MX2011007814A - Nueva combinacion de ingredientes activos que contienen un farmaco antiinflamatorio, no esteroide y un derivado de colchicosida. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que contiene una combinación de un fármaco antiinflamatorio, no esteroide y un derivado colchicosida, estando, presentes ambos ingredientes activos en estado libre o en forma de una sal.

Description

NUEVA COMBINACION DE INGREDIENTES ACTIVOS QUE CONTIENEN UN FARMACO ANTII N F LAM ATORIO. NO ESTEROIDE Y UN DERIVADO DE COLCHICOSI D A Campo de la Invención El objeto de la presente invención es una nueva combinación de un fármaco antiinflamatorio, no esteroide y un derivado de colchicosida; composiciones farmacéuticas que los contienen para aliviar y/o tratar trastornos musculoesquelético y de las articulaciones tales como: espondilitis anquilosante, lumbalgia, osteoartritis y artritis reumatoide y trastornos peri-articulares tales como bursitis y tendinitis y espasmo muscular doloroso y su proceso de fabricación.

Antecedentes de la Invención Entre esos trastornos, la lumbalgia (LBP, por sus siglas en inglés) es un trastorno musculoesquelético doloroso muy común que afecta a casi todo el mundo en algún momento durante su vida y tiene una prevalencia de vida desde el 58% a 84 %. Los problemas en la parte baja de la espalda figuran entre las principales razones de las visitas a consulta del médico y son costosos en términos de tratamiento médico, baja productividad y costos no monetarios tales como capacidad disminuida para realizar o disfrutar de las actividades normales. De hecho, para las personas por debajo de los 45, los problemas en la parte baja de la espalda son la causa de discapacidad más común.

Entre los fármacos antünflamatorios no esteroides, conocidos, de la técnica anterior, que se pueden usar en la presente invención, está el ketoprofeno. El ketoprofeno o ácido (RS)-2-(3-benzoilfenil)propanoico es un fármaco antiinflamatorio no esteroide. Las propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antitérmicas del ketoprofeno se han demostrado en animales clásicos y en sistemas de ensayo in vitro. En modelos antiinflamatorios, el ketoprofeno ha demostrado tener efectos inhibitorios en la síntesis de prostaglandina y leucotrieno, para tener actividad antibradicinina, así como para tener acción estabilizadora de la membrana lisosomas. El ketoprofeno se puede sintetizar por métodos conocidos en la técnica, tales como en la Patente Estadounidense. 3641127 o la Patente Francesa FR2163875.

Entre los derivados de colchicosida conocidos, de la técnica anterior, que se pueden usar en la presente invención, está el tiocolchicosida. El tiocolchicosida o N-[1 ,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximet¡l)oxan-2-il]oxi-6,7-dihidro-5H-benzo[d]heptalen-7-il]acetamida es un extracto glucosidal de las semillas de Colchicum autumnale. Presenta acciones relajantes musculares, antiinflamatorias, analgésicas y anestésicas con efectos secundarios mínimos. El tiocolchicosida se puede sintetizar por métodos conocidos en la técnica, tales como en la Patente Francesa FR1049755.

Los ingredientes activos que constituyen la combinación están presentes en estado libre o en forma de una de sus sales.

Estas sales incluyen, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como: ácido metanosulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, acético, propiónico, tartárico, fumárico, maléico, mélico, oxálico, succínico, cítrico, benzoico, mandélico, cinámico, láctico, glicólico, glucurónico, ascórbico, nicotínico y ácido salicílico o sales con aminoácidos, ácidos tales como ácido aspártico y glutámico. Se prefieren las sales farmacológicamente aceptables.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene una combinación de un fármaco antiinflamatorio, no esferoide y tiocolchicosida, estando presentes ambos ingredientes activos en estado libre o en forma de una sal.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene una combinación de un ketoprofeno y tiocolchicosida, estando presentes ambos ingredientes activos en estado libre o en forma de una sal.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica en una forma que se pueda administrar por la vía oral.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica en forma de una forma farmacéutica sólida.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica en forma de un comprimido recubierto.

La presente invención presenta la ventaja de proporcionar un producto de combinación estable, que proporciona propiedad analgésica, antiinflamatoria y relajante muscular, superior, comparado con comprimidos de tiocolchicosida sencillos. Proporciona además un producto de combinación con impurezas reducidas y controladas.

La composición farmacéutica y su proceso de formulación implican evitar la interacción química de tiocolchicosida con ketoprofeno, usando excipientes farmacéuticamente aceptables en la forma farmacéutica. El perfil de datos de impurezas revela que cuando se mezclan ketoprofeno y tiocolchicosida en contacto íntimo entre sí, usando excipientes farmacéuticamente aceptables, hay un aumento significativo en el nivel de productos de degradación en comparación, cuando están separados en la forma de dosis. Un objeto de la invención es una composición farmacéutica que contiene ketoprofeno y tiocolchicosida, estando presentes en estado libre o en forma de una sal y no mezclándose íntimamente en la composición.

Por otra parte, el producto de la combinación muestra impurezas mejoradas y controladas incluso menores que cuando se compara con comprimidos de tiocolchicosida de la misma dosis, cuando se someten a estudios de estrés.

De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, los ingredientes activos de la combinación son ketoprofeno y tiocolchicosida. La dosis oral usual para el ketoprofeno es 50 a 100 mg dos veces al día. La dosis oral inicial, usual, para el tiocolchicosida es 16 mg diarios.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los ingredientes activos se formulan generalmente en unidades de dosificación que contienen de 50 a 100 mg de ketoprofeno y 4 a 8 mg de tiocolchicosida por dosificación unitaria.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene 50 mg de ketoprofeno y 4 mg de tiocolchicosida.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene 100 mg de ketoprofeno y 8 mg de tiocolchicosida.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene 100 mg de ketoprofeno y 8 mg de tiocolchicosida y en forma de una forma farmacéutica sólida que es divisible.

La dosis y la frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no están particularmente limitadas y pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo de las condiciones tales como el peso corporal o la edad de un paciente, la importancia y similares. Generalmente, puede administrarse una dosis diaria para administración oral una vez al día o varias veces al día en porciones divididas o una vez en varios días.

De acuerdo a otro de sus objetos, la presente invención se refiere al uso de una composición como se describió previamente, para la preparación de un medicamento que se desea que alivie y/o trate trastornos musculoesquelético y de las articulaciones tales como: espondilitis anquilosante, lumbalgia, osteoartritis y artritis reumatoide y trastornos peri-articulares tales como bursitis y tendinitis y espasmo muscular doloroso.

Otro objeto adicional de la presente invención es un método para tratar/aliviar las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración a un paciente de una cantidad eficaz de la composición de acuerdo a la invención.

La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención puede incluir también otros ingredientes activos con una actividad farmacéutica aceptable.

Estas composiciones se elaboran preferiblemente de manera que se administre por la vía oral o parenteral y más preferiblemente por la vía oral.

Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración oral tales como: gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares o en forma para administración sublingual o bucal o en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para administración intravenosa, intram uscular o subcutánea, infusiones de goteo , preparaciones transdérmicas , preparaciones transmucosales , gotas nasales, inhalantes , supositorios y similares . Las inyecciones o infusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en polvo tal como en forma de preparaciones liofilizadas y pueden usarse d isolviéndolas j usto antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como salina fisiológica. Las preparaciones de li beración sostenida tales como las revestidas con un pol ímero, pueden ad ministrarse di rectamente por vía intracerebral . Preferi blemente, la composición farmacéutica está en forma de com prim ido recubierto.

Los comprimidos pueden estar revestidos de sacarosa u otros materiales adecuados o alternativamente pueden tratarse de forma tal que tengan una actividad prolongada o retardada y que puedan tener una actividad prolongada o retardada y que puedan l iberar de forma continua una cantidad predetermi nada de ingrediente activo .

Se obtiene una preparación en forma de cápsu las de gelatina mezclando el ingrediente activo con un dil uyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas de gelati na blandas o d uras. Para la preparación de composiciones l íquidas para administración oral, puede usarse un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, coadyuvantes tales como: agentes humectantes, agentes auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromáticos, colorantes y conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar cápsulas hechas de un material absorbente tal como gelatina. Ejemplos de solventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Ejemplos de materiales de base usados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico, witepsol.

Un objeto adicional de la presente invención es un método para elaborar una forma de dosificación de tableta que comprende las etapas de: a) mezclar el ketoprofeno y excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado b) preparar un material aglutinante con excipientes farmacéuticamente aceptables c) añadir el material aglutinante a la preparación que contiene ketoprofeno d) granular en húmedo el material obtenido de c) e) conformar en húmedo f) secar g) conformar en seco h) mezclar tiocolchicosida y excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado, tamizándose todos los materiales implicados en un tamiz de 1 mm i) mezclar material de la etapa g) y h) j) añadir agente lubricante, tamizándose todos los materiales implicados en un tamiz de 1 mm k) tabletas para formar una forma de dosificación de tableta.

Un objeto adicional de la presente invención es un método de elaborar una forma de dosificación de tableta recubierta con película que comprende las etapas de elaborar una forma de dosificación de tableta como se describió previamente y después la etapa de calentamiento y el recubrimiento para formar una forma de dosificación de tableta recubierta con una película. Un objeto adicional de la presente invención es un método para elaborar una forma dosificación de tableta que contiene ketoprofeno y tiocolchicosida, en donde no se mezclen íntimamente.

La presente invención se ilustra en los ejemplos a continuación, que no se deben interpretar como una limitación a la invención.

Ejemplo 1: Procedimiento de fabricación del comprimido que contiene ketoprofeno y tiocolchicosida.

Etapa 1: Ketoprofeno tamizado con excipientes farmacéuticos y mezclado.

Etapa 2: Solución aglutinante preparada y granulado el material de la etapa 1 para obtener gránulos uniformes. Se secaron los gránulos húmedos para conseguir la humedad óptima requerida para la compresión.

Etapa 3: Tamizados los gránulos secos y añadido tiocolchicosida, con excipientes farmacéuticos y mezclado.

Etapa 4: Tamizado de estearato de magnesio y mezclado.

Etapa 5: Se comprimió la mezcla en comprimidos usando instrumental adecuado y se recubrió usando material de recubrimiento.

Alternativamente se pueden preparar también tabletas por un procedimiento de granulación en seco tal como el siguiente: Etapa 1: Tamizado de ketoprofeno, con excipientes farmacéuticos y mezclado.

Etapa 2: Compactación/sedimentación del contenido y tamizado.

Etapa 3: Tamizado de Tiocolchicosida y otros excipientes farmacéuticos y mezclados.

Etapa 4: Tamizado de estearato de magnesio y mezclado.

Etapa 5: Se comprimió la mezcla en comprimidos y se recubrieron usando material de recubrimiento.

Ejemplo 2: tableta recubierta con película que contiene ketoprofeno 100 mg y 8 mg de tiocolchicosida.

QYT/ QYT/ QYT/ QYT/ INGREDIENTES TAB TAB TAB TAB (mg) (mg) (mg) (mg) Ketoprofeno 100.00 100.00 100.00 100.00 Lactosa 367.60 340.50 321.75 253.00 Monohidratada Croscarmelosa de Sodio 1.00 5.00 7.50 21.00 (Ac di sol) Almidón de maíz 10.00 25.00 34.50 62.50 DISOLUCION DE AGLUTINANTE Povidona K-30 1.00 3.25 4.10 10.50 Agua Purificada qs qs qs qs EXTRAGRANULAR Croscarmelosa de 1.00 3.50 6.75 20.00 Sodio (Ac di sol) Dióxido de silicona 0.40 0.75 0.90 3.50 coloidal Tiocolc icosida 8.00 8.00 8.00 8.00 Estearato de 1.00 4.00 6.50 11.50 Magnesio Peso de la tableta 490.00 490.00 490.00 490.00 QYT/ QYT7 QYT/ QYT/ No. INGREDIENTES TAB TAB TAB TAB (mg) (mg) (mg) (mg) 11. RECUBRIMIENTO 12. Opadry amarillo qs qs qs qs 13. Agua purificada qs qs qs qs Peso de la tableta 500.00 500.00 500.00 500.00 Ejemplo 3: tableta recubierta que contiene ketoprofeno 50 mg y tiocolchicosida 4 mg.

QYT/ QYT/ QYT/ QYT/ N° INGREDIENTES COM COM COM COM (mg) (mg) (mg) (mg) 5. Povidona K-30 0.500 1.625 2.050 5.250 6. Agua Purificada qs qs qs qs EXTRAGRANULAR Croscarmelosa de 7. 0.500 1.750 3.375 10.000 Sodio (Ac di sol) Dióxido de silicona 8. 0.200 0.375 0.450 1.750 coloidal 9. Tiocolchicosida 4.000 4.000 4.000 4.000 Estearato de 10. 0.500 2.000 3.250 5.750 Magnesio Peso de 245.000 245.000 245.000 245.000 comprimido 11. RECUBRIMIENTO 12.

Opadry amarillo qs qs qs qs 13. Agua purificada qs qs qs qs Peso de tableta 250.000 250.000 250.000 250.000 Ejemplo 4: datos comparativos de estabilidad (40°C/proporción de humedad del 75%).

A B C D Impurezas Lot 1 Lot 2 Lot 1 Lot 2 Inicial Inicial 40°C/75% 40°C/75% Impureza desconocida 1 0.25 ND 0.27 ND Impureza desconocida 2 0.47 ND 0.26 ND Impureza desconocida 3 ND ND 1.17 ND Impureza desconocida 4 ND ND 1.14 ND La Más Desconocida 0.25 0.18 1.17 0.25 Impurezas Totales 1.35 0.24 3.92 0.25 Columna A: Lot 1 en el momento inicial, conteniendo ketoprofeno y tiocolchicosida preparado vía granulación combinada.

Columna B: Lot 2 en el momento inicial, conteniendo ketoprofeno y tiocolchicosida preparado vía granulación extra- granular.

Columna C: Lot 1 conteniendo ketoprofeno y tiocolchicosida preparado por granulación combinada, después de 2 meses a 40°C/proporción de humedad de 75% HR. Los datos de impurezas se tabulan representando 40°C/proporción de humedad del 75% HR en la estación 2 M.

Columna D: Lot 2 conteniendo ketoprofeno y tiocolchicosida , preparado por granulación extra-granular, después de 6 meses a 40°C/proporción de humedad del 75% de HR. Los datos de estabilidad muestran que en el Lot 1 (columna A frente a columna C) hay un aumento significativo en el nivel de impurezas en 2 meses a 40°C/proporción de humedad del 75% de HR en muestra envasada. Los datos de estabilidad muestran que en el Lot 2 (columna B frente a columna D) no hay cambio significativo en las impurezas incluso después de 6 meses a 40°C/proporción de humedad del 75% de HR de muestra envasada. Se infiere de los datos anteriores que cuando el ketoprofeno y el tiocolchicosida no se mezclan íntimamente en la forma farmacéutica, no hay interacción significativa y las impurezas están a un nivel sustancialmente bajo.

Ejemplo 5: Seguridad y eficacia de la composición que contiene ketoprofeno y tiocolchicosida.

La composición de acuerdo a la invención se puede considerar como segura y eficaz en LBP aguda.

Claims (11)

REIVI N DICACION ES

1 . Composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación sólida que contiene una combinación de ketoprofeno y tiocolchicosida, estando presentes los ingred ientes activos en estado libre o en la forma de una sal y no estando íntimamente mezclados en la composición .

2. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivi ndicación 1 , en una forma que es adecuada para ser admi nistrada por vía oral .

3. Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes, en forma de una tableta recu bierta .

4. Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes , que contiene 1 00 mg de ketoprofeno y 8 mg de tiocolchicosida y en la forma de una forma de dosificación sólida que es divisible.

5. Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene 50 a 1 00 mg de ketoprofeno y 4 a 8 mg de tiocolchicosida .

6. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivi ndicación 5 , que contiene 1 00 mg de ketoprofeno y 8 mg de tiocolchicosida .

7. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivi ndicación 5 , que contiene 50 mg de ketoprofeno y 4 mg de tiocolchicosida.

8. Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento o alivio de trastornos musculoesquelético y de las articulaciones tales como: espondilitis anquilosante, lumbalgia, osteoartritis y artritis reumatoide y trastornos peri-articulares tales como bursitis y tendinitis y espasmo muscular doloroso.

9. Uso de una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento que se desea que alivie y/o trate los trastornos musculoesquelético y de las articulaciones tales como: espondilitis anquilosante, lumbalgia, osteoartritis y artritis reumatoide y trastornos peri-articulares tales como bursitis y tendinitis y espasmo muscular doloroso.

10. Un método para elaborar una forma de dosificación de tableta que comprende las etapas de: a) mezclar ketoprofeno y excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado b) preparar un material aglutinante con excipientes farmacéuticamente aceptables c) añadir el material aglutinante a la preparación que contiene ketoprofeno d) granular en húmedo el material obtenido de c) e) conformar en húmedo f) secar g) conformar en seco h) mezclar tiocolchicosida y excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado, tamizándose todos los materiales implicados en un tamiz de 1 mm i) mezclar material de la etapa g) y h) j) añadir agente lubricante, tamizándose todos los materiales implicados en un tamiz de 1 mm k) tabletas para formar una forma de dosificación de tableta.

11. Un método para elaborar una forma de dosificación de tableta recubierta con película que comprende las etapas de elaborar una forma de dosificación de tableta de conformidad con la reivindicación 10, y después la etapa de calentamiento y el recubrimiento para formar una forma de dosificación de tableta recubierta con una película.