MX2010013251A - Derivados heterociclicos de la urea y sus metodos de empleo. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos químicos, compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen también procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, su uso como medicamentos y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. (ver fórmula (I)).

Description

IVADOS HETEROCICLICOS DE LA UREA Y SUS METODOS DE Campo de la Invención La presente invención se refiere a compues ntan actividad antibacteriana, a procesos ración, a composiciones farmacéuticas que los c principio activo, a su uso como medicamentos y la fabricación de medicamentos para emplear miento de infecciones bacterianas en animales d nte como los seres humanos. En particula ción se refiere a compuestos útiles para el tra nfecciones bacterianas en animales de sangre c como los seres humanos, más particularmente a compuestos en la fabricación de médicament ar en el tratamiento de infecciones bacteri les de sangre caliente, tales como los seres hum ivos se consideran generalmente compuestos con u tro de actividad. Los compuestos de la ción se consideran eficaces contra patógenos ta ivos como ciertos patógenos Gram negativos.

Los patógenos Gram positivos, por ilococos, enterococos, estreptococos y micoba articularmente importantes debido al desarrollo tentes que, una vez establecidas, resultan difí r y erradicar del entorno hospitalario. Los eje cepas son Staphylococcus aureus resistent ilina (MRSA) , estafilococos coagulasa n tentes a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pn tente a la penicilina y Enterococcus rresistente .

El antibiótico clínicamente eficaz preferido miento en última instancia de los patógen lonas y macrólidos utilizados para el tratami ciones del tracto respiratorio superior, pr én por cierto tipo de cepas Gram negativas, incl enzae y M. catarrhalis .

Por consiguiente, para contrarrestar la amen e el aumento de organismos resistentes a m cos, se siguen requiriendo desarrollar ióticos, en particular unos que presenten un m acción novedoso y/o que contengan nuevos cofóricos .

La ácido desoxiribunocleico (ADN) girasa es un familia de tipo II de topoisomerasas que cont o topológico del ADN en las células (Champoux, Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). Las topoisome II utilizan la energía libre de la hidróli sfato de adenosina (ATP) para alterar la topól tiene un residuo de tirosina conservado que f e covalente transitorio al ADN durante el pasaj e. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrólisis acciona con la subunidad A para trasladar la de la hidrólisis al cambio conformacional en l ermite el pasaje de la hélice y el resellado del Otra topoisomerasa de tipo II esencial y conse bacterias, llamada topoisomerasa IV, es res ipalmente de la separación de los cromosomas bac lares cerrados ligados que se producen cación. Esta enzima está estrechamente vinculad girasa y presenta una estructura tetramérica ituida por subunidades homologas a Gyr A y Gy idad de secuencias global entre la girasa somerasa IV en las diferentes especies bacteri Por lo tanto, los compuestos que tienen como b la actividad de reagrupamiento de la enzima, y bunidad GyrA acomplejada covalentemente con ADN y X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec . Biol. R 92) . Los miembros de esta clase de acterianos inhiben también la topoisomerasa IV tado, el blanco primario de estos compuestos ié en especie. Aunque las quinolonas son buenos acterianos, la resistencia generada principalm iones en el blanco de acción (ADN girasa y topoi se está convirtiendo en un problema creciente e ismos, incluidos S. aureus y Streptococcus pn er, D. C. , 2002, The Lancet Infectious Dise 38) . Además, las quinolonas, como clase ntan efectos secundarios tóxicos, inclu patía, lo cual impide su uso en niños (Lipsky, , C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). compuestos son inhibidores potentes de la ADN ilidad terapéutica es limitada debido a la toxi iotas y su débil penetración en las bacteri ivas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 1 clase de productos naturales de compuestos qu blanco la subuidad GyrB es las ciclotialidinas , n de Stre tomyces filipensis (Watanabe, J. et ntijbiot. 47: 32-36) . A pesar de su potente a a la ADN girasa, la ciclotialidina es un acteriano débil que presenta actividad solo as especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Ant s Chemother. 37: 2656-2661).

En la técnica, existen inhibidores sintéti n como blanco de acción la subunidad B de sa y topoisomerasa IV. Por ejemplo, en la soli te número WO 99/35155 se describen compues Sumario de la Invención Se ha descubierto una nueva clase de compuestos s para inhibir la ADN girasa y/o la topoisomeras En una modalidad, de acuerdo con la presente in oporciona un compuesto de fórmula (I) : sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: X es N, CH o CR4; L es un alquilenoCi_6 / -CH=CH- (alquilenoCi_4 ) ilenoCx- ) , donde cuando L es -CH=CH- (alquileno (alquilenoCi_4) , el doble o triple enlace es el n un heterociclilo; donde el heterociclilo pue nalmente sustituido en uno o más átomos de car más R8; y donde, si el heterociclilo contiene -S-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente su un grupo oxo y ese azufre puede estar opció tuido con uno o dos grupos oxo; y donde, ociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógen opcionalmente sustituido con un grupo selecci R3 es hidrógeno, un alquilo Ci-6/ un (alquilCi_6) arbocicliloC3_i4 o un heterociclilo; donde R3 pue nalmente sustituido en uno o más átomos de car más R10; y donde, si el heterociclilo contiene -S-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente su un grupo oxo, y ese azufre puede estar opció tuido con uno o dos grupos oxo; y donde, no o más R ; R5 es hidrógeno o un heterociclilo; do ociclilo puede estar opcionalmente sustituido e tomos de carbono con un =0, =S o uno o más R14; l heterociclilo contiene un resto =N- o - geno puede estar opcionalmente sustituido con ese azufre puede estar opcionalmente sustituido S grupos oxo; y donde, si el heterociclilo con -NH-, ese nitrógeno puede estar opció tuido con un grupo seleccionado de R17; R6, en cada caso, se selecciona independíentem contornado por halo, nitro, ciano, hidroxi, pto, sulfamoílo, =0, =S, alquiloCi_6, alque niloC2-6/ alcoxiCi-6/ N- (alquilCi_ (alquilCi-e) 2a ino, alquilCi-6-S (O) a- donde a es 0, quilCx-e) sulfamoílo, N, N- (alquílele) 2sul m es O ó 1; p es O , 1 , 2 ó 3 ; El anillo B es carbociclicloC3-i4 o heterociclilo i heterociclilo contiene un resto -NH- , ese n estar opcionalmente sustituido con un cionado de R15; y donde, si el heterociclilo con =N- o -S-, ese nitrógeno puede estar opcio tuido con un grupo oxo y ese azufre pued nalmente sustituido con uno o dos grupos oxo.; R7, R8, R10, R12, R14 y R16 son sustituyentes en en cada caso, se seleccionan independientemen , nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, car pto, sulfamoílo, alquiloCi_6/ alqueniloC2 - 6 f alqui iCi-6/ alcanoíloCi_6, alcanoilCi_6-oxi , N- (alquilCi_ (alquilCi_6) 2¾rnino, alcanoilC lquilCi-e) carbamoílo, N,N- ( alquilCi-6) 2car =N- o -S-, ese nitrógeno puede estar opció tuido con un grupo oxo y ese azufre pued nalmente sustituido con uno o dos grupos oxo; L2 es un enlace directo, -0-, -N(R18)-, 8)C(0)-, -C(0)N(R18) -, -S(0)p-, -S02N(R18)- o -N( R18, en cada caso, es independientemente hid R9, R11 , R13, R15, R17 y R20, en cada caso, se sel endientemente entre alquiloCx-e, cicloalq oíloCi-6, alquilCi-6-sulfonilo, alcoxiCi_6-ca moílo, N- (alquilCi-6) car (alquilCi-g) carbamoílo, bencilo, benciloxica ílo y fenilsulfonilo; donde R9, R11, R13, R15, endientemente unos de otros pueden estar opcio tuidos en carbono con uno o más R23; y R19 y R23, en cada caso, se sel ilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo , N, N-dimetilsul ietilsulfamoílo o N-metil -N-etilsulfamoílo .

En otra modalidad, la invención pro siciones farmacéuticas que comprenden un c sentado por la fórmula (I) , o una sal farmacéut able de este, y un excipiente o céuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención proporciona u inhibir la ADN girasa bacteriana y/o la topoisom riana en un animal de sangre caliente que req miento, que comprende administrar al animal una z de un compuesto representado por la fórmula ( farmacéuticamente aceptable de este. En una m icular, el animal de sangre caliente es un ser hu En otra modalidad, la invención proporciona u producir un efecto antibacteriano en un animal d la (I) o una sal farmacéuticamente aceptable a modalidad particular, el animal de sangre cal r humano. En una modalidad, la infección bacte ciona del grupo conformado por neumonía adquiri idad, neumonía intrahospitalaria , infecciones de estructura de la piel, exacerbación aguda uitis crónica, sinusitis aguda, otitis media s relacionada con catéteres, neutropenia mielitis, endocarditis, infecciones del tracto ecciones provocadas por bacterias resistentes a como Streptococcus pneumoniae resistente ilina, Staphylococcus aureus resistente a la met ylococcus epidermidis resistente a la metic ococos resistentes a la vancomicina. En una m cular, el animal de sangre caliente es un ser hu En otra modalidad, la invención proporciona el u amento para emplear en la inhibición de la AD la topoisomerasa IV bacterianas en un animal d nte. En una modalidad particular, el animal d nte es un ser humano.

En otra modalidad, la invención proporciona el u esto representado por la fórmula (I) , o céutreamente aceptable de este, para fabr amento para emplear en el tratamiento de una i riana en un animal de sangre caliente, idad, la infección bacteriana se selecciona d rmado por neumonía adquirida en la comunidad, hospitalaria , infecciones de la piel y la estru iel, exacerbación aguda de la bronquitis itis aguda, otitis media aguda, sepsis relació eres, neutropenia febril, osteomielitis, endoc ciones del tracto urinario e infecciones provoc acteriano en un animal de sangre caliente.

En otra modalidad, la invención proporciona un c sentado por la fórmula (I) , o una sal farmacéut able de este, para emplear en la inhibición de a y/o la topoisomerasa IV bacterianas en un a e caliente.

En otra modalidad, la invención proporciona un c sentado por la fórmula (I) , o una sal farmacéut able de este, para emplear en el tratamiento ción bacteriana en un animal de sangre caliente.

En otra modalidad, la invención proporciona .un c sentado por la fórmula (I) , o una sal farmacéut able de este, para emplear en el tratamiento de rida en la comunidad, neumonía intrahospi ciones de la piel y la estructura de l rbación aguda de la bronquitis crónica, sinusiti s hidrocarburo saturados tanto de cadena line icada. Por ejemplo, "alquiloCi_6" se refiere a un contiene de 1 a 6 átomos de carbono e inclu ío, metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-buti go, las referencias a grupos alquilo individúal propilo son específicas únicamente para la ve a lineal a menos que se indique lo contrar ío, isopropilo) . Se aplica una convención an términos genéricos. A menos que se especif ario, cuando dos o más grupos alquilo se nte, por ejemplo, el término (alquilCi-6) 2 (com no N, N- (alquilCi_6) 2amino) , los grupos alquilo pu es o diferentes .

Como se emplea en la presente, el término "alqui re a un grupo alquilo bivalente que se enlaza rupos. Un walquilenoCi-6" se refiere a un alqui a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alq yen -CH=CH- , -CH2CH=CHCH2- y análogos.

Como se emplea en la presente, el término "alqui re a un hidrocarburo de cadena lineal o ramifi uno o más triples enlaces. Los ejemplos de nilo incluyen etinilo, 3 -propin- 1- ilo y análogos plea en la presente, el término "alquinileno" se grupo alquinilo bivalente que se enlaza a ot s. Un "alquinilenoCiV se refiere a un alquini ene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejem nileno incluyen -CH=CH- , -CH2CH=CHCH2- y análogos Como se emplea en la presente, el término "haloa refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a arbono en el cual uno o más átomos de carbon tuidos con un grupo halo. Los grupos hal sentativos incluyen -CF3/ -CHF2/ -CC13, -CH2C lazado por un -C(0)- y un átomo de azufre del estar opcionalmente oxidado para formar el o s. En una modalidad de la invención, un "hetero anillo monocíclico, saturado, parcialmente sat urado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales tomo se elige entre nitrógeno, azufre u oxíge estar, a menos que se especifique lo co ado a través de carbono o nitrógeno, un gru ser reemplazado opcionalmente por un -C(0)- y zufre del anillo puede estar opcionalmente oxid r los 5-óxidos. En otro aspecto de la invenc rociclilo" es un anillo monocíclico insaturado vés de carbono que contiene 5 ó 6 átomos de lo un átomo se selecciona entre nitrógeno, no . En otro aspecto de la invención, un "hetero romático e insaturado. Los ejemplos y valores a in-2 (1H) -ona, imidazo [1 , 2 -a] piridinilo, 1-isoqu rolidona, 4-tiazolidona, quinoxalinilo, ro [1 , 3] tiazolo [4 , 5-d] piridazinilo, N-óxido de pi do de quinolina. Los ejemplos adecuados rociclilo unido a través de nitrógeno" son mo azin-l-ilo, piperidin-l-ilo e imidazol- 1- ilo . to de la invención, un "heterociclilo" es aro urado. Los ejemplos y valores adecuados ocíelo aromático incluyen piridinilo, pi olilo, isotiazolilo, indolilo, quinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo , imid idinilo, pirazinilo, piridazinilo, isox lilo, lH-tetrazolilo, ??-triazolilo, -metilpi lin-4 (1H) -ona, piridin-2 (1H) -ona, imid idinilo, 1- isoquinolona , quinoxalinilo, JT-ó ina y J/*-óxido de quinolina. danilo. El término carbociclilo abarca tanto alguilo como arilo. En una modalidad particu cíelo es ariloC6_i4. Un ariloC6_14 es un anillo c , bi- o tricíclico aromático que contiene 6-14 jemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftil Como se emplea en la presente, un w (alquilCi_6) n grupo sililo que posee tres grupos al cionados independientemente, por ejemplo, trimet etil - fcer -buti1sililo .

Un ejemplo de "alcanoilCi_6-oxi" es acetoxi . íos de "alcoxiCi-6-carbonilo" son intoxica carbonilo, n- y t-butoxicarbonilo . Algunos eje xiCi-6-carbonilamino" son metoxicarbon carbonilamino, n- y t-butoxicarbonilamino . los de walcoxiCi-6" son metoxi, etoxi y propoxi . los de "alcanoilCi_6-amino" son formamido, ace pinilo. Algunos ejemplos de "N- (alquile^) sul N- (metil) sulfamoílo y N- (etil ) sulfamoílo . íos de "N,N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo" son til) sulfamoílo y N- (metil) -N- (etil ) sulfamoílo . íos de nN- (alquilCi-g) carbamoílo" son metilaminoc ilaminocarbonilo . Algunos ejemplos de "N,N-( rbamoílo" son dimetilaminocarbonilo etilaminocarbonilo . Algunos ejemplos de "N- ( bamoílo" son metoxiaminocarbonilo opoxiaminocarbonilo . Algunos ejemplos de "N- (alq coxiCi-e) carbamoílo" son -metil- -metoxiaminocar il-N-etoxiaminocarbonilo . Algunos ejemplo oalquiloC3_6" son ciclopropilo, ciclobutilo, cicl clohexilo. Algunos ejemplos de "alquilCi_6-sulfon metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino lsulfonilamino . Ejemplos de "al Un compuesto de fórmula (I) puede formar sales d ses estables y, en estos casos, la administraci esto como una sal puede ser apropiada, y rarse sales farmacéuticamente aceptables os convencionales como los que se descr nuación .

Las sales farmacéuticamente aceptables a yen sales de adición de ácidos tale osulfonato, tosilato, -glicerofosfato, f idrato, citrato, maleato, tartrato y riblemente) bromhidrato. Las sales formadas con rico y el sulfúrico también son adecuadas. to las sales adecuadas son sales de bases tales de un metal alcalino, por ejemplo, sodio, una s alcalinotérreo , por ejemplo, calcio o magnesio, na amina orgánica, por ejemplo, trietilamina, mo ables o no.

En la presente invención, se sobreentenderá esto de fórmula (I) , o una sal de este, puede ex eno de tautomería y que los dibujos de las fór memoria descriptiva pueden representar solament posibles formas tautoméricas . Se sobreentenderá ción contempla todas las formas tautoméricas que D girasa y/o la topoisomerasa IV y que no se menté a ninguna de las formas tautoméricas utili dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fór memoria descriptiva pueden representar únicament posibles formas tautoméricas y se sobreentenderá ía descriptiva contempla todas las formas taut les de los compuestos dibujados y no solo s que se ha sido posible mostrar gráficament nte. Lo mismo se aplica a los nombres de los com a topoisomerasa IV. En la técnica se sabe cómo formas ópticamente activas (por ejemplo, por re a forma racémica mediante técnicas de recristal síntesis a partir de materiales de partida ópt os, por síntesis quiral, por resolución enzimát ansformación o por separación cromatográfica ut fase estacionaria quiral) y cómo determinar la la inhibición de la ADN girasa y/o la topoisom nte las pruebas convencionales que se descri nte en la presente.

Para no dar lugar a dudas, los compuestos ción incluyen todos los isótopos de los átomos p fórmula (I) y cualquiera de los ejemplos y mod itas en la presente. Por ejemplo, H (o hi senta cualquier forma isotópica del hidrógeno i H (D) y 3H (T) ; C representa cualquier forma ? estos representados por la fórmula (I) compren ros de los átomos que esta contiene en su ab al. Sin embargo, en ciertos casos, es uecer uno o más átomos en un isótopo particu lmente estaría presente con una abundancia meno ío, """H normalmente estaría presente con una ab del 99.98%; sin embargo, un compuesto de la i enriquecerse en H o H en una o más posiciones sté presente. En modalidades particulares estos de fórmula (I) , cuando, por ejemplo, el h enriquecido en el isótopo deuterio, se emplea el para representar el enriquecimiento en deuterio. idad, cuando un compuesto de la invenci uecido en un isótopo radioactivo, por ejemplo 3 pueden ser útiles en ensayos de distribu cos y/o sustratos en tejidos. Se sobreentender ados para ciertos sustituyentes y grupos a los referencia en esta memoria descriptiva. Estos n utilizarse cuando sea apropiado con cualquier iciones y modalidades descritas anteriormente nte en la presente. Para no dar lugar a duda ié mencionada representa un aspecto parti endiente de esta invención.

En una modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde X es CH.

En otra modalidad, la invención proporciona cot sentados por la fórmula (I) donde X es N.

En otra modalidad, la invención proporciona cot sentados por la fórmula (I) donde X es CR4, o, cloro, bromo, yodo, un alquiloCi_4 o un alcoxi En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde L es un alqui oarilo de 5 ó 6 miembros, y donde, si el het ene un resto -NH- , ese nitrógeno puede nalmente sustituido con un grupo seleccionado d , si el heteroarilo contiene un resto =N- o geno puede estar opcionalmente sustituido con ese azufre puede estar opcionalmente sustituido grupos oxo .

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde el anill inilo, pirazinilo, pirimidinilo o tiazolilo; =N- del piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o t estar opcional e independientemente sustituid oxo; y donde el - resto -S- del tiazolilo pue nalmente sustituido con uno o dos grupos oxo.

En otra modalidad, la invención proporciona co esentados por la fórmula (I) donde el anillo xalinilo o 5 , 6-dihidro [1 , 3] tiazolo [4 , 5-d] irida ; y donde cada resto -NH- de la ro [1,3] tiazolo [4 , 5-d] piridazin-4 , 7-diona puede nal e independientemente sustituido con u cionado de R15; y donde cada =N- del quinoxalin ihidro [1,3] tiazolo [4 , 5-d] piridazin-4 , 7-diona pue nal e independientemente sustituido con un grup el resto -S- de la 5 , 6-dihidro [1 , 3] tiaz idazin-4 , 7 -diona puede estar opcionalmente su no o dos grupos oxo.

En otra modalidad, la invención proporciona cor sentados por la fórmula (I) donde el anill inilo; y donde =N- puede estar opcionalmente su un grupo oxo. En una modalidad, el anillo inilo no sustituido.

En otra modalidad, la invención proporciona co En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde R es alquiloCi lo, R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo y tert-butilo.

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde R es un het miembros; y donde el heteroarilo puede nalmente sustituido en uno o más átomos de car más R10,* y donde, si el heteroarilo contiene -S-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente su un grupo oxo y ese azufre puede estar opció tuido con uno o dos grupos oxo y donde, oarilo contiene un resto -NH- , ese nitrógeno pue nalmente sustituido con un grupo seleccionado de specto de esta modalidad, R10 se selecciona de rmado por metilo, fenilo, trifluorometilo y pir uorometilo y piridinilo. En otro aspecto idad, R11 es metilo.

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde R3 es un azolilo; y donde el 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo pued nalmente sustituido en uno o más carbonos con u y donde cada =N- del 1 , 3 , -oxadiazolilo pued nal e independientemente sustituido con un gr aspecto de esta modalidad, R se selecciona d rmado por metilo, fenilo, trifluorometilo y pir ro aspecto de esta modalidad, R es metilo.

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde R3 es olilo; y donde el lH-pirazolilo puede nalmente sustituido en uno o más carbonos con u y donde el =N- del ??-pirazolilo pued nalmente sustituido en uno o más carbonos con u y donde el =N- del 1, 3-benzotiazolilo pued nalmente sustituido con un grupo oxo; y donde el enzotiazolilo puede estar opcionalmente sustitu dos grupos oxo. En un aspecto de esta modalida ciona del grupo conformado por metilo, uorometilo y piridinilo. En otro aspecto idad, R11 es metilo.

En otra modalidad, R es un (alquilCx-g) 3SÍIÜ0 nalmente sustituido en uno o más átomos de car o más R10 independientemente seleccionados, idad, R3 es trimetilsililo .

En otra modalidad, R es un alquiloCx-g q nalmente sustituido en uno o más átomos de car o más R10 independientemente seleccionados, idad, R10, en cada caso, se selecciona independie azol-2 -ilo .

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde R es piridi =N- puede estar opcionalmente sustituido con En una modalidad, R3 es un piridinilo no sustitu En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde R3 es un aril estar opcionalmente sustituido en uno o más á no con uno o más R10.

En otra modalidad, la invención proporciona coi sentados por la fórmula (I) donde R5 es un heter tico de 5 miembros; y donde el heterociclilo pue nalmente sustituido en uno o más átomos de car más R14; y donde, si el heterociclilo contiene -S-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente su un grupo oxo y ese azufre puede estar opcio trazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, lH-pirazolilo 3 , 5-oxatiadiazolilo, 1H- imidazolilo , morfo dihidrooxazol ilo y 1H- 1 , 2 , 4 - 1riazol ilo , do 4 -oxadiazol i lo , 1 , 3 , 4 - thiadiazolilo , lH-tetra 4 -oxadiazol i lo , lH-pirazolilo , 3H-1 iadiazolilo , 1H- imidazol ilo , morfolinilo, drooxazol i lo y 1H- 1 , 2 , 4 - 1riazol i lo pueden onalmente sustituidos en uno o más átomos de uno o más R14 ; y donde el resto =N- del iazolilo, 1 , 3 , 4 - 1 iadiazolilo , 1H- tetrazol i lo , iazolilo, lH-pirazol ilo , 3H- 1 , , 3 , 5 - oxat iadi midazolilo, 4 , 5 - dihidrooxazol i lo y 1 zolilo pueden estar opcionalmente sustituidos o oxo y el resto -S- del 1 , 3 , 4 - tiadiazolil 3 , 5 -oxatiadiazol i lo puede estar opción ituido con uno o más grupos oxo; y donde e rupo representado por la siguiente fórmula "*" representa el punto de enlace al anillo B.

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde m es 0.

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde m es 0 y X es En otra modalidad, la invención proporciona co esentados por la fórmula (I) donde m es 0 y X es En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde m es 1.

En otra modalidad, la invención proporciona co esentados por la fórmula (I) donde p es 0.

En otra modalidad, la invención proporciona co geno. En un aspecto de esta modalidad, R es , metilsulfonilo, sulfamoilo o butiloxi.

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde p es 2. En un esta modalidad, R6, en cada caso, se se endientemente entre ciano, bromo, metilsu moílo y butiloxi.

En otra modalidad, la invención proporciona co sentados por la fórmula (I) donde p es 3. En un esta modalidad, R6, en cada caso, se se endientemente entre ciano, bromo, metilsu moílo y butiloxi.

En una modalidad particular, la presente i rciona compuestos que tienen una fórmula estruct la mencionada anteriormente, donde: X es CH; olilo, 2-oxo-3¿í-l , 2 , 3 , 5-oxatiadiazolilo, lH-imi rfolinilo; donde el 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, ??-tetr -tiadiazolilo, 1H-1 , 2 , 4 -triazolilo, 1,2, 4-oxadi ihidrooxazolilo, lH-pirazolilo, 2-oxo-3H- adiazolilo, 1H- imidazolilo y morfolinilo puede nalmente sustituidos en uno o más átomos de car más R14; y donde el resto -NH- del lH-tetrazol olilo, 1H- imidazolilo, morfolinilo o 1H-1 , 2 , 4 -tr estar opcionalmente sustituido con metilo; R10 es trifluorometilpiridin lo, fenilo, 1-m olilo; m es 0; y p es 0.

En una modalidad particular, la presente i rciona compuestos que tienen una fórmula estruct la mencionada anteriormente, donde: olilo, 2-oxo-3H-l , 2 , 3 , 5-oxatiadiazolilo, ??-imi rfolinilo; donde el 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, lfí-tetr -tiadiazolilo, 1H- 1 , 2 , - triazolilo, 1,2,4-oxadi ihidrooxazolilo, líí-pirazolilo, 2-oxo-3H- adiazolilo, lH-imidazolilo y morfolinilo puede nalmente sustituidos en uno o más átomos de car más R14; y donde el resto -NH- del lH-tetrazol olilo, 1H- imidazolilo, morfolinilo o lH-l,2,4-tr estar opcionalmente sustituido con metilo; m es 0; y p es 0.

En una modalidad particular, la presente i rciona compuestos que tienen una fórmula estruct la mencionada anteriormente, donde: X es CH; L es -C=C- ; rciona compuestos que tienen una fórmula estruct la mencionada anteriormente, donde: X es CH; L es -C=C-; El anillo B es piridinilo; R1 es alquiloCi_4; R2 es hidrógeno; R3 es un hidrógeno; R5 se selecciona del grupo conformado por azolilo, lH-tetrazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, 1 olilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 4 , 5 -dihidrooxazoli olilo, 2-OXO-3H-1 , 2,3, 5-oxatiadiazolilo, lH-imi rfolinilo; donde el 1, 3 , 4-oxadiazolilo, lH-tetr -tiadiazolilo, 1H-1, 2, 4-triazolilo, 1,2,4-oxadi ihidrooxazolilo, lH-pirazolilo, 2-oxo-3H- adiazolilo, lH-imidazolilo y morfolinilo puede X es CH; L es -C=C- ; El anillo B es piridinilo; R1 es alquiloCi-4; R2 es hidrógeno; R3 es un hidrógeno; R5 se selecciona del grupo conformado por 5--oxadiazol-2-ilo; m es 0; y p es 0.

En una modalidad particular, la presente i rciona compuestos que tienen una fórmula estruct la mencionada anteriormente, donde: X es CH; L es -C=C- ; El anillo B es piridinilo; ihidrooxazolilq, líf-pirazolilo, 2-oxo-3H-adiazolilo, 1H- imidazolilo y morfolinilo puede nalmente sustituidos en uno o más átomos de car más R14; y donde el resto -NH- del 1H-tetrazol olilo, 1H- imidazolilo, morfolinilo o lH-l,2,4-tr estar opcionalmente sustituido con metilo; m es 0; y p es 0.

En una modalidad particular, la presente i rciona compuestos que tienen una fórmula estruct la mencionada anteriormente, donde: X es CH; L es -C=C- ; El anillo B es piridinilo; R1 es alquiloCi_4; R2 es hidrógeno; L es -C=C- / El anillo B es piridinilo; p es 1; R1 es alquiloCi_4; R2 es hidrógeno; R3 es un tiazolilo; donde el tiazolilo pued nalmente sustituido en carbono con uno o más R10 ; R5 es hidrógeno; R6 es sulfamoílo, mesilo, ciano o halo; R10 es trifluorometilpiridinilo, fenilo, 1-m olilo; y m es 0.

En una modalidad particular, la presente i rciona compuestos que tienen una fórmula estruct la mencionada anteriormente, donde: X es CH; olilo; m es 0; y p es 0.

Los compuestos particulares de la invención estos de los ejemplos, y las sales farmacéuti ables de estos, cada uno de los cuales proporc to independiente adicional de la invención.

En otra modalidad, la invención prop siciones farmacéuticas que comprenden un excip dor farmacéuticamente aceptable y un co sentado por la fórmula (I) o un ceuticamente aceptable de este.

En otro aspecto, la presente invención proporc so para preparar un compuesto de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable de este, donde los bles en los esquemas de reacción que fi ítase al Esquema de reacción III , fórmulas ) . Normalmente, la reacción de acoplamiento de alienta y se lleva a cabo en presencia de un como Cs2C03. La fórmula (la) o (Ib) s ogenar empleando una fuente de hidrógeno, t ógeno gaseoso, y catalizador metálico, c lizador de platino, paladio, rodio, rutenio o sintetizar los compuestos de la invención los en un grupo R3 enlazado a través de un a uema de reacción III, fórmula (Ic) ) . Au ema de reacción III muestra cómo la reacción d gashira introducen el conector alquileno y alq ués de la reacción de acoplamiento de Suzu ciones se podrían llevar a cabo en el rnativo . ema de reacción I X1 es un halo o triflato.

Y es un halo.

R2i y R22 son cada uno independientemente un grupo alquilo o R21 y R22, junto con -O-B-O-, pueden formar un éster borónico cíclico tal como 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo. ma de reacción esto halogenado con un compuesto diborónico t ',4',5,5,5',5' -octametil-2,2' -bi ( 1 , 3 , 2 -dioxaborol encía de dicloruro de difeni lfosf ino) ferrocenopaladio en un s ico .

La porción de urea de los compuestos nción se puede preparar a partir de un iso sea antes (como se muestra en los Esque ción I y II) o después de la reacc lamiento de Suzuki, o antes o después de int 3 de una amina. Si la reacción de acoplami ki o la introducción de -L- 3 se lleva a cab a formación de la urea, la amina se protege O protector de aminas. Durante la formació , normalmente se combina el isocianato (vii) a (vi) en un solvente orgánico y se calient En general, cuando R5 es un heterociclilo, s ducir mediante una reacción de acoplamiento de ga a la que se muestra en los Esquemas de reac R5 se puede acoplar al anillo B ya sea antes o e el anillo B se acople al anillo A, o antes o troducir -L-R3.

Como alternativa, cuando R5 es un heterocicl e preparar a partir de un éster, ya sea ués del acoplamiento del anillo B al anillo plo, cuando R5 es un grupo tiazolilo, un ést uede convertir en una amida (x) tratándolo ción de amoníaco en un alcohol. Posteriorme a (x) se puede convertir en una tioami ando la amida con el reactivo de Lawesso mida (xi) se calienta posteriormente con cetona o un a-haloaldehído (xii) , segui ma de reacción V (xiii) es un halo. s un alquilo. 3 es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido.

Cuando R5 es tetrazolilo, se puede preparar ca ianuro con azida sódica y cloruro de amoni nte como se muestra en el Esquema de reacción s R5 tetrazolilo se pueden preparar mediante la se muestra en el Esquema de reacción VI ya sea rar a partir de un éster (xvi) tratando el éster para obtener un ácido carboxílico (xvii) . E xílico (xvii) se acopla posteriormente a una h i) en presencia del reactivo de acoplamiento d para obtener una dihidrazida (xix) . La dih se trata entonces con trifenilfosfina en un ico aprótico, en presencia de una cantidad en e ase aprótica, para obtener un compuesto de la i i que el grupo R5 es 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo (xx) ra en el Esquema de reacción VII. Un grupo R azolilo se puede preparar mediante la reacción ra en el Esquema de reacción VII ya sea antes o coplar el anillo B al anillo A, o antes o des ducir R3-L- . ma de reacción VII Cuando R5 es un grupo 1, 3,4-tiadiazolilo, se puede p r de una dihidrazida (xix) (remítase al Esquema de rea consultar la preparación de dihidrazidas) . La dihidraz lienta con pentasulfuro de fósforo y hexametildisiloxa te orgánico para obtener un compuesto de la invención upo R5 1, 3, 4-tiadiazolilo (xxi) como se muestra en el E ión VIH. Un grupo R5 1, 3,4-tiadiazolilo se puede te la reacción que se muestra en el Esquema de reacció ntes o después de acoplar el anillo B al anillo A, és de introducir -L-R3. ma de reacción VIII Cuando R5 es un grupo 2-oxo-l, 3,4-oxadiazolilo o un ra en el Esquema de reacción IX. Un grupo R5 2-o azolilo o 2-tioxo-l, 3, 4-oxadiazolilo se puede preparar me ión que se muestra en el Esquema de reacción IX, ya se és del acoplamiento del anillo B al anillo A, o ducir -L-R3. na de reacción IX (xxiv) O o S.

Cuando R5 es un grupo 1, 2, 4-triazolilo, se puede p - - Cuando R5 es un grupo 1, 2,4-oxadiazolilo, se puede p r de (xxvii) calentando (xxvii) con clorhidrato de hidr a solución de hidróxido sódico en ácido acético al 70% e obtener un compuesto de la invención en el que R5 es -oxadiazolilo (xxix) , como se muestra en el Esquema de re upo R5 1, 2,4-oxadiazolilo se puede preparar mediante la e muestra en el Esquema de reacción X, ya sea antes o d ar el anillo B al anillo A, o antes o después de introduc a de reacción X ol durante varias horas. Posteriormente, se agr oxi -2 -aminoetano (xxx) a la solución y se calie er un compuesto de la invención en el que R es zolilo (xxxi) , como se muestra en el Esquema de Un grupo R5 imidazolilo se puede preparar med ión que se muestra en el Esquema de reacción X o después de acoplar el anillo B al anillo A, o és de introducir -L-R . ma de reacción XI (xxx) (xxxi) La formación de una sal farmacéuticamente a ando técnicas estándares forma parte de las hab ilio se pueden adquirir de proveedores comercial can mediante procesos de uso común en la técnica.

La introducción de sustituyentes en un anill rtir un compuesto de fórmula (I) en otro comp la (I) . Las reacciones y modificaciones inclu ío, la introducción de un sustituyente media ión de sustitución aromática, reducci tuyentes, alquilación de sustituyentes , oxida tuyentes, esterificación de sustituyentes , amid tuyentes y formación de anillos heteroarilo. ca, se conocen los reactivos y las condici ión de los procedimientos. Los ejemplos particu iones de sustitución aromática incluyen la intr alcóxidos, reacciones de diazoación seguidas ducción del grupo tiol, grupo alcohol o grupo h ejemplos de modificaciones incluyen la oxida nte procedimientos seleccionados entre dares de química orgánica, técnicas análoga sis de compuestos conocidos estructuralmente sim cas análogas al procedimiento descrito anteriorm procedimientos que se describen en los ejempl car que muchos de los materiales de partida para ticos como los descritos anteriormente se rir de proveedores comerciales y/o están amp itos en la bibliografía científica, o pueden pr rtir de compuestos que se pueden adquirir de pro eíales adaptando procesos que se describen ografía científica. Para consultar las condic ión y los reactivos, se refiere al lector a ic Chemistry, 4.a edición, de Jerry March, publi Wiley & Sons 1992.

Se apreciará también que en algunas de las re Algunos ejemplos de un grupo protector adecuado hidroxi son, por ejemplo, un grupo acilo, por upo alcanoílo como acetilo; un grupo aroílo, por ílo; un grupo sililo como trimetilsililo ; o u etilo, por ejemplo bencilo. Las condicio otección -para los grupos protectores pre rán necesariamente con la elección del grupo pr por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo a grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, i lisis con una base adecuada tal como un hidróxi alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o lit nativa, se puede eliminar un grupo silil tilsililo, por ejemplo, con fluoruro o con u o; o se puede eliminar un grupo arilmetilo, bencilo, por ejemplo, mediante hidrogena ncia de un catalizador como paladio sobre carbón. coxicarbonilo, o un grupo aroílo puede eliminar ío, mediante hidrólisis con una base adecuada t dróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidr o litio. Como alternativa, un grupo acilo, tal t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por nte tratamiento con un ácido adecuado, tal com ídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoro n grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un loxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, genación sobre un catalizador tal como paladi n, o mediante tratamiento con un ácido de Le ío, tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo p nativo adecuado para un grupo amino primario ío, un grupo ftaloílo que puede eliminarse miento con una alquilamina, por ilaminopropilamina o 2 -hidroxietilamina , genación con un catalizador como paladio sobre or ejemplo, un grupo alilo que puede eliminar ío, mediante el uso de un catalizador de palad to de paladio.

Los grupos protectores podrán eliminarse en c conveniente de la síntesis utilizando ncionales de uso común en el campo de la qu n eliminarse durante una etapa de reacción o p rior.

Cuando se necesita una forma ópticamente activ esto de la invención, esta se puede obtener s de los procedimientos anteriores, utilizando un i artida ópticamente activo (formado, por ejemp ción asimétrica de una etapa de reacción adecuad ución de una forma racémica del compuesto o in zando un procedimiento estándar, o por se da . os para evaluar la potencia enzimática idad de inhibición de ATPasa de la GyrB de E.co estos se pueden ensayar para determinar la inhib ctividad de ATPasa de la GyrB de E. coli empl o de detección de fosfato con molibdato de amon laquita (Lanzetta, P. A., L. J. Álvarez, P. S. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Los ensayos se zar en placas de múltiples pocilios en reaccion ue contienen: tampón Hepes 50 mM pH 7.5, ace o 75 mM, cloruro de magnesio 8.0 mM, ndiaminotetraacético 0.5 mM, glicerol al 5%, 1, eitol 1 mM, albúmina sérica bovina 200 nM, 1.6 e esperma de salmón fragmentado, GyrA de E. coli de E. coli 400 pM, ATP 250 µ? y compuesto en s imetilo. Las reacciones se pueden detener con 3 a de la CI50 para evaluar la potencia de los co cada compuesto a partir de reacciones llevadas a ncia de 10 concentraciones de compuesto diferente idad de inhibición de ATPasa de la Topoisomeras i : Los compuestos se pueden ensayar para deter ición de la actividad de ATPasa de la topoisom coli como se describe anteriormente para la Gy salvo que las reacciones de 30 µ? conte ente: tampón TRIS 20 mM pH 8, acetato de amoni ro de magnesio 8 mM, glicerol al 5%, 1, -d ol 5 mM, Brij-35 al 0.005%, 5 pg/ml de ADN de es n fragmentado, ParC de E. coli 500 pM, ParE de M, ATP 160 µ? y compuesto en sulfóxido de dime determinar la medida de la CI50 para evaluar la s compuestos para cada compuesto a partir de re das a cabo en presencia de 10 concentraci ando un ensayo de detección de fosfato con moli o/verde de malaquita (Lanzetta, P. A., L. J. Alv inach y O. A. Candía, 1979, 100: 95-97). Los en n realizar en placas de múltiples pocilios en re µ? que contienen: tampón Hepes 50 mM pH 7.5, ac o 75 mM, cloruro de magnesio 8.0 mM, ndiaminotetraacético 0.5 mM, glicerol al 5%, 1, eitol 1.0 mM, albúmina sérica bovina 200 nM, 1 DN de esperma de salmón fragmentado, GyrA de E. GyrB de S. aureus 250 pM, ATP 250 µ? y comp xido de dimetilo. Las reacciones se pueden dét l de reactivo de detección de molibdato de amon alaquita con clorhidrato de verde de malaquita dato de amonio tetrahidratado 8.5 mM y ácido clo Las placas se pueden leer en un lector de p bancia a 650 nm y los valores de inhibición porc ncialmente similar al ensayo descrito anteriorme la inhibición de ATPasa de la GyrB de S.aure brió que posee un porcentaje de inhibición de A yrB de S.aureus del 102 % para una concentra esto de 1 µ?. os para evaluar la sensibilidad bacteriana Los compuestos se pueden ensayar para eva idad ' antimicrobiana mediante un ensa ptibilidad en medios líquidos. Los compuestos s ver en sulfóxido de dimetilo y ensayar en 10 di uplicado en los ensayos de sensibilidad. Los or ados en el ensayo se pueden cultivar durante la edio de agar adecuado y después suspender en do adecuado para el crecimiento del organi nsión puede ser una solución McFarland 0.5 se otra dilución 1 a 10 en el mismo medio líqu rciona un compuesto de fórmula (I) , o u céuticamente aceptable de este, para emplear o de tratamiento del cuerpo humano o animal ía .

En una modalidad, la invención proporciona un tratar una infección bacteriana en un animal, r humano, que comprende administrar al animal cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera las (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de Se ha descubierto que los compuestos de la ción inhiben la ADN girasa y/o la topoisome riana y son, por lo tanto, de interés debid os antibacterianos. En un aspecto de la invenc estos de la invención inhiben la ADN girasa bact por tanto, de interés debido a sus acterianos. En un aspecto de la invenci riana" hace referencia a una infección provoc toJbacter jbaumaníi. En un aspecto de la in cción" o " infección bacteriana" hace referenci ción provocada por Acinetobacter haemolyticus . to de la invención, "infección" o "infección bac referencia a una infección provocada por Acine . En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Acinetobacter johnsonii . En un aspect ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Acine i. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por fíacteroides bivius . En un aspecto ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Bac encia a una infección provocada por C oniae. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Chlamydophila pneumoniae. En un aspect ción, una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Clostridium di n aspecto de la invención, "infección" o "i riana" hace referencia a una infección provoc ojbacter aerogenes . En un aspecto de la in cción" o "infección bacteriana" hace referenci ción provocada por Enterobacter cloacae. En un a invención, "infección" o "infección bacteria encia a una infección provocada por Ente lis. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Enterococcus faecium. En un aspect enzae. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Helicobac er pylori . En un aspecto ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Kl oniae. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Legionella pneumophila . En un aspect ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Staphy s resistente a la meticilina. En un aspect ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Staphy s susceptible a la meticilina. En un aspect ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por M encia a una infección provocada por Strep oniae resistente a la penicilina. En un aspect ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Strep oniae susceptible a la penicilina. En un aspect ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Peptostrep s. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Peptostreptococcus micros. En un aspec ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Peptostrep obius. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Peptostreptococcus asaccharolyticus . to de la invención, "infección" o "infección bac nvención, "infección" o "infección bacterian encia a una infección provocada por Pse inosa. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Staphylococcus aureus resistente a qui n aspecto de la invención, "infección" o "i riana" hace referencia a una infección provoc ylococcus epidermis resistente a quinolonas . to de la invención, "infección" o "infección bac referencia a una infección provocada por Sa . En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Salmonella paratyphi . En un aspecto ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por Sa itidis . En un aspecto de la invención, "infec to de la invención, "infección" o "infección bac referencia a una infección provocada por Staphy phyticus . En un aspecto de la invención, "infe cción bacteriana" se refiere a una infección p treptococcus agalactiae . En un aspecto de la in cción" o "infección bacteriana" hace referenci ción provocada por Streptococcus pneumoniae . to de la invención, "infección" o "infección bac referencia a una infección provocada por Strep nes. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a una i cada por Stenotrophomonas maltophilia . En un as nvención, "infección" o "infección bacterian encia a una infección provocada por Ur yticum. En un aspecto de la invención, "infe cción bacteriana" hace referencia a una i rmis resistente a la vancomicina. En un aspect ción, una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Mycob eulosis . En un aspecto de la invención, una "in fección bacteriana" se refiere a una infección p Clostridium perfringens . En un aspecto de la in "infección" o "infección bacteriana" se refier ción provocada por Klebsiella oxytoca. En un as nvención, una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Neissería minin aspecto de la invención, uña "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc bacterium spp. En un aspecto de la invenci cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Peptococcus spp. En un aspee ción, "infección" o "infección bacteriana cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Bacteroides spp. En un aspec ción, una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Burkholderia sp to de la invención, una "infección" o 11 i riana" se refiere a una infección provoc lojbacter spp. En un aspecto de la invenci cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Chlamydia spp. En un aspeet ción, una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Chlamydophila specto de la invención, una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ridium spp. En un aspecto de la invenci cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Enterohacter spp. En un aspec to de la invención, una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ojbacter spp. En un aspecto de la invenci cción" o "infección bacteriana" se refiere eion provocada por Klebsiella spp. En un aspeet ción, una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Legionella sp to de la invención, una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc ella spp. En un aspecto de la invención, una "in fección bacteriana" se refiere a una infección p Morganella spp. En un aspecto de la invenci cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Mycoplasma spp. En un aspect ción, una "infección" o "infección bacteri re a una infección provocada por Neisseria spp nella spp. En un aspecto de la invención, "infe cción bacteriana" se refiere a. una infección p Serratia spp. En un aspecto de la invención, "in feccion bacteriana" se refiere a una infección p Staphylococcus spp. En un aspecto de la in cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por Streptococcus spp. En un as vención, "infección" o "infección bacteriana" se a infección provocada por Stenotrophomonas spp to de la invención, una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc lasma spp. En un aspecto de la invención, "infe cción bacteriana" hace referencia a una i cada por aerobios. En un aspecto de la in cción" o "infección bacteriana" hace referenci ción provocada por anaerobios. En un aspect cada por bacterias gram variables. En un aspect ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección provocada por p ratorios atípicos. En un aspecto de la invenc cción" o "infección bacteriana" se refiere ción provocada por bacterias entéricas. En un a invención, una "infección" o "infección bacter re a una infección provocada por Shigella spp to de la invención, una "infección" o "i riana" se refiere a una infección provoc bacter.

En un aspecto de la invención, "infección" o "i riana" hace referencia a una infección ginecoló aspecto de la invención, "infección" o "i riana" hace referencia a una infección del iratorio (ITR) . En un aspecto de la in cción bacteriana" hace referencia a la sinusiti n aspecto de la invención, "infección" o "i riana" hace referencia a una infección provoc rias resistentes a fármacos. En un aspecto ción, "infección" o "infección bacteriana encia a la septicemia relacionada con catéteres to de la invención, "infección" o "infección bac referencia al chancroide. En un aspecto de la in cción" o "infección bacteriana" hace referenc dia. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a la rida en la comunidad (NAC) . En un aspecto ción, "infección" o "infección bacteriana encia a una infección de la piel o de la estru piel complicada. En un aspecto de la in cción" o "infección bacteriana" hace referenci ción, "infección" o "infección bacteriana encia a la neumonía intrahospitalaria (NIH) . to de la invención, "infección" o "infección bac referencia a la osteomielitis. En un aspect ción, "infección" o "infección bacteriana encia a la septicemia. En un aspecto de la in cción" o "infección bacteriana" hace referenc is. En un aspecto de la invención, "infec cción bacteriana" hace referencia a la neumonía tiladores. En un aspecto de la invención, "infe cción bacteriana" hace referencia a inf abdominales . En un aspecto de la invención, "in fección bacteriana" hace referencia a la gonor aspecto de la invención, "infección" o "i riana" hace referencia a la meningitis. En un a invención, "infección" o "infección bacteria itis aguda, otitis media aguda, sepsis relacio eres, neutropenia febril, osteomielitis, endoc ciones del tracto urinario e infecciones provoc rias resistentes a fármacos tales como Strep oniae resistente a la penicilina, Staphylococcu tente a la meticilina, Staphylococcus epi tente a la meticilina y enterococos resistent micina .

De acuerdo con otra característica de la ción, se proporciona un método para producir u acteriano en un animal de sangre caliente, tal humano, que requiere el tratamiento, que c istrar a el animal una cantidad eficaz de un c la presente invención o una sal farmacéut able de este.

De acuerdo con otra característica de la inven imal de sangre caliente, tal como un ser hum ere el tratamiento que comprende administrar a e antidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , o céuticamente aceptable de este, como se iormente en la presente.

De acuerdo con otra característica de la inven rciona un método para tratar una infección ba se selecciona entre neumonía adquirida en la cor nía intrahospitalaria, infecciones de la pie ctura de la piel, exacerbación aguda de la br ca, sinusitis aguda, otitis media aguda, ionada con catéteres, neutropenia febril, osteom arditis, infecciones del tracto urinario e inf cadas por bacterias resistentes a fármacos ta tococcus pneumoniae resistente a la pen ylococcus aureus resistente a la met ste para emplear como medicamento. Convenientem amento es un agente antibacteriano.

De acuerdo con otro aspecto de la invenc rciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o céuticamente aceptable de este, en la fabricaci amento para emplear en la producción de un acteriano en un animal de sangre caliente tal umano .

De acuerdo con otro aspecto de la invenc rciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o céuticamente aceptable de este, en la fabricaci amento para emplear en la inhibición de la AD la topoisomerasa IV bacterianas en un animal d nte tal como un ser humano.

De esta forma, de acuerdo con otro aspecto ción se proporciona el uso de un compuesto de ridia en la comunidad, neumonía intrahospi ciones de la piel y la estructura de l rbación aguda de la bronquitis crónica, sinusiti s media aguda, sepsis relacionada con ca openia febril, osteomielitis, endocarditis, inf tracto urinario e infecciones provocadas por b tentes a fármacos tales como Streptococcus pn tente a la penicilina, Staphylococcus aureus re meticilina, Staphylococcus epidermidis resisten ilina y enterococos resistentes a la vancomici l de sangre caliente tal como un ser humano.

De acuerdo con otro aspecto de la invenc rciona un compuesto de fórmula (I) , o céuticamente aceptable de este, para emplear cción de un efecto antibacteriano en un animal d nte tal como un ser humano. miento de una infección bacteriana en un an e caliente tal como un ser humano.

Así pues, de acuerdo con otro aspecto de la in roporciona un compuesto de fórmula (I) , o céuticamente aceptable de este, para emplear miento de una infección bacteriana que se se neumonía adquirida en la comunidad, hospitalaria, infecciones de la piel y la estru iel, exacerbación aguda de la bronquitis itis aguda, otitis media aguda, sepsis relació eres, neutropenia febril, osteomielitis, endoc ciones del tracto urinario e infecciones provoc rias resistentes a fármacos tales como Strep oniae resistente a la penicilina, Staphylococcu tente a la meticilina, Staphylococcus epi tente a la meticilina y enterococos resistent ncional como una composición farmacéutica.

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente i rciona una composición farmacéutica que compr esto de fórmula (I) , o una sal farmacéut able de este, . y un diluyente o céuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la invenc rciona una composición farmacéutica que compr esto de fórmula (I) , como se define anteriorment nte, o una sal farmacéuticamente aceptable d ado con un excipiente o portador farmacéut able para emplear en la producción de un acteriano en un animal de sangre caliente tal umano .

De acuerdo con otro aspecto de la invenc rciona una composición farmacéutica que compr resente, o una sal farmacéuticamente aceptable ado con un excipiente o portador farmacéut able para emplear en el tratamiento de una i riana en un animal de sangre caliente tal como o .

De acuerdo con otro aspecto de la invenc rciona una composición farmacéutica que compr esto de fórmula (I) , tal como se define anterior resente, o una sal farmacéuticamente aceptable ado con un excipiente o portador farmacéut able para emplear en el tratamiento de una i riana que se selecciona entre neumonía adquiri idad, neumonía intrahospitalaria, infecciones de estructura de la piel, exacerbación aguda uitis crónica, sinusitis aguda, otitis media s relacionada con catéteres, neutropenia llas, cápsulas duras o blandas, suspensiones a as, emulsiones, polvos o gránulos dispersables , íxires) , para uso tópico (por ejemplo, en f s, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones a as) , para la administración por inhalación (por forma de un polvo finamente dividido o un do) , para la administración por insuflaci lo, en forma de un polvo finamente dividido) o istración parenteral (por ejemplo, en forma ión acuosa u oleosa estéril para la admini venosa, subcutánea, intramuscular o en form itorio para la administración rectal) .

Las composiciones de la invención pueden o nte procedimientos convencionales, ut ientes farmacéuticos convencionales de uso com ica. Así pues, las composiciones para uso ora ilo o propilo; y antioxidantes como ácido ascórb laciones en forma de comprimidos pueden iertas o no, ya sea para modificar su desinteg ubsiguiente absorción del principio activo en e ointestinal , o para mejorar su estabilid encia utilizando en ambos casos agentes y proced cubrimiento convencionales de uso común en la té Las composiciones para uso oral pueden present de cápsulas de gelatina dura en las que el p o se mezcla con un diluyente inerte sólido, por nato de calcio, fosfato de calcio o caolín, las de gelatina blanda en las que el principio a a con agua o un aceite, como aceite de ca ina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas generalmente conti ipio activo en forma de un polvo fino junto c ales derivados de ácidos grasos y un hexit leato de sorbitol polioxietllenado; o producto nsación del óxido de etileno con alcoholes alifá a larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicet ctos de la condensación de óxido de etileno con ales derivados de ácidos grasos y un hexit leato de sorbitol polioxietllenado; o producto nsación de óxido de etileno con esteres p ados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, lo monooleato de sorbitán polietilenad nsiones acuosas pueden contener también uno rvantes (como p-hidroxibenzoato de etilo o p xidantes (como ácido ascórbico) , agentes col izantes y/o edulcorantes (como sacarosa, sac tamo) .

Las suspensiones oleosas pueden formularse susp ácido ascórbico.

Los polvos y gránalos dispersadles adecuad rar una suspensión acuosa mediante la adición enen generalmente el principio activo junto e dispersante o humectante, un agente de suspe o más conservantes. Los agentes dispersa tantes y los agentes de suspensión adecuados lificados por los mencionados anteriormente . n estar presentes excipientes adicionales como orantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención n estar en forma de emulsiones oleoacuosas. a puede ser un aceite vegetal, como aceite de e de cacahuete, o un aceite mineral, como por ina líquida, o una mezcla de cualquiera d es. Los agentes emulsionantes adecuados s orantes como glicerol, propilenglicol, s tamo o sacarosa, y también pueden contener un cente, conservante, saborizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden de una suspensión oleosa o acuosa inyectable puede formularse de acuerdo con los proced idos, utilizando uno o más de los agentes disper tantes y agentes de suspensión adecuados men iormente. Un preparado' inyectable estéril pu én una solución o suspensión inyectable estéri ente o solvente atóxico aceptable para la admini teral, como por ejemplo una solución en l,3-buta Las composiciones para la administración por in n presentarse en forma de un aerosol pre ncional diseñado para dispensar el principio ac omo un aerosol que contiene un sólido finamente La cantidad de principio activo que se combina c excipientes para producir una única forma farm rá necesariamente según el huésped tratado y l istración particular. Por ejemplo, una for rada para la administración a humanos por v ndrá generalmente, por ejemplo, de 0.5 mg a ipio activo mezclado con una cantidad apro niente de excipientes que puede variar imadamente un 5 hasta aproximadamente un 98 po eso de la composición total. Las formas farma rias generalmente contendrán aproximadamente de imadamente 500 mg de un principio activo. Para c información sobre las vías de administración y r osificación, se remite al lector al Capítulo en 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry h; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press nación. Los tipos y las sustancias adecuadas s cionar entre una o más de los siguientes: i) otros agentes antibacterianos, por lidos, p. ej . , eritromicina, azitromic tromicina; quinolonas, p. ej . , ciprofloxa loxacina; ß-lactamas, p. ej . , penicilinas, cilina o piperacilina cefalosporinas , p iaxona o ceftazidima; carbapenemas , p. ej , . mer nem, etc.; aminogl cósidos , p. ej . , gentam micina; u oxazolidinonas ; y/o ii) agentes antiinfecciosos, por ejemplo, un úngico, p. ej . , o anfotericina ; y/o iii) agentes terapéuticos proteicos biológic lo, anticuerpos, citocinas, productos p ricidas/que incrementan la permeabilidad (BPI) ; iv) inhibidores de la bomba de eflujp. iv) uno o más inhibidores de la bomba de eflujo. En otra modalidad, la invención se refiere a u tratar una infección bacteriana en un animal, er humano, que comprende administrar al anir dad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , o céuticamente aceptable de este, y un oterapéutico seleccionado entre: i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; ii) uno o más agentes antiinfecciosos; y/o iii) agentes terapéuticos proteicos biológic lo, anticuerpos, citocinas, productos p ricidas/que incrementan la permeabilidad (BPI) ; iv) uno o más inhibidores de la bomba de eflujo. Como se mencionó anteriormente, el tamaño de rida para el tratamiento terapéutico, o profilá enfermedad particular variará necesariamente S cuencia, la dosis óptima podrá ser determinada o que esté tratando a cualquier paciente particu Como se indicó anteriormente, una modalidad nte invención se refiere al tratamiento o la pr fermedades provocadas por infecciones bacteriana acteria comprende una enzima ATPasa de la GyrB a topoisomerasa IV. "Tratar a un sujeto que pa medad provocada por una infección bacteriana" zar, de manera parcial o sustancial, uno o más entes objetivos: reducir o aliviar el progr dad y/o duración de la infección; detener la pro na infección; mejorar un síntoma o indicador ado con la infección (como componentes tisú os), y prevenir la reincidencia de la infección. Como se emplea en la presente, la expresión " infección bacteriana" se refiere a la reduce ción para el tratamiento o la prevención ción bacteriana que es suficiente como para pre o de una infección, reducir o mejorar la g ión o el progreso de una infección, prevenir e na infección, provocar el retroceso de una in nir la reincidencia, el desarrollo, el inici esión de un síntoma asociado con una infec ar el o los efectos profilácticos o terapéuticos ia .

Además de su uso en la medicina terapéuti estos de fórmula (I) , y sus sales farmacéut ables, son también útiles como herr cológicas en el desarrollo y la estandariza mas de prueba in vitro e in vivo para la evalú efectos de inhibidores de la ADN girasa somerasa IV en animales de laboratorio, tal limatada, mediante los siguientes ejemplos, en os que se indique lo contrario: las evaporaciones se llevaron a cabo ración rotatoria al vacío, y los procedimie ración se llevaron a cabo después de la elimin ólidos residuales por filtración. las operaciones se llevaron generalmente a ratura ambiente, esto suele ser en el intervalo C y sin excluir el aire, a menos que se estab ario o a menos que el experto en la técnica tr tmósfera inerte; se utilizó cromatografía en columna (medí dimiento flash) para purificar los compuestos y, se establezca lo contrario, se llevó a cabo en s Kieselgel (art. 9385); se proporcionan los rendimientos con fines m n interno (escala d) , y las multiplicidades de l resentan como se indica a continuación: s, sing te; AB o dd, doblete de dobletes; dt, dob etes; dm, doblete de multipletes ; t, tripl plete; a, ancho; los datos de los espectros de m rdeo rápido de átomos (FAB) generalmente se ob zando un espectrómetro Platform (suministr mass) en modo de electronebulización y, spondió, los datos de iones positivos o negat arón utilizando un Agilent llOOseries LC/MSD Sedex 75ELSD en modo de ionización química a férica y, cuando correspondió, se recabaron los positivos o negativos; los espectros de masas saron con una energía de electrón de 70 electro modo de ionización química (CI) utilizando una ición directa; donde se indique, la ionización fina o RMN y la identidad se determinó troscopía infrarroja (IR) , espectroscopia de troscopia de RMN, según correspondiera; pueden emplearse las siguientes abreviaturas ACN es acetonitrilo ; CDCI3 es cloroformo deuterado; DBU es 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; DCM es diclorometano ; DIEA es diisopropiletilamina ; D F es IV, N-dimetilformamida; DMSO es sulfóxido de dimetilo; EDC es l-etil-3- ( 3 -dimetilaminopropil ) carbodiimi EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; es hexafluorofosfato de -óxido de N- [ (dimeti , 3-triazolo [4, 5-b] iridin-l-ilmetileno] -N- i) las temperaturas se indican en °C. lo 1 il-3 - (51 - (S-oxo-4, 5 -dihidro-1 , 3 , -oxadiazol-2 -idin-2 -iletinil) -3,3' -bi iridin- 6 - il ) urea Una mezcla de ( 1 - (4 -bromo- 51 - ( 5 -oxo-4 , 5 -d 4 -oxadiazol-2 - il ) -3, 31 -bipiridin-6-il) -3-etil ermedio 1, 62 mg, 0.15 mmol) , 2-etinilp 78 mg, 0.15 mmol) , yoduro de cobre (I) (1. µp???) , trietilamina (0.064 mi, 0.46 m oruro de bis ( trif enilfosf ino) paladio (II) (5 µt???) se suspendió en acetonitrilo (5 mi 7.52 (d, 1H) ; 7.62 ( t , 1H) ; 7.83 (t, 1H) ; 7 8.47 (s, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 8.59 (d, 1H) 9.49 (s , 1H) ; 12.80 (a, 1H) . plo 2 il-3- (4 - etinil - 5 ' - (5-oxo-4, 5 -dihidro- 1 iazol-2-il) -3,31 -bipiridin-6-il)urea Se suspendió 1 -et il - 3 - ( 51 - ( 5 -oxo- 4 , 5 -dihidro iazol-2-il) -4- ( (trimetilsilil) etinil) -3,3'- ridin- 6 - i 1 ) urea (Ejemplo 3, 84mg, 0.20 mi ol (5 mi) . Se agregó NaOH (2 mi, 2.00 mmo 1a se agitó a temperatura ambiente durante 2 N (DMSO-d6) : 1.10 (t, 3H) ; 3.20 (m, 2H) ; 4 7.61 (m, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 8.34 (m, 1H) ; 8 8.92 (d, 1H) ; 8.98 (d, 1H) ; 9.43 {s, 1H) ; 12 ppm lo 3 l-3 - (51 - (5-OXO-4 , 5-dihidro-l, 3 , 4 -oxadiazol - metilsilil) etinil) -3,3' -bipiridin-6-il) urea Se combinaron 1 - ( 4 -bromo- 5¦ - { 5 - oxo - 4 , 5 - d 4 -oxadiazol -2-il) -3,3 ' -bipiridin-6-il) -3-et ermedio 1, 400 mg, 0.99 iltrimet ilsilano (116 mg, 1.18 mmol) , yo ESP) 423 (MH+) para C2oH22N603Si N (DMSO-d6) : 0.12 (s, 9H) ; 1.10 ( t , 3H) ; .3 7.57 (m, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 8.41 (m, 1H) 1H) ; 8.92 (d, 1H) ; 8.99- (d, 1H) ; 9.41 ( 6 (s, 1H) ppm nedio 1 Bromo- 5 ' - ( •¦5-o*¦xo.-'4» , 5:-dihidro-l , 3 , 4 -oxadiazol-2 - il) idin-6-il) -3-etilurea Una mezcla de ( 1 - { 4 -bromo- 51 - (hidrazinacar -bipi r idin - 6 - i 1 ) - 3 - e t i lurea (Intermedio 2, N (D SO-d6) 5j_ 1.09 (t, 3H) ; 3.19 (tf 2H) 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 8.23 (t, 1H); 8.29 (s (d, 1H) ; 9.0 (d, 1H) ; 9.45 (s, 1H) . rmedio 2 Bromo-5 ' - (hidrazinocarbonil) -3,3' -bipiridin-6-il) rea Se mezclaron 41 -bromo-61 - (3 -etilureido) -3 , 31 -bi boxilato de etilo (Intermedio 3, 1.32 g, 2.85 to de hidrazina (1.416 mi, 28.53 mmol) en et se calentó a 80 °C durante 2 d y posterior ó hasta temperatura ambiente. El residuo resul rmedio 3 romo-6 ' - (3-etilureido) -3,3' -bipiridin-5-carboxila Una mezcla de 1- (4-bromo-5-yodopiridin-2-il) -3- rmedio 4, 1.33 g, 3.59 mmol) , 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrameti borolan-2-il) nicotinato de etilo (1.049 g, 3.59 kis (trifenilfosfina) aladio (0.415 g, 0.36 mmol) 5 g, 5.39 mmol) se suspendió en una mezcla de DMF ( (1.000 mi). La suspensión se desgasificó y p geno, y se calentó a 100 °C durante 1.5 h. La m nedio 4 Bromo-5-yodopiridin-2-il) -3 -etilurea Una solución de 4-bromo-5-yodopiridin rmedio 5, 3.2g, 10.71 mmol) en cloroformo seco rató con isocianatoetano (2.52 mi, 32.12 mmo a de reacción se calentó a reflujo durante 2 a de reacción se dejó enfriar hasta temperatura agregó hexano. Se formó el producto deseado pitado que se recogió por filtración (rendimien SP+) : 371 (MH+) para C8H9BrIN3Q.

N (D SO-d6) : 1.06 (t, 3H) ; 3.32 (c, 2H) ; 7.24 (s, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 9.31 (s, 1H) . irrolidin-2 , 5-diona (6.50 g, 28.90 mmol) . La m ión se agitó a 45 °C durante 2 d. El clorof ?? a presión reducida y la solución restante s agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc (15 mi x orgánica se concentró a presión reducida. Se cromatografía en columna (sílice, eluida con He obtener el producto deseado (3.2 g) .

SP): 298 (MH+) para C5H4BrIN2.

N (DMSO-dg) : 4.51 (a, 2H) ; 6.80 (s, 1H) ; 8.35 (s, e hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ipción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de fórmula (I) : a sal farmacéuticamente aceptable de este, carac e X es N, CH o CR4; L es un alquilenoCi_6 / -CH=CH- (alquilenoCi_ ) ilenoCi_4) , donde cuando L es -CH=CH- (alquilenoC o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están n un heterociclilo; donde el heterociclilo pue nalmente sustituido en uno o más átomos de car más R8; y donde, si el heterociclilo contiene -S-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente su un grupo oxo y ese azufre puede estar opció tuido con uno o dos grupos oxo; y donde, ociclilo contiene un resto -NH-, ese nitróge opcionalmente sustituido con un grupo selecci R3 es hidrógeno, un alquilo Ci_6, un (alquilCi_6) arbocicliloC3-i4 o un heterociclilo; donde R3 pue nalmente sustituido en uno o más átomos de car o más R10; y donde, si el heterociclilo contiene -S-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente su un grupo oxo, y ese azufre puede estar opcio endientemente sustituido en uno o más átomos de no o más R1 ; R5 es hidrógeno o un heterociclilo ; do ociclilo puede estar opcionalmente sustituido e tomos de carbono con un =0, =S o uno o más R14; l heterociclilo contiene un resto =N- o - geno puede estar opcionalmente sustituido con ese azufre puede estar opcionalmente sustituido s grupos oxo; y donde, si el heterociclilo cont -NH-, ese nitrógeno puede estar opció tuido con un grupo seleccionado de R17; R6, en cada caso, se selecciona independíentem conformado por halo, nitro, ciano, hidroxi, pto, sulfamoílo, =0, =S, alquiloCi-e, alque niloC2_6, alcoxiCi-6, N- (alquilCi_ (alquilCi-e) 2amino, alquilCi_6-S (0) a- donde a es 0, tuido con un grupo seleccionado de R13; m es 0 ó 1; p es 0, 1, 2 ó 3; El anillo B es carbociclicloC3-i4 o heterociclilo 1 heterociclilo contiene un resto -NH-, ese n estar opcionalmente sustituido con un cionado de R15; y donde, si el heterociclilo con =N- o -S-, ese nitrógeno puede estar opció tuido con un grupo oxo y ese azufre pued nalmente sustituido con uno o dos grupos oxo; R7, R8, R10, R12, R14 y R16 son sustituyentes en en cada caso, se seleccionan independientemen , nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, car pto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 , alqui iCi-e, alcanoíloCi-6 , alcanoilCi_6-oxi , N- (alquilCi-(alquilCi-e) alcanoilCi- cionado de R20; y donde, si el heterociclilo con =N- o -S-, ese nitrógeno puede estar opció tuido con un grupo oxo y ese azufre pued nalmente sustituido con uno o dos grupos oxo; *5 1 Q L es un enlace directo, -O-, -N(R )-, 8)C(0)-, -C(0)N(R18) -, -S(0)p-, -S02N(R18)- o -N( R18, en cada caso, es independientemente hid loCi_4 y p es 0-2; R9, R11, R13, R15, R17 y R20, en cada caso, se sel endientemente entre alquiloCi_6, cicloalq oíloCi-6, alquilCi-e-sulfonilo, alcoxiCi_6-ca mollo, ?- (alquilCi-e) car (alquilCi-e) carbamoílo, bencilo, benciloxica ílo y fenilsulfonilo; donde R9, R11, R13, R15, endientemente unos de otros pueden estar opcio tuidos en carbono con uno o más R23; y ulfonilo, metoxicarbonilo, etoxica ilsulfamollo, N-etilsulfamoílo, N, N-dimeti1sul ietilsulfamoílo o W-metil- -etilsulfamoílo . 2. El compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque X es CH. 3. El compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque X es N. 4. El compuesto de conformidad con la reivin ó 3, caracterizado porque L es -C=C- (alquilenoCi 5. El compuesto de conformidad con la reivin ó 3, caracterizado porque L es -C=C- (alquilenoCi 6. El compuesto de conformidad con la reivin ó 3, caracterizado porque L es un alquilenoCi_6. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera idades 1-6, caracterizado porque el anillo oarilo de 5 ó 6 miembros, donde, si el het =N- del iridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o t estar opcional e independientemente sustituido oxo; y donde el resto -S- del tiazolilo pue nalmente sustituido con uno o dos grupos oxo. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera idades 1-6, caracterizado porque el anillo B ociclilo bicíclico, donde, si el heterociclilo esto -NH- , ese nitrógeno puede estar opcio tuido con un grupo seleccionado de R15/ y donde ociclilo contiene un resto =N- o -S-, ese n estar opcionalmente sustituido con un grupo o e puede estar opcionalmente sustituido con un s oxo. 10. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque el anillo B es un quinoxa ihidro [1,3] tiazolo [4 , 5-d] piridazin-4 , 7-diona; do ndicaciones precedentes, caracterizado porque R loCi-6. ..12. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R1 es etilo. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones precedentes, caracterizado porque geno . 14. El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones precedentes, caracterizado porque oarilo de 5 ó 6 miembros; donde el heteroari opcionalmente sustituido en uno o más átomos de uno o más R10; y donde, si el heteroarilo con =N- o -S-, ese nitrógeno puede estar opcio tuido con un grupo oxo ' y ese azufre pued nalmente sustituido con uno o dos grupos oxo; heteroarilo contiene un resto -NH-, ese nitróge 18 . El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones precedentes, caracterizado porque ociclilo aromático de 5 miembros; donde el heter estar opcionalmente sustituido en uno o más á ?? con uno o más R14; y donde, si el heter ene un resto =N - o -S - , ese nitrógeno pued nalmente sustituido con un grupo oxo y e se azuf opcionalmente sustituido con uno o dos grupos , s i el heterociclilo contiene un resto -N geno puede estar opcionalmente sustituido con cionado de R17. 19 . El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R5 se selecciona de rmado por 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazoli zolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, lfí-pirazolilo, 3H-adiazolilo, lH-imidazolilo, morfolinilo, -triazolilo pueden estar opcionalmente sustitui rupo oxo y el resto -S- del 1 , 3 , 4 -tiadiazolil , 5-oxatiadiazolilo puede estar opcionalmente su uno o más grupos oxo; y donde el resto -NH- zolilo, lH-pirazolilo, 3H- 1 , 2 , 3 , 5 -oxatiadiazoli zolilo, morfolinilo o 1H-1 , 2 , 4 -triazolilo pued nalmente sustituido por un grupo seleccionado de 20. El compuesto de conformidad con la reivin 19, caracterizado porque R14 se selecciona de rmado por alquiloCi_4 o hidroxi . 21. El compuesto de conformidad con la reivin 9 ó 20, caracterizado porque R17 es alquiloCi-4. 22. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R5 es 5-hidroxi - 1 , 3 , 4 -oxad 23. El compuesto de conformidad con cualquiera able . 27. Un método para inhibir la ADN girasa somerasa IV bacterianas en un animal de sangre requiere el tratamiento, caracterizado porque c istrar al animal una cantidad eficaz de un comp rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1- armacéuticamente aceptable de este. 28. Un método para producir un efecto antibacte imal de sangre caliente que requiere el trat terizado porque comprende administrar al anit dad eficaz de un compuesto de conformidad con cu as reivindicaciones 1-25 o una sal farmacéut able de este. 29. Un método para tratar una infección bacte imal de sangre caliente que lo requiera, carac e comprende administrar al animal una cantidad e io ada con catéteres, neutropenia febril, osteom arditis, infecciones del tracto urinario e inf cadas por bacterias resistentes a fármacos tal tococcus pneumoniae resistente a la pen ylococcus aureus resistente a la met ylococcus epidermidis resistente a la metic ococos resistentes a la vancomicina. 31. El método de conformidad con cualquiera ndicaciones 27 a 30, caracterizado porque el a e caliente es un ser humano. 32. El uso de un compuesto de conformi uiera de las reivindicaciones 1-25, o u céuticamente aceptable de este, para la fabric edicamento para su uso en la producción de u acteriano en un animal de sangre caliente. 33. El uso de un compuesto de conformi riana en un animal de sangre caliente. 35. El uso de conformidad con la reivindicac la infección bacteriana se selecciona de rmado por neumonía adquirida en la comunidad, hospitalaria , infecciones de la piel y la estru iel, exacerbación aguda de la bronquitis itis aguda, otitis media aguda, sepsis relacio eres, neutropenia febril, osteomielitis, endoc ciones del tracto urinario, Streptococcus pn tente a la penicilina, Staphylococcus aureus re meticilina, Staphylococcus epidermidis resisten ilina y enterococos resistentes a la vancomicina. 36. El uso de conformidad con las reivindicació onde el animal de sangre caliente es un ser huma 37. Un compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-25, o una sal farmacéuticamente a ismo, caracterizado porque se usa en el tratam nfección bacteriana en un animal de sangre calie 40. Un compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-25, o una sal farmacéuticamente a ste, caracterizado porque se usa, en el tratami nía adquirida en la comunidad, hospitalaria, infecciones de la piel y la estru iel, exacerbación aguda de la bronquitis itis aguda, otitis media aguda, sepsis relació eres, neutropenia febril, osteomielitis, endoc ciones del tracto urinario, Streptococcus pn tente a la penicilina, Staphylococcus aureus re meticilina, Staphylococcus _ epidermidis resisten ilina y enterococos resistentes a la vancomicina.