MX2011007689A - Una nueva crema dermaceutica hecha con fusidato de sodio, antifungicos y esteroides. - Google Patents

Abstract

La invención divulga una crema dermacéutica que contiene agentes antifúngicos, esteroides y un agente antibacteriano en la forma de ácido fusídico, el ácido Fusídico es formado in situ a partir de fusidato de Sodio como la materia prima inicial, caracterizado por que el Fusidato de Sodio es convertido en ácido Fusídico bajo un ambiente libre de oxigeno. La crema de la presente invención tiene mayor estabilidad en su vida útil y el tamaño de partícula del IFA es más fino que las cremas convencionales que contienen ácido Fusídico. La crema de la presente invención contiene ácido Fusídico como el IFA que ha sido formado in situ a partir de Fusidado de Sodio, y esteroides en una crema base que comprende un ácido, un cosolvente, un emulsificante y un material de cera junto con agua, preferentemente agua purificada.

Description

UNA NUEVA CREMA DERMACEUTICA HECHA UTILIZANDO FUSIDATO DE SODIO, ANTIFÚNGICOS Y ESTEROIDES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las infecciones bacterianas primarias y secundarias de la piel, infecciones e inflamaciones fúngicas de la piel y en particular se refiere al tratamiento de una sola dosis utilizando una crema con esteroides y antifúngico que también contiene un agente antibacteriano en la forma de acido fusídico caracterizado por que el ácido Fusídico ha sido hecho utilizando Fusidato de Sodio como el Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) inicial.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Es bien conocido el uso de esteroides que alivian la inflamación, irritación y picazón causada por las enfermedades de la piel. También se sabe que el uso de esteroides compromete el sistema inmune de los pacientes y lo expone a las infecciones bacterianas y fúngicas. Son conocidas las terapias de una sola dosis que contienen esteroides, antifúngicos y antibacterianos.

Numerosos tratamientos de una sola dosis, tanto tópicos y sistémicos, son empleados en la actualidad para el tratamiento de las mencionadas inflamaciones de la piel. Las composiciones del tratamiento inflamatorio tópico y sistémico típicamente utilizan una combinación de Corticosteroides en un componente base. Los ingredientes activos típicamente comprenden cortocosteroides como el Valerato de Betametasona, Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasol, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares.

Las infecciones fúngicas algunas veces siguen el uso de antibióticos, los cuales matan bacterias no-patogénicas así como también patogénicas, por lo tanto se proporciona un campo libre en el cuerpo para invasión fúngica.

Numerosos tratamientos tanto tópicos como sistémicos son utilizados actualmente para el tratamiento de infecciones fúngicas. Las infecciones fúngicas tópicas y sistémicas, las composiciones del tratamiento normalmente utilizan agentes antifúngicos como ingredientes activos en un componente base.

El ingrediente activo normalmente comprende agentes antifúngicos tales como el Nitrato de miconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y similares.

Numerosos tratamientos, tanto tópicos y sistémicos, están disponibles para las infecciones primarias y secundarias de la piel causadas por los organismos sensibles Gram +vos como Staphylococcus aureus, Streptococcus spp etc. Las composiciones del tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas y tópicas normalmente utilizan al menos un ingrediente farmacéutico activo (IFA) en combinación con un componente base. En forma de crema, el IFA normalmente comprende un antibiótico/antibacteriano como Acido Fusídico y similares.

En las cremas actuales de ácido Fusídico disponibles, el acido fusídico en forma de polvo fino es utilizado como fuente de IFA. El tamaño de partícula pequeño permite su contacto dérmico proporcionando una gran superficie y penetración específica, y proporciona una sensación de suavidad en la aplicación a la piel. Sin embargo, una grave deficiencia del tamaño fino de las partículas de ácido Fusídico es que presenta una superficie enorme para contactar y reaccionar con el oxigeno molecular durante la manufactura, manejo, y procesamiento de la crema. Esto tiene una seria implicación en su estabilidad química y resulta en la rápida reducción en la potencia del IFA (Ácido Fusídico) en la formulación final de la crema.

La degradación debido a la oxidación es la principal causa de inestabilidad de las actuales cremas de Acido Fusídico. La Tabla 1 muestra que la degradación en las muestras del IFA (ácido Fusídico) expuesto al rango del oxigeno entre 7.7% y 11% para las condiciones que van desde la temperatura ambiente hasta 45° C cuando se analizó durante tres meses de periodo de exposición en las condiciones anteriores.

Se sabe que es mayor el tiempo de exposición de ácido Fusídico como la materia prima IFA para el oxigeno, las mayores limitaciones en estabilizar el ácido Fusídico en una formulación. Sin embargo, no se publicaron datos en la estabilidad del ácido Fusídico en un período de tiempo.

Se sabe que se ha utilizado como una alternativa para el ácido Fusídico para medicamentos dermacéuticos hechos para aplicaciones tópicas. Sin embargo, existen en forma de ungüento en lugar de crema. Los inconvenientes de los ungüentos sobre las cremas son bien conocidos y es generalmente preferible utilizar cremas en vez de ungüentos para aplicación tópica.

Son conocidos diversos aspectos de ácido Fusídico como un IFA: • Es termolábil • Está disponible en formulaciones de crema • Se puede obtener del Fusidato de Sodio disolviendo el último en fase acuosa y agregando acido a la solución, por lo que el ácido Fusídico se precipita. Sin embargo, el ácido Fusídico precipitado es difícil de procesar en forma de crema primero debido al tamaño de la partícula gruesa y suave, y segundo, la recuperación del ácido Fusídico de la torta húmeda que implica el secado y además el manejo que deteriora el acido Fusídico debido a la exposición al oxigeno.

• La estabilidad del IFA en el ácido Fusídico es poco fiable debido a la naturaleza termolábil del ácido Fusídico 1 La estabilización de los medicamentos que contienen ácido Fusídico contra la oxidación involucra la observación de un número de estrictos procedimientos de precaución durante la manufactura y almacenamiento. Estos incluyen: • reemplazo del Oxigeno en los contenedores farmacéuticos con gases inertes como el Nitrógeno, dióxido de Carbono, Helio y similares.

• Evitar el contacto del medicamento con iones de metales pesados los cuales catalizan la oxidación.

• Almacenar el IFA a temperaturas reducidas a lo largo de su vida útil antes de procesar.

En la práctica esto significa estrictos controles durante la manufactura así como también el almacenamiento de dicho IFA (almacenarlo normalmente de 2o C a 8o C en contenedores herméticos a lo largo de su vida útil).

Por lo tanto existe la necesidad de proporcionar una crema de ácido Fusídico en la que el ácido Fusídico será de mayor estabilidad al momento de la manufactura de la crema, y que sustentará su estabilidad a un nivel aceptable a lo largo de su vida útil.

Existe la necesidad de proporcionar una crema dermacéutica que contenga esferoides, antifúngicos y un antibacteriano en forma de ácido Fusídico, y en la que el ácido Fusídico será de mayor estabilidad al momento de la manufactura de la crema, y que sustentará su estabilidad en un nivel aceptable a lo largo de su vida útil.

OBJETIVOS Y VENTAJAS DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una crema que contenga ácido Fusídico como el IFA activo pero que tenga mayor estabilidad del IFA a lo largo de su vida útil.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una crema dermacéutica que contenga al menos un esteroide, al menos un antifúngico y un agente antibacteriano en forma de ácido Fusídico, en la que el ácido Fusídico sea de mayor estabilidad al momento de la manufactura de la crema, y en la que sustentará su estabilidad en un nivel aceptable a lo largo de su vida útil.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención divulga una crema dermacéutica que contiene esteroides como Valerato de Betametasona, Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasol, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares, antifúngicos tal como Nitrato de iconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y similares, y un agente antibacteriano en la forma de ácido Fusídico, en el que el ácido Fusídico es formado in situ del Fusidato de Sodio como la materia prima inicial, caracterizado por que el Fusidato de Sodio es convertido en ácido Fusídico bajo un ambiente libre de oxigeno. La crema de la presente invención tiene mayor estabilidad de vida útil y el tamaño de partícula del IFA es más fino que en las cremas convencionales que contienen ácido Fusídico. La crema de la presente invención contiene ácido Fusídico como el IFA que ha sido formado in situ a partir del Fusidato de Sodio, y esteroides como el Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasol, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares, y antifúngicos como Nitrato de iconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y similares en una crema base que comprende un ácido, un co- solvente, un emulsificante y un material ceroso junto con agua. Preferentemente agua purificada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ' Anteriormente discutimos los aspectos conocidos de las preparaciones tópicas que tienen ácido fusídico y Fusidato de Sodio como el IFA. Es evidente del estado actual de conocimiento que: -Las cremas que contienen ácido Fusídico que están hechas utilizando Fusidato de Sodio como IFA de iniciación no están disponibles.

-Las cremas que contienen ácido Fusídico que están hechas utilizando Fusidato de Sodio junto con esteroides como Valerato de Betametasona, Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasol, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares, y antifúngicos como Nitrato de Miconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y similares como IFA de iniciación no están disponibles.

-No hay datos publicados sobre la estabilidad del Fusidato de Sodio como el IFA.

-El Fusidato de Sodio no está considerado que sea inherentemente más estable como un IFA que el ácido Fusídico.

En razón de esto, sorpresivamente se ha descubierto que el Fusidato de Sodio como un IFA es significativamente más estable que el ácido Fusídico y que el ácido Fusídico se deteriora más rápidamente que el Fusidato de Sodio.

No hay datos publicados sobre la estabilidad del Fusidato de Sodio como el IFA. El solicitante lleva á cabo experimentos sobre el Fusidato de Sodio para evaluar su estabilidad. Se puede observar de la Tabla 2 que la degradación del Fusidato de Sodio sobre un rango de temperatura ambiente a 45° C oscilaron entre 2.45% y 6%.

Las Tablas 1 y 2 también mostraron la comparación entre la estabilidad del ácido Fusídico y el Fusidato de Sodio como materia prima del IFA. El estudió fue llevado a cabo utilizando un método HPLC en casa desarrollado por el solicitante, en el que el solicitante cree que es verdad el método' que indica la estabilidad en comparación con el método de titulación sugerido en la Farmacopea Británica (BP). Esto se debe a que el método BP no diferencia entre el IFA intacto y la forma degradada.

Análisis de Estabilidad del Ácido Fusídico Tabla 1 : Resultados del análisis de ácido fusídico (AFI) De 3 Meses para estabilidad que indica el método de HPLC y el método de titulación Nombre de la Muestra: ÁCIDO FUSÍDICO BP; Empaque: Caja de Petri Abierta (A) y Cerrada (C) Análisis de Estabilidad del Fusidato de Sodio Tabla 2: Resultados del análisis del Fusidato de Sodio (IFA) De 3 Meses para Estabilidad que indica el método de HPLC y el Método de Titulación Nombre de la Muestra: Fusidato de Sodio BP Empaque: Caja de Petri Abierta y Cerrada En ambos estudios el * Inicial denota los resultados de las muestras probadas al momento de la recepción del IFA del proveedor.

Se puede observar de las Tablas 1 y 2 que: • En caso del Ácido Fusidico, hay una pérdida de 7.7% en tres meses a temperatura ambiente (condición abierta) y alrededor de 11% de pérdida en 3 Meses a 45° C (condición abierta).

• En el caso del Fusidato de Sodio, hay una pérdida de 2.5% en 3 meses a temperatura ambiente (condición abierta) y alrededor de 6% en 3 Meses a 45° C (condición abierta).

De este modo, los datos muestran que el Fusidato, de Sodio como un IFA es más estable que el ácido Fusidico.

El solicitante exploró la posibilidad de hacer una crema (en vez de un ungüento) utilizando Fusidato de Sodio (en vez de ácido Fusidico) y esteroides como el Valerato de Betametasona, Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasól, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares, y antifúngicos como Nitrato de Miconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y similares. Aunque el Fusidato de Sodio ha sido utilizado en aplicaciones dermacéuticas, no ha sido posible hacer cremas que utilicen el Fusidato de Sodio. Esto es debido a la alcalinidad . inherente del Fusidato de Sodio (pH 7.5 a 9), lo cual significa que no puede ser utilizado en una forma de crema, por lo tanto, todos los productos manufacturados que utilizan Fusidato de Sodio como material inicial son ungüentos. Una crema dermacéutica que utiliza Fusidato de Sodio, antifúngicos y esteroides aprovecharía el beneficio del hecho de que el Fusidato de Sodio es más estable que el ácido Fusídico y también proporcionaría una formulación en crema que es más superior en su calidad de aplicación que el ungüento. De este modo, existiría la necesidad de una crema que tenga mejor estabilidad que las cremas actualmente disponibles que contiene ácido Fusídico, antifúngicos y esteroides.

Por lo tanto, el solicitante sorpresivamente descubrió que a fin de lograr mayor estabilidad del IFA en una crema dermacéutica, se puede utilizar Fusidato de Sodio en vez de ácido Fusídico como el IFA inicial durante la manufactura de la crema. Utilizando Fusidato de Sodio como material de iniciación que elimina el inconveniente asociado con la manufactura y almacenamiento de las cremas con ácido Fusídico existentes.

El solicitante también descubrió que la crema con ácido Fusídico y los Esteroides preparadas utilizando Fusidato de Sodio como el IFA inicial mostraron buena estabilidad química, y eficacia.

La solicitud divulga una crema que contiene Esteroides como el Valerato de Betametasona, Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasol, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares, antifúngicos como Nitrato de Miconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y similares y ácido Fusídico (el IFA) que ha sido preparado utilizando Fusidato de Sodio como el IFA inicial, en el que el ácido Fusídico se forma in-situ bajo un ambiente totalmente libre de oxigeno mediante la adición lenta de un ácido, en forma de dispersión molecular (debido a la presencia de un co-solvente) en la etapa intermedia, y que el ácido Fusídico regenera como una dispersión extremadamente fina cuando se agrega a una crema base final, por lo tanto resulta en un ácido Fusídico disperso fina y homogéneamente en la crema final. Todas estas operaciones son realizadas en un ambiente libre de oxigeno atmosférico. La crema de la presente invención contiene ácido Fusídico como el IFA que ha sido formado in situ a partir del Fusidato de Sodio, esteroides como Valerato de Betametasona, Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasol, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares, antifúngicos como Nitrato de Miconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y similares en la crema base que comprende un ácido, un co-solvente, un emulsificante y material de cera junto con agua, preferentemente agua purificada.

Los IFA que pueden ser utilizados en la presente invención como el IFA inicial son ya sea, activos basados en ácido o sus sales bien conocidas en el arte de tratamiento de infecciones bacterianas primarias y secundarias, infecciones e inflamaciones fúngicas. Ejemplos de los activos basados en ácidos adecuados o sus sales que pueden ser utilizados incluyen, pero no se limitan a Fusidato de Sodio y esteroides tales como Valerato de Betametasona, Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasol, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares, antifúngicos como Nitrato de Miconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y similares.

Estos compuestos activos basados en ácido o sus sales requieren un componente base que sea utilizado en la composición farmacéutica que utiliza los compuestos, ya que los compuestos no pueden por sí mismos, ser depositados directamente en la piel humana debido a su dureza.

La crema base de la presente invención además, opcionalmente contiene un ingrediente seleccionado de un grupo que comprende un conservador, un agente amortiguador, un antioxidante, un agente quelante, y un humectante, o cualquier combinación del mismo.

La presente invención proporciona una nueva crema que ha sido producida utilizando Fusidato de Sodio como la materia prima inicial, y que la crema contiene ácido Fusídico de alta eficacia terapéutica y de estabilidad química que es generalmente superior a las cremas disponibles comercialmente que contienen ácido Fusídico.

La crema con ácido Fusídico, antifúngicos y esteroides de la presente invención ha sido manufacturada en un ambiente totalmente libre de oxigeno bajo purga con gas inerte y aplicación de vacío. Bajo estas condiciones, el Fusidato de Sodio se convierte in situ en el Ácido Fusídico. La crema de la presente invención es utilizada en los tratamientos de infecciones bacterianas, inflamaciones e infecciones fúngicas de la piel.

El pH del producto de la presente invención es de alrededor de 3 a 6. Por otro lado, los ungüentos con Fusidato de Sodio que están comercialmente disponibles son grasos y estéticamente no elegantes.

Es importante que el fármaco activo penetre la piel para la óptima eficacia bio-dérmica. El tamaño de partícula del fármaco activo juega un papel importante aquí. Es necesario que el fármaco activo esté disponible en una forma finamente disperso para que el producto sea eficaz. Esto también se logra en el ambiente seguro del pH de la piel (4.0 a 6.0). Para lograr todo esto, es esencial elegir los vehículos o co-solventes apropiados para la disolución de la dispersión del fármaco.

El producto de la presente invención es eficaz debido a la pronunciada actividad antibacteriana, antifúngica y antiinflamatoria de los esteroides, antifúngicos y el ácido Fusídico regenerado que está disponible en el tamaño de partícula reducida que la de los productos convencionales, y en una forma finamente dispersa.

El inventor ha filtrado diferentes co-solventes como el Propilenglicol, Hexilenglicol, Polietilenglicol -400 y similares y disuelto el Fusidato de Sodio en uno de los anteriores co-solventes que varían de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p) bajo purga de gas inerte y bajo vacío y convertido a ácido Fusídico in situ agregando un ácido como HCI, H2S04, HN03. El ácido láctico y similares de alrededor de 0.005% (p/p) a alrededor de 0.5% (p/p) bajo agitación y ácido Fusídico obtenido en mayor estabilidad y en forma de solución, que hace que nuestro producto final en una crema base la cual penetra fácilmente la piel y de alta eficacia, y también altamente derma-compatible teniendo un pH de alrededor de 3.0 a alrededor de 6.0.

La estabilidad del producto es confirmada por los estudios de estabilidad realizados durante 3/6 meses según las guías ICH.

Datos Experimentales Los experimentos de estabilidad de los IFAs se llevaron a cabo (ver tablas 3-74) utilizando el producto de la presente invención. Las pruebas se llevaron a cabo para observar (o medir, como fuera apropiado) la apariencia física del producto, el valor del pH y el ensayo de los IFAs por un periodo de tiempo. Cada gramo del producto de la presente invención utilizado para las pruebas contenía Fusidato de Sodio en una cantidad requerida para producir 2% (p/p) de Ácido Fusídico en el producto terminado y cantidad apropiada de esteroides y antifúngicos menciona a continuación.

ESTEROIDES Valerato de Betametasona -0.12% (p/p) ii. Propionato de Fluticasona -0.05 (p/p) iii. Furoato de Mometasona -0.1%(p/p) iv. Acetato de Dexametasona -0.1%(p/p) V. Acetato de Hidrocortisona -1.0% (p/p) vi. Propionato de Clobetasol -0.05%(p/p) vii. Dipropionato de Beclometasona -0.025% (p/p) viii. Dipropionato de Betametasona -0.05%(p/p) ANTIFÚNGICOS i. Nitrato de Miconazol - 2% (p/p) ii. Hiddrocloruro de Terbinafina - 1% (p/p) iii. Ketoconazol --% (p/p) El producto utilizado para las pruebas de los Estudios de Estabilidad contenía aproximadamente 10% extra de IFAs (exceso). Se empaco en un tubo de aluminio colapsible y cada gramo del producto contenía 20.8 mg de Fusidato de Sodio (de conformidad con BP), que es equivalente a 20mg de ácido Fusídico (conforme a BP). Se han presentado los resultados detallados de la prueba para 24 productos. El % de Fusidato de sodio, el corticosteroide, y el antifúngico utilizados en todos los ejemplos son medidos p/p con respecto al producto final. i) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + Valerato de Betametasona + nitrato de miconazol PAQUETE: tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr contiene i) Fusidato de sodio BP equivalente a Ácido Fusídico BP 2.0% ii) Valerato de Betametasona IP 0.12% iii) Nitrato de Miconazol IP 2.0 % .

Tabla 3: Prueba de Descripción, Lote No. SVM-01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema blanca homogénea a blanquecina viscosa Método de medición: Observación a simple vista Tabla 4: Prueba de pH, Lote No. SVM-01 Parámetro medido: pH; limites de parámetro medido: 3-6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones 1er 2do 3er 6to Inicial Mes Mes Mes Mes 40°C 75% .HR 4.45 4.44 4.43 4.44 4.43 30°C 65% H - 4.43 4.44 4.43 4.42 25°C 60% HR - 4.44 4.43 4.44 4.43 Ciclo de - 4.43 - - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.42 - - - Tabla 5: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SVM-01 Parámetro Medido: Ensayo (%); Límites de parámetro medido: 90-110 Método de medición: Método HPLC Condiciones 1er 2do 3er 6to Ensayo (%) inicial Mes Mes Mes Mes i) Ácido Fusidico 108.57 108.46 108.16 108.11 107.85 40°C 75% ii) Valerato de 109.56 109.51 109.32 109.11 108.95 Betametasona HR iii)Nitrato de 107.52 107.44 107.34 107.22 107.10 Miconazol i) Ácido Fusídico - 108.53 108.41 108.36 107.99 ii) Valerato de 30°C 65% 109.48 109.42 109.20 108.85 Betametosona HR üi)Nitrato de 107.50 107.48 107.42 107.10 Miconazol i) Ácido Fusídico - 108.54 108.42 108.40 108.1.1 ii) Valerato de 25°C 60% 109.54 109.42 109.21 109.10 Betametosona HR iii)Nitrato de 107.48 107.44 107.40 107.30 Miconazol i) Acido Fusidico - 107.53 - - - ¡i) Valerato de Ciclo de 109.51 - - - Betametosona Temperatura iii)Nitrato de Miconazol Congelación i) Ácido Fusidico - 108.01 - - - y ¡i) Valerato de - .108.25 - - - Descongelación Betametosona iii)Nitrato de 107.24 - - - Miconazol ii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + valerato de betametasona + hidrocloruro de terbinafina PAQUETE: Tubo con aluminio colapsible Composición: Cada gr. Contiene: i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a Ácido Fusídico BP ¡i) Valerato de Betametasona IP 0.12% iii) Hidrocloruro de Terbinafina IP 1.0% Tabla 6: Prueba de Descripción, Lote No. SVT— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor Valor del parámetro medido: Crema blanca homogénea a blanquecina Método de medición: observación a simple vista Tabla 7: Prueba de pH, Lote No. SVT Parámetro medido: pH: Limites de parámetro medido: 3—6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones 2do 3er Inicial 1er Mes Mes Mes 40°C 75% HR 4.36 4.35 4.34 4.33 30°C 65% HR - 4.34 4.34 4.33 25°C 60% HR -· 4.34 4.33 4.34 Ciclo de - 4.33 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.32 - - Tabla 8: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SVT Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC Condiciones 1er 2do 3er Ensayo (%) Inicial Mes Mes Mes i) Ácido Fusídico 108.67 108.56 108.36 108.21 40°C 75% ii) Valerato de 109.46 109.41 109.42 109.22 Betametasona HR iii) Hidrocloruro de 107.88 107.74 107.64 107.52 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 108.63 108.51 108.46 ii) Valerato de 109.44 109.40 109.30 30°C 65% Betametasona HR iii) Hidrocloruro de 107.85 107.78 107.62 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 108.64 108.52 108.50 ii) Valerato de 109.44 109.32 109.26 25°C 60% Betametasona HR iii) Hidrocloruro de 107.78 107.64 107.54 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 108.32 - - Ciclo de ii) Valerato de 108.51 - - Temperatura Betametasona iii) Hidrocloruro de 107.21 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 108.18 - - Congelación ¡i) Valerato de - 108.15 - - y Descongelación Betametasona iii) Hidrocloruro de 107.14 - - Terbinafina iii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + Valerato de Sodio + Ketoconazol PAQUETE: Tubo con aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene: i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ¡i) Valerato de Betametasóna IP 0.12% jii) Ketoconazol IP 2.0% Tabla 9: Prueba de Descripción, Lote No. SVK Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema blanca homogénea a blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 10: Prueba de pH, lote No. SVK— 01 Parámetro medido: pH: Limites de parámetro medido: 3— 6: Método de medición: Medidor de pH digital Tabla 11 : Prueba de Ensayo (%), Lote No. SVK -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110; Método de Medición: Método HPLC Condiciones 1er 2do 3er Ensayo (%) Inicial Mes Mes Mes i)Ácido Fusidico 108.17 108.16 108.14 108.11 40°C 75% ii) Valerato de 109.26 109.21 109.22 109.12 HR Betametasona iii) Ketoconazol 107.48 107.44 107.40 107.32 i)Ácido Fusidico - 108.13 108.11 108.06 30°C 65% ii) Valerato de 109.24 109.20 109.10 HR Betametasona iii) Ketoconazol 107.45 107.38 107.22 i)Ácido Fusidico - 108.14 108.12 108.08 25°C 60% ii) Valerato de 109.24 109.22 109.16 HR Betametasona iii) Ketoconazol 107.48 107.44 107.34 i)Ácido Fusidico - Ciclo de 108.12 - - Temperatura ii) Valerato de 108.61 - - Betametasona iii) Ketoconazol 107.81 Congelación i)Ácido Fusidico - 108.11 - - y ii) Valerato de - 108.51 - - Descongelación Betametasona iii) Ketoconazol 107.64 - - iv) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de Fluticasona + nitrato de miconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusidico BP 2.0% ii) Propionato de Fluticasona BP 0.05% ' iii) Nitrato de Miconazol IP 2.0% Tabla 12: Prueba de Descripción, Lote No. SFN— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca homogénea a blanca Método de Medición: Observación a simple vista •5 Tabla 13: Prueba de pH, Lote No. SF Parámetro medido: pH: Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital 10 Tabla 14: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SFN -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC v) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + crema con Propionato de Fluticasona + hidrocloruro de Terbinafina PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Propionato de Fluticasona BP 0.05% iii) hidrocloruro de Terbinafina BP 1.0% Tabla 15: Prueba de Descripción, Lote No. SFT— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema blanca homogénea a blanquecí Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 16 Prueba de pH, Lote Nó. SFT Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Tabla 17: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SFT -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC vi) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + propionato de Fluticasona + ketoconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Propionato de Fluticasona BP 0.05% iii) Ketoconazol IP 2.0% 29 v Tabla 18: Prueba de Descripción, Lote No. SFK— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema blanca homogénea a blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 19: Prueba de pH, Lote No. SFK Parámetro medido: pH Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Tabla 20: Prueba de Ensayo (%) Prueba, Lote No. SFK -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC vii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + furoato de mometasona + nitrato de miconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Furoato de mometasona USP 0.1% iii) Nitrato de Miconazol IP 2.0% Tabla 21 : Prueba de Descripción, Lote No. SMN Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca homogénea a blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 22: Prueba de pH, Lote No. SMN Parámetro medido: pH Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial - 1er Mes 2do Mes 3er Mes 6to Mes 40°C 75% HR 3.64 3.63 3.62 3.63 3.62 30°C 65% HR - 3.62 3.63 3.64 3.63 25°C 60% H - 3.63 3.64 3.63 3.62 Ciclo de - 3.62 - - - Temperatura Congelación y Descongelación 3.63 - - - Tabla 23: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SMN Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC viii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + furoato de mometasona + hidrocloruro de terbinafma PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Furoato de Mometasona USP 0.1 % iii) Hidrocloruro de Terbinafina BP 1.0% Tabla 24: Prueba de Descripción, Lote No. SMT— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 25: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SMT -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC Condiciones 2do 3er Ensayo (%) Inicial 1er Mes Mes Mes i) Ácido Fusídicp 109.37 109.36 109.24 109.18 40°C 75% ii)Furoato de Mometasona 107.56 107.51 107.32 107.11 H iii) Hidrocloruro de 108.88 108.78 108.68 108.44 Terbinafina i) Acido Fusidico - 109.33 109.31 109.26 30°C 65% ii)Furoato de Mometasona - 107.52 107.40 107.32 HR iii) Hidrocloruro de - 108.81 108.78 108.54 Terbinafina i) Ácido Fusidico - 109.24 109.22 109.20 25°C 60% ¡i)Furoato de Mometasona - 107.54 107.42 107.21 HR iii) Hidrocloruro de - 108.74 108.64 108.52 Terbinafina i) Ácido Fusidico - 108.63 - - Ciclo de ii)Furoato de Mometasona - 107.51 - - Temperatura iii) Hidrocloruro de - 108.35 Terbinafina Congelación i) Ácido Fusidico - 109.11 - - y ii)Furoato de Mometasona - 107.15 - - Descongelación iii) Hidrocloruro de - 108.25 - - Terbinafina Tabla 26: Prueba de pH, Lote No. SMT— 01 Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital ix) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + furoato de mometasona + ketoconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Furoato de Mometasona USP 0.1% iii) Ketoconazol BP 2.0% Tabla 27: Prueba de Descripción, Lote No. SMK- Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 28: Prueba de pH, Lote No. SMK Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial 1er Mes 2do Mes 3er Mes 40°C 75% HR 3.91 3.90 3.90 3.89 30°C 65% HR - 3.9.1 3.90 3.89 25°C 60% HR - 3.91 3.90 3.90 Ciclo de - 3.90 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 3.89 - - Tabla 29: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SMK -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC x) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + acetato de dexametasona + nitrato de miconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ¡i) Acetato de dexametasona IP 0.1 % iii) Nitrato de miconazol IP 2.0% Tabla 30: Prueba de Descripción, Lote No. SDM Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 31 : Prueba de pH, Lote No. SDM Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Tabla 32: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SDM -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-1 10 Método de Medición: Método HPLC x¡) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + acetato de dexametasona + hidrocloruro de terbinafina PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP i i) Acetato de dexametasona IP 0.1% iii) Hidrocloruro de Terbinafina BP 1.0% Tabla 33: Prueba de Descripción, Lote No. SDT— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple Vista Tabla 34: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SDT -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC Condiciones 1er 2do 3er Ensayo (%) Inicial Mes Mes Mes i)Ácido Fusídico 108.66 108.59 108.48 108.35 40°C 75% ii) Acetato de 108.35 108.34 108.32 108.25 HR Dexametasona iii) Hidrocloruro de 107.15 107.1 1 107.05 107.01 Terbinafina i)Ácido Fusídico - 108.63 108.52 108.32 ii) Acetato de 30°C 65% - 108.34 108.32 108.29 Dexametasona HR iii) Hidrocloruro de - 107.14 107.11 107.02 Terbinafina i)Ácido Fusídico - 108.51 108.36 108.28 ii) Acetato de - 25°C 60% 108.24 108.21 108.15 Dexametasona HR iii) Hidrocloruro de - 107.12 107.08 107.03 Terbinafina i)Ácido Fusídico - 108.52 - - Ciclo de ii) Acetato de - 108. 12 - - Temperatura Dexametasona iii) Hidrocloruro de - 107.08 Terbinafina i)Ácido Fusídico - 108.1 1 - - Congelación ii) Acetato de - 108.21 - - y Dexametasona Descongelación iii) Hidrocloruro de - 107.11 - - Terbinafina Tabla 35: Prueba de pH, Lote No. SDT Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital xii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + acetato de dexametasona + ketoconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% i¡) Acetato de dexametasona IP 0.1% iii) Ketoconazol IP 2.0% Tabla 36: Prueba de Descripción, Lote No. SDK— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 37: Prueba de pH, Lote No. SDK Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial 1er Mes 2do Mes 3er Mes 40°C 75% : HR: 4.46 4.45 4.45 4.44 30°C 65% HR - 4.46 4.45 4.45 25°C 60% HR - 4.45 4.44 4.44 Ciclo de - 4.45 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4. 44 - - Tabla 38: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SDK -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-1 10 Método de Medición: Método HPLC xii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + acetato de hidrocortisona + nitrato de miconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Acetato de hidrocortisona IP 0.1% iii) Nitrato de miconazol IP 2.0% Tabla 39: Prueba de Descripción, Lote No. HSM— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 40: Prueba de pH, Lote No. HSM Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial 1er Mes 2do Mes 3er Mes 40°C 75% H 4.36 4.35 4.35 4.34 30°C 65% HR - 4.36 4.35 4.35 25°C 60% HR - 4.35 4.34 4.34 Ciclo de - 4.35 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.34 - - Tabla 41 : Prueba de Ensayo (%), Lote No. HSM -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC xiv) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + acetato de hidrocortisona + hidrocloruro de terbinafina PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Acetato de hidrocortisona IP 1.0% iii) Hidrocloruro de Terbinafina BP 1.0% Tabla 42: Prueba de Descripción, Lote No. HST— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 43: Prueba de Ensayo (%), Lote No. HST -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC Condiciones 1er 2do 3er Ensayo (%) Inicial Mes Mes Mes i) Ácido Fusídico 108.88 108.85 108.78 108.68 40°C 75% H ii)Acetato de Hidrocortisona 108.65 108.54 108.48 108.35 iii) Hidrocloruro de 107.25 107.22 107.12 107.08 Terbinafina i) Ácido Fusídico - •108.84 108.74 108.68 ii)Acetato de Hidrocortisona - 108.64 108.52 108.39 30°C 65% HR iii) Hidrocloruro de - 107.20 107.15 107.10 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 108.82 108.74 108.72 ü)Acetato de Hidrocortisona - 108.54 108.3 108.28 25°C 60% HR iii) Hidrocloruro de - 107.22 107.19 107.14 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 108.48 - - Ciclo de ii)Acetato de Hidrocortisona 108.11 - - Temperatura iii) Hidrocloruro de - 107.22 Terbinafina Congelación i) Ácido Fusídico - 108.45 - - y ii)Acetato de Hidrocortisona - 108.14 - - Descongelación iii) Hidrocloruro de - 107.14 - - Terbinafina Tabla 44: Prueba de pH, Lote No. HST— 01 Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3—6 Método de medición: Medidor de pH digital xv) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + acetato de hidrocortisona + ketoconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Acetato de hidrocortisona IP 1.0 % iii) Ketoconazol IP 2.0% Tabla 45: Prueba de Descripción, Lote No. HSK— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 46: Prueba de pH, Lote No. HSK Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial 1er Mes 2do Mes 3er Mes 40°C 75% HR 4.51 4.50 4.50 4.49 30°C 65% HR - 4.50 4.49 4.49 25°C 60% HR - 4.51 4.50 4.49 Ciclo de - 4.49 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.50 - - Tabla 47: Prueba de Ensayo (%), Lote No. HSK -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC xvi) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de clobetasol + nitrato de miconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ¡i) Propionato de Clobetazol USP 0.05 % iii) Nitrato de Miconazol BP 2.0% Tabla 48: Prueba de Descripción, Lote No. SCM— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observacióaa simple vista Tabla 49: Prueba de pH, Lote No. SC Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3—6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial 1er Mes 2do Mes 3er Mes 6to Mes 40°C 75% HR 4.42 4.41 4.40 4.40 4.39 30°C 65% H - 4.42 4.41 4.40 4.39 25°C 60% HR - 4.42 4.41 4.41 4.40 Ciclo de - 4.40 - - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.41 - - - Tabla 50: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SCM -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC xvii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de clobetasol + hidrocloruro de terbinafina PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Propionato de Clobetazol USP 0.05 % iii) Hidrocloruro de Terbinafina BP 1.0% Tabla 51 : Prueba de Descripción, Lote No. SCT— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 52: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SCT -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC Condiciones 1er 2do 3er Ensayo (%) Inicial Mes Mes Mes i) Ácido Fusídico 108.78 108.73 108.64 108.58 40°C 75% ii) Propionato de Clobetasol 108.51 108.44 108.32 108.25 HR iii) Hidrocloruro de 107.65 107.58 107.49 107.34 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 108.71 108.68 108.42 30°C 65% ii) Propionato de Clobetasol - 108.48 108.36 108.32 HR iii) Hidrocloruro de - 107.62 107.59 107.44 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 108.62 108.54 108.45 25°C 60% ii) Propionato de Clobetasol - 108.44 108.36 108.28 HR iii) Hidrocloruro de - 107.54 107.41 107.34 Terbinafina Ciclo de i) Ácido Fusídico - 108.42 - - ii) Propionato de Clobetasol - 108.32 - - Temperatura iii) Hidrocloruro de 107.22 Terbinafina Congelación i) Ácido Fusídico - 108.48 - - y ii) Propionato de Clobetasol - 108.21 - Descongelación iii) Hidrocloruro de - 107.26 - - Terbinafina Tabla 53: Prueba de pH, Lote No. SCT Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital xviii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de clobetasol + ketoconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Propionato de Clobetazol USP 0.05 % iii) Ketoconazol IP 2.0% Tabla 54: Prueba de Descripción, Lote No. SCK— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 55: Prueba de pH, Lote No. SCK Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial 1er Mes 2do Mes 3er Mes 40°C 75% HR 4.55 4.54 4.53 4.53 30°C 65% HR - 4.54 4.53 4.53 25°C 60% HR - 4.53 4.52 4.52 Ciclo de - 4.53 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.52 - - Tabla 56: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SCK -01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC xix) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + dipropionato beclometasona + nitrato de miconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Dipropionato de Beclometasona USP 0.025 % iii) Nitrato de Miconazol BP 2.0% Tabla 57: Prueba de Descripción, Lote No. SBM— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 58: Prueba de pH, Lote No. SB Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Tabla 59: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SBM-01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC xx) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + dipropionato beclometasona + hidrocloruro de terbinafina PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Dipropionato de Beclometasona IP 0.025 % iii) Hidrocloruro de Terbibafina BP 1.0% Tabla 60: Prueba de Descripción, Lote No. SLT— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 61 : Prueba de Ensayo'(%), Lote No. SLT-01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC Tabla 62: Prueba de pH, Lote No. SLT Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital xxi) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + dipropionato de beclometasona + ketoconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusidico BP 2.0% ii) Dipropionato de Beclometasona IP 0.025 % iii) Ketoconazol IP 2.0% Tabla 63: Prueba de Descripción, Lote No. SLK— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 64: Prueba de pH, Lote No. SLK Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones 2do 3er Inicial 1er Mes Mes Mes 400C 75 HR 4.22 4.21 4.20 4. 19 30°C 65% HR - 4.22 4.21 4.20 25°C 60% HR - 4.21 4.20 4.20 Ciclo de - 4.21 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.20 - - Tabla 65: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SLK-01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC xxii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + dipropionato de beclometasona + nitrato de miconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Dipropionato de Beclometasona IP 0.05 % iii) Nitrato de miconazol IP 2.0 % Tabla 66 Prueba de Descripción, Lote No. SBM— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 67: Prueba de pH, Lote No. SLK Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial 1er Mes 2do Mes 3er Mes 40°C 75% HR 4.41 4.40 4.41 4.40 30°C 65% HR - 4.41 4.40 4.40 25°C 60% HR - 4.39 4.41 4.40 Ciclo de - 4.39 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.38 - - Tabla 68: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SLK-01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC xxiii) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + dipropionato de beclometasona + Hidrocloruro de terbinafina PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Dipropionato de Beclometasona IP 0.05 % iii) Hidrocloruro de Terbinafina IP 1.0 % Tabla 69 Prueba de Descripción, Lote No. STB— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 70: Prueba de Ensayo (%), Lote No. STB-01 Parámetro medido: Ensayo (%) Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC Condiciones 1er 2do 3er Ensayo(%) Inicial Mes Mes Mes 107.72 i) Ácido Fusídico 107.68 107.50 107.42 40°C 75% ii) Dipropionato de 107.52 107.44 107.38 107.28 HR Betametasona iii) Hidrocloruro de 107.85 107.75 107.65 107.45 Terbinafina i) Ácido Fusídico - 107.70 107.67 107.58 ii) Dipropionato de 30°C 65% - 107.41 107.28 107.22 ' HR Betametasona iii) Hidrocloruro de — 107.75 107.65 107.52 Tejbinafina i) Ácido Fusídico - 107.65 107.55 107.41 25°C 60% ii) Dipropionato de - 107.45 107.38 107.31 HR Betametasona iii) Hidrocloruro de - ¦ 107.76 107.63 107.39 Terbinafina i) Acido Fusídico - 107.53 - - Ciclo de ii) Dipropionato de 107.28 - - Temperatura Betametasona iii) Hidrocloruro de - 107.36 Te_rbinaf¡na Congelación i) Acido Fusídico - 107.61 - - ii) Dipropionato de - 107.03 - - y Descongelación Betametasona, iii) Hidrocloruro de - 107.58 - - Terbinafina Tabla 71: Prueba de pH, Lote No. STB Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital xxiv) PRODUCTO: Crema con Fusidato de Sodio + dipropionato betametasona + ketoconazol PAQUETE: Tubo de aluminio colapsible Composición: Cada gr. contiene i) Fusidato de Sodio BP Equivalente a ácido Fusídico BP 2.0% ii) Dipropionato de Betametasona USP 0.05 % iii) Ketoconazol IP 2.0 % Tabla 72 Prueba de Descripción, Lote No. SSK— 01 Parámetro medido: Apariencia Física Mejor valor del parámetro medido: Crema Blanca Homogénea a Blanquecina viscosa; Método de Medición: Observación a simple vista Tabla 73: Prueba de pH, Lote No. SSK Parámetro medido: pH; Limites de parámetro medido: 3— 6 Método de medición: Medidor de pH digital Condiciones Inicial 1er Mes 2do Mes 3er Mes 40°C 75% HR 4.28 4.27 4.28 4.27 30°C 65% HR - 4.28 4.27 4.26 25°C 60% HR - 4.27 4.27 4.26 Ciclo de - 4.26 - - Temperatura Congelación y Descongelación - 4.27 - - Tabla 74: Prueba de Ensayo (%), Lote No. SSK-01 Parámetro medido: Ensayo (%); Limites del parámetro medido: 90-110 Método de Medición: Método HPLC De los datos anteriores, es evidente que el producto de la presente invención es bastante estable en condiciones ambientales y también a temperaturas elevadas y condiciones de humedad de almacenamiento.

De acuerdo a la representación preferente de la presente invención, se proporciona una composición de una sola dosis que comprende al menos un esteroide, al menos un antifúngico y al menos un agente antibacteriano para el tratamiento tópico de infecciones bacterianas/fúngicas de la piel e inflamaciones en la piel humana, la composición comprende un esteroide seleccionado de un grupo que comprende Valerato de Betametasona, Propionato de Fluticasona, Furoato de Mometasona, Acetato de Dexametasona, Acetato de Hidrocortisona, Propionato de Clobetasol, Dipropionato de Beclometasona, Dipropionato de Betametasona y similares, y antifúngicos seleccionados del grupo que comprende Nitrato de Miconazol, Hidrocloruro de Terbinafina, Ketoconazol y ácido Fusídico hecho in situ mediante una conversión de Fusidato de Sodio, una crema base que contiene emulsificantes primarios y secundarios, material de cera, co-solventes, y ácidos, y agua.

Las proporciones de varios componentes de la representación preferente son las siguientes: a. Ácido Fusídico de alrededor de 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p) por peso, preferentemente de alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) por peso y más preferentemente alrededor de 2.00% (p/p), que ha sido convertido in situ a partir de Fusidato de Sodio de alrededor de 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p) por peso, preferentemente de alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) por peso y más preferentemente alrededor de 2.08% (p/p), y de alrededor de 0.001% (p/p) alrededor de 5% (p/p) por peso, preferentemente de alrededor de 0.005% (p/p) a alrededor de 2.00% (p/p) por peso, y más preferentemente de alrededor de 0.05% (p/p) a 1.0 (p/p) por peso, de un componente activo de corticosteroide, y alrededor de 0.01% (p/p), y más preferentemente alrededor de 0.01% (p/p) a alrededor de 10% (p/p), preferentemente alrededor de 0.1% (p/p) a alrededor de 5.00%, y más preferentemente alrededor de 1.0% (p/p) a 2.0% (p/p), de un componente activo antifúngico.

Una crema base que contiene emulsificantes primarios y secundarios, materiales de cera, co-solventes, ácidos, y agua , caracterizada por que - Los emulsificantes primarios y secundarios son seleccionados del grupo que comprende alcohol Cetoestearilíco, Cetomacrogol-1000, Polisorbato-80, Span-80, y similares de alrededor de 1% (p/p) a 15% (p/p), preferentemente 15% (p/p), más preferentemente 14.5% (p p) - Los materiales de cera son seleccionados de un grupo que comprende Vaselina Blanca, Vaselina Líquida, Vaselina Dura y similares de alrededor de 5% (p/p) a 20% (p/p), preferentemente 15% (p/p), más preferentemente 12.5% (p/p), - Los co-solventes son seleccionados del grupo que comprende Propilenglicol, Hexilenglicol, Polietilenglicol- 00 y similares de alrededor de 5% (p/p) a 40%, preferentemente 30% (p/p), más preferentemente 25% (p/p), - Los ácidos son seleccionados del grupo que comprende HCI, H2SO4, HNO3, ácido Láctico y similares, de alrededor de 0.005 % (p/p) a 0.5% (p/p), preferentemente 0.3% (p/p), más preferentemente 0.25% (p/p), y - El agua en una cantidad en el rango de 20% (p/p) a 75%(p/p), preferentemente 35% (p/p) a 50% (p/p), más preferentemente 38% (p/p) a 43% (p/p), preferentemente agua purificada.

En otra representación de la presente invención el producto de las representaciones preferentes además se proporciona con conservadores, caracterizado por que dichos conservadores son seleccionados del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, sorbato de Potasio, ácido Benzoico y similares de alrededor de 0.05% (p/p) a 0.5% (p/p), preferentemente 0.3% (p/p), más preferentemente 0.2% (p/p).

Siguiendo con otra representación de la presente invención, el producto de las representaciones preferentes además se proporciona con un agente amortiguador seleccionado del grupo que comprende Disodio Hidrogeno Orto Fosfato, Sodio Hidrogeno Orto Fosfato y similares de alrededor de 0.01% a 1.00% (p/p), preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.05% (p/p).

Sin embargo otra representación de la presente invención, el producto de las representaciones preferentes además se proporciona con anti-oxidantes que son seleccionados del grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares de alrededor de 0.001% (p/p) a 5% (p/p), preferentemente 0.1% (p/p), más preferentemente 0.01% (p/p).

En otra representación de la presente invención, el producto de las representaciones preferentes además se proporciona con un quelante seleccionado del grupo que comprende EDTA Disodico y similares de alrededor 0.01% (p/p) a 1% (p/p), preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.1% (p/p).

Siguiendo en otra representación de la presente invención, el producto de las representaciones preferentes además se proporciona con un humectante seleccionado de un grupo que comprende Glicerina, Sorbitol, Propilenglicol y similares de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p) preferentemente 30% (p/p), más preferentemente 25% (p/p).

En otra representación de la presente invención, el producto de las representaciones preferentes además se proporciona con al menos un componente seleccionado de un grupo que comprende agentes amortiguadores, conservadores, antioxidantes, agentes quelantes, humectantes, o cualquier combinación de los mismos en proporciones respectivas divulgadas en las representaciones anteriormente descritas.

En otra representación más de la presente invención, una nueva crema dermacéutica se divulga caracterizada por que el Fusidato de sodio es convertido in situ bajo un ambiente totalmente libre de oxigeno mediante la adición lenta de un ácido, en ácido Fusídico o de una forma de dispersión molecular (debido a la presencia de un co-solvente) en la etapa intermedia, y que el ácido Fusídico regenera en una forma muy finamente dispersa cuando se agrega a la crema base final, por lo tanto, resulta en un ácido Fusídico disperso homogénea y finamente en la crema final; todas las operaciones de conversión del Fusidato de sodio en ácido Fusídico se llevan a cabo preferentemente en un ambiente libre de oxigeno atmosférico.

La composición de las diversas muestras utilizadas para obtener los anteriores resultados se proporcionan a continuación. Estas composiciones también representan alguna de las diversas representaciones de la presente invención.

Tabla 75: Crema con Fusidato de Sodio + Valerato de Betametasona + Nitrato de Miconazol Éspecifi Ingredientes % cación I P ' P ) Ácido Fusídico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 Valerato de Betametasona IP 0.12 Nitrato de Miconazol 1P 2.00 Alcohol cetoestearilico IP 12.5 Vaselina Blanca IP 12.5 Polisorbato 80 IP 2 Propilenglicol! IP 25 Ácido Benzoico IP 0.2 Butilhidroxitolueno IP 0.01 Edetato de Disodio IP 0.1 Ácido ítrico 1 M IP 4.0 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 Agua Purificada IP 39.5 Tabla 76: Crema con Fusidato de Sodio + Valerato de Betametasona + Hidrocloruro de Terbinafina S Especifi Ingredientes % cación ( p / ) Ácido Fusídico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 Valerato de Betametasona IP 0.12 Hidrocloruro de Terbinafina 1.00 Alcohol cetoestearilico IP 12.5 Vaselina Blanca IP 12.5 Polisorbato 80 IP 2 Propilenglicol IP 25 Ácido Benzoico IP 0.2 Butilhidroxitolueno IP 0.01 Edetato de Disodio IP 0.1 Ácido ítrico 1 M IP 4.0 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 Agua Purificada IP 40.5 Tabla 77: Crema con Fusidato de Sodio + Valerato de Betametasona + Ketoconazol Tabla— 78 Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de Fluticasona + Nitrato de Miconazol Tabla— 79 Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de Fluticasona + Hidrocloruro de Terbinafina No. S Especifi % Ingredientes cartón (P / P ) 1 Ácido Fusídico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 2 Propionato de Fluticasona IP 0.05 3 Hidrocloruro de Terbinafina IP 1.00 4 Alcohol cetoestearilico IP 12.5 5 Vaselina Blanca IP 12.5 6 Polisorbato 80 IP 2 7 Prapllengllcol IP 25 8 Ácido Benzoico IP 0.2 9 Butllhldroxltolueno I 0.01 10 Edetato de Disodio IP 0.1 1 1 Ácido Nítrico 1 M IP 4.0 12 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 13 Agua Purificada IP 40.5 Tabla— 80 Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de Fluticasona + Ketoconazol Tabla 81. Crema con Fusidato de Sodio + Furoato de Mometasona + Nitrato de Miconazol Tabla 82 Crema con Fusidato de Sodio + Furoato de Mometasona + Hidrocloruro de Terbinafina No. S Especifí Ingredientes % cación ( P P) 1 Ácido Fusídico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 2 Furoato de Mometasona IP 0.1 3 Hidrocloruro de Terbinafina 1P 1.00 4 Alcohol cetoestearillco IP 12.5 5 Vaselina Blanca IP 12.5 6 Poüsorbato 80 IP 2 7 Propílenglicol IP 25 8 Ácido Benzoico IP 0.2 9 Butilhidroxítolueno IP O.01 10 Edetato de Disodio , IP 0.1 11 Ácido ítrico 1 M IP 4.0 12 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 13 Agua Purificada IP 40.5 Tabla 83 Crema con Fusidato de Sodio + Furoato de Mometasona + Ketoconazol Tabla 84: Crema con Fusídato de Sodio + Acetato de Dexametasona + Nitrato Tabla 85: Crema con Fusídato de Sodio + Acetato de Dexametasona + Hidrocloruro de Terbinafina No. S Especifi Ingredientes % cación ( P / P) 1 Ácido Fusídico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 2 Acetato de Dexametasona IP 0.1 3 Hidrocloruro de Terbinafina IP 1.00 4 Alcohol cetoestearílico IP 12.5 5 Vaselina Blanca IP 12.5 6 Polisorbato 80 IP 2 7 Propílenglicol IP 25 8 Ácido Benzoico IP 0.2 9 Butilhidroxltolueno IP 0.01 10 Edetato de Disodio IP 0.1 11 Ácido ítrico 1 M IP 4.0 12 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 13 Agua Purificada IP 40.5 Tabla 86: Crema con Fusidato de Sodio + Acetato de Dexametasona + Tabla 87: Crema con Fusidato de Sodio + Acetato de Hidrocortisona + Nitrato Tabla 88: Crema con Fusidato de Sodio + Acetato de Hidrocortisona + Hidrocloruro de Terbinafina No. S Especlfi Ingredientes % cación ( P ' P) 1 Ácido Fusidico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 2 Acetato de Hidrocortisona IP 1.00 3 Nitrato de Miconazol IP 2.00 4 Alcohol cetoestearílíco IP 12.5 5 Vaselina Blanca IP 12.5 6 Polisorbato 80 IP 2 7 Propllenglicol IP 25 8 Ácido Benzoico IP 0.2 9 Butilhidroxitolueno IP O.Ol 10 Edetato de Disodio IP 0.1 1 1 Ácido Nítrico 1 M IP 4.0 12 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 13 Agua Purificada IP 39 Tabla 89: Crema con Fusidato de Sodio + Acetato de Hidrocortisona + Tabla 90 : Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de Clobetasol + Nitrato de Miconazol Tabla 91 : Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de Clobetasol + Hidrocloruro de Terbinafina No. S Especl Ingredientes % ficaclón ( P / P) 1 Ácido Fusídico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 2 Propionato de Clobetasol IP 0.05 3 Hidrocloruro de Terbinafina IP 1.00 4 Alcohol cetoestearílico IP 12.5 5 Vaselina Blanca IP 12.5 6 Polisorbato 80 IP 2 7 Propilenglicol IP 25 8 Ácido Benzoico IP 0.2 9 Butilhidroxitolueno IP O.01 10 Edetato de Disodio IP 0.1 11 Ácido ítrico 1 M IP 4.0 12 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 13 Agua Purificada IP 40.5 Tabla 92: Crema con Fusidato de Sodio + Propionato de Clobetasol + Ketoconazol Tabla 93: Crema con Fusidato de Sodio + Dipropionato de Beclometasona + Nitrato de Miconazol Tabla 94: Crema con Fusidato de Sodio + Dipropionato de Beclometasona + Hidrocloruro de Terbinafina Especi No. S Ingredientes % flcación ( P ' P) 1 Ácido Fusídico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 2 Dipropionato de Beclometasoná IP 0.025 3 Hidrocloruro de Terbinafina 1.00 4 Alcohol cetoestearílico I 12.5 5 Vaselina Blanca IP 12.5 6 Polisorbato 80 IP 2 7 Propilenglicol IP 25 8 Ácido Benzoico IP 0.2 9 Butilhidroxltolueno IP 0.01 10 Edetato de Disodio IP 0.1 11 Ácido ítrico 1 M IP 4.0 12 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 13 Agua Purificada IP 40.6 Tabla 95: Crema con Fusidato de Sodio + Dipropionato de Beclometasoná + Ketoconazol Tabla 96 : Crema con Fusidato de Sodio + Dipropionato de Betametasona + Nitrato de Miconazol Tabla 97 ; Crema con Fusidato de Sodio + Dipropionato de Betametasona + Hidrocloruro de Terbinafina No. S Especl % ¦ Ingredientes ficación ( P / P) 1 Ácido Fusídico hecho a partir de Fusidato de Sodio BP 2.00 2 Dipropionato de Betametasona IP 0.05 3 Hidrocloruro de Terbinafina IP 1.00 4 Alcohol cetoestearílico IP 12.5 5 Vaselina Blanca IP 12.5 6 Polisorbato 80 IP 2 7 Propilenglicol IP 25 8 Ácido Benzoico IP 0.2 9 Butilhidroxitoluene IP 0.01 10 Edetato de Disodio IP 0.1 1 1 Ácido Nítrico 1 M IP 4.0 12 Disodio hidrogeno Ortofosfato anhidro IP 0.05 13 Agua Purificada IP 40.6 Tabla 98 : Crema con Fusidato de Sodio + Dipropionato de Betametasona + Ketoconazol Es evidente de la descripción anterior que la presente invención comprende las siguientes representaciones. 1. Una nueva crema dermacéutica que contiene al menos un corticosteroide, al menos un antifúngico y ácido Fusídico el cual está hecho in situ bajo un ambiente libre de oxigeno utilizando Fusidato de Sodio, caracterizado porque dicha crema comprende ácido Fusídico hecho in situ mediante una conversión de Fusidato de Sodio, y una crema base que contiene al menos uno de cada uno de los siguientes: un conservador, un emulsificante primario y secundario, material de cera, un co-solvente, un ácido, y agua, preferentemente agua purificada. v 2. Una nueva crema dermacéutica como se describe en el artículo 1 , caracterizada por que dicho corticosteroide se agrega desde alrededor de 0.001 % (p/p) a alrededor de 5% (p/p) por peso, preferentemente desde alrededor de 0.005% (p/p) a alrededor de 2.00% (p/p) por peso, y más preferentemente desde alrededor de 0.05% (p/p) a 1.0% (p/p) por peso y, dicho antifúngico se agrega desde alrededor de 0.01 % (p/p) a alrededor de 10% (p/p), preferentemente desde alrededor de 0.1 % (p/p) a alrededor de 5.00 (p/p), y más preferentemente desde alrededor de 1% (p/p) a alrededor de 2.0% (p/p) y dicho ácido fusídico está presente en una cantidad de alrededor de 0.1 % (p/p) a alrededor de 25% (p/p), preferentemente desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p), y más preferentemente alrededor de 2.00% (p/p), y en la que la cantidad de dicho Fusidato de sodio utilizado para formar in situ dicho ácido Fusídico está en un rango entre alrededor de 0.1 % (p/p) a alrededor de 25% (p/p), preferentemente desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p), y más preferentemente alrededor de 2.08% (p/p), y dicho conservador es seleccionado del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, Sorbato de Potasio, ácido Benzoico y similares ya sean solos o combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.05% (p/p) a 0.5% (p/p), preferentemente 0.3% (p/p), más preferentemente 0.2% (p/p), dicho emulsificante primario y secundario es seleccionado del grupo que comprende alcohol Cetoestearílico, Cetomacrogol— 1000, Polisorbato— 80, Span— 80 y similares, ya sea solos o combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 1 % (p/p) a 15% (p/p), preferentemente 15% (p/p), más preferentemente 14.5% (p/p), dicho material de cera es seleccionado del grupo que comprende, vaselina blanca, vaselina liquida, vaselina dura y similares, ya sea sola o en cualquier combinación de la misma, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 20% (p/p), preferentemente 15% (p/p), más preferentemente 12.5 % (p/p). dicho co-solvente es seleccionado de un grupo que comprende Propilenglico, Hexilenglicol, Polietilenglicol— 400 y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p), preferentemente 30% (p/p), más preferentemente 25% (p/p), dicho ácido es seleccionado de un grupo que comprende ácidos como HCI, , H2S04, HN03, ácido Láctico y similares, ya sea solos o en combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.005% (p/p) a 0.5% (p/p), preferentemente 0.3% (p/p), más preferentemente 0.25% (p/p), y agua en la cantidad en el rango de 20% (p/p) a 75% (p/p), preferentemente 35% (p/p) a 50% (p/p), más preferentemente 38% (p/p) a 43% (p/p), preferentemente agua purificada.

Una nueva crema dermacéutica como se describió en el artículo 1 la cual además comprende un agente amortiguador, caracterizado por que dicho agente amortiguador es seleccionado de un grupo que comprende Disodio Hidrogeno Orto Fosfato, Sodio Hidrogeno Orto Fosfato y similares, ya sea solos o en combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.01% (p/p) a 1.00 (p/p), preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.05% (p/p).

Una nueva crema dermacéutica como se describió en los artículos 1 a 3 que además comprende un antioxidante, caracterizado por que dicho antioxidante es seleccionado de un grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares, ya sea solos o en alguna combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.001% (p/p) a 5% (p/p), preferentemente 0.1% (p/p), más preferentemente 0.01% (p/p).

Una nueva crema dermacéutica como se describió en los artículos 1 a 4 además comprende un agente quelante, caracterizado por que dicho agente quelante es seleccionado de un grupo que comprende EDTA Disodico y similares, ya sea solo o en alguna combinación del mismo, para formar una proporción de alrededor de 0.01% (p/p) a 1% (p/p), • preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.1% (p/p).

Una nueva crema dermacéutica como se describe en los artículos 1 a 5 que además comprende un humectante, caracterizado por que dicho humectante es seleccionado de un grupo que comprende Glicerina, Sorbitol, Propilenglicol y similares, ya sea solos o en alguna combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p), preferentemente 30% (p/p), más preferentemente 25% (p/p).

Una nueva crema dermacéutica como se describió en los artículos 1 a 6 caracterizado por que el Fusidato de sodio es convertido in situ bajo un ambiente totalmente libre de oxigeno mediante la adición lenta de un ácido, en ácido Fusídico de una forma de dispersión molecular (debido a la presencia de un co-solvente) en la etapa intermedia, y que el ácido fusídico regenera en una forma muy finamente dispersa cuando se agrega a un crema base final, por lo tanto, resulta en un ácido Fusídico disperso fina y homogéneamente en la crema final; todas las operaciones de conversión del Fusidato de sodio en ácido Fusídico se llevan a cabo preferentemente en un ambiente libre de oxigeno atmosférico.

Una nueva crema dermacéutica como se describió en los artículos 1 a 7 caracterizado por que dicha conversión de Fusidato de Sodio en ácido Fusídico y la siguiente formación de dicho ácido Fusídico en una forma dispersa finamente en la crema base final en un ambiente libre de oxigeno.

Una nueva crema dermacéutica como se describió en el artículo 8, caracterizado por que dicho ambiente libre de oxigeno comprende un ambiente gaseoso formado de gas inerte seleccionado de un grupo que comprende dióxido de carbono, nitrógeno, helio y similares.

Un método de tratamiento de infecciones bacterianas primarias y secundarias de la piel, inflamaciones e infecciones fúngicas en la piel, dicho método comprende la aplicación de una crema que contiene al menos un corticosteroide, al menos un antifúngico y ácido Fusídico que está hecho in situ bajo un ambiente libre de oxigeno hecho utilizando Fusidato de Sodio, caracterizado porque dicha una crema base contiene un conservador, emulsificantes primarios y secundarios, materiales de cera, co-solventes, ácidos, y agua.

Un método de tratamiento de infecciones primarias y secundarias de la piel, infecciones e inflamaciones de la piel dicho método comprende la aplicación de una crema como se describió en el artículo 10, caracterizado por que dicha crema además comprende cualquiera de un grupo que comprende un agente amortiguador, un antioxidante, un agente quelante, y un humectante, o cualquier combinación de los mismos.

Un método de tratamiento de infecciones primarias y secundarias de la piel, infecciones e inflamaciones fúngicas de la piel dicho método comprende la aplicación de una crema como se describió en el artículo 11 , caracterizado por que dicho corticosteroide se agrega desde alrededor de 0.001% (p/p) a alrededor de 5%(p/p) por peso, preferentemente desde alrededor de 0.005% (p/p) a alrededor de 2.00% (p/p), y más preferentemente desde alrededor de 0.05% (p/p) a 1.0% (p/p) por peso. dicho antifúngico se agrega desde alrededor de 0.01% (p/p) a alrededor de 10% (p/p), preferentemente desde alrededor de 0.1% (p/p) a alrededor de 5.00% (p/p), y más preferentemente desde alrededor de 1% (p/p) a 2.0% (p/p) y dicho ácido Fusídico está presente en una cantidad de alrededor de 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p), preferentemente desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p), y más preferentemente alrededor de 2.00% (p/p), y en la que la cantidad de Fusidato de Sodio utilizado para formar ¡n situ el ácido fusídico está en el rango entre alrededor 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p), preferentemente desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) y más preferentemente alrededor de 2.08% (p/p), dicho emulsificante primario y secundario es seleccionado del grupo que comprende alcohol Cetoestearílico, Cetomacrogol— 1000, Polisorbato— 80, Span— 80 y similares, ya sea solos o en combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 1% (p/p) a 15% (p/p), preferentemente 15% (p/p), más preferentemente 14.5% (p/p), dicho material de cera es seleccionado del grupo que comprende, vaselina blanca, vaselina liquida, vaselina dura y similares, ya sea sola o en cualquier combinación de las mismas, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 20% (p/p), preferentemente 15% (p/p), más preferentemente 12.5 % (p/p). dicho co-solvente es seleccionado de un grupo que comprende Propilenglicol, Polietilenglicol— 400 y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p), preferentemente 30% (p/p), más preferentemente 25% (p/p), dicho ácido es seleccionado de un grupo que comprende HCI, H2SO4, HNÜ3, ácido Láctico y similares, ya sea solos o en combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.005% (p/p) a 0.5% (p/p), preferentemente 0.3% (p/p), más preferentemente 0.25% (p/p), dicho conservador es seleccionado del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, Sorbato de Potasio, ácido Benzoico y similares ya sean solos o en combinación con los mismo, para formar una proporción de alrededor de 0.05% (p/p), preferentemente 0.3% (p/p), más preferentemente 0.2% (p/p) dicho agente amortiguador es seleccionado de un grupo que comprende Disodio Hidrogeno Orto Fosfato, Sodio Hidrogeno Orto Fosfato y similares, ya sea solos o en combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.01% (p/p) a 1.00 (p/p), preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.05% (p/p). dicho antioxidante es seleccionado de "un grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares, ya sea solos o en alguna combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.001% (p/p) a 5% (p/p), preferentemente 0.1% (p/p), más preferentemente 0.01% (p/p). dicho agente quelante es seleccionado de un grupo que comprende EDTA Disodico y similares, ya sea solo o en alguna combinación del mismo, para formar una proporción de alrededor de 0.01% (p/p) a 1% (p/p), preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.1% (p/p). dicho humectante es seleccionado de un grupo que comprende Glicerina, Sorbitol, Propilenglicol y similares, ya sea solos o en alguna combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p), preferentemente 30% (p/p), más preferentemente 25% (p/p). dicha agua en la cantidad en el rango de 20% (p/p) a 75% (p/p), preferentemente 35% (p/p) a 50% (p/p), más preferentemente 38% (p/p) a 43% (p/p), preferentemente agua purificada.

Es evidente de la siguiente descripción que la presente invención tiene las siguientes distinciones y ventajas sobre los productos comparables disponibles comercialmente: - Ha sido preparada utilizando Fusidato de Sodio el cual es más estable que el ácido Fusídico.

- Tiene ácido Fusídico más estable y de calidad enriquecida como el IFA final - El ácido Fusídico en la presente invención se degrada más lentamente que los productos convencionales - El nivel de estabilidad del ácido Fusídico en la presente invención permanece dentro de los límites aceptables a lo largo de la vida útil del producto - El tamaño de partícula del ácido Fusídico es más fina y en la crema la distribución de las partículas en general es mejor, por lo tanto se proporciona mejor eficacia dermacéutica.

Mientras que la descripción anterior contiene mucha especificidad, no se debe construir como limitación en el ámbito de la invención, sino como una ejemplificación

Claims (2)

de las representaciones preferentes de la misma. Debe tenerse en cuenta que las modificaciones y variaciones son posibles en base a la divulgación dada anteriormente sin apartarse del espíritu y ámbito de la invención. En consecuencia, el ámbito de la invención no deberá determinarse por las representaciones ilustradas sino por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes legales. REIVINDICACIONES

1. Una nueva crema dermacéutica que contiene al menos un corticosteroide, al menos un antifúngico, y ácido Fusídico el cual está hecho in situ bajo un ambiente libre de oxigeno utilizando Fusidato de Sodio, caracterizado por que dicha crema comprende ácido Fusídico hecho in situ mediante una conversión de Fusidato de Sodio, y una crema base que contiene al menos uno de cada uno de los siguientes, un conservador, un emulsificante primario y secundario, material de cera, un co-solvente, un ácido, y agua, preferentemente agua purificada.

2. Una nueva crema dermacéutica como se reclama en la reivindicación 1 , caracterizada por que dicho corticosteroide se agrega desde alrededor de 0.001% (p/p) a alrededor de 5% (p/p) por peso, preferentemente desde alrededor de 0.005% (p/p) a alrededor de 2.00% (p/p) por peso, y más preferentemente desde alrededor de 0.05% (p/p) a 1.0% (p/p) por peso y, dicho antifúngico se agrega desde alrededor de 0.01 % (p/p) a alrededor de 10% (p/p), preferentemente desde alrededor de 0.1% (p/p) a alrededor de 5.00% (p/p), y más preferentemente desde alrededor de 1% (p/p) a 2.0% (p/p) y dicho ácido fusídico está presente en la cantidad desde alrededor de 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p), preferentemente, desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p), y más preferentemente alrededor de 2.00% (p/p), y en la que la cantidad de dicho fusidato de sodio utilizado para formar in situ dicho ácido Fusídico está en un rango entre alrededor de 0.1% (p/p) a alrededor de 25% (p/p), preferentemente desde alrededor de 0.5% (p/p) a alrededor de 5% (p/p), y más preferentemente alrededor de 2.08% (p/p), y dicho conservador es seleccionado del grupo que comprende Metilparabeno, Propilparabeno, Clorocresol, Sorbato de Potasio, ácido Benzoico y similares ya sean solos o en combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.05% (p/p), preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.3% (p/p) más preferentemente 0.2% (p/p), dicho emulsificante primario y secundario es seleccionado del grupo que comprende alcohol Cetostearilíco, Cetomacrogol— 1000, Polisorbato— 80, Span— 80 y similares, ya sea solos o en combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 1 % (p/p) a 15% (p/p), preferentemente 15% (p/p), más preferentemente 14.5% (p/p), dicho material de cera es seleccionado del grupo que comprende, vaselina blanca, vaselina liquida, vaselina dura y similares, ya sea sola o en cualquier combinación de la misma, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 20% (p/p), preferentemente 15% (p/p), más preferentemente 12.5 % (p/p). dicho co-solvente es seleccionado de un grupo que comprende Propilenglico, Polietilenglicol— 400 y similares, ya sea solo o en cualquier combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p), preferentemente 30% (p/p), más preferentemente 25% (p/p), dicho ácido es seleccionado de un grupo que comprende ácidos como HCI, H2SO4, HNO3, ácido Láctico y similares, ya sea solos o en combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.005% (p/p) a 0.5% (p/p), preferentemente 0.3% (p/p), más preferentemente 0.25% (p/p), y agua en la cantidad en el rango de 20% (p/p) a 75% (p/p), preferentemente 35% (p/p) a 50% (p/p), más preferentemente 38% (p/p) a 43% (p/p),. preferentemente agua purificada. Una nueva crema dermacéutica como se reclama en la reivindicación 1 y 2, la cual además comprende un agente amortiguador, caracterizado por que dicho agente amortiguador es seleccionado de un grupo que comprende Disodio Hidrogeno Orto Fosfato, Sodio Hidrogeno Orto Fosfato y similares, ya sea solos o en combinación con los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.01% (p/p) a 1.00% (p/p), preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.05% (p/p). Una nueva crema dermacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 a 3 que además comprende un antioxidante, caracterizado por que dicho antioxidante es seleccionado de un grupo que comprende Butilhidroxianisol, Butilhidroxitolueno y similares, ya sea solos o en alguna combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 0.001% (p/p) a 5% (p/p), preferentemente 0.1 % (p/p), más preferentemente 0.01% (p/p). Una nueva crema dermacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 a 4 además comprende un agente quelante, caracterizado por que dicho agente quelante es seleccionado de un grupo que comprende EDTA Disodico y similares, ya sea solo o en alguna combinación del mismo, para formar una proporción de alrededor de 0.01% (p/p) a 1% (p/p), preferentemente 0.5% (p/p), más preferentemente 0.1% (p/p). Una nueva crema dermacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 a 5 que además comprende un humectante, caracterizado por que dicho humectante es seleccionado de un grupo que comprende Glicerina, Sorbitol, 102 ? Propilenglicol y similares, ya sea solos o en alguna combinación de los mismos, para formar una proporción de alrededor de 5% (p/p) a 40% (p/p), preferentemente 30% (p/p), más preferentemente 25% (p/p). Una nueva crema dermacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 a 6 caracterizada por que el Fusidato de sodio es convertido in situ bajo un ambiente totalmente libre de oxigeno mediante la adición lenta de un ácido, en ácido Fusídico de una forma de dispersión molecular (debido a la presencia de un co-solvente) en la etapa intermedia, y que el ácido fusídico regenera en una forma muy finamente dispersa cuando se agrega a una crema base final, por lo tanto, resulta en un ácido Fusídico disperso fina y homogéneamente en la crema final; todas las operaciones de conversión del Fusidato de sodio en ácido Fusídico se llevan a cabo preferentemente en un ambiente libre de oxigeno atmosférico. Una nueva crema dermacéutica como se reclama en las reivindicaciones 1 a 7 caracterizada por que dicha conversión de Fusidato de Sodio en ácido Fusídico y la siguiente formación de dicho ácido Fusídico en una forma dispersa finamente en la crema base final se lleva a cabo en un ambiente libre de oxigeno. Una nueva crema dermacéutica como se reclama en la reivindicación 8, caracterizada por que dicho ambiente libre de oxigeno comprende un ambiente gaseoso formado de gas inerte seleccionado de un grupo que comprende dióxido de carbono, nitrógeno, helio y similares. Un método de tratamiento de infecciones primarias y secundarias de la piel, infecciones e inflamaciones fúngicas en la piel, dicho método comprende la aplicación de una crema que contiene ácido fusidico el cual está hecho in situ bajo un ambiente libre de oxigeno utilizando Fusidato de Sodio, caracterizado porque dicha crema comprende ácido fusidico hecho utilizando fusidato de sodio, al menos un corticosteroide, al menos un antifúngico, una crema base que contiene un conservador, emulsificantes primarios y secundarios, materiales de cera, co-solventes, ácidos, y agua. Un método de tratamiento de infecciones bacterianas primarias y secundarias de la piel, infecciones e inflamaciones fúngicas de la piel dicho método comprende la aplicación de una crema como se reclama en la reivindicación 10, caracterizado por que dicha crema además comprende cualquiera de un grupo que comprende un agente amortiguador, un antioxidante, un agente quelante, y un humectante, o cualquier combinación de los mismos. Un método de tratamiento de infecciones primarias y secundarias de la piel, infecciones e inflamaciones fúngicas de la piel dicho método comprende la aplicación de una crema como se reclama en la reivindicación 2. Un método de tratamiento de infecciones bacterianas primarias y secundarias en la piel, infecciones e inflamaciones fúngicas en la piel, dicho método comprende la aplicación de una crema como se describe en la reivindicación 3- Un método de tratamiento de infecciones bacterianas primarias y secundarias en la piel, infecciones e inflamaciones fúngicas en la piel, dicho método comprende la aplicación de una crema como se describe en la reivindicación 4. Un método de tratamiento de infecciones bacterianas primarias y secundarias en la piel, infecciones e inflamaciones fúngicas en la piel, dicho método comprende la aplicación de una crema como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.