MX2010012215A - Uso de una molecula radiomarcada que se une especificamente a la ed-b de la fibronectina en un metodo para el linfoma de hodgkin. - Google Patents
Uso de una molecula radiomarcada que se une especificamente a la ed-b de la fibronectina en un metodo para el linfoma de hodgkin.Info
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Abstract
Uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina en un método de tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin, en particular linfoma de Hodgkin primario refractario o linfoma de Hodgkin recurrente después de una quimioterapia, y de pacientes con linfoma de Hodgkin programados para recibir una terapia de modalidad combinada primaria.
Description
USO DE UNA MOLÉCULA RADIOMARCADA QUE SE UNE ESPECÍFICAMENTE A LA ED-B DE LA FIBRONECTINA EN UN MÉTODO PARA EL LINFOMA DE HODGKIN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con el uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente a la ED-B de fibronectina en un método de tratamiento para el linfoma de Hodgkin, en particular linfoma de Hodgkin primario, refractario o linfoma de Hodgkin recurrente después de una quimioterapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Descripción breve del linfoma de Hodgkin (HL):
El HL es un tumor linfoide maligno poco común con una incidencia anual de 2-3 casos por cada 100.000 personas en Occidente, que afecta predominantemente a las personas en su 2o y 3er década de vida. El HL representa aproximadamente un 1 % de todas las neoplasias de novo que se producen cada año en todo el mundo, y se diagnostican entre 7500 y 8000 nuevos casos de HL cada año en los EE.UU. La presentación clínica más común de la enfermedad es una linfadenopatía sin dolor, típicamente en la cadena de nodulos cervicales, que se observa en un 75% de los casos aproximadamente. El diagnóstico de HL se basa en la identificación de muy pocas células gigantes características y causales (células de Reed-Sternberg y de Hodgkin) entremezcladas entre las células inflamatorias en los tejidos linfáticos afectados por la enfermedad (habitualmente nódulos linfáticos agrandados). De acuerdo con la clasificación REAL y el esquema de WHO, basados en hallazgos morfológicos, fenotípicos, genotípicos y clínicos, el HL se puede subdividir en dos grandes tipos: HL con predominancia de linfocitos (4-5% de todos los casos) y HL clásico (96% de los casos), que se puede subdividir en HL tipo esclerosis nodular, de celularidad mixta, de reducción linfocitaria y clásico rico en linfocitos (Harris, et al, 1999). Sin embargo, en el caso del HL clásico, la clasificación histopatológica no afecta las decisiones de tratamiento (Pileri et al., 2005; DiehI et al., 2005; Ng et al., 2007). En la gran mayoría de los casos (98%), las células de Reed-Sternberg y Hodgkin malignas derivan de células B del centro germinal (Kuppers et al.,
1994). Muy raramente, derivan de células T (Muschen et al., 2000). El ambiente reactivo que es sustentado por la producción autócrina o parácrina de diversas citoquinas puede representar un 99% o más de la población celular en los tejidos linfáticos afectados. El HL se desarrolla, debido a factores etiológicos actualmente desconocidos; en un centro germinal de un solo nodulo linfático y luego se dispersa por proximidad con las cadenas de nodulos linfáticos adyacentes.
Tratamiento actual de la enfermedad:
Se deberá practicar una biopsia excisional de un nodulo linfático sospechoso para el diagnóstico inicial. Es necesario conducir un procedimiento de determinación de etapas incluyendo escaneados CT (tórax, abdomen, pelvis), una biopsia de médula ósea y un análisis de síntomas sistémicos y de factores de pronóstico adversos, para identificar la exten-sión de la enfermedad (de acuerdo con la clasificación de Ann Arbor modificada por Cotswolds) y, posteriormente, la terapia más adecuada para cada paciente individual.
Independientemente de la histopatología, los pacientes con HL clásico se pueden agrupar en 3 grandes subconjuntos en términos de factores de riesgo clínico y resultado del tratamiento: HL favorable en etapa temprana, HL desfavorable en etapa temprana y HL en etapa avanzada. Para estos grupos de pacientes se definieron los tratamientos primarios estándar. Actualmente existen diversas y no muy bien definidas opciones de terapia en uso para el tratamiento de la enfermedad primaria refractaria o la enfermedad recurrente después de la quimioterapia. El tratamiento primario de la mayoría de los pacientes con HL es actualmente una terapia de modalidad combinada, compuesta por una quimioterapia inicial con múltiples agentes, seguido por radiación con rayos externos de campo afectado.
Terapias estándar:
En la actualidad está cambiando el tratamiento de HL favorable en etapa temprana. Hasta recientemente, la irradiación de campo extendido (30-40 Gy, irradiación de las regiones de nodulos linfáticos comprometidos y adyacentes) era considerada el tratamiento estándar. Sin embargo, dado el elevado índice de recaída (30-40%) después de una respuesta completa inicial (90-98%) y los efectos fatales a largo plazo (algún cáncer secundario, y problemas cardiovasculares y pulmonares), la radioterapia de campo extendido está siendo reemplazada por un enfoque de
modalidad combi-nada que consiste de cantidades limitadas de quimioterapia (2-4 ciclos de tratamiento) seguido por irradiación del campo afectado (20-30 Gy; Ferme, et al, 2007).
Para facilitar el diseño del campo de radiación, el sistema linfático se divide en regiones de nodulos linfá-ticos, basado en la clasificación de Rye para la determinación de etapas (Lukes et al, 1966). El campo afectado no sólo abarca los nodulos linfáticos agrandados visiblemente comprometidos (en los escaneados CT) sino también otros nodulos linfáticos dentro de la misma región de nodulos linfáticos. Por consiguiente, en un paciente que presenta un solo nodulo linfático cervical agrandado por ejemplo, la radioterapia del campo afectado incluiría toda la cadena de nodulos linfáticos cervical ipsilateral y todos los nodulos linfáticos supra-claviculares, porque se considera que estos nodulos pertenecen a una misma región de nodulos linfáticos. Por lo tanto, el campo comprometido (región de nodulos linfáticos) es actualmente el tamaño de campo de radiación mínimo usado para la radioterapia en los pacientes con HL. No queda claro, no obstante, si sería posible reducir la dosis de radiación del campo afectado a 20 Gy o menos, o restringir el campo de radiación a los nodulos linfáticos realmente agrandados dentro de una región de nódulos linfáticos dada sin comprometer el resultado clínico global.
Aún más, en una revisión prospectiva central de todas las imágenes de diagnóstico de un estudio con pacientes HL (HL10, HL1 1 ) un panel de independiente oncólogos especialistas en radiación identificó las dificultades de controlar la extensión de la enfermedad y definir la irradiación del volumen del campo afectado. Se encontró que la cobertura del campo afectado era subóptima en el 40% de 2792 casos revisados (Eich et al, 2008).
En el caso de los pacientes con HL desfavorable en etapa temprana un enfoque de tratamiento de modalidad combinada es considerado estándar. Sin embargo, entre otros factores tales como el régimen de quimioterapia óptimo y la cantidad de ciclos de quimioterapia, el tamaño del campo de irradiación y la dosificación de la radiación dentro de estos campos son objetos de intensos debates. De cualquier manera, el resultado del tratamiento para este grupo de paciente ha mejorado dramáticamente durante las pasadas décadas, fundamentalmente debido al uso de una terapia de modalidad combinada. Históricamente, la radiación o quimioterapia solos se asociaban con un elevado índice de recaída de aproximadamente un 50%. Cuatro ciclos de una quimioterapia
eficaz seguido por 30 Gy de radioterapia del campo afectado es el tratamiento estándar para los pacientes con pronóstico desfavorable HL en etapa temprana. Actualmente, la mayoría de los estudios clínicos está explorando nuevas combinaciones de quimioterapias más eficaces y dosis de radiación más reducidas para determinar el tratamiento óptimo con el fin de disminuir una morbilidad y mortalidad tardía, manteniendo al mismo tiempo una gran probabilidad de ausencia de una primera recurrencia (Diehl, et al, 2005).
Los pacientes con HL en etapa avanzada eran considerados incurables hasta la mitad del siglo 20. Con el advenimiento de quimioterapias de múltiples agentes, múltiples ciclos, se pudieron lograr remisiones completas en la mayoría de esta población de pacientes de alto riesgo. Sin embargo, diversos informes han indicado que los pacientes tratados solamente con quimioterapia no mostraron respuestas de largo plazo o progresaron, primariamente en los sitios nodales comprometidos previamente (Fabián, et al, 1994). En diversos estudios se investigó el rol de una radioterapia de consolidación después de la quimioterapia primaria con resultados divergentes. En un meta-análisis de 14 estudios que comprendían más de 1700 pacientes, se compararon dos diseños de estudio: n el diseño adicional se agregó irradiación a la misma quimioterapia, y en el diseño paralelo, se sustituyeron dos ciclos de quimioterapia en un brazo del tratamiento por una terapia de radiación en el otro brazo de tratamiento. En el diseño adicional, la radioterapia redujo la relación de riesgo de recaída en aproximadamente un 40%. Sin embargo, no hubo un beneficio de sobrevida detectable para ninguno de los subconjuntos de pacientes analizados. En el diseño paralelo, no hubo una diferencia significativa en la sobrevida sin enfermedad, pero la sobrevida global era significativamente mayor entre los pacientes tratados con quimioterapia solamente, dado que hubo más muertes en el grupo de modalidad combinada debido a causas distintas del HL, incluyendo leucemia (Loeffler, et al, 1998). En un estudio EORTC prospectivo, los pacientes en remisión completa después de la quimioterapia fueron asignados aleatoriamente para no recibir ningún tratamiento adicional o bien radioterapia del campo afectado (30 Gy). Los pacientes en remisión parcial (33%) después de 6 ciclos de quimioterapia que recibieron radioterapia del campo afectado se beneficiaron significativamente de la adición de radioterapia, dado que lograron índices de sobrevida sin
recaída y global similares en comparación con los pacientes que habían experimentado una remisión completa después de 6 ciclos de quimioterapia y que no fueron tratados con radioterapia (Alemán, et al, 2007). Por lo tanto, el tratamiento estándar recomendado para los pacientes con HL avanzado es de 6-8 ciclos de quimioterapia más radioterapia del campo afectado (20-30 Gy) para tumores residuales y/o enfermedad voluminosa.
HL refractario primario o recalda de HL después de la quimioterapia: Los pacientes con recaída después de lograr una remisión inicial completa después de una quimioterapia pueden lograr una segunda remisión completa con una terapia de rescate. Dicha terapia de rescate incluye radioterapia para la recaída localizada en áreas que no fueron irradiadas previamente, quimioterapia de rescate convencional o una quimioterapia de dosis alta (HDCT) con una terapia con células madre sanguíneas autólogas (ASCT; Josting et al, 2000). Los pacientes que presentaron una recaída después de la terapia con radiación solamente obtuvieron resultados satisfactorios con una quimioterapia convencional. Sin embargo, el tratamiento de la enfermedad recurrente después de la quimioterapia inicial o de una quimioradioterapia combinada no está tan bien definido. Se puede intentar una radioterapia de rescate, una quimioterapia convencional, una quimioterapia de rescate y HDCT con ASCT. En un estudio prospectivo con el tratamiento más activo asumido en este ámbito, HDCT con ASCT, dio como resultado la ausencia de fracaso del tratamiento en el 55% de los pacientes (Schmitz, et al, 2002).
Tratamiento de pacientes de edad avanzada con HL: Los pacientes de más de 60 años (aproximadamente el 10-15% de todos los pacientes) tienen una suerte mucho peor en comparación con los pacientes más jóvenes. La población de pacientes habitualmente experimenta un elevado índice de toxicidad durante el tratamiento y una gran frecuencia de recaídas tempranas, lo cual sugiere la necesidad de modalidades de tratamiento menos tóxicas pero eficaces. Actualmente, no hay un tratamiento específico estándar disponible para los pacientes de edad avanzada con HL.
Resultados del tratamiento y toxicidad a largo plazo:
El progreso en el desarrollo de modalidades de tratamiento adaptadas al riesgo para HL sobre los últimos 50 años se ve reflejado bastante bien en el índice de sobrevida sin tumores a los
10 anos de entre un 80% y 90% y el hecho que estos individuos que sobreviven a los tumores tendrán una esperanza de vida casi equivalente a los individuos saludables de edad equivalente.
Desafortunadamente, se observó un elevado índice de efectos adversos de aparición tardía después de la terapia inicial (hasta la mitad de los noventa) afectando a un 25%-30% de los pacientes después de 10-20 años. Dichas complicaciones de largo plazo después de una terapia curativa, en particular después de una irradiación por encima del diafragma, incluyen pulmones (por ejemplo, fibrosis), corazón (por ejemplo, daño de miocardio que causa insuficiencia cardíaca), disfunción de tiroides, distintos tipos de cáncer secundario (leucemia mieloide aguda, cáncer de mama y de pulmón) y disfunción gonadal (pérdida de la libido, disfunción sexual, esterilidad). Gran parte de esta toxicidad es causada en realidad por radiación de campos con haces externos, un enfoque más bien no selectiva que también daña los tejidos normales, en particular cuando tiene lugar después de una quimioterapia. Este índice de complicaciones contrarrestó los índices de éxito iniciales para un gran número de sobrevivientes sin tumores y dio como resultado una declinación tardía de las curvas de sobrevida debido a muertes que eran consecuencia del tratamiento y no causadas por la enfermedad primaria. Por lo tanto, surge el interrogante de cuánto sobre-tratamiento y toxicidad a largo plazo debería permitirse para justificar dichos índices de éxito elevados de las terapias para HL primaria, en particular el enfoque de tratamiento de modalidad combinada (Diehl, et al, 2005).
Aunque los tratamientos de modalidad combinada modernos con campos de radiación reducidos, dosis reducidas o intensidades de dosis han disminuido hasta cierto grado el índice de complicaciones a largo plazo, solamente el tiempo puede definir si los tratamientos actuales, a veces agresivos (p.ej., la terapia de modalidad combinada ahora también estándar para el HL en etapa temprana favorable y el HL en etapa avanzada con respuesta parcial a una quimioterapia o enfermedad voluminosa) será superior a las opciones terapéuticas anteriores en términos de eficacia y de toxicidad a largo plazo. Se han diseñado estudios clínicos para explorar las terapias de modalidad combinada de intensidad reducida, centrados en la disminución de la dosis de radioterapia hasta el mínimo posible, que podría ser 20 Gy (los resultados aún están pendientes). Limitaciones actuales en el tratamiento de pacientes con HL:
Aunque el HL se puede curar en la mayoría de los pacientes, aún restan áreas de preocupación médica que necesitan resolución:
1 . Resultados de tratamiento insuficientes para los pacientes con HL refractario primario o HL recurrente después de múltiples regímenes de quimioterapia.
2. Falta de opciones de radioterapia para pacientes con HL que recaída en las regiones de nódulos linfáticos irradiadas previamente (sin posibilidad de una radiación con haces externos significativa adicional debido a los daños en los tejidos normales en el volumen de campo de radiación).
3. Presumible sobre-tratamiento, en particular en el contexto de terapias de modalidad combinada primarias curativas (quimioradioterapia; para todos los subgrupos de HL).
4. Restricción de radiación con haces externos a nódulos linfáticos agrandados dentro de una región de nódulos linfáticos (radiación confocal dentro del campo comprometido) que potencialmente representa el riesgo para los pacientes de lograr un resultado global adecuado.
5. Terapia insuficiente (en particular una terapia de modalidad combinada) para pacientes con HL de edad avanzada (>60 a; 15% de la población general) en términos de eficacia y, más importante aún, de toxicidad.
6. La radiación con haces externos (EBR) de pacientes con HL es técnicamente difícil y requiere de un entrenamiento especial adicional. En particular, en una revisión de control de calidad, la cobertura del campo afectado era subóptima en el 40% de los pacientes con HL en estudio (Eich, et al, 2008).
En principio, limitaciones similares también se cumplen para otras formas hematológicas malignas que expresan la ED-B de fibronectina (Sauer, et al, 2006) y son tratadas con terapias de modalidad combinada, incluyendo linfoma agresivo localizado (por ejemplo, linfoma de células B difusas grandes en etapa I y II), linfoma indolente localizado (por ejemplo, linfoma folicular en etapa I y II, linfoma linfocítica pequeña) y linfomas no Hodgkin raros tal como el linfoma MALT, linfoma de células T periféricas, linfoma de células grandes anaplásicas y linfoma de células del manto.
Por consiguiente, persiste una gran necesidad médica de una opción de radioterapia dirigida a tumores y por ende selectiva, tal como una radioinmunoterapia con 1311 -L19-SIP, que se
podría combinar con una radioterapia con haces externos (EBR), una quimioterapia o se podría aplicar solo para mejorar aún más el resultado general del tratamiento de HL y potencialmente otros pacientes con linfoma.
ED-B de fibronectina:
Uno de los marcadores oncofetales más selectivos asociados con la neo-angiogénesis y la remodelación de tejidos conocidos hasta el momento representa el dominio B adicional (ED-B) de la fibronectina (FN) (Castellani, et al, 1994). Las FN son componentes de la matriz extracelular (ECM) de alto peso molecular en expresión abundante en una variedad de tejidos y fluidos corporales saludables. Se pueden generar diversas isoformas diferentes de FN debido al corte y empalme alternativo al nivel del transcripto primario. El ED-B, un pequeño dominio de 91 aminoácidos, que es idéntico en cuanto a secuencia en ratón y el hombre, habitualmente está ausente en la fibronectina de plasma y tejidos, excepto por algunos vasos sanguíneos del endometrio en regeneración y en los ovarios. (Alessi, et al, 2004). Una mayor afinidad de unión y valencia de fragmentos de anticuerpo recombinantes conduce a una mejor búsqueda como blanco de la angiogénesis tumoral (Viti, et al, 1999). Sin embargo, puede queda insertado en la molécula de fibronectina durante la remodelación de tejidos activa asociada con una neo-angiogénesis, acumulándose así alrededor de la neo-vasculatura y en el estroma de tumores malignos y en otros tejidos bajo procesos de remodelación y angiogénesis. Recientemente, se ha generado una cantidad de anticuerpos de buena calidad específicos del dominio ED-B de la fibronectina. En particular, se ha verificado que el fragmento de anticuerpo Fv de cadena simple humano, scFv(L19), que presenta una afinidad de unión picomolar por ED-B, busca selectivamente la neovasculatura tumoral como blanco, tanto en modelos de tumores experimentales (Viti, et al, 1999) como en pacientes con cáncer (Santimaria, et al, 2003). Se demostró recientemente que fue detectada una expresión asociada a vasos considerable pero variable de ED-B en diversas formas malignas hematológicas incluyendo el linfoma de Hodgkin (Sauer, et al. , Póster en la conferencia ASH, 2006).
El dominio ED-B de la fibronectina, con una secuencia de 91 aminoácidos idéntica en ratones, ratas y humanos, que es insertado mediante corte y empalme alternativo en la molécula
de fibronectina, se acumula específicamente alrededor de las estructuras neovasculares y representa un blanco para la intervención molecular (Zardi, et al. 1987; Carnemolla, et al. 1989; Castellani, et al, 1994). Se ha demostrado la posibilidad de un direccionamiento hacia la neovasculatura in vivo mediante el uso del anticuerpo recombinante humano, L19, dirigido al dominio ED-B en diferentes modelos de tumores (Tarli, et al. 1999; Viti, et al. 1999).
En WO 97/45544 se describieron anticuerpos monoclonales que reconocen específicamente al dominio ED-B - fibronectina.
El anticuerpo monoclonal L19 se describe en WO 99/58570. v
En WO 01 / 62298, en la página 8, línea 12, se refiere a las secuencias de los dominios L19 VH y L19 VL que se describen en Pini et al. (1998) J. Biol. Cheni. 273: 21769-21776. Pini, et al., describen partes de la secuencia de L19 en la Tabla II en la página 21772. L19 tiene el N° de Acceso de EMBL, AJ 0061 13.
Los principios del radiodireccionamiento para terapias de cáncer fueron descritos por Kassis Al (2005) en Expert Opin. Drug Delivery Vol.: 2(6), 981 -991 y por Press OW, et al (2000) en Seminars in Oncology MoV. 27, N°: 6 (Supl. 12), 62-73.
El L19-SIP y su uso en radioinmunoterapias se describen en WO 03/076469. Berndorff, et al (2005) Clin. Cáncer Res. Vol.: 1 1 (Supl. 19), 7053S-7063S, describieron el uso de 1311 -L19-SIP como un formato de anticuerpo preferido para una radioinmunoterapia de tumores sólidos por direccionamiento hacia el dominio B adicional de la fibronectina. "SIP" significa inmunoproteína pequeña. L19-SIP es un formato de anticuerpo, en donde el L19-scFv está ligado a un dominio Es2-CH4 de IgE, y en donde dos cadenas monoméricas forman un homodímero ligado covalentemente por un puente S-S (véase, por ejemplo, WO03/076469; Borsi, et al., 2002). CH4 es el dominio que permite la dimerización en la molécula de IgE y la isoforma Es2- contiene una cisteína en el extremo carboxilo terminal, que estabiliza al dímero-lgE a través de un enlace disulfuro entre cadenas. En la molécula SIP final de L19-SIP, el ScFv(L19) está unido al dominio Es2CH4 por un conector GGSG. La divulgación de WO03/076469 está incluida a modo de referencia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Existe una gran necesidad médica de un medicamento para tratar eficazmente el linfoma de Hodgkin, en particular el HL refractario primario o HL recurrente después de una quimioterapia. También existe una gran necesidad médica de reducir la dosis de radioterapia con haces externos o el campo de radioterapia o ambos en los pacientes con HL de todos los subgrupos elegibles para una terapia de modalidad combinada con el fin de reducir el índice de toxicidad a largo plazo de este tratamiento.
La presente invención se relaciona con el uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina en un método de tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin.
En una forma de realización preferida, la invención se relaciona con el uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina en un método de tratamiento de HL refractario primario o HL recurrente después de una quimioterapia.
La invención también se relaciona con un método de tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin, en particular HL refractario primario o HL recurrente después de una quimioterapia, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina.
En particular, el linfoma de Hodgkin se selecciona entre linfoma de Hodgkin clásico (cHL), en especial linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, de celularidad mixta, de reducción linfocítica o rico en linfocitos clásico. Sin embargo, la forma de realización también se aplica al linfoma de Hodgkin (HL) con predominancia de linfocitos, pero las modalidades de tratamiento difieren notoriamente en comparación con los pacientes que sufren de HL clásico. En particular, la terapia de modalidad combinada se utiliza raramente en el linfoma de Hodgkin con predominancia de linfocitos que tiende a tomar un curso benigno después de una resección.
En una forma de realización particularmente preferida, para los pacientes que sufre de un
HL refractario primario o HL recurrente después de una quimioterapia, no existe ningún tratamiento eficaz posterior. Se considera que estos pacientes sufren de HL en etapa terminal.
Preferentemente, los tratamientos y usos de la presente invención dan como resultado una
sobrevida prolongada, sin progreso, del paciente.
Sorprendentemente se encontró que el tratamiento con 131 I-L19-SIP era altamente eficaz en términos de inducción de una remisión casi-completa (por escaneo 18F-FDG-PET y escaneo CT) y al mismo tiempo era sorprendentemente bien tolerado en un paciente de edad avanzada con HL clásico en etapa terminal. Por ello, las moléculas radiomarcadas son sorprendentemente adecuadas para una monoterapia de HL, en particular para pacientes con HL refractario primario o HL recurrente después de una quimioterapia.
Por ello, en una forma de realización preferida, sorprendentemente las moléculas radiomarcadas se pueden usar en una monoterapia. Las moléculas pueden administrarse como un tratamiento único o como tratamientos repetidos, por ejemplo una dosis completa cada 4-6 semanas. Dado el perfil PK en suero favorablemente corto (aproximadamente 24 horas) de 1311-L19-SIP y su prolongado tiempo de residencia selectivo para el tumor (al menos 96 horas), también es posible emplear otros programas de tratamiento (por ejemplo, diario, día de por medio, semanalmente o bisemanalmente), dependiendo de la dosis de radioactividad administrada y la toxicidad aguda global.
La dosificación de las moléculas radiomarcadas, en particular L19-SIP radiomarcado, administrada varía de acuerdo con el modo de uso y la ruta de uso, así como los requerimientos del paciente. En general, una dosificación individual en el hombre se encuentra en el rango de aproximadamente 2 - 200 MBq/kg de peso corporal (10 - 1.000 ug/kg de peso corporal). El anticuerpo radiomarcado debe ser administrado a una dosis que no cause toxicidad en el órgano corporal más radiosensible (órgano limitante de la dosis). En los experimentos con animales, la médula ósea roja fue identificada como el órgano limitante de la dosis para anticuerpos marcados con 131l.
Los pacientes con HL refractario primario o HL recurrente después de una quimioterapia típicamente no se encuentran en un buen estado clínico y con frecuencia sufren de efectos adversos severos debidos a tratamientos previos, así como debidos al avance de un cáncer. Sin embargo, estos pacientes a veces son tratados con dosis altas de radiación del campo afectado en múltiples sitios usando radioterapia con haces externos (EBR). Dado que la EBR subsiguiente a
una quimioterapia da como resultado efectos adversos severos y toxicidad tardía, se necesitan regímenes de radioterapia mejor tolerados debido a una menor exposición a la radiación. De manera similar, la terapia de modalidad combinada como terapia primaria o a veces de 2a linea para los pacientes con HL de todos los grupos de riesgo, está asociado con un índice relativamente alto de toxicidad tardía, mayormente debido a la parte de radiación (dosis de radiación, tamaño de radiación aplicado) de la terapia de modalidad combinada. Por lo tanto, también se necesitan regímenes de radioterapia que sean mejor tolerados en términos de toxicidad tardía, pero que sean por lo menos igualmente eficaces para la terapia de modalidad combinada de pacientes con HL primario (incluyendo todos los grupos de riesgo).
La invención también se relaciona con un método de tratamiento de linfoma de Hodgkin, que comprende la admi-nistración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, seguido por o acompañado por una EBR fraccionada a una dosis de radioterapia estándar o reducida.
La invención también se relaciona con el uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina en un método de tratamiento del linfoma de Hodgkin, preferentemente en pacientes con linfoma de Hodgkin primario refractario o linfoma de Hodgkin recurrente después de una quimioterapia que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, en donde la administración de la molécula es seguida por o acompañada de una EBR fraccionada a una dosis de radioterapia estándar o reducida.
Por ello, en otra forma de realización preferida, las moléculas radiomarcadas se pueden administrar en combinación con EBR de modo tal que se aplica la molécula radiomarcada, en particular 131 I-L19-SIP, seguido por o acompañada de una EBR fraccionada a una dosis de radioterapia estándar, por ejemplo para una enfermedad refractaria, o reducida, p.ej. en una terapia primaria, sobre un período determinado. Dicho período típicamente comprende entre 1 y 50 días, preferentemente entre 7 y 21 días, dependiendo de la dosis general aplicada. El tiempo de aplicación de 131I-L19-SIP típicamente es de entre 10 minutos y varias horas, en particular entre aproximadamente 30 minutos y 5 horas. En particular, el tiempo de aplicación es de 60 minutos
aproximadamente. La administración preferentemente se por vía intravenosa.
La invención se relaciona específicamente con un método de tratamiento de pacientes con HL, en particular pacientes con HL refractario primario o HL recurrente después de una quimioterapia y de pacientes con HL de todos los subtipos de riesgo clínico programados para una terapia de modalidad combinada primaria, que comprende
a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, y
b) administrar la EBR exclusivamente en el campo comprometido
Preferentemente, la EBR se adapta individualmente a una dosis reducida de acuerdo con la dosimetría después de la aplicación de 31I-L19-SIP para una terapia primaria con el fin de reducir la toxicidad a largo plazo o una dosis estándar para pacientes con recaída/refractarios con el fin de superar la enfermedad refractaria.
Los pasos a) y b) se pueden conducir simultáneamente o sucesivamente.
El campo comprometido preferentemente se interpreta como la región de nodulos linfáticos afectada por la enfermedad.
Más preferentemente, primero se administra el anticuerpo radiomarcado, seguido por EBR sobre un período de 1-4 semanas.
Por ello, en una forma de realización preferida adicional, las moléculas radiomarcadas se pueden administrar a pacientes con HL programados para una terapia de modalidad combinada primaria, en donde la EBR se aplica simultáneamente o después de la administración de la molécula radiomarcada, en particular 131I-L19-SIP, en donde la dosis EBR fue reducida en comparación con la dosis estándar de EBR en al menos un 20% aproximadamente, preferentemente al menos un 30% aproximadamente, con mayor preferencia en al menos un 50% aproximadamente.
La invención también se relaciona con un método de tratamiento de pacientes con HL, en particular de pacientes con HL de edad avanzada programados para una terapia de modalidad combinada primaria, que comprende
a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula radiomarcada
que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, y
b) administrar la EBR exclusivamente en el campo comprometido
de modo tal que se reduce la dosis de EBR en el paso a) en comparación con una dosis estándar de EBR en al menos un 20% aproximadamente, preferentemente en al menos un 30 % aproximadamente, con mayor preferencia en al menos un 50% aproximadamente.
Una "EBR estándar" se interpreta como una dosis de radiación de entre 20 y 30 Gy aproximadamente aplicados de modo fraccionado a razón de aproximadamente 2 Gy por día sobre un período de hasta 4-6 semanas aproximadamente.
En otra forma de realización preferida, las moléculas radiomarcadas se pueden administrar a pacientes con HL programados para una terapia de modalidad combinada primaria, incluyendo todos los subgrupos de riesgo clínico, o a pacientes con HL refractario primario o HL recurrente después de una quimioterapia programada para una radioterapia o una quimioradioterapia, en donde la EBR aplicada simultáneamente o después de la administración de la molécula radiomarcada, en particular 131I-L19-SIP, está restringida estrictamente a los nodulos linfáticos inicialmente agrandados. Aún más preferentemente, la EBR se aplica de manera confocal para reducir notablemente el tamaño del campo de radiación de EBR. La dosis de EBR puede ser estándar (20-30 Gy) o se puede reducir en al menos un 20% aproximadamente, preferentemente en al menos un 30% apro-ximadamente, con mayor preferencia en al menos un 50% aproximadamente, dependiendo de cada situación clínica individual. Preferentemente, la dosis de EBR fue reducida. Ambas modificaciones propuestas a los programas actuales de EBR están destinadas a reducir sustancialmente la toxicidad a largo plazo y/o tardía de la quimioradioterapia combinada para pacientes con HL, sin compromiso de la eficacia anti-tumoral.
Sorprendentemente, se observó una excelente localización de 131I-L19-SIP selectiva para las lesiones de HL y más sorprendentemente aún, una excelente respuesta al tratamiento asociada con una toxicidad insignificante en este paciente.
Por consiguiente, los métodos de tratamiento y usos de la presente invención proveen una sobrevida prolongada global y sin progreso y/o una toxicidad reducida a largo plazo y/o tardía en un tratamiento de modalidad combinada (quimioradioterapia) para el linfoma de Hodgkin, tales
como formas malignas secundarias, problemas cardiovasculares y pulmonares y deficiencias hormonales/gonadales.
Por ello, la presente invención también se relaciona con el uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina en un método para reducir la toxicidad a largo plazo y/o tardía, en un tratamiento de modalidad combinada (quimioradioterapia) de pacientes con linfoma de Hodgkin. En una forma de realización preferida, la toxicidad a largo plazo y/o tardía se selecciona entre formas malignas secundarias, problemas cardiovasculares y deficiencias psicomotores.
Por ello, la presente invención también se relaciona con uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina en un método para lograr una sobrevida prolongada sin progreso en pacientes con HL.
La invención también se relaciona con un método para reducir la toxicidad a largo plazo y/o tardía de un tratamiento combinado de quimioradioterapia de pacientes con linfoma de Hodgkin, en particular seleccionado entre formas malignas secundarias, problemas cardiovasculares y pulmonares y deficiencias hormonales, que comprende la adminis-tración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina.
En aún otra forma de realización preferida, las moléculas rádiomarcadas de la invención se usan para el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin de alto riesgo, en particular seleccionados entre pacientes con enfermedad extensiva, enfermedad voluminosa y linfoma de Hodgkin de respuesta lenta. En particular, las moléculas rádiomarcadas de la invención se administran después de una quimioterapia estándar, por ejemplo un régimen COPP/ABVD o BEACOPP, seguido por EBR. Este tratamiento conduce sorprendentemente a una mayor probabilidad de una remisión completa (CR).
Por ello es que la invención se relaciona con el uso de al menos una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina en un método de tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin, en particular en pacientes con linfoma de Hodgkin programados para una terapia de modalidad combinada, en donde la administración de la molécula
está precedida por una quimioterapia estándar y es seguida por una EBR.
Dada la toxicidad extremadamente baja, el tratamiento con la molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina aún se puede conducir simultáneamente con la quimioterapia, p.ej. un régimen COPP/ABVD o BEACOPP.
Por ello es que la invención se relaciona con el uso de al menos una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina en un método de tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin, en particular en pacientes con linfoma de Hodgkin programados para una terapia de modalidad combinada, en donde la quimioterapia, por ejemplo un régimen COPP/ABVD o BEACOPP, se aplica simultáneamente.
La invención también se relaciona con un método para lograr una sobrevida prolongada sin progreso y/o para reducir la toxicidad a largo plazo y/o tardía del tratamiento combinado de quimioradioterapia en pacientes con linfoma de Hodgkin, en particular seleccionados entre formas malignas secundarias, problemas cardiovasculares y pulmonares y deficiencias hormonales, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina simultáneamente con la quimioterapia, por ejemplo con los regímenes COPP/ABVD o BEACOPP.
La invención también se relaciona con un método de tratamiento de pacientes con HL, en particular los que fueron programados para una terapia de modalidad combinada, que comprende los siguientes pasos:
a) administrar una quimioterapia estándar,
b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina y
c) aplicar la EBR
La dosis de EBR puede ser una dosis estándar o una dosis reducida o puede ser de un campo de radiación reducido, por ejemplo limitado exclusivamente a los nodulos linfáticos afectados o a los tejidos comprometidos.
Preferentemente, el paciente es un ser humano.
Se pueden emplear diversas rutas de administración, p. ej. una administración intravenosa,
subcutánea o intraperitoneal, siendo preferida la administración intravenosa.
Las formulaciones terapéuticas de los agentes activos usados de acuerdo con la presente invención se preparan para su almacenamiento, mediante mezclado de un agente activo con el grado deseado de pureza con vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables opcionales (Osol, 1980), en la forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Definiciones.
En una forma de realización preferida, la molécula reconoce específicamente el ED-B de la fibronectina es un anticuerpo o un anticuerpo mimético, en particular un anticuerpo.
Preferentemente, el anticuerpo es humano.
En una forma de realización preferida, el anticuerpo se une específicamente al dominio
ED-B de la fibronectina (FN). Dichos anticuerpos son conocidos en el arte anterior y se describen, por ejemplo, en WO 97/45544. 51774A
En otra forma de realización, el anticuerpo que reconoce específicamente al ED-B de la fibronectina se une a un epitope críptico. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo BC-1.
Preferentemente, dicho anticuerpo que se une al dominio ED-B de la fibronectina exhibe una mayor afinidad por el dominio ED-B de la FN, en particular, el anticuerpo se une al dominio ED-B de la fibronectina con una afinidad nanomolar o subnanomolar. Dichos anticuerpos son conocidos en el arte anterior y se describe, por ejemplo, en WO99/58570. 51282AWO
Se prefiere particularmente el anticuerpo L19.
El anticuerpo que reconoce específicamente al ED-B de la fibronectina, en particular el anticuerpo L19, se puede emplear en diversos formatos de anticuerpo. Los formatos de anticuerpo preferidos comprenden el formato de IgG completa, Fab, (Fab')2, scFv, diacuerpos [diabody], minicuerpos [minibody] o una inmunoproteína pequeña (SIP). Se prefiere especialmente el formato de IgG completa, scFv y SIP para el anticuerpo L19. Más preferido aún es el anticuerpo L19 en el formato scFv. Se conocen diversos formatos de inmunoproteínas en el arte anterior, por ejemplo aquellos basados en el dominio CH3 o en el dominio CH3 ss2-CH4 de la IgE. El formato SIP preferido para el L19 basado en el dominio est-@CH4 de la IgE y el L19 en el formato de IgG se describen, por ejemplo, en WO03/076469. L19-SIP 52291 A
En una forma de realización preferida adicional, el anticuerpo contiene al menos una secuencia CDR del anticuerpo L19.
En una forma de realización especialmente preferida, el anticuerpo comprende las secuencias CDR del anticuerpo L19; en particular comprende las secuencias de acuerdo con las SEQ ID N°: 6 a 1 1.
En una forma de realización preferida adicional, el anticuerpo comprende las cadenas VL y VH del anticuerpo L19. En a forma de realización preferida, comprende al menos una cadena VH de acuerdo con la SEQ ID N°: 01 o al menos una cadena VL de acuerdo con la SEQ ID N°: 02. En una forma de realización especialmente preferida, comprende al menos una cadena VH de acuerdo con la SEQ ID N°: 01 y al menos una cadena VL de acuerdo con la SEQ ID N°: 02.
En una forma de realización preferida adicional, el anticuerpo comprende una cadena VH de acuerdo con la SEQ ID N°: 01 y una cadena VL de acuerdo con la SEQ ID N°: 02. En una forma de realización preferida adicional, el anticuerpo comprende dos cadenas VH de acuerdo con la SEQ ID N°: 01 y dos cadenas VL de acuerdo con la SEQ ID N°: 02.
En una forma de realización preferida adicional, las cadenas VH y VL están unidas por un anticuerpo conector.
En una forma de realización preferida, el anticuerpo conector comprende una secuencia de acuerdo con la SEQ ID N°: 03 o una secuencia que tiene al menos un 90% de identidad con la secuencia de acuerdo con la SEQ ID N°: 03.
En una forma de realización preferida adicional, el anticuerpo está presente en una forma dimérica. Dicho anticuerpo puede estar en un formato de inmunoproteína pequeña (SIP), en particular basado en el dominio CH3 o en el dominio e^?4, siendo particularmente preferido el dominio 6s2CH4, más preferido el dominio ES2CH4 de acuerdo con la SEQ ID N°: 4.
En una forma de realización particularmente preferida, el L19-SIP en su forma monomérica comprende la secuencia de acuerdo con la SEQ ID N°: 12, con mayor preferencia L19-SIP presenta la secuencia de acuerdo con la SEQ ID N°: 12.
Preferentemente, el anticuerpo es un humano.
El anticuerpo puede ser monomérico, o multimérico, p. ej. dimérico. Las formas diméricas u
otras formas multiméricas se pueden formar de manera covalente o no covalente. Ambos L19(scFv) y AP39 se pueden usar en la forma monomérica. L19-SIP se usa preferentemente en la forma dimérica.
En particular, para L19-SIP, los monómeros están unidos por un puente S-S, como se describe en Borsi, et al. , Int. J. Cáncer, 2002, 102: 534-539. Como alternativa, el anticuerpo L19 se puede usar en el formato de IgG completo. En una forma de realización preferida, L19-SIP forma dímeros covalentes.
En otra forma de realización preferida, el anticuerpo se encuentra en una forma monomérica. En particular, el anticuerpo L19 se encuentra en el formato scFv, como se describe en WO99/58570 o en el formato scFv con marcas como se describe en WO 03/055917. En particular, se pueden usar ambos AP38 o AP39 descritos en WO 03/055917 de acuerdo con la invención.
Los anticuerpos se producen preferentemente de manera recombinante usando métodos conocidos por el especialista. En particular, se pueden usar sistemas de expresión en procariotas o eucariotas, por ejemplo sistemas de expresión de levadura o de mamíferos.
Las moléculas que se unen específicamente al ED-B de la fibronectina están radiomarcadas.
Los métodos para marcar los anticuerpos de la invención se divulgan en Berndorff, et al. , Clin. Cáncer Res., 2005; 1 1 (Supl.), páginas 7053s-7063s.
Preferentemente, el radioisótopo es adecuado para aplicaciones terapéuticas, en particular aplicaciones terapéuticas en humanos.
En una forma de realización preferida, el radioisótopo es un radioisótopo de un elemento seleccionado entre Re, En, Y, Lu o I, o una mezcla de los mismos.
En una forma de realización aún más preferida, el radioisótopo se selecciona entre 124l, 25l, 131l, 186Re' 188Re.203Pb, 67Ga, 43Sc, 7Sc, 111ln, 97Ru, 67Cu, 90Y, 121Sn, 153Sm, 166Ho, 105Rh, 177Lu, 32P, 33P, 59Fe, 77 As, 89Sr, 109Pd, 111Ag, 117mSn, 142Pr, 161Tb, 166Dy, 169Er, 194lr, 198Au, 199Au, 2 2Pb, 225Ac, 11At, 2 2Bi, 213Bi, 223Ra, 22 Ra y/o 172Lu o una mezcla de los mismos.
Se prefiere el uso de 1311 y 90Y.
Existen muchos agentes radioterapéuticos apropiados conocidos en el arte, así como métodos para su unión, por ejemplo, a anticuerpos (véase por ejemplo, US 5.021.236 y US 4.472.509). Determinados métodos de unión comprenden el uso de un complejo de un quelante de metal que emplea, por ejemplo, un agente quelante orgánico, tal como DTPA, unido al anticuerpo (US 4.472.509). Los anticuerpos radiomarcados también se pueden iodar por contacto con ioduro de sodio o potasio y un agente químico oxidante, tal como hipoclorito de sodio (Redshaw, et al, 1974) o un agente enzimático oxidante, tal como lactoperoxidasa ( archalonis, et al, 1969). La marcación radioactiva con 131l preferentemente se efectúa directamente, por unión covalente con el anticuerpo.
En una forma de realización especialmente preferida de la presente invención, se usa un anticuerpo marcado con 131l, en donde el anticuerpo en su forma monomérica comprende las secuencias CDR de L19.
En una forma de realización aún más preferida, el anticuerpo marcado 1311 con en su forma monomérica comprende un dominio VI de L19, un dominio Vh de L19 y un dominio 8s2-CH4.
En una forma de realización particularmente preferida, se usa un anticuerpo marcado con
131l seleccionado entre L19(scFv), AP39, AP38 y L19-SIP.
Se prefiere el uso del L19-SIP marcado con 131l (13,I-L19-SIP).
El conector del anticuerpo es cualquier conector, preferentemente un conector peptídico, que es adecuado para unir los dominios Vh y VI. Los conectores adecuados se describen, por ejemplo, en Bird, et al, 1988; Huston, et al, PNAS USA, 85, 5879-5883, 1988; EP 0 573 551 ; EP 0 623679 y EP 0 318554, incorporándose dichos documentos a modo de referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 : Captación de 131I-L19-SIP en lesiones de linfoma en un paciente con linfoma de Hodgkin:
El escaneo 8F-FDG PET muestra un intenso metabolismo de glucosa en múltiples nodulos linfáticos de mediastino agrandados, lesiones intrapulmonares (columna de la izquierda, primeras cuatro imágenes; con lesiones intrapulmonares marcadas), así como en los nodulos linfáticos
lumbo-aórticos (imagen de más a la izquierda en la última fila), indicativo de lesiones de linfoma clínicamente activos. El paciente también recibió inyecciones intravenosas de 185 MBq y, después del intento terapéutico, 5,55 GBq de 131I-L19-SIP. Se obtuvieron imágenes de cuerpo completo y SPECT-CT el día 12 después de la administración de esta dosis para confirmar el direccionamiento específico del tumor, se muestran imágenes de SPECT-CT coronales (panel derecho superior) y transaxiales del tórax (filas 2-4), así como del abdomen superior (fila inferior), que demuestran una captación selectiva de 131I-L19-SIP en las múltiples lesiones linfomatosas ávidas de 18F-FDG.
Figuras 2A y 2B: Escaneos de 8F-FDG PET en un paciente con linfoma de Hodgkin antes y después de una radioinmunoterapia con 311-L19- SIP:
Sobre la base de la captación selectiva en lesiones tumorales y en una dosimetría de médula ósea adecuada (relación de dosis absorbida en lesiones/médula ósea roja >10), a este paciente con linfoma de Hodgkin se le administraron dosis terapéuticas de 1311-L19-SIP (5,55 GBq; 150 mCi), después de la dosis de diagnóstico. Se condujeron escaneos de 18F-FDG PET antes (Figura 2A) y 4 semanas después (Figura 2B) de la radioinmunoterapia, que muestran una desaparición casi completa de captación de 18F-FDG en los múltiples agrandamientos de nódulos linfáticos después del tratamiento, incluyendo los nódulos linfáticos lumbo-aórticos irradiados previamente con haces externos. Este hallazgo es fuertemente predictivo de la inducción de una respuesta clínicamente significativa del tumor en pacientes con linfoma de Hodgkin (Gallamini et al., 2007 y 2008). La dosis de radioactividad absorbida en la lesión intrapulmonar blanco (lesión pulmonar más grande, véase la Figura I) fue estimada por dosimetría en aproximadamente 14 Gy, en tanto la respectiva dosis en la médula ósea roja fue estimada en aproximadamente 1 ,3 Gy. A las 4 semanas después de la radioinmunoterapia con 131 I-L19-SIP, los escaneos CT clásicos divulgaron que el paciente había logrado una excelente respuesta parcial de acuerdo con los criterios de RECIST (Tabla 1 ).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los términos "se unen específicamente" o "reconocen específicamente", según se usan en la presente se refieren a la unión al blanco correspondiente. Típicamente, la molécula de unión,
anticuerpo, fragmento de anticuerpo o anticuerpo mimético se une con una afinidad de al menos 1 x 10"7 M aproximadamente, preferentemente de al menos 1 x 10"9 M aproximadamente, y se une al blanco predeterminado con una afinidad que es al menos dos veces mayor que su afinidad por la unión a un blanco no especifica (por ejemplo, BSA, caseína) distinto del blanco predeterminado o un blanco estrechamente relacionado.
Un "anticuerpo", según se usa en la presente, abarca anticuerpos de longitud completa, que comprenden anticuerpos nativos, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales y anticuerpos multiespecíficos (p.ej., anticuerpos biespecificos), anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos y anticuerpos de IgG completa, así como fragmentos de anticuerpo.
El término "fragmento de anticuerpo" se refiere a una porción de un anticuerpo de longitud completa, en la cual queda retenida una región vanable o una capacidad funcional, es decir, una unión específica al blanco. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen, pero en un sentido no limitativo, los formatos de fragmento Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, scFv y scFv-Fc, un diabody, un anticuerpo lineal, una inmunoproteína pequeña, un anticuerpo de cadena simple, un minibody, un diabody formado por fragmentos de anticuerpo y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo. Los fragmentos de anticuerpo habitualmente son más pequeños que los anticuerpos completos. De esta manera, la farmacocinética es diferente y algunos fragmentos de anticuerpo solamente consisten de una cadena de polipéptidos, que pueden facilitar la producción. Preferentemente, el fragmento de anticuerpo se encuentra en un formato de scFv, (scFv)2 o de una inmunoproteína pequeña. El formato de inmunoproteína pequeña puede ser un formato basado en un dominio CH3 (por ejemplo, como se describe en US 5.837.821 ) o en el dominio ES2CH4 de la IgE humana (por ejemplo, como se describe en WO 03/076469).
El término "anticuerpo monoclonal" (mAb) se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos; es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por mutaciones naturales que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, siendo dirigidos contra un solo determinante antigénico, también conocido como epitope. El
modificador "monoclonal" es indicativo de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea dirigida contra el epitope idéntico y no debe considerarse que sea un requisito producir el anticuerpo mediante ningún método particular. Los anticuerpos monoclonales se pueden obtener mediante cualquier técnica o metodología conocida en el arte; por ejemplo, el método del hibridoma descrito por primera vez por Koehler, et al., 1975, Nature 256:495, o los métodos de ADN recombinante conocidos en el arte (véase, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N°: 4.816.567). En otro ejemplo, los anticuerpos monoclonales también se pueden aislar a partir de bibliotecas de anticuerpos de fagos, usando las técnicas que se describen en Clackson, et al., 1991 , Nature 352: 624-628, y Marks, et al., 1991 , J. Mol. Biol. 222. 581 -597.
Por el contrario, los anticuerpos en una preparación de anticuerpos policlonales típicamente comprenden una población heterogénea de isotipos y/o clases de inmunoglobulinas y también exhiben una variedad de especificidades de epitopes.
El término anticuerpo "quimérico", según se usa en la presente, es un tipo de anticuerpo monoclonal en el cual una porción o la secuencia de aminoácidos completa en una o más regiones o dominios de la cadena pesada y/o liviana es idéntica, homologa o una variante de la correspondiente secuencia en un anticuerpo monoclonal de otra especie o que pertenecen á otra clase o isotipo de inmunoglobulina, o de una secuencia consenso.
Se pueden generar determinados tipos de fragmentos de anticuerpo mediante tratamiento enzimático de un anticuerpo de longitud completa. La digestión con papaína de los anticuerpos produce dos fragmentos de unión al antígeno idénticos, denominados fragmentos "Fab", cada uno con un solo sitio de unión del antigeno, y un fragmento "Fe" residual, denominados así debido a su facilidad de cristalización. El fragmento Fab también contiene el dominio constante de la cadena liviana y el dominio CH1 de la cadena pesada. El tratamiento con pepsina da como resultado un fragmento F(ab')2 que tiene dos sitios de unión al antígeno y aún tiene capacidad para entrecruzar antígenos.
Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos Fab por la presencia de unos pocos residuos adicionales por el extremo carboxilo-terminal del dominio CH1 , incluyendo una o más cisternas de la región de bisagra del anticuerpo. Fab'-SH es la denominación en la presente para
un Fab' en el cual el o los residuos cisteína de los dominios constantes contienen un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpo F(ab')2 son pares de fragmentos Fab' unidos por residuos cisteína en la región de la bisagra. También se conocen otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo.
El "Fv" es un fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio completo de reconocimiento del antígeno y de unión que consiste de un dímero de un dominio variable de la cadena pesada y la cadena liviana en una asociación estrecha,, no covalente. En esta configuración, las tres CDR de cada dominio variable interactúa para definir un sitio de unión al antigeno sobre la superficie del dímero VH-VL. En su conjunto, las seis CDR le confieren al anticuerpo especificidad de unión al antígeno.
Un fragmento de anticuerpo "Fv de cadena simple" o "scFv" es una variante Fv de cadena simple que comprende a los dominios VH y VL de un anticuerpo, en donde los dominios están presentes en una sola cadena de polipéptidos y tiene la capacidad de reconocer y unirse al antigeno. El polipéptido scFv contiene opcionalmente un conector polipeptidico ubicado entre los dominios VH y VL que permite que el scFv forme la estructura tridimensional deseada para la unión al antígeno (véase, p.ej., Pluckthun, 1994, en: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg y Moore eds., Springer-Verlag, Nueva York, páginas 269-315).
El término "diacuerpos [diabodies]" se refiere a fragmentos de anticuerpo pequeños que tienen dos sitios de unión al antígeno. Cada fragmento contiene un dominio variable de la cadena pesada (VH) concatenado a un dominio variable de la cadena liviana (VL). Al usar un ligador que es demasiado corto como para permitir el apareamiento entre los dos dominios sobre la misma cadena, los dominios VH-VL unidos son forzados a aparearse con los dominios complementarios de otra cadena, creando así dos sitios de unión al antígeno.
Los diabodies se describen con mayor detalle, por ejemplo, en EP 404,097; WO 93/1 1 161 ; y Hollinger, et al., 1993, Proc. Nat. Acad. Se. USA 90: 6444-6448.
Un anticuerpo humanizado o un fragmento de anticuerpo humanizado incluye una variante de la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina, o un fragmento de la misma, que tiene la capacidad de unión unirse a un antígeno predeterminado y que comprende una o más regiones de
marcos de trabajo (FRs) que tienen sustancialmente la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina humana y una o más CDRs que tienen sustancialmente la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina no humana. En la presente esta secuencia de aminoácidos no humana se conoce como una secuencia de "importación", que típicamente se obtiene de un dominio de anticuerpo de "importación", en particular un dominio variable. En general, un anticuerpo humanizado incluye al menos las CDR o HVLs de un anticuerpo no humano, insertado entre los FRs de un dominio variable de una cadena pesada o liviana humana.
Los "anticuerpos nativos" se definen en la presente como glucoproteínas heterotetraméricas, típicamente de 150.000 daltons aproximadamente, compuestas de dos cadenas livianas (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena liviana está ligada covalentemente a una cadena pesada por un enlace disulfuro para formar un heterodímero. El heterotetrámero se forma por una unión covalente de disulfuro entre las dos cadena pesadas idénticas de dichos heterodímeros. Aunque las cadenas liviana y pesada están unidas entre sí por un enlace disulfuro, la cantidad de enlaces disulfuro entre las dos cadenas pesadas varía según el isotipo de inmunoglobulina. Cada cadena pesada y liviana también contiene puentes disulfuro intracatenarios a espacios regulares. Cada cadena pesada tiene por el extremo amino terminal un dominio variable (VH), seguido por tres o cuatro dominios constantes (CH1 , CH2, CH3 y CH4), así como una región de bisagra entre CH 1 y CH2. Cada cadena liviana tiene dos dominios, un dominio variable (VL) amino terminal y un dominio constante (CL) carboxilo terminal. El dominio VL se asocia de manera no covalente con el dominio VH, en tanto el dominio CL comúnmente está ligado de manera covalente al dominio CH1 por medio de un enlace disulfuro. Se cree que hay residuos de aminoácidos particulares que forman una inferíase entre los dominios variables de las cadenas liviana y pesada (Chothia, et al., 1985). El término "hipervariable" se refiere al hecho que determinadas secuencias dentro de los dominios variables difieren extensamente en cuando a secuencia entre anticuerpos y contienen residuos que están comprometidos directamente en la unión y especificidad de cada anticuerpo particular para su determinante antigénico específico. La hipervariabilidad, en ambos dominios variables de la cadena liviana y de la cadena pesada, está concentrada en tres segmentos conocidos como regiones determinantes de complementariedad
(CDRs) o bucles hipervariables (HVLs). Las CDRs se definen por comparación de secuencias según Kabat, et al., 1991 , en: Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD., en tanto los HVLs están definidos estructuralmente de acuerdo con la estructura tridimensional del dominio variable, según se describe en Chothia y Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917.
Cuando estos dos métodos dan como resultado en identificaciones ligeramente diferentes de una CDR, se prefiere la definición estructural. Según la definición de Kabat, la CDR-L1 está ubicada en los residuos 24-34 aproximadamente, la CDR-L2, en los residuos 50-56 aproximadamente, y la CDR-L3, en los residuos 89-97 aproximadamente en el dominio variable de la cadena liviana; la CDR-H1 se ubica en los residuos 31 -35 aproximadamente, la CDR-H2 en los residuos 50-65 aproximadamente, y la CDR-H3 en los residuos 95-102 aproximadamente en el dominio variable de la cadena pesada.
El término "marca" se refiere a un compuesto o composición detectable que está conjugado directa o indirectamente a la molécula que se une al ED-B de la fibronectina, en particular al anticuerpo.
Aunque las fibronectinas (FNs) son el producto del gen individual FN, la proteína resultante puede existir en múltiples formas que— además de modificaciones de post-traducción— surgen por un corte y empalme alternativo de su transcripto de ARN primario. Este polimorfismo que conduce a tanto como 20 isoformas diferentes en la FN humana, generando de esa manera FNs con diferentes propiedades de solubilidad, adhesión celular y de unión al ligando, provee células con la posibilidad de modificar la composición de la matriz extracelular (ECM) de una manera específica de tejidos. El corte y empalme alternativos tiene lugar en tres regiones del transcripto de ARN primario: La utilización u omisión de exones conduce a la inclusión u omisión de dos repeticiones de tipo III, un dominio B adicional (ED-B, también denominado EIIIB o EDIII), que se inserta entre la repeticiones de tipo III de FN, III7 y III8, o/y un dominio A adicional (EDA, también denominado EIIIA o EDI), insertado entre las repeticiones de tipo III de la FN, 1111 1 y 11112. Este tipo de corte y empalme tiene lugar en muchos vertebrados, incluyendo Xenopus, pollos, ratas, perros y humanos. El dominio" "ED-B" se interpreta como el dominio B adicional de la fibronectina humana.
A menudo se denomina ED-B, ELM o EMI.
Los "miméticos de anticuerpos" se interpretan como moléculas de unión basadas en los marcos de trabajo ("andamiajes") proteicos que se unen específicamente al blanco y que son distintos de los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo. Dichos andamiajes se describen en Binz, et al., 2005, Nat. Biotechnol. 23, 1257-1268. Los miméticos de anticuerpos que se unen específicamente al ED-B de la fibronectina se describen en Grabulovski, et al., J. Biol. Chem., 2007, 282: 3196-3204.
El dominio eS2-CH4 se definen en Erqiu Li, et al., " Mammalian cell expression of dimeric small immuno proteins (SIP)" (1997) Protein Engineering Volumen: 10, N° 6, páginas 731 - 736. La secuencia del dominio se muestra en la SEQ ID NT: 4.
La SEQ ID N°: 1 representa la cadena Vh del anticuerpo L19-SIP.
La SEQ ID N°: 2 representa la cadena VI del anticuerpo L19-SIP.
La SEQ ID N°: 3 representa el conector del anticuerpo que une VI con Vh del anticuerpo L19-SIP. La SEQ ID N°: 4 representa la parte del dominio ss2-CH4 de L19-SIP
La SEQ ID N°: 5 representa al conector que une la parte del scFv del L19-SIP y el dominio
Las SEQ ID N°: 6 a 1 1 representan las secuencias CDR del anticuerpo L19. La SEQ ID N°: 12 representa la secuencia de L19-SIP en su forma monomérica.
Referencias:
Alemán BM, Raemaekers JM, Tomisic R, et al. Involved-field radiotherapy for patients in partial remission after chemotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67: 19-30, 2007.
Alessi P, Ebbinghaus C, Neri D., Viti F, Tarli L, Giovannoni L, Zardi L, Neri D. Molecular targeting of angiogenesis. Biochim Biophys Acta 1654: 39-49, 2004.
Berndorff, et al., Radioimmunotherapy of solid tumors by targeting extra domain B fibronectin: Identification of the best-suited radioimmunoconjugate. Clin. Cáncer Res. 1 1 (Supl.): 7053 s-7063 s, 2005
Bird, et al, Science 242, 423-426, 1988.
Bombardieri E, Coliva A, Chiesa C, et al. Phase I study with antifibronectin 1-131- L19SIP: First dosimetric and therapeutic results. J Nuclear Med, 48, supl 2, res. 1681 páginas 398p, 2007
Borsi L, Balza E, Bestagno M, et al., Selective targeting of tumoral vasculature: comparison of different formats of an antibody (L19) to the ED-B domain of fibronectin. Int J Cáncer 102: 75-85, 2002.
Camemolla B, Balza E. Siri A, et al. A tumor-associated fibronectin isoform generated by alternative splicing of messenger RNA precursors. J Cell Biol 108: 1 139 - 1 148, 1989.
Castellani P, Víala G, Dorcaratto A, et al, The fibronectin isoform containing the ED-B oncofetal domain: a marker of angiogenesis. Int J Cáncer 59: 612-618, 1994.
Castellani P, Víale G, Dorcaratto A, Nicolo G, Kaczmarek J, Querze G, Zardi L. The fibronectin isoform containing the ED-B oncofetal domain: a marker of angiogenesis. Int J Cáncer 59: 612-8, 1994. Fe de erratas en: Int J Cáncer 62: 118, 1995.
Chothia, et al., 1985, J Mol. Biol. 186: 651-663
Chothia y Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901 -917
Clackson, et al., 1991 , Nature 352: 624-628,
Diehl V, Re D, Josting A. Hodgkin lymphoma: clinical manifestations, staging, and therapy. Capítulo 75, páginas 1347-1377. En: Hematology, basic principies and practice, 4a edición, ed. R. Hoffman, EJ Benz, S. Shattil, B. Furie, H. Cohén, L. Silberstein, P. Mc-Glave. 2005 Elsvier Inc, Filadelfia PA.
Eich HT, Engenhart-Cabillic R, Hansemann K, et al. Quality control of involved field radiotherapy in patients with early-favorable (HD 10) and early-unfavorable (HD 11) Hodgkin's lymphoma: an analysis of the Germán Hodgkin Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 EPUB
Fabián C, Mansfield C, Dahlberg S, et al. Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin lymphoma: A Southwest Oncology Group randomized study. Ann Intern Med 120: 903-912, 1994.
Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin lymphoma. N Engl J Med 357: 1986-71 , 2007
Gallamini A, Hutchings , Rigacci L, et al. Early interim 2(18F(fluoro-2-deoxy-d-glucose positrón emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Onc 25: 3746-3752, 2007.
Gallamini A, Hutchings M, Ariqdor A, Polliack A. Early interim PET sean in Hodgkin lymphoma: where do we stand? (Revisión) Leuk Lymphoma 49: 659-62, 2008.
Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neo-plastic disease of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advi sory committee meeting - Airlie House, Virginia, noviembre de 1997. J Clin Oncol 17: 3835-3849, 1999.
Hollinger, et al. , 1993, Proc. Nat. Acad. Se. USA 90: 6444-6448
Huston, et al, PNAS USA. 85, 5879-5883, 1988.
Josting A, Wolf J, Diehl V. Hodgkin lymphoma. prognostic factors and treatment strategies. Curr Opin Oncol 12: 403-41 1 , 2000.
Kabat, et al., 1991 , En: Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.
Kassis Al en Expert Opin. Drug Delivery l: 981 -99, 2005.
Koehler, et al., 1975, Nature 256: 495
Kuppers R, Rajewski K, Zhao M, et al. Hodgkin lymphoma: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobuline rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc Nati Acad Sci USA 91 : 10962-10966, 1994.
Loeffler M, Brosteanu 0, Hasenclever D, et al. Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Datábase on Hodgkin's disease. Overview Study Group. J Clin Onc .16: 818-829, 1998.
Lukes RJ, Carver LF, Hall TC, et al. Report of the nomenclature committee in symposium:
Obstacles to the control of Hodgkin lymphoma. Cáncer Res 26: 131 1 , 1966.
Marchalonis J.J . , Biochem: J., 1 13, 299, 1969
Marks, et al. , J Mol Biol 222: 581 -597, 1991
Musc en M, Rajewski K, Brauninger A, et al. Rare occurrence of classical Hodgkin lymphoma as a T cell lymp oma. J Exp Med 191 : 387-394, 2000.
Ng A, Weiss L, Fredman A. Hodgkin lymphoma. Capítulo 73; páginas 1689-171 1. En: Clinical Radiation Oncology, 2a edición, 2007; eds Gunderson y Tepper, Elsevier, Churchill Livingston, Filadelfia, PA.
Osol A. Ed. Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edición, 1980.
Pileri SA, Falini B, Steln H. Pathobiology of Hodgkin's lymphoma. Capitulo 74, páginas 1325-1346. En: Hematology, basic principies and practice, 4a edición, ed. R, Hoffman, EJ Benz, S. Shattil, B. Furie, H. Cohén, L. Silberstein, P. McGlave. 2005 Elsvier Inc, Filadelfia, PA.
Pini A, Viti F, Satuccia A, et al. Design and use of a phage display library. Human antibodies with subnanomolar affinity against a marker of angiogenesis eluted from a two-dimensional gel. J Biol Chem 273: 21769-21776, 1998
Pluckthun, 1994, En: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 1 13, Rosenburg y Moore eds., Springer-Verlag, Nueva York, páginas 269-315
Press OW, et al. Seminars in Oncology 27 (Supl. 12): 62-73, 2000.
Redshaw M.R., Lynch S.S., J. Endocrino!., 60, 527, 1974.
Santimaria M, oscatelli G, Víale GL, Giovannoni L, Neri G, Viti F, Leprini A, Borsi L, Castellani P, Zardi L, Neri D, Riva P. Immunoscintigraphic detection of the ED-B domain of fibronectin, a marker of angiogenesis, in patients with cáncer Clin Cáncer Res 9: 571 -579, 2003.
Sauer, et al., AACR Proceedings of the 87th Annual Meeting, Washington, 1 -5 de abril,
2006, Cáncer Res, 2006
Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease. A randomized trial. Lancet 359: 2065-2071 , 2002.
Tarli, et al. (1999) Blood, Vol.: 94, páginas 192 - 198
Viti, et al. (1999) Cáncer Res. Vol.: 347
Viti F, Tarli L, Giovannoni L, Zardi L, Neri D. Increased binding affinity and valence of recombinant antibody fragments lead to improved targeting of tumoral angiogenesis. Cáncer Res
1999; 59: 347-352.
Zardi, et al. (1987) EMBO J. Vol.: 6, páginas 2337 - 2342
Ejemplo
Se inyectó 131I-L19-SIP por vía intravenosa en un paciente de sexo masculino de 28 años de edad con linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. Este paciente había fracasado en múltiples quimioterapias anteriores, terapia con radiación con haces externos en los agrandamientos de nodulos linfáticos lumbo-aórticos (36 Gy en total) y en una ínmunoterapia. Se presentó con una recaída de la enfermedad documentada con escaneos de CT y 18F-FDG PET-CT. Primero se administraron 185 MBq (5 mCi) de 311-L19-SIP a este paciente para efectuar evaluaciones de biodistribución y dosimetría. Dado que se observó una excelente relación de captación de 131I-L19-SIP en los nodulos de linfoma en comparación con la médula ósea roja, el paciente fue tratado subsiguientemente con una dosis terapéutica de 131I-L19-SIP (5,5 GBq; 150 mCi). Este tratamiento transcurrió sin eventos incidentes clínicos y se asoció tan solo con una trombocitopenia leve, sin complicaciones y transitorio que se resolvió espontáneamente. Se obtuvieron imágenes de cuerpo completo, puntuales y SPECT-CT (GE Infinia™ Hawkeye®) en diferentes tiempos después de la inyección de 131I-L19-SIP, según ya se describió (Bombardieri, et al, 2007). En particular, las imá-genes de 131I-L19-SIP SPECT-CT que se muestran aquí se obtuvieron 12 días después de la inyección de la dosis de radioinmunoterapia. La dosimetría para órganos normales y lesiones de linfomas se estimaron como dosis absorbida (en Gy) después de aplicar la dosis de diagnóstico de 131I-L19-SIP (185 MBq).
Se encontró sorprendentemente que 4 semanas después de la radioinmunoterapia con 131 I-L19-SIP, los escaneos CT clásicos divulgaron que el paciente había logrado una excelente respuesta parcial de acuerdo con los criterios de RECIST (Tabla 1 ).
También se encontró sorprendentemente en los escaneos de 18F-FDG PET efectuados antes (Figura 2a) y 4 semanas después (Figura 2b) de la radioinmunoterapia, que hubo una desaparición casi completa de captación de 18F-FDG en los múltiples agrandamientos de nódulos linfáticos después del tratamiento, incluyendo los nódulos linfáticos lumbo-aórticos irradiados previamente con haces externos.
Tabla 1. Lesión de linfoma documentada por CT en un paciente con linfoma de Hodgkin antes y después de una radioinmunoterapia con 13 1-L19-SIP
V
Claims (21)
1. Uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, en un método de tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin, preferentemente seleccionado entre pacientes que sufren de linfoma de Hodgkin primario refractario o pacientes con linfoma de Hodgkin recurrente después de una quimioterapia.
2. Uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, en un método para lograr una sobrevida prolongada global o sin progreso y/o para reducir la toxicidad a largo plazo y/o tardía de un tratamiento combinado de quimioradioterapia de pacientes con linfoma de Hodgkin, en donde la molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina se administra simultáneamente con la quimioterapia.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el tratamiento es una monoterapla.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que además se aplica EBR exclusivamente en el campo comprometido 'de un paciente, simultáneamente o sucesivamente con la aplicación de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la dosis de EBR se reduce, en comparación con la dosis estándar de EBR, en al menos un 20% aproximadamente, preferentemente en menos un 30% aproximadamente, con mayor preferencia en al menos un 50% aproximadamente.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el paciente con linfoma de Hodgkin es un paciente de edad avanzada.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde el campo de la EBR se restringe en cuanto a tamaño, en comparación con el campo de EBR estándar, solamente a aquellos nodulos linfáticos presentes en una región de nodulos linfáticos dada, que estaba afectada en el momento de la presentación, en donde la radiación preferentemente se aplica de manera confocal y la dosis de radiación es estándar o se reduce en al menos un 20% aproximadamente.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4 a 7, donde la administración de la molécula es precedida por una quimioterapia estándar y es seguida por una EBR.
9. Uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, en un método de tratamiento del linfoma de Hodgkin, preferentemente en pacientes con linfoma de Hodgkin primario refractario o linfoma de Hodgkin recurrente después de una quimioterapia que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, en donde la administración de la molécula es seguida por o acompañada de una EBR fraccionada a ' una dosis de radioterapia estándar o reducida.
10. Uso de una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, en un método para reducir la toxicidad a largo plazo y/o tardía de una terapia de modalidad combinada (quimioradioterapia) de pacientes con linfoma de Hodgkin, en particular seleccionadas entre formas malignas secundarias, problemas cardiovasculares y pulmonares y deficiencias hormonales y gonadales.
11. Uso de al menos una molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina, en un método de tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin, en donde la quimioterapia se conduce simultáneamente.
12. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde la molécula que se une específicamente al ED-B de la fibronectina es un anticuerpo o mimético de anticuerpo.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el anticuerpo se une específicamente al dominio ED-B de la fibronectina.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, donde el anticuerpo comprende las secuencias CDR del anticuerpo L19.
15. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde el anticuerpo se encuentra en un formato de IgG completa, Fab, (Fab')2, scFv, diacuerpos [diabody], minicuerpos [minibody] o de una inmunoproteína pequeña (SIP).
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, donde el anticuerpo se selecciona entre L19(scFv), AP38 y AP39.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, donde el anticuerpo en el formato de inmunoproteína pequeña (SIP) comprende el dominio 8s2CH4.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, donde el anticuerpo es L19-SIP.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde la molécula que se une específicamente al ED-B de la fibronectina está radiomarcada con un isótopo radioactivo seleccionado entre Re, In, Y, Lu o I, o una mezcla de los mismos.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde la molécula que se une específicamente al ED-B de la fibronectina está radiomarcada con I o Y.
21. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindi-caciones 1 a 20, donde la molécula radiomarcada que se une específicamente al ED-B de la fibronectina es 311-L19-SIP.
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