CN102170926A - 施加切应力用于疾病治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于对流体异位施加切应力的系统。在一些实施例中，所述系统包括：剪切设备；以及至少一个设备，配置用于将所述流体静脉输注到患者，所述设备限定出被配置为无菌化的并在使用期间保持无菌的流体通道，所述液体包括至少一种治疗流体、血液或其组合。系统的所述剪切设备与配置用于将所述流体静脉输注到患者的所述至少一个设备是流体相通的。本发明还公开了一种用于制备用于静脉输注到患者的流体的方法。

Description

施加切应力用于疾病治疗
关于联邦资助的研究或开发的声明
无。
技术领域
本发明主要涉及疾病的治疗。更具体地，本发明涉及利用剪切设备向治疗流体和/或血液施加合适的切应力，以治疗疾病。
背景技术
由于人体的复杂性以及各种疾病的并发症，疾病的管理一直是医学中最富挑战性且活跃的领域。本文所披露的是一种施加切应力来治疗疾病的系统及方法。疾病的一些实例是脑部疾病，包括脑膜炎，癫痫、神经性锥虫病、进行性多灶性白质脑病。更多的疾病的例子有癌症，包括恶性肿瘤、良性肿瘤、转移瘤和血液恶性肿瘤。由于这一领域涉及很广，脑部疾病和癌症是作为例子，用以说明一些重要原则及其在疾病治疗中的应用。
尽管医学快速发展，脑部疾病仍然是临床的主要挑战。导致这一挑战的主要原因之一是由于血脑屏障(BBB)的结构。血脑屏障，是由高密度细胞组成，限制来自血流的物质从中通过，而不仅是体内其他部位毛细血管的内皮细胞。它是在中枢神经系统(CNS)中的膜，允许对代谢功能必不可少的物质(例如氧气)通过，但是在血流和神经组织之间限制很多化学物质和微生物(例如细菌)的通过。这种“屏障”从CNS血管中内皮细胞间的紧密连接的限制溶质通过的选择性，得到此功能。结果导致，即使能够得到或将得到合适的药物，将药物传递至大脑以管理各种脑部疾病(例如脑膜炎、癫痫、神经性锥虫病、进行性多灶性白质脑病)也非常困难。因此，找到将药物以它们的纳米尺寸或亚纳米尺寸形式输送至脑的方法至关重要。
癌症是人类健康的最大威胁之一。根据美国癌症协会所作的2008年癌症统计报告，2005年美国有近56万的人死于癌症，占所有死亡人数的22.8％，排名为仅次于心脏疾病(占死亡人数的26.6％)的第二杀手。在临床、工业和研究机构中，抗击癌症威胁的战斗仍在继续。对各种癌症类型的起因、本质和发展的认识引导出很多癌症治疗方法，例如手术切除、化疗、放疗、免疫治疗和基因治疗。
已发现肿瘤组织为了维持肿瘤细胞的过度增殖，比正常组织补充血管表现出更高的活性。此外，肿瘤不仅高度血管化，还具有渗漏性质。这为很多药物输送策略提供了基础，尤其是在被动靶向的情况下。
另一方面，转移是癌症患者死亡的主要原因。肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入淋巴管和血管，在血流中流通循环，并在身体的其他正常组织定居下来生长。新的肿瘤被称为继发肿瘤或转移性肿瘤，其中的细胞与原发肿瘤的细胞类似。尽管程度不同(例如，神经胶质瘤以及基底细胞癌很少转移)，但是大多数原发肿瘤都可以转移。据了解，肿瘤细胞与正常细胞相比较弱。因此，环境(例如PH值，切应力)的变化可以破坏癌细胞而保留健康/正常细胞。因此，可以在剪切设备里(异位ex-situ)处置血液，以破坏在血流中行进的癌细胞，同时保留了正常细胞的健康，然后处置过的血液再通过输液重新循环回到患者。这种方法对于治疗恶性血液病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，具有重要价值。
也有表明在短持续时间内将分子暴露于高切应力，会增强分子的细胞摄取。这一现象表示，对细胞加载治疗剂作为药物输送机制的可能，以及在对癌细胞施加切应力时增强药物疗效的可能。
发明内容
本文公开的是一种对流体异位施加切应力的系统。在一些实施例中，该系统包括：剪切设备，以及被配置为对患者静脉输注液体的至少一个设备，所述设备限定出被杀菌的且在使用期间保持无菌的液体通道，所述液体包括至少一种治疗流体、血液、或其组合。所述系统的所述剪切设备与配置为对患者静脉输注流体的所述至少一个设备是流体相通的。
在一些实施例中，系统进一步包括至少一个泵，被配置为控制在系统使用期间通过剪切设备的流体的流率和滞留时间。在一些实施例中，系统进一步包括至少一个泵，被配置为控制在静脉输注流体期间的流体流率。在一些实施例中，系统进一步包括至少一个温度控制单元，被配置为控制剪切设备的温度。在一些实施例中，系统进一步包括至少一个温度控制单元，被配置为控制被配置用于向患者静脉输注流体的各个设备的温度。
在一些实施例中，系统进一步包括至少一个存储容器，所述至少一个存储容器与剪切设备以及至少一个配置为向患者静脉输注流体的设备是流体连通的。在一些情况下，系统进一步包括至少一个泵，被配置为控制流入或流出所述至少一个存储容器的流体的流率。在一些实施例中，系统进一步包括至少一个温度控制单元，被配置为控制所述至少一个存储容器的温度。
本文还公开了一种制备流体以向患者静脉输注的方法。所述方法包括：获得本文公开的系统，其中的流体通道是无菌的；向流体施加切应力，所述流体选自包括以下的组：治疗流体、血液及其组合，并且保持所述流体和流体通道无菌。
在一些实施例中，所述方法进一步包括控制所述流体的温度，其中与温度的控制同时地施加切应力。在一些实施例中，所述方法进一步包括控制施加于通过剪切设备的流体的切应力。在一些实施例中，所述方法进一步包括控制流体流经剪切设备的滞留时间。在一些实施例中，所述方法进一步包括控制流体通过剪切设备的流率。
在一些实施例中，所述流体包括至少一种以固态、液态、气态、溶液、凝胶、乳液、粉末的形式或那些形式的任意的组合存在的治疗剂。在一些实施例中，将切应力施加于治疗流体，以将其中所含的治疗剂分散到它们的纳米尺寸或亚纳米尺寸形式。在一些实施例中，所述流体包括其中包含癌细胞和正常血液细胞的患者血液，以及对流体施加切应力以急性或慢性地主要破坏癌细胞，而对正常细胞的健康或功能没有显著影响。
在一些实施例中，所述流体包括其中包含癌细胞和正常血液细胞的患者血液与至少一种治疗剂的混合物，并且对这种流体施加切应力导致至少一种以下效果：(1)急性或慢性地主要破坏癌细胞，而对正常细胞的健康或功能没有显著影响；(2)将至少一种治疗剂分散到纳米尺寸或亚纳米尺寸形式；(3)致使癌细胞对至少一种治疗剂的细胞内摄取，导致急性或慢性的癌细胞死亡；以及(4)致使正常细胞对至少一种治疗剂的细胞内摄取，而对其健康或功能没有显著影响。
在一些实施例中，所述流体包括至少一种治疗剂，并且对所述流体施加切应力激活所述至少一种治疗剂。在一些实施例中，激活所述至少一种治疗剂包括生成所述至少一种治疗剂的自由基。这里生成治疗剂的自由基表示：自由基源自治疗剂，或通过各种相互作用或反应(物理或化学的)与治疗剂相关联。
进一步地，本文公开了一种对患者施行细胞治疗的方法。所述方法包括：施行以上描述的方法，其中所述流体包括治疗剂以及正常血液细胞和/或癌细胞，以及其中，施加切应力到流体导致所述正常血液细胞和/或癌细胞对所述至少一种治疗剂的细胞内摄取，而对所述正常血液细胞的健康或功能没有显著的影响；对患者静脉输注所述流体，以通过血液循环输送包括所述至少一种治疗剂的细胞到患者体内治疗剂作用的靶部位；以及致使包括所述至少一种治疗剂的细胞在靶部位释放所述至少一种治疗剂。
前面相当广泛地概述了本发明的特征和技术优势，以便更好地理解本发明随后的详细描述。本发明的另外的特征和优势将在下文描述，其形成了本发明权利要求的主题。本领域技术人员应了解所披露的构思和特定实施例可容易地被用作基础以修改或设计其他结构来实现与本发明相同的目的。本领域技术人员还应当认识到，这种等效结构并未背离在所附的权利要求中所表明的本发明的精神和范围。
附图说明
为了更详细地描述本发明的优选实施例，现在将参考附图，其中：
图1是剪切设备的纵向剖面图。
图2A示出了利用剪切设备以输送药物的方法。
图2B是展示将切应力应用于药物输送的过程流程图。
图3A示出了异位利用剪切设备以破坏癌细胞的方法。
图3B是展示异位施加切应力以破坏癌细胞的过程流程图。
图4A示出了异位使用剪切设备以输送药物并破坏癌细胞的方法。
图4B是展示异位施加切应力以输送药物并破坏癌细胞的过程流程图。
具体实施方式
本文中所用的术语“治疗流体”是指包括至少一种有疗效的物质的分散体。这些物质的一些例子是神经药物、消炎药、抗癌药、抗生素、治疗性气体(如臭氧)、病毒载体、基因、蛋白质、聚合物、脂质体、有机颗粒、无机微粒。
本文中所用的术语“分散体”是指液化的混合物，包括至少两种可区别的物质(或“相”)，它们会或不会轻易地混合并溶解在一起。本文中“分散体”包括持续的相(或“基质”)，其中容纳有不连续的液滴、气泡、和/或其他相或物质的微粒。这里的分散体可能是指：包括悬浮在连续液相中的气泡的泡沫；其中第一液体的液滴被分散于连续相中各处的乳液，所述连续相包括与第一液体混溶或不混溶的第二液体；以及其中各处分布有固体微粒的连续液相。本文中所用的术语“分散体”包含：其中各处分布有气泡的连续液态；其中各处分布有固体微粒的连续液态；其中各处分布有相溶或不溶于连续相的第二液体的液滴的第一液体的连续相；以及其中各处分布有固体颗粒、混相/非混溶液滴和气泡的任何一种或其组合的液相。因此，根据所选择用于组合的材料的性质，分散体在某些情况下可以以均质混合物存在(例如液/液相)，或作为异质混合物(例如气/液、固/液或气/固/液)存在。
下面的说明书和权利要求中各处采用某些术语来表示特定的系统构件。本文对名称不同但功能相同的构件不作区分。
在下面的说明书和权利要求中，术语“包括”和“包含”用于开放式，因此应被解释为“包含，但不限于……”。
剪切设备
图1展示了一种合适的剪切设备200的纵向剖面图。图1中的剪切设备200是一分散设备，包括转子222和定子227的组合220。所述转子-定子组合可能已知为发电机220或级，但不限于此。转子222和定子227沿驱动轴250装配。
对于发电机220，利用输入250以旋转方式驱动转子222，转子222如箭头265所示绕轴260旋转。旋转方向可与箭头265所示的相反(例如，绕旋转轴260顺时针或逆时针)。定子227可固定地与剪切设备200的壁266耦合。发电机220具有剪切间隙宽度，该剪切间隙宽度是转子和定子之间的最小距离。在图1的实施例中，发电机220包括剪切间隙225。
发电机220可包括粗、中、细以及超细特征。转子222和定子227可为齿状设计。发电机220可包括两套或多套转子-定子齿。在实施例中，转子222包括环绕转子的周边沿周边间隔开的转子齿。在实施例中，定子227包括环绕定子的周边沿周边间隔开的定子齿。
剪切设备200被配置为在进口205处接收流体混合物。通过发电机220连续地泵送进入进口205的流体混合物，从而形成分散体产物。分散体产物通过出口210流出剪切设备200。发电机220的转子222以与固定的定子227相关的速度旋转，提供可调的剪切速率。转子的旋转通过剪切间隙(以及，如果存在，通过转子齿之间的间隔及定子齿之间的间隔)向外泵送流体，例如进入进口205的流体混合物，创建局部的剪切条件。对流体流过的剪切间隙225中(当存在时，在转子齿和定子齿之间的间隙内)的流体所施加的切应力，对流体进行处理并生成分散体产物。分散体产物通过剪切出口210流出剪切设备200。
在某些情况下，剪切设备200包括北卡罗来纳州威尔明顿的
Figure BPA00001342880300071
Works公司的ULTRA-
Figure BPA00001342880300072
几种可用的型号具有不同的尺寸、体积容量、流率、尖端速度、进/出口连接、马力、输出转速以及可操作温度范围。例如，ULTRA-
Figure BPA00001342880300073
的T10基础均化器提供了在每分钟8000-30000的速度范围内的速度的无级控制以及可调的分散元件。
在某些实施例中，多于一级或多于一个的转子-定子组合可能被采用。例如，两个或三个级的转子-定子组合被沿着同一驱动轴顺次地连接以实现提供变化的切应力的灵活性。流体混合物流过不同级的转子-定子组合以被顺次处理直到形成期望的分散体产物。可调节操作参数的例子有转子尺寸、定子尺寸、剪切间隙、转子速度、尖端速度、剪切速率、流率、滞留时间。
切应力的施加
在所有的实施例中，整个液体通道是无菌化的并且保持无菌。
药物输送
在一些实施例中，切应力的施加对创建其中治疗剂不能混溶于或不能溶于连续相中的治疗分散体/流体尤其有用。例如，臭氧作为治疗气体在磷酸盐缓冲液(PBS)被分散为纳米或亚纳米级别的气泡。当这种分散体被注射或输注到患者体内时，臭氧气体在血流中循环并传输到各器官和组织。由于生成气泡的尺寸小(纳米，亚纳米尺寸)，臭氧气体有可能克服BBB而获得进入大脑，因此变成治疗有效。
很多其他种类的药物在室温和体温的范围内在水溶液中溶解度较低。鉴于与臭氧治疗例子同样的原则，切应力的施加可以生成这种治疗剂的分散体，使它们能够被施予患者，并增加了治疗效力。一些例子是但不限于：消炎药物(如布洛芬，对乙酰氨基酚)，抗癌药物(阿霉素，紫杉醇，5氟脲嘧啶)，以及抗艾滋病病毒药物(如偶氮二甲酰胺)。当药物在流体中被分散到纳米以及亚纳米尺寸时，它们可以逃脱网状内皮系统(RES)的捕获并通过血液循环达到药物作用靶部位。
将药物的精细分散与通过剪切设备相结合可使药物更好地为细胞和组织所吸收，从而使药物更加有效并减少了药物对肝脏的不良影响。由于肝脏不过滤掉药物，它还减少了所需的药物量。在某些情况下，采用剪切通过生成自由基而激活了化疗药物。这些自由基具有破坏癌细胞的能力。因此采用剪切增加了化疗药物的功效。
对剪切设备、应用于剪切设备200的剪切速率、切应力以及滞留时间的选择取决于施予的治疗流体/分散体的量以及使用的治疗流体的成分的性质。根据手头指定对治疗流体的特定需求的任务的目标，进一步调整操作参数。例如，在连续相中的气体和液体的分散体，相较于在固体的分散体的情况，可以以更低的速率和/或在更短的时间内发生。
在例示性实施例中(图2A)，在药物输送中对治疗流体施加切应力，以治疗如癌症和脑部疾病的疾病。在替代实施例中，根据个人兴趣和可用药物的使用，在药物输送中施加切应力以治疗疾病。
在例示性实施例中(图2B)，治疗流体5被输送并存储在具有温度控制单元30的容器20中。可选择地，利用本领域技术人员已知的任何其他适当方法来实现治疗流体5的生成。温度控制单元30是本领域技术人员已知的、且具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的任何设备。在一些实施例中，包括泵10，用于控制进入容器20的流动。泵10被配置用于持续的或半持续的操作，并可以是任何适合的泵送设备。容器20被配置为与剪切设备40(在图1中的入口205处)流体连通，其中所述流体连通可以是本领域技术人员所知的任一种。剪切设备40的温度由温度控制单元30保持，其中所述的温度控制单元30是本领域技术人员已知的设备，且具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力。剪切设备40被配置为与容器50(在图1中的出口210处)流体连通，其中所述流体连通可以是本领域技术人员所知的任一种。容器50的温度由温度控制单元30保持，其中所述温度控制单元30是本领域技术人员所知的、且具有以在±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的任何设备。在一些实施例中，包括泵45，以控制进入容器50的流动。泵45被配置用于持续或半持续的操作，以及可以是任何合适的泵送设备。处理过的治疗流体55接着被通过静脉内导管施予患者。对患者施予处理过的治疗流体55的方法可以是任何一种本领域技术人员所知的方法，例如静脉注射和/或静脉输注。
癌细胞的破坏
在一些实施例中，切应力的应用，尤其对来自患有恶性血液肿瘤的患者的血液的异位直接处理有用，所述恶性血液肿瘤例如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。由于癌细胞相比健康/正常细胞更易受到切应力攻击，利用良好配置的剪切设备，以急性或慢性地主要破坏癌细胞而不显著危及正常细胞的健康或功能的方式，来施加切应力。急性破坏癌细胞意味着癌细胞在施加切应力过程中被杀死。慢性破坏癌细胞意味着癌细胞并非立刻被杀死，而是逐渐地，例如在癌细胞通过输注被返回至患者体内后被杀死。
对剪切设备、应用于剪切设备200的剪切速率、切应力和滞留时间的选择取决于健康细胞的活力、癌细胞的易损性以及要处理的来自患者的血液量。调整操作参数，以便主要是癌细胞通过在一段时间内异位直接经受一定水平的切应力而被破坏，其中健康细胞在所述条件下不受显著影响。当处理完的血液通过静脉重新循环进入患者体内，癌细胞碎片通过正常肝功能从血流中被清除。
在例示性实施例中(图3A和图3B)，来自患者的血液8被提取、运输并存储在具有温度控制单元30的容器20内。从患者提取血液可通过本领域技术人员已知的任何方法来实现。温度控制单元30是本领域技术人员已知的、且具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的设备。在一些实施例中，剪切和温度的组合被用于完成主要破坏癌细胞的预期效果。在一些实施例中，包括泵10用于控制进入容器20的流动。泵10被配置用于持续或半持续操作，以及可以是任何合适的泵送设备。容器20被配置为与剪切设备40(在图1中的入口205处)流体连接，其中所述流体连接可以是本领域技术人员所知的任何一种。剪切设备40的温度由温度控制单元30保持，其中所述的温度控制单元30是本领域技术人员所知的、具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的任何设备。剪切设备40被配置为与容器50流体连接(在图1中的出口210处)，其中所述流体连接可以是本领域技术人员已知的任何一种。容器50的温度由温度控制单元30保持，其中所述的温度控制单元30是本领域技术人员所知的、且具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的任何设备。在一些实施例中，包括泵45用于控制进入容器50的流动。泵45被配置用于持续或半持续操作，以及可以是任何合适的泵送设备。处理过的血液58接着通过静脉导管被重新循环至患者体内。将处理过的血液58施用于患者的方法可以是本领域技术人员已知的任何方法，例如静脉输注。
药物输送和癌细胞破坏
在一些实施例中，切应力被施予治疗流体和来自患者的血液的混合物中。潜在的影响包括(1)通过直接经受切应力，导致急性或慢性的癌细胞死亡，但是正常细胞不会；(2)将药物分散为纳米尺寸或亚纳米尺寸的微粒，以增加药物输送效率和药物功效；(3)癌细胞对药物的细胞内摄取，导致急性或慢性的癌细胞死亡；(4)药物加载到健康细胞内而不危及它们的健康或功能；(5)通过下述步骤将药物输送到药物作用的靶部位来构成细胞治疗：将药物结合到细胞内，以及通过血液循环将药物从细胞释放至所述药物作用的靶部位。正常细胞和癌细胞均可用于细胞治疗的构成。被正常细胞或癌细胞或两者摄入的治疗剂在靶部位被释放以就地治疗癌细胞。在一些情况下，剪切的应用通过生成自由基激活化疗药物。这些自由基能够破坏癌细胞，导致急性或慢性的癌细胞死亡。因此，剪切的应用增加了化疗药物的功效。
剪切设备、应用于剪切设备200的剪切速率、切应力和滞留时间的选择取决于：(1)健康细胞的活力；(2)癌细胞的易损性；(3)施予的治疗流体/分散体的量；(4)待处理的血液量；(5)使用的治疗流体的成分的性质；(6)药物加载到细胞内的期望程度。调整操作参数，以主要使癌细胞通过在一段时间内异位直接经受一定水平的切应力而被破坏，其中正常细胞在所述条件下不受显著影响。根据手头的指定对治疗流体的特定需求的任务的目标，进一步调整操作参数。例如，切应力的施加以特定切应力水平在一段时间内持续，以使期望药物量被加载到癌细胞内以导致癌细胞死亡，同时最小化药物到正常细胞内的加载，以保持这些细胞的健康以及具备正常功能。当已处理的血液和治疗流体的混合物被通过静脉重新循环至患者体内时，癌细胞碎片通过正常的肝功能从血流中清除；药物和加载有药物的细胞在血流中行进，导致药物作用于疾病治疗的靶部位。
在例示性实施例中(图4A)，从患者提取血液后，治疗流体被加入血液内，所得到的混合物通过剪切设备(图1中的200)。然后，处理后的混合物利用本领域技术人员已知的任何方法(例如，血液输注)重新循环至患者体内。在剪切设备中，切应力的直接施加导致癌细胞死亡，而不危及正常细胞的健康。同时，药物被以细胞内形式或细胞外形式分散至混合物内，从而当混合物重新循环至患者体内时，药物通过血液循环被输送至期望作用部位，包括脑组织和癌组织，增强了药物功效。
在例示性实施例中(图4B)，来自患者的血液8被提取并与治疗流体5在具有温度控制单元30的容器9内混合。从患者提取血液通过本领域技术人员已知的任何方法来实现。温度控制单元30是本领域技术人员已知的、且具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的任何设备。在可替代的实施例中，混合容器9被省略。混合容器9被配置为与容器20流体连接。在例示性实施例中，容器20的温度由温度控制单元30保持。温度控制单元30是本领域技术人员已知的、且具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的任何设备。在一些实施例中，剪切和温度的组合用于达到主要破坏癌细胞的期望效果。
在一些实施例中，包括泵10用于控制进入容器20的流动。泵10被配置用于持续或半持续操作，以及可以是任何合适的泵送设备。容器20被配置为与剪切设备40流体连接(在图1中的入口205处)，其中所述流体连接可以是本领域技术人员已知的任何一种。剪切设备40的温度由温度控制单元30保持，其中，所述温度控制单元30是本领域技术人员已知的、且具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的任何设备。剪切设备40被配置为与容器50流体连接(在图1中的出口210处)，其中所述流体连接可以是本领域技术人员已知的任何一种。容器50的温度由温度控制单元30保持，其中，所述温度控制单元30是本领域技术人员已知的、且具有以±2摄氏度内的波动保持在0到100摄氏度之间的温度的能力的任何设备。在一些实施例中，包括泵45用于控制进入容器50的流动。泵45被配置用于持续或半持续操作，以及可以是任合合适的泵送设备。处理后的血液治疗混合物60接着通过静脉导管重新循环至患者体内。向患者施予处理后的混合物60的方法可以是本领域技术人员已知的任何方法，例如静脉输注。
虽然本发明的优选实施例已被展示和描述，本领域技术人员可以在不背离本发明精神和教导的情况下对其进行修改。这里描述的实施例仅是用于例示本发明，而非意图限制。对本文中披露的本发明的很多修改和变形均是可能的且落入本发明的保护范围内。凡是明确表达的数值范围或限制，这种表达的范围或限制应被理解为包括落在明确表达的范围或限制内的迭代范围或相似量级的限制(例如，从大约1到大约10包括2，3，4等；大于0.1包括0.11，0.12，0.13等等)。对于权利要求中任何一个元件使用词语“可选择地”，意图表示该元件被需要，或可替换的，不被需要。这两种可替换方案都在权利要求的保护范围之内。更开放的术语例如包括、包含、具有等的使用，应被理解为提供对更窄的术语的支持，所述更窄的术语例如由……组成、主要由……组成、基本上由……组成或类似。
因此，保护范围不限于以上陈述的说明，而是仅由下列权利要求来限定，该范围包括权利要求的主题的所有等效。各个以及每个权利要求被结合到说明书中，作为本发明的实施例。因此，权利要求是本发明优选实施例的进一步描述及添加。这里引用的所有专利、专利申请和出版物的公开纳入本文作为参考，在一定程度上它们对此文中阐述的那些提供了例示性、过程上的或其他细节补充。

Claims (21)

1.一种用于对流体异位施加切应力的系统，包括：
剪切设备；以及
至少一个设备，配置用于将所述流体静脉输注到患者；
所述设备定义流体通道，所述流体通道被配置为是无菌化的并且在使用期间保持无菌，
所述流体包括至少一种治疗流体、血液或其组合。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述剪切设备与配置为将所述流体静脉输注到患者的所述至少一个设备是流体连通的。
3.如权利要求1所述的系统，进一步包括至少一个泵，配置为在系统使用期间控制通过所述剪切设备的流体的流率和滞留时间。
4.如权利要求1所述的系统，进一步包括至少一个泵，配置为在静脉输注所述流体期间控制所述液体的流率。
5.如权利要求1所述的系统，进一步包括至少一个温度控制单元，配置为控制所述剪切设备的温度。
6.如权利要求1所述的系统，进一步包括至少一个温度控制单元，配置为控制配置用于将所述流体静脉输注到患者的各个所述设备的温度。
7.如权利要求1所述的系统，进一步包括至少一个存储容器，所述至少一个存储容器与所述剪切设备以及配置为将所述流体静脉输注到患者的所述至少一个设备是流体连通的。
8.如权利要求7所述的系统，进一步包括至少一个泵，配置为控制流入或流出所述至少一个存储容器的流体的流率。
9.如权利要求7所述的系统，进一步包括至少一个温度控制单元，配置为控制所述至少一个存储容器的温度。
10.一种用于制备用于静脉输注到患者的流体的方法，包括：
获得根据权利要求1所述的系统，其中所述流体通道是无菌的；
对流体施加切应力，所述流体选自包括以下的组：治疗流体、血液及其组合；以及
保持所述流体和流体通道无菌。
11.如权利要求10所述的方法，进一步包括控制所述流体的温度，其中与温度的控制同时地施加切应力。
12.如权利要求10所述的方法，进一步包括控制施加于通过所述剪切设备的流体上的切应力。
13.如权利要求10所述的方法，进一步包括控制通过所述剪切设备的流体的滞留时间。
14.如权利要求10所述的方法，进一步包括控制通过所述剪切设备的流体的流率。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述流体包括至少一种治疗剂，所述治疗剂采用固态形式、液态形式、气态形式、溶液形式、凝胶形式、乳液形式、粉末形式或那些形式中的任何的组合。
16.如权利要求10所述的方法，其中对治疗流体施加切应力，以将其中包含的治疗剂分散到其纳米尺寸或亚纳米尺寸形式。
17.如权利要求10所述的方法，其中所述流体包括其中包含癌细胞和正常血液细胞两者的患者血液，以及对所述流体施加所述切应力主要急性或慢性地破坏癌细胞，而对正常细胞的健康或功能没有显著影响。
18.如权利要求10所述的方法，其中所述流体包括其中包含癌细胞和正常血液细胞两者的患者血液与至少一种治疗剂的混合物，并且对所述流体施加所述切应力导致以下效果中的至少一种：
a.急性地或慢性地主要破坏癌细胞，而对正常细胞的健康或功能没有显著影响；
b.将所述至少一种治疗剂分散到纳米尺寸或亚纳米尺寸的形式；
c.致使癌细胞对至少一种所述治疗剂的细胞内摄取，导致急性或慢性的癌细胞死亡；
d.致使正常细胞对至少一种所述治疗剂的细胞内摄取，而对其健康或功能没有显著影响。
19.如权利要求10所述的方法，其中所述流体包括至少一种治疗剂，并且对所述流体施加所述切应力激活至少一种所述治疗剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中激活所述至少一种治疗剂包括生成所述至少一种治疗剂的自由基。
21.一种用于对患者执行细胞治疗的方法，包括：
执行如权利要求10所述的方法，其中所述流体包括治疗剂以及正常血液细胞和/或癌细胞，并且其中对所述流体施加切应力致使所述正常血液细胞和/或癌细胞对至少一种所述治疗剂的细胞内摄取，而对所述正常血液细胞的健康或功能没有显著影响；
将所述流体静脉输注到患者，以通过血液循环将包含所述至少一种治疗剂的细胞输送到患者体内的治疗剂作用的靶部位；以及
导致所述包含所述至少一种治疗剂的细胞在所述靶部位处释放所述至少一种治疗剂。
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