MX2010006300A - Composicion de solucion acuosa reguladora para el tratamiento del ambiente celular y canales ionicos y metodos para uso de la misma. - Google Patents
Composicion de solucion acuosa reguladora para el tratamiento del ambiente celular y canales ionicos y metodos para uso de la misma.Info
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Abstract
Esta invención se refiere a una composición para el tratamiento tópico o interna de los tejidos animales para amortiguar y normalizar el pH del medio celular al mismo tiempo efectuar canales específicos de la membrana celular de iones como método para afectar a la inflamación, proteasas, las especies reactivas de oxígeno y radicales libres.
Description
COMPOSICION DE SOLUCION ACUOSA REGULADORA PARA EL , TRATAMIENTO DEL AMBIENTE CELULAR Y CANAIJES IÓNICOS Y MÉTODOS
PARA USO DE LA MISMA.!
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica los beneficio de: la solicitud de patente provisional estadounidense con número de serie 61/007, 228 presentada el 1 1 de diciémbre 2007. . ¡ ;
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.
Esta invención se refiere a una composición para el traí amiento tópico o interno de i
los tejidos animales para amortiguar y normalizar el pH del medio celular al mismo tiempo efectuar canales específicos de la membrana cé ular de iones como método para afectar a la inflamación, proteasas, las especies reactivas de oxígeno y radicales libres. !
I BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN.
Muchos estados de enfermedad o procedimientos médicos como resultado un cambio en el equilibrio del pH del ambiente celular. Esto, a su vez, causa que las células comiencen a producir tipos anormales o cantidades de los productos metabólicos, tales como las citoquinas inflamatorias, proteasas, y varias especies de radicales. Esto es cierto en el cáncer, así como el tejido bajo en oxígeno o en un estado de hipoxia así como una respuesta a los trastornos de tejidos o procedimientos quirúrgicos. El estrés también causa cambios en los niveles de pH celular y extracelular.
La presente invención tiene por objeto tratar y señalar los beneficios celulares y enfermedades potenciales causando efectos por el ambiente celular en búfer a niveles específicos combinados, junto con la membrana celular eléctrica cationes potenciales de cambio como el sodio p el potasio o rubidio o cesio o una
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combinación de ellos que actúa como búfer de contadores de iones. Estos cationes pueden ser seleccionados para afectar a los canales dej iones celulares específicos como el canal de iones de sodio, el canal de iones de potasio u otros en función de la de iones específicos. El buffer puede estar compuesto de cualquier buffer típico como el ácido ascórbico o ácido cítrico o Tris o fosfato o! acetato o buffer similares o ácidos más exóticos o álcalis, tal como el ácido hialurónico dependiendo del pH del buffer de la solución deseada.
Las características adicionales de la divulgación se pondrá de manifiesto por los expertos en la materia tras la reflexión de la siguiente descripción detallada de
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realizaciones preferentes que represente la mejor manera de realizar la invención tal como está actualmente se percibe. '
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN.
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La presente invención se refiere a composiciones para controlar el pH del ambiente celular y los canales de la membrana celular de ionejs con el fin de reducir y/o prevenir la producción de citoquinas inflamatorias, especies reactivas de oxígeno y proteasas que puede ser regulado al alza por un ambiente de pH anormales, para composiciones farmacéuticas y cosméticas que los contienen, y para su uso en los tratamientos de enfermedades asociadas con la inflamación, las especies reactivas de oxígeno y proteasas por ejemplo, incluyendo pero no limitado, a los cánceres de piel, cáncer, inflamación, quemaduras solares, heridas, artritis, enfermedades de los ojos , enfermedades de las encías, la psoriasis, la dermatitis atópica, la rosácea, u otras enfermedades en las que la inflamación y la degradación del tejido forman parte.
La presente invención combina ingredientes en una combinación única de alcanzar tres objetivos diferentes con el resultado resultante siendo un método para ayudar a controlar la inflamación, la degradación del tejido, y la cascada degenerativa consecuente. En primer lugar, esta combinación única se utiliza para limpiar ó bien reducir los radicales de oxígeno, otros radicales libre(s y especies reactivas ; del oxígeno. En el segundo, esta combinación única se utiliza para prevenir o reducir la inflamación de los tejidos y prevenir o reducir la producción de citosina inflamatorias.
En tercer lugar, esta combinación única se utiliza para prevenir o reducir la producción o la expresión de las proteasas.
La inflamación es una respuesta normal a una variedad de agresiones y tensiones en varios tejidos de los mamíferos. Generalmente se trata de una respuesta beneficiosa que permite al cuerpo para proteger o repararse a si mismo. Es también muy rigurosamente controlada en circunstancias normales, con muchos mecanismos de control redundante. Cuando la inflamación está fuera de control, ya que se encuentra típicamente en muchas enfermedades, especialmente las enfermedades crónicas, lo que puede hacer un daño devastador a los tejidos involucrados.
Una vez que la inflamación está fuera de control, puede ser muy difícil recuperar la homeostasis y hasta que punto se alcanza, una gran cantidad de daño puede ser hecho a los tejidos involucrados. El proceso inflamatorio es en sí misma su propio fortalecimiento con muchas diferentes citocinas y e ?species químicas hasta la regulación de la respuesta inflamatoria. El control de este proceso a través de aditivos exógenos pueden estar asistidos por efectos receptores celulares específicos, como se hace con una gran variedad de NSAID (drogas: antiinflamatorios no esteroidales), corticosteroides, u otros. Esta presente invención tiene un enfoque diferente mediante un enfoque de variables múltiples para hacer frente a algunas de jas causas fundamentales de la inflamación y ayudar a controlar las consecuencias negativas de la inflamación mediante la reducción de la estimulación. |
El pH de los tejidos suele ser muy bien controlada, perojpuede ser perturbado por el daño de los tejidos y de otras agresiones contra los tejidos. Una vez que el pH sé ha movido de esta condición de equilibrio, las células de diversos tejidos expresa una variedad de respuestas que dan lugar a la generación de NO, ROS, los radicales libres y otras especies químicas. Estos a su vez inducerji la regulación al alza de las citocinas inflamatorias que van desde el TNF-a, IL-I, ILj2, IL-6, y otros. Estos luego regulan otras citocinas, así como una variedad de tejidos de proteasas degradantes.
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Como un aspecto de la presente invención, mediante el control del pH del tejido, es posible reducir la generación de las especies de radicales libres, NO, y ROS y otros.
Esto ayudará a reducir el estímulo de la inflamación en el tejido y sus alrededores.
Como segundo aspecto de la presente invención, al eliminar los radicales libres que pueden existir con una combinación, ácido/base elegido adecuadamente, es posible reducir aún más el estímulo inflamatorio. Además, como tercer aspecto , de la presente invención, la evidencia muestra que los cambios en el transporte de iones a través de canales de la membrana celular de iones afectan a la producción de citoquinas inflamatorias y, por lo tanto pueden reducir la inflamación. Como cuarto aspecto de la presente invención, la reducción de la inflamación se reduce la producción estimulada de una amplia variedad de proteasas qúe dañan los tejidos, los fragmentos de los cuales pueden inducir la cascada inflamatoria. Como quinto aspecto de la presente invención, la literatura indica que la selección juiciosa de los iones usados pueden reducir los niveles de proteasas expresa a través de la regulación de su mRNA !
Esta invención actual trata de abordar estas áreas de inflamación sobre regulación. El buffer ayuda a controlar el pH del ambiente del tejido'. La suma de cítrico y otros ácidos y del rubidio ayuda a eliminar los radicales libres y ROS. La suma de las sales de estos ácidos afecta a los canales de iones específicos involucrados y toman juntos los efectos de forma independiente y separadamente regulan a la baja la inflamación y la producción de proteasas. i
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El resultado de este tratamiento será ayudar a devolver !el tejido de la homeostasis y un estado normal. Este será el caso, pero de ninguna manera se limita a, los siguientes ejemplos. En el caso de cáncer, esto ayudará a prevenir el crecimiento de tumores y potencialmente a reducirlos. En el caso de j heridas, especialmente lás heridas crónicas, esto permitirá que el tejido se cure normalmente. En el caso de la psoriasis, la dermatitis atópica y otras afecciones de la piel, esto evitará que los síntomas de estas enfermedades. En el caso de la artritis, esto ayudará a prevenir el daño a la articulación. En el caso de la gingivitis y enfermedad periodontal, esto ayudará a prevenir la degradación del tejido de las encías. En el caso de' la degeneración macular, esto evitará que la angiogénesis y la proliferación de; los vasos sanguíneos. En el caso de quemaduras por el sol, esto ayudará a prevenir daños en la epidermis. En el caso de envejecimiento! de la piel, esto ayudará a prevenir el daño del colágeno y las arrugas consecuentes
Estas son sólo algunas de las posibles aplicaciones. La gama completa de aplicaciones se aplicarán a cualquier condición en la cual hay una degradación del tejido.
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En el ámbito del tratamiento de heridas, las heridas suelen ser más ácidas que el tejido normal. Este cambio de pH puede provocar ! una cascada de eventos adicionales, como el reclutamiento de neutrófilos que a su vez pueden iniciar uña cascada inflamatoria. Esto puede comenzar con la generación de radicales de oxígeno y la producción de otras especies reactivas del oxígeno (ROS), que conduce a la regulación al alza de las citoquinas pro-inflamatorias como el TNF-a, IL-I, IL-6, IL-8 y otros. Esto a su vez conduce a una mayor degradación del tejido como la proteasas son inducidos. Si esto no se logra controlar, es posible que una normal de la herida aguda pueda convertirse en uijia herida crónica, que no respondieron.
Un estudio reciente (Weindorf, M. et al, Zeitshrift fur Wurid Heilung, 12 (2): 1 -4, mayo del 2007, incorpora al presente por referencia) ha demostrado que el pH subyacente de mayor cuidado de la herida se utilizan en Europa son[ básicamente, incontrolado, que van desde un pH de 2,2 a un pH de 11 ,70. Al no controlar el pH del ambiente de la herida, estos apositos pueden contribuir efectivamente a una herida patológica induciendo inflamación mayor y ruptura del tejido. Keílum, et al (Kellum, J. ét al Leukoc J. Biol., 69: 522-530, 2001 , incorpora al presente por referencia) ha demostrado que un pH moderadamente reducido, aurique a un pH entre 6-7 se regulan al alza las citocinas inflamatorias. Una reducción del pH de 7,4 to7.0 se regulan al alza de NO (óxido nítrico) que a su vez aumenta la expresión dé la cascada inflamatoria.
Kellum además constató, diferentes efectos dependiendo de la especie de ácido estudiado. Ácido hidroclórico (HCI) la inflamación, aumenta la expresión, incluso con pequeñas reducciones en el pH. El ácido láctico, por el contrario, era un antiinflamatorio efectivo.
Coakley et al. (Coakley, R. et al, Blood 100 (9): 3383-91 2002, incorpora al presente por referencia) encontraron que una disminución en e1 pH tiene un efecto fuerte sobre los neutrófilos que pueden inducir la necrosis tisular. Se constató además que alcalinizante del medio ambiente puede proteger los 'tejidos de los neutrófilos y ayudar a prevenir la necrosis. Gerwick et al. (Gerwick L. et al, Cáncer Res. 56: 1 194-98, 1996, incorpora al presente por referencia) encontraron que los tumores de cáncer en general son más ácidos que el tejido normal.j Xu et al. (Xu et al, Cáncer Res. 60: 4610-16, 2000, incorpora al presente por referencia) encontró que un pH ácido en las células de cáncer de ovario produce niveles elevados de la citoquina inflamatoria IL-8.
Razaq (Razaq, S. et al, European Spine J. 12 (4): 341 -9,| 2003, incorpora al presente por referencia) encontró que un pH ácido reduce drásticamente el sistema normal del cuerpo para controlar el tejido proteasas degradantes. En un pH ácido, los discos de la especie bovina mostró que los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP) en más del 50% en general y de TIMP 1 en másjde un 90%. Dado que estos inhibidores son un mecanismo clave para el control de las MMP, esta reducción significativa en TIMP dará lugar a la sobre expresión de MMP y por lo tanto un nivel excesivo de la degradación del tejido.
Shi Qian et al. (Shi Qian, et al, J. interferón y citocinas Res. 20 (11 ): 1023-28, 2000, incorpora al presente por referencia) descubrió que una acidosis leve de pH del tumor a un pH de 6,4 como resultado mayores niveles de NF- KB. Este aumentó de IL-8, que a su vez llevan a un aumento en la inflamación y mejora la progresión del tumor.
Martin, et al. (Martin, P et al, Tendencias Cell Biol. 15: 599-607, 2005, incorpora al presente por referencia) encontró que la respuesta inflamatoria, no es necesaria para el proceso de reparación tisular. Su trabajo con ratones nulos de PU-I se indica que se cura con normalidad y sin fibrosis de los tejidos Iheridos en comparación con ratones normales. La nula PU-I falta ratones neutrófilos lo cual demuestra que es posible curar una herida aún sin neutrófilos que normalmente regulado al alza por la inflamación. Trabajos posteriores demostraron que la inhibición de la respuesta
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inflamatoria en realidad puede acelerar la curación de heridas con una disminución de tejido de granulación y la formación de cicatrices.
Hayden (Hayden, M. et al, cardiovasculares Diabetplogía un: 3-30, de .2002, incorpora al presente por referencia) señaló que un descenso del pH provocado estrés redox en las células involucradas. Esto a su vez dio lugar a un aumento neto de los radicales de oxígeno, que a su vez condujo a un aumento de MMP. También señaló que un aumento del estrés redox conduce directamente a un aumento de ROS.
Estas observaciones demuestran la importancia del pH como factor causal en el fomento de una respuesta de los tejidos involucrados.
Como Kellum et al. (Kellum, J. et al, Cuidados Críticos d? ^?^ß, 2004, incorpora al presente por referencia) del estado,
Comprender los efectos del equilibrio ácido-base en la respuesta inflamatoria es de gran importancia para la medicina clínica para una variedad de razones. En primer lugar, las deficiencias actuales en nuestra comprensión de los efectos de la acidosis en una amplia gama de procesos celulares han dado lugar a controversia en la forma en que los pacientes son controlados en una variedad de situaciones clínicas. La mayoría de los clínicos tienden a ignorar los efectos de la exógena CL y pH, pero muchos de ellos incluso tratar las formas leves de la acidemía .... En segundo lugar, nuestra capacidad de alterar el equilibrio ácido-base como una herramienta para manipular los procesos celulares va a depender de una mejor ¡comprensión de la relación entre el pH y la síntesis y liberación de moléculas inflamatorias.
Esto demuestra claramente la importancia de controlar; el pH del medio ambiente tejido a través de la utilización no sólo de. un ácido o de base, sino a través de la utilización juiciosa de los buffer.
Un segundo factor en esta invención es el uso actual de contra iones específicos para inducir a resultados beneficiosos de la manipulación de los canales de iones implicados y la manipulación del potencial de membrana 'celular.
Eisenhut (Eisenhut, M., J. de la inflamación 3 (5): 1-15, 2006, incorpora al presente por referencia) informa que los cambios en el transporte de iones afecta a la expresión de citoquinas inflamatorias. Hsiau et al. (Hsiaji, T. Informe - Investigación del Instituto de Ciencia, julio de 2003, incorpora ál presente por referencia) encontraron que la inhibición del canal de iones de potasio causado una interrupción en la regeneración en tiddues planarium. Roger et ál. (Roger, S. et al, actual Farmacéutica Diseño 12 (28) 3681 a 95 de 2006, incorpora al presente por referencia) muestra que los canales de sodio voltaje gated ion' están implicados en la metástasis de células cancerosas. '
Chacón et al. (Chacón Cruze, E. et al, J leucocitos ¡Biología, 64:759-66, 1998, incorpora al presente por referencia) informan que despolarización de la membrana tiene un efecto antiinflamatorio al impedir que el calcio induzca una respuesta de los neutrófilos. ¡
Van den Berg et al. (Van den Berg, A, et al, J. Cuidado de las Heridas 12 (10): 1-5, 2003, incorpora al presente por referencia) informan de que los iones metálicos pueden inhibir la activación del complemento y la producción TOS por los neutrófilos polimorfonucleares (PMN).
Hanley et al. (Hanley, P. et al., PNAS 101 (25): 9479-84,12004, incorpora al presente por referencia) muestran que la IL-6 puede . ser inducida por despolarizáción. de la membrana. Esto puede ser pro o anti-inflamatorios. El calcio induce hacia el interior de los canales iónicos de potasio rectificar lo que induce la despolarización de la membrana que a su vez induce un incremento de hasta 40 veces en la IL-6. .
LA INFLAMACIÓN Y METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ (MMPs).
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Como una de las citoquinas inflamatorias más importantes, como el TNF - q, ha sido largamente reconocido para aumentar MMPs. Esto lleva a la degradación proteolítica de los tejidos, de los fragmentos de las cuales conducen a la expresión de citoquinas inflamatorias más en un lazo que se refuerza a sí mismo.
Una realización de esta invención es la utilización de ácido cítrico y citrato de potasio para crear un buffer con un pH eficaz entre 2.0 y 7.0. Es o puede ser incorporado en una solución acuosa, una pomada o en forma dé polvo. También con una concentración de hasta 1000 mmolar. <
Una segunda realización es la utilización de ácido cítrico y citrato de rubidio para crear un buffer con un pH eficaz entre 2.0 y 7.0. Esto puede ser incorporado en una solución acuosa, una pomada o en forma de polvo. También con una concentración de hasta 1000 mmolar.
Una tercera realización es la utilización de ácido cítrico y citrato de sodio para crear un buffer con un pH eficaz entre 2,0 y 7.0. Esto puéjde ser incorporado en una solución acuosa, una pomada o en forma de polvo. También con una concentración de hasta 1000 mmolar.
Una cuarta realización es la utilización de ácido cítrico y citrato de cesio para crear un buffer con un pH eficaz entre 2.0 y 7.0. Esto puejde ser incorporado en una solución acuosa, una pomada o en forma de polvo. También con uña concentración de hasta 1000 mmolar.
Una quinta realización es la utilización de ácido cítrico y citrato de potasio en combinación con citrato de rubidio para crear un buffer icón un pH eficaz entre 2.0 y 7.0. Esto puede ser incorporado en una solución acuosa! una pomada o en forma de polvo. También con una concentración de hasta 1000 mmolar.
Otra realización es la utilización de ácido láctico y lactato de' potasio citrato de ¡crear un buffer con un pH eficaz entre 2.0 y 7.0. Esto puede ser incorporado en una solución acuosa, una pomada o en forma de polvo. También con una concentración de hasta 1000 mmolar. I ' ,
Una realización de búferes combinada en diferentes combinaciones para lograr efectos específicos. Por ejemplo, el ácido cítrico es ürji carroñero ROS eficaz: El ácido hialurónico ayuda a sanar los tejidos dañados y, jmás concretamente, ; se ha utilizado para ayudar a reducir las adherencias típicas después de una cirugía abdominal. Una combinación de ácido cítrico y el ácidoj hialurónico y sus topes se esperaría que se combinen los efectos beneficiosos de. ambas especies de amortiguamiento.
Mientras que la divulgación es susceptible de diversas modificaciones y formas alternativas y específicas ejemplos de realización del mismo se ha demostrado que a modo de ejemplo y han sido descritos en este documento en detalle. Debe entenderse, sin embargo, que no hay intención de.limitarj la transmisión, a las formas particulares a conocer, pero por el contrario, la intención es abarcar todas las modificaciones, los equivalentes, y las alternativas que entran en el espíritu y alcance de la divulgación tal como se define por las reivindicaciones adjuntas. 1
Una pluralidad de ventajas surge de las diversas características de la presente descripción. Cabe señalar que realizaciones alternativas de los distintos componentes de la divulgación no incluya todas las funciones descritas y aún así se benefician de por lo menos algunas de las ventajas de tales características. Aquellos con conocimientos comunes en el arte fácilmente plieden diseñar sus propias implementaciones que incorporan una o más de las características ¡de la comunicación actual y entran en el espíritu y alcance de la divulgación y ; las reivindicaciones. >
Claims (14)
1 ) Una composición que comprende un tópico de seguridad formada por un ácido y su sal de bases complementarias con un Ion contador en una concentración farmacéuticamente eficaz para los fines del tratamiento de condiciones en las que la inflamación y/o la degradación del tejido son una parte por el almacenamiento en búfer el ambiente celular y afectando los canales iónicos de ¦ I la membrana. '
2) La composición actual de la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende el ion contra de sodio ( Na) .
3) La composición actual de la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende el ion contra de potasio ( K). (
4) La composición actual de la reivindicación 1 , dondje el ion contra comprende rubidio ( Rb) . ! i j
5) La composición actual de la reivindicación 1 , donde eljion contra comprende cesio . ( Cs) .
6) La composición actual de la reivindicación 1 , en él que el ion Na contador comprende y por lo menos uno de iones adicionales seleccionados del grüpo que consiste de K, Rb y Cs . '
7) La composición actual de la reivindicación 1 , donde los iones K contra comprende y por lo menos uno de iones adicionales del grupo que consiste de Rb y Cs .
8) La composición actual de la reivindicación 1 , donde el ion contra comprende Rb y
9) La composición actual de la reivindicación 1 , donde el ion contra comprende al menos uno seleccionado del grupo formado por Na , K, Rb y Cs . ·
10) Una solución de buffer que contiene un ácido sjeleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido hialurónico y el l l ácido ursólico, y una sal de bases complementarias con un ión contador de los cuales al menos uno seleccionado del grupo formado por Na , K, Rb y Cs , en una concentración farmacéuticamente eficaz para tratar las condiciones en las que la inflamación y la degradación del tejido forman parte. I
1 1) Una solución de seguridad formada por un ácido como el ácido cítrico, ácido ascórbico , ácido fosfórico , ácido hialurónico , el áciclo ursólico u otro ácido y su sal de bases complementarias con un ion que consiste en la lucha contra Na , K, Rb, Cs o bien por separado o en combinación en una concentración farmacéuticamente eficaz para tratar cánceres de piel, cánceres internos , inflamación , quemaduras , heridas, artritis , ( enfermedades oculares , enfermedades de las encías , u otras enfermedadesj en las que la inflamación y la degradación del tejido forman parte. !
12) Una solución de seguridad formada por un ácido como el ácido cítrico, ácido ascórbico , ácido fosfórico , ácido hialurónico ,-el ácido ursólico u otro ácido con una sal tampón compuesto por el mismo ácido con el ion Na mostrador, K, Rb , Cs o bien solos o en combinación en una concentración farmacéuticamente eficaz para su uso en aplicaciones cosméticas para reducir la inflamación y la degradación de los tejidos, causando arrugas y el en ejecimiento de la piel. I ¦
13) Una solución de seguridad formada por un ácido como él ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido hialurónico, el ácido ursólico u otro ácido con una sal tampón compuesto por Na, K, Rb, Cs o bien por separado o en combinación en un farmacéuticamente concentraciones eficaces para tratar ¦ ! afecciones cutáneas como la psoriasis , la dermatitis atópica, la rosacea y otras enfermedades de la piel. i
14) Una solución de un buffer que comprende al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico y el ácido láctico, con al menos una sal de un buffer seleccionado del grupo formado por Na, K, Rb y Cs, en una concentración farmacéuticamente eficaz! !
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