MX2012009910A - Metodos para determinar interacciones de gen-nutriente. - Google Patents

Metodos para determinar interacciones de gen-nutriente.

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Abstract

La presente invención proporciona métodos y pruebas que permiten el establecimiento de programas de manejo de peso para un individuo basándose en el genotipo del individuo en el gen pi de glutationa S-transferasa y/o el gen de interleucina-6. Se describen métodos para determinar el genotipo individual, el cual puede ser usado para seleccionar un programa apropiado terapéutico/dietético o recomendaciones de estilo de vida. Dicho programa de manejo de peso personalizado tendrá beneficios obvios (por ejemplo, producir mejores resultados en términos de pérdida de peso y mantenimiento de peso) a través de programas tradicionales de manejo de peso que no toman en cuenta la información genética.

Description

METODOS PARA DETERMINAR INTERACCIONES DE GEN- NUTRIENTE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para pronosticar respuestas metabólicas a factores dietéticos y para proporcionar un dispositivo dietético y de estilo de vida basándose en interacciones de gen-nutriente, basándose en los polimorfismos en el gen pi de glutationa S-transferasa (GSTP1) y/o el gen interleucina-6 (IL-6).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Ha existido un cambio considerable en los hábitos dietéticos de las personas que viven en regiones industriales desde la segunda mitad del siglo veinte. Las dietas tradicionales que en su mayoría eran a base de plantas han sido reemplazadas por dietas que tiene un alto contenido de grasa o calorías y tienen un contenido substancial de alimentos a base de animal. También ha habido una reducción general en la actividad física en los países industriales como resultado de un desplazamiento progresivo hacia un estilo de vida más sedentario.
Se sabe que la dieta y la inactividad física son factores de riesgo claves asociados con la ganancia de peso o el desarrollo de obesidad. El número de personas que clínicamente se les diagnostica con sobrepeso u obesidad está aumentando y para cuerpos consultivos de salud, la excesiva ganancia de peso y obesidad ahora es una preocupación importante de salud. La obesidad es una enfermedad crónica que afecta a grupos de todas las edades y está asociada con un número de riesgos de la salud, tales como aita presión sanguínea, enfermedad cardiaca coronaria o diabetes. Una persona es obesa si tiene un exceso de grasa en el cuerpo y/o si tiene un sobrepeso extremo, es decir, su peso es significativamente mayor que lo que se considera generalmente saludable para una persona de esa edad, salud y nacionalidad. La presencia de exceso de grasa en el cuerpo también aumenta el riesgo de que la persona sufra una discapacidad física.
Durante muchas décadas, los gobiernos, caridades y cuerpos consultivos de la salud han emitido un dispositivo de salud, por ejemplo, con relación a dietas, ejercicio, fumar y tomar baños de sol. Las líneas de guía dietéticas o de ejercicio provistas por dichas organizaciones dirigidas a evitar la ganancia de peso u obesidad tienden a ser dirigidas al público como un todo, o, mucho mejor, a grupos tales como adultos mayores, niños y mujeres embarazadas. Este consejo, por lo tanto, solo puede ser muy general y no puede, por su naturaleza, tomar en cuenta factores de riesgo personalizados, tales como las características genéticas de un individuo. Además, en años recientes, los hallazgos de investigación en enlaces entre alimentos particulares, fármacos, etc., y condiciones médicas, han recibido grandes cantidades de publicidad, por lo general ocasionando alertas de salud.
Los factores que contribuyen al estado de salud y susceptibilidad a condiciones médicas varían entre poblaciones y entre individuos dentro de poblaciones, por lo que en general es imposible que un individuo derive un consejo útil apropiado a sus circunstancias particulares a partir de dichos reportes e investigación generales.
Con el fin de que médicos y otros profesionales proporcionen consejo más diseñado a las necesidades de un individuo, podría ser deseable analizar la genética del individuo para identificar cualquier gen asociado con efectos positivos o negativos. Al determinar el mecanismo de los efectos de nutrientes o los efectos de un régimen nutricional, la ciencia de nutrigenética (también denominada como nutrigenómica) intente definir la relación entre estos nutrientes específicos y regímenes de nutrientes específicos en la salud humana. La tecnología para examinar múltiples variaciones de gen en el genoma de un individuo actualmente está muy avanzada. El problema actual en el campo de nutrigenética es identificar una combinación de variaciones suficientemente grande de manera que el principal consejo puede ser provisto a individuos en una forma que contribuirá a su salud y aptitud (fitness).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención incluye un método para selecciona un programa de pérdida de peso para un individuo. En un aspecto, el método comprende determinar el genotipo GSTP1 del individuo en la posición de sitio 313, 314, o ambos, y seleccionar un programa de pérdida de peso para el individuo cuando el individuo comprende un genotipo seleccionado del grupo que consiste de un homocigoto para el alelo G en la posición 313, heterocigoto (A/G) en la posición 313, homocigoto para el alelo T en la posición 341, heterocigoto (C/T) en la posición 341, y combinaciones de los mismos, en donde el programa de pérdida de peso se modifica de un programa de pérdida de peso para un individuo comparable quien es de tipo silvestres en las posiciones 313 y 341. Este método además se puede proporcionar cuando el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo G en la posición 313 o el heterocigoto (A/G) en la posición 313, al individuo se le pronostica obtener una respuesta mayor al programa de pérdida de peso comparado con un homocigoto individual para el alelo A en la posición 313. Otro aspecto de este método de la presente invención además se proporciona cuando el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo T en la posición 341 o el heterocigoto (C/T) en la posición 341, al individuo se le pronostica obtener una respuesta mayor al programa de pérdida de peso comparado con un homocigoto individual para el alelo C en la posición 341.
En otro aspecto de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo G en la posición 313 o el heterocigoto (A/G) en la posición 313, el programa de pérdida de peso comprende un programa dietético con un alto consumo de energía o más corto en duración comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313. Este método además puede comprender el programa de pérdida de peso seleccionado que comprende un consumo más alto de calcio comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313.
En otro aspecto de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo es un homocigoto para el alelo C en la posición 341, un programa de pérdida de peso que comprende un programa dietético con un consumo de energía más bajo o más largo en duración comparado con un individuo que tiene un genotipo que consiste de un alelo T en la posición 341.
En otro aspecto de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo es homocigoto para el alelo A en la posición 313 y/o homocigoto para el alelo C en la posición 341, un programa de pérdida de peso que comprende un programa dietético con un consumo de energía más bajo o más alto' en duración comparado con un individuo que tiene un genotipo que comprende un homocigoto para el alelo G en la posición 313 o heterocigoto (A/G) en la posición 313 y que comprende un homocigoto para el alelo T en la posición 341 ó heterocigoto (C/T) en la posición 341.
En otro aspecto más de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo es ya sea un homocigoto para el alelo T en la posición 341 ó heterocigoto (C/T) en la posición 341, un programa de pérdida de peso que comprende un programa dietético con un consumo más alto de vegetales cruciferos comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en I posición 341.
En otro aspecto adicional de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo es ya sea un homocigoto para el alelo G en la posición 313 o heterocigoto (A/G) en la posición 313, un programa de pérdida de peso seleccionado que comprende un programa dietético con un consumo más alto de vitamina A comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313.
En otro aspecto de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo es ya sea un homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó heterocigoto (A/G) en la posición 313, un programa de pérdida de peso seleccionado que comprende un programa dietético con un consumo más alto de calcio comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tienen un genotipo de tipo silvestre en la posición 313.
En otro aspecto de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo es ya sea un homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó heterocigoto (A/G) en la posición 313 y es ya sea un homocigoto para el alelo T en la posición 341 o heterocigoto (C/T) en la posición 341, un programa de pérdida de peso seleccionado que comprende un programa dietético con un consumo más alto de vitamina A comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313 y con un consumo más alto de vegetales cruciferos comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 341.
Aún en otro aspecto de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo es ya sea un homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó heterocigoto (A/G) en la posición 313 y comprende un homocigoto para el alelo T en la posición 341 ó heterocigoto (C/T) en la posición 341, un programa de pérdida de peso seleccionado que comprende un programa dietético con un consumo más alta de calcio comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313 y comprende un programa dietético con un consumo más alto de vegetales cruciferos comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 341.
La presente invención también proporciona un método para seleccionar un plan dietético para un individuo con la necesidad de obtener un aumento en el peso del cuerpo. Este método comprende determinar el genotipo GSTP1 del individuo en la posición de sitio 313 del gen GSTP1 y seleccionar un programa dietético para el individuo cuando el individuo es un homocigoto para el alelo A en la posición 313, en donde el programa dietético recomienda un consumo más bajo de calcio comparado con un programa dietético para un individuo quien no necesita obtener un aumento de peso del cuerpo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona que el alelo GSTP1 se determina como parte de un panel de por lo menos 5 genes que tienen uno o más alelos. Este método además proporciona que los otros genes del panel se seleccionan de metilen-metra-hidro-folato-reductasa (MTHFR); metionina sintasa reductasa (MS-MTRR); metionina sintasa (MTR); cistationina beta sintasa (CBS); dismutasa superóxido de Manganeso (MnSOD); superóxido dismutasa 3 (SOD3); glutationa S-transferasa M1 (GSTM1); glutationa S-transferasaTI (GSTT1); glutationa S-transferasa pi (GSTPI); apolipoproteína O - 111 (APOC3); apolipoproteína A-V (APOA5); proteina colesteril éster transfer (CETP); lipoproteina lipasa (LPL); sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS); gen de enzima de conversión de angiotensina (ACE); receptor de vitamina D (VDR); alfa 1 de tipo I de colágeno (COL1 Al); factor alfa de necrosis tumoral (TNF-ot); gamma 2 de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-y2); epóxido hidrolasa I (EPHX1); lipasa hepática (LIPC); paraoxonasa 1 (PON1); deshidrogenase IB de alcohol (ADH1B); deshidrogenasa IC de alcohol (ADH1C); angiotensinógeno (AGT); citocromo P450 1A1 (CYP1A1); citocromo P450 1A2* 1B (CYP1A2_1B); citocromo P450 1A2* 1E (CYP1A2_1E); y citocromo P450 1A2* 1F (CYP1A2_1F).
La presente invención también proporciona un método para seleccionar un programa de pérdida de peso para un individuo por abajo de 50 años. Este método además comprende determinar el genotipo de IL-6 del individuo en la posición de sitio -174. El método además comprende seleccionar un programa de pérdida de peso para el individuo cuando el individuo comprende un genotipo seleccionad del grupo que consiste de un homocigoto para el alelo G en la posición -174 y heterocigoto (C/G) en la posición -174, en donde el programa de pérdida de peso se modifica de un programa de pérdida de peso para un individuo comparable quien es homocigoto para el alelo C en la posición -174. Este método además se proporciona cuando el genotipo del individuo es homocigoto para el alelo C en la posición -174, se pronostica que el individuo obtiene un respuesta mayor a un programa de pérdida de peso comparado con un individuo que tiene un genotipo seleccionado del grupo que consiste de homocigoto para el alelo G en la posición -174 y heterocigoto (C/G) en la posición -174. En otro aspecto más de este método de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo se selecciona del grupo que consiste de un homocigoto para el alelo G en la posición -174 y heterocigoto (C/G) en la posición -174, el programa de pérdida de peso comprende un programa dietético con un consumo más bajo de energía y/o más largo en duración comparado con un individuo que comprende un genotipo de homocigoto para el alelo C en la posición -174. En otra modalidad más de este método, el método además proporciona que el alelo IL-6 se determina como parte de un panel de por lo menos 5 genes que tienen uno o más alelos. Este método además proporciona que los otros genes del panel se seleccionan de metilen-metra-hidro-folato-reductasa (MTHFR); metionina sintasa reductasa (MS-MTRR); metionina sintasa (MTR); cistationina beta sintasa (CBS); dismutasa superóxido de Manganeso (MnSOD); superóxido dismutasa 3 (SOD3); glutationa S-transferasa M1 (GSTM1); glutationa S-transferasaTI (GSTT1); glutationa S-transferasa pi (GSTPI); apolipoproteína C-lll (APOC3); apolipoproteína A-V (APOA5); proteína col esteri I éster transfer (CETP); lipoproteína lipasa (LPL); sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS); gen de enzima de conversión de angiotensina (ACE); receptor de vitamina D (VDR); alfa 1 de tipo I de colágeno (COL1 Al); factor alfa de necrosis tumoral (TNF-oc); gamma 2 de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-y2); epóxido hidrolasa I (EPHX1); lipasa hepática (LIPC); paraoxonasa 1 (PON1); deshidrogenasa IB de alcohol (ADH1 B); deshidrogenasa IC de alcohol (ADH1C); angiotensinógeno (AGT); citocromo P450 1A1 (CYP1A1); citocromo P450 1A2* 1B (CYP1A2_1B); citocromo P450 1A2* 1E (CYP1A2_1E); y citocromo P450 1A2* 1 F (CYP1A2_1F).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los inventores de la presente han identificado asociaciones entre dos alelos de GSTP1 y el índice de masa corporal, y además encontraron relaciones entre ciertos factores dietéticos y estos alelos. Además, los inventores de la presente han identificado asociaciones entre los alelos -174 de IL-6 y el índice de masa corporal asociados con la edad. Al determinar si estos alelos están o no presentes en individuos, es posible seleccionar programas de manejo del peso para individuos.
La presente invención se refiere a métodos para seleccionar un programa de manejo del peso, tal como un programa de pérdida de peso, para un individuo al determinar el genotipo GSTP1 de los individuos en la posición de sitio 313, 341, o ambos.
El gen pi de glutationa S-transferasa (GSTP1) es un gen polimórfico que codifica proteínas de la variante de GSTP1 funcionalmente diferentes, activas que se cree que funcionan en el metabolismo xenobiótico y juegan un papel importante en susceptibilidad a cáncer, y otras enfermedades. Sin embargo, hasta la fecha no se han reportado asociaciones con factores dietéticos normales. La secuencia del gen GSTP1 (marco de lectura abierto) y su traducción se muestra como SEC ID NO: 1 y SEC ID NO: 2, respectivamente. La secuencia de tipo silvestre (ADNc) se muestra (SEC ID NO: 3). La numeración se basa en el marco de lectura abierto, con la primera metionina ATG siendo numerada 1-3 de la secuencia.
Existen dos variantes alélicas comunes de GSTP1. Una está en la posición 313 del marco de lectura abierto del ácido nucleico, que cambia A hacia G (SEC ID NO: 4), la otra en la posición 341 es un cambio de C a T (SEC ID NO: 6). Ambos cambios también ocasionan un cambio a la secuencia de codificación, dando como resultado las variantes de proteína lie 105Val (SEC ID NO:5) y Ala114Val (SEC ID NO: 7). El gen es autosómico; de esta manera los individuos pueden ser homocigotos o heterocigotos en cada alelo.
La secuencia del gen GSTP1 (marco de lectura abierto) y su traducción se muestra como SEC ID NO: 1 y SEC ID NO: 2, respectivamente. La secuencia de tipo silvestre (ADNc) se muestra (SEC ID NO: 3). La numeración se basa en el marco de lectura abierto, con la primera metionina ATG siendo numerada 1-3 de la secuencia. Como se indicó anteriormente, los cambios en las posiciones 313 y 341 también dan surgimiento a secuencias de codificación y también se denominan en la literatura como lie 105Val y Ala114Val, respectivamente. En esta invención, los alelos se denominan por referencia como la numeración y cambios de nucleótido, ya que la clasificación genética principalmente se realiza haciendo referencia al análisis de nucleótido.
Ya que los polimorfismos de nucleótido individuales también se clasifican por la base de datos de Polimorfismos de Nucleótido Individuales (dbSNP), (MD): National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (ver, Sherry ST, et al; dbSNP: the NCBI datábase of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001 Enero 1 ; 29 ( 1 ):308-11 ). Los SNPs son catalogados por números únicos de acceso. En el presente caso, el polimorfismo A313G de GSTP1 es el número de acceso de SNP, rs1695, y el polimorfismo C341T de GSTP1 es rs1138272.
Una modalidad de la invención incluye determinar un genotipo GSTP1 del individuo en la posición de sitio 313, 341, o ambos. El genotipo de un individuo generalmente será determinado a través de análisis de una muestra de ácido nucleico, normalmente ADN, obtenido del individuo, por ejemplo, en la forma de una torunda bucal o muestra similar. El análisis se realizará utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica. Esto puede incluir el uso de PCR para amplificar y secuenciar el gen en una o ambas posiciones, 313 y 341, o el uso de sondas de ácido nucleico que son capaces de distinguir entre los alelos al hibridizar de manera diferencial a las secuencias de tipo silvestre y variantes. Ya que los alelos también se refleja en cambios de codificación de proteína, es posible que los alelos puedan ser detectados al nivel de proteína, por ejemplo, a través de un inmunoensayo u otros métodos analíticos de proteína. Dichos métodos podrían ser practicados utilizando una muestra del individuo que contenga niveles detectables de la proteína GSTP1.
Esta modalidad de la presente invención también incluye cuando el genotipo del individuo es ya sea homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó heterocigoto (A/G) en la posición 313, se pronostica que el individuo obtenga una respuesta mayor al programa de pérdida de peso comparado con un homocigoto del individuo para el alelo A en la posición 313. Además, cuando se determina que el genotipo del individuo es homocigoto para el alelo T en la posición 341 o heterocigoto (C/T) en la posición 341, también se puede · pronosticar que el individuo obtiene una respuesta mayor al programa de pérdida de peso comparado con un homocigoto individual para el alelo C en la posición 341.
Otra modalidad de la presente invención incluye cuando el genotipo del individuo es ya sea homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó heterocigoto (A/G) en la posición 313, el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un programa dietético mayor en consumo de energía o de corta duración comparado con el programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313. Este método además proporciona seleccionar un programa de pérdida de peso que comprenda un consumo más alto de calcio comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 311.
Existe una asociación entre el BMI y el consumo de calcio en sujetos con diferentes alelos del polimorfismo 313 de GSTP1. Aquellos homocigotos para el alelo AA parecen beneficiarse de un bajo consumo de calcio, en donde esos homocigotos para el alelo G en la posición 313 o heterocigotos (A/G) en la posición 313 se benefician de un alto consumo. Por bajo consumo, se quiere dar a entender que el consumo puede ser de hasta 1000 mg por día, por ejemplo, hasta 900 mg por día, tal como hasta 800 mg por día. Por alto consumo, se quiere dar a entender que el consumo puede ser de por lo menos 1100 mg por día, por ejemplo, al menos 1200 mg por día, tal como 1300 mg por día.
En algunas modalidades de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo comprende ya sea un homocigoto para el alelo T en la posición 341 o heterocigoto (C/T) en la posición 341, un programa de pérdida de peso que comprende un programa dietético más alto en consumo de vegetales cruciferos comparado con un programa de pérdida de peso para individuos comparables teniendo un genotipo de tipo silvestre en la posición 341.
Las plantas comestibles en la familia Brassicaceae (también llamadas Cruciferae) se denominan vegetales cruciferos. Los vegetales más comidos de este tipo son repollo, brócoli, coliflor, col verde, coles de Bruselas, nabos, colza, mostaza, rábano, rábano picante, berros, y berros de agua. Al utilizar los métodos de la presente invención, los individuos que tienen un alelo T de GSTP1 (es decir, un genotipo CT heterocigoto o TT homocigoto) en la posición 341 con un alto consumo de vegetales cruciferos tienen una asociación positiva con un BMI más bajo comparado con homocigotos CC. Convenientemente, un nivel mínimo de consumo de vegetales cruciferos asociado con el beneficio observado en genotipos CT o T puede ser al menos 2 porciones de vegetales cruciferos por semana, por ejemplo, por lo menos 5 porciones por semana, tal como al menos 7 porciones por semana. Una porción de vegetales cruciferos se considera que es una porción de aproximadamente 100 gramos del vegetal.
En algunas modalidad de la presente invención, el método además se proporciona cuando el genotipo del individuo comprende, ya sea un homocigoto para el alelo G en la posición 313 o heterocigoto (A/G) en la posición 313, un programa de pérdida de peso seleccionado comprendiendo un programa dietético con un consumo más alto de vitamina A comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313.
El consumo de vitamina A en un individuo puede ser a partir de una combinación de productos alimenticios y en la forma de suplementos vitamínicos, generalmente en la forma de retinol o carotenos, los cuales se convierten a retinol en el cuerpo. Los individuos con homocigotos para el alelo G en la posición 313 o heterocigotos (A/G) en la posición 313 tienen un BMI más alto asociado con un bajo consumo de la vitamina. De esta forma, dichos individuos pueden beneficiarse del aumento en el consumo de vitamina a en su dieta, ya sea aumentando las fuentes alimenticias con esta vitamina y/o tomando suplementos de vitamina A. convenientemente, un mínimo nivel de consumo de Vitamina A asociado con el beneficio observado en genotipos AG y GG puede ser por lo menos 3000 (unidades internacionales) por día, por ejemplo, al menos 4000 IU por día, tal como al menos 5000 IU por día.
En este y otros métodos de la invención, las recomendaciones de niveles de consumo de sub-tipos de alimentos (es decir, como puede ser el caso de vegetales cruciferos, vitamina A o calcio) pueden ser modificadas tomando en cuenta datos de cuestionario con relación a la dieta actual. Por ejemplo, cuando un individuo probablemente se beneficia de un alto consumo de vegetales cruciferos ya está excediendo el consumo mínimo, la recomendación de un nivel mínimo puede ser aquel nivel que será obtenido con el consumo dietético actual.
Una modalidad más de la presente invención es un método para seleccionar un plan dietético para un individuo con la necesidad de obtener un incremento en el peso del cuerpo (es decir, un programa de ganancia de peso). Este método comprende determinar el genotipo GSPT1 del individuo en la posición de sitio 313 del gen GSPT1. En particular, ya los individuos con un genotipo de homocigoto 313 A con una dieta con alto contenido de calcio tienen un BMI más alto que aquellos con un alelo G, a dichos sujetos se les puede prescribir un suplemento dietético con alto contenido de calcio, o se les recomienda una dieta rica en calcio, para ayudar a obtener un objetivo de ganancia de peso. A los individuos con homocigoto para el alelo A en la posición 313 se les puede prescribir un programa dietético de consumo con bajo contenido de calcio comparado con un individuo quien no necesita obtener un incremento en el peso del cuerpo. Además, la presente invención también contempla determinar el genotipo GSPT1 en la posición 341 del gen GSPT1 para seleccionar un plan dietético para un individuo con la necesidad de obtener un incremento en el peso del cuerpo.
Otra modalidad de la presente invención, es un método para seleccionar un programa de manejo de peso, tal como un programa de pérdida de peso, para un individuo al determinar el genotipo de IL-6 de individuos en la posición de sitio -174. El gen de interleucina-6 (IL-6) (SEC ID NO: 10 representa IL-6 de tipo silvestre que codifica SEC ID NO: 11) es un gen polimórfico en donde la secuencia de nucleótido en la región de promotor en la posición -174 puede ser C o G (SEC ID NO: 8). Los polimorfismos de nucleótido individual se clasifican por la base de datos Datábase of Single Nucleotide Polymorphisms (dbSNP), Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (ver Sherry ST, et al; dbSNP: the NCBI datábase of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001 Enero 1 ¡29(1 ):308-11. Los SNPs se catalogan por números de acceso únicos. En el presente caso, el polimorfismo -174 de IL-6 tiene el número de acceso rs1800795 (SEC ID NO: 9) El genotipo de un individuo en general será determinado a través de análisis de una muestra de ácido nucleico, normalmente ADN, obtenido del individuo, por ejemplo, en la forma de una torunda bucal o muestra simple. El análisis tomará lugar utilizando métodos convencionales tales como aquellos conocidos en la técnica. Este puede incluir el uso de PCR para amplificar y secuenciar el gen en la posición -174 o el uso de sondas de ácido nucleico que son capaces de distinguir entre alelos al hibridizar diferencialmente las secuencias de tipo silvestre y variantes.
En esta modalidad, se proporciona un método para seleccionar un programa de pérdida de peso para un individuo por la edad de 50 años. Este método comprende determinar el genotipo de IL-6 de los individuos en la posición de sitio -174 y seleccionar el programa de pérdida de peso cuando el individuo es ya sea un homocigoto para el alelo G en la posición -174 o un heterocigoto (C/G) en la posición -174, en donde el programa de pérdida de peso se modifica a partir de un programa de pérdida de peso para un individuo comparable quien es de tipo silvestre en la posición -174.
En m uchas modalidades de la invención, los alelos de GSTP1 y/o IL-6 serán determinados en una disposición de oblea de gen en donde también se analizó un número de otras variantes de gen asociadas con el estilo de vida y factores de riesgo dietéticos.
Aunque la invención puede ser realizada al examinar los alelos GSTP1 y/o el alelo IL-6 en asilamiento, también se contempla que los alelos serán determinados como parte de un panel de genes asociados con la dieta y la salud.
También se contempla que cuando el genotipo del individuo es tal que dos o más de los factores dietéticos mencionados anteriormente están asociados con efectos benéficos o dañinos, la invención proporciona un plan de consejo dietético de estilo de vida con relación a cualquier combinación de dichos factores.
"Individuo" o "Sujeto" La invención se pretende para realizarse en sujetos seres humanos. Generalmente, el ser humano será un adulto, es decir, de la edad de 18 años o más. Los sujetos pueden hombres o mujeres.
Las asociaciones aquí reportadas fueron determinadas en sujetos caucásicos de ambos sexos, sin diferencias importantes que se identificaran entre hombres y mujeres. Sin embargo, a diferencia del análisis de haplotipo, en donde puede ocurrir un desequilibrio de enlace en diferentes sub-poblaciones étnicas, la presente invención se refiere a alelos en regiones de codificación de proteína. Esto indica que las diferencias entre diferentes genotipos son un resultado del cambio a la estructura y, por lo tanto, la actividad de la proteína GSTP1. Por consiguiente, la invención también puede ser practicada en sujetos de otros grupos de poblaciones étnicas, por ejemplo, aquellos de color negro de Africa o de origen oriental, ya que la actividad de la proteína será similar en todos los grupos de poblaciones, sin considerar las diferencias en la frecuencia particular de los alelos particulares.
Con respecto al polimorfismo en IL-6, las asociaciones aquí reportadas fueron determinadas en sujetos caucásicos de ambos sexos, sin diferencias significativas identificándose entre hombres y mujeres. Se cree que el polimorfismo en IL-6 afecta los niveles de expresión del gen, y que esta diferencia será mantenida en todos los sub-grupos étnicos, aún en donde las frecuencias de los alelos varían. De esta manera, la invención también puede ser practicada en sujetos de otros grupos de poblaciones étnicas, por ejemplo, aquellos de color negro de Africa o de origen oriental, ya que a actividad del gen será similar en todos los grupos de población, sin considerar las diferencias en la frecuencia particular de los alelos particulares.
En la presente invención, un individuo comparable es un individuo o grupo de individuos que se ha determinado que tienen GSPT1 313 de tipo silvestre (homocigoto para el alelo A), 341 (homocigoto para el alelo T) y/o alelos IL-6 -174 (homocigoto para el alelo C) como puede ser el caso para el método relevante de la presente invención. Además, los individuos comparables son similares al individuo quien es sujeto del método en otras características relevantes para el método. Por ejemplo, dichas características relevantes pueden incluir la edad, peso, altura, historial de salud, sexo, otras características genéticas, factores de estilo de vida y/o dieta.
Predicción de la respuesta a un programa de pérdida de peso El gen GSTP1 o los polimorfismos de IL-6 de la presente invención pueden ser utilizados por individuos o practicantes del cuidado de la salud para predecir respuestas a un programa de pérdida de peso. Los datos de la presente invención muestran que en una dieta controlada calórica balanceada, la pérdida de peso de sujetos con un alelo G 313 GSTP1 o T 341 GSTP1 fue mayor que en sujetos con alelos de tipo silvestre. Además, los datos de la presente invención muestran que existe un efecto relacionado con la edad y relacionado con el alelo de IL-6 sobre el BMI con el gen IL-6.
Esta información puede ser utilizada para aconsejar a individuos sobre dietas que llevan alelos de tipo silvestre que su pérdida de peso pueda ser más pequeña que aquellas con alelos variantes. Dicha información puede ser útil en, por ejemplo, programas de pérdida de peso en establecimientos clínicas o en organizaciones de pérdida de peso de beneficio orientado o sin beneficio. El grado exacto de pérdida de peso dependerá de la naturaleza de la dieta y/o régimen de ejercicio para acompañar la dieta. Para cada programa, la pérdida de peso histórica o promedio predicha de los participantes puede ser modificado para un individuo en vista del genotipo de GSTP1 o IL-6 de manera que las expectativas u objetivos de ese individuo están más diseñados a su genética particular. Por ejemplo, los individuos con alelos de tipo silvestre de GSTP1 pueden ser aconsejados ya que su pérdida de peso probablemente sea menor que la promedio para participantes que siguen la misma dieta o programa de ejercicios, mientras que aquellos con un alelo G 313 GSTP1 o T 341 GSTP1 se puede pronosticar que pierden más que el promedio durante el curso de un programa similar. Además, a los individuos de alrededor de los 50 años con un alelo G IL-6 ("perfil asociado con un BMI más alto") se les puede decir que su pérdida de peso probablemente sea menor que la promedio para participantes que siguen la misma dieta o programa de ejercicios, mientras que aquellos no con combinaciones de edad-genotipo ("perfil asociado con BMI más bajo") se puede predecir que pierden más que el promedio durante el curso de un programa similar.
Programa Dietético Así como predecir la pérdida de peso probablemente relativa en una dieta particular, la invención también permite, dentro del contexto de dichos programas, la oportunidad de diseñar dichos programas basándose en el genotipo de GSTP1 o el genotipo de IL-6. Por ejemplo, los individuos con alelos de GSTP1 de tipo silvestre pueden ser aconsejados no solo en sus expectaciones de probablemente perder peso, sino que también en la guía y consejos dados sobre medios para lograr una pérdida mayor ya sea reduciendo el consumo calorífico de la dieta, incrementando el ejercicio, o participando en el programa más tiempo. Similarmente, a aquellos con un alelo G 313 GSTP1 o T 341 GSPT1 se les puede fijar un objetivo de pérdida de peso más ambicioso, o el programa dietético modificado para permitir una dieta con un contenido más alto de calorías que aquellas con el alelo de tipo silvestre.
El consumo preciso de energía para una dieta para un individuo necesitará ser determinado por el individuo concerniente, cuando sea necesario o apropiado consultarlo con un cuidador de la salud, y de esta manera no es probable que números precisos sean aplicables a todos los individuos en todas las circunstancias. En general, el consumo calorífico de un individuo en una dieta está en la escala de 1000 - 2000 kilocalorías/día (aproximadamente 4200 - 8400 kJ/día). De esta forma, puede ser que para un grupo de individuos que participan en un régimen de pérdida de peso particular, dicho grupo pueda ser dividido de acuerdo con los perfiles asociados con el BMI de la invención y aquellos con el perfil asociado con el BMI más alto (es decir, homocigoto para el alelo A en la posición 313 u homocigoto para el alelo C en la posición 341) que prescribió una dieta, la cual es reducida por, por ejemplo, aproximadamente 5-20, tal como 5-10% de consumo de energía que aquellos individuos con un perfil asociado con el BMI más bajo (individuos quienes tienen una lelo G en la posición 313 o individuos quienes tienen un alelo T en la posición 341 ).
Con respecto al genotipo de IL-6, a los individuos con un perfil asociado con el BMI más alto se les puede aconsejar no solo en sus expectaciones de probable pérdida de peso, sino que también la guía y consejo dados en medios para lograr una pérdida mayor ya sea al reducir el consumo calorífico de la dieta, incrementar el ejercicio, o participar en el programa durante más tiempo. Similarmente, aquellos con un perfil asociado con el BMI más bajo se les puede fijar un objetivo de pérdida de peso más ambicioso, o el programa dietético ser modificado para permitir una dieta con un contenido más alto de calorías que aquellos con el alelo de tipo silvestre. Además, aquellos con un perfil asociado con el BMI más bajo se les puede aconsejar controlar su peso cuidadosamente mientras son jóvenes con el fin de mitigar el riesgo en aumento de un BMI más alto de los 50 años en adelante.
Detección Nutrigenética El campo de detección nutrigenética involucra el análisis de uno o más genes en un sujeto, el cual está involucrado en una respuesta a un factor dietético u otro factor asociado con la salud y en donde uno o más alelos que pueden alterar esa respuesta han sido identificados. En un procedimiento típico, se proporciona una muestra de ADN de un sujeto. Esta puede estar en la forma de una torunda bucal u otra muestra del cuerpo. El ADN después se examina para determinar qué alelos de uno o más genes de interés están presentes. Cuando se identifican alelos de genes que pueden dar surgimiento a un riesgo elevado de uno o más resultados adversos (por ejemplo, densidad mineral ósea más baja, riesgo más alto de enfermedad cardiaca, etc.), al individuo se le puede aconsejar modificar su dieta para superar ese riesgo. Por ejemplo, el consejo puede incluir cantidades mínimas y/o máximas recomendadas de subtipos de alimentos, tales como grasas, sub-grupos vegetales (brassicas, alliums ( género de cebollas, ajos, puerros), etc.). Dicho método puede ser el método de US 7,054,758 presentada anteriormente.
En algunas modalidades de detección nutrigenética, el individuo también puede proporcionar, junto con una muestra de ADN, una respuesta a un cuestionario proporcionando detalles de estilo de vida (por ejemplo, tal como uno o más de dieta actual, edad, sexo, consumo de alcohol y si es o no fumador). Esto puede permitir que el consejo sea diseñado más para los requerimientos del individuo.
En un método típico de detección nutrigenética, los alelos de GSTP1 pueden ser determinados dentro de un panel de 5 a 100, tal como de 5 a 20 otros genes que tienen variantes alélicas asociadas con las respuestas a, o factores de riesgo para, dieta o salud. Los genes que pueden ser incluidos en el panel pueden ser seleccionados de metilen-metra-hidro-folato-reductasa (MTHFR); metionina sintasa reductasa (MS-MTRR); metionina sintasa (MTR); cistationina beta sintasa (CBS); dismutasa superóxido de Manganeso (MnSOD); superóxido dismutasa 3 (SOD3); glutationa S-transferasa M1 (GSTM1); glutationa S-transferasaTI (GSTT1); interleucina-6 (IL-6); apolipoproteína A-V (APOA5); apolipoproteína C-lll (APOC3); proteína colesteril éster transfer (CETP); lipoproteína lipasa (LPL); sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS); gen de enzima de conversión de angiotensina (ACE); receptor de vitamina D (VDR); alfa 1 de tipo I de colágeno (COL1 Al); factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a); gamma 2 de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-y2); epóxido hidrolasa I (EPHX1); lipasa hepática (LIPC); paraoxonasa 1 (PON1); deshidrogenase IB de alcohol (ADH1B); deshidrogenase IC de alcohol (ADH1C); angiotensinógeno (AGT); citocromo P450 1A1 (CYP1A1); citocromo P450 1A2* 1B (CYP1A2_1B); citocromo P450 1A2* 1E (CYP1A2_1E); y citocromo P450 1A2* 1F (CYP1A2_1F).
También, en un método típico de detección nutrigenética, los alelos de IL-6 pueden ser determinados dentro de un panel de 5 a 100, tal como de 5 a 20 otros genes que tienen variantes alélicas asociadas con respuestas a, o factores de riesgo para, dieta o salud. Los genes que pueden ser incluidos en el panel pueden ser seleccionados de metilen-metra-hidro-folato-reductasa (MTHFR); metionina sintasa reductasa ( S-MTRR); metionina sintasa (MTR); cistationina beta sintasa (CBS); dismutasa superóxido de Manganeso (MnSOD); superóxido dismutasa 3 (SOD3); glutationa S-transferasa M1 (GSTM1); glutationa S-transferasaTI (GSTT1); glutationa S-transferasa pi (GSTPI); apolipoproteína A-V (APOA5); apolipoproteína C-lll (APOC3); proteína colesteril éster transfer (CETP); lipoproteína lipasa (LPL); sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS); gen de enzima de conversión de angiotensina (ACE); receptor de vitamina D (VDR); alfa 1 de tipo I de colágeno (COL1 Al); factor alfa de necrosis tumoral (TNF-ct); gamma 2 de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-y2); epóxido hidrolasa I (EPHX1); lipasa hepática (LIPC); paraoxonasa 1 (PON1); deshidrogenase IB de alcohol (ADH1B); deshidrogenasa IC de alcohol (ADH1C); angiotensinógeno (AGT); citocromo P450 1A1 (CYP1A1); citocromo P450 1A2* 1B (CYP1A2_1B); citocromo P450 1A2* 1E (CYP1A2_1E); y citocromo P450 1A2* 1F (CYP1A2_1F).
Los polimorfismos del panel de gen para los genes anteriores, cuando se incluyen en el panel, pueden ser seleccionados de los siguientes genes listados en el Cuadro 1: CUADRO 1 De esta forma, los métodos de la presente invención aquí descritos pueden ser practicados ya sea en el gen GSTP1 solo, para determinar uno o ambos alelos en 313 y 314, o como parte de un método de detección nutrigenética. Posteriormente, el método puede incluir la determinación de un alelo de uno o más de los genes del Cuadro anterior.
Además, varios métodos de la presente invención aquí descritos pueden ser practicados ya sea en el gen IL-6 solo, para determinar el alelo -174, o como parte de un método de detección nutrigenética. Después, el método puede incluir la determinación de un alelo de uno o más del os genes del Cuadro 1.
Indice de Masa Corporal (BMl) Comúnmente se sabe en la técnica que los términos sobrepeso y obesidad se refieren a rangos de peso que son mayores que los que en general se considera saludable para una altura dada. Una persona puede ser clasificada como teniendo sobrepeso u obesidad al utilizar su medida de peso y altura para calcular su índice de masa corporal (BMI). El índice de masa corporal puede ser calculado utilizando la siguiente fórmula: BMI (kgm"2) = pesocuerpo (kg) ÷ [altura (m)]2.
El BMI tiende a ser utilizado para categorizar individuos con sobrepeso u obesos porque, por ejemplo, se correlaciona con su cantidad de grasa corporal. Para adultos, un BMI saludable se encuentra típicamente entre 18.5 y 25 kgm'2. Si el adulto tiene un BMI de por lo menos 25 kgm"2, pero menos de 30 kgm"2, típicamente se clasifican como son sobrepeso. Un BMI mayor que o igual a 30 kgm"2 indica que el adulto es obeso.
La presente invención puede ser útil para individuos con peso bajo, peso saludable (BMI de 18.5 a 25), sobrepeso, y obesos. La invención puede ser particularmente útil en aquellos clasificados con sobrepeso u obesos cuando se utiliza como parte de un programa dietético. El uso de la invención en individuos con peso saludable también puede usarse para proporcionar un consejo para el mantenimiento de un BMI en la escala de 18.5-25.
Varios métodos para determinar un plan de consejo de estilo de vida personalizado para seres humanos se describe en US 7,954,758, la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia. En general, los métodos comprenden los pasos, que son usualmente asistidos por computadora, de: (i) proporcionar un primer juego de datos en un dispositivo de procesamiento de datos, dicho primer grupo de datos comprendiendo información que se correlaciona con la presencia de alelos individuales que se sabe que están asociados con susceptibilidad incrementada o reducida de enfermedad, con un factor de riesgo de estilo de vida; (ii) proporcionar un segundo grupo de datos en un dispositivo de procesamiento de datos, dicho segundo grupo de datos comprendiendo información que coincide con cada dicho factor de riesgo con al menos una recomendación de estilo de vida; (¡ii) introducir un tercer grupo de datos identificando alelos presentes en dicho sujeto, en donde dichos alelos son uno o más de los alelos de dicho primer grupo de datos; (iv) determinar los factores de riesgo asociados con dichos alelos presentes en dicho ser humano al correlacionar dichos alelos con factores de riesgo provistos por dicho primer grupo de datos; (v) determinar por lo menos una recomendación de estilo de vida basándose en cada factor de riesgo identificado en el paso (iv) al hacer coincidir dicho factor de riesgo con una recomendación de estilo de vida del segundo grupo de datos; y (vi) generar un plan de consejo de estilo de vida personalizado comprendiendo por lo menos una recomendación de estilo de vida determinada en el paso (v).
El plan de consejo de estilo de vida personalizado puede incluir cantidades mínimas y/o máximas recomendadas de los sub-tipos de alimento. Las asociaciones aquí descritas con el gen GSTP1 pueden ser utilizadas para proporcionar alelos del paso (i) del procedimiento anterior, factores de riesgo con relación al BMI y consumo dietético diario del paso (ii) en las recomendaciones aquí descritas para el paso (v) con el fin de generar un plan de consejo de estilo de vida personalizado que representa el genotipo de GSTP1, entre otros marcadores genéticos.
Una modalidad adicional de la invención proporciona un equipo y un método para utilizar el equipo, en donde el equipo comprende medios para la recolección de una muestra de ADN de un individuo y opcionalmente un cuestionario para reunir datos con relación al BMI de individuos y consumo de uno o más vegetales cruciferos, vitamina A y calcio. Por "datos que se relacionan con BMI", esto puede ser el mismo BMI o datos de altura y peso que permiten que el BMI sea calculado. El método para utilizar el equipo comprenderá los pasos de analizar la muestra de ADN para determinar el genotipo del individuo en las posiciones 313 y/ó 341 de GSTP1 y/o IL-6; y proporcionar una recomendación con relación a la dieta y/o estilo de vida (por ejemplo, niveles de ejercicio o actividad) basado en la determinación del genotipo de GSTP1 y/o el genotipo de IL-6.
Esta solicitud aquí incorpora para referencia las Solicitudes de E.U.A. Nos. 61/307,522 y 61/307,526 en su totalidad.
Aunque se han descrito con detalle varias modalidades de la presente invención, es evidente que se podrán hacer modificaciones y adaptaciones por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, se debe entender expresamente que dichas modificaciones y adaptaciones están dentro del alcance de la presente invención, como se establece en las siguientes reivindicaciones ilustrativas.
EJEMPLOS Los siguientes se proporcionan para propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la invención como se reclama aquí. Cualquiera de las variaciones que se les ocurrirán a aquellos expertos en la técnica pretende caer dentro del alcance de la presente invención. Todas las referencias citadas en la presente solicitud se incorporan aquí para referencia al grado que no exista inconsistencia con la presente descripción.
Como se describe más adelante en los ejemplos 1-5, se encontró que la respuesta (pérdida de peso) de los individuos a una dieta controlada fue mayor en aquellos que tuvieron uno u otros de los genotipos variantes (AG o GG en la posición 313, CT o TT en 341) que en aquellos con los alelos de tipo silvestre. Se encontró que los individuos con un genotipo variante (CT o TT) en 341 tienen un Indice de Masa Corporal (BMI) más bajo que aquellos con los alelos de tipo silvestre.
Los datos provistos en los Ejemplos 1-5 muestran que existe una asociación de BMI y regulación del peso y el genotipo de GSTP1. Esta asociación permite hacer predicciones sobre los probables resultados de la dieta y ejercicio dependiente del genotipo, y permite que los individuos, o profesionales de la saluda que aconsejan a dichos individuos, tomen decisiones sobre programas dietéticos y/o de ejercicio probablemente benéficos para lograr la pérdida o mantenimiento de un peso saludable.
Por consiguiente, los hallazgos de la presente invención pueden ser utilizados para proporcionar consejo tanto de dieta en general como estilo de vida basándose en los genotipos de GSTP1 de los individuos, así como consejo más específico sobre el consumo de sub-tipo de alimento, es decir, con respecto a uno o más vegetales cruciferos, vitamina A y calcio.
Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la asociación genética entre polimorfismo de GSTP1 y pérdida de peso. 41 pacientes con un historial de intentos sin éxito de pérdida de peso (definido como al menos como dos o más intentos sin éxito) llevando un manejo de peso en una clínica de Atenas, Grecia siguieron un programa de manejo de peso tradicional involucrando un dieta Mediterránea con bajo índice glicémico, recomendaron rutinas de ejercicio y visitas de seguimiento regulares a la clínica como sigue: DESAYUNO: Una taza de café o té, una rebanada delgada de pan de grano entero o un bizcocho de centeno con una rebanada de queso y una rebanada de jamón de pavo o con margarina (Becel™) y algo de miel o una porción de cereal con lecha con bajo contenido de grasa, 1.5%.
REFRIGERIO-CENA: Día 1: una ensalada de vegetales frescos o al vapor, una rebanada de queso, una rebanada de pan.
Día 2: pescado asado + ensalada.
Día 3: pollo asado + ensalada.
Día 4: una porción de judías verdes, cocinadas con jitomate y aceite de oliva. Una rebanada de queso.
Día 5: filete asado + ensalada.
Días 6: una porción de lentejas, una rebanada de queso, una rebanada de pan.
Día 7: pescado asado + ensalada.
El programa dietético de los pacientes fue modificado a partir de la dieta estándar con base en los resultados genéticos de las variantes GSTP1 en los sitios 313 ó 341. Los pacientes que portan una o dos copias de los alelos variantes en las posiciones 313 ó 341 del gen pi de glutationa S-transferasa se les recomendó asegurar que la dieta incluyera porciones regulares de vegetales cruciferos (5 veces a la semana) y alliums (diario) con sugerencias y recetas provistas al paciente, y agregar extracto de brócoli y suplemento de alliums si se requiere.
Los resultados de la prueba de BMI se analizaron de registros clínicos de los pacientes a intervalos regulares. 41 individuos tuvieron sus mediciones del BMI después de 100 días (promedio de hasta 167 días o 5.6 meses).
Para la prueba nutrigenética, se utilizó el equipo de Beneficios del Cuerpo Sciona (Sciona Inc. Boulder CO). Se tomaron muestras de células de la mejilla en la clínica utilizando torundas bucales y que el paciente haya completado una dieta comprensiva y cuestionario de estilo de vida. Las torundas y muestras se enviaron por Courier a Sciona y se realizó una prueba genética utilizando un sistema Sequenom Mass Array.
Métodos estadísticos: la asociación genética entre un genotipo de un individuo en los polimorfismos en las posiciones 313 y 341 del gen de GSTP1 y la pérdida de peso se evaluó al comparar la pérdida de peso, la pérdida de BMI, el porcentaje de BMI perdido entre el genotipo homocigoto de tipo silvestre y el genotipo que porta uno o dos alelos variantes en el seguimiento de 5.6 meses. La importancia estadística de la asociación se valoró utilizando el módulo de regresión lineal del paquete de software HelixTree (© GolcenHelix Inc. Bozeman, MT, E.U.A.).
El análisis de regresión lineal incluyó edad y género como co-variantes. La pérdida de BMI medio ajustada, pérdida de peso, y porcentaje de pérdida de BMI para cada genotipo se valoró utilizando un análisis de co-variancia y resultado de mínimos medios ajustados en S-Plus 6 (Insightful Corp. WA). La pérdida de peso promedio, la pérdida de BMI y el porcentaje de pérdida de BMI (como un porcentaje del BMI original a la línea de base) para el polimorfismo de GSTP1. El valor p para importancia estadística se refiere a un cambio en el BMI como la variable de salida.
CUADRO 2A Medidas de Pérdida de Peso Después de 5.6 meses - Atelos 313 Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la asociación genética entre polimorfismo de GSTP1 y el índice de masa corporal. Los datos de genotipo, BMI y consumo de nutrientes se reunieron de 3000 clientes a quienes se les realizó la prueba de nutrigenética Sciona MyCellf™ (todos los datos anónimos antes del análisis) cuya etnicidad reportada fue Blanca. Se llevó a cabo un análisis de genotipificacion y consumo de nutrientes como se describió en el Ejemplo 1. Se analizaron interacciones de Gen-Nutriente-B I en grupos étnicos auto-declarados individuales, y por género.
La asociación genética entre los genotipos de un individuo en polimorfismos en las posiciones 341 del gen de GSTP1 y la pérdida de peso se evaluó al comparar el BMI entre el genotipo de homocigoto de tipo silvestre y el genotipo que porta uno o dos alelos variantes. La importancia estadística de la asociación se valoró al utilizar el módulo de regresión lineal del paquete de software HelixTree (©GoldenHelix Inc. Bozeman, MT, E.U.A.). El análisis de regresión lineal incluyó edad y género como co-variantes. Los individuos que portan una o dos copias del alelo variante ("T") tienen un índice de masa corporal menor que aquellos del genotipo de tipo silvestre, como se muestra en el Cuadro 3.
CUADRO 3 BMI de alelos CC contra CT/TT Ejemplo 3 En este y en los siguientes ejemplos, el término "interacción de gen por ambiente" o "interacción de gen por nutriente" se refiere a la situación en donde el efecto en una característica, por ejemplo, índice de masa corporal, solo se ve bajo condiciones ambientales (tal como podría ser la edad del individuo) o consumo de nutrientes o en donde se ve un efecto diferentes en la característica dependiendo de las condiciones de consumo de nutriente o ambientales.
Este ejemplo ilustra el efecto diferencial en el genotipo en el polimorfismo de GSTP1 en la posición 313 en el índice de masa corporal con respecto al consumo de Vitamina A.
Valoración estadística del gen a través de interacción de nutriente utilizando modelos de regresión de lineal o análisis de variación: En estadística, una interacción es un término en un modelo estadístico agregado cuando el efecto de dos o más variables no es simplemente aditivo. Dicho término refleja que el efecto de una variable depende de los valores de una o más de otras variables. En el presente caso, BMI=aX1 + bX2 + e, en donde X1 puede representar el valor de un consumo de un nutriente dado de un individuo o la edad de un individuo, y X2 puede representar el genotipo de un individuo, a y b son coeficientes que serán estimados a través del modelo de regresión. En contraste a esto, BMI = aX1 + bX2 + c (X1 x X2) + e es un ejemplo de un modelo con una interacción entre las variables X1 y X2 ("e" se refiere a la variable aleatoria cuyo valor es la cantidad mediante la cual el BMI observado difiere del valor esperado del BMI dado el modelo lineal ajustado). Las variables de interacción pueden ser variables categóricas (por ejemplo, genotipo) o números reales. La consecuencia de una interacción es que el efecto de una variable depende del valor de la otra.
Un análisis de variación o un modelo de regresión lineal múltiple producirá valores indicando la probabilidad de que la diferencia se debe a que es una diferencia real (opuesto a la diferencia que es el resultado de coincidencia) para la variable de genotipo, la variable de nutriente y la variable de interacción. Se obtendrán valores de significancia para cada factor individual (es decir, efectos principales) así como la importancia de inter-relaciones de factor (es decir, efectos de interacción). Con un efecto de interacción, un valor p significante es regresado cuando dos o más factores sean considerados. Si se encuentra una inter-relación entre los factores (consumo de nutrientes y genotipo o edad y genotipo) y ANOVA o un modelo de regresión lineal producirá un valor de probabilidad estadísticamente importante (por ejemplo, <0.05). (James J. Jaccard, Robert Turrisi, Interaction Effects in Múltiple Regression, Publicaciones Sage, 2003, ISBN 0-7619-2742-5). La importancia estadística del gen por interacciones de nutriente o gen por interacciones de edad ha sido estimada al incluir un término de interacción en el modelo de regresión lineal en S-Plis 6.0.
La asociación genética entre el genotipo de GSTP1 en la posición 313 se estudió en forma separada entre individuos en la mitad inferior del consumo de vitamina A (menos de 11,000 lU/día) y aquellos en la mitad superior del consumo de vitamina A (11,000 lU/día o por arriba).
CUADRO 4A Sujetos con 50% menos de consumo de vitamina A El genotipo en la posición 313 está significativamente asociado con BMI entre este grupo de personas con p<0.025 según encontrado a través del análisis de variación, el cual incluyó genotipo como una variable categórica 0, 1, 2, dependiendo del número de copias del alelo "G" llevadas por este polimorfismo y edad y género como covariantes.
CUADRO 4B Sujetos con 50% más de consumo de vitamina A El genotipo en la posición 313 no está significativamente asociado con BMI entre este grupo de personas con p<0.16 según encontrado a través del análisis de variación que incluyó el genotipo como una variable categórica 0, 1, 2, dependiendo del número de copias del alelo "G" llevadas en este polimorfismo y edad y género como co-variantes.
Un modelo de regresión lineal equipado utilizando el software S-Plus 6.0, el cual incluyó el genotipo de GSTP1 en la posición 313 (GSTP1_313 en corto), consumo de vitamina A, género y la interacción de vitamina A y el genotipo GSTP1 mostraron que el término de interacción es estadísticamente importante con p<0.01. el efecto principal de GSTP1_313 en BMI no fue estadísticamente importante y el efecto principal de vitamina A fue estadísticamente importante con p<0.0001.
De esta manera, una asociación importante con un BMI más alto del alelo G sobre BMI se vio solo entre los individuos que tuvieron un bajo consumo de vitamina A.
En el caso de los alelos 313, el efecto benéfico de la variante del genotipo AG o GG no se observó en sujetos con un bajo consumo de vitamina A. Sin suficiente consumo de vitamina A, los genotipos AG y GG están asociados con un BMI incrementado. Este efecto es negado por un consumo suficiente de vitamina A en la dieta.
Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra el efecto diferencial del genotipo en el polimorfismo de GSTP1 en la posición 341 en el Índice de masa corporal dependiendo del consumo de vegetales cruciferos. La asociación genética entre el genotipo de GSTP1 en la posición 341 se estudió por separado entre individuos en la mitad inferior del consumo de vegetales cruciferos (menos de 3 porciones por semana) y aquellos en la mitad superior de consumo de vegetales cruciferos (más de 3 porciones por semana).
CUADRO 5A Individuos con 50% más de consumo de vegetales cruciferos El genotipo en la posición 341 estuvo significativamente asociado con BMI entre este grupo de personas con p<0.036 según encontrado a través del análisis de variación que incluyó el genotipo como una variable categórica 0, 1, dependiendo de si un individuo portaba el alelo T (1) o no (0). La edad y el género fueron incluidos como co-variantes.
CUADRO 5B Individuos con 50% menos de consumo de vegetales cruciferos El genotipo en la posición 341 no estuvo significativamente asociado con BMI entre este grupo de personas con p<0.43 a través del análisis de variación.
Un modelo de regresión lineal equipado utilizando el software S-Plus 6.0, el cual incluyó el genotipo de GSTP1 en la posición 341 (GSTP1_341 en corto), consumo de vegetales cruciferos, edad, género y la interacción de vegetales cruciferos y el genotipo GSTP1_341 mostraron que el término de interacción es estadísticamente importante con p<0.02. De esta manera, una asociación importante con un BMI más bajo del alelo T en BMI se vio preferencialmente entre individuos que tienen un consumo grande de vegetales cruciferos.
El efecto benéfico del genotipo 341 de CT o TT se observó en individuos con un alto consumo de vegetales cruciferos, el beneficio no se vio en aquellos con un bajo consumo de este sub-tipo de alimento.
Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra el efecto diferencial del genotipo en polimorfismo de GSTP1 en la posición 313 en el índice de masa corporal dependiendo del consumo de calcio. Esto se determinó en una forma análoga a los Ejemplos 3 y 4 anteriores, las siguientes diferencias siendo observadas en grupos de bajo (menos de 770 mg/día) y alto (770 mg/día o arriba) consumo.
CUADRO 6A Individuos con 50% menos de consumo de calcio Asociación ajustada para edad y género en este grupo = p<0.083 CUADRO 6B Individuos con 50% más de consumo de calcio Asociación con BMI ajustada para edad y género p<0.084 Interacción entre consumo de calcio y genotipo de GSTP1 p<0.027.
El genotipo de tipo silvestre (AA) está asociado con un BMI más alto en individuos que tienen un alto consumo de calcio pero con un BMI más bajo entre individuos con un bajo consumo de calcio.
El genotipo 313 tiene un efecto en el BMI con relación al consumo de calcio. En particular, esos individuos con un genotipo AA parecen beneficiarse (en términos de BMI más bajo) a partir de un consumo de calcio más bajo, mientras que un alto consumo de calcio parece ser dañino a dicho genotipo. De manera inversa, aquellos con un alelo G en 313 (es decir, genotipos AG y GG) parecen beneficiarse de un alto consumo de calcio.
Ejemplo 6 El término "interacción de gen por ambiente" o "interacción de gen por nutriente" se refiere a la situación en donde el efecto sobre una característica, por ejemplo, índice de masa corporal, sol se ve bajo algunas condiciones ambientales (tales como podrían ser la edad del individuo) o de consumo de nutriente o en donde se ve un efecto diferente en la característica dependiendo de las condiciones de consumo de nutriente o ambientales.
Este ejemplo ilustra el efecto diferencial de un polimorfismo de IL-6 en la posición -174 sobre el índice de masa corporal dependiendo de la edad. La asociación genética entre el genotipo de IL-6 en la posición -174 se estudio de manera separada entre individuos con una edad de menos de 50 años y aquellos con una edad de 50 años y más.
CUADRO 7A Individuos con una edad de 50 años A través de ANOVA, se encontró que el genotipo en la posición -174 del gen IL-6 está significativamente asociado con BMI entre estos individuos bajo la edad de 50 años, (p<0.016) con el alelo G estando asociado con un BMI más alto (Cuadro 7A). El análisis de variación del cual i ncluyó el genotipo como una variable categórica 0, 1 ó 2 dependiendo del número de copias del alelo C (variante). El género se incluyó como una co-var¡ante.
CUADRO 7B Individuos con una edad de 50 años o más A través de ANOVA, el genotipo en la posición -174 del gen IL-6 no estuvo asociado con BMI entre estos individuos con una edad de 50 años o más, (p<0.49) aunque en estos individuos del grupo de edad portando el alelo G tuvieron un BMI más bajo (Cuadro 7B).
Un modelo de regresión lineal equipado utilizando el software S-Plus 6.0 que incluyó el genotipo IL-6 en la posición -174, edad, género, y la interacción de edad y el genotipo de IL-6 -174, mostró que el término de interacción no fue importante, con un valor de p de p<0.086.
La descripción anterior de la presente invención ha sido presentada para propósitos de ilustración. La descripción no está destinada a limitar la invención a la forma aquí descrita. Consecuentemente, las variaciones y modificaciones de acuerdo con las enseñanzas anteriores, y la experiencia o conocimiento de la técnica relevante, están dentro del alcance de la presente invención.
Las modalidades descritas aquí anteriormente además pretenden explicar el mejor modo conocido para practicar la invención y para permitir que otros expertos en la técnica utilicen la invención en dichas, o en otras, modalidades y con varias modificaciones requeridas por las aplicaciones o usos particulares de la presente invención. Se pretende que las reivindicaciones anexas sean construidas para incluir modalidades alternativas al grado permitido por la técnica anterior. Cada publicación y referencia aquí citada se incorpora aquí para referencia en su totalidad.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un método para seleccionar un programa de pérdida de peso para un individuo, que comprende: a. determinar el genotipo de GSTP1 del individuo en la posición de sitio 313, 341, o ambas; b. seleccionar un programa de pérdida de peso para el individuo cuando el individuo comprende un genotipo seleccionado del grupo que consiste del homocigoto para el alelo G en la posición 313, heterocigoto (A/G) en la posición 313, homocigoto para el alelo T en la posición 341, heterocigoto (C/T) en la posición 341, y combinaciones de los mismos, en donde el programa de pérdida de peso se modifica a partir de un programa de pérdida de peso para un individuo comparable quien es de tipo silvestre en las posiciones 313 y 341.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó el heterocigoto (A/G) en la posición 313, y en donde al individuo se le pronostica obtener una respuesta mayor al programa de pérdida de peso comparado con un homocigoto individual para el alelo A en la posición 313.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo T en la posición 341 ó el heterocigoto (C/T) en la posición 341, y en donde al individuo se le pronostica obtener una respuesta mayor al programa de pérdida de peso comparado con un homocigoto individual para el alelo C en la posición 341.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó el heterocigoto (A/G) en la posición 313, y en donde el programa de pérdida de peso comprende un programa dietético con un consumo de energía más alto o más corto en una duración comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable teniendo un genotipo de tipo silvestre en la posición 313.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un consumo más alto de calcio comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable teniendo un genotipo de tipo silvestre en la posición 313.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende el homocigoto para el alelo C en la posición 341, en donde el programa de pérdida de peso comprende un programa dietético con un consumo de energía más bajo o de duración más larga comparado con un individuo que tiene un genotipo que consiste de un alelo T en la posición 341.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende el homocigoto para el alelo A en la posición 313 y/o homocigoto para el alelo C en la posición 341, en donde el programa de pérdida de peso comprende un programa dietético con un consumo de energía más bajo o de duración más larga comparado con un individuo que tiene un genotipo que comprende el homocigoto para el alelo G en la posición 313 o el heterocigoto (A/G) en la posición 313 y que comprende el homocigoto para el alelo T en la posición 341 o el heterocigoto (C/T) en la posición 341.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo T en la posición 341 ó el heterocigoto (C/T) en la posición 341, y en donde el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un programa dietético con un nivel más alto de consumo de vegetales cruciferos comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 341.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó el heterocigoto (A/G) en la posición 313, y en donde el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un programa dietético con un nivel más alto de consumo de vitamina A comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó el heterocigoto (A/G) en la posición 313, y en donde el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un programa dietético con un nivel más alto de consumo de calcio comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende ya sea el homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó el heterocigoto (A/G) en la posición 313, y comprende ya sea el homocigoto para el alelo T en la posición 341 ó el heterocigoto (C/T) en la posición 341, y en donde el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un programa dietético con un consumo más alto de vitamina A comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313 y en donde el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un programa dietético con un consumo más alto de vegetales cruciferos comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 341.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el genotipo del individuo comprende un genotipo del homocigoto para el alelo G en la posición 313 ó heterocigoto (A/G) en la posición 313 y comprende el homocigoto para el alelo T en la posición 341 ó heterocigoto (C/T) en la posición 341, y en donde el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un programa dietético con un consumo más alto de calcio comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 313 y comprende un programa dietético con un consumo más alto de vegetales cruciferos comparado con un programa de pérdida de peso para un individuo comparable que tiene un genotipo de tipo silvestre en la posición 341.
13. Un método para seleccionar un plan dietético para un individuo con la necesidad de lograr un aumento en el peso del cuerpo, el método comprende: a. determinar el genotipo de GSTP1 del individuo en la posición de sitio 313 del gen GSTP1; b. seleccionar Qn programa dietético para el individuo cuando el individuo comprende un genotipo que comprende un homocigoto para el alelo A en la posición 313, en donde el programa dietético recomienda un consumo más bajo de calcio comparado con un programa dietético para un individuo quien no necesita lograr un incremento en el peso del cuerpo.
14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el alelo de GSTP1 se determina como parte de un panel de por lo menos 5 genes que tienen uno o más alelos, en donde los otros genes se selecciona de metilen-metra-hidro-folato-reductasa (MTHFR); metionina sintasa reductasa (MS-MTRR); metionina sintasa (MTR); cistationina beta sintasa (CBS); dismutasa superóxido de Manganeso (MnSOD); superóxido dismutasa 3 (SOD3); glutationa S-transferasa M1 (GSTM1); glutationa S-transferasaTI (GSTT1); glutationa S-transferasa pi (GSTPI); apolipoproteína C-lll (APOC3); apolipoproteína A-V (APOA5); proteína colesteril éster transfer (CETP); lipoproteína lipasa (LPL); sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS); gen de enzima de conversión de angiotensina (ACE); receptor de vitamina D (VDR); alfa 1 de tipo I de colágeno (COL1 Al); factor alfa de necrosis tumoral (TNF-ot); gamma 2 de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-y2); epóxido hidrolasa I (EPHX1); lipasa hepática (LIPC); paraoxonasa 1 (PON1); deshidrogenasa IB de alcohol (ADH1 B); deshidrogenasa IC de alcohol (ADH1C); angiotensinógeno (AGT); citocromo P450 1A1 (CYP1A1); citocromo P450 1A2* 1B (CYP1A2_1 B); citocromo P450 1A2* 1E (CYP1A2_1 E); y citocromo P450 1A2* 1F (CYP1A2_1F).
15. Un método para seleccionar un programa de pérdida de peso para un individuo con la edad de 50 años, que comprende: a. " determinar el genotipo de IL-6 del individuo en la posición de sitio -174; b. seleccionar un programa de pérdida de peso para el individuo cuando el individuo comprende un genotipo seleccionado del grupo que consiste de homocigoto para el alelo G en la posición -174 y heterocigoto (C/G) en la posición -174, en donde el programa de pérdida de peso se modifica a partir de un programa de pérdida de peso para un individuo comparable quien es homocigoto para el alelo C en la posición -174.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el genotipo del individuo es homocigoto para el alelo C en la posición -174, en donde se pronostica que el individuo obtiene una respuesta mayor a un programa de pérdida de peso comparado con un individuo que tiene un genotipo seleccionado del grupo que consiste de homocigoto para el alelo G en la posición -174 y heterocigoto (C/G) en la posición -174.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el genotipo del individuo se selecciona del grupo que consiste de homocigoto para el alelo G en la posición -174 y heterocigoto (C/G) en la posición -174, y en donde el programa de pérdida de peso seleccionado comprende un programa dietético con un consumo de energía más bajo y/o de duración más larga comparado con un individuo que comprende un genotipo de homocigoto para el alelo C en la posición -174.
18. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el alelo de IL-6 se determina en parte de un panel de al menos 5 genes que tienen uno o más alelos, en donde los otros genes se seleccionan de metilen-metra-hidro-folato-reductasa (MTHFR); metionina sintasa reductasa (MS-MTRR); metionina sintasa (MTR); cistationina beta sintasa (CBS); dismutasa superóxido de Manganeso (MnSOD); superóxido dismutasa 3 (SOD3); glutationa S-transferasa M1 (GSTM1); glutationa S-transferasaTI (GSTT1); glutationa S-transferasa pi (GSTPI); apolipoproteína C-lll (APOC3); apolipoproteína A-V (APOA5); proteína colesteril éster transfer (CETP); lipoproteína llpasa (LPL); sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS); gen de enzima de conversión de angiotensina (ACE); receptor de vitamina D (VDR); alfa 1 de tipo I de colágeno (COL1 Al); factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a); gamma 2 de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-y2); epóxido hidrolasa I (EPHX1); lipasa hepática (LIPC); paraoxonasa 1 (PON1); deshidrogenasa IB de alcohol (ADH1B); deshidrogenasa IC de alcohol (ADH1C); angiotensinógeno (AGT); citocromo P450 1A1 (CYP1A1); citocromo P450 1A2* 1B (CYP1A2_1B); citocromo P450 1A2* 1E (CYP1A2_1E); y citocromo P450 1A2* 1F (CYP1A2_1F).
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