MX2011005170A - Metodo para preparar compuestos de deoxiribofuranosa. - Google Patents
Metodo para preparar compuestos de deoxiribofuranosa.Info
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Abstract
La invención se relaciona con métodos para elaborar compuestos de deoxiribofuranosa tales como el compuesto (2) que son intermediarios útiles en la preparación de compuestos farmacéuticos tales como 5-amino-3-(2´-O-acetil-3´-deoxi-ß-D-ribof uranosil)-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona y similares.
Description
METODO PARA PREPARAR COMPUESTOS DE DEOXIRIBOFURANOSA
Campo de la invención
La invención se relaciona con métodos para elaborar compuestos de deoxiribofuranosa que son intermediarios útiles en la preparación de compuestos farmacéuticos tales como 5-amino-3- (2' -O-acetil-3' -deoxi- ß-D-ribofuranosil) -3H-tiazolo [4 , 5-d] irimidin-2-ona y similares.
Antecedentes de la invención
Los análogos de nucleósido son una clase importante de compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, los análogos de nucleósido se han utilizado en el tratamiento de cánceres e infecciones virales. Después de entrar dentro de una célula, los análogos de nucleósido son frecuentemente fosforilados por mecanismos de recuperación del nucleósido en los cuales los análogos son fosforilados a los mono, di-, y trifosfatos correspondientes. Entre otros destinos intracelulares , análogos de nucleósido trifosforilado frecuentemente sirven como substratos para polimerasas de ADN o ARN y se incorporan dentro del ADN y/o ARN. En donde los análogos de nucleósido trifosforilado son inhibidores de polimerasa fuertes, ellos pueden inducir a la terminación prematura de una molécula de ácido nucleico naciente. En donde los análogos de nucleósido trifosforilado son incorporados dentro de réplicas o transcripciones de
Ref . : 220158
ácido nucleico, puede resultar la expresión del gen o la interrupción de la función.
Algunos análogos de nucleósido pueden ser eficaces debido a su capacidad de inhibir la adenosina quinasa. La adenosina quinasa cataliza la fosforilación de adenosina a 5 ' -monofos fato de adenosina (AMP) . La inhibición de adenosina quinasa puede aumentar con eficacia el nivel extracelular de adenosina en seres humanos y de tal modo sirve como un tratamiento de condiciones isquémicas tales como derrame cerebral, inflamación, artritis, convulsiones, y epilepsia.
Las últimas décadas se han considerado esfuerzos significativos expendidos en explorar usos terapéuticos de los análogos de nucleósido. Por ejemplo, ciertos nucleósidos de pirimido [4 , 5-d] pirimidina se describen en la Patente Estadounidense No. 5,041,542 por Robins et al. como que son eficaces en el tratamiento contra L1210 en los ratones BDF1. Además, las 3- -D-ribofuranosiltiazolo [4, 5-d] pirimidinas que demuestran inmunoacti idad significativa, incluyendo la proliferación celular en bazo murino y la actividad in vivo contra virus del bosque Semliki, se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,041,426 y 4,880,784 por Robins et al. Un número de publicaciones también han descrito derivados sin glicosilo de la fracción de tiazolo [4 , 5 -d] irimidina . Ver, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5,994,321 y
5,446,045; Revankar et al., J. HET. CHEM . , 30, 1341-49 (1993); and Lewis et al . , J. HET. CHEM. , 32, 547-56 (1995).
Los compuestos de 3H-tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-ona 3,5-disustituida se ha mostrado que tienen actividad inmunomoduladora . La preparación y utilidad de esta clase de compuestos se discute en la publicación de solicitud Estadounidense No. US2006/0160830 (Solicitud Estadounidense No. 11/304,691), y Solicitud Estadounidense No. 11/873,202, que son incorporadas aquí por referencia en su totalidad.
Sumario de la invención
La invención está dirigida a un método para preparar el compuesto (2)
que comprende
(i) reaccionar el compuesto (4) con alquil ceteno acetal y ácido catalítico
para formar un compuesto cíclico de la Fórmula (5)
en donde R1 es un alquilo inferior,
(ii) hidrolizar el compuesto de la Fórmula (5) con agua y una cantidad catalítica o estequiométrica de ácido para formar una mezcla de los compuestos monoacil substituidos (6) y (7) ,
(iii) equilibrar la mezcla de los compuestos monoacil substituidos (6) y (7) para provocar un exceso del compuesto (6) ,
(iv) oxidar la mezcla del compuesto 6 y compuesto 7 para formar la mezcla de cetona del compuesto (8) y cetona hidratada del compuesto (9)
(v) reducir la mezcla de cetona del compuesto (8) cetona hidratada del compuesto (9) para formar el compuesto (10) o reducir el compuesto (8) y compuesto (9) por separado para formar el compuesto (10)
(vi) sulfonar el compuesto (10) con un agente de sulfonación en la presencia de una base para formar el compuesto de la Fórmula (11)
en donde R2 es un alquilo o arilo opcionalmente substituido, (vii) desplazar el compuesto del éster sulfonato de la
Fórmula (11) con un átomo de halógeno para formar un compuesto de halógeno de la Fórmula (12)
en donde X es halo,
(viii) reducir el halógeno del compuesto de la Fórmula (12) a un átomo de hidrógeno para formar el compuesto (13)
(ix) tratar el compuesto (13) con un catalizador ácido y un agente de acilación para formar el compuesto (2) .
En una modalidad de la invención, R1 es -CH3 o -CH2CH3. En una modalidad de la invención, R2 es un alquil Ci-C5 o fenilo opcionalmente substituido. En otra modalidad, R2 es -CF3, -CH3, o -C6H4CH3. En otra modalidad R2 es -CF3.
En otra modalidad, la invención se relaciona con un método de reaccionar el compuesto (4) con dimetilacetal ceteno en la presencia de ácido metanosulfónico catalítico para formar el compuesto triciclo (5A) en acetato de isopropilo
En otra modalidad la invención establece un método de
preparar una mezcla de los compuestos mono acetilados (6) y (7) tratando el compuesto (5A) con agua y 1 mol por ciento de ácido metano sulfónico.
En otra modalidad la invención establece un método de equilibrar una mezcla de compuestos (6) y (7) para provocar un exceso del compuesto (6) calentando arriba de 70°C.
En otra modalidad la invención establece un método de equilibrar una mezcla de los compuestos (6) y (7) para provocar un exceso mayor que 90% del compuesto (6) sobre el compuesto (7) .
En otra modalidad la invención establece un método de equilibrar una mezcla de los compuestos (6) y (7) para favorecer el compuesto (6) mediante calentamiento arriba de 70°C en la presencia de acetato de isopropilo y agua.
En otra modalidad la invención establece un método de oxidar una mezcla de los compuestos (6) y (7) para formar el compuesto (8) y su forma hidratada (9) .
En otra modalidad la invención establece un método de oxidar una mezcla de los compuestos (6) y (7) para formar el compuesto (8) y su forma hidratada (9) mediante el uso de hipoclorito de sodio en la presencia de TEMPO y acetato de sodio bifásicamente con acetato de isopropilo.
En otra modalidad la invención establece un método de reducir los compuestos (8) o (9) o de una mezcla de los
mismos para formar el compuesto (10) como un solo isómero.
En otra modalidad la invención establece un método de reducir una mezcla de los compuestos (8) y (9) para formar el compuesto (10) como un solo isómero utilizando triacetoxiborohidruro de sodio.
En otra modalidad la invención establece un método de reducir una mezcla de los compuestos (8) y (9) para formar el compuesto (10) como un solo isómero utilizando triacetoxiborohidruro de sodio en acetato de sopropilo húmedo .
En otra modalidad la invención establece un método de aislar el compuesto (8) del compuesto (9) .
En otra modalidad la invención establece un método de reducir el compuesto (8) para formar el compuesto (10) como un solo isómero.
En otra modalidad la invención establece un método de reducir el compuesto (8) para formar el compuesto (10) como un solo isómero utilizando un catalizador de platino en carbono en la presencia de hidrógeno.
En otra modalidad la invención establece un método de sulfonar el compuesto (10) con un agente de sulfonacion en la presencia de DMAP para formar un compuesto de la Fórmula (11) ·
En otra modalidad la invención establece un método del compuesto de sulfonacion (10) con un anhídrido
trifluorometanosulfónico en la presencia de DMAP para formar el compuesto (11A) sin el uso de solventes halogenados o temperaturas debajo de 0°C
En otra modalidad la invención establece un método de sulfonar el compuesto (10) con anhídrido trifluorometanosulfónico en la presencia de DMAP para formar el compuesto (HA) en una mezcla de isopropilacetato y dimetoxietano a 5-10°C.
En otra modalidad la invención se relaciona con un método de desplazar el compuesto substituido sulfonilo (11A) con yoduro a menos de 60°C en solventes orgánicos en puntos de ebullición bajos para formar el compuesto (12A)
En otra modalidad la invención se relaciona con un método de desplazar el compuesto substituido de sulfonilo (11A) con yoduro de sodio en acetato de isopropilo húmedo y
dimetoxietano a 55 °C para formar el compuesto (12A) .
En otra modalidad la invención establece un método de reducir el compuesto (12A) para formar el compuesto de hidrógeno (13) .
En otra modalidad la invención establece un método un método de reducir el compuesto (12A) para formar el compuesto de hidrógeno (13) utilizando hidrogenación catalítica.
En otra modalidad la invención establece un método un método de reducir el compuesto (12A) para formar el compuesto de hidrógeno (13) utilizando hidróxido de paladio en carbono (catalizador de Pearlman) en la presencia de hidrógeno
En otra modalidad la invención establece un método un método de reducir el compuesto (12A) para formar el compuesto de hidrógeno (13) utilizando hidrógeno e hidróxido de paladio catalítico en carbono (catalizador de Pearlman) en la presencia de una base de amina tal como diisopropiletilamina o trietilamina .
En otra modalidad la invención establece un método un método de reducir el compuesto (12A) para formar el compuesto de hidrógeno (13) utilizando hidrógeno e hidróxido de paladio catalítico en carbono (catalizador de Pearlman) en la presencia de diisopropiletilamina en acetato de etanol e isopropilo .
En otra modalidad la invención establece un método un método de reducir el compuesto (12A) para formar el compuesto
de hidrógeno (13) utilizando hidrógeno y paladio catalítico en carbono en la presencia de trietilaraina en acetato de etilo .
En otra modalidad la invención establece un método de tratar el compuesto (13) con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico y adición durante 12 horas de anhídrido acético como agente de acilación en ácido acético para formar el compuesto (2) .
El método de la invención es particularmente útil para la producción comercial escalable de los compuestos descritos aquí. Los métodos son operacionalmente simples, robustos y eficientes. En particular, los métodos son particularmente útiles para la producción aumentada a escala de los azúcares deoxi . Además, los métodos son rentables y muestran procesamiento eficiente y una producción total perceptiblemente más alta con respecto a los métodos de preparación utilizados en el arte previo.
Descripción Detallada de la Invención
El término "que comprende" (y sus variaciones gramaticales) como se utiliza aquí se utiliza en el sentido inclusivo de "que tiene" o "que incluye" y no en el sentido exclusivo de "consiste solamente de" . Los términos "un" y "el" como se utilizan aquí se entiende que abarcan el plural así como el singular.
Como se utiliza aquí, el término "haluro" o "halo" se
refiere a fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro. El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo", como se utiliza aquí, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen fracciones lineales, ramificadas, o cíclicas (incluyendo fracciones bicíclicas y espirociclicas fusionadas y conectadas) , o una combinación de las fracciones anteriores . Para que un grupo alquilo tenga fracciones cíclicas, el grupo debe tener por lo menos tres átomos de carbono .
El término "arilo" , como se utiliza aquí, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la extracción de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
Los grupos "alquilo" y "arilo" son opcionalmente substituidos por los sustituyentes 1-5 seleccionados de -OH, halo, -CN, alquil Ci-C3, arilalquilo, alcoxi Ci-C3, alquenilo Ci-C3, hidroxialquilo Ci-C6, amino, hidroxilalquilo Cx-C6, alquilamina Ci-C6, dialquilamina ??-06, en donde los grupos alquilo pueden ser substituidos adicionalmente con uno o más halógenos .
El término "Ac" significa acetilo.
El término "alquil ceteno acetal" significa 1,1-dialkoxieteno .
El término "catalítico" significa participar o actuar
como un catalizador.
El término "estequiométrico" significa una cantidad equivalente .
Los compuestos de la descripción pueden existir como estereoisomeros, racematos solos y/o mezclas de variables de enantiómeros y/o diastereómeros . Todos tales estereoisomeros racemates solos y/o mezclas de variables de enantiómeros y/o diastereómeros están previstos para estar dentro del alcance de la presente descripción.
Como se utiliza aquí, el término "agente de oxidación" se refiere a una sustancia o especie que gana electrones en una reacción química y el término "agente de reducción" se refiere a una sustancia que pierde electrones en una reacción química .
El término "inmunomodulador" se refiere a productos naturales o sintéticos capaces de modificar el sistema inmune normal o aberrante a través de estímulo o supresión.
Los términos "R" y "S" indican la configuración estereoquímica específica de un sustituyente en un átomo de carbono asimétrico en una estructura química de acuerdo a lo establecido .
Los compuestos de la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo .
Aún cuando las fórmulas dispuestas aquí no pueden representar expresamente todas las formas tautoméricas
posibles, debe ser entendido que las fórmulas dispuestas aquí están previstas para representar cualquier forma tautomérica del compuesto representado y no deben ser limitados simplemente a una forma del compuesto específico representada por los dibujos de la fórmula.
Como es entendido generalmente por las personas experimentadas en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (en este caso, un átomo de carbono asimétrico) es uno que consiste esencialmente de uno de los dos enantiómeros posibles (en este caso, es enantioméricamente puro) , y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es ambos diastereoméricamente puro y enantioméricamente puro. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se utilizan en una forma que es por lo menos 90% libre de otros enantiómeros o dias tereómeros de los compuestos, es decir, una forma que contiene por lo menos 90% de un isómero solo (80% de exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diastereomérico ("d.e.")), más preferiblemente por lo menos 95% (90% de e.e. o d.e.), incluso más preferiblemente por lo menos 97.5% (95% de e.e. o d.e.), y lo más preferiblemente por lo menos 99% (98% de e.e. o d.e. ) .
El compuesto (2) es útil como intermediario en la preparación de los compuestos farmacéuticos tales como 5-
amino-3- (2 ' -O-acetil-3 ' -deoxi- ß-D-ribofuranosil) -3H-tiazolo [4 , 5-d] irimidin-2-ona (3) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se describió en la Solicitud Estadounidense No. 11/873,202, el compuesto de deoxiribofuranosa (2) es acoplado con 5-amino-3H-tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-ona (1) para formar el compuesto (3)
El compuesto (3) se utiliza en los métodos para tratar o prevenir enfermedades. Por ejemplo, el compuesto (3) se utiliza en métodos de tratar o prevenir el inicio y/o progresión de tumores o de cánceres. También se describen los métodos de tratar o prevenir la infección por un patógeno tal como, por ejemplo, virus incluyendo virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C. El compuesto (3) también se utiliza en métodos de modular actividad de citosina inmune.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones .
En los esquemas de reacción sintéticos descritos más abajo, a menos que se indique lo contrario todas las
temperaturas se establecen en grados Celcius y todas las partes y porcentajes son por peso.
Los reactivos fueron comprados de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y fueron utilizados sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Todos los solventes fueron comprados de proveedores comerciales tales como Aldrich, EMD Chemicals o Fisher y utilizados como se recibieron .
Las reacciones dispuestas abajo fueron hechas generalmente bajo presión positiva de nitrógeno o argón a una temperatura ambiente (a menos que se indique lo contrario) en solventes anhidros, y los matraces de reacción fueron ajustados con septos de goma para la introducción de substratos y reactivos vía jeringa o un embudo de adición para líquidos o un embudo de polvo para sólidos.
Las reacciones fueron probadas por TLC y/o analizadas por LC-MS y terminadas de acuerdo a lo evaluado por el consumo del material de partida. La cromatografía de capa fina analítica (TLC) fue realizada en placas de vidrio pre-revestidas con placas de 0.25 mm de gel de sílice 60 F2s4 (EMD Chemicals) , y visualizadas con luz UV (254 nm) y/o yodo en gel de sílice y/o calentamiento con las tinciones de TLC tales como ácido fosfomolíbdico etanólico, solución de para anisaldehído con ácido, solución de ninhidrina, solución de permanganato de potasio o
solución de sulfato cérico. La cromatografía de capa fina preparatoria (prepTLC) fue realizada en placas de vidrio pre-revestidas con placas de 0.5 mm de gel de sílice 60 F254 (20 x 20 cm, de Thomson Instrument Company) y visualizadas con luz UV (254 nm) .
Los espectros 1H-NMR y 13C-NMR fueron registrados en un instrumento Varían ercury VX400 que opera a 400 MHz . Los espectros N R fueron obtenidos como soluciones de CDC13 (reportadas en ppm) , utilizando cloroformo como el estándar de referencia (7.27 ppm para el protón y 77.00 ppm para carbono), CD3OD (3.4 y 4.8 ppm para los protones y 49.3 ppm para carbono), DMSO-d6 (2.49 ppm para el protón), o internamente tetrametilsilano (0.00 ppm) cuando es apropiado. Otros solventes NMR fueron utilizados de acuerdo a lo necesario. Cuando se reportan multiplicidades máximas, se utilizan las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete) , t (tríplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , br (amplio) , bs (amplio singlete) , dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) . Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, son reportadas en Hertz (Hz) .
Los espectros infrarrojos (IR) fueron registrados en un espectrómetro FT-IR como aceites o sólidos puros, y cuando se dan se reportan en números de onda (cm-1) . Los espectros de masa reportados son (+) -ES o APCI (+) LC/MS conducidos por el departamento de Química Analítica de Anadys Pharmaceuticals ,
Inc. Los análisis elementales fueron conducidos por Atlantic Microlab, Inc. en Norcross, GA. Los puntos de fusión (mp) fueron determinados en un aparato capilar abierto, y están sin corregir.
Los mecanismos sintéticos descritos y los procedimientos experimentales pueden utilizar muchas abreviaturas químicas comunes, DME (1, 2-dimetoxi etano) , MTBE (metil ter-butil éter), TEMPO (2 , 2, 6 , 6 -Tetrametilpiperidina 1-oxil) , 2,2-DMP (2 , 2-dimetoxipropano) , Ac (acetilo) , ACN (acetonitrilo) , Bn (bencilo) , BOC (ter-butoxicarbonilo) , Bz (benzoilo) , DBU (1, 8-diazabiciclo [5,4, 0] undec-7-eno) , DCC (?,?'-diciclohexilcarbodiimida) , DCE (1, 2-dicloroetano) , DCM (diclorometano) , DEAD (dietilazodicarboxilato) , DIEA (diisopropiletilamina) , DMA (N, -dimetilacetamida) , DMAP (4- (N,N-dimetilamino)piridina) , DMF (N, -dimetilformamida) , DMSO (sulfoxido de dimetilo), EDC hidrocloruro de (l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida) , Et (etilo), EtOAc (acetato de etilo) , EtOH (etanol) , HATU (hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio) , HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio) , HF (fluoruro de hidrógeno) , HOBT (hidrato de l-hidroxibenzotriazol) , HPLC (cromatografía líquida de alta presión) , IPA (alcohol isopropílico) , KO'Bu (ter-butoxido de potasio) , LDA (diisopropilamida de litio) , MCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico) , Me (metilo) , MeCN
(acetonitrilo) , MeOH (metanol) , NaH (hidruro de sodio) , NaOAc (acetato de sodio) , NaOEt (etoxido de sodio) , Phe (fenilalanina) , PPTS (p-toluenosulfonato de piridinio) , Ps (polímero soportado) , Py (piridina) , pyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidinofosfonio) , TEA
(trietilamina) , TFA (ácido trifluoroacético) , TFAA (anhídrido trifluoroacético) , THF (tetrahidrofurano) , TLC (cromatografía de capa fina), Tol (toluoil) , Val (valina) , y similares.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto (6) (mayor) y Compuesto (7) (menor)
(a) Paso 1: Formación del Compuesto Triciclo (5A)
Un matraz de 4 cuellos de 4 litros equipado con una entrada de nitrógeno, embudo de adición, termómetro, y un agitador mecánico fue cargado con monoacetonaxilosa (152.16 gramos, 800 mmol) e isopropilacetato (1200 mi) y agitado hasta que los sólidos se disolvieron, produciendo una solución ligeramente nublada. Se agregó cetenodimetilacetal (3.36 mi, 35.5 mmol) y la reacción fue enfriada a 3°C utilizando un baño de hielo. Se agregó ácido metanosul fónico (0.52 mi, 8 mmol) seguido por la adición gota a gota de
cetenodimetilacetal (80 mi, 844.5 mmol) durante 45 minutos. La temperatura de reacción alcanzó 10°C durante la adición. Cuando la adición estaba completa la TLC, utilizando 80% de MTBE en hexano, indicó una conversión limpia completa para la corrida de triciclo 5A mucho más rápida. El baño de hielo fue retirado.
(b) Paso 2: Hidrólisis del compuesto 5A a una mezcla de monoacetatos
Se agregó agua (72 mi, 4000 mmol) toda a la vez a la reacción anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos. La TLC de reacción utilizando 80% de MTBE en hexano indicó que dos productos de media polaridad nuevos fueron formados con la corrida más lenta de los dos que eran el producto mayor.
La reacción fue transferida a un embudo de separación de
2 litros y agitada con 120 mi de una solución acuosa (60 mi de NaHC03 1.0M, 60 mi de NaCl al 30%), las fases fueron divididas y la fase orgánica fue transferida a un matraz de fondo redondo y los volátiles fueron extraídos in vacuo.
(c) Paso 3: Equilibrio al compuesto (6) .
El material aislado de la evaporación fue reconstituido en isopropilacetato recién preparado (1200 mi) y agua (72 mi) y calentado a 77°C por 12 horas, después enfriado a temperatura ambiente. Un análisis de TLC con el uso de MTBE 80% en hexano indicó que la corrida más rápida de los dos productos es el producto principal con solamente un rastro del isómero de corrida más lenta presente.
Una muestra de 0.2 mi de la mezcla de reacción fue evaporada hasta la sequedad para producir 37 mg de un sólido. 1H NMR confirma que el compuesto de acetato deseado (6) es el producto bastante mayor. XH NMR (400 MHz , CDC13) d: 5.92 (1H, d, J= 3.3 Hz), 4.51 - 4.56 (2H, m) , 4.24 - 4.28 (1H, m) , 4.13 - 4.19 (2H, m) , 2.98 (1H, d, J= 4.0 Hz) , 2.11 (3H, s) , 1.51 (3H, s) , 1.33 (3H, s) .
Ejemplo 2: Preparación de los Compuestos (8) y (9)
El matraz de 4 litros que ya contiene aproximadamente 0.8 Moles del compuesto (6) en isopropilacetato húmedo del paso previo fue equipado con una entrada de nitrógeno, termómetro, embudo de adición y un agitador mecánico. TEMPO (800 mg) fue agregado y la mezcla fue agitada y enfriada en un baño de hielo. En un matraz separado una solución acuosa que contenía 64.3 gramos de bromuro de sodio, 98.4 gramos de acetato de sodio disueltos en 320 mi de agua desionizada fue enfriada a 5 °C. Cuando la temperatura de reacción alcanzó 5°C, la solución acuosa prerrefrigerada fue agregada a ésta
para formar una mezcla de reacción bifásica. A esta solución fría se le agregaron por goteo 735 mi de solución de hipoclorito de sodio acuosa (titulada directamente antes de usarse, 10.15% o 1.36M, 1.002 Moles, 1.25 equivalentes) durante 2 horas, manteniendo la adición exotérmica en o por abajo de 7°C. Cuando la adición se completó la agitación fue continuada por 30 minutos y la TLC ( 80%MTBE-hexano) indicó una conversión completa a la cetona de corrida más lenta.
La reacción fue transferida a un embudo de separación de 4 litros y las fases se separaron. La porción orgánica oscura fue lavada una vez con 160 mi de solución acuosa de tiosulfato de sodio al 2.5%. La porción orgánica amarilla claro resultante fue lavada con 160 mi de solución de cloruro de sodio al 30%. Las fases acuosas fueron combinadas y 44.1 gramos de cloruro de sodio sólido fueron agregados y agitadas hasta que se disolvió toda la sal. La solución acuosa resultante fue extraída dos veces con porciones de 400 mi de isopropilacetato, los extractos orgánicos fueron combinados, y lavados una vez con 50 mi de solución de cloruro de sodio al 30%. Todas las porciones orgánicas fueron combinadas para proporcionar una solución ligeramente turbia.
Una porción de 0.25 mi de esta solución fue evaporada para proporcionar 14 mg de un sólido. NMR confirmó la presencia de ambos, la cetona y el hidrato como una mezcla de
aproximadamente 1:1. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d:ß.09 (1H, d, J= 4.4 Hz, Compuesto 8), 5.84 (1H, d, J= 3.9 Hz, Compuesto 9), 4.61 (1H, DD, Ji = 11.7 Hz, J2 = 6.3 Hz, compuesto 9), 4.56
(1H, t, J= 3.3 Hz, Compuesto 8), 4.36 - 4.42 (2H, m, Compuestos 8 y 9), 4.20 - 4.24 (2H, m, Compuestos 8 y 9) , 4.06 - 4.15 (2H, m, Compuestos 8 y 9) , 2.11 (3H, s, Compuesto 9), 2.05 (3H, s, Compuesto 8), 1.58 (3H, s, Compuesto 9), 1.50 (3H, s, Compuesto 8), 1.43 (3H, s, Compuesto 8), 1.36
(3H, s, Compuesto 9) .
Ejemplo 3: Preparación del Compuesto (10)
Un matraz con 4 cuellos de 4 litros equipado con una entrada de nitrógeno, embudo de polvo, termómetro, y agitador mecánico, fue cargado con una solución orgánica opaca de cetona (8) y su hidrato (9) . Esta fue enfriada mientras se agitaba a 4°C usando un baño de hielo. A esta solución fría se le agregaron cuatro porciones de 42.4 gramos de triacetoxiboro-hidruro de sodio sólido en intervalos de 15 minutos. Después de la adición final la reacción fue agitada a 5 °C por 60 minutos.
Mientras se agitaba a 5 °C, se agregó rápidamente la solución acuosa de carbonato de sodio 1.0 M (800 mi) . La
temperatura de reacción se incrementa a. 12 °C y ocurre una cantidad pequeña de evolución de gas. La mezcla es substancialmente espesa. Después de agitar 15 minutos la reacción se transfiere a un embudo de separación de 4 litros y las fases se dividen, la porción acuosa contiene un poco de sólido. La porción orgánica fue agitada con una solución acuosa de carbonato de sodio 2.0 M (400 mi) por 10 minutos, las fases se dividen y ambas fases acuosas fueron combinadas . El sólido en la fase acuosa fue filtrado y después disuelto en agua (600 mi) y se agregó nuevamente a la fase acuosa homogénea resultante. La fase acuosa fue extraída con dos porciones de 200 mi de isopropilacetato y las porciones orgánicas fueron combinadas. El peso total de la fase orgánica fue de 2,370.5 gramos.
Una porción de 5 gramos de la fase orgánica fue evaporada para proporcionar 243 mg de aceite que se cristalizó bajo vacío. Producción calculada: 2370.5 gramos de solución x 0.243 gramos de producto/5 gramos de solución = 115.2 gramos (496.15 mmol, 62%) del Compuesto 10. 1H NMR indica que esta es una muestra bastante pura. XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 5.82 (1H, d, J= 3.9 Hz) , 4.58 (1H, t, J= 4.3 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 12.4 Hz, J2 = 2.4 Hz) , 4.16 - 4.20 (1H, m) , 3.93 - 3.97 (1H, m) , 3.81 - 3.87 (1H, m) , 2.45 (1H, d, J= 10.8 Hz) , 2.10 (3H, s) , 1.58 (3H, s) , 1.38 (3H, s) .
Un matraz de 4 cuellos de 4 litros equipado con un
cabezal de destilación de trayectoria corta, una sonda de temperatura y agitador mecánico fue cargado con 2,370.5 gramos de fase orgánica. Este fue calentado para extraer 2400 mi del destilado a presión atmosférica. El isopropilacetato recién preparado (1500 mi) fue agregado al matraz y 1500 mi fueron extraídos por destilación. El matraz de reacción después fue diluido con 920 mi de isopropilacetato para proporcionar una solución ligeramente opaca. Esta solución está lista ahora para ser llevada al paso siguiente.
Ejemplo 4: Preparación Alternativa de los Compuestos (8) y (10)
(a) Paso 1: Preparación del Compuesto (8)
El matraz que contenía el Compuesto 6 (aproximadamente 0.2 mol en acetato de isopropilo húmedo del Ejemplo 1 fue equipado con una entrada de nitrógeno, termómetro, embudo de adición y un agitador magnético. TEMPO (200 mg) fue agregado y la mezcla fue agitada y enfriada en un baño de hielo de 0°C. En un matraz separado una solución acuosa que contenía bromuro de sodio (16.08 g) y acetato de sodio (24.6 g) disuelta en agua desionizada (80 mi) fue enfriada a 5°C. Cuando la temperatura de reacción alcanzó 5°C la solución acuosa preenfriada fue agregada a ésta para formar una mezcla de reacción bifásica.
A esta mezcla fría le fue agregada por goteo una solución acuosa de hipoclorito de sodio (etiquetada 10-15%;
180 mi) durante 1 h, manteniendo la adición exotérmica en o abajo de 7 °C. Cuando la adición fue completada la TLC (80% MTBE-hexanos) indicó una conversión completa a cetona inferior Rf . El baño de enfriamiento fue retirado y se agregó NaCl sólido (25 g) . Después de agitar por 30 Min., la mezcla fue transferida a un embudo de separación de 1 1 y las fases después fueron separadas. La porción orgánica oscura fue agitada con NaHC03 1.0 M (25 mi), y después se agregó Na2S03 2.0 M (30 mi) y la agitación fue continuada hasta que se disipó todo el color (ocurrió una cierta desgasificación) .
La porción orgánica clara resultante fue lavada una vez con NaCl acuoso al 15% (20 mi) . La fase orgánica clara fue transferida a un matraz de 1-1 equipado con una sonda de prueba de temperatura, un cabeza de destilación, y agitador magnético. La temperatura se fijó a 85 °C para destilar el solvente. Cuando la destilación se detuvo, la temperatura fue elevada a 105 °C para terminar la destilación. El matraz de destilación fue enfriado a temperatura ambiente y la mezcla fue diluida con acetato de isopropilo (100 mi) . Carbón activado (Darco G60; 5 g) se agregó y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 90 Min. Esta mezcla fue filtrada usando Celita y los sólidos fueron lavados con acetato de isopropilo (2 x 30 mi) . El filtrado amarillo claro pesó 220.5 g. 2.0 mi de esta solución (peso = 1.826 g) fueron evaporados para producir 0.189 g de un aceite amarillo claro. El cálculo
mostró una concentración de solución de 0.41 M del Compuesto 8 y una producción total de 22.86 g (49.6% del xilosa de monoacetona) . 1H NMR (400 MHz , CDC13) d: 1.43 (3H, s), 1.50 (3H, S) , 2.05 (3H, s) , 4.21 (1H, dd, Ji = 11.9 Hz, J2 = 3.9 Hz), 4.37 (1H, d, J= 4.7 Hz) , 4.40 (1H, dd, J2 = 12.5 Hz, J2 = 3.2 Hz) , 4.56 (1H, t, J= 3.1 Hz), 6.09 (1H, d, J = 3.8 Hz) . El 1H-NMR mostró que solamente el Compuesto 8 estaba presente (el Compuesto 9 estaba ausente) .
b. Paso 2: Preparación del Compuesto (10)
8 10
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mi fue equipado con una sonda de prueba de temperatura, un globo llenó de gas de hidrógeno, y agitador magnético, fue cargado con 62 mi de solución 0.41 M del Compuesto 8 preparado anteriormente y 3% de Pt-C húmedo (2.05 g, Johnson Matthey tipo B101018-3, lote C-9264, 58.25% de agua). La temperatura fue equilibrada a 26 °C, la mezcla se desgasificó con una aspiradora casera y purgada con gas de hidrógeno tres veces, y la mezcla entonces fue agitada vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 h. El análisis de GC indicó una conversión completa al Compuesto 10. La solución fue filtrada a través de una adyuvante de filtrado de Celita, los sólidos
fueron lavados con acetato de isopropilo (2 x 30 mi) , y el filtrado incoloro, claro entonces fue evaporado para proporcionar 5.74 g de aceite que se cristalizó. El 1H-NMR confirmó al Compuesto (10) como el único producto.
Ejemplo 5: Preparación del Compuesto (11A)
El matraz de 4 litros que ya contenía aproximadamente
496.15 mmol del Compuesto 10 en acetato de isopropilo seco del Ejemplo 3 fue equipado con una entrada de nitrógeno, termómetro, una membrana de goma y un agitador mecánico. En un matraz separado DMAP (90.92 gramos, 744.23 mmol, 1.5 eq) , fue disuelto en 255 mi de DME caliente. La solución caliente fue agregada al matraz de reacción y la reacción fue enfriada en un baño de hielo a 5 °C. Anhídrido de Trifluorometanosulfónico (104.34 mi, 620.19 el mmol, 1.25 eq) fue agregado a 1.17 ml/minuto usando una bomba de jeringa. La temperatura máxima alcanzada durante la adición fue de 7 °C. Cuando la adición estuvo completa y la temperatura de reacción regresó a 5 °C una TLC (EtOAc- tolueno al 20%) indicó una conversión limpia, completa, al triflato de corrida más rápido .
A la reacción a 5 °C se agregó HCl 1.0M (745 mi)
provocando una emisión de calor de 9 °C. Después de agitar 5 minutos, la reacción fue transferida al embudo de separación y las fases se dividieron. La fase orgánica fue lavada con dos porciones de HC1 1.0 M (300 mi) y una vez con 240 mi de una solución acuosa (120 mi 1.0 M NaHC03/ 120 mi de cloruro de sodio al 30%) . El total de las fases acuosas fueron combinadas y extraídas una vez con 500 mi de acetato de isopropilo. El extracto fue lavado con dos porciones de 100 mi de HC1 1.0 M y una vez con 80 mi de solución acuosa (40 mi de NaHC03 1.0 M, 40 mi de cloruro de sodio al 30%) . La totalidad de las fases orgánicas fueron combinadas para obtener una solución ligeramente opaca del triflato 11A.
Una porción de 0.25 mi de esta solución fue evaporada para obtener 22 mg de un aceite. El XH NMR indicó que esta es una muestra bastante pura del triflato junto con una pequeña cantidad de acetato de isopropilo residual. ? NMR (400 MHz, CDC13) d:5.85 (1H, d, J= 3.9 Hz) , 4.85 (1H, dd, J"2 = 8.6 Hz, J2 = 4.6 Hz) , 4.77 (1H, t, J= 4.3 Hz) , 4.37 - 4.42 (2H, m) , 4.22 - 4.26 (1H, m) , 2.11 (3H, s) , 1.61 (3H, s) , 1.40 (3H, s) .
Ejemplo 6: Preparación del Compuesto (12A)
Un matraz de 4 cuellos de 4 litros equipado con una entrada de nitrógeno, una sonda de prueba de temperatura, un condensador y un agitador mecánico fue cargado con una solución de acetato de isopropilo del triflato (se asume que es 496.15 mmol) y 255 mi de DME. Yoduro de sodio sólido (111.55 gramos, 744.23 mmol, 1.5 eq. ) fue agregado y la mezcla fue agitada a 55 °C por 17 horas. Una TLC (EtOAc-Tolueno al 10%) indica una conversión completa a yoduro.
Se agregó agua (400 mi) y la mezcla se agitó rápidamente por cinco minutos. La mezcla fue transferida a un embudo de separación y las fases se dividieron. La fase orgánica fue lavada una vez con 400 mi de una solución acuosa (200 mi de NaHO¾ 1.0M y 200 mi de NaCl al 30%) . Las fases acuosas fueron combinadas y extraídas una vez con acetato de isopropilo (400 mi) . El extracto fue lavado una vez con agua (100 mi) y una vez con 100 mi de solución acuosa (50 mi de NaHC03 1.0M y 50 mi de NaCl al 30%) . Todas las fases orgánicas fueron combinadas.
La solución del Compuesto 12A fue transferida a un matraz de fondo redondo de 3 litros equipado con una cabeza de destilación de trayectoria corta. Dos litros del solvente fueron retirados mediante destilación simple. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el volumen residual fue determinado que era 500 mi. A éste se agregaron 183 mi de acetato de isopropilo y 208 mi de etanol de prueba 200 para generar una solución 0.5M del Compuesto 12A en una solución de etanol/acetato de
isopropilo al 20%. Una alícuota de 0.2 mi fue retirada y evaporada para obtener a 42 mg de un aceite. El XK NMR indicó que esta es una muestra bastante pura del Compuesto 12A. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d:ß.02 (1H, d, J= 2.9 Hz) , 5.04 (1H, d, J= 2.9 Hz) , 4.35 (1H, d, J= 3.1 Hz), 4.15 - 4.24 (2H, m) , 3.77 - 3.80 (1H, m) , 2.10 (3H, s) , 1.52 (3H, s) , 1.33 (3H, S) .
Ejemplo 7: Preparación del Compuesto (13)
Un matraz de fondo redondo de 3 litros equipado con una barra de agitación magnética larga fue cargada con la solución del Compuesto 12A (se asumieron 496.15 mmol como solución 0.5 M en etanol/acetato de isopropilo al 20%), Diisopropiletilamina (112.34 mi, 644.8 mmol, 1.3 eq.) y 20.37 gramos de Pd(OH)2/C al 20% (catalizador de Pearlman) . Mientras se agitaba rápidamente la reacción fue desgasificada con un ligero vacío y después llenada con gas de hidrógeno tres veces. La reacción entonces fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno por 18 horas. Una TLC (EtOAc-tolueno al 10%) indicó una conversión limpia, completa al Compuesto de hidrógeno de corrida más lento.
La reacción fue filtrada a través de Celita y los
sólidos oscuros fueron lavados con dos porciones de 200 mi de acetato de isopropilo. El filtrado líquido fue transferido a un embudo de separación de 4 litros y se lavó una vez con HCl 1.0 M (645 mi), una vez con 200 mi de una solución acuosa (100 mi de tiosulfato del sodio al 2.5%, 100 mi de NaHCO 1.0M) y una vez con 200 mi de NaCl al 30%. Todas las fases acuosas fueron combinadas y extraídas con dos porciones de 200 mi de acetato de isopropilo. Los extractos fueron combinados y se lavaron una vez con 80 mi de una solución acuosa (40 mi de tiosulfato de sodio al 2.5%, 40 mi de NaHC03 1.0M) y una vez con 80 mi de NaCl del 30%. Las porciones orgánicas fueron combinadas, transferidas a un matraz de fondo redondo de 3 litros y 1.5 litros de solvente fueron extraídos por destilación atmosférica. El residuo enfriado tenía un volumen de 450 mi. 50 mi de acetato de isopropilo fueron agregados para formar una solución cercana a 1.0 y 10 gramos de carbono Norit fueron agregados y la mezcla se agitó dos horas a temperatura ambiente .
Esta entonces fue filtrada a través de Celita para proporcionar un filtrado de color claro, dorado. El filtrado fue concentrado en vacío para proporcionar 103.47 gramos (478.52 mmol) de un aceite claro de color oro. El 1H NMR indicó una muy alta pureza del Compuesto 13. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d:5.83 (1H, d, J= 3.7 Hz) , 4.74 (1H, t, J= 4.2 Hz), 4.39 - 4.45 (1H, m) , 4.28 (1H, dd, Jx = 11.8 Hz, J2 = 3.1 Hz) ,
4.08 (1H, dd, Ji = 12.5 Hz, J2 = 6.2 Hz) , 2.07 - 2.12 (4H, m) , 1.62 - 1.69 (1H, m) , 1.52 (3H, s) , 1.33 (3H, s) .
El Compuesto 13 se puede purificar adicionalmente por destilación de vacío si se requiere. BP= 70 °C en 0.025 mm de Hg.
Ejemplo 8: La preparación del Compuesto (2)
Un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético y una membrana de goma fue cargado con el Compuesto 13 (640 mg, 2.96 mmol) y 5 mi de ácido acético. En un matraz separado, anhídrido acético (0.562 mi, 6 mmol, 2 eq.) fue diluido a un volumen total de 2.0 mi con ácido acético y 0.1 mi de esta solución de anhídrido acético fue agregada a la mezcla de reacción. Ácido sulfúrico (0.15 mi de una solución 1.0 M en ácido acético, 0.15 mmol, 0.05 e.q) fue agregado a la reacción, y después el equilibrio de la solución de anhídrido acético (1.9 mi) fue agregado durante 12 horas usando una bomba de jeringa. Una TLC (EtOAc-hexano al 30%) muestra una conversión bastante limpia al Compuesto deseado 2.
La reacción fue diluida con tolueno y evaporada en vacío. El
residuo fue disuelto en MTBE, agitada con carbonato de sodio al 10% por 15 minutos y las fases se dividen. La porción orgánica fue secada (MgS04) , filtrada a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice y evaporada para obtener 580 mg (2.61 mmol) de un aceite claro. La 1H NMR mostró que ésta es una mezcla limpia de ambos anómeros.
Es importante observar que la construcción y arreglo de los métodos y pasos mostrados en las modalidades ejemplares solamente son ilustrativos. Aun cuando solamente algunas modalidades de la presente descripción se han descrito con detalle, las personas experimentadas en la técnica apreciarán fácilmente que son posibles muchas modificaciones sin salirse materialmente de las enseñanzas nuevas y las ventajas de la materia objeto descritas en las reivindicaciones. Por consiguiente, la totalidad de tales modificaciones se consideran que están incluidas dentro del alcance de la presente descripción de acuerdo a lo definido en las reivindicaciones anexas. El orden o secuencia de cualquier método o paso de método se puede variar o re-ordenar de conformidad con modalidades alternativas. Otras substituciones, modificaciones, cambios y omisiones se pueden realizar en el diseño, condiciones de funcionamiento y arreglo, de las modalidades sin separarse del espíritu de la presente descripción de acuerdo a lo expresado en las reivindicaciones anexas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (23)
1. Un método para preparar el compuesto (2) caracterizado porque comprende (i) reaccionar el compuesto (4) con alquil ceteno acetal y ácido catalítico para formar un compuesto cíclico de la Fórmula en donde R1 es un alquilo inferior, (ii) hidrolizar el compuesto de la Fórmula (5) con agua y una cantidad catalítica o estequiométrica de ácido para formar una mezcla de los compuestos monoacil substituidos (6) y (7), (iii) equilibrar la mezcla de los compuestos monoacil substituidos (6) y (7) para provocar un exceso del compuesto (6), (iv) oxidar la mezcla del compuesto 6 y compuesto 7 para formar la mezcla de cetona del compuesto (8) y cetona hidratada del compuesto (9) (v) reducir la mezcla de cetona del compuesto (8) cetona hidratada del compuesto (9) para formar el compuesto (10) o reducir el compuesto (8) y compuesto (9) por separado para formar el compuesto (10) (vi) sulfonar el compuesto (10) con un agente de sulfonación en la presencia de una base para formar el compuesto de la Fórmula (11) en donde R es un alquilo o arilo opcionalmente substituido, (vii) desplazar el compuesto del éster sulfonato de la Fórmula (11) con un átomo de halógeno para formar un compuesto de halógeno de la Fórmula (12) en donde X es halo, (viii) reducir el halógeno del compuesto de la Fórmula (12) a un átomo de hidrógeno para formar el compuesto (13) (ix) tratar el compuesto (13) con un catalizador ácido y un agente de acilación para formar el compuesto (2) .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -CH3 o -CH2CH3.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -CF3, -CH3, o -C6H4CH3.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, paso (i) caracterizado porque el compuesto (4) es reaccionado con dimetilacetal ceteno en la presencia de ácido metanosulfónico catalítico para formar el compuesto triciclo (5A) en acetato de isopropilo.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, paso (iii) caracterizado porque además comprende equilibrar una mezcla de los compuestos (6) y (7) para provocar un exceso del compuesto (6) calentando arriba de 70°C.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque equilibrar una mezcla de los compuestos (6) y (7) provoca un exceso mayor que 90% del compuesto (6) sobre el compuesto (7) .
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, paso (iv) caracterizado porque la mezcla de los compuestos (6) y (7) se oxida mediante hipoclorito de sodio en la presencia de TEMPO y acetato de sodio bifásicamente con acetato de isopropilo.
8. El método de conformidad con la reivindicación 1, paso (v) caracterizado porque el compuesto (10) es formado como un solo isómero utilizando triacetoxi orohidruro de sodio.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto (8) es aislado de la mezcla de los compuestos (8) y (9) .
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende la reducción del compuesto (8) para formar el compuesto (10) como un solo isómero.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la reducción se realiza utilizando un catalizador de platino en carbono en la presencia de hidrógeno .
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, paso (vi) caracterizado porque la base es DMAP .
13. El método de conformidad con la reivindicación 1, paso (viii) caracterizado porque la reducción del compuesto de la Fórmula (12) utiliza hidróxido de paladio en carbono (Catalizador de Pearlman) en la presencia de hidrógeno.
14. Un método de preparar un compuesto de la Fórmula (11) caracterizado porque comprende (i) oxidar el compuesto (6) para formar el compuesto (8) (ii) reducir el compuesto (8) para formar el compuesto (10) y sulfonar el compuesto (10) con un agente sulfonación en la presencia de una base para formar compuesto de la Fórmula (11) en donde R2 es un arilo o alquilo opcionalmente sustituido.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es -CF3, -CH3, o -C6H4CH3.
16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto (6) se oxida mediante el uso de hipoclorito de sodio en la presencia de TEMPO y acetato de sodio bifásicamente con acetato de isopropilo.
17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la reducción del compuesto (8) forma un solo isómero del compuesto (10) .
18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la reducción se realiza utilizando un catalizador de platino en carbono en la presencia de hidrógeno .
19. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente de sulfonación es anhídrido trifluorometanosulfónico y la base es DMAP.
20. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende desplazar el compuesto de sulfonato éster de la Fórmula (11) con un átomo de halógeno para formar un compuesto de halógeno de la Fórmula en donde X es halo, reducir el halógeno del compuesto de la Fórmula (12) a un átomo de hidrógeno para formar el compuesto (13) tratar el compuesto (13) con un catalizador ácido y agente acilación para formar el compuesto (2)
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la reducción del compuesto de la Fórmula (12) utiliza hidróxido de paladio en carbono (Catalizador de Pearlman) en la presencia de hidrógeno.
22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el catalizador ácido es ácido sulfúrico y el agente de acilación es anhídrido acético.
23. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de
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