MX2010010089A

MX2010010089A - Formulacion antiviral.

Info

Publication number: MX2010010089A
Application number: MX2010010089A
Authority: MX
Inventors: Torbjorn Larsson
Original assignee: Medivir Ab
Priority date: 2008-03-17
Filing date: 2009-03-17
Publication date: 2010-11-30
Also published as: US20090270429A1; CA2717440C; WO2009115510A1; ES2372149T3; EP2278956A1; US20170020882A1; ATE525063T1; CA2717440A1; EP2278956B1; JP4972062B2; JP2009221186A

Abstract

Una composición antiviral tópica que comprende aciclovir, penciclovir y/o omaciclovir en un portador farmacéutico libre de glucocorticoide que comprende 12 a 25 % por peso de propilenglicol y 10 a 35% de éster alcanoico C12-C22 isopropil. Las composiciones tienen utilizad en el tratamiento de profiláctica de infecciones con virus de herpes. Los resultados clínicos demuestran que el tratamiento empieza en la etapa prodrámica puede prevenir el desarrollo de una lesión ulcerada fría clásica en una gran proporción de pacientes.

Description

FORMULACION ANT1VIRAL Campo de la Invención Esta invención se refiere a formulaciones antivirales tópicas adecuadas para aplicación orofacial o genital y comprende un agente antiviral de guanosina acíclica. La invención adicionalmente se relaciona con el tratamiento o profilaxis de enfermedades de virus del herpes utilizando tales formulaciones y a su preparación. Antecedentes de ¡a Invención Los análogos de nucleósido de guanosina tal como aciclovir, penciclovir u omacivlovir son eficaces contra varios virus del herpes, tal como herpes simple tipo 1 ó 2 en experimentos de cultivo celular. Sin embargo, estos agentes son notoriamente difíciles de formular en vehículos tópicos convencionales. El aciclovir tópico fue aprobado inicialmente para la comercialización como ungüento, aunque la evidencia de eficacia fue escasa y las publicaciones tempranas mostraron resultados variantes (Worrall 1991 Can. Fam. Physician 37:92-98). La solicitud de patente europea No. EP 44543 se relaciona con formulaciones aceite en agua del aciclovir del agente antiviral del nucleósido acíclico y describe que la penetración tópica efectiva hace necesario que el portador comprenda por lo menos 30 por ciento en peso, preferiblemente por lo menos 40 por ciento en peso de propilenglicol. Esta formulación, denota la formulación de MAC, forma la base de la preparación de aciclovir tópica más ampliamente comercializada. Los ensayos clínicos de fase 3 que utilizan un protocolo robusto y moderno para el aciclovir en la formulación de MAC se reportan en Spruance y colaboradores 2002 Antimicrob. Agents Chemother. 46(7) 2238-2243. Los ensayos fueron a gran escala, aleatorios y controlados por placebo. En el primer estudio de 686 pacientes tratados, la duración del episodio se redujo por 0.5 días (10%, P = 0.007) y la duración del dolor de lesión se redujo por 0.3 días (9%, P = 0.017). En el segundo estudio (699 pacientes tratados), la duración del episodio se redujo por 0.6 días (12%, P= 0.006) y la duración del dolor de lesión por 0.4 días (11%, P = 0.014). Spruance además discute los resultados casi idénticos obtenidos para el penciclovir análogo de guanosina cíclica (reducción en tiempo de curación 0.7 días, reducción del tiempo a pérdida de dolor 0.6 días). Estas reducciones son claramente modestas. Crucialmente, sin embargo, Prof Spruance reporta que la "crema de ACV no previene el desarrollo de lesiones clásicas". Es decir aunque el aciclovir en el vehículo en crema tuviera cierto efecto en la formación de cicatrices de lesiones sensibles al frió más rápidamente, y menos dolorosamente, no podrá evitarse que las lesiones sensibles al frío se presenten, incluso cuando se aplica en la etapa prodrómica, 5 veces al día durante 4 días. El fenómeno de prevención inducida por tratamiento de lesiones también es referido como "lesiones suprimidas" y representa el santo grial del tratamiento del herpes simple. Trottet y colaboradores 2005 Int. J. Pharm. 304:63-71 describe un análisis de suministro de aciclovir de formulaciones con contenido variante de propilenglicol. Los autores encontraron que la formulación de 40% de propilenglicol liberó 10 veces más aciclovir que la formulación casi idéntica que contuvo solamente 15% de propilenglicol. Se han hecho varios intentos para mejorar el desempeño de formulaciones de aciclovir tópicas, por ejemplo los documentos W094/15614 (vehículo de oleato de álcali), WO90/03163 (vehículo del éster de colína), WO94/05258 (vehículo de formiato de glicerol), W096/35412 y WO98/02184 (vehículos de fosfolípido), WO97/34607 (vehículo monoetiléter de dietilenglicol). Sin embargo, por lo que somos conscientes, no se ha alcanzado ninguna mejora en lesiones suprimidas. Se han hecho intentos más recientemente para transportar iontoforéticamente el aciclovir tópico de en tejidos cutáneos con el uso de un dispositivo eléctrico manual. La solicitud de patente internacional No. W091/11187 se relaciona con las formulaciones tópicas de aceite en agua o acuosas de penciclovir antiviral de guanosina. Estas formulaciones deben comprende por lo menos 30 por ciento en peso, preferiblemente por lo menos 35 por ciento en peso, propilenglicol. La solicitud de patente Europea No. EP 416 739 se relaciona con formulaciones tópicas de penciclovir que comprende por lo menos 30 por ciento en peso de propilenglicol y un emulsificador de sulfóxido de decilmetilo. La solicitud de patente internacional No. WO93/00905 se relaciona con formulaciones tópicas de penciclovir que comprenden por lo menos 30 por ciento en peso, preferiblemente por lo menos 35 por ciento en peso, de propilenglicol y un emulsificador de cetomacrogol 1000. El documento WO95/03805 (Wellcome Foundation) describe varios procesos para co-formular el aciclovir con el inhibidor de reductasa del ribonucleótido metabólicamente inestable, 2-acetilpiridina-5-[(-cloroanilino)tiocarbonil]tiocarbonohidrazona (también conocido como BW348U87 o TCH). Como se describe en Safrin y colaboradores 1993 Antimicro. Ag. Chemother. 975-979, los ensayos clínicos de fase II con esta combinación han producido resultados decepcionantes, probablemente debido a la liberación inadecuada del fármaco de estudio al área afectada por la ruta tópica de administración. No obstante estas actividades de co-formulación no parecen haber sido acertadas y GSK, el sucesor a Wellcome, confirmó en una declaración de la compañía el 16 de noviembre de 2000 que el desarrollo se había terminado.

Un proceso alternativo para mejorar la eficacia de los antivirales de guanosina tópicos se describe en Evans y colaboradores 2002 Antimicrob. Agents Chemother.46(6) 1870-1874. Esta referencia describe un ensayo clínico de fase II en un protocolo inducido por UV, utilizando una combinación de antivirus/inmunomodulador de 5% de aciclovir y 1% de hidrocortisona. El tiempo de curación se redujo a 1.1 días (P = 0.04) y hubo una tendencia hacia una reducción en tamaño de lesión máximo (P = 0.07). Evans y colaboradores también describen paralelos a otros ensayos clínicos en los cuales el famciclovir de alta dosis (el profármaco oral del penciclovir) co-administrado con fluocinonida, un inmunomodulador de glucocorticoide tópico. En estos ensayos, los pacientes que reciben las lesiones suprimidas experimentadas antivirales y glucocorticoides el 41% del tiempo, mientras que la frecuencia de lesiones suprimidas disminuyó apenas 8% en estos pacientes que recibieron solamente famciclovir oral. La co-formulación de antivirales de guanosina (normalmente hidrofílica) tal como aciclovir con glucocorticoides (normalmente lipofílicos) tal como hidrocortisona no es directa debido a las características fisicoquímicas muy diferentes de los activas. La vida útil corta, emulsiones inestables y crecimiento cristalino son dificultades frecuentes cuando las formulaciones de aciclovir convencionales se utilizan en combinación con un glucocorticoide. Para resolver estas dificultades, el documento WO00/29027 describe una combinación co-formulada de hidrocortisona y una guanosina antiviral en una emulsión de aceite en agua que comprende una relación relativamente baja de propilenglicol y miristato de isopropilo. Breve Descripción de la Invención Hemos descubierto asombrosamente que la omisión del componente de glucocorticoide de la combinación antiviral/inmunomodulador cuya co-formulación se describe en los resultados del documento WO00/29027 en una formulación tópica con eficacia inesperada, en particular una eficacia notable en lo que concierne a lesiones suprimidas. Por consiguiente, un primer aspecto de la invención proporciona una composición libre de glucocorticoide tópica que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 12 por ciento en peso de por lo menos un análogo de guanosina acíclico seleccionado del aciclovir, penciclovir y omaciclovir en un portador farmacéutico de aceite en agua o agua en aceite que comprende, con relación al peso total de la composición, aproximadamente 15 a aproximadamente 25 por ciento en peso del propilenglicol y de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 por ciento en peso de éster de ácido isopropil C12-C22 alcanóico. Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por miembros de la familia del virus del herpes, tal como herpes simple tipo 1 (predominante una infección orofacial), herpes simple tipo 2 (predominante una infección genitoanal), infección primaria del virus varicela-zoster (sífilis de pollo) e infección secundaria (ripias), virus del herpes humano tipo 6 y 8 (implicado en el sarcoma de Kaposi de la condición de piel) y similares. La profilaxis en el contexto de la invención incluye la prevención de infección (incluyendo prevención separada al tejido sano adyacente) y prevenir la reactivación de la infección del virus del herpes anterior, tal como reactivación del herpes que permanece inactivo en el tejido nervioso. Según lo descrito en el Ejemplo Biológico 1 a continuación, un ensayo clínico de fase III a gran escala se realizó en Norteamérica durante 2007 y demostró que este tratamiento con la composición de la invención, comenzó en el primer signo de una recurrencia de herpes, dando lugar a una proporción elevada de pacientes que no pudieron desarrollar una lesión de dolor labial - es decir una lesión suprimida. Ningún otro régimen de tratamiento libre de glucocorticoide ha mostrado este efecto beneficioso. Las composiciones de la invención pueden, por ejemplo, esperarse para proporcionar una o más de las siguientes ventajas clínicas: una reducción en duración del episodio, una reducción en dolor asociada con un episodio, reducción en severidad de lesión (por ejemplo tamaño máximo de lesión) o la prevención del desarrollo de lesión (es decir lesiones suprimidas). Un aspecto adicional de la invención así proporciona el uso de la composición definida antes en medicina, particularmente en la fabricación de un medicamento tópico para el tratamiento o profilaxis de infecciones de virus del herpes en humanos, especialmente de herpes simple tipo 1 y herpes simple tipo 2. Adicionalmente se proporciona una composición de la invención para uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones de virus del herpes en humanos (por ejemplo herpes simple tipo 1 o, alternativamente herpes simple tipo 1 ó 2). Un aspecto relacionado de la invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de la infección de virus del herpes en humanos que comprenden la administración tópica de la composición descrita antes a un sujeto en necesidad de la misma. Adecuadamente, el tratamiento con la composición de la invención se comienza tan pronto como el primer signo de una recurrencia del herpes se detecte, tal como picazón de la lesión oral u otra manifestación de la etapa prodrómica. Ventajosamente los resultados de tratamiento en una lesión suprimida. Los porcentajes en peso en la presente se refieren al peso del componente con relación al peso total de la composición. La expresión "libre de glucocorticoide" como se utiliza en la presente significa que la composición farmacéutica está sustancialmente desprovista de glucocorticoides, incluyendo hidrocortisona y sus ésteres, clobetasona, acetónido de triamcinolona, betmetasona, budenosida, desoximetasona, diflorosana, fluocinolona, acetónido de fluoccinonida, fluocortolona, fluticasona, aceponato de metilprednisolona, mometasona, rofleponida y similares. Preferiblemente la composición farmacéutica comprende menos 0.1 por ciento en peso, tal como <0.01% (por ejemplo menos de 0.001%) de tales contaminantes. Si están presentes, tales contaminantes están presentes en una cantidad que no sea de importancia terapéutica, aunque más adecuadamente las composiciones de la invención estarán ausentes de tales contaminantes. El agente antiviral se incluye en la formulación en concentraciones sustancialmente convencionales para el nucleósido respectivo, por ejemplo 2 a 10 por ciento en peso, preferiblemente 4 a 7 por ciento en peso tal como alrededor de 4 o alrededor de 5 por ciento en peso. Ventajosamente la formulación se satura mayor o totalmente con respecto al agente antiviral. El componente antiviral de la composición de la invención puede comprende una mezcla de aciclovir, penciclovir y/o omaciclovir, pero es preferiblemente aciclovir puro, penciclovir puro u omaciclovir puro. El peso molecular bajo, toxicidad baja y economía del aciclovir es preferida para algunas modalidades. La potencia antiviral del penciclovir es preferida para ciertas otras modalidades. El omaciclovir es particularmente útil donde se sospechan lesiones de culebrillas. Los componentes antiviral pueden estar en forma sustancialmente disuelta, dependiente del portador, pero se preparan adecuadamente de una materia prima micronizada, tal como las que tienen > 75%, preferiblemente mayor de 90% de partículas con menos de un tamaño de partícula definido. El aciclovir o penciclovir antiviral se presenta adecuadamente con un tamaño de partícula de 15 pm, preferiblemente menor de 7 pm.

Adicionalmente, las composiciones de la invención están adecuada y sustancialmente libres de 2-acetilpiridina-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil]tiocarbonohidrazona (también conocida como BW348U87 o TCH). La expresión "sustancialmente libre de TCH" como se utiliza en la presente significa que TCH no estará presente en una cantidad que sea de significación terapéutica. Adecuadamente, la composición farmacéutica comprende menos de 0.1 por ciento en peso, tal como menos de 0.01% (por ejemplo menos de 0.001%) de TCH. Más adecuadamente, las composiciones de la invención estarán ausentes de TCH. En ciertas modalidades de la invención, las composiciones están sustancialmente libres de agentes farmacéuticos con excepción de aciclovir, penciclovir y/o omaciclovir. La expresión "sustancialmente libere de agentes farmacéuticos con excepción de aciclovir, penciclovir y/o omaciclovir" como se utiliza en la presente significa que los análogos de guanosina acíclicos especificados (es decir aciclovir, penciclovir y/o omaciclovir) serán los únicos agentes farmacéuticos presentes en cantidades que son de significación terapéutica. Adecuadamente, la composición farmacéutica comprende menos de 0.1 por ciento en peso, tal como menos de 0.01% (por ejemplo menos de 0.001%) de agentes farmacéuticos con excepción de ios análogos de guanosina acíclicos especificados. Más adecuadamente, las composiciones de la invención estarán ausentes de agentes farmacéuticos con excepción del aciclovir, penciclovir y/o omaciclovir (por ejemplo en una modalidad del aciclovir de la invención es el único agente farmacéutico presente en la composición, en una segunda modalidad del penciclovir de la invención es el único agente farmacéutico presente en la composición), en una tercera modalidad del omaciclovir de la invención es el único agente farmacéutico presente en la composición). En general las composiciones de la invención son bifásicas y comprenden aceite discreto y fases acuosas, como un aceite en agua o un agua en emulsión de aceite. Preferiblemente la composición comprende una fase de aceite dispersada y una fase acuosa continua. El éster del ácido isopropil alcanóico se encontrará preferencialmente en la fase de aceite, mientras que el nucleósido antiviral se encontrará generalmente en la fase acuosa, normalmente en combinación con el propilenglicol. Los componentes de la fase de aceite pueden incluir grasas y aceites convencionales y sus ésteres, como se encontró en la Farmacopea Europea y otras. Los componentes de fase de aceite son preferiblemente no-grasos, no manchados y lavables. Los componentes de fase de aceite farmacéuticos convencionales incluyen aceites minerales tal como vaselina, parafina líquida y similares, ácidos alcanóicos tal como ácido esteárico y alcoholes grasos tal como alcohol cetoestearílico, alquilésteres mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada tal como adipato de di-isopropilo, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, oleato de decilo, butilestearato, palmitato de 2-etilhexilo y otros ésteres de ácidos 2-etilhexanoico y similares. Los ésteres de ácidos alcanóicos de isopropilo preferidos incluyen ésteres dodecanato, miristato, palmitato, estearato, eicosanato o behenoato (y combinaciones de los mismos), en particular ésteres dodecanato, miristato y palmitato (y combinaciones de los mismos), especialmente miristato de isopropilo. La composición de la invención comprende aproximadamente 10 a aproximadamente 25 por ciento en peso del éster del ácido alcanóico de isopropilo, preferiblemente aproximadamente 12 a aproximadamente 18 por ciento en peso, tal como aproximadamente 15 por ciento en peso. La composición de la invención comprende aproximadamente 15 a aproximadamente 25 por ciento en peso de propilenglicol, tal como alrededor de 18 a alrededor de 22 por ciento en peso. Convenientemente el contenido de propilenglicol es de alrededor del 20 por ciento en peso como esta concentración asegura generalmente un buen efecto conservador sin necesitar conservadores exógenos en la composición. La composición de la invención incluye convenientemente un emulsificador (tensioactivo), normalmente en una cantidad de 0.05 a 5, preferiblemente 0.1 a 1 por ciento en peso. La Farmacopea Europea describe un número de emulsificadores farmacéuticamente aceptados incluyendo emulsificadores aniónicos, catiónicos y no iónicos. Los emulsificadores no iónicos ejemplares incluyen cetomacrogoles, tal como cetomacrogol 1000, monoestearato de etileno o d ietileng licol , ésteres glicerilos tal como behenato, oleato, estearato etc, compuestos de laureth tal como lauromacrogoles, monometiléteres de macrogol, mono- y diglicéridos, nonoxinoles, octoxinoles, poloxámeros tal como poloxámero 407, aceites de ricino polioxil, estearatos de polioxilo, polisorbatos, alcoholes de polivinilo, diacetates de propilenglicol, ésteres de sorbitán y similares. El Poloxámero 188 es un tensioactivo no iónico preferido. Los emulsificadores aniónicos ejemplares incluyen monoestearato de aluminio, estearato de calcio, aceite de ricino sulfatado, estearato de magnesio, pendecamaina, oleato de sodio, estearato de sodio, estearilfumarato de sodio, sulfato de sodio tetradecil, estearato de zinc y similares. Un emulsificador aniónico preferido es laurilsulfato de sodio Ventajosamente, la composición de la invención es amortiguada, por ejemplo a un pH en el intervalo de 4 a 7.5, preferiblemente de manera aproximada 5. Normalmente el amortiguador o sistema de amortiguador está presente en una cantidad de 0.02 - 2 por ciento en peso, tal como 0.1 a 0.2 por ciento en peso, por ejemplo alrededor de aproximadamente 0.14 o aproximadamente 0.15 por ciento en peso. La Farmacopea Europea, Estadounidense y Británica describen muchos sistemas de amortiguador farmacéuticamente aceptables apropiados incluyendo fosfatos o acetato de amonio. Un amortiguador del ácido cítrico, por ejemplo monohidrato del ácido cítrico, es conveniente, normalmente en relación con una base en el intervalo de 0.1 a 1% en peso, tal como NaOH, por ejemplo 0.06% en peso. Las composiciones de la invención pueden también incluir auxiliares convencionales tal como anestésicos de superficie, protectores solares, sabores, olores, emolientes o colorantes de tono de piel y máscaras. Las composiciones de la invención pueden prepararse por técnicas de mezclado convencionales. Preferiblemente las composiciones son preparadas por técnicas de mezclado bifásicas convencionales, mediante las cuales las fases de aceite y acuosa/propilenglicol se mezclan y homogeneízan separadamente y llevan a una temperatura común antes del mezclado. Los ingredientes activos (que es el análogo de nucleósido y cualquier no giucocorticoide activo adicional) pueden agregarse a su aceite respectivo y fases acuosas antes o después del mezclado. Preferiblemente, minimizando la tendencia a recristalización, los ingredientes activos se agregan después del mezclado de las dos fases. Esto significa que existe un mayor volumen cuando se agregan los ingredientes activos, y adicionalmente la mezcla bifásica está generalmente en una temperatura menor. Un aspecto adicional de la invención así proporciona un método para la preparación de una composición antiviral que comprende llevar una fase de aceite que comprende 10-25 por ciento en peso (con relación al peso total de la formulación deseada) de éster del ácido alcanóico de isopropil a una temperatura definida, llevando una fase acuosa que comprende 15-25 por ciento en peso (con relación al peso total de la formulación deseada) de propilenglicol a la temperatura definida, mezclando y homogeneizando opcionalmente las dos fases, opcionalmente permitiendo que el mezclado se enfríe a una temperatura menor, agregando cantidades efectivas de un agente antiviral análogo de nucleósido de guanosina y homogeneizando la mezcla resultante. Las condiciones virales deseadas, tal como lesiones del herpes simple en los labios y/u órganos genitales o herpes zoster (culebrillas), son episódicas. Como con todos los tratamientos antiviral es deseable iniciar la aplicación del medicamento tan pronto como sea posible después de la reactivación de una infección de herpes inactiva en una lesión incipiente se detecte o se sospeche, que es la etapa prodrómica. Por ejemplo mucha gente experimenta un ardor o picazón en el punto focal que dura uno o más días antes de que los primeros signos visuales de una lesión de herpes lleguen a ser discernibles. La aplicación de la composición de la invención se inicia preferiblemente en este punto. En algunos pacientes, la exposición a ciertos estímulos, tal como luz UV cuando esquían o del sol tropical, tensión emocional severa o menstruación, puede inducir la reactivación de lesiones del herpes en posiciones particulares. La composición de la invención puede aplicarse de una manera profiláctica sobre la exposición a estos estímulos. En cualquier evento será conveniente que la gente propensa a lesiones del herpes mantenga un suministro de la composición fácilmente disponible para aplicación rápida cuando sea necesario. Es por consiguiente deseable que la composición de la invención tenga una vida útil larga sin refrigeración, para que el medicamento pueda mantenerse en el hogar o trabajo y/o empaquetarse para viaje. La composición será aplicada generalmente a la lesión incipiente o evidente dos a doce veces por día durante un episodio, tal como cada tres horas. La aplicación continúa preferiblemente por lo menos hasta la etapa de costra dura (eventualmente) que tarda generalmente de 3 a 10 días de la primera sensación que un episodio es esperado. La composición de la invención se presenta preferiblemente en un tubo que contiene 0.25 a 50 mi. Convenientemente el tubo contiene suficiente para un solo episodio de herpes labial o genital, tal como 1 a 5 mi. Esto permitirá varias aplicaciones diarias durante no más de una semana o diez días, el residuo adecuadamente es desechado, así minimiza la contaminación potencial del tubo abierto y/o infección cruzada entre individuos que comparten el mismo tubo. Una composición de interés particular consiste esencialmente en los siguientes ingredientes: Fase de aceite alcohol cetoestearílico 6.75 g 6.75% petrolato blanco 10.00 g 10.0% parafina líquida 5.65 g 5.6% miristato de isopropilo 15.00 g 15.0% fase acuosa propilenglicol 20.00 g 20.0% laurilsulfato de sodio 0.80 g 0.8% poloxámero 188 1.00 g 1.0% monohidrato del ácido cítrico 0.14 g 0.14% hidróxido de sodio 0.06 g 0.06% & c.s. para ajuste de pH ácido clorhídrico c.s. para ajuste de pH agua purificada c.s. a 100 componente activo aciclovir 5.00 g 5.0% a un pH adecuado para administración tópica (por ejemplo aproximadamente pH 5.0). Una composición adicional de interés particular consiste esencialmente de los siguientes ingredientes: Fase de aceite alcohol cetoestearílico 6.75 g 6.75% vaselina 10.00 g 10.0% parafina líquida 5.65 g 5.65% miristato de isopropilo 15.00 g 15.0% fase acuosa propilenglicol 20.00 g 20.0% laurilsulfato de sodio 0.80 g 0.8% poloxámero 188 1.00 g 1.0% agua purificada es. a 100 componentes activos penciclovir 5.00 g 5.0% La penetración de la piel in vitro puede supervisar en muestras de piel montadas en un sistema de célula de difusión de dos cámaras (Aulton ME Ed (1988) Pharmaceutics; the Science of Dosage Form Design. Churchhill Livingstone, Londres). En resumen las partes posteriores de los conejillos de Indias Dunkin Harley se desprenden, afeitan y depilan con Opilca (R) como se describe en Alenius & Oberg (1978) Archives of Virology 58: 277-288. Dos días después de la depilación, toda la piel gruesa se retira y congela a -70°C. La grasa subcutánea es retirada por disección roma priori para montarse en la célula. La cámara superior generalmente se deja abierta para facilitar la aplicación de crema, normalmente sobre un área superficial de 0.93 mm2. La cámara de recepción contendrá generalmente ia solución de Ringer. Las muestras de varios tiempos después de la aplicación de la crema se analizan para la migración antiviral, por ejemplo por HPLC con 254 nM de detección UV, fase móvil 0.05M (NH4)H2P04 de amortiguador a pH 7.00 & 15% de metanol a 150 x 2.1 mm C18 Zorbax 5 uM de tamaño de partícula en columna de fase inversa. La eficacia preclínica de las composiciones de la invención puede probarse como se muestra en los ejemplos o con el traspaso adoptivo del modelo de inmunidad descrito en los documentos W096/24355 y W096/24963 Descripción Detallada de la Invención Ejemplo 1 Una composición de acuerdo con la invención se prepara a partir de los siguientes ingredientes: fase de aceite alcohol cetoestearílico 6.75 g 6.75% petrolato blanco 10.00 g 10. parafina líquida 5.65 g 5.65% miristato de isopropilo 15.00 g 15 fase acuosa propilenglicol 20.00 g 20 laurilsulfato de sodio 0.80 g 0.8% poloxámero 188 1.00 g 1.0% monohidrato de ácido cítrico 0.14 g 0.14% hidróxido de sodio 0.06 g 0.06% para ajuste del pH ácido clorhídrico es para ajuste del pH agua, purificada es. a 100 componente activo aciclovir 5.00 g 5.0% El tamaño de partícula del aciclovir (Recordati micronised, USP23/BP93/Eur Ph III) fue 10% = 2 pm, 50% = 4 m, 90% = 7 pm & 100% = 15 pm. El tamaño de partícula de la hidrocortisona (Pharmacia & Upjohn micronised USP/EP/BP) fue 100% <5 pm, diámetro promedio geométrico 2 pm. El agua purificada es osmosis inversa tratada. El pH se ajustó a 5. Los componentes de fase de aceite y fase acuosa se agregan a recipientes de mezclado respectivos, cada uno de los cuales se calentó a 70°C bajo agitación. Cuando las fases están a una temperatura idéntica, la fase de aceite se vierte sobre la fase acuosa mientras se continúa agitando durante 3-5 minutos a la velocidad más alta posible, lo que evita la elaboración de aire en la mezcla. La mezcla así emulsionada después se homogeneiza y enfría, con agitación continua, a 32-25°C. Se agregan los ingredientes activos y continúa la agitación hasta que los ingredientes activos se humedecen y mezclan dentro. La mezcla se homogeneiza y enfría de nuevo hasta que la crema espese, alrededor de 30°C, antes de empaquetar. Ejemplo 2 Una composición de penciclovir de acuerdo con la invención se prepara a partir de los siguientes componentes: fase de aceite alcohol cetoestearílico 6.75 g 6.75% vaselina 10.00 g 10.0% parafina líquida 5.65 g 5.65% miristato de isopropilo 15.00 g 15.0% fase acuosa propilenglicol 20.00 g 20.0% laurilsulfato de sodio 0.80 g 0.8% poloxámero 188 1.00 g 1.0% agua purificada es. a 100 componente activo aciclovir 5.00 g 5.0% El tamaño de partícula de la hidrocortisona (Pharmacia & Upjohn micronised USP/EP/BP) fue 100% <5 pm, diámetro promedio geométrico 2 µ??. El agua purificada es osmosis inversa tratada. El penciclovir es micronizado para significar el diámetro de 5 pm.

Los componentes de la fase de aceite y fase acuosa se agregan a los recipientes de mezcla respectivos, cada uno de los cuales se calientan a 70°C bajo agitación. Cuando las fases están a una temperatura idéntica, la fase de aceite se vierte sobre la fase acuosa de la anterior mientras se continúa agitando durante 3-5 minutos a la velocidad más alta posible, lo que evita la elaboración de aire en la mezcla. La mezcla así emulsionada después se homogeneiza y enfría, con agitación continua, a 32- 25°C. Se agregan los ingredientes activos y continúa la agitación hasta que los ingredientes activos se humedecen y mezclan dentro. La mezcla se homogeneiza y enfría de nuevo hasta que la crema espese, alrededor de 30°C, antes de empaquetar. Ejemplo Biológico 1 Un estudio aleatorio, doble ciego, de vehículo controlado, de fase III iniciado en sujeto que observa una eficacia y seguridad de la composición de la invención para el tratamiento de herpes simple labial recurrente se llevó a cabo bajo la dirección de Christopher M Hull, MD of the Department of Dermatology School of Medicine, University of Utah. El estudio ocurrió sobre 22 sitios en los E.E.U.U. y Canadá durante el período de julio de 2006 - diciembre de 2007. Los sujetos de estudio fueron adultos, pacientes masculinos o femeninos inmunocompetentes con un historial de por lo menos tres episodios de herpes labial recurrente durante 12 meses anteriores. El criterio de inclusión además incluyo un historial de por lo menos los 50% de episodios asociados con síntomas prodrómicos, y por lo menos 75% de herpes recurrentes que produjeron lesiones ulcerosas (que es una recurrencia que lleva al desarrollo de una lesión que experimenta la vesícula, úlcera/costra suave y/o formación de costra dura. Los pacientes acordaron abstenerse de utilizar otros productos médicos tópicos o OTC alrededor del área oral durante la recurrencia del herpes y evitar la interrupción mecánica del área afectada por herpes labiales. Los criterios de exclusión incluyeron tratamiento sistémico 0 tópico con antivirales o agentes inmunosupresivos dentro de 2 semanas de vacunación aleatoria, anterior contra herpes simple, portadores de aciclovir resistentes a HSV-1, participación en ensayos concurrentes o historial de condiciones de piel significativas que interferirían con la valoración de lesiones, tal como dermatitis atópica, acné, eczema, psoriasis, trastornos vesiculobulosos crónicos o rosacea. El producto de prueba fue como se describió en el Ejemplo 1 antes, aplicado tópicamente cinco veces diario durante cinco días. El número de pacientes tratados fue 610. El comparador fue preparado análogamente al Ejemplo 1, pero careció de aciclovir. El número de pacientes tratados fue 232. El punto final primario de eficacia fue la proporción de sujetos con recurrencias no-ulcerosas medidas como la proporción de sujetos en quienes la recurrencia del estudio no progresa más allá de la etapa de pápula. Puntos finales de eficacia secundarios: La duración del episodio medido desde el inicio del tratamiento a la pérdida de costra dura para una recurrencia ulcerosa e inicio del tratamiento al momento de ningún signo o síntomas para una recurrencia no-ulcerosa. Duración del episodio a piel normal, medida desde el inicio del tratamiento a piel normal para una recurrencia ulcerosa, y desde el inicio del tratamiento al momento de ningún signo o síntomas para una recurrencia no-ulcerosa. Puntos finales de eficacia terciarios: área de lesión acumulativa, tiempo de curación de lesión a piel normal, tiempo de curación de lesión a pérdida de costra dura, área de lesión máxima, duración y severidad de dulzura, y preferencia del sujeto. A los sujetos se les pidió iniciar el tratamiento en el plazo de una hora de experimentar signos o síntomas de una recurrencia del herpes, es decir a los síntomas prodrómicos tempranos o eritema pero antes de cualquier etapa clínica posterior de un herpes labial es decir ninguna hinchazón, ampolla o estado avanzado presente. A los sujetos se le pidió registrar la etapa de lesión, dolor con palpitación y cualquier medicación concomitante dos veces al día en un diario del sujeto {observación del sujeto). El diario también se utilizó para registrar cada aplicación del fármaco de estudio. El sujeto debe visitar una clínica de estudio cuanto antes después de la iniciación del tratamiento, pero no más tarde de la medianoche del día siguiente, para la evaluación de la lesión por un investigador. Los sujetos que olvidaron o no pudieron iniciar el tratamiento en el plazo de una hora después de experimentar los primeros signos o síntomas de una recurrencia de lesión del herpes, o tenían lesiones orales interiores, o que habían alcanzado las etapas de recurrencia de pápula o posteriores antes de la iniciación del tratamiento, o que no pudieron visitar la clínica dentro del marco de tiempo especificado se les avisó no iniciar el tratamiento y no esperar hasta su siguiente recurrencia del herpes. Las visitas a la clínica continuaron diario durante el período de tratamiento de cinco días para las recurrencias ulcerosas y no-ulcerosas. Para recurrencias ulcerosas, visitas diarias se requieren hasta e incluyendo la etapa de "pérdida de costra dura" y, posteriormente, cada dos días (excepto fines de semana) hasta la etapa de "piel normal". Para recurrencias no-ulcerosas, las visitas cada dos días (excepto fines de semana) se requieren hasta "ningún signo o síntomas". Todos los sujetos tuvieron una entrevista de seguimiento por teléfono 3 semanas (+/- 1 semana) después de que su recurrencia del herpes hubiera curado totalmente ("piel normal" o "ningún signo o síntomas"). En cada visita a la clínica, el investigador observa y determina la presencia y estado de la recurrencia del herpes (precursor, eritema (macule), pápula, vesícula, úlcera, costra suave, costra dura, pérdida de costra dura, anormalidades residuales, o piel normal). El investigador también mide el tamaño de lesión ulcerosa. Estas valoraciones (observación del investigador) se hicieron independientes de los registros del sujeto. El investigador repasó y discutió las observaciones del sujeto e hizo posteriormente una tercera valoración basada en toda la información disponible (valoración del investigador) . Esta última valoración, valoración del investigador, que incluye las observaciones del sujeto con respecto a la pérdida de costra dura y dolor con palpitación, se incorporaron en la base de datos para evaluaciones. Las muestras virales (esponjas) se obtuvieron de todos los sujetos con recurrencias ulcerosas en las etapas de úlcera/costra suave. Las esponjas no se obtuvieron de lesiones en la vesícula o costra dura o etapas posteriores debido al riesgo de trastornar el proceso curativo. Las muestras se cultivaron en un laboratorio central, y un análisis cualitativo se realizó. Después del análisis de los datos clínicos, los sujetos de los grupos de tratamiento que tienen un cultivo de virus positivo obtenido en un punto de tiempo posterior que el del tiempo curativo mediano (tiempo a pérdida de costra dura) en el grupo de control de aciclovir puede determinarse para la susceptibilidad de aciclovir de acuerdo con el procedimiento de prueba de antiviral susceptibilidad antiviral de los E.E.U.U. estándar para virus de herpes simple y naturaleza genotípica caracterizada. El calendario de eventos se muestra en la tabla más adelante. Después de una evaluación de investigación y dispensación de la medicación de estudio, los sujetos inician el tratamiento ellos mismos en el plazo de una hora de los primeros signos de una recurrencia del herpes, y visitan la clínica cuanto antes después de la iniciación del tratamiento, pero no después que la medianoche del día siguiente, como se describe en la sección de metodología.

Cale ndario de eventos: períodos de i nvestigación, tratamie nto, obse rvación y seg uimiento: Visita de Período de Período de Período de Período de investigación tratamiento observación observación seguimiento Cinco días (para (para para todos recurrencias recurrencias los sujetos ulcerativas) no ulcerativas) Visitas todos Visitas todos Seguimiento los días los días Visitas cada por teléfono 3 hasta la día4 hasta semanas (+/- "pérdida de "ningún signo 1 semana) costra dura" o síntomas" después del después de curado a piel cada día4 normal/ningún hasta "piel signo o normal" síntomas.

Consentimiento X informado criterios de X elegibilidad Examen físico X (si es derivado de aplicable) síntomas Historial X médico y de herpes Demografía X registrada Prueba de X X (primera embarazo visita) Aleatorización X Instrucciones X de estudio y diario Suministro de X fármaco de estudio Admin. de X fármaco de estudio Evaluación de X X X etapa de recurrencia Evaluación de X X tamaño de lesión Evaluación de X X X dolor con palpación Medicación X X X X concomitante Uso y X X X verificación de diario Eventos X X X X adversos Aislamiento X X viral2 Responsabilidad X X de fármaco 1criterios de elegibilidad también se comprobaran en contactos mensuales con los sujetos. 2solamente para recurrencias ulcerosas. La toma de muestra viral de lesiones costradas no se realizará. 3Primer día del período de observación. "Excepto fines de semana Especificación de registros durante los períodos tratamiento y observación: El punto final primario de eficacia - prevención en la población ITT (con intención de tratar) fue de 35.4% en el brazo del estudio tratado con la composición de la invención, con un valor P con relación al control de 0.011. Esto significa que el tratamiento con la invención conducido en más de una tercera parte de pacientes no desarrolló en absoluto una lesión de herpes. Los pacientes que desarrollaron una lesión (puntos finales secundarios y terciarios anteriores) también tuvieron reducciones satisfactorias de la duración de lesión, tamaño y/o dolor con relación al control, por ejemplo un promedio de 0.7 de reducción al día en la duración del episodio. El resultado notable en lo que concierne a lesiones suprimidas se debe comparar con los ensayos clínicos de fase III de gran escala descritos en la referencia de Spruance (Antimicrob 2002. Agents Chemother. 46 (7) 2238-2243) referida anteriormente, donde la crema de aciclovir más ampliamente comercializada, es decir 5% de aciclovir en 40% de vehículo de MAC de propilenglicol, no previno el desarrollo de las lesiones clásicas. Aunque la invención se haya ilustrado con referencia a ciertas modalidades propuestas y concretas, ejemplificadas por el agente antiviral aciclovir, IPM de isopropiléster de ácido alcanóico, etc, será apreciado que la invención no está limitada por esta descripción y se extiende al espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas. A través de la especificación y de las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende", y las variaciones por ejemplo "comprenden" y "que comprende", será entendido que implica la inclusión de un número entero indicado, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas pero no a la exclusión de ningún otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas. Todos los documentos referidos en la presente, incluyendo las patentes y solicitudes de patente, son incorporados por referencia en su totalidad.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición antiviral tópica libre de glucocorticoides que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 por ciento en peso de por lo menos un análogo de guanosina acíclico seleccionado de aciclovir, penciclovir y omaciclovir en un portador farmacéutico de aceite-en-agua o agua-en-aceite que comprende de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 por ciento en peso de aproximadamente y de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 por ciento en peso de éster de ácido alcanóico de 12 a 22 átomos de carbono de isopropilo, en donde cada referencia al por ciento en peso es con relación al peso total de la composición.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición está sustancialmente libre de TCH.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde está sustancialmente libre de agentes farmacéuticos distintos de aciclovir, penciclovir y/o omaciclovir.

4. Una composición dé acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el análogo de guanosina acíclico es aciclovir.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el aciclovir es el único agente farmacéutico presente.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el penciclovir es el único agente farmacéutico presente.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el portador comprende de 18 a 22 por ciento en peso de propilenglicol, preferiblemente aproximadamente 20 por ciento en peso.

8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el portador comprende de 12 a 18 por ciento en peso de éster de ácido alcanóico de isopropilo, preferiblemente aproximadamente 15 por ciento en peso.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el éster de ácido alcanóico de isopropilo se selecciona del grupo de ésteres de dodecanato, miristato, palmitato, estearato, eicosanato o behenoato, o mezclas de los mismos.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el éster de ácido alcanóico de isopropilo es miristato.

11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el análogo de nucleósido de guanosina comprende 4-7 por ciento en peso, preferiblemente aproximadamente 5 por ciento en peso.

12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en forma de emulsión de aceite-en-agua.

13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el uso en el tratamiento o profilaxis de la infección de virus de herpes.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 para el uso en la reducción de la duración del episodio.

15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 para el uso en la reducción del dolor asociado a un episodio.

16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 para el uso en la reducción de la severidad de la lesión.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 para el uso en la prevención del desarrollo de la lesión.

18. Un método para el tratamiento o profilaxis de las infecciones recurrentes del virus de herpes, que comprende la administración tópica de una composición según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores a un individuo en necesidad del mismo.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la administración es aplicada en la etapa prodrómica de la recurrencia del herpes.

20. Un método de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, que da lugar a una lesión suprimida.