MX2011003493A - Aplicacion de esfuerzo cortante para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents

Aplicacion de esfuerzo cortante para el tratamiento de enfermedades.

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Abstract

En la presente se describe un sistema de aplicación de esfuerzo cortante ex-situ a un fluido. En algunas modalidades, el sistema comprende un dispositivo cortante y al menos un dispositivo configurado para la administración intravenosa del fluido a un paciente, los dispositivos definen un pasaje de fluido configurado para ser esterilizado y mantenidos estéril durante el uso, el fluido comprende al menos un fluido terapéutico, sangre o una combinación de los mismos. El dispositivo cortante del sistema está en comunicación fluida con al menos un dispositivo configurado para la administración intravenosa del fluido a un paciente. También, en la presente se describe un método para preparar un fluido para administración intravenosa a un paciente.

Description

APLICACIÓN DE ESFUERZO CORTANTE PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalmente con el tratamiento de enfermedades. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de un dispositivo cortante para aplicar un esfuerzo cortante adecuado a los fluidos terapéuticos y/o sangre para el tratamiento de enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Debido a la complejidad del cuerpo humano y a la complicación de varias enfermedades, el manejo de las enfermedades continúa siendo el área más desafiante y activa en la medicina. En la presente se describen un sistema y un método para aplicar esfuerzo cortante para el tratamiento de enfermedades. Algunos ejemplos de enfermedades comprenden las enfermedades cerebrales, incluyendo meningitis, epilepsia, tripanosomiasis neurológica, leucoencefalopatía multifocal progresiva. Otros ejemplos de enfermedades comprenden cánceres, incluyendo tumores malignos, tumores benignos, metástasis y neoplasias hematológicas . Debido a la vastedad relativa a este campo, se utilizan como ejemplos las enfermedades cerebrales y el cáncer para ilustrar algunos principios importantes y sus aplicaciones en el tratamiento de enfermedades.
Las enfermedades cerebrales siguen siendo los principales retos clínicos a pesar de la rápida evolución de la medicina. Una de las razones principales sobre estos retos radica en la estructura de la barrera hemato-encefálica (BHE) . La barrera hemato-encefálica está compuesta de células de alta densidad que restringen el paso de sustancias del torrente sanguíneo mucho más que las células endoteliales en los capilares en otras partes del cuerpo. Es una membrana en el sistema nervioso central (SNC) que permite el paso de sustancias esenciales para las funciones metabólicas (por ejemplo, oxígeno), pero restringe muchas sustancias químicas y objetos microscópicos (por ejemplo, bacterias) entre el torrente sanguíneo y el tejido neural. La función de esta "barrera" se deriva de la selectividad de las uniones estrechas entre las células endoteliales en los vasos del SNC que restringen el paso de solutos. Como resultado, es muy difícil administrar medicamentos al cerebro para controlar diversas enfermedades del cerebro (por ejemplo, meningitis, epilepsia, tripanosomiasis neurológicos , leucoencefalopatía multifocal progresiva) , a pesar de que los medicamentos estén disponibles o lleguen a estar disponibles. Por lo tanto, es de vital importancia encontrar métodos para administrar medicamentos en el cerebro en sus formas de tamaño nano o sub-nano .
El cáncer es una de las mayores amenazas para la salud humana. Según el informe de estadísticas de cáncer 2008 de la Sociedad Americana de Cáncer, el cáncer causó cerca de 560,000 muertes en los Estados Unidos en 2005, ocupando el 22.8% de todas las muertes y clasificándose como la segunda causa de muerte después de las enfermedades del corazón (26.6% del total de muertes). La batalla contra la amenaza del cáncer sigue en las instituciones clínicas, industriales y de investigación. La comprensión de la causa, la naturaleza y la progresión de varios tipos de cáncer ha llevado a muchos métodos para el tratamiento del cáncer, como la escisión quirúrgica, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y terapia génica.
Se ha descubierto que los tejidos tumorales presentan mayor actividad que los tejidos normales para reclutar vasos sanguíneos a fin de mantener la excesiva proliferación de las células tumorales. Además, los tumores son no sólo altamente vascularizados, sino también de naturaleza permeable. Esto ha servido como base para muchas de las estrategias de administración de medicamentos, especialmente en el caso de la focalización pasiva.
En cambio, las metástasis son la principal causa de muertes de pacientes con cáncer. Las células tumorales se desprenden de los tumores primarios, entre los vasos linfáticos y sanguíneos, circulan en el torrente sanguíneo y se establecen para crecer en otros tejidos normales del cuerpo. Los nuevos tumores se llaman tumores secundarios o metastásicos , en donde las células son como las de los tumores primarios. La mayoría de los tumores primarios pueden hacer metástasis, aunque en diversos grados (por ejemplo, el glioma y el carcinoma de células básales raramente hacen metástasis) . Se entiende que las células tumorales son más débiles en comparación con las células normales. Como resultado, el cambio en el ambiente (por ejemplo, el pH, el esfuerzo cortante) puede destruir las células cancerosas sin dañar las células sanas/normal. Por lo tanto, es posible tratar la sangre (ex situ) en un dispositivo cortante con el fin de destruir las células cancerosas que viajan en el torrente sanguíneo mientras se preserva la salud de las células normales, después de que la sangre tratada es recirculada en el paciente a través de infusión. Este método tiene un gran valor en el tratamiento de neoplasias hematológicas, como leucemia, linfoma, mieloma múltiple.
También se ha demostrado que la absorción celular de las moléculas es mayor al exponerlas a un alto esfuerzo cortante por periodos cortos. Este fenómeno hace que el potencial de descargar células con agentes terapéuticos como un mecanismo para la administración de medicamentos y el potencial de mejorar la eficacia de los medicamentos, mientras se aplica un esfuerzo cortante a las células cancerosas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En la presente invención se describe un sistema de aplicación de esfuerzo cortante ex-situ a un fluido. En algunas modalidades, el sistema comprende un dispositivo cortante y al menos un dispositivo configurado para la administración intravenosa del fluido a un paciente, los dispositivos definen un pasaje de fluido configurado para ser esterilizados y mantenerse estériles durante el uso, el fluido que comprende al menos un fluido terapéutico, sangre o una combinación de los mismos. El dispositivo cortante del sistema está en comunicación fluida con al menos a un dispositivo configurado para la administración intravenosa del fluido a un paciente.
En algunas modalidades, el sistema además comprende al menos una bomba configurada para controlar el flujo y tiempo de residencia de un fluido que pasa a través del dispositivo cortante durante el uso del sistema. En algunas modalidades, el sistema además comprende al menos una bomba configurada para controlar el flujo del fluido durante la administración intravenosa del fluido. En algunas modalidades, el sistema además comprende al menos una unidad de control de temperatura configurada para controlar la temperatura del dispositivo cortante. En algunas modalidades, el sistema además comprende al menos una unidad de control de temperatura configurada para controlar la temperatura de un dispositivo correspondiente configurado para la administración intravenosa del fluido al paciente.
En algunas modalidades, el sistema además comprende al menos un recipiente de almacenamiento en comunicación fluida con el dispositivo cortante y al menos un dispositivo configurado para la administración intravenosa del fluido al paciente. En algunos casos, el sistema además comprende al menos una bomba configurada para controlar el flujo del fluido dentro o fuera de al menos un recipiente de almacenamiento. En algunas modalidades, el sistema además comprende al menos una unidad de control de temperatura configurada para controlar la temperatura de al menos un recipiente de almacenamiento.
En la presente invención también se describe un método para preparar un fluido para la administración intravenosa a un paciente. El método comprende obtener un sistema como el descrito en la presente, en donde el pasaje de fluido es estéril, la aplicación de esfuerzo cortante a un fluido seleccionado del grupo que consistente en fluidos terapéuticos, sangre y combinaciones de los mismos, y mantener la esterilidad del fluido y del pasaje de fluido.
En algunas modalidades, el método además comprende controlar la temperatura del fluido, en donde el esfuerzo cortante se aplica simultáneamente con el control de temperatura. En algunas modalidades, el método además comprende controlar el esfuerzo cortante aplicado al fluido que pasa a través del dispositivo cortante. En algunas modalidades, el método además comprende controlar el tiempo de residencia del fluido que pasa a través del dispositivo cortante. En algunas modalidades, el método además comprende controlar la velocidad de flujo del fluido a través del dispositivo cortante.
En algunas modalidades, el fluido comprende al menos un agente terapéutico en forma de un sólido, fluido, gas, solución, gel, emulsión, polvo o una combinación de cualquiera de esas formas. En algunas modalidades, el esfuerzo cortante se aplica a los fluidos terapéuticos para dispersar a los agentes terapéuticos contenidos en él a sus formas de tamaño nano o sub-nano. En algunas modalidades, el fluido comprende sangre de los pacientes que contiene tanto las células cancerosas como las células sanguíneas normales, y la aplicación del esfuerzo cortante al fluido para destruir principalmente las células cancerosas de manera aguda o crónica sin afectar significativamente la salud o la función de las células normales.
En algunas modalidades, el fluido comprende una mezcla de sangre de los pacientes que contiene tanto las células cancerosas como las células sanguíneas normales, y al menos un agente terapéutico, y la aplicación del esfuerzo cortante al fluido para provocar por lo menos uno de los siguientes efectos: (1) destruir principalmente las células cancerosas de manera aguda o crónica sin afectar significativamente la salud o la función de las células normales, (2) dispersar por lo menos un agente terapéutico a una forma de tamaño nano o sub-nano, (3) provocar absorción intracelular de por lo menos un agente terapéutico de las células cancerosas, lo que resulta en la muerte aguda o crónica de células cancerosas, y (4) provocar absorción intracelular de por lo menos un agente terapéutico de las células normales sin afectar significativamente su salud o su función.
En algunas modalidades, el fluido comprende al menos un agente terapéutico, y aplicar el esfuerzo cortante al fluido activa a por lo menos un agente terapéutico. En algunas modalidades, activar por lo menos un agente terapéutico comprende crear radicales libres de por lo menos un agente terapéutico. Aquí crear radicales libres de los agentes terapéuticos significa que los radicales libres vienen de los agentes terapéuticos o están asociados con los agentes terapéuticos a través de diversas interacciones o reacciones (físicas o químicas) .
Por otra parte, este documento se describe un método para realizar una terapia celular en un paciente. El método consiste en realizar el método descrito anteriormente, en donde el fluido comprende un agente terapéutico y las células normales de sangre o células cancerígenas, o ambas; y en donde aplicar esfuerzo cortante al fluido provoca la absorción intracelular de por lo menos un agente terapéutico de las células sanguíneas normales o las células cancerosas, o ambas, sin afectar significativamente la salud o la función de las células sanguíneas normales; administrar el fluido al paciente por vía intravenosa para liberar las células que contienen por lo menos un agente terapéutico a un sitio específico de acción del agente en el cuerpo del paciente a través de la circulación sanguínea; y provocar que las células que contienen por lo menos un agente terapéutico liberen al menos un agente en el lugar específico.
Lo anterior ha descrito más ampliamente las características y ventajas técnicas de la invención de tal forma que la descripción detallada de la invención siguiente se pueda entender mejor. Las características y ventajas adicionales de la invención serán descritas a continuación las cuales forman el objeto de las reivindicaciones de la invención. Se deberá apreciar por los expertos en la materia que la concepción y las modalidades específicas divulgadas pueden ser fácilmente utilizadas como base para modificar o diseñar otras estructuras para llevar a cabo los mismos propósitos de la invención. También, se debe tener en cuenta por los expertos en la materia que tales construcciones equivalentes no se apartan del espíritu y alcance de la invención según lo dispuesto en las reivindicaciones adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para una descripción más detallada de la modalidad preferida de la invención, ahora se hace referencia a los dibujos adjuntos, en donde: La figura 1 es una vista en sección longitudinal de un dispositivo cortante.
La figura 2A ilustra un método para utilizar el dispositivo cortante para la administración de medicamentos.
La figura 2B es un diagrama de flujo del proceso que demuestra la aplicación del esfuerzo cortante para la administración de medicamentos.
La figura 3A muestra un método para utilizar el dispositivo cortante ex-situ para la destrucción de las células cancerosas.
La figura 3B es un diagrama de flujo del proceso que demuestra la aplicación de esfuerzo cortante ex situ para la destrucción de las células cancerosas.
La figura 4A ilustra un método de utilizar el dispositivo cortante ex-situ para administración de medicamentos y destrucción de las células cancerosas.
La figura 4B es un diagrama de flujo del proceso que demuestra la aplicación de esfuerzo cortante ex situ para la administración de medicamentos y destrucción de las células cancerosas.
NOTACIÓN Y NOMENCLATURA Tal como se utiliza en la presente, el término "fluidos terapéuticos" se refiere a las dispersiones que contienen al menos una sustancia que tiene efectos terapéuticos. Algunos ejemplos de estas sustancias son medicamentos neurológicos, medicamentos anti-inflamatorios, medicamentos contra el cáncer, antibióticos, gases de efecto terapéutico (por ejemplo, ozono), vectores virales, genes, proteínas, polímeros, liposomas, partículas orgánicas, partículas inorgánicas .
Tal como se utiliza en la presente, el término "dispersión" se refiere a una mezcla liquida que contiene al menos dos sustancias distinguibles (o "fases") que se mezclan y disuelven juntos fácilmente o no. Tal como se utiliza en este documento, una "dispersión" comprende una fase "continua" (o "matriz"), que tiene en él gotas discontinua, burbujas y/o partículas de la otra fase o sustancia. El término dispersión puede referirse tanto a las espumas que comprenden burbujas de gas en suspensión en una fase continua líquida, emulsiones en las que las gotas de un primer fluido se dispersan a lo largo de una fase continua que comprende un segundo fluido con el que el primer fluido es miscible o inmiscible, y fases continuas líquidas a través de las cuales las partículas sólidas se distribuyen. Tal como se utiliza en la presente, el término "dispersión" incluye fases continuas líquidas a través de las cuales las burbujas de gas se distribuyen, fases continuas líquidas a través de las cuales las partículas sólidas se distribuyen, fases continuas de un primer fluido a través de las cuales las gotas de un segundo fluido que es soluble o insoluble en la fase continua se distribuyen y fases líquidas a través de las cuales se distribuyen una o una combinación de partículas sólidas, gotas líquidas miscibles /inmiscibles y burbujas de gas. Por lo tanto, una dispersión puede existir como una mezcla homogénea en algunos casos (por ejemplo, fase líquida/líquida) o como una mezcla heterogénea (por ejemplo, gas/liquido, sólido/líquido o gas/sólido/líquido) , dependiendo de la naturaleza de los materiales seleccionados para la combinación.
Algunos términos son utilizados a lo largo de la siguiente descripción y reivindicaciones para referirse a ciertos componentes del sistema en particular. Este documento no tiene la intención de distinguir entre los componentes que difieren en nombre, pero no en función.
En la siguiente descripción y en las reivindicaciones, los términos "que incluye" y "que comprende" se utilizan de una manera abierta y por lo tanto deben interpretarse en el sentido "incluyendo pero no limitado a DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Dispositivo cortante La figura 1 presenta una sección longitudinal de un dispositivo cortante (200) adecuado. El dispositivo cortante (200) de la figura 1 es un dispositivo de dispersión que comprende una combinación (220) de un rotor (222) y un estator (227) . La combinación del rotor y estator se puede conocer como generador (220) o etapa sin limite. El rotor (222) y el estator (227) están equipados a lo largo de eje de transmisión (250).
Para el generador (220), el rotor (222) es conducido de manera rotativa por una entrada (250) y gira alrededor del eje (260) según lo indicado por la flecha (265) . El sentido de giro puede ser opuesto al que muestra la flecha (265) (por ejemplo, en el sentido de las manecillas del reloj o en contra de las manecillas del reloj sobre el eje de rotación (260)). El estator (227) esta acoplado de manera fija a la pared (255) del dispositivo cortante (200). El generador (220) tiene una ancho de orificio de corte que es la distancia minima entre el rotor y el estator. En la modalidad de la figura 1, el generador (220) comprende un orificio de corte (225) .
El generador (220) puede comprender una caracterización gruesa, media, fina y súper fina. Los rotores (222) y estatores (227) pueden ser diseños dentados. El generador (220) puede comprender dos o más conjuntos de dientes rotor-estator. En las modalidades, el rotor (222) comprende dientes del rotor circunferenciales espaciados alrededor de la circunferencia del rotor. En las modalidades, el estator (227) comprende dientes del estator espaciados circunferencialmente alrededor de la circunferencia del estator .
El dispositivo cortante (200) está configurado para recibir mezclas de fluido en la entrada (205) . Las mezclas de fluido que entran en la entrada (205) son bombeados a través del generador (220) en serie, de tal manera que se formen las dispersiones de producto. Las dispersiones de producto salen del dispositivo cortante (200) a través de una salida (210) . El rotor (222) del generador (220) gira a una velocidad relativa al estator (227) fijo, proporcionando tasas de corte ajustables. La rotación del rotor bombea fluido, tal como las mezclas de fluido que entran en la entrada (205), hacia el exterior a través de los orificios de corte (y, si está presente, a través de los espacios entre los dientes del rotor y los espacios entre los dientes del estator) , creando una condición de corte localizada. Las fuerzas de corte ejercidas sobre el fluido en el orificio de corte (225) (y, cuando está presente, en los orificios entre los dientes del rotor y los dientes del estator) a través de los cuales fluye el fluido procesa el fluido y crea la dispersión de producto.
La dispersión de producto sale del dispositivo cortante (200) a través de la salida de corte (210) .
En algunos casos, el dispositivo cortante (200) comprende un ULTRA-TURRAX® de IKA® Works, Inc. Wilmington, Carolina del Norte. Varios modelos están disponibles en variables tamaños, capacidad de volumen, flujo, velocidad punta, entrada/salida, potencia, rpm de salida y rangos de temperatura operables. Por ejemplo, el homogeneizador T-10 básico ULTRA TURRAX® proporciona un control continuo de velocidad con un rango de velocidad de 8,000 a 30,000 min"1 y elementos de dispersión ajustables.
En ciertas modalidades, más de una etapa o combinación de rotor y estator puede ser empleada. Por ejemplo, dos o tres etapas de las combinaciones de rotor-estator están conectadas en serie a lo largo del mismo eje para permitir flexibilidad para proporcionar esfuerzo cortante variable. Las mezclas de fluidos se pasan por diferentes etapas de combinaciones de rotor-estator para ser procesadas en serie hasta que se forma la dispersión de producto deseada. Algunos ejemplos de los parámetros de funcionamiento ajustables son el tamaño del rotor, tamaño del estator, orificio de corte, velocidad del rotor, velocidad en punta, velocidad de corte, velocidad de flujo, tiempo de residencia.
Aplicación del esfuerzo cortante En todas las modalidades, todo el pasaje de fluido se esteriliza y se mantiene estéril.
Administración de medicamentos En algunas modalidades, la aplicación de esfuerzo cortante es especialmente útil en la creación de dispersiones/fluidos terapéuticos en donde los agentes terapéuticos no son miscibles o solubles en la fase continua. Por ejemplo, el ozono como gas terapéutico se dispersa en un amortiguador fosfato salino (PBS, por sus siglas en inglés) dentro de las burbujas de gas que están en la escala nano o sub-nano. Cuando tales dispersiones se inyectan o se infunde en los pacientes, el gas ozono se hace circular en el torrente sanguíneo y se transporta a varios órganos y tejidos. Dado que el tamaño de las burbujas de gas que se producen son pequeñas (tamaño nano, sub-nano) , el gas ozono tiene el potencial para superar la BHE para obtener acceso al cerebro y por lo tanto ser terapéuticamente eficaz.
Muchos otros tipos de medicamentos tienen una baja solubilidad en solución acuosa en el rango de temperatura ambiente y temperatura corporal. Con el mismo principio que el ejemplo de la terapia con ozono, la aplicación del esfuerzo cortante puede crear dispersiones de dichos terapéuticos, permitir su administración a los pacientes y aumentar la eficacia terapéutica. Algunos ejemplos son, pero no limitado a, los medicamentos anti-inflamatorios (por ejemplo, ibuprofeno, paracetamol) , medicamentos contra el cáncer (doxorubicina, paclitaxel, 5-fluorouracilo) y medicamentos anti-VIH (por ejemplo, azodicarbonamida) . Cuando los medicamentos se encuentran dispersos en los fluidos a tamaños nano y sub-nano, se pueden escapar de ser captados por el sistema retículo endotelial (RES, por sus siglas en inglés) y llegar al sitio objetivo de acción del medicamento a través de la circulación sanguínea.
La fina dispersión del medicamento en combinación con el paso por el dispositivo cortante permiten una mejor absorción de medicamentos en las células y tejidos, por lo tanto el medicamento se hace más eficaz y se reducen los efectos adversos que los medicamentos tienen sobre el hígado. Esto también reduce la cantidad de medicamentos necesarios debido a que el hígado no logre filtrar los medicamentos. En algunos casos, la aplicación del cortante activa a los medicamentos de la quimioterapia mediante la creación de los radicales libres. Estos radicales son capaces de destruir las células cancerosas. De esta manera, la aplicación del cortante incrementa la eficacia de los medicamentos de quimioterapia.
La selección del dispositivo cortante, velocidad de corte, esfuerzo cortante y tiempo de residencia aplicado en el dispositivo cortante (200) depende de la cantidad de fluido/dispersión terapéutica administrado y la naturaleza de los componentes de los fluidos terapéuticos utilizados. Además, los parámetros de funcionamiento son ajustados de acuerdo a los objetivos de las tareas a mano, que dictan los requisitos específicos para los fluidos terapéuticos. Por ejemplo, la dispersión de gases y líquidos en una fase continua puede llevarse a cabo a una tasa menor y/o por un tiempo más corto que en el caso de la dispersión de los sólidos .
En las modalidades en ejemplo (figura 2A) , el esfuerzo cortante se aplica a los fluidos terapéuticos en la administración de medicamentos para tratar enfermedades como el cáncer y las enfermedades cerebrales. En modalidades alternativas, el esfuerzo cortante se aplica en la administración de medicamentos para tratar enfermedades de acuerdo a cada interés y al uso de los medicamentos disponibles .
En las modalidades en ejemplo (figura 2B) , los fluidos terapéuticos (5) son transportados y almacenados en un recipiente (20) con una unidad de control de temperatura (30) . Por otra parte, la creación del fluido terapéutico (5) se puede lograr por cualquier otro método adecuado conocido para un experto en la materia. La unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido para un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre 0 a 100°C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. En algunas modalidades, se incluye una bomba (10) para controlar el flujo en el recipiente (20) . La bomba (10) está configurada para el funcionamiento continuo o semi-continuo y puede comprender cualquier dispositivo adecuado de bombeo. El recipiente (20) está configurado para estar en conexión fluida con el dispositivo cortante (40) (en la entrada (205) de la figura 1), en donde la conexión fluida puede ser cualquiera conocida para un experto en la materia. La temperatura del dispositivo cortante (40) es administrada por una unidad de control de temperatura (30), en donde la unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre 0 a 100 °C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. El dispositivo cortante (40) está configurado para estar en conexión fluida (en la salida (210) en la figura 1) con el recipiente (50), en donde la conexión fluida puede ser cualquiera conocida para un experto en la materia. La temperatura del recipiente (50) es administrada por una unidad de control de temperatura (30), en donde la unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad de mantener una temperatura entre 0 a 100°C dentro de las fluctuaciones de +2°C. En algunas modalidades, se incluye una bomba (45) para controlar el flujo en el recipiente (50). La bomba (45) está configurada para funcionamiento continuo o semi-continuo y comprender cualquier dispositivo adecuado de bombeo. Entonces, unos fluidos terapéuticos procesados (55) se administran a los pacientes a través de un catéter por vía intravenosa. Los métodos de administración de los fluidos terapéuticos procesados (55) a los pacientes pueden ser cualquiera conocido por los expertos en la materia, tales como una inyección intravenosa y/o una infusión intravenosa.
La destrucción de las células cancerosas En algunas modalidades, la aplicación del esfuerzo cortante es especialmente útil en el tratamiento directo ex-situ de sangre de pacientes afectados por neoplasias hematológicas , como leucemia, linfoma, mieloma múltiple. Debido a que las células cancerosas son más vulnerables al esfuerzo cortante que las células sanas/normales, el esfuerzo cortante bien configurado con un dispositivo cortante se aplica de una manera que predominantemente destruye las células cancerosas de manera aguda o crónica sin poner en peligro significativamente la salud o la función de las células normales. La destrucción de las células cancerosas de manera aguda significa que las células cancerosas mueren durante la aplicación del cortante. La destrucción de las células cancerosas de manera crónica significa que las células cancerosas mueren no en forma instantánea, sino gradual, por ejemplo después de que las células cancerosas se devuelven al cuerpo del paciente a través de la infusión.
La selección del dispositivo cortante, velocidad de corte, esfuerzo cortante y tiempo de residencia aplicado en el dispositivo cortante (200) dependen de la vitalidad de las células sanas, la vulnerabilidad de las células cancerosas y la cantidad de sangre procesada a partir de los pacientes.
Los parámetros de funcionamiento se ajustan de manera que principalmente las células cancerosas se destruyen al ser sometidas directamente ex-situ a un cierto nivel de esfuerzo cortante por un periodo de tiempo, en donde las células sanas no se ven significativamente afectadas bajo dichas condiciones. Cuando la sangre procesada es recirculada a los pacientes por via intravenosa, los desechos de células cancerosas se eliminan de la circulación sanguínea por la función hepática normal.
En las modalidades en ejemplo (figura 3A y figura 3B) , la sangre de ocho pacientes se extrae, transporta y almacena en un recipiente (20) con una unidad de control de temperatura (30) . La extracción de sangre de pacientes se consigue por cualquier método conocido para un experto en la materia. La unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre 0 a 100 °C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. En algunas modalidades, se utiliza una combinación de cortante y temperatura para lograr el efecto deseado de destruir principalmente las células cancerosas. En algunas modalidades, se incluye una bomba (10) para controlar el flujo en el recipiente (20) . La bomba (10) está configurada para el funcionamiento continuo o semi-continuo y puede comprender cualquier dispositivo adecuado de bombeo. El recipiente (20) está configurado para estar en conexión fluida con el dispositivo cortante (40) (en la entrada (205) de la figura 1), en donde la conexión fluida puede ser cualquiera conocida para un experto en la materia. La temperatura del dispositivo cortante (40) es administrada por una unidad de control de temperatura (30), en donde la unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre 0 a 100°C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. El dispositivo cortante (40) está configurado para estar en conexión fluida (en la salida (210) de la figura 1) con el recipiente (50), en donde la conexión fluida puede ser cualquiera conocida para un experto en la materia. La temperatura del recipiente (50) es administrada por una unidad de control de temperatura (30), en donde la unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre 0 a 100°C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. En algunas modalidades, se incluye una bomba (45) para controlar el flujo en el recipiente (50) . La bomba (45) está configurada para el funcionamiento continuo o semi-continuo y puede comprender cualquier dispositivo adecuado de bombeo. Entonces, la sangre procesada (58) se recircula a los pacientes a través de un catéter por vía intravenosa. Los métodos de administración de sangre procesada (58) a los pacientes pueden ser cualquiera conocido por los expertos en la materia, como una infusión intravenosa.
Administración del medicamento y la destrucción de las células cancerosas En algunas modalidades, el esfuerzo cortante se aplica a la mezcla de fluidos terapéuticos y sangre de los pacientes. Los posibles efectos incluyen: (1) matar de manera aguda o crónica las células cancerosas , pero no las células sanas, al someterlas directamente al esfuerzo cortante, (2) dispersar los medicamentos en partículas de tamaño nano o sub-nano para incrementar la eficiencia de la administración de medicamentos y la eficacia de los medicamentos, (3) absorción intracelular de los medicamentos en células cancerosas, lo que resulta en la muerte aguda o crónica de las células cancerosas, (4) descargar medicamento en las células sanas sin poner en peligro su salud o su función, (5) constituir la terapia celular mediante la administración de medicamentos al sitio objetivo de acción del medicamento mediante la incorporación de medicamentos dentro de las células y la liberación de medicamentos a partir de las células a dicho sitio objetivo de acción del medicamento a través de la circulación sanguínea. Tanto las células normales como las células cancerosas pueden ser utilizadas para la constitución de la terapia celular. El agente terapéutico que se dispuso dentro de las células normales o células cancerosas, o ambas, se libera en el sitio objetivo para tratar las células cancerosas in situ. En algunos casos, la aplicación del cortante activa los medicamentos de quimioterapia mediante la creación de radicales libres. Estos radicales libres son capaces de destruir las células cancerosas, causando la muerte aguda o crónica de las células cancerosas. De este manera, la aplicación del cortante incrementa la eficacia de los medicamentos de quimioterapia.
La selección del dispositivo cortante, velocidad de corte, esfuerzo cortante y tiempo de residencia aplicado en el dispositivo cortante (200) dependen de (1) la vitalidad de las células sanas, (2) la vulnerabilidad de las células cancerosas, (3) cantidad de fluido/dispersión administrado, (4) la cantidad de sangre que se procesa, (5) la naturaleza de los componentes de los fluidos terapéuticos utilizados; (6) el grado deseado de descarga de medicamento en las células. Los parámetros de funcionamiento se ajustan de manera que principalmente las células cancerosas sean destruidas al ser sometidas directamente ex-situ a un cierto nivel de esfuerzo cortante por un periodo de tiempo, en donde las células sanas no se ven significativamente afectadas en virtud de dichas condiciones. Además, los parámetros de funcionamiento son ajustado de acuerdo a los objetivos de las tareas a mano, que dictan los requisitos específicos de los fluidos terapéuticos. Por ejemplo, la aplicación del esfuerzo cortante continúa por un período de tiempo a un nivel de esfuerzo cortante particular de manera que una cantidad deseada de los medicamentos se descargue en las células cancerosas para provocar la muerte de células cancerosas con una carga mínima de medicamentos en las células normales a fin de mantener la salud de estas células con función normal. Cuando la mezcla procesada de sangre y fluidos terapéuticos se recircula a los pacientes por vía intravenosa, se eliminan los desechos de las células cancerosas de la circulación sanguínea por la función hepática normal, los medicamentos y las células cargadas de medicamento viajan en el torrente sanguíneo, dando lugar a la acción de medicamentos en los sitios objetivo para el tratamiento de la enfermedad.
En las modalidades en ejemplo (figura 4A) , después de que la sangre se extrae de los pacientes, los fluidos terapéuticos se añaden a la sangre y la mezcla se pasa al dispositivo cortante ( (200) en la figura 1) . Entonces, la mezcla procesada se recircula a los pacientes por cualquier método conocido por un experto en la materia (por ejemplo, la infusión de sangre) . En el dispositivo cortante, la aplicación directa del esfuerzo cortante provoca la muerte de las células cancerosas sin poner en peligro la salud de las células normales. Al mismo tiempo, los medicamentos se dispersan en la mezcla, ya sea en forma intra-celular o en forma extra-celular para que cuando la mezcla se recircule a los pacientes, los medicamentos se administren en el sitio objetivo de acción a través de la circulación sanguínea, incluyendo el tejido cerebral y el tejido canceroso, con la eficacia del medicamento aumentada.
En las modalidades en ejemplo (figura 4B) , la sangre de ocho pacientes se extrae y se mezcla con fluidos terapéuticos (5) en un recipiente (9) con una unidad de control de temperatura (30) . La extracción de sangre de pacientes se consigue por cualquier método conocido por un experto en la materia. La unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre 0 a 100°C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. En modalidades alternativas, se omite el recipiente (9) de mezcla. El recipiente (9) de mezcla está configurado para estar en conexión fluida con el recipiente (20) . En modalidades en ejemplo, la temperatura del recipiente (20) se mantiene por una unidad de control de temperatura (30) . La unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre 0 a 100°C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. En algunas modalidades, una combinación de cortante y temperatura se utiliza para lograr el efecto deseado de destruir principalmente las células cancerosas.
En algunas modalidades, se incluye una bomba (10) para controlar el flujo en el recipiente (20) . La bomba (10) está configurada para el funcionamiento continuo o semi-continuo y puede comprender cualquier dispositivo adecuado de bombeo. El recipiente (20) está configurado para estar en conexión fluida con el dispositivo cortante (40) (en la entrada (205) de la figura 1), en donde la conexión fluida puede ser cualquiera conocida por un experto en la materia. La temperatura del dispositivo cortante (40) es administrada por una unidad de control de temperatura (30) , en donde la unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre O a 100°C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. El dispositivo cortante (40) está configurado para estar en conexión fluida (en la salida (210) de la figura 1) con el recipiente (50), en donde la conexión fluida puede ser cualquiera conocida por un experto en la materia. La temperatura del recipiente (50) es administrada por una unidad de control de temperatura (30), en donde la unidad de control de temperatura (30) es un dispositivo conocido por un experto en la materia y tiene la capacidad para mantener una temperatura entre 0 a 100°C dentro de las fluctuaciones de ±2°C. En algunas modalidades, se incluye una bomba (45) para controlar el flujo en el recipiente (50) . La bomba (45) está configurada para el funcionamiento continuo o semi-continuo y puede comprender cualquier dispositivo adecuado de bombeo. La mezcla de sangre/terapéuticos procesada (60) se recircula a los pacientes a través de un catéter por vía intravenosa. Los métodos de administración de la mezcla procesada (60) a los pacientes puede ser cualquiera conocido por los expertos en la materia, como una infusión intravenosa.
Mientras que las modalidades preferidas de la invención han sido mostradas y descritas, modificaciones de la misma puede ser hechas por expertos en la materia, sin apartarse del espíritu y las enseñanzas de la invención. Las modalidades descritas en este documento son solamente ejemplares y no se pretende que sean limitativas. Muchas variaciones y modificaciones de la invención divulgada en este documento son posibles y quedan dentro del alcance de la invención. Cuando rangos numéricos o limitaciones son expresamente establecidos, tales rangos o limitaciones expresos deberán ser entendidos como que incluyen rangos o limitaciones iterativos de magnitud similar que caen dentro de los rangos o limitaciones expresamente establecidos (por ejemplo, de 1 a 10 incluye, 2, 3, 4 , etc., más grande que 0.10 incluye 0.11, 0.12, 0.13 y así sucesivamente) . El uso del término "opcionalmente" con respecto a cualquier elemento de una reivindicación pretende significar que el elemento sujeto es requerido, o alternativamente, no es requerido. Ambas alternativas tienen la intención de estar dentro del alcance de la reivindicación. El uso de términos más amplios, como comprende, incluye, tiene, etc., deberán ser entendidos para proporcionar apoyo a los términos más específicos, tales como que consiste en, que consiste esencialmente, compuesto sustancialmente de y similares.
Por consiguiente, el alcance de la protección no está limitada por la descripción precedente, sino que sólo está limitada por las reivindicaciones que prosiguen, ese alcance incluye todos los equivalentes de la materia de fondo de las reivindicaciones. Todas y cada reivindicación se incorpora en la descripción como una modalidad de la invención. Por lo tanto, las reivindicaciones son una descripción más detallada y son adicionales a las modalidades preferidas de la invención. Las descripciones de todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en este documento se incorporan como referencia, en la medida en que proporcionan detalles ejemplares, de procedimiento u otros adicionales a los establecidos en este documento.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema para aplicar un esfuerzo cortante ex-situ a un fluido, que comprende: un dispositivo cortante; y por lo menos un dispositivo configurado para la administración intravenosa de dicho fluido a un paciente, dichos dispositivos definen un pasaje de fluido configurado para ser esterilizado y mantenido estéril durante el uso, el fluido comprende al menos un fluido terapéutico, sangre o una combinación de los mismos.
2. El sistema de la reivindicación 1, en donde el dispositivo cortante está en comunicación fluida con al menos un dispositivo configurado para la administración intravenosa de dicho fluido a un paciente.
3. El sistema de la reivindicación 1, que además comprende por lo menos una bomba configurada para controlar el flujo y tiempo de residencia de un fluido que pasa a través de dicho dispositivo cortante durante el uso del sistema.
4. El sistema de la reivindicación 1, que además comprende por lo menos una bomba configurada para controlar la velocidad de flujo de dicho fluido durante la administración intravenosa de dicho fluido.
5. El sistema de la reivindicación 1, que además comprende por lo menos una unidad de control de temperatura configurada para controlar la temperatura del dispositivo cortante.
6. El sistema de la reivindicación 1, que además comprende por lo menos una unidad de control de temperatura configurada para controlar la temperatura de un respectivo dicho dispositivo configurado para la administración intravenosa de dicho fluido al paciente.
7. El sistema de la reivindicación 1, que además comprende por lo menos un recipiente de almacenamiento en comunicación fluida con el dispositivo cortante y al menos un dispositivo configurado para la administración intravenosa de dicho fluido al paciente.
8. El sistema de la reivindicación 7, que además comprende por lo menos una bomba configurada para controlar el flujo del fluido dentro o fuera de al menos un recipiente de almacenamiento .
9. El sistema de la reivindicación 7, que además comprende por lo menos una unidad de control de temperatura configurada para controlar la temperatura de al menos un recipiente de almacenamiento .
10. Un método de preparar un fluido para la administración intravenosa a un paciente, que comprende: obtener el sistema de la reivindicación 1, en donde el pasaje de fluido es estéril; aplicar esfuerzo cortante a un fluido seleccionado del grupo que consiste en fluidos terapéuticos, sangre y combinaciones de los mismos; y mantener la esterilidad de dicho fluido y pasaje de fluido .
11. El método de la reivindicación 10, que además comprende controlar la temperatura de dicho fluido, en donde el esfuerzo cortante se aplica simultáneamente con el control de la temperatura.
12. El método de la reivindicación 10, que además comprende el control del esfuerzo cortante aplicado al fluido que pasa a través del dispositivo cortante.
13. El método de la reivindicación 10, que además comprende el control del tiempo de residencia del fluido que pasa a través del dispositivo cortante.
14. El método de la reivindicación 10, que además comprende el control de la velocidad de flujo del fluido a través del dispositivo cortante.
15. El método de la reivindicación 10, en donde el fluido comprende al menos un agente terapéutico en la forma de un sólido, liquido, gas, solución, gel, emulsión, polvo o una combinación de cualquiera de esas formas.
16. El método de la reivindicación 10, en donde el esfuerzo cortante se aplica a los fluidos terapéuticos para dispersar a los agentes terapéuticos contenidos en él a sus formas de tamaño nano o sub-nano.
17. El método de la reivindicación 10, en donde el fluido comprende sangre de los pacientes que contiene tanto células cancerosas como células sanguíneas normales, y la aplicación de dicho esfuerzo cortante al fluido destruye principalmente las células cancerosas de manera aguda o crónica sin afectar significativamente la salud o función de las células normales .
18. El método de la reivindicación 10, en donde el fluido comprende una mezcla de sangre de los pacientes que contiene tanto células cancerosas como células sanguíneas normales, y al menos un agente terapéutico, y aplicar el esfuerzo cortante al fluido provoca al menos uno de los siguientes efectos: a. destruir principalmente las células cancerosas de manera aguda o crónica sin afectar significativamente la salud o función de las células normales; b. dispersar por lo menos un agente terapéutico a una forma de tamaño nano o sub-nano; c. provocar absorción intracelular de al menos uno de dicho agente terapéutico por las células cancerosas, lo que resulta en la muerte aguda o crónica de células cancerosas; d. provocar absorción intracelular de al menos uno de dicho agente terapéutico por las células normales sin afectar significativamente su salud o su función.
19. El método de la reivindicación 10, en donde el fluido comprende al menos un agente terapéutico y aplicar el esfuerzo cortante a dicho fluido activa por lo menos uno de dicho agente terapéutico.
20. El método de la reivindicación 19, en donde activar el por lo menos un agente terapéutico comprende crear radicales libres del por lo menos un agente terapéutico.
21. Un método para llevar a cabo una terapia celular en un paciente, que comprende: realizar el método de la reivindicación 10, en donde el fluido comprende un agente terapéutico y células sanguíneas normales o células cancerosas, o ambas, y en donde aplicar esfuerzo cortante al fluido provoca absorción intracelular de al menos uno de dicho agente terapéutico por las células sanguíneas normales o células cancerosas, o ambas, sin afectar significativamente , la salud o función de las células sanguíneas normales; administrar el fluido al paciente por vía intravenosa para administrar las células que contienen el por lo menos un agente terapéutico a un sitio objetivo de acción del agente en el cuerpo del paciente a través de la circulación sanguínea, y provocar que las células que contienen el por lo menos un agente terapéutico liberen el por lo menos un agente terapéutico en el sitio objetivo.
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