MX2010012803A - Tieno pirimidinonas sustituidas con hidroxi como antagonistas del receptor-1 de la hormona concentradora de melanina. - Google Patents
Tieno pirimidinonas sustituidas con hidroxi como antagonistas del receptor-1 de la hormona concentradora de melanina.Info
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Abstract
La presente invención proporciona compuestos que tienen la siguiente fórmula lA y IB, que son útiles como antagonistas de MCHR1, e incluyen profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (ver fórmulas IA, IB).
Description
TIENO PIRIMIDINONAS SUSTITUIDAS CON HIDROXI COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR- 1 DE LA HORMONA CONCENTRADORA DE MELANINA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a antagonistas de receptor- 1 de hormona concentradora de melanina (MCHRl) no básicos de tienopirimidona, composiciones farmacéuticas que contienen antagonistas de MCHRl, a un procedimiento para preparar tales antagonistas de MCHRl y a procedimientos para tratar diabetes, obesidad y enfermedades relacionadas empleando tales antagonistas de MCHRl.
Antecedentes de la Invención
Varias líneas de evidencia farmacológica y genética respaldan el papel de receptor- 1 de hormona concentradora de melanina (de ahora en adelante "MCHRl") como un modulador de toma de alimentos y de peso corporal. La administración central de hormona concentradora de melanina (MCH) incrementa la toma de alimentos y el peso corporal tanto en ratas como en ratones . La infusión ICV crónica de MCH causa incremento de toma de alimentos y en última instancia obesidad en ratones, mientras que la infusión de un antagonista peptídico de MCH bloquea la toma de alimentos inducida por MCH y da como resultado pérdida de peso y alimentación disminuida en ratones obesos inducidos a dieta.
I La expresión tanto del péptido de MCH como del receptor
REF.:215509
MCHR produce un efecto antidepresivo y antiansiolítico solido. (Documento JPET DOI : 10.1124/jpet .108.143362) .
Se han descrito numerosos antagonistas de MCHRl no pe'ptídicos. El alcance del género para cada uno refleja una percepción común respecto a los criterios requeridos para reconocimiento de ligando como agonistas de MCHRl. Una revisión reciente de descripciones de patentes de MCHRl enfatiza las cosas en común dé estas estructuras mediante la siguiente descripción; "Ubiquitous throughout the MCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to which linkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality are attached" (T.J. Kowalski, T.J. y col., Exp. Opin. Investig. Drugs, 13: 1113-1122 (2004)). Los modelos de farmacóforos de estos géneros prevén consistentemente una interacción electrostática como prerrequisito supuesto entre un centro de amina básico del ligando antagonista y ácido aspártico 123 del receptor que se prevé presumiblemente que emula la interacción obligatoria entre arginina 14 de agonistas peptídicos de MCH con ácido aspártico 123 del receptor MCHRl. (Ulven, T. y otros, J. Med. Chem. , 48: 5684-5697 <2005)). Sin embargo, la incorporación de esta amina básica en un antagonista de MCHRl incrementa sustancialmente la probabilidad . de unión a canales iónicos fuera de objetivo y a receptores de amina biogénicos .
La Publicación de Patente de los Estados Unidos N. ° :
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las estructuras precedentes.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con fórmula IA o IB como se describe en el presente documento, y puede incluir opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo constituido por agentes antiobesidad; agentes antidiabéticos; supresores del apetito; agentes que disminuyen el colesterol/los lípidos, y agentes que elevan HDL conjuntamente con al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con fórmula IA o IB y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo constituido por agentes antiobesidad; agentes antidiabéticos, supresores del apetito; agentes que disminuyen el cplesterol/los lípidos, y agentes que elevan HDL.
Las combinaciones farmacéuticas preferidas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula IA o IB, o profármacos de los mismos o sales de los mismos, y un agente antidiabético o un agente antiobesidad.
La presente invención se refiere también al uso de c'ompuestos que tienen fórmula IA o IB, (o un profármaco de 1os mismos) , en la elaboración de un medicamento que es útil
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en| presencia de un solvente orgánico para formar el compuesto del la fórmula IA.
Breve Descripción de la Figura
La figura 1 es un diagrama de flujo para caracterización de antagonista de mchrl .
Descripción Detallada de la Invención
DEFINICIONES
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior" como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo incluye tanto hidrocarburos de cadena lineal como hidrocarburos de cadena ramificada que contienen 1 a 8 carbonos, y los términos "alquilo" y "ale" como se emplean en el presente documento solos o como parte de otro grupo incluyen tanto hidrocarburos de cadena lineal como hidrocarburos de cadena ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 10 carbonos, más preferentemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4 -trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares así como tales grupos incluyendo de 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi , alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi , hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoilo, heteroarilo, heteroariloxi , cicloheteroalquilo, arilheteroarilo , arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi , ariloxialquilo, ariloxiarilo , alquilamido, alcanoi lamino , arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen 1 a 3 anillos, uno cualquiera de los cuales puede opcionalmente ser un cicloalquilo sustituido con espiro, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y lalquilo tricíclico, que contiene un total de 3 a 20 átpmos de carbono que forman los anillos, preferentemente a 10 carbonos, que forman el anillo y que pueden condensarse con 1 ó 2 anillos aromáticos como se describen para arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo ,
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grupos cualquiera de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sust ituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo , alquilamido, alcanoilamino , oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo, y CF3, con cloro o fluoro prefiriéndose.
El término "ion metálico" se refiere a iones metálicos alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones metálicos alcal inotérreos tales como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
El término "profármaco" comprende tanto el término "esteres profármacos" como el término "éteres profármacos" y puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . El término "ásteres profármacos" como se emplea en el presente documento incluye ésteres y carbonatos formados haciendo reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos de la presente invención bien con alquilo, bien con alcoxi, o bien con agentes acilantes sustituidos con arilo o agente fisforilante empleando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica para generar acetatos,
menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácidos. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido halhídrico, con ácidos carboxílieos orgánicos, tales como ácidos alcanocarboxílieos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo ácido acético, que están insustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno como ácido cloroacético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos , por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos (por ejemplo ácido aspártico o ácido glutámico o lisina o arginina) , o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil (Ci-C4) -sulfónicos o arilsulfónicos que están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno, - por ejemplo ácido metilsulfónico o p-tóluenosulfónico . Se pueden formar también sales de adición de ácidos correspondientes que tienen, si se desea, un centro básico presente adicionalmente . Los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden formar también sales con bases. Sales
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con bases adecuadas son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con
amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etilamina, tere-buti1amina , dietilamina, diisopropilamina, trietilamina, tributilamina o dimetil-propilamina, o una mono, di o trihidroxi -alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina . Se pueden formar además las sales internas correspondientes. Están incluidas también sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales preferidas de los compuestos de la presente invención que contienen un grupo básico incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato o acetato.
Las sales preferidas de los compuestos de la presente invención que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, . potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Están contemplados todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, bien en mezcla o bien en forma sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes . Por consiguiente, los compuestos de la
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presente invención pueden existir en formas enantiómeras o diastereómeras o en mezclas de las mismas. Los procedimientos para preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. CuLndo se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos , se pueden separar mediante procedimientos convencionales por ejemplo, cromatográficos o cristalización fraccional .
COMPOSICIONES Y COMBINACIONES FARMACÉUTICAS
De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención, se proporcionan las composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto, como se describe en el presente documento, y al menos un diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden incluir opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo constituido por agentes antiobesidad; agentes antidiabéticos, agentes antidepresivos, agentes aiitiansiedad, agentes antiinflamatorios, supresores del apetito; agentes que disminuyen el colesterol/los lípidos, y agentes que elevan los HDL, y otros agentes terapéuticos como si definen en el presente documento.
La presente invención se refiere también a combinaciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, y al menos un agente terapéutico
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adicional, seleccionado del grupo constituido por agentes antiobesidad; agentes antidiabéticos, supresores del apetito; agentes que disminuyen el colesterol/los lípidos, y agentes que elevan los HDL, y otros agentes terapéuticos como se definen en el presente documento.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el agente anti-diabético se selecciona del grupo constituido por secretagogos de insulina, sensibilizadores a insulina, inhibidores de glucocinasas , antagonistas de glucocorticoides , inhibidores de fructosa 1,6-bis fosfatasa, activadores de AMP cinasa, moduladores de incretina, inhibidores de glucosidasas, inhibidores de aldosa reductasa, agonistas de PPAR ?, agonistas de PPAR a, antagonistas o agonistas de PPAR d, agonistas duales de PPAR a/?, inhibidores de ??-ß-HSD-l, inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (DP4) , inhibidores de SGLT2 , tal como dapagliflozina, insulina, péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) 1, agonistas de GLP-1, e inhibidores de PTP-1B.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el agente terapéutico adicional es una agente antiobesidad. Ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agonistas del receptor de la melanocortina (MC4R) , moduladores de síntesis de endocannabinoides , agonistas de
GPR119, inhibidores de absorción de grasas, antagonistas de receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHSR) , moduladores de receptor de galanina, antagonistas de orexina, inhibidores SGLT2 , inhibidores de DPP4 , inhibidores de recaptación de monoamina triple, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1, y otros péptidos derivados de pre-pro-glucagón; antagonistas de NPY1 o NPY5 , moduladores de NPY2 y NPY4 ; factor de liberación de corticotropina , moduladores, moduladores del receptor-3 de histamina (H3), inhibidores de aP2 , moduladores de PPAR gamma, moduladores de PPAR delta, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC) , inhibidores de esteroil CoA desaturasa-1 (SCD-1) , inhibidores de ??-ß-HSD-l, moduladores de receptor de adinopectina ; agonistas beta 3 adrenérgicos , moduladores de. receptor beta de tiroides, inhibidores de lipasa, agonistas de receptor de serotonina, inhibidores de recaptación de monoamina o agentes de liberación de monoamina, agentes anoréxicos, CNTF (factor neurotrófico ciliar) , BDNF, (factor neurotrófico derivado de cerebro), leptina y moduladores de receptores de leptina, agonistas inversos del receptor de cannabinoides-1/antagonistas neutrales del receptor de cannabinoides-1 , inhibidores de DGAT, antagonistas de opiatos, y moduladores del receptor de amilina,
Los agentes antiobesidad preferidos incluyen inhibidores de; SGLT2 , tales como aquellos descritos en la Patente de los
Estados Unidos N.°: 6,414,126. Los agentes antiobesidad más preferidos incluyen inhibidores de dapagliflozina y lipasa, tales como orlistat, o inhibidores de recaptación de monoamina o agentes de liberación, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol .
PROCEDIMIENTOS DE USO
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se I proporcionan procedimientos para tratar obesidad en un paciente en necesidad de tal tratamiento, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención solo en combinación con uno o más agentes antiobesidad adicionales, en los que el agente de obesidad se selecciona a partir de aquellos descritos en el presente documento.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se| proporcionan procedimientos para tratar diabetes, especialmente diabetes de Tipo II, en un paciente en necesidad de tal tratamiento, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención solo o en combinación con uno o más agentes antidiabéticos adicionales, en los que el agente diabético se describe en el presente documento.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, sel proporcionan procedimientos para tratar depresión en un paciente, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se| proporcionan procedimientos para tratar ansiedad en un paciente en necesidad de tal tratamiento, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la presente invención.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporcionan procedimientos para tratar enfermedad inflamatoria del intestino, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que hay de la presente invención.
UTILIDAD
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente a seres humanos, para el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos, incluyendo, pero no limitados a trastornos metabólicos y trastornos de la alimentación así como afecciones asociadas con trastornos metabólicos (por ejemplo, obesidad, diabetes, aterosclerosis , hipertensión, enfermedad del ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis , trastornos dermatológicos, hemostasis de
glucosa dañada, resistencia a insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia , coletitiasis , afecciones dislipidémicas , bulimia nerviosa y trastornos de la alimentación compulsivos) ; trastornos del sueño; y trastornos psiquiátricos, tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, abuso de sustancias, potenciación de la cognición y enfermedad de Parkinson.
Los compuestos descritos en la presente invención se pueden usar para potenciar los efectos de agentes potenciadores de la cognición, tales como inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, tacrina) , agonistas de receptor muscarínico-1 (por ejemplo, milamelina) , agonistas nicotínicos, moduladores del receptor de ácido glutámico (AMPA y NMDA) , y agentes neurotróficos (por ejemplo, piracetam, levetiracetam) . Ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de los trastornos cognitivos para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen donepezilo, tacrina, revastigraína , 5HT6 , inhibidores de gamma secretasa, inhibidores de beta secretasa, bloqueantes de canales SK, bíoquantes de Maxi-K, y bloqueantes de KCNQ.
I Los compuestos descritos en la presente invención se podrían usar para potenciar los efectos de los agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Ejemplos de agentes usados para tratar enfermedad de Parkinson incluyen:
levadopa con o sin un inhibidor de COMT, fármacos antiglutamatérgicos (amantadina, riluzol) , antagonistas alfa-2 adrenérgicos tales como idazoxán, antagonistas de opiatos, talles como naltrexona, otros agonistas de dopamina o moduladores de transportadores, tales como ropirinol, o pramipexol o factores neurotróficos tales como factor neurotrófico derivado glial (GDNF) .
FORMAS DE DOSIFICACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de dosificación oral. La forma de dosificación para la composición farmacéutica incluye las formas de dosificación oral tales como gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabes, emulsiones, suspensiones, etc. y formas de dosificación no orales tales como inyecciones (por ejemplo, inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraperitoneales) , infusiones por goteo, formas de aplicación externa (por ejemplo, preparaciones de pulverización nasal, preparaciones transdérmicas , ungüentos, etc.), y supositorios (por ejemplo, supositorios rectales y vaginales) .
Estas formas de dosificación se pueden elaborar mediante lá técnica conocida por si misma usada convencionalmente en procedimientos farmacéuticos. Los procedimientos de
.aboración específica son como sigue.
Para elaborar una forma de dosificación oral, se añaden
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un| excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, manitol, etc.), un disgregante (por ejemplo, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, etc.), un aglutinante (por ejemplo, -almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa , etc.), y un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenoglicol 6000, etc.), por ejemplo, se añaden al componente o componentes activos y se prensa la composición resultante. Donde es necesario, el producto comprimido se recubre, mediante la técnica conocida por sí misma, para enmascarar el sabor o para la disolución entérica o la liberación sostenida. El material de recubrimiento que se puede usar incluye, por ejemplo, etilcelulosa, hidroxime ilcelulosa, polioxietilenoglicol , ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , y EUDRAGIT® (Rohm & Haas, Alemania, copolímero metacrílico-acrílico) .
Las inyecciones se pueden elaborar típicamente mediante el procedimiento siguiente. El componente o componentes activos se disuelven, suspenden o emulsionan en un vehículo acuoso (por ejemplo, agua destilada, medio salino fisiológico, solución de Ringer, etc.) o un vehículo aceitoso (pJr ejemplo, aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, etc o propilenoglicol ) conjuntamente con un dispersante, (por
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ejemplo, Tween 80 (Atlas Powder, EE.UU.), HCO 60 (Nikko Chemicals), polietilenoglicol , carboximetilcelulosa, alginato de sodio, etc.), un conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol bencílico, clorobutanol , fenol, etc.), un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, sorbitol, glucosa, azúcar invertido, etc.) y otros aditivos. Si se desea, se puede añadir además un solubilizador (por ejemplo, salicilato de sodio, acetato de sodio, etc.), un estabilizador (por ejemplo, seroalbúmina bovina) , un agente calmante (por ejemplo, cloruro de benzalconio, clorhidrato de procaína, etc.) y otros aditivos.
Se puede elaborar una forma de dosificación para aplicación externa procesando el componente activo o los componentes activos dentro de una composición sólida, semisólida o líquida. Para elaborar una composición sólida, por ejemplo, el componente activo o los componentes activos, bien como están o bien en mezcla con un excipiente (por ejemplo, lactosa, manitol, almidón, celulosa microcristalina , sacarosa, etc.), un espesante (por ejemplo, cauchos naturales, derivados de celulosa, polímeros acrílicos, etc.), etc., se procesaron en polvos. La composición líquida se puede elaborar de la misma manera sustancialmente que las inyecciones mencionadas anteriormente. La composición semisólida se proporciona preferentemente en una forma de gel
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hídrica o aceitosa o en una forma de pomada. Estas composiciones pueden contener opcionalmente un agente de control de pH (por ejemplo, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.), un conservante (por ejemplo, ásteres de ácido p-hiciroxibenzoico, clorobutanol , cloruro de benzalconio, etc.), entre otros aditivos.
Los supositorios se pueden elaborar procesando el componente activo o los componentes activos dentro de una solución aceitosa o acuosa, sea sólida, semi-sólida o líquida. La base oleaginosa que se puede usar incluye, por ejemplo, glicéridos de ácidos grasos superiores [por ejemplo, manteca de cacao, Witepsoles (Dinamit-Nobel) , etc.], ácidos grasos de cadena media [por ejemplo, Migrioles (Dinamit-Nobel) , etc.], aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja, aceite de semilla de algodón, etc.), etc. La base soluble en agua incluye, por
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ejemplo, polietilenoglicoles , propilenoglicol , etc. La base hidrófila incluye, por ejemplo, cauchos naturales, derivados de celulosa, polímeros de vinilo, y polímeros acrílicos, etc. DOSIFICACIONES
La dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención se puede determinar apropiadamente con referencia a las dosificaciones recomendadas para los componentes activos respectivos y pueden seleccionarse
apropiadamente de acuerdo con el receptor, la edad del receptor y el peso corporal del receptor, el estado clínico actual del receptor, el tiempo de administración, la forma de dosificación, el procedimiento de administración, y la combinación de los componentes activos, entre otros factores. Por ejemplo, la dosificación del potenciador de sensibilidad a insulina para un adulto puede seleccionarse del intervalo de dosis oral clínica de 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente 0,05 a 5 mg/kg de peso corporal) o del intervalo de dosis parenteral clínica de 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal) . El otro componente o los otros componentes activos que tienen modos de acción diferentes para usar en combinación se pueden usar también en intervalos de dosis seleccionados haciendo referencia a los intervalos de; dosis clínicas recomendadas respectivos.
Las proporciones de los componentes activos en la composición farmacéutica de la presente invención se pueden seleccionar apropiadamente de acuerdo con el receptor, la edad del receptor y el peso corporal del receptor, el estado elínico actual del receptor, el tiempo de administración, qrma de dosificación, el procedimiento de administración,
la| combinación de los componentes activos, entre otros f ctores
COMBINACIONES FARMACÉUTICAS
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que incluyen, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención, solo o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente , los compuestos de la presente invención se pueden usar solos, en combinación con otros agentes terapéuticos aceptables útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados que incluyen: agentes anti-obesidad; agentes anti-diabéticos , supresores del apetito; agentes que disminuyen el colesterol/los lípidos, agentes que elevan los HDL, agentes potenciadores de la cognición, agentes usados para tratar neurodegeneración, agentes usados para tratar afecciones respiratorias, agentes usados para tratar trastornos del intestino, agentes antiinflamatorios; agentes antiansiedad; anti-depresivos ; agentes antihipertensivos ; glicósidos cardiacos; y agentes antitumorales .
Las combinaciones farmacéuticas de la presente invención sé pueden formular en combinación, o por separado mezclando los componentes activos respectivos bien conjuntamente o bien independientemente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente, etc. fisiológicamente aceptable. Cuando los
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coraponentes activos se formulan independientemente, las formulaciones respectivas se pueden mezclar extemporáneamente usando un diluyente o similar y administrarse o se pueden administrar independientemente unas de otras, bien al mismo tiempo o bien a tiempos escalonados al mismo sujeto. Así, tal (es) otro(s) agente (s) terapéutico (s) se pueden administrar antes de, simultáneamente con, o tras la administración de antagonistas del receptor de hormona concentradora de melanina (MCHR) de acuerdo con la invención.
Ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para usar en combinación' con los compuestos de la presente invención incluyen agonistas del receptor de melanocortina (MC4R) , moduladores del receptor de cannabinoides , antagonistas del receptor de secretagogo de hormona del crecimiento (GHSR) , moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1, y otros péptidos derivados de pre-proglucagón; antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4 , agonistas de factor de liberación de corticotropina, moduladores del receptor 3 de histamina (H3) , inhibidores de aP2, moduladores de PPAR gamma, moduladores de PPAR delta, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC) , inhibidores de ??-ß-HSD-l, moduladores del receptor de adinopectina ; agonistas beta 3 adrenérgicos , tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) , o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas de beta 3 conocidos como
se describen en las Patentes de los Estados Unidos Números 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, un molulador de receptor beta de tiroides, tal como un ligando de receptor de tiroides como se describe en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF) , WO 99/00353 (KaroBio) y WO 00/039077 (KaroBio) , un inhibidor de lipasa, tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme) , agonistas del receptor de serotonina, (por ejemplo, BVT-933 (Biovitrum) o lorcaserina (Arena)), agentes inhibidores de recaptación de monoamina o agentes de liberación de monoamina, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina , cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenipropanolamina o mazindol, agentes anoréxicos tales como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar) /AXOKINA® (Regeneron) , BDNF (factor neurotrófico. derivado de cerebro) , leptina y moduladores de receptor de leptina, o agonistas inversos de receptor de cannabinoides-l/antagonistas neutrales, tales como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay) e inhibidores de DGAT tales como aquellos descritos en los documentos WO 2006/134317 (Al) (Astra Zeneca) , WO 2006/044775 (A2) (Bayer) , WO 2006/06019020 (Al) (Sankyo) , WO 2006/082010 (Al) (Roche) , WO 2004/047755 (A2) (Japan Tobacco, Tularik) , y WQ 2005/0727401 (A2) (Amgen, Japan Tobacco) .
Ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para usar
también una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida) , glimepirida (descrita en la Patente de los EE.UU. Número 4,379,785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglicémicos que actúan en el canal dependiente de ATP de las células beta, con gliburida y glipizida prefiriéndose, que se pueden administrar en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación orales separadas. El agente antidiabético oral puede ser también un inhibidor de glicosidasa tal como acarbosa (descrita en la Patente de los EE.UU. Número 4,904,769) o miglitol (descrito en la Patente de los EE.UU. Número 4,639,436), que se pueden administrar en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas .
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con un agonista de PPAR ? tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinadiona u otros sensibilizadores a insulina (que tienen un efecto sensibilizador a insulina en pacientes de NIDDM) tales como roliglitazona (SKB) , pioglitazona (Takeda) , MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente de los EE.UU. Número 5.j594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome , englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U) , L-895645 (Merck) ,
R-119702 (Sankyo/WL) , NN-2344 (Dr. Reddy/N ) , o YM-440 (Yamanouchi) , preferentemente rosiglitazona y pioglitazona .
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear con un agonista dual de PPARa/? tal como K- 767/KRP-297 (Merck/Kyorin; como se describe en Yajima, K. y col., Am.
J. Physiol. Endocrinol. Metab. , 284: E966-E971 (2003)) , AZ- 242 (tesaglitazar; Astra-Zeneca ; como se describe en Ljung, B. y otros, J. Lipid Res., 43: 1855-1863 (2002)) ; muraglitazar ; o los compuestos descritos en la Patente de los EE|.UU. N.°: 6,414,002.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con agentes anti-hiperlipidemia, o agentes usados para tratar arterosclerosis . Un ejemplo de un agente hipolipidémico sería un inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y compuestos relacionados como se describen en la Patente de los Estados Unidos Número 3/983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describen en la Patente de los Estados Unidos Número 4,231,938, la pravastatina y compuestos relacionados tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Número 4,346,227, la simvastatina y compuestos relacionados como se describen en las Patentes de los Estados Unidos Números 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que se pueden emplear en el
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presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la Patente de los Estados Unidos Número 5,354,772, cerivastatina descrita en las Patentes de los Estados Unidos Números 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina descrita en las Patentes de los Estados Unidos Números 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, pitavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104) o itavastatina) , descrita en la Patente de los Estados Unidos Número 5,011,930, rosuvastatina de Shionogi -Astra/Zeneca (visastatina (ZD-4522)) descrita en la Patente de los Estados Unidos Número 5,260,440, y compuestos relacionados con la estatina descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describen en la Patente de los Estados Unidos Número 4,613,610, análogos de indeno de de'rivados de mevalonolactona como se describen en la Solicitud PCT WO 86/03488, 6- [2- (pirrol-l-il sustituido) - alquil) piran-2-onas y derivados de las mismas como se describe en la Patente de los Estados Unidos Número 4,647,576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido) , análogos de imidazol de de mevalonolactona como se describen en la Solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano- fosfónico como se describe en la Patente francesa Número · 2} 596, 393, derivados de pirrol 2 , 3-disustituido, furano y
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Montellano, P. y otros, J.-Med. Chem. , 20: 243-249 (1977) , el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) como se describen por Corey y col., J. Am. Chem. Soc, 98: 1291-1293 (1976) , fosfinilfosfonatos comunicados por McClard, R. . y col., J. Am. Chem. Soc, 109: 5544 (1987) y ciclopropanos comunicados por Capson, T.L., tesis doctoral, defensa, Dept . Med. Chem., Univ. Utah, Resumen, Tabla de Contenidos, páginas 16, 17, 40-43, 48-51, Sumario (junio 1987) .
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para usar en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprof ibrato , clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados como se describen en la Patente de los Estados Unidos Número 3.674.836, prefiriéndose probucol y gemf ibrozilo , secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (SECHOLEX®, Policexide) y cólestagel (Sankyo/Geltex) , así como LIPOSTABIL® (Rhone- Poulenc) , EISAI® E-5050 (un derivado N-sustituido de etanolamina) , imanixilo (HÓE-402) , tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Aj inomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea
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de iPharmacia, así como CETi-1 y JTT-705.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de cotiransportador de Na+ ileal/ácidos biliares tal como se describe en el documento Drugs of the Future, 24: 425-430 (1999) . El inhibidor de la ATP citrato liasa que se puede emplear en la combinación de la invención puede incluir, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5,447,954.
El otro agente lipídico incluye también un compuesto fijoestrógeno tal como se describe en el documento WO 00/30665 incluyendo proteína de semilla de soja aislada, concentrado de proteína de soja o harina de soja así como una isoflavona tal como genisteína, daidzeína, gliciteína o ecuol , o fitosteroles , fitostanol o tocotrienol como se describe en el documento WO 000/015201; un inhibidor de absorción de colesterol beta- lactámico tal como se describe en el documento EP 675714; un regulador al alza de HDL tal como un agonista de LXR, un agonista de PPAR a y/o un agonista de FXR; un promotor de catabolismo de LDL tal como se describe en el documento EP 1022272; un inhibidor de intercambio sodio-protón tal como se describe en el documento DE 19622222; un inductor de receptor de LDL-receptor o un glicóxido esteroide tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Número 5,698,527 y en el documento GB 2304106; un antioxidante tal como beta-caroteno, ácido ascórbico, a-
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tocoferol o retinol tal como se describe en el documento WO 94/jl5592 así como vitamina C y un agente antihomocisteína tal como ácido fólico, un folato, vitamina B6 , vitamina B12 y vilamina E; isoniazida como se describe en el documento WO 97)355 6,· un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, o un inhibidor de demetilasa de lanosterol como se describe en el documento WO 97/48701; un agonista de PPAR d para tratar dislipidemia ; o una proteína- I de unión a elemento regulador de esterol (SREBP-1) como se describe en el documento WO 2000/050574, por ejemplo, un esfingolípido, tal como ceramida, o esfingomielenasa neutral (N-SMasa) o un fragmento de los mismos. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, sijmvastatina , atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, y ezetimibe así como niacina y/o colestagel .
Los compuestos de la presente invención puede emplearse eri combinación con agentes anti-hipertensivos . Los ejemplos de agentes anti-hipertensivos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes beta adrenérgicos , bloqueantes de canales de calcio (tipo L y/o tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida , hidroclorotiazida, flumetiazida , hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida , politiazida, benztiazida, tricrinafeno del
ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, rausolimina, bumetanida, triamtreneno, amiloride, espironolactona) , inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, celanoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo) , antagonistas de receptor AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán) , antagonistas de receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentán y compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos Números 5,612,359 y 6,043,265), antagonista de ET/AII Dual (por ejemplo, compuestos descritos en el documento WO 00/01389) , inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP) , inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores de NEP-ACE duales) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) , y nitratos.
Los antagonistas de MCHRl podrían ser útiles en tratar otras enfermedades asociadas con obesidad, incluyendo trastornos del sueño. Por lo tanto, los compuestos descritos de acuerdo con la presente invención se podrían usar en combinación con productos terapéuticos para tratar trastornos del sueño. Ejemplos de terapias adecuadas para tratamiento de trastornos del sueño para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen análogos de melanonina, antagonistas receptores de melatonina, agonistas de ML 1 B, moduladores de receptor de GABA; moduladores de receptor de NMDA, moduladores de receptor de histamina-3
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usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de recaptación de norepinefriña (compuestos tricíclicos de aminas terciarias y secundarias) , inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRI) (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina) , inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI) (isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina) , inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA) (mLclobemida) , inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefriña (SNRI) (venlafaxina) , antagonistas de receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) , antagonistas de alfa-adrenorreceptor, y antidepresivos atípicos (bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina) .
La combinación de un fármaco antipsicótico convencional con un antagonista de MCHR1 podría también potenciar reducción de síntomas en el tratamiento de psicosis o manía. Adicionalmente , una combinación tal podría permitir reducción rápida de los síntomas, reduciendo la necesidad de tratamiento crónico con agentes antipsicóticos . Una combinación tal podría reducir también el requerimiento de dosis eficaz de antipsicóticos, dando como resultado probabilidad reducida de desarrollar la disfunción motora típica del tratamiento de antipsicóticos crónico.
Ejemplos de agentes antipsicóticos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen
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las clases de agentes antipsicóticos de fenotiazina (clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina) , tioxantina (clorprotixeno, tiotixeno) , dibenzadepina heterocíclica (clozapina, olanzepina y aripiprazol) , butirofenona (haloperidol) , difenilbutilpiperidina (pimozida) e indolona (molindolona) . Otros agentes antipsicóticos con valor terapéutico potencial en combinación con los compuestos en la presente invención incluyen loxapina, sulpirida y risperidona.
La combinación de los compuestos en la presente invención con fármacos antipsicóticos convencionales podría proporcionar también un efecto terapéutico potenciado para el tratamiento de trastornos esquizofrénicos, como se describe anteriormente para trastornos maniacos. Como se usa aquí, los trastornos esquizofrénicos incluyen esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, inídiferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve y trastorno psicótico no especificado. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos adecuados para combinación con los compuestos en la presente invención incluyen los antipsicóticos anteriormente mencionados, así como antagonistas de receptor de dopamina, agonistas del receptor muscarínico, antagonistas del receptor 5HT2A antagonistas o agonistas parciales del receptor de 5HT2A/dopamina (por ejemplo, olanzepina, aripiprazol, risperidona, ziprasidona) . PRÍXEDIMIETOS DE PREPARACIÓN I Como se resume en el Esquema de reacción 1, los compuestos de
halocetona como se representa mediante fórmula 7 en presencia de una base tal como Cs2C03 o K2C03 en un disolvente tal como DMF seguido por reducción de la cetona 8 intermediaria. La reducción se puede lograr bien bajo condiciones no quirales empleando un reactivo tal como NaBH4 en un disolvente tal como EtOH seguido por resolución o bien alternativamente bajo condiciones quirales empleando una enzima o un reactivo quiral empleando procedimientos conocidos por aquellos expertos en| la técnica .
Alternativamente se pueden preparar directamente compuestos de fórmula 5a, para los que R1 está ausente y el carbocliclo sustituido conllevado por las líneas punteadas y R2 y R3 están presentes, calentando la sal de metal alcalino (Na o K) de compuestos de fórmula 6 con epjóxidos de fórmula 9 térmicamente o mediante microondas temperaturas que varían de 100 - 180 °C en un disolvente tal como eCN al 85%/H20 que contiene suficiente _NaH2P04 para tamponar el pH a medida que progresa la reacción.
Epóxidos de fórmula . 9 están bien disponibles cdmercialmente o bien se preparan fácilmente empleando procedimientos fácilmente conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Debería entenderse que mientas esta invención se ha
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descrito en el presente documento en términos de modalidades específicas expuestas en detalle, tales modalidades están presentes a modo de ilustración de los principios generales de la invención, y la invención no está necesariamente limitada a éstas. Ciertas modificaciones y variaciones en cualquier material dado, etapa de procesamiento dada o fórmula química dada son fácilmente patentes para aquellos expertos en la técnica sin salir del espíritu verdadero y del alcance de la presente invención, y todas las modificaciones y variaciones se considerarían dentro el alcance de las reivindicaciones que siguen.
ABREVIATURAS
En la presente memoria se emplean las siguientes abreviaturas:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
t-Bu = butilo terciario
Me = metilo
E| = etilo
TMS = trimetilsililo
TBS = terc-butildimetilsililo
THF = tetrahidrofurano
Et_.20 = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
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D F = dimetilformamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = isopropanol
HOAc o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético i-Pr2NEt = diisopropiletilamina
Et3N = trietilamina
DMAP = 4 -dimetilatninopiridina NajBH4 = borohidruro sódico n-BuLi = n-butil litio
pJ/C = paladio sobre carbón
KOH = hidróxido potásico
NaOH = hidróxido sódico
LiOH = hidróxido de litio
K2C03 = carbonato potásico
NaHC03 = carbonato sódico
Ar = argón
NJ = nitrógeno
min = minuto (s)
h o hr = hora(s)
L = litro
mi = mililitro
µ? = microlitro
g = gramo (s)
mg miligramo ( s )
mol = moles
mmol = milimol(es)
meq = miliequivalente
TA = temperatura ambiente
sat o sat'd = saturado
ac = acuoso
TLC = cromatografía de capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución
/espectrometría de masas
EM o Espec Mas = espectrometría de masas
RM = resonancia magnética nuclear
pfi = punto de fusión
EJEMPLOS
Los Ejemplos siguientes sirven para ilustrar mejor, pero sin limitar, algunas de las modalidades preferentes de la invención.
Cuando sea posible se utiliza una técnica convergente modular para preparar los siguientes ejemplos que supone la síntesis de la anilina apropiada, condensación con una formamida para generar la t ienopirimidona bioactiva seguido por la posterior elaboración para convertir el resto alcohol a un profármaco .
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filtración proporcionó un sólido amarillo claro (28, 7g) después de lavar con H20 y secar al aire. La posterior concentración adicional del filtrado para eliminar la mayoría deJ EtOH produjo, la formación de más precipitado que, después de filtrar como se ha descrito antes, correspondía a otros 4 , <j g de producto deseado. Las dos fracciones se reunieron proporcionando 33, 6g de l-ciclopropil-2- (2-metoxi-4-nitrofenoxi) etanol racémico.
Se resolvió l-ciclopropil-2- (2-metoxi-4-nitjrofenoxi) etanol racémico (45, lg, mmol) en 2/1 MeCN/i-PrOH (451 mi) se resolvió mediante resolución por cromatografía quiral usando una columna CHIRALPAK® AD-H (3x25cm, 5µp?) en las condiciones de SFC quiral. Las condiciones cromatográficas emplearon una mezcla 85/15 de C02/i-PrOH como el disolvente móvil con un caudal de 130 ml/min a 35°C con la presión BPR mantenida a 100 x 105 Pa y longitud de onda del detector a 234 nM. Cada inyección de 0,7 mi requirió un tiempo de ejecución de 7 min. Se determinó que la pureza quiral del enantiómero R era mayor que 99,9% a 234 nm en base al área % SFC/ UV usando condiciones de análisis SFC. La concentración del eluyente resultante a vacío usando un evaporador rotatorio proporcionó (R) -l-ciclopropil-2- (2-metoxi-4-nitrofenoxi) etanol como aceite amarillo. La posterior disolución en 150 mi de EtOH y nueva concentración proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un
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aceite amarillo que solidificó formando un sólido amarillo claro (20,9 g) tras secar a alto vacío durante la noche. P.F. 77°C RMN de 1U (400 MHz , CDC13) : d ppm 0,30-0,37 (m, 1H) , 0,42-0,50 (m, 1H) , 0,55-0,69 (m, 2H) , 0,97-1,08 (m, 1H) , 2,40-2,70 (s ancho, 1H) , 3,41 (ddd, J = 8,3, 8,3, 2,7 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 4,10 (dL, J = 9,3, 8,0 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J" = 9,3, 2,7 Hz , 1H) , 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz , 1H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) d ppm 153,7, 149,2, 141,7, 117,6, 111,5, 105,7, 74,4, 73,5, 56,2, 13,4, 2,7, 2,0. HPLC : 6,26 minutos de tiempo de retención, 98,7% API; columna ZORBAX SB C18 4,6 X 75 mm; caudal 2,5 ml/min; Sistema de disolvente en gradiente: desde 100% de A:0% de B hasta 0% de A:100% de B durante 8 min (Disolvente A: MeOH al 10% - H20 al 90% = H3P04 al 0,2%; Disolvente B : MeOH al 90% - H20 al 10% + H3P04 al 0,2%) Detección a 220 nm. CL/EM: m/e = 254,3 (M+H) .
HPLC quiral : La pureza óptica se determinó por cromatografía HPLC a 35°C usando una columna CHIRALPAK® AD-H, 25 X 4,6 mm ID; 5 pm para la cual la fase móvil fue una mezcla 80/20 de C02/isopropanol % isopropanol a 100 x 105 Pa con un caudal de 2 ml/min. En estas condiciones, el enantiómero R deseado eluyó en 7 minutos seguido por el enantiómero S a 8,5 min.
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Reducción de la cetona de la Parte B al (R) -Alcohol de la Parte C (IPA-200 µ?, pH 7,5, 30°C)
Empleando el procedimiento anterior, dos cetorreductasas dej Julich Enzyme Inc., a saber kit ADH parte 5/9 y kit ADH parte 6/9, dieron rendimientos del 44-48% y exceso enantiomérico del 100% para el (S) -alcohol.
Procedimiento HPLC
HPLC Quiral de fase inversa para la determinación del exceso enantiomérico:
Columna: CHIRALPAK® IC 5 µ??, 250 X 4 , 6 mm
Disolvente: Gradiente de disolvente A y B
TFA al 0,05% en agua - Metanol (80:20)
TFA al 0,05% en acetonitrilo - Metanol (80:20)
análisis CL/EM reveló que la reacción se había completado después de 4 hr . La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró a vacío usando un evaporador rotatorio obteniendo un aceite amarillo-verde. Después de la adición de Et20 (100 mi) , se agitó la mezcla cuando se añadieron cristales iniciadores. La continuación de la agitación dio como resultado una rápida formación de un precipitado que se recogió por filtración. Después de secar durante la noche a vacío, se obtuvieron 74,9 g de un sólido amarillo claro. La concentración, del filtrado proporcionó otros 4,5 g dando lugar a un rendimiento combinado de 79, 4g (88%) de 5 - (4 -clorofenil ) - 3 - ( 2 - (dimetilamino) vinil) tiofeno-2-carboxilato de metilo. R N de H (400 MHz, CDC13) : d ppm 3,06 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,98 (s, 1H) , 7,33-7,38 (m, 2H) , 7,51-7,56 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H) . RMN de 13C (100 MHz, CDC13) d ppm
163.2, 159,1, 156,0, 145,7, 134,4, 132,2, 129,1, 126,9,
122.3, 112,4, 51,4, 40,2, 34,3. HPLC : 6,14 minutos de tiempo de retención, 85,1% API; columna ZORBAX® SB C18 4,6 X 75 mm; caudal 2,5 ml/min; Sistema de disolvente en gradiente: desde 100% de A:0% de B hasta 0% de A: 100% de B durante 8 min (Disolvente A: MeOH al 10% - H20 al 90% = H3PO4 al 0,2%; Disolvente B: MeOH al 90% - H20 al 10% + H3PO4 al 0,2%) Detección a 220 nm. CL/EM: m/e 323,3 (M+H) ; 4 min de gradiente.
blanquecino (81 g, 74,2% de rendimiento) . P.F. 178-179°C RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,29 - 0,45 (m, 4 H) , 0,91 - 1,01 (m, 1 H) , 3,34 - 3,39 (m, 1 H) , 3,79 (s, 3 H) , 3,96 - 4,05 (m, 2 H) , 7,04 (dd, 1 H) , 7,13 (d, J"=8,2 Hz, 1 H) , 7,19 (s, 1 H) , 7,58 (d, J"= 8 , 8 Hzl, 2 H) , 7,92 (d, J=8,2 Hz, 2 H) , 7,97 (s, 1 H) , 8,40 (S, 1 H) . RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,33, 1,66, 14,11, 55,79, 71,16, 73,18, 111,86, 112,81, 119,61, 121,71, 122,04, 127,84, 129,27, 129,68, 131,22, 134,27, 148,61, 148,99, 149,48, 149,78, 156,09, 157,40. HPLC : 8,29 minutos de tiempo de retención, > 99% API; columna ZORBAX® SB C18 4,6 X 75 mm ; caudal 2,5 ml/min; Sistema de disolvente en gradiente: desde 100% de A:0% de B hasta 0% de A:100% de B durante 8 min (Disolvente A: MeOH al 10% - H20 al 90% = H3PO4 al 0,2%; Disolvente B: MeOH al 90% - H20 al 10% + H3PO4 al 0,2%) Detección a 220 nm . CL/EM: m/e 469,3 (M+H) ; 4 min de gradiente.
HPLC quiral : La pureza óptica se determinó por cromatografía HPLC a 25°C usando una columna CHIRALCEL® OD , 250 X 4,6 mm ID; 10 µt? para la cual la fase móvil fue 60 % de isopropanol con 40% de heptano con un caudal de 3 ml/min. En estas condiciones, el enantiómero R deseado eluyó en 13,2 minutos seguido por el enantiómero S a 19,7 min.
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de ! agitar la mezcla de reacción de TA durante 0,5 horas, la mezcla se repartió entre éter y Na2C03 acuoso al 5%. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío a TA. Después de repartir el residuo entre CH2C12 y agua, la fase orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío a TA dando 3 , 3 -difluoro-N, -dimetilciclobutanocarboxamida (24 g, 147 mmol, 77 % de rendimiento) como un semisólido marrón, usado como tal en la etapa siguiente. RMN de XH (400 MHz, CDC13) 5ppm 2,82 - 3,13 (9 H, m) , 2,62 - 2,79 (2 H, m) .
B.l 1- (3, 3-Difluorociclobutil) -N,N-dimetilmetanamina
Se añadió una solución de 3 , 3 -difluoro-N, N-dimetilciclobutanocarboxamida (24 g, 147 mmol) preparada en la Parte A en THF (500 mi) a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (7,5 g, 198 mmol) en 500 mi THF a 0°C. Se dejó que la mezcla llegara hasta TA. Después de agitar la mezcla de reacción a TA durante 18 horas, ésta se ilactivó mediante la adición lenta de 10 mi de NaOH 6 N y 5 mi de agua a 5°C con agitación. La mezcla se agitó a TA durante 0,5 h, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 30 mi mediante una destilación cuidadosa del THF usando una columna Vigreux. El resto del material se destiló a una presión ligeramente
cesó la generación de 02. Después de filtrar, el filtrado se concentró a vacío dando hidrato del óxido de l-(3,3-difluorociclobutil) -N, N-dimetilmetanamina como un aceite incoloro espeso (15 g, semisólido) . RM de 1H (400 MHz, CD3OD) 5ppm 3,47 (2 H, d, J=5,29 Hz) , 3,16 (6 H, s) , 2,75 - 2,92 (3 H, m) , 2,42 - 2, 58 (2 H, m) .
D. 1, 1-Difluoro-3 -metilenociclobutano
Con el fin de eliminar la mayor parte del agua de la muestra, se calentó a vacío (10 mm) a 100 °C hidrato del óxido de 1- (3 , 3-difluorociclobutil) -?,?-dimetilmetanamina (15 g, 91 mmol) preparada en la Parte C usando una disposición de destilación con el matraz receptor enfriado hasta -78 °C. Una vez se hubo eliminado el agua, se aumentó de forma gradual la temperatura hasta 165 °C. Después de aproximadamente 1 hora,
I
se había pirolizado la mayor parte del material de partida (quedaba en el matraz de destilación una pequeña cantidad de majterial marrón oscuro) . Se lavaron entonces los contenidos del matraz receptor con HC1 acuoso al 5% (3x3 mi) y NaHC03 sa . (5 mi) . La fase orgánica (olefina) se filtró a través de Na'2S04 dando 1, 1-difluoro-3 -metilenociclobutano (5,5 g, 52,8 mmol, 58,2 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN de
(400 MHz, CDC13) 6ppm 5,10 (2 H, quin, J=2,52 Hz) , 2,77
- -
HPLC mostró convenrsión limpia después de 17,5 horas), la mezcla de reacción se enfrió hasta -3 a -4°C. La posterior adición gota a gota de H202 (8,8 mi; 100,14 mmol) dio lugar a una elevada exotermia que se calmaba solo si se detenía la adición. Se aprecia que la exotermia solo se produce durante la adición de los primeros 1,3 - 1,5 mi; la adición del resto de H202 durante 15 minutos no fue en absoluto exotérmica. Tras completarse la adición, la reacción se agitó durante 2 horas a ? - 5°C tras lo cual el análisis por HPLC relevó que la reacción se había completado y era prácticamente limpia (-92,9-93 AP) . La reacción se inactivo mediante la adición gota a gota de 60 mi de Na2S205 acuoso 1N frío durante 12 - 15 minutos. Se aprecia que se necesita un baño de enfriamiento cuando los primeros 15 - 20 mi de la inactivación produjeron una exotermia que dio lugar a una elevación de temperatura hasta 17 - 18°C; el resto de la adición fue endotérmica. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 10 - 15 °C antes de separar las fases. (No se detectaron peróxidos en la fase orgánica. La fase orgánica se lavó secuencialmente con 70 mi de HC1 1N, 65 mi de H20 y 50 mi de salmuera antes de secar sobre 4,5 g de MgS04. Después de separar el desecante por filtración, se redujo el volumen hasta aproximadamente 30 mi usando un evaporador rotatorio a 25 mm Hg y un baño por debajo de 30°C. El residuo se disolvió en 65 mi de MTBE; una nueva concentración hasta ~ 30-35 mi produjo un residuo
\
- -
ligeramente turbio. La dilución con otros 35 mi más de MTBE y 45 mi de hexanos en porciones de 15 mi generó un sólido. El remolino potenció la formación de partículas translúcidas blancas durante la concentración hasta 40 mi. La posterior concentración del residuo hasta sequedad proporcionó 24,5 g de un sólido blanco contaminado con MTBE. La valoración del sólido en 40 mi de hexanos produjo una suspensión homogénea aparentemente limpia que, después de otra dilución con 40 mi de hexanos + 5 mi de MTBE se recogió por filtración. La torta se lavó dos veces, cada una con 21 mi de hexanos/MTBE 95:5 y se secó al aire durante 1 hora en el filtro con vacío de succión. Después de secar a TA a vacío, se obtuvo como un producto cristalino puro bis ( 2 - (trimetilsilil ) etil ) fosfato de (R)-2-(4-(6- (4-clorofenil) -4-oxotieno [3 , 2-d] irimidin-3 (4H) -il) -2 -metoxifenoxi) - 1-ciclopropiletilo (9,64 g; 12,86 mmol ; 95,30% de rendimiento) con 96,64 AP . RM de H d (400 MHz , CDC13) : 8,10 (s, 1H) , 7,64 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,51 (s, 1H) , 7,42 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz , 1H) , 4,31-4,20 (m, 2H) , 4,21-4,08 (m, 4H) , 4,08-4,00 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 1,30-1,18 (m, 1H) , 1,13-1,04 (m, 4H) , 0,70-0,60 (m, 3H) ,
0,47-0,38 (m, 1H) , 0,02 (2s, 18 H) . RMN de 13C d (C100 MHz,
DC13) : 157,4, 156,8, 151,7, 150,3, 149,1, 148,2, 135,7,
131,6, 130,5, 129,5, 127,7, 123,2, 120,1, 119,2, 114,3,
- -
de |l,6°C. La temperatura de reacción se mantuvo entre -0,5°C y |1°C (interna) cuando se extrajeron de forma periódica alícuotas para controlar el progreso de la reacción por análisis HPLC. Inmediatamente después de completarse la adición de TFA, el análisis HPLC reveló que la composición erl 9,29% de biséster de partida, 44,78% de producto monodesprotegido, 42,2% de producto deseado, 1,21% de (R)-6- (4-clorofenil) -3- (4- (2-ciclopropil-2-hidroxietoxi) -3-metoxifenil) -tieno [3 , 2-d] pirimidin-4 (3H) -ona y 1,25% del subproducto principal. Después de 64 min, la composición fue 0,0% de éster de partida, 0,62% de producto monodesprotegido,
94|,36% de producto deseado, 1,52% de (R) -6- (4-clorofenil) -3- (4- (2-ciclopropil-2-hidroxietoxi) -3 -metoxifenil) -tieno [3,2-d] pirimidin-4 (3H) -ona y 2,69% de subproducto principal. Después de 95 minutos, se enfrió la reacción hasta -3°C antes de la adición de MeOH (28,5 mi) durante 5 min. Después de agitar durante 30 min, la reacción se concentró a 50 mm de Hg y 15°C hasta un volumen residual de ~ 134 mi. La temperatura de la solución se aumentó hasta 19°C antes de la adición lenta de 120 mi de MTBE (aproximadamente 12 min) . Aunque se inició el crecimiento cristalino después de la adición de -30 mi, se añadieron aproximadamente 42-45 mi de MTBE antes de empezar a formarse un precipitado blanco. Después de agitar dirante 2 horas a 19-20°C, el sólido se recogió por filtración. Se lavaron el reactor y la torta se filtro dos
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veces con 120 mi de MTBE/CH2C12 2,5:1 v/v. El material blanco/blanquecino muy arenoso se secó al aire durante 15 minutos con vació por succión antes de secar durante toda la noche en un horno de vacío a 45 °C obteniendo 25,85 g de producto bruto. Este material, que contenía algo de TFA por RMN de F, se recristalizó calentando 24,3 g del producto bruto en 200 mi de THF y 16 mi de agua en un reactor con camisa CHEMGLASS® con agitación hasta 55-57 °C para conseguir la disolución completa. La solución se calentó a 60°C durante otros 15 min, se enfrió hasta 45°C durante 10 min; después de lo cual se añadieron 50 mi de acetona durante aproximadamente 5 minutos manteniendo la temperatura por encima de 44°C durante toda la adición. Tras completarse la adición, se sembró la solución turbia apagada con producto previamente cristalizado. Una vez comenzó una rápida cristalización, se añadieron otros 245 mi de acetona durante 30 minutos manteniendo la temperatura por encima de 42,5°C durante toda la adición. La suspensión espesa resultante se enfrió hasta 22°C (camisa) durante aproximadamente 60 minutos y se agitó durante 90 min a 20-21°C antes de recoger el sólido por filtración. Se lavaron tanto el reactor como la torta del filtro primero con 120 mi de acetona/THF 3:1 v/v y luego con acetona (110 mi) . Después de secar al aire durante 40 min vacío por succión, el sólido se secó en un horno de
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vacío a 50°C durante 18 horas proporcionando 18,96 g de dihidrógeno fosfato de (R) - 2 - ( 4 - ( 6 - ( 4 - clorof eni 1 ) - 4 -oxot ieno [3,2-d]pirimidin-3 (4H) -il) -2 -me t oxi f enoxi ) - 1 -ciclopropiletilo (99,2% ee, 99,4% de pureza con un 73% de rendimiento) . P.F. 166°C RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,41 (m, 2H) , 0,52 (m, 2H) , 1,26 (m, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 4,20 (d, 2H, J = 4,29 Hz) , 3,80 (s, 3Hi) ,7,06 (dd, 1H, J = 8,57, J = 2,34 Hz) , 7,15 (d, 1H, J = 8,57Hz) , 7,22 (d, 1H, J = 2,34 Hz) , 7,58 (d, 2H, J = 8,57 Hz) , 7,93 (2H, J = 8,57 Hz) , 7,98 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) . RMN de 13H (126 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,4, 3,1, 13,1, 56,0, 71,0, 77,9, 112,2, 113,1, 119,8, 121,9, 122,1, 128,0, 129,4, 130,1, 131,3, 134,4, 148,4, 149,1, 149,6, 149,9, 156,2, 157,5. RMN de 31P d (162 MHz, DMSO-d6) : -0,75. HPLC: 95,4% API; 0,69%. CL/EM: m/e 549,1 (M+H) ; 4 min de gradiente. Espectrometría de Masas de AlLa Resolución: C24H2307N2C1PS cale. 549,06522; exp . 549 , 06531.
HPLC quiral : La pureza óptica se determinó por cromatografía HPLC a 20°C usando una columna CHIRALCEL® OJ-RH, 150 X 4,6 mm ID; 5 µ?? para la cual la fase móvil fue 100 % de metanol con 0,1% de ácido fosfórico con un caudal de 0,5 ml/min. En estas condiciones el enantiómero S eluyó en 8 minutos seguido por el enantiómero R deseado a 10 min.
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(12 ¡O g, 0% hasta 100% de EtOAc-Hexanos) proporcionó el éster de N-Boc glicina deseado (477 mg, 0,762 mmol, 119 % de rendimiento) como un sólido incoloro que contenía 15% molar de diisopropilurea . Procedimiento de HPLC : Sistema de disolvente en gradiente desde 100% de A:0% de B hasta 0% de A: 100% de B (A = H20 al 90%/MeOH al 10% + H3P04 al 0,2%; B = MeOH al 90%/H2O al 10% + H3P04 al 0,2%) durante 4 min; detección a 220 nm. Columna YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic; Tiempo de retención = 3,61 min, 100%.
Sin purificación adicional, se añadió el éster de N-Boc glicina (379 mg, 0,605 mmol) a HCl 4N en dioxano (10 mi, 40,0 mmol) . Después de agitar durante 3 h, la mezla se diluyó con MeOH (5 mi) y se filtró. La torta de filtro se. lavó con Et20 (50 mi) proporcionando la sal HCl del compuesto del epígrafe (291 mg, 0,52 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. P.F. 218-220°C RM de XH (DMSO-d6, 400 MHz) : d 0,38-0,48 (m, 1H) , 0,49-0,64 (m, 3H) , 1,18-1,30 (m, 1H) , 3,3-3,42 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,78-4,0 (m, 2H) , 4,2-4,32 (m, 2H) , 4,65-4,74 (m, 1H) , 7,06 (dd, J = 8,85, 2,64 Hz, 1H) , 7j15 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 2,2 Hz , 1H) , 7,58 (d, = 8, 35 Hz, 2H) , 7, 93 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7, 99 (s, 1H) . CL-EM: 526,1 [M + H]+. HPLC: SunFire C18 3,5 µ?, 4,6 x 150 mm, 10% a 100% durante 10 min y 100-100% durante los siguientes 5 min; caudal = 1 ml/min; Disolvente A = TFA al 0,05% en H20:CH3CN (95:5), Disolvente B = TFA al 0,05% en H20 : CH3CN
a o . , 5 , = = , : e ; n n %
Se agitó a 40 °C durante 18 horas una mezcla de anhídrido gl tárico (56,5 mg, 0,495 mmol) , 6- (4-clorofenil) -3- (4- ( (3 , 3-difluoro-l-hidroxiciclobutil) metoxi) -3-metoxifenil) tieno [3,2-d] irimidin-4 (3H) -ona del Ejemplo 2 (50 mg, 0,099 mmol) y 4-pirrolidinopiridina (14,68 mg, 0,099 mmol) en CH2C12 (4 mi). Después de enfriar y eliminar los volátiles a vacío, se purificó el producto bruto por HPLC preparativa (PHENOMENEX® Axia, Luna 5 micrómetros 30 x 100 mm, caudal = 40 ml/min. , gradiente = 0% de A hasta 100% de B en 10 min., Disolvente A = H20 al 90%/MeCN al 10%, TFA al 1%, Disolvente B = H20 al 10%/MeCN al 90%, TFA al 1%) . Las fracciones deseadas se reunieron, se concentraron y se secaron a alto vacío proporcionando el ácido libre puro (37 mg, 0,60 mmol).
Si se desea, se puede generar la sal sódica correspondiente mediante adición de NaHC03 acuoso 0 , 5M (01,131 mi, 0,065 mmol) a una solución de THF (2 mi) que contiene el ácido (37 mg, 0,60 mmol). A continuación se concentró la solución y se secó a alto vacío proporcionando 5-(l-((4-(6- (4-clorofenil) -4-oxotieno [3 , 2-d] irimidin-3 (4H) - il) -2-metoxifenoxi)metil) -3, 3-difluorociclobutoxi) -5- oxopentanoato sódico (37,59 mg, 0,061 mmol, 61,3 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN de (400 MHz, MeOD) d ppm 8,28 (1 H, s) , 7,67 - 7,81 (2 H, m) , 7,62 (1 H, s) , 7,37 - 7,47 (2 H, m) , 7,01 - 7,11 (2 H, m) , 6,92 (1 H, dd, J=8,44, 2,39 Hz) , 4,33 (2 H, s) , 3,78 (3 H, s) , 2,94 -
reacciones en la presencia de 0,06 -0,1 nM [Phe13, [125I] Tyr19] -MCH y concentraciones crecientes de moléculas de prueba no marcadas. Las reacciones se terminaron mediante filtración a vacío rápida sobre placas Unifilter GFC de 96 pocilios pre-cubiertas con 0,075 mi de tampón de unión conteniendo BSA al 1%, y se lavaron 3 veces con 0,4 mi de Medio Salino Fosfo-tamponado (pH 7,4) conteniendo TX-100 al 0,01%. Los filtros se secaron, se añadieron 0,05 mi de MicroScint 20 a cada pocilio y la radioactividad se cuantificó subsiguientemente mediante cuenta de centelleo en un contador de centelleo de microplaca TOPCOUNT® (Packard) . La's constantes inhibidoras se determinaron mediante análisis de mínimos cuadrados no lineal usando una ecuación logística de cuatro parámetros .
Los compuestos que presentan valores de Ki de 20 nM o me'nos se seleccionaron para caracterización adicional para essttabilidad metabólica frente a degradación oxidativa mi.crosomal de rata mediada por enzimas del citocromo P450. Los compuestos que presentan degradación de menos del 10% se evaluaron adicionalmente en un modelo de PK de rata valorando la biodisponibilidad oral y la capacidad de acceso al SNC. Para los compuestos de la presente invención IA y IB y a a f , la absorción de solubilidad limitada restringió severamente la exposición oral a menos que los compuestos (IA y IB y a a
f) ¡ se administraran como un pro-fármaco que para esta evaluación fue un éster de aminoácido, a saber valina y glicina, respectivamente. El profármaco éster de L-valina se empleó para los estudios in vivo comparativos con el subgrupo que contiene IA, c, d y e ; se utilizó el profármaco éster de glicina para el subgrupo que contenía IB, a, b y f. Después de administración oral de una dosis de 10 mg/kg del éster profármaco a ratas, los criterios para evaluación adicional fueron una razón de cerebro a plasma de 0,2 a 3 y un área bajo la curva de 8 horas mayor que 3 micromoles*hora de la sustancia bioactiva. El subgrupo de compuestos que cumplen con estos criterios se evaluó subsiguientemente en un modelo de eficacia de cuatro días suponiendo administración diaria del profármaco éster a Iratas macho en edad de crecer jóvenes. Los compuestos que producen pérdida de peso dosodependiente que excede del de pérdida de peso cuando se administran a 30 mg/kg o menos se caracterizaron adicionalmente usando hepatocitos obtenidos a partir de rata, perro, primate y seres humanos determinando las velocidades de eliminación relativas así como determinando que especies predecirían mejor la eliminación en seres humanos. Después de que el perro se estableciera como que es el más predictivo para PK en seres humanos, la semivida en perro se utilizó para pronosticar la| semivida clínica de los compuestos activos.
- -
A pesar de la similitud en estructura a compuestos IA y IB (los compuestos de la invención) , los compuestos a a f , ilustrados anteriormente, fallaron en cumplir todos los criterios .
Sólo los compuestos IA y IB de la invención cumplieron los criterios de selección para cada uno de estos análisis. Para el compuesto f la eliminación en hepatocitos fue muy lenta tanto para perro como para ser humano. El estudio subsiguiente de PK total en perro reveló que la semivida en perros excede de 200 horas. Dado que la semivida en seres humanos se previo que era igualmente larga si no más larga, la progresión del compuesto f consideró que es indeseable dado que compuestos con semividas que exceden una semana complican grandemente e incrementan el gasto así como elevan las preocupaciones de seguridad durante los estudios clínicos.
Además, estudios subsiguientes con ratas administradas con compuesto f a 30 mg/kg durante un mes revelaron que los animales desarrollaron lesiones biliares hepáticas obstructivas. La investigación adicional estableció que el agente tóxico era un metabolito que surge a partir de la hidroxilación oxidativa in vivo de la cadena de alquilo que contiene el resto de carbinol terciario del compuesto t. Cuando se administró a ratas durante un mes a dosis hasta 300 mg/kg, ni el compuesto IA ni el compuesto IB indujeron formación de lesiones biliares dado que no puede ocurrir una transformación metabólica comparable.
Los compuestos IA y IB también presentaron velocidades de eliminación en hepatocitos humanos que se aproximaron a aquellas de un perro; sin embargo, la semivida en perros estuvo por debajo de 20 horas. Como una consecuencia la semivida en ser humano prevista para estos dos compuestos se predijo que era 20 a 40 horas. De acuerdo con ello, los compuestos IA y IB presentan farmacodinámica, farmacocinética y perfiles de seguridad sorprendentemente superiores. EVALUACIÓN DE PRO-FÁRMACOS
La capacidad relativa del profármaco para potenciar la exposición (biodisponibilidad) se valoró en un estudio de PK de ocho horas usando ratas SPRAGUE DAWLEY® (CD, Charles River Breeding Laboratory) provistas de cánula. Los compuestos (ésteres parentales y ésteres profármacos) se administraron por vía oral a 2,0 ml/kg como una suspensión en metilcelulosa al 0,5%, Tween 80 al 0,1% en agua a 10 mg/kg por vía oral. Las muestras de sangre se tomaron a l, 2, 4 y
8 horas. Después de determinación de concentración parental, se calculó un área bajo la curva para el estudio de ocho horas.
Compuesto Área bajo la curva
Administrado de Parental ^M*hr)
Área bajo la Curva
de IA
Ejemplo 3 24, 5
Ejemplo 4 24, 5
Ejemplo 5 55
Ejemplo 6 52
Ejemplo 7 17
Área bajo la Curva
de IB
Ejemplo 8 36
Ejemplo 9 38
Ejemplo 10 19
Ejemplo 11 2,5
EVALUACION DE ACTIVIDAD DE CHR IN VIVO EN RATAS EN CRECIMIENTO JÓVENES
Se situaron , ratas SPRAGUE DAWLEY® machos (CD, Charles River Breeding Laboratory) que pesaban aproximadamente 240 gramos en jaulas de plástico individuales con lechos ALPHADRI®. La habitación se mantuvo a 22,22°C (72°F) y a humedad del 50%, y a un ciclo de luz y oscuridad de 12/12 horas con luces que se apagan a las 16:00 horas. Las ratas se condicionaron durante 5 días entes del comienzo del estudio teniendo una elección de alimentos. Un pienso normal (HARLAN TEKLAD®, 2018) que contiene proteína al 18%, grasa al 5% y carbohidrato al 73% y una dieta alta en grasas y alta en azúcares (Research Diets (D2327)) que contiene proteína al 20%, grasa al carbohidrato 401 donde el carbohidrato es
Fi shers PLSD .
Datos Biológicos
VALORACIÓN DE ACTIVIDAD JiV VIVO DE MCHR EN RATAS MADURAS OBESAS
Las ratas macho, obtenidas a partir de Charles River Láboratorios pesando 250-300 g, se albergaron individualmente en jaulas de plástico en un ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad con luces que se apagan a la 1 p.m. La habitación de los animales se mantuvo a 72 grados F y a humedad del 50%. Las ratas se hicieron obesas dándolas acceso simultáneo a dietas diferentes, pienso de ratas HARLAN
TEKLAD® (pienso estándar) y Dietas de Investigación D12327 (una dieta alta en grasa, alta en carbohidratos, altamente apetecible) . El pienso de las Dietas de Investigación se compone de gasa al 5% (aceite de soja) , carbohidrato al 67% (almidón) y prote na al 22%. La dieta de ratas Harían normal usada contiene 3,4 kcal/gramo de dieta, y la Dieta de Investigación n. ° : 12327 contiene 4,59 kcal/gramo. Las ratas estuvieron en el régimen de dieta de elección durante 10 semanas con el fin de inducir obesidad. Una vez empezaron en el régimen de dieta de elección las ratas se mantuvieron en él durante la duración del estudio. La alimentación de línea base y el peso corporal de línea base se recogieron y se usaron para separar a los animales en grupos de tratamiento. El peso de las ratas medio al comienzo de la dieta de elección fue 250 gramos. El peso medio de las ratas al comienzo de la administración de dosis crónica fue 661,7 + 6,3 (media ± error estándar de medida) gramos.
Las ratas se administraron oralmente una hora antes del comienzo del ciclo de oscuridad. El peso corporal y el consumo de alimento se midieron diariamente al tiempo de administración. El consumo de alimentos se convirtió a kilocalorías consumidas. Se determinaron las kilocalorías consumidas totales añadiendo las kilocalorías consumidas para cada dieta y esto se determinó multiplicando gramos de cada
dieta consumidos por las kilocalorías/gramo.
La actividad locomotora de los animales se determinó en el día 2 del estudio usando un sistema 0pto-M3 de Columbus Instruments, Columbus, Ohio. Esta medida se llevó a cabo inmediatamente después de valoraciones de calorimetría indirectas en el día 2. La actividad se controló en la noche empezando a las 3 p.m. y se continuó durante 16 horas. Los cortes del haz lumínico en el tiempo se agruparon en intervalos cada 60 minutos.
Se midieron el cociente respiratorio (RQ) y el consumo dej oxígeno (v02) mediante calorimetría indirecta usando un sijstema Oxymax de Columbus Instruments, Columbus, Ohio. Se hijcieron medidas en los días 2 y 15 del estudio. Las ratas se administraron y se situaron en jaulas individuales. Se hicieron seis medidas por cada animal con 45 minutos entre las medidas. Las medidas se iniciaron a las 10:00 a.m. , con lJ aparición del ciclo de oscuridad a la 1 p.m. Los datos se normalizaron para el área de superficie corporal (kg0,75) . Se analizaron el consumo de oxígeno y el cociente respiratorio para significancia estadística usando ANOVA de medidas repetidas seguidas por análisis de efectos simples. Se usó una ecografía de resonancia magnética de Echo Medical S stems, Houston, Tejas para determinar la composición corporal. Se midió la grasa corporal porcentual en el día 29 del estudio. Se determinaron cambios en la grasa corporal
porcentual; se determinó la significancia estadística usando ANOVA con comparación después de esto por medio de Fischers PLSD.
Datos Biológicos
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- reivindicación 10, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un agente antidiabético o un agente antiobesidad. 12. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 5 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de obesidad, diabetes, ansiedad, depresión o enfermedad inflamatoria del intestino. compuesto caracterizado porque tiene la 0-t-C 4,Hn9 imática de cetona con cetona al anterior con un compuesto de la orgánico para formar el compuesto
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