MX2010004918A - Stent liberador de dos farmacos. - Google Patents

Abstract

Los dispositivos médicos implantables pueden usarse para suministrar localmente uno o más fármacos o agentes terapéuticos para tratar una amplia variedad de condiciones, incluyendo el tratamiento de la reacción del organismo biológico a la introducción del dispositivo médico implantable. Estos agentes terapéuticos pueden ser liberados bajo condiciones controladas y direccionales de manera que uno o más agentes terapéuticos alcancen el área objetivo correcta, por ejemplo, el tejido circundante y/o el torrente sanguíneo.

Description

STENT LIBERADOR DE DOS FARMACOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a la administración local de agentes terapéuticos y/o combinaciones de agentes terapéuticos para prevenir y tratar enfermedades vasculares y, más específicamente, a dispositivos médicos intraluminales para el suministro local de agentes terapéuticos y/o combinaciones de agentes terapéuticos. 2. Análisis de la materia relacionada Muchas personas sufren de enfermedades circulatorias causadas por una obstrucción progresiva de los vasos sanguíneos que irrigan el corazón y otros órganos importantes. Una obstrucción más grave de los vasos sanguíneos en dichos individuos muchas veces conduce a la hipertensión, lesión isquémica, derrame cerebral o infarto del miocardio. Las lesiones ateroscleróticas que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario son la causa principal de cardiopatía isquémica. La angioplastía coronaria transluminal percutánea es un procedimiento médico cuyo propósito consiste en aumentar el flujo sanguíneo a través de una arteria. La angioplastía coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis de vasos coronarios. El uso creciente de este procedimiento se puede atribuir a su índice de éxito relativamente alto y a la invasión mínima comparada con la cirugía de derivación coronaria. Una limitación asociada con la angioplastía coronaria transluminal percutánea es el cierre abrupto del vaso que puede producirse inmediatamente después del procedimiento y la restenosis que se produce gradualmente después del procedimiento. Además, la restenosis es un problema crónico en pacientes que tienen un injerto de derivación coronaria de la vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece implicar varios factores y puede producirse por el retroceso vascular con el consecuente cierre de la arteria y/o depósito de plaquetas sanguíneas y fibrina a lo largo de la parte dañada del vaso sanguíneo recientemente abierto. La restenosis después de la angioplastía coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por lesión vascular. Muchos procesos, que incluyen trombosis, inflamación, liberación del factor de crecimiento y citocina, proliferación de células, migración de células y síntesis de la matriz extracelular, contribuyen individualmente al proceso restenótico. Si bien no se comprende en su totalidad el mecanismo preciso de la restenosis, se han identificado los aspectos generales del proceso restenótico. En la pared arterial normal, las células musculares lisas proliferan a un bajo índice, aproximadamente menos de 0.1 por ciento diario. Las células musculares lisas en las paredes de los vasos tienen un fenotipo contráctil caracterizado porque ochenta a noventa por ciento del volumen citoplásmico celular está ocupado por el aparato contráctil. El retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y los ribosomas libres que están presentes en una pequeña cantidad se encuentran en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea las células musculares lisas y es rica en glicosilaminoglicanos de tipo heparina que aparentemente mantienen las células musculares lisas en el estado fenotípico contráctil (Campbell and Campbell, 1985). Tras la expansión por presión de un catéter con balón intracoronario durante la angioplastía, las células musculares lisas y las células endoteliales dentro de la pared del vaso se lesionan y se inicia una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento celulares, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor básico de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento epidérmico, la trombina, etc., liberados de las plaquetas y que invaden los macrófagos y/o leucocitos, o liberados directamente de las células musculares lisas provocan una respuesta proliferativa y migratoria en las células musculares lisas medias. Estas células experimentan un cambio desde el fenotipo contráctil hasta un fenotipo sintético caracterizado por sólo unos pocos haces de filamentos contráctiles, retículo endoplásmico rugoso extenso, aparato de Golgi y ribosomas libres. Por lo general, la proliferación/migración comienza dentro de i uno a dos días después de producida la lesión y alcanza el máximo varios días después (Campbell and Campbell, 1987; Clowes and Schwartz, 1985). Las células hijas migran hacia la capa íntima del músculo liso arterial y continúan la proliferación y secretan cantidades considerables de proteínas de matriz extracelular. La proliferación, migración y síntesis de la matriz extracelular continúan hasta que la capa endotelial dañada se regenera al tiempo que la proliferación se desacelera dentro de la intima, en general dentro de los siete a catorce días después de la lesión. El tejido nuevo formado se denomina neoíntima. El posterior estrechamiento vascular que se produce en los siguientes tres a seis meses se debe principalmente al remodelado negativo o constrictivo. Al mismo tiempo que se produce la proliferación y migración local, las células inflamatorias se adhieren al sitio de la lesión vascular. Dentro de los tres a siete días después de la lesión, las células inflamatorias migran a las capas más profundas de la pared vascular. En modelos animales que emplean lesión con balón o implante de stent, las células inflamatorias pueden permanecer en el sitio de la lesión vascular durante al menos 30 días (Tanaka y otros, 1993; Edelman y otros, 998). Por lo tanto, las células inflamatorias están presentes y pueden contribuir a las fases agudas y crónicas de la restenosis. Se han analizado vahos agentes para identificar las acciones antiproliferativas en la restenosis y se ha demostrado cierta actividad en los modelos animales experimentales. Algunos de los agentes que han mostrado una reducción satisfactoria del grado de hiperplasia de la íntima en modelos animales incluyen: heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A.W. y Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. y otros, Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611 -616, 1985; Clowes, A.W. y Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky y otros, Circ. Res. 61 296-300, 1987; Snow y otros, Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. y otros, Neurosurgery 25: 92-98, 1989), colquicina (Currier, J.W. y otros, Circ. 80: 1 1 -66, 1989), taxol (Sollot, S.J. y otros, J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), inhibidores de la enzima de realizar angioplastía en pacientes humanos para prevenir la restenosis por medios farmacológicos sistémicos hasta ahora no han sido exitosos. La aspirina-dipiridamol, ticlopidina, terapia anticoagulante (heparina aguda, warfarina, hirudina o hirulog crónicos), antagonistas del receptor de tromboxano ni los esteroides han sido eficaces para prevenir la restenosis, aunque los inhibidores de plaquetas han sido eficaces para prevenir la reoclusión aguda después de la angioplastía (Mak and Topol, 1997; Lang y otros, 1991 ; Popma y otros, 1991). El antagonista del receptor plaquetario GP llt/llla. eopro® ¦ i. continúa en estudio, pero el Reopro® no ha mostrado resultados definitivos para la reducción de la restenosis después de la angioplastía e implante de stent. Otros agentes, que tampoco han sido eficaces en la prevención de la restenosis incluyen los antagonistas del canal de calcio, los miméticos de prostaciclina, los inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina, los antagonistas del receptor de la serotonina y los agentes antiproliferativos. Sin embargo, estos agentes deben proporcionarse de manera sistémica y la consecución de una dosis terapéuticamente eficaz puede no ser posible; las concentraciones antiproliferativas (o anti-restenosis) pueden exceder las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes de modo que no se alcancen los niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso (Mak and Topol, 1997; Lang y otros, 1991 ; Popma y otros, 1991 ). ! Otras pruebas clínicas en las cuales se analizó la eficiencia para prevenir la restenosis con suplementos alimenticios de aceite de pescado o agentes reductores del colesterol mostraron resultados conflictivos o negativos de modo que en la práctica clínica aún no se dispone de agentes farmacológicos para prevenir la restenosis después de la angioplastía (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993: Serruys, P.W. y otros, 1993). Las observaciones recientes sugieren que el agente antilipídico/antioxidante probucol puede ser útil para prevenir la restenosis, pero este estudio aún no ha sido confirmado (Tardif y otros, 1997; Yokoi y otros, 1997). Actualmente, el uso de probucol en los Estados Unidos no está aprobado y un periodo de p retrata miento de treinta días impediría su uso en una angioplastía de emergencia. Además, la aplicación de radiación ionizante ha mostrado ser una posibilidad significativa para reducir o prevenir la restenosis después de la angioplastía en pacientes con stent (Teirstein y otros, 1997). Sin embargo, en la actualidad, los tratamientos más efectivos para la restenosis son la angioplastía repetida, la aterectomía o el injerto de derivación arterial coronaria ya que ningún agente terapéutico está hoy en día aprobado por la Food and Drug Administration para su uso en la prevención de la restenosis después de la angioplastía. A diferencia de la terapia farmacológica sistémica, los stents han demostrado ser útiles en la reducción significativa de la restenosis. En general, los stents son tubos metálicos ranurados expandibles por balón (en general, pero sin limitarse a, acero inoxidable) los cuales, cuando se expanden dentro del lumen de una arteria coronaria sometida a angioplastía proporcionan un soporte estructural a través del andamiaje rígido a la pared arterial. Este soporte es útil para mantener la permeabilidad del lumen vascular. En dos ensayos clínicos aleatorizados, los stents aumentaron el éxito angiográfico después de la angioplastía coronaria transluminal percutánea por medio del aumento del diámetro mínimo del lumen y la reducción, pero no la eliminación, de la incidencia de la restenosis a seis meses (Serruys y otros, 1994; Fischman y otros, 1994). Además, el recubrimiento de heparina de los stents aparentemente proporciona el beneficio adicional de producir una reducción en la trombosis subaguda después del implante del stent (Serruys y otros, 1996). Por ello, se ha mostrado que la expansión mecánica sostenida de una ¡ arteria coronaria estenosada con un stent proporciona cierto grado de prevención de restenosis y el recubrimiento de stent con heparina ha mostrado la factibilidad y la utilidad clínica de la administración local de fármacos en el sitio del tejido lesionado. i Como se mencionó anteriormente, el uso de stent recubiertas con heparina muestra la factibilidad y utilidad clínica de la administración local de fármacos; sin embargo, la manera en la cual el fármaco o la combinación de fármacos específica se fija al dispositivo de suministro local afectará la eficacia < de este tipo de tratamiento. Por ejemplo, los procesos y materiales usados para fijar el fármaco/combinaciones de fármacos al dispositivo de suministro local no deberían interferir con las funciones del fármaco/combinaciones de fármacos. Además, los procesos y materiales usados deberían ser biocompatibles y í mantener el fármaco/combinaciones de fármacos en el dispositivo local durante la administración y por un periodo determinado. Por ejemplo, la eliminación del fármaco/combinación de fármacos durante la administración desde el dispositivo de suministro local puede causar potencialmente la falla del dispositivo. En consecuencia, existe la necesidad de un fármaco/combinaciones de fármacos y dispositivos de suministro local asociados para prevenir y tratar la lesión vascular que causa el engrasamiento de la íntima inducido biológicamente, por ejemplo, aterosclerosis, o inducido mecánicamente, por ejemplo, a través de angioplastía coronaria transluminal percutánea.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El stent liberador de dos fármacos de la presente invención resuelve las limitaciones de los dispositivos de la materia anterior tal como se expuso anteriormente. De conformidad con una modalidad ilustrativa, la presente invención está dirigida a un dispositivo de suministro de fármacos. El dispositivo de suministro de fármacos comprende un andamiaje intraluminal ¡mplantable que tiene una superficie luminal y una superficie abluminal, una pluralidad de aberturas en el andamiaje intraluminal, una primera parte de la pluralidad de aberturas que comprende una composición inhibidora de mTOR y una estructura de base configurada para permitir la liberación sustancial del inhibidor de mTOR en la composición inhibidora de mTOR en la dirección abluminal y una segunda parte de la pluralidad de aberturas que comprende una composición inhibidora de fosfodiesterasa III y al menos una estructura de tapa o base configurada para permitir la liberación sustancial del inhibidor de fosfodiesterasa III en la composición inhibidora de fosfodiesterasa III en al menos una de las direcciones luminal o abluminal. La presente invención está dirigida a un stent vascular liberador de dos fármacos que tiene receptáculos, como se describió anteriormente, en donde una parte de estos receptáculos comprende una composición que libera sirolimus (una rapamicina) mayormente en la dirección abluminal o de la pared y una parte complementaria de estos receptáculos comprende una composición que libera cilostazol mayormente en la dirección luminal. Más específicamente, cuando el stent liberador de dos fármacos está colocado en la arteria de un paciente, el sirolimus se libera localmente en el tejido arterial y trata y mitiga la restenosis en la arteria mientras que el cilostazol se libera en el torrente sanguíneo y proporciona un efecto antitrombótico dentro del lumen del stent liberador de dos fármacos y la pared arterial local adyacente al stent liberador de fármacos. El efecto antitrombótico es doble; es decir, la mitigación de la formación del trombo sobre o cerca del stent liberador de dos fármacos implantado y la inhibición de la acumulación de plaquetas y el depósito en o cerca del stent liberador de dos fármacos. Además, cuando el stent liberador de dos fármacos se usa para tratar a un paciente que padece un infarto del miocardio agudo, el cilostazol puede proporcionar un efecto cardioprotector al tejido del miocardio que recibe sangre a través de la arteria tratada, por ejemplo, por medio de la limitación de una condición de "no reflujo" después de la colocación del stent, por medio de la mitigación de la lesión por reperfusión y/o por medio de la reducción del tamaño del infarto. El stent liberador de dos fármacos también puede mejorar los resultados clínicos para los pacientes que tienen mala cicatrización, tales como los pacientes diabéticos. En esta modalidad ilustrativa del stent liberador de dos fármacos, los receptáculos se usan para suministrar en forma dirigida dos agentes terapéuticos o fármacos diferentes desde el stent. Una composición formada por un polímero y sirolimus proporciona el suministro local sostenido y controlado del sirolimus desde una parte de los receptáculos del stent en dirección abluminal al ; ; tejido arterial del paciente. Una composición formada por un polímero y cilostazol proporciona el suministro sostenido y controlado de cilostazol en dirección luminal desde receptáculos diferentes y separados del stent directamente en el torrente sanguíneo de la arteria en tratamiento o un tiempo después del implante del stent en el tejido biológico que crece para cubrir la superficie luminal del stent. Es importante destacar que si bien en la presente se describen receptáculos distintos y separados se puede usar cualquier otro mecanismo de suministro dirigido adecuado. ! El diseño del stent liberador de dos fármacos de la presente invención permite velocidades de liberación independientes para el sirolimus y el cilostazol y también el suministro dirigido de cada uno de los fármacos.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Lo mencionado anteriormente y otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes de la subsiguiente descripción más detallada de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustra en las figuras adjuntas. La Figura 1 es una vista a lo largo de la longitud de un stent (no se muestran los extremos) antes de la expansión que muestra la superficie exterior del stent y el patrón característico de bandas. La Figura 2 es una vista en perspectiva a lo largo de la longitud del stent de la Figura 1 que tiene receptáculos de conformidad con la presente invención. La Figura 3 es una representación diagramática de una primera modalidad ilustrativa de un stent recubierto con una combinación de sirolimus y cilostazol de conformidad con la presente invención. La Figura 4 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de una primera combinación ilustrativa de recubrimiento de sirolimus y cilostazol del stent de conformidad con la presente invención. La Figura 5 es una representación diagramática de una segunda modalidad ilustrativa de un stent recubierto con una combinación de sirolimus y cilostazol de conformidad con la presente invención. La Figura 6 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro de una segunda combinación ilustrativa de recubrimiento de sirolimus y cilostazol del stent de conformidad con la presente invención.

La Figura 7 es una representación diagramática de una tercera modalidad ilustrativa de un stent recubierto con una combinación de sirolimus y cilostazol de conformidad con la presente invención.

La Figura 8 es una representación gráfica de la actividad antitrombótica de un stent liberador de una combinación de sirolimus y cilostazol en un modelo de circulación sanguínea bovina in vitro de conformidad con la presente invención.

La Figura 9 es una representación gráfica de la cinética de i' liberación in vivo del sirolimus y cilostazol desde el stent ilustrado en la Figura 1 1.

La Figura 10 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vitro del sirolimus y cilostazol desde el stent ilustrado en la : Figura 1 1.

La Figura 1 1 es una representación diagramática de una cuarta modalidad ilustrativa de un stent recubierto con una combinación de ¡ sirolimus y cilostazol de conformidad con la presente invención. , < La Figura 12 es una representación gráfica de la cinética de liberación in vivo del sirolimus y cilostazol desde el stent ilustrado en la Figura 3.

La Figura 13 es una representación gráfica de la cinética de i liberación in vitro del sirolimus y cilostazol desde el stent ilustrado en la Figura 3.

La Figura 14 es una vista isométrica de un dispositivo médico expandible con un agente benéfico en los extremos de conformidad con la presente invención.

La Figura 15 es una vista isométrica de un dispositivo médico expandible con un agente benéfico en una porción central y sin agente benéfico en los extremos de conformidad con la presente invención.

La Figura 16 es una vista isométrica de un dispositivo médico expandible con agentes benéficos diferentes en orificios diferentes de conformidad con la presente invención.

La Figura 17 es una vista isométrica de un dispositivo médico expandible con agentes benéficos diferentes en orificios alternantes de ¡, conformidad con la presente invención. I La Figura 18 es una vista lateral ampliada de una porción de un dispositivo médico expandible con aberturas para agentes benéficos en los elementos de unión de conformidad con la presente invención.

La Figura 19 es una vista lateral ampliada de una porción de un ¡ dispositivo médico expandible con una abertura de bifurcación de . conformidad con la presente invención.

La Figura 20 es una vista en corte transversal de un dispositivo ! médico expandible que tiene una combinación de un primer agente, tal como un agente antiinflamatorio, en una primera pluralidad de orificios y un segundo agente, tal como agente antiproliferativo, en una segunda pluralidad de orificios de conformidad con la presente invención.

La Figura 21 es una gráfica de los índices de liberación de un ejemplo de un antiinflamatorio y un antiproliferativo suministrados por el dispositivo médico expandible de la Figura 20 de conformidad con la presente invención. Las Figuras 22A, 22B, 22C son representaciones diagramáticas parciales de una modalidad ilustrativa alternativa de un dispositivo médico expandible de conformidad con la presente invención. Las Figuras 23A, 23B y 23C ilustran esquemas de recubrimiento o depósito con polímeros capa por capa alternantes que tienen composiciones químicas idénticas, pero con rotaciones ópticas diferentes con agentes terapéuticos de conformidad con la presente invención. Las Figuras 24A, 24B ilustran esquemas de recubrimiento o depósito que usan soluciones que contienen poli (ácido D-láctico) y poli (ácido L-láctico) en una proporción molar prácticamente uno a uno de conformidad con la presente invención. La Figura 25 es una vista lateral diagramática de una porción de un stent liberador de dos fármacos de conformidad con la presente invención. La Figura 26 es una representación gráfica de la liberación del fármaco in vivo acumulada en porcentaje de conformidad con la presente invención. La Figura 27 es una representación gráfica de la liberación del fármaco in vivo acumulada en peso de conformidad con la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS El fármaco/combinaciones de fármacos y los dispositivos de suministro de la presente invención se pueden usar para evitar y tratar efectivamente la enfermedad vascular y, en particular, la enfermedad vascular causada por lesión. Varios dispositivos de tratamiento médico usados para tratar enfermedades vasculares pueden inducir, en última instancia, otras complicaciones. Por ejemplo, la angioplastía de balón es un procedimiento usado para aumentar el flujo sanguíneo a través de una arteria y es el tratamiento mayormente usado para la estenosis vascular coronaria. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, el procedimiento por lo general causa un cierto daño en la pared de los vasos y, en consecuencia, más adelante exacerba potencialmente el problema. Si bien otros procedimientos y enfermedades pueden causar una lesión similar, las modalidades ilustrativas de la presente invención se describirán con respecto al tratamiento de la ; restenosis y las complicaciones relacionadas después de la angioplastía coronaria transluminal percutánea y otros procedimientos arteriales/venosos similares que incluyen la unión de arterias, venas y otros conductos portadores de fluido. Además, se describirán varios métodos y dispositivos para el suministro efectivo de los dispositivos médicos recubiertos. Si bien las modalidades ilustrativas de la invención se describirán con respecto al tratamiento de la restenosis y complicaciones relacionadas posteriores a la angioplastía coronaria transluminal percutánea, es importante destacar que el suministro local de fármacos/combinaciones fármacos se puede usar para tratar una amplia variedad de condiciones que emplean varios dispositivos médicos o para mejorar la función y/o la duración del dispositivo. Por ejemplo, las lentes intraoculares que se colocan para restablecer la visión luego de una cirugía de cataratas con frecuencia se ven comprometidas por la formación de una catarata secundaria. La última suele ser una consecuencia del sobrecrecimiento celular en la superficie de la lente y podría minimizarse potencialmente mediante la combinación del dispositivo con uno o varios fármacos. Otros dispositivos médicos que fallan con frecuencia debido al crecimiento hacia adentro del tejido o a la acumulación de material proteináceo en, sobre y alrededor del dispositivo, como los dispositivos de derivación para hidrocéfalos, los injertos de diálisis, los dispositivos para la fijación de las bolsas de colostomía, los tubos de drenaje de oídos, los electrodos para marcapasos y los desfibriladores implantables también pueden beneficiarse con el enfoque de combinación dispositivo-fármaco. Los dispositivos que sirven para mejorar la estructura y función del tejido o del órgano también podrían mostrar beneficios cuando se combinan con el o los agentes apropiados. Por ejemplo, mediante la combinación del dispositivo implantado con agentes como la proteína morfogénica ósea, se podría lograr potencialmente una osteointegración mejorada de dispositivos ortopédicos para mejorar la estabilización del dispositivo implantado. Asimismo, la utilización de este enfoque de combinación fármaco-dispositivo también podría mejorar el beneficio proporcionado al paciente por otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos de anastomosis, discos vertebrales, clavos óseos, anclajes de sutura, barreras hemostáticas, abrazaderas, tornillos, placas, clips, implantes vasculares, selladores y adhesivos de tejido, andamiajes de tejido, distintos tipos de recubrimientos, sustitutos de hueso, dispositivos intraluminales y soportes vasculares. Los envoltorios perivasculares solos o en combinación con otros dispositivos médicos podrían ser particularmente beneficiosos. Los envoltorios perivasculares podrían suministrar fármacos adicionales en un lugar de tratamiento. Esencialmente, cualquier tipo de dispositivo médico podría revestirse con un fármaco o una combinación de fármacos, lo que hace que el tratamiento sea más amplio comparado con la utilización singular del dispositivo o el agente farmacéutico. Además de varios dispositivos médicos, los recubrimientos de estos dispositivos se pueden usar para suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos que incluyen: agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides de la vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epipodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistemáticamente la L-asparagina y elimina las células que no tienen la capacidad para sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios tales como antagonistas de los inhibidores G(GP) llb/llla y del receptor de la vitronectina; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfán, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos - dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxiadenosina {cladribina}); complejos de coordinación del platino (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, I aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); anti-coagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinoliticos (tales como, activador del plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; ' antimigratorios; antisecretores (brefeldina); anti-inflamatorios: tales como los esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y ' dexametasona), agentes no esteroideos (derivados de ácido salicílico, es decir, aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir, acetaminofeno; ácidos i indol e indeno acético (indometacina, sulindac y etodalac), ácidos heteroaril i acéticos (tolmetina, diclofenaco y ketorolaco), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato de sodio y oro); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueadores de los receptores de angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de éstos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores de mTOR e inhibidores de la quinasa de transducción de la señal del receptor del factor de crecimiento; retinoides; inhibidores de ciclina/CDK; inhibidores de la reductasa de la coenzima HMG (estatinas); e inhibidores de proteasa. Como se mencionó anteriormente, el implante de un stent coronario junto con la angioplastía de balón es altamente efectivo para tratar la oclusión vascular aguda y puede reducir el riesgo de restenosis. Los estudios por medio de ultrasonido intravascular (Mintz y otros, 1996) sugieren que el implante de un stent coronario evita efectivamente la constricción vascular y que la mayor parte de la pérdida luminal tardía después de la implantación del stent se debe al crecimiento plaquetario, probablemente relacionado con la hiperplasia neoíntima. La pérdida luminal tardía después del implante del stent coronario es casi el doble que la observada después de la angioplastía de balón convencional. Por ello, mientas que los stents previenen al menos una parte del proceso de restenosis, una combinación de fármacos, agentes o compuestos que evita la proliferación celular del músculo liso, reduce la inflamación y la coagulación o evita la proliferación celular del músculo liso por mecanismos múltiples, reduce la inflamación y la coagulación en combinación con un stent puede proporcionar el tratamiento más efectivo para la restenosis después de la angioplastía. El uso sistémico de fármacos, agentes o compuestos en conjunto con el suministro local de fármacos/combinación de fármacos ¡guales o diferentes también puede ser una opción benéfica de tratamiento. El suministro local de fármacos/combinaciones de fármacos a partir de un stent tiene las siguientes ventajas: la prevención del retroceso vascular y remodelado a través de la acción de andamiaje del stent y la prevención de varios componentes de la hiperplasia neoíntima o restenosis además de una reducción de la inflamación y trombosis. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos en arterias coronarias con implante de stent puede tener también un beneficio terapéutico adicional. Por ejemplo, por medio del suministro local en lugar de la administración sistémica se pueden obtener mayores concentraciones de los fármacos, agentes o compuestos en los tejidos. Además, por medio del suministro local en lugar de la administración sistémica se puede obtener una menor toxicidad al mismo tiempo que se mantienen mayores concentraciones en los tejidos. Asimismo, el suministro local a partir de un stent en lugar de la administración sistémica permite el uso de un procedimiento simple con un mayor cumplimiento del paciente. Otro beneficio que produce la terapia con una combinación de fármacos, agentes y/o compuestos puede ser la reducción de la dosis de cada fármaco, agente o compuesto terapéutico, de modo que se limite su toxicidad y al mismo tiempo se obtenga una reducción en la restenosis, inflamación y trombosis. En consecuencia, la terapia local basada en un stent constituye un medio para mejorar la relación terapéutica (eficacia/toxicidad) de los fármacos, agentes o compuestos anti-restenosis, antiinflamatorios y antitrombóticos. Después de una angioplastía coronaria transluminal percutánea se pueden usar varios stents diferentes. Si bien de conformidad con la presente invención se pueden usar varios stents, para facilitar la comprensión se describirá una cantidad limitada de stent en modalidades ilustrativas de la presente invención. Aquellos con experiencia en la materia reconocerán que se puede usar cualquier cantidad de stent en relación con la presente invención. Además, como se indicó anteriormente, se pueden <· usar otros dispositivos médicos. Comúnmente, un stent se usa como una estructura tubular que se deja dentro del lumen de un conducto para liberar una obstrucción. Por lo general, los stents se insertan sin expandir en el lumen y luego se expanden ¡ de manera autónoma o con la ayuda de un segundo dispositivo ¡n situ. Un método de expansión típico consiste en usar un balón de angioplastía ¡i i colocado sobre un catéter que se infla dentro del vaso estenosado o conducto corporal para eliminar y alterar las obstrucciones asociadas a los ! componentes de la pared del vaso y agrandar el lumen. La Figura 1 muestra un stent ilustrativo 100 que se puede usar ¡ de conformidad con una modalidad ilustrativa de la presente invención. El stent cilindrico expandible 100 comprende una estructura con aberturas para colocar en un vaso sanguíneo, conducto o lumen para mantener el vaso, conducto o lumen abierto, más específicamente, para proteger un segmento arterial contra la restenosis después de la angioplastía. El stent 100 se ¡ puede expandir en forma circunferencial y mantenerse en una configuración expandida que es circunferencialmente o radialmente rígida. El stent 100 es flexible en sentido axial y cuando está flexionado en una banda, el stent 100 ' evita cualquier parte componente que se proyecte externamente. ' El stent 100 en general comprende el primer y el segundo extremo con una sección intermedia entre ambos. El stent 100 tiene un eje longitudinal y comprende una pluralidad de bandas 102 dispuestas en forma longitudinal, en donde cada banda 102 define generalmente una onda j continua a lo largo de un segmento de línea paralelo al eje longitudinal. Una pluralidad de enlaces 104 dispuestos circunferencialmente mantiene las bandas 102 en una estructura prácticamente tubular. Prácticamente, cada : banda 102 dispuesta longitudinalmente se conecta con una pluralidad de j ubicaciones periódicas, mediante un enlace 104 corto dispuesto circunferencialmente en una banda adyacente 102. La onda asociada con cada una de las bandas 102 tiene aproximadamente la misma frecuencia espacial fundamental en la sección intermedia y las bandas 102 están colocadas así para que la onda asociada con ellas está alineada generalmente para estar en fase entre sí Como se ilustra en la figura, cada banda 102 dispuesta longitudinalmente ondula a través de aproximadamente dos ciclos antes de que exista un enlace a una banda adyacente 102. El stent 100 se puede fabricar mediante cualquier número de métodos. Por ejemplo, el stent 100 se puede fabricar a partir de un tubo de acero inoxidable hueco o formado que se puede tornear con láseres, laminado por descarga eléctrica, grabado químico u otros medios. El stent 100 se inserta dentro del cuerpo y se coloca en el sitio deseado en forma no expandida. En una modalidad ilustrativa, la expansión se puede ver afectada en un vaso sanguíneo por un catéter de balón, en donde el diámetro final del stent 100 es una función del diámetro del catéter de balón utilizado. Se debe apreciar que un stent 100, de acuerdo con la presente invención, puede incorporarse en un material con preconformado, lo que incluye, por ejemplo, una aleación adecuada de níquel y titanio o acero inoxidable. Las estructuras que se forman con acero inoxidable se pueden hacer con autoexpansión al configurar el acero inoxidable de manera predeterminada, por ejemplo, retorciéndolo en una configuración trenzada. En la presente modalidad, después de que se forma el stent 100 se lo puede comprimir para que ocupe un espacio suficientemente pequeño como para permitir su inserción en un vaso sanguíneo u otro tejido a través de medios de inserción. Dichos medios incluyen un catéter adecuado o una varilla flexible. Al emerger del catéter, el stent 100 se puede configurar para que se expanda en la configuración deseada, donde la expansión es automática o provocada por un cambio de presión, temperatura o estimulación eléctrica. La Figura 2 muestra una modalidad ilustrativa de la presente invención, utilizando el stent 100 que se muestra en la Figura 1 . Como se ilustra, el stent 100 se puede modificar para que comprenda uno o más receptáculos 106. Cada uno de los receptáculos 106 puede abrirse o cerrarse según se desee. Estos receptáculos 106 pueden ser diseñados específicamente para conservar las combinaciones de fármacos/fármacos a suministrar. Independientemente del diseño del stent 100, es preferible que la dosificación de la combinación de fármacos/fármacos se aplique con igual especificidad y una suficiente concentración para proporcionar una dosificación eficaz en el área de la lesión. Con respecto a esto, el tamaño del receptáculo en las bandas 102 se mide preferentemente para aplicar de manera adecuada la dosificación de la combinación de fármacos/fármacos en el lugar deseado y la cantidad deseada. En otra modalidad ilustrativa, toda la superficie interna y externa del stent 100 se puede recubrir con combinaciones de fármacos/fármacos en cantidades de dosificación terapéutica. A continuación se ofrece una descripción detallada de un fármaco para tratar la restenosis, así como de técnicas de recubrimiento ilustrativas. Sin embargo, es importante observar que las técnicas de recubrimiento pueden variar según las combinaciones de fármacos/fármacos. Además, las técnicas de recubrimiento pueden variar según el material que comprende el stent u otros dispositivos médicos intraluminales. La rapamicina es un antibiótico de trieno macrocílico producido por Streptomyces hygroscopicus, según se describe en la patente de Estados Unidos núm. 3,929,992. Se descubrió que una rapamicina, entre otras cosas, inhibe la proliferación de células musculares lisas vasculares in vivo. En consecuencia, la rapamicina o rapamicinas se pueden utilizar para tratar la hiperplasia intimal de células musculares lisas, restenosis y oclusión vascular en un mamífero especialmente después de lesiones vasculares mediadas biológica o mecánicamente, o bajo condiciones que predispondrían a un mamífero a sufrir de dicha lesión vascular. Las rapamicinas funcionan inhibiendo la proliferación de células musculares lisas y no interfieren con la reendotelialización de las paredes de los vasos. Las rapamicinas reducen la hiperplasia vascular al antagonizar la proliferación de músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que se liberan durante una lesión inducida por una angioplastía. Se cree que la inhibición del factor de crecimiento y la proliferación de músculo liso mediado por citocina en la última fase G1 del ciclo celular es el mecanismo dominante de acción de la rapamicina. Sin embargo, también se sabe que la rapamicina previene la proliferación y diferenciación de células T al administrarse sistémicamente. Esta es la base para su actividad inmunosupresiva y su capacidad para prevenir el rechazo de injertos. Como se usa en la presente, una rapamicina incluye rapamicina y todos sus análogos, derivados y conjugados que la ligan con FKBP12 y otras inmunofilinas y posee las mismas propiedades farmacológicas de la rapamicina, que incluyen la inhibición del TOR. Aunque los efectos antiproliferativos de una rapamicina se pueden lograr mediante el uso sistémico, se pueden obtener resultados superiores a través del suministro local del compuesto. Prácticamente, una rapamicina trabaja en los tejidos que están cerca del compuesto y tiene un efecto reducido a medida que aumenta la distancia del dispositivo de suministro. Para aprovechar este efecto, se busca que la rapamicina esté en contacto directo con las paredes del lumen. En consecuencia, en una modalidad preferida la rapamicina se incorpora en la superficie del stent o en partes de ésta. Prácticamente, la rapamicina se incorpora preferentemente en el stent 100, ilustrado en la Figura 1 , en donde el stent 100 hace contacto ; con la pared del lumen. ! Las rapamicinas se pueden incorporar o fijar a el stent de distintas maneras. En una modalidad preferida, la rapamicina se incorpora directamente a una matriz polimérica y se rocía sobre la superficie exterior del stent. La rapamicina se eluye desde la matriz polimérica a lo largo del tiempo e ingresa en el tejido que la rodea. La rapamicina preferentemente permanece en el stent por al menos tres días hasta aproximadamente seis meses y con mayor preferencia entre siete y treinta días. Se pueden aplicar recubrimientos de rapamicina a stent mediante un método de recubrimiento por sumersión, atomizador o rotación, y/o cualquier combinación de estos métodos. Se pueden utilizar varios polímeros. Por ejemplo, se pueden utilizar mezclas de poli-(etileno-co-acetato de vinilo) y polibutilo metacrilato. También se pueden utilizar otros polímeros como por ejemplo fluoruro de polivinilideno-co-hexafluopropileno y polietilbutil metacrilato-co-metacrilato de hexilo. También se puede aplicar una barrera de recubrimientos en la parte superior para modular la disolución de la rapamicina desde la matriz polimérica.

Es importante observar que el stent, según se describió anteriormente, puede estar compuesto por cualquier número de materiales, que incluyen varios metales, materiales poliméricos y materiales de cerámica. En consecuencia, se pueden utilizar varias tecnologías para inmovilizar las distintas combinaciones de fármacos, agentes y compuestos de éstos. Específicamente además de las matrices poliméricas descritas anteriormente, se pueden utilizar biopolímeros. Los biopolímeros se pueden clasificar generalmente en polímeros naturales, mientras que los polímeros descritos anteriormente se pueden describir como polímeros sintéticos. Los biopolímeros ilustrativos que se pueden utilizar incluyen agarosa, alginato, gelatina, colágeno y elastina. Además, los fármacos, agentes o compuestos se pueden utilizar en conjunto con otros dispositivos médicos suministrados percutáneamente, como injertos y balones de perfusión. Se siguen elucidando los eventos moleculares que son responsables de las acciones de una rapamicina, un antiproliferativo conocido, que actúa reduciendo la magnitud y duración de la hiperplasia neointimal. Se sabe, sin embargo, que una rapamicina ingresa a las células y se liga en una proteína citosólica de alta afinidad llamada FKBP12. El complejo de la rapamicina y el FKPB12 a su vez se liga con una fosfoinositida (PI)-3 quinasa llamada el mamífero objetivo de rapamicina o TOR, por sus siglas en inglés y lo inhibe. TOR es una proteína quinasa que juega un rol fundamental en la mediación de los eventos de señalización corriente abajo asociados con factores de crecimiento mitogénico y citocinas en células musculares lisas y linfocitos T. Estos eventos incluyen fosforilación de p27, fosforilación de p70 s6 quinasa y fosforilación de 4BP-1 y un regulador importante de la traslación de proteínas.

Se reconoce que una rapamicina reduce la restenosis al inhibir la hiperplasia neointimal. Sin embargo, hay pruebas de que la rapamicina también I . puede inhibir el otro componente fundamental de la restenosis, a saber, la remodelación negativa. La remodelación es un proceso cuyo mecanismo no se >¦ entiende claramente, pero que resulta en un encogimiento de la lámina elástica externa y la reducción del área luminal a lo largo del tiempo, generalmente un período de aproximadamente tres a seis meses en seres humanos.

La remodelación vascular negativa o constrictiva se puede cuantificar angiográficamente como la estenosis de diámetro porcentual en el lugar de la lesión cuando no hay un stent que obstruya el proceso. Si se > suprime la pérdida tardía de lumen en la lesión, se puede inferir que se ha inhibido la remodelación negativa. Otro método para determinar el grado de remodelación supone la medición de la lámina elástica externa en la lesión mediante ultrasonido intravascular (IVUS). El ultrasonido intravascular es una ' técnica que puede ofrecer imágenes de la lámina elástica externa y del lumen vascular. Los cambios en la lámina elástica externa proximal y distal a el stent a partir del punto posterior al procedimiento hasta el seguimiento que se hace a los cuatro y doce meses reflejan los cambios por remodelación. Las pruebas de que las rapamicinas ejercen un efecto sobre la remodelación provienen de estudios de implantes en humanos con stent recubiertos con rapamicina, que muestran un muy bajo grado de restenosis en la lesión así como en el stent. Los parámetros en la lesión generalmente se miden a aproximadamente cinco milímetros de cada lado del stent, es decir, de manera proximal y distal. Como el stent no está presente para controlar la remodelación en estas zonas que siguen afectadas por la expansión del balón, se puede inferir que la rapamicina previene la remodelación vascular. Los datos en la Tabla 1 que aparece a continuación ilustran que la estenosis del diámetro porcentual en la lesión sigue siendo baja en los grupos tratados con rapamicina, incluso a los doce meses. En consecuencia, estos resultados respaldan la hipótesis de que la rapamicina reduce la remodelación.

Estenosis del diámetro porcentual anqioqráfico en la lesión (%, significa SD y n=) en pacientes que recibieron un Endoprótesis recubierta con rapamicina TABLA 1.0 Se hicieron pruebas adicionales que respaldan una reducción en la remodelación negativa con rapamicina, que provienen de datos de ultrasonidos intravasculares obtenidos de un programa clínico probado por primera vez en seres humanos, como se ilustra en la Tabla 2 que aparece a continuación.

Datos cotejados de IVUS en pacientes que recibieron un stent recubierto con TABLA 2.0 Los datos ¡lustraron que hay una mínima pérdida en el área proximal o distal de los vasos sanguíneos lo que indica que la inhibición de la remodelación negativa ha ocurrido en vasos tratados con stents recubiertos con rapamicina. Además del stent en sí no han habido soluciones eficaces al problema de la remodelación vascular. En consecuencia, la rapamicina puede representar un enfoque biológico para controlar el fenómeno de la remodelación vascular. Se puede hipotetizar que la rapamicina actúa reduciendo la remodelación negativa de varias maneras. Al bloquear específicamente la proliferación de fibroblastos en la pared vascular en respuesta a una lesión, la rapamicina puede reducir la formación de tejido cicatrizal vascular. Las rapamicinas también afectan la traslación de proteínas clave que participan en la formación o el metabolismo del colágeno. ! En una modalidad preferida, la rapamicina se administra mediante un dispositivo de suministro local para controlar la remodelación negativa de un ; segmento arterial después de una angioplastía con balón, como medio de reducir o prevenir la restenosis. Si bien se puede utilizar cualquier dispositivo de suministro, se prefiere que dicho dispositivo comprenda un stent que incluye un recubrimiento o envoltura que eluya o libere rapamicina. El sistema de suministro de dicho dispositivo puede comprender un catéter de infusión local que proporciona rapamicina a una velocidad controlada por el administrador. En otras ; modalidades, se puede utilizar una aguja para inyección. M Las rapamicinas también se pueden administrar sistémicamente 1 por dosificación oral o depósito inyectable crónico, o mediante un parche i para suministrar la rapamicina durante un período que oscila entre aproximadamente siete y cuarenta y cinco días para alcanzar niveles de tejido vascular que sean suficientes para inhibir la remodelación negativa. Dicho tratamiento se usa para reducir o prevenir la restenosis cuando se administra varios días antes de la angioplastía electiva con o sin stent. Datos generados en modelos con porcinos y conejos muestran que la liberación de rapamicina en la pared vascular de un recubrimiento de un stent polimérico no erosionable en un intervalo de dosis (stent coronaria de 35-430 ug/15-18 mm) produce una reducción máxima de cincuenta a cincuenta y cinco por ciento en la hiperplasia neointimal, según lo establece la Tabla 3 que aparece a continuación. Esta reducción, que es máxima aproximadamente desde los veintiocho a los treinta días por lo general no se sustenta en el intervalo de noventa a ciento ochenta días en el modelo porcino, como se establece en la Tabla 4 que aparece a continuación. Estudios en animales con stents recubiertos con rapamicina.

Los valores son medios ± Error estándar de la media Área neointímal % de cambio de Estudio Duración Endoprótesis1 Rapamicina N (mm2) Polímero Metal Porcinú 98009 14 días Metal 8 2.04 ±0.17 1X + rapamicina 153 pg 8 1.66 ±0.17* -42 % -19% 1X + TC300 + rapamicina 155 pg 8 1.51 ±0.19* -47 % -26 % 99005 28 días Metal 10 2.29 ±0.21 9 3.91 ±0.60** 1X + TC30 + rapamicina 130 pg 8 2.81 ±0.34 +23 % 1X + TC100 + rapamicina 120 pg 9 2.62 ±0.21 +14 % 99006 28 días Metal 12 4.57 ± 0.46 EVA/BMA 3X 12 5.02 ± 0.62 +10% 1X + rapamicina 125 pg 11 2.84 ± 0.31*** -43 % -38 % 3X + rapamicina 430 pg 12 3.06 ±0.17* ** -39 % -33 % 3X + rapamicina 157 pg 12 2.77 ±0.41*** -45 % -39 % 99011 28 días Metal 11 3.09 ±0.27 11 4.52 ±0.37 1X + rapamicina 189 pg 14 3.05 ±0.35 -1 % 3X + rapamicina/dex 182/363 pg 14 2.72 ±0.71 -12% 99021 60 días Metal 12 2.14 ±0.25 1X + rapamicina 181 pg 12 2.95 ±0.38 +38 % 99034 28 días Metal 8 5.24 ± 0.58 1X + rapamicina 186 pg 8 2.47 ± 0.33" -53 % 3X + rapamicina/dex 185/369 pg 6 2.42 ± 0.64** -54 % 20001 28 días Metal 6 1.81 ± 0.09 1X + rapamicina 172 pg 5 1.66 ± 0.44 -8 % 20007 30 días Metal 9 2.94 ± 0.43 1XTC + rapamicina 155 pg 10 1.40 ± 0.1 1 * -52 %* Conejo 99019 28 días Metal 8 1.20 ± 0.07 EVA/BMA 1 X 10 1.26 ± 0.16 +5 % 1X + rapamicina 64 pg 9 0.92 ± 0.14 -27 % -23 % 1 X + rapamicina 196 pg 10 0.66 ± 0.12* ** -48 % -45 % 99020 28 días Metal 12 1.18 ± 0.10 EVA/BMA 1X + rapamicina 197 pg 8 0.81 ± 0.16 -32 % 1 Nomenclatura del stent: EVA/BMA 1 X, 2X y 3X significa aprox. 500 pg, 1000 pg y 1500 pg de masa total polímero + fármaco), respectivamente. TC, recubrimiento superior de 30 pg, 100 pg, o 300 pg de BMA sin fármacos; Bifásico; 2x 1 X capas de rapamicina en EVA/BMA separadas por una capa de BMA sin fármacos de 100 pg. 2 0.25 mg/kg/d x 14 d precedidos por una dosis de carga de 0.5 mg/kg/d x 3d antes de la implantación del stent. * p<0.05 de control de EVA/BMA. **p<0.05 de Metal; Núm. de calificación de la inflamación (0 = prácticamente sin relación intimal; 1 = <25 % de intimal incluido; 2= 25 % de intimal incluido; 3 = >50 % de intimal incluido).

TABLA 3.0 Estudio en porcinos realizado durante 180 días con stents recubiertos con Los valores son la media ± Error estándar de la media TABLA 4.0 La liberación de rapamicina en la pared vascular de un humano desde el recubrimiento de un stent polimérico no erosionable ofrece resultados superiores con respecto a la magnitud y duración de la reducción de la hiperplasia neointimal dentro del stent si se compara con las paredes vasculares de animales, tal como se describió anteriormente. Los estudios realizados en seres humanos a los que se les implantó un stent recubierto con rapamicina que comprende una rapamicina en el mismo intervalo de dosis estudiado en modelos con animales en los que se usa la misma matriz polimérica, como se describió anteriormente, revelan una reducción mucho más profunda de la hiperplasia neointimal que la que se observa en modelos con animales, que se basan en la magnitud y duración de la reducción en la neointimal. La respuesta clínica humana a la rapamicina revela prácticamente la eliminación total de la hiperplasia neointimal dentro del stent usando mediciones de ultrasonido intravascular y angiográfico. Estos / resultados se sustentan al menos por un año, como se establece en la Tabla 5 que aparece a continuación.

Pacientes tratados (N=45 pacientes) con un stent recubierto con rapamicina Medidas de efectividad Sirolimus FIM 95 %Límite de (N=45 Pacientes, 45 lesiones) confianza Éxito del procedimiento (QCA) 100.0 % (45/45) [92.1 %, 100.0 %] (%) de estenosis del diámetro en el stent después de 4 meses Media ± SD (N) 4.8 % ± 6.1 % (30) [2.6 %, 7.0 %] Intervalo (mí., máx.) (-8.2 %,14.9 %) (%) de estenosis del diámetro en el stent después de 6 meses Media ± SD (N) 8.9 % ± 7.6 % (13) [4.8 %, 13.0 %] Intervalo (mi., máx.) (-2.9 %,20.4 %) (%) de estenosis del diámetro en el stent después de 12 meses Media ± SD (N) 8.9 % ± 6.1 % (15) [5.8 %, 12.0 %] Intervalo (mín., máx.) (-3.0 %,22.0 %) Pérdida tardía en el stent después de 4 meses (mm) Media ± SD (N) 0.00 ± 0.29 (30) [-0.10, 0.10] Intervalo (mi., máx.) (-0.51 , 0.45) Pérdida tardía en el stent después de 6 meses (mm) Media ± SD (N) 0.25 ± 0.27 (13) [0.10, 0.39] Intervalo (mi., máx.) (-0.51 , 0.91 ) Pérdida tardía en el stent después de 12 meses (mm) Media ± SD (N) 0.1 1 ± 0.36 (15) [-0.08, 0.29] Intervalo (mí., máx.) (-0.51 , 0.82) Volumen de obstrucción después de 4 meses (%) (IVUS) Media ± SD (N) 10.48 % ± 2.78 % (28) [9.45 %, 1 1.51 %] Intervalo (mí., máx.) (4.60 %, 16.35 %) Volumen de obstrucción después de 6 meses (%) (IVUS) Media ± SD (N) 7.22 % ± 4.60 % (13) [4.72 %, 9.72 %], Intervalo (mi., máx.) (3.82 %, 19.88 %) Volumen de obstrucción después de 12 meses (%) (IVUS) Media ± SD (N) 2.1 1 % ± 5.28 % (15) [0.00 %, 4.78 %], Intervalo (mí., máx.) (0.00 %, 19.89 %) Revascularización de la lesión de 0.0 % (0/30) [0.0 %, 9.5 %] destino después de 6 meses (TLR) Revascularización de la lesión de 0.0 % (0/15) [0.0 %, 18.1 %] destino después de 12 meses (TLR) QCA = Angiografía coronaria cuantitativa SD = Desviación estándar IVUS = Ultrasonido intravascular TABLA 5.0 Las rapamicinas producen un beneficio inesperado en seres humanos al administrarlas con un stent, al provocar una reducción profunda de la hiperplasia neointimal en el stent, que se mantiene al menos por un año. La magnitud y duración de este beneficio en seres humanos no se predice a partir de datos provenientes de modelos con animales. Las rapamicinas usadas en este contexto incluyen rapamicina y todos sus análogos, derivados y congéneres que ligan FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.

Estos resultados se pueden deber a un cierto número de factores. Por ejemplo, la mayor eficacia de la rapamicina en seres humanos se debe a la mayor sensibilidad de su/s mecanismo/s de acción con la patofisiología de las lesiones vasculares humanas, si se compara con la patofisiologí de modelos de angioplastía en animales. Además, la ! combinación de la dosis aplicada a el stent y el recubrimiento polimérico que , controla la liberación del fármaco es importante para la eficacia del fármaco.

Como se expresó anteriormente, las rapamicinas reducen la hiperplasia vascular al antagonizar la proliferación de músculo liso en |· respuesta a las señales mitogénicas que se liberan durante las lesiones por ? angioplastía. Además, se sabe que las rapamicinas impiden la proliferación y diferenciación de células T al administrarse sistémicamente. También se determinó que las rapamicinas ejercen un efecto inflamatorio local en la ; pared de los vasos al administrarla con un stent en bajas dosis durante un período sostenido (aproximadamente, de dos a seis semanas). El beneficio antiinflamatorio local es profundo e inesperado. En combinación con el j efecto antiproliferativo del músculo liso, este modo de acción dual de las rapamicinas puede ser causante de su eficacia excepcional.

En consecuencia, las rapamicinas suministradas desde la plataforma de un dispositivo local reducen la hiperplasia neointimal mediante una combinación de efectos antiinflamatorios y antiproliferativos del músculo liso. Las rapamicinas que se usan en este contexto significan rapamicina y todos sus análogos, derivados y congéneres que ligan FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas de la rapamicina. Las plataformas con dispositivo local incluyen recubrimientos de stent, fundas de stent, injertos y catéteres de infusión local de fármacos o balones porosos, o cualquier otro medio adecuado para el suministro local o in situ de fármacos, agentes o compuestos. El efecto antiinflamatorio de una rapamicina es evidente en datos extraídos de un experimento, que se ilustra en la Tabla 6, en el que una rapamicina suministrada con un stent se compara con dexametasona suministrada con un stent. La dexametasona, un potente agente antiinflamatorio esteroideo, se usa como referencia estándar. Aunque la dexametasona es capaz de reducir la calificación de la inflamación, una rapamicina es mucho más eficaz que la dexametasona para reducir dicha calificación. Además, una rapamicina reduce significativamente la hiperplasia neointimal, a diferencia de la dexametasona. * = nivel de importancia P <0.05 TABLA 6.0 También se descubrió que la rapamicina reduce los niveles de citocina en el tejido vascular cuando se administra con un stent. Los datos en la Figura 1 ilustran que la rapamicina es muy eficaz en la reducción de la proteína quimiotáctica de monocitos. (MCP-1 ) niveles en la pared vascular. MCP-1 es un ejemplo de una citocina proinflamatoria/quimiotáctica que se elabora durante la lesión en los vasos sanguíneos La reducción en MCP-1 ilustra el efecto beneficioso de la rapamicina al reducir la expresión de mediadores proinflamatorios y contribuir al efecto antiinflamatorio de la rapamicina suministrada localmente con un stent. Se reconoce que la inflamación vascular en respuesta a la lesión contribuye significativamente al desarrollo de la hiperplasia neointimal. Como se puede demostrar que las rapamicinas inhiben los eventos inflamatorios locales en el vaso sanguíneo se cree que esto podría explicar la superioridad inesperada de las rapamicinas en la inhibición neointimal. Como se estableció anteriormente, una rapamicina funciona en un cierto número de niveles para producir efectos deseados como la prevención de la proliferación de células T, la inhibición de la remodelación negativa, la reducción de la inflamación y la prevención de la proliferación de células musculares lisas. Si bien no se conocen completamente los mecanismos exactos de estas funciones, se pueden desarrollar los mecanismos que han sido identificados. Los estudios con rapamicinas sugieren que la prevención de la proliferación de células musculares lisas por bloqueo del ciclo celular es una estrategia válida para reducir la hiperplasia neointimal. Se han observado reducciones drásticas y sostenidas de la pérdida tardía de lumen y del volumen de placa neointimal en pacientes que reciben una rapamicina suministrada localmente con un stent. La presente invención amplía el mecanismo de las : rapamicinas para incluir enfoques adicionales que inhiben el ciclo celular y reducen la hiperplasia neointimal sin producir toxicidad.

El ciclo celular es una cascada bioquímica estrictamente controlada de eventos que regulan el proceso de replicación celular. Cuando las células se estimulan por factores de crecimiento adecuados, se mueven ¡ desde G0 (quiescencia) a la fase G1 del ciclo celular. La inhibición selectiva del ciclo celular en la fase G1 , antes de la replicación del ADN (fase S), ," j; puede ofrecer ventajas terapéuticas de preservación y viabilidad celular mientras se retiene la eficacia antiproliferativa, si se la compara con terapias que actúan más tarde en el ciclo celular, es decir, en la fase S, G2 o M.

En consecuencia, la prevención de la hiperplasia intimal en los vasos sanguíneos y otros vasos de conducto en el cuerpo se puede lograr mediante inhibidores del ciclo celular que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo celular. Estos inhibidores de la fase G1 del ciclo celular pueden ser pequeñas moléculas, péptidos, proteínas oligonucleótidos o secuencias de ADN. Más específicamente estos fármacos o agentes incluyen inhibidores ¦ i de quinasas dependientes de ciclina (cdk) que participan en la evolución del ciclo celular hasta la fase G1 , en particular cdk2 y cdk4.

Ejemplos de fármacos, agentes o compuestos que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo celular incluyen pequeñas moléculas como el flavopiridol y sus análogos estructurales, de los que se descubrió que inhiben el ciclo celular en la última fase G1 por antagonismo de quinasas dependientes de ciclina. Se pueden utilizar agentes terapéuticos que elevan una proteína inhibidora de la quinasa endóenakip llamada P27 y a veces denominada P27kip1 , que inhibe selectivamente las quinasas dependientes de la ciclina. Esto incluye pequeñas moléculas, péptidos y proteínas que bloquean la degradación de P27 o mejoran la producción celular de P27, que incluye vectores de genes que pueden transfectar el gen para producir P27. Se puede utilizar estaurosporina y pequeñas moléculas relacionadas que bloquean el ciclo celular al inhibir quinasas de proteínas Se pueden utilizar inhibidores de quinasas de proteínas que incluyen la clase de tirfostinas que inhiben selectivamente las quinasas de proteínas para antagonizar la transduccíón de señales en el músculo liso en respuesta a un amplio rango de factores de crecimiento, como PDGF y FGF. Cualquiera de los fármacos, agentes o compuestos analizados anteriormente se puede administrar sistémicamente, por ejemplo, en forma oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, nasal, intradérmica o local, por ejemplo, mediante un recubrimiento de stent, una cobertura de stent o un catéter de suministro local. Además, los fármacos o agentes analizados anteriormente se pueden formular para liberación rápida o lenta, con el objetivo de mantener los fármacos o agentes en contacto con tejidos de destino durante un período que va de tres días a ocho semanas. Como se estableció anteriormente, el complejo de una rapamicina y FKPB12 liga e inhibe una fosfoinositida (PI)-3 quinasa llamada mamífero destino de rapamicina o TOR, por sus siglas en inglés. Un antagonista de la actividad catalítica de TOR, que funciona como un inhibidor de sitio activo o como modulador alostérico, es decir, un inhibidor indirecto que modula alostéricamente, imita las acciones de una rapamicina pero evita el requisito de FKBP12. Las ventajas potenciales de un inhibidor directo de TOR incluyen una mejor penetración tisular y una mejor estabilidad físico-química. Además, otras ventajas potenciales incluyen una mayor selectividad y especificidad de acción debido a la especificidad de un antagonista para una o múltiples isoformas que pueden existir en diferentes tejidos y un espectro potencialmente diferente de efectos corriente abajo que llevan a una mayor eficacia y/o seguridad del fármaco. El inhibidor puede ser una pequeña molécula orgánica (aproximadamente mw<1000), que es un producto sintético o derivado naturalmente. Wortmanin puede ser un agente que inhibe la función de esta clase de proteínas También puede ser un péptido o una secuencia de oligonucleótidos. El inhibidor se puede administrar sistémicamente (en forma oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, nasal o intradérmica) o local (mediante un recubrimiento de stent, cobertura de stent o catéter de suministro local de fármacos). Por ejemplo, el inhibidor se puede liberar en la pared vascular de un ser humano desde el recubrimiento de un stent polimérico no erosionable. Además, el inhibidor se puede formular para liberación rápida o lenta con el objetivo de mantener la rapamicina u otro fármaco, agente o compuesto en contacto con los tejidos de destino por un período que va de tres días a ocho semanas.

Como se explicó previamente, la implantación de un stent coronaria en conjunto con una angioplastia con balón es muy eficaz para tratar bloqueos agudos de vasos y puede reducir el riesgo de restenosis. Estudios de ultrasonido intravascular (Mintz y otros, 1996) sugieren que la colocación de un stent coronaria previene eficazmente la constricción de los vasos y que la mayor parte de la pérdida luminal tardía después de la implantación del stent se debe al crecimiento de placa, lo que se relaciona posiblemente con hiperplasia 1 neointimal. La pérdida luminal tardía después de la colocación de un stent coronaria es casi dos veces mayor que la observada después de la angioplastia con balón convencional. Así dado que los stents previenen al menos una parte del proceso de restenosis, el uso de fármacos, agentes o compuestos que previenen la inflamación y proliferación, o previenen la proliferación por : múltiples mecanismos, combinados con un stent puede proporcionar el tratamiento más eficaz para la restenosis posterior a angioplastia. ': Además, los pacientes diabéticos con suplemento de insulina ;! que reciben rapamicina eluida en dispositivos vasculares, como los stents, < ' pueden presentar una mayor incidencia de restenosis que aquellos diabéticos normales o que no reciben insulina. En consecuencia, las ¡ combinaciones de fármacos pueden ser beneficiosas. , El suministro local de fármacos, agentes o compuestos con un stent tiene las siguientes ventajas: concretamente, la prevención del retroceso del vaso y la remodelación mediante la acción de andamiaje del stent y los fármacos, agentes o compuestos y la prevención de la aparición de múltiples componentes de la hiperplasia neointimal. Esta administración local de fármacos, agentes o compuestos en arterias con stent coronarias también puede tener un beneficio terapéutico adicional. Por ejemplo, se pueden lograr mayores concentraciones de tejido que las que se obtienen con la administración sistémica, una menor toxicidad sistémica, un único tratamiento y facilidad de administración. Otro beneficio de la terapia con fármacos puede ser la reducción de la dosis de compuestos terapéuticos, < limitando de ese modo su toxicidad, mientras se sigue obteniendo una reducción de la restenosis. En otra modalidad ilustrativa, se puede utilizar una rapamicina en combinación con cilostazol. Cilostazol {6[4-(1-ciclohexilo-1 H-tetrazol-5-il)- ! butoxi]-3,4-dihidro-2-(1 H)-quinolinona} es un inhibidor de tipo III (inhibido con GMP cíclico fosfodiesterasa y tiene propiedades anti-plaqueta y vasodilatadoras. El cilostazol se desarrolló originalmente como un inhibidor ¡ selectivo de la fosfodiesterasa 3 de nucleótidos cíclicos. Se esperaba que la inhibición de fosfodiesterasa 3 en plaquetas y células de músculo liso vascular proporcionara un efecto vasodilatador y anti-plaqueta; sin embargo, estudios . preclínicos recientes demostraron que el cilostazol también posee la capacidad de inhibir la captación de adenosina por varias células, una propiedad que distingue al cilastazol de otros inhibidores de la fosfodiesterasa 3, como la milrinona. En consecuencia, se ha demostrado que el cilostazol tiene propiedades antitrombóticas y vasodilatadoras únicas, que se basan en un cierto número de mecanismos de acción novedosos. Otros fármacos de esta clase son milrinona, vesnarionona, enoximona, pimobendán y meribendán. Los estudios han demostrado también la eficacia del cilostazol en la reducción de restenosis luego de la implantación de un stent. Ver, por ejemplo, Matsutani M., Ueda H. et al. : "Effect of cilostazol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty, Am. J. Cardiol 1997, 79: 1097-1099, Kunishima T., Musha H., Eto F., et al.: A ¡ randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after successful coronary i stent implantaron, Clin Thor 1997, 19: 1058-1066 y Tsuchikane E. Fukuhara A., Kobayashi T., et al.: Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty, Circulation 1999, 100:21-26. De conformidad con la presente invención puede configurarse al cilostazol para liberación prolongada a partir de un dispositivo médico o revestimiento de dispositivo médico para ayudar a reducir la deposición de plaquetas y la formación de trombosis en la superficie del dispositivo médico. Como se describe en la presente, dichos dispositivos médicos incluyen cualquier implante a largo o corto plazo en constante contacto con la sangre tal como los stents cardiovasculares, periféricas y intracraneales. De forma opcional, el cilostazol puede incorporarse en un revestimiento o matriz polimérica adecuada en conjunto con una rapamicina u otros agentes anti restenóticos potentes. La incorporación y la subsiguiente liberación prolongada del cilostazol a partir de un dispositivo médico o un revestimiento de dispositivo médico reducirá, preferentemente, la deposición de plaquetas y la formación de trombosis en la superficie del dispositivo médico. Existe, como se describe más arriba, evidencia pre-clínica y clínica que indica que el cilostazol también posee efectos anti-restenóticos debido parcialmente a su acción vasodilatadora. Por consiguiente, el cilostazol es eficaz en al menos dos aspectos de dispositivos de contacto de sangre como los stents liberadoras de fármacos. Por ello, se puede utilizar una combinación de cilostazol con otros agentes anti restenóticos potentes que incluyen una rapamicina, como sirolimus, sus análogos, derivados, congéneres y conjugados o paclitoxel, sus análogos, derivados, ¡; congéneres y conjugados para el tratamiento local de enfermedades cardiovasculares y la reducción de deposición de plaquetas y la formación de 1 trombosis en la superficie del dispositivo médico. Aunque descritas con respecto a los stents, es importante destacar que las combinaciones con fármacos descritas con respecto a esta modalidad ilustrativa puede utilizarse conjuntamente con un sinfín de dispositivos médicos, algunos de los cuales se , describen en la presente. La Figura 3 muestra una primera configuración ilustrativa de una ¡ combinación de cilostazol y una rapamicina en un stent. En esta modalidad ilustrativa, el stent es un stent Bx Velocity® disponible en Cordis Corporation. En esta configuración en particular, el stent 7500 está cubierta con tres capas. La primera capa o capa interior 7502 comprende ciento ochenta (180 pg) microgramos de sirolimus que equivalen al cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la capa interior 7502 y una matriz de copolímero de polietileno-co-vinilacetato y polibutilmetacrilato, EVA/BMA que equivale al cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la capa interior 7502.

La segunda capa o capa exterior 7504 comprende cien (100 pg) microgramos de cilostazol que equivalen al cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la capa extérior 7504 y una matriz de copolímero de EVA BMA que equivale al cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la capa exterior 7504. La tercera capa o cobertura de difusión 7506 comprende doscientos (200 pg) microgramos de BMA. El intervalo de recuperación de contenido fue del ochenta y cinco (85) por ciento del contenido nominal del fármaco para el sirolimus y del noventa y ocho (98) por ciento del contenido nominal del fármaco para cilostazol. En la Figura 4 se ilustra la cinética de liberación in vitro para el cilostazol y el sirolimus y se describen con más detalle a continuación.

La Figura 5 muestra una segunda configuración ilustrativa de una combinación de cilostazol y una rapamicina en un stent. Según se describe ¡ anteriormente, el stent es un stent Bx Velocity® disponible en Cordis ' I Corporation. En esta modalidad ilustrativa, el stent 7700 está cubierta con tres i capas. La primera capa o capa interior 7702 comprende ciento ochenta (180 pg) microgramos de sirolimus que equivalen al cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la capa interior 7702 y una matriz de copolímero de polietilenovinilacetato y polibutilmetacrilato EVA/BMA que equivale al cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la capa ; interior 7702. La segunda capa o capa exterior 7704 comprende cien (100 pg) \- microgramos de cilostazol que equivalen al cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso de la capa exterior 7704 y una matriz de copolímero de EVA/BMA que equivale al cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la capa exterior 7704. La tercera capa o cobertura de difusión 7706 comprende cien (100 µ9) microgramos de BMA. Nuevamente, el intervalo de recuperación de contenido fue del ochenta y cinco (85) por ciento del contenido nominal del fármaco para el sirolimus y del noventa y ocho (98) por ciento del contenido nominal de fármaco para cilostazol. En la Figura 6 se ilustra la cinética de liberación in vitro para el cilostazol y el sirolimus y se describen con más detalle a continuación.

Como pudo haber apreciado al comparar las Figuras 4 y 6, la \ velocidad de intervalo del fármaco del sirolimus y del cilostazol es comparablemente menor a la configuración que comprende la cobertura r espesa de difusión de BMA, es decir doscientos microgramos y no cien microgramos. Por consiguiente, se puede lograr un control adicional sobre la velocidad de elución del fármaco para ambos fármacos mediante el uso ! selectivo de coberturas de difusión como se describe enteramente en la presente. El uso selectivo de coberturas de difusión incluye el espesor así i, como otras características, que incluyen la incompatibilidad química.

La Figura 7 muestra una tercera configuración ilustrativa de una combinación de cilostazol y una rapamicina en un stent. En relación a la estructura, esta configuración es idéntica a la configuración de la Figura 3, pero con la cantidad de cilostazol reducida en cincuenta (50 pg) i microgramos. Como en las modalidades ilustrativas previas, hay un stent 7900 y tres capas adicionales 7902, 7904 y 7906. Sin embargo, el porcentaje en peso se mantiene igual. La eficacia antitrombótica de las tres configuraciones antes mencionadas se ilustra en la Figura 8. La Figura 8 ilustra las propiedades antitrombóticas de las coberturas de combinación de sirolimus/cilostazol descritas anteriormente en un modelo in vitro de circuito de sangre bovina. En el modelo in vitro de circuito de sangre bovina, se hepariniza la sangre bovina fresca para ajuste para el tiempo de coagulación activado (ACT, según su sigla en inglés) de aproximadamente doscientos (200) segundos. Se etiqueta el contenido de plaquetas en la sangre mediante el uso de indio 1 1 1. En el estudio, se utiliza un stent en un tubo de silicona parte de un sistema de circuito de sangre para la circulación sanguínea. Se hace circular la sangre heparinizada a través del sistema de circuito cerrado mediante el uso de una bomba circuladora. Los coágulos de sangre y los trombos se acumulan en la superficie de un stent por un tiempo y reducen el régimen de flujo de la sangre a través del circuito tratados con stent. El flujo se detiene cuando el régimen de flujo se reduce al cincuenta (50) por ciento del valor de inicio o a noventa (90) minutos si ninguno de los stents evaluadas reducen el flujo al cincuenta (50) por ciento. Se cuenta el total de radiactividad (In 1 11) en la superficie del stent mediante el uso de una contador beta y se normaliza con la unidad de control, establecido como cien (100) por ciento en el cuadro. Un número inferior indica que la superficie es menos trombogénica. Los tres grupos de cobertura de fármacos duales de sirolimus/cilostazol disminuyeron la deposición de plaquetas y la formación de trombos en la superficie del stent por más del noventa (90) por ciento comparado con el fármaco de control que eluye el stent sin el compuesto de cilostazol adicional. La barra 8002 representa al fármaco de control que eluye el stent que ha sido normalizado al cien (100) por ciento. El fármaco de control que eluye el stent es el sirolimus Cypher® que eluye el stent coronaria, disponible en Cordis Corporation. La barra 8004 es un stent recubierta con heparina y está disponible en Cordis Corporation bajo la marca comercial de HEPACOAT® en el stent coronaria Bx Velocity®. La barra 8006 es un stent configurada conforme a la arquitectura ilustrada en la Figura 3. La barra 8008 es un stent configurada conforme a la arquitectura ilustrada en la Figura 5. La barra 8010 es un stent ' configurada conforme a la arquitectura ilustrada en la Figura 7. Como se puede apreciar fácilmente en la Figura 8, el cilostazol reduce de forma significativa la formación de trombos.

Otro parámetro crítico relacionado con el desempeño de la resistencia de trombos de un dispositivo recubierto con cilostazol es la duración de la liberación del fármaco desde el revestimiento. Esto es de particular ! i significancia dentro de las dos semanas posteriores a la implantación del ¡ dispositivo. En los estudios PK de elución de fármaco porcino del revestimiento de elución de fármaco dual, se liberaron lentamente el cilostazol y el sirolius del revestimiento, dando como resultado un perfil de liberación sostenida de fármaco. El propósito del estudio PK porcino es evaluar la farmacocinética local de un fármaco que eluye el stent a un tiempo de implantación determinado. j Normalmente se implantan tres stents en tres arterias coronarias diferentes en un cerdo por un periodo de tiempo determinado y luego se recupera para el análisis de recuperación total del fármaco. Se recuperan los stents en puntos de tiempo determinados; a saber, 1 , 3 y 8 días. Se extraen los stents y se determina la cantidad total del remanente del fármaco en los stents mediante el análisis que utiliza HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) para obtener la cantidad total de fármaco. La diferencia entre la cantidad original de fármaco en el stent y la cantidad del fármaco recuperada en los tiempos determinados representa la cantidad de fármaco liberada en ese periodo. La liberación continua del fármaco en el tejido arterial circundante es lo que previene el crecimiento neoíntimo y la restenosis en la arteria coronaria. Un gráfico normal representa el porcentaje de liberación total de fármaco (%, eje y) en función del tiempo de implantación (día, eje x). Como se ilustra en la Figura 9, aproximadamente el ochenta por ciento (80 %) de los dos fármacos permanecieron en el revestimiento de fármaco luego de los ocho (8) días de implantación. Además, se liberaron ambos fármacos a una velocidad similar, a pesar de la diferencia relativamente importante entre sus respectivos valores logP y la solubilidad en agua. La curva 8102 representa el cilostazol y la curva 8104 representa el sirolimus. Sus respectivos perfiles de liberación in vitro se ilustran en la Figura 10. Similar a los respectivos perfiles in vivo, tanto el sirolimus, representado por cuadros, como el cilostazol, representado por diamantes, se liberaron muy lentamente, con sólo aproximadamente el treinta y cinco (35) por ciento de liberación de ambos fármacos. Las Figuras 9 y 10 representan las velocidades de liberación in vivo e in vitro de un stent recubierta de acuerdo con la configuración de la Figura 11 respectivamente, caracterizado además porque el sirolimus y el cilostazol están dispuestos en una sola capa, más que en dos capas separadas. En esta configuración ilustrativa, el stent 8300 está recubierta con dos capas. La primera capa 8302 comprende una combinación de sirolimus, cilostazol y una matriz de copolímero de EVA/BMA. La segunda capa o cobertura de difusión 8304 comprende sólo el BMA. Más específicamente, en esta modalidad, la primera capa 8302 comprende una combinación de sirolimus y cilastazol que es el cuarenta y cinco (45) por ciento en peso del peso total de la primera capa 8302 y una matriz de copolímero EVA/BMA que es el cincuenta y cinco (55) por ciento en peso del peso total de la primera capa 8302. La cobertura de difusión comprende cien (100 pg) microgramos de BMA. Las Figuras 12 y 13 representan las velocidades de liberación in vivo e in vitro de un stent recubierta de acuerdo con la configuración de la Figura 3, respectivamente. El revestimiento de elución del fármaco dual en capas presentó una velocidad de liberación relativamente más rápida en el mismo modelo PK porcino comparado con el revestimiento base de fármaco dual como pudo apreciarse fácilmente en la comparación de las Figuras 12 y 9. En la Figura 12, la curva 8402 representa el cilostazol y la curva 8404 representa el sirolimus. No obstante, la liberación porcentual de ambos fármacos fue comparable a cada punto de tiempo. Los respectivos perfiles de velocidad de liberación in vitro se muestran en la Figura 12, en la cual los diamantes representan al cilostazol y los cuadros al sirolimus. En una comparación al revestimiento base de fármaco dual, se liberaron ambos fármacos a una velocidad mucho mayor, reflejando los perfiles de liberación rápidos mostrados en el estudio PK in vivo. Por consiguiente, la combinación de los fármacos en una única capa da como resultado un grado más elevado de control sobre la velocidad de elución. La combinación de una rapamicina, como el sirolimus y el cilostazol, como se describe anteriormente, puede ser más eficaz en la reducción de la proliferación y migración de las células musculares lisas que cualquiera de los fármacos solos. Además, como se demuestra en la presente, la liberación de cilostazol del revestimiento de combinación puede controlarse de forma sostenida para lograr deposiciones antiplaquetarias prolongadas y la formación de trombosis en la superficie del stent o de la superficie de cualquier otro dispositivo médico de contacto sanguíneo. La incorporación del cilostazol en la combinación de revestimiento puede administrarse en una capa única con sirolimus o en una capa separada fuera de la capa que contiene el sirolimus. Debido a su solubilidad en agua relativamente baja, el cilostazol posee un potencial para ser retenido en el revestimiento dentro del cuerpo por un periodo de tiempo relativamente extenso luego del uso del stent u otro dispositivo médico. La elución in vitro es relativamente baja en comparación con el sirolimus en la capa interna sugiere dicha posibilidad. El cilostazol es estable, soluble en solventes orgánicos comunes y es compatible con las variadas técnicas de revestimiento descritas en la presente. Es importante destacar que tanto el sirolimus como el cilostazol pueden incorporarse en una matriz polimérica no absorbible o una matriz absorbible.

La Figura 14 ilustra un ejemplo alternativo de un dispositivo médico dilatable que posee una pluralidad de orificios que contienen un agente beneficioso para descarga a los tejidos mediante el dispositivo médico dilatable. Se corta el dispositivo médico dilatable 9900 ilustrado en la Figura 14 de un tubo de material para formar un dispositivo cilindrico dilatable. El dispositivo médico dilatable 9900 incluye una pluralidad de secciones cilindricas 9902 interconectadas mediante una pluralidad de elementos de puente 9904. Los elementos de puente 9904 le permiten al tejido que soporta al dispositivo doblarse axialmente cuando atraviesa la trayectoria tortuosa de vasculatura a un sitio de uso y le permite al dispositivo doblarse axialmente cuando es necesario para igualar la curvatura del lumen a soportar. Cada uno de los tubos cilindricos 9902 se forman mediante una red de columnas elongadas 9908 interconectadas por bisagras dúctiles 9910 y columnas circunferenciales 9912. Durante la expansión del dispositivo médico 9900 las bisagras dúctiles 9910 se deforman mientras las columnas 9908 no se deforman. Se describen más detalles de un ejemplo de dispositivos médicos dilatables en la patente de los Estados Unidos núm. 6,241 ,762 que se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Como se ilustra en la Figura 14, las columnas elongadas 9908 y las columnas circunferenciales 9912 incluyen aberturas 9914, algunas de las cuales contienen un agente beneficioso para descarga en el lumen en el que se implanta el dispositivo médico. Además, otras porciones del dispositivo 9900, como los elementos de puente 9904, pueden incluir aberturas, como las mencionadas más abajo con respecto a la Figura 18. De preferencia, las aberturas 9914 son provistas en porciones no deformantes del dispositivo 9900, como las columnas 9908, para que las aperturas sean no deformantes y el agente beneficioso se descargue sin riesgo de ser fracturado, expulsado o dañado de otra forma durante la expansión del dispositivo. Otra descripción de un ejemplo de la forma en la que el agente beneficioso puede cargarse dentro de las aberturas 9914 se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos con serie núm. 9/948,987, presentada el 7 de septiembre, de 2001 , que se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Las modalidades ilustrativas de la presente invención pueden ser aún más refinadas mediante el uso de análisis por elementos finitos y otras técnicas para optimizar el uso de los agentes beneficiosos dentro de las aberturas 9914. Básicamente, la forma y ubicación de las aberturas 9914, pueden modificarse para maximizar el volumen de los vacíos preservando, a su vez, la dureza y rigidez relativamente altas de las columnas con respecto a las bisagras dúctiles 9910. De conformidad con una modalidad ilustrativa preferida de la presente invención, las aberturas poseen un área de al menos 3.2E-5 cm2 (5 x 10"6 pulgadas cuadradas) y, preferentemente, al menos 4.5E-5 cm2 (7 x 10"6 pulgadas cuadradas). Por lo general, se llena aproximadamente el cincuenta por ciento a aproximadamente el noventa y cinco por ciento de las aberturas con un agente beneficioso. Las diversas modalidades ilustrativas de la presente invención descritas en la presente proporcionan diferentes agentes beneficiosos en las diferentes aberturas en el dispositivo dilatable o agente beneficioso en algunas aberturas y en otras no. En otras modalidades, pueden utilizarse las combinaciones de los agentes beneficiosos o agentes terapéuticos en aberturas simples. La estructura particular del dispositivo médico dilatable puede variar sin apartarse de la esencia de la invención. Ya que cada abertura se llena de forma independiente, las composiciones químicas individuales y las propiedades farmacocinéticas pueden transmitirse al agente beneficioso en cada abertura. Un ejemplo del uso de los diferentes agentes beneficiosos en las diferentes aberturas en un dispositivo médico dilatable o agentes beneficiosos en algunas aberturas y no en otras, es tratar el efecto borde de restenosis. Como se mencionó anteriormente, los stents de la generación actual pueden presentar problemas con el efecto borde de la restenosis o la restenosis que ocurre más allá de los bordes del stent y que progresa alrededor del stent y en el interior del espacio luminal. Las causas del efecto borde de restenosis en los stents de distribución de primera generación no son actualmente entendidas. Puede ocurrir que la región del daño tisular, debido a la angioplastía y/o a la implantación del stent, se extienda más allá del intervalo de difusión de los agentes de generación actual como el paclitaxel y la rapamicina, que tienden a dividirse fuertemente en el tejido. Se ha observado un fenómeno parecido en las terapias con radiación en las cuales las bajas dosis de radiación en los bordes del stent han probado ser estimuladoras en presencia de una lesión. En este caso, se resolvió el problema mediante la radiación a una distancia más prolongada hasta que el tejido no lesionado se irrita. En el caso de los stents que distribuyen fármacos, disponer dosis más altas o concentraciones más altas de agentes beneficiosos a lo largo de los bordes del stent, disponer diferentes agentes en los bordes del stent que se transporten por difusión más fácilmente a través del tejido, o disponer diferentes agentes beneficiosos o combinaciones de agentes beneficiosos en los bordes del dispositivo puede ayudar a remediar el problema del efecto borde de la restenosis. La Figura 14 ilustra un dispositivo médico dilatable 9900 con "extremos calientes" o agentes beneficiosos provistos en las aberturas 9914a en los extremos del dispositivo para tratar y reducir el efecto de borde de la restenosis. Las aberturas remanentes 9914b en la posición central del dispositivo pueden estar vacías (como se muestra) o pueden contener una concentración menor del agente beneficioso. Otros mecanismos del efecto borde de la restenosis pueden incluir la citotoxicidad de fármacos en particular o combinaciones de fármacos. Dichos mecanismos pueden incluir la contracción física o mecánica del tejido similar a la vista en la formación del tejido de cicatriz epidérmica y el stent puede prevenir la respuesta contráctil dentro de sus propios límites, pero no más allá de sus bordes. Más aún, el mecanismo de esta última forma de restenosis puede relacionarse con secuelas producto de la distribución sostenida o local de fármacos a la pared arterial que se manifiesta aun luego de que el fármaco mismo ya no está presente en la pared. Es decir, la restenosis puede ser una respuesta a una forma de lesión nociva relacionada con el fármaco y/o el portador del fármaco. En esta situación, puede ser beneficioso excluir ciertos agentes de los bordes del dispositivo. , La Figura 15 ilustra una modalidad ilustrativa alternativa de un dispositivo médico dilatable 10200 que posee una pluralidad de aberturas ; 10230 en el cual las aberturas 10230b, en una posición central del dispositivo, se llenan con un agente beneficioso y las aberturas 10230a en los bordes del dispositivo permanecen vacías. El dispositivo de la Figura 15 es conocido por tener "extremos calientes." Además de ser utilizado en la reducción del efecto de borde de la restenosis, el dispositivo médico dilatable 10200 de la Figura 15 puede utilizarse junto con el dispositivo médico dilatable 9900 de la Figura 14 u otro stent de ¡' distribución cuando un procedimiento inicial de colocación del stent debe ser reforzado con un stent adicional. Por ejemplo, en algunos casos el dispositivo 9900 de la Figura 14 con "extremos caliente" o un dispositivo con distribución uniforme de fármaco puede implantarse inadecuadamente. Si el médico determina que el dispositivo no cubre una porción suficiente del lumen puede agregarse un dispositivo suplementario a uno de los extremos del dispositivo ¡ existente y sobreponerlo ligeramente el dispositivo existente. Cuando se implanta el dispositivo suplementario, el dispositivo 10200 de la Figura 15 se utiliza de forma tal que los "extremos calientes" del dispositivo médico 10200 prevengan la dosificación doble del agente beneficioso en las porciones sobrepuestas de los dispositivos 9900, 10200. La Figura 16 muestra otra modalidad ilustrativa alternativa de la ; invención en el cual se posicionan diferentes agentes beneficiosos en diferentes orificios de un dispositivo médico dilatable 1 1300. El primer agente beneficioso se ubica en orificios 11330a en los extremos del dispositivo y el segundo agente beneficioso se ubica en orificios 11330b en una porción central del dispositivo. El agente beneficioso puede contener diferentes fármacos, los mismos fármacos en diferentes concentraciones o diferentes variedades del mismo fármaco. La modalidad ilustrativa de la Figura 16 puede utilizarse para proveer un dispositivo médico dilatable 11300 con "extremos calientes" o "extremos fríos." De preferencia, cada porción de extremo del dispositivo 11300 que incluye los orificios 1 1330a que comprende el primer agente beneficioso se extiende a al menos un orificio y hasta aproximadamente quince orificios del borde. La distancia corresponde a aproximadamente 0.127 a aproximadamente 2.54 mm (aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.1 pulgadas) del borde de un dispositivo no dilatable. La distancia del borde del dispositivo 1 1300 que incluye el primer agente beneficioso es preferentemente de aproximadamente ! una sección, dónde una sección se define entre los elementos de puente. Se pueden disponer diferentes agentes beneficiosos que comprendan diferentes fármacos en diferentes aberturas del stent. Esto permite la distribución de dos o más agentes beneficiosos de un stent . sencilla en cualquier patrón de distribución deseado. De forma alternativa, se pueden disponer los diferentes agentes beneficiosos que comprenden el mismo fármaco en diferentes concentraciones en diferentes aberturas. Esto permite que el fármaco se distribuya de forma uniforme al tejido con una estructura de dispositivo no uniforme.

Los dos o más agentes beneficiosos diferentes provistos en los | dispositivos descritos en la presente pueden comprender (1) fármacos diferentes; (2) diferentes concentraciones del mismo fármaco; (3) el mismo fármaco con diferente cinética de liberación, es decir, diferentes matrices de velocidad de erosión o (4) diferentes formas del mismo fármaco. Algunos ejemplos de diferentes agentes beneficiosos formulados que comprenden el , ; mismo fármaco con diferente cinética de liberación pueden utilizar diferentes . portadores para alcanzar los perfiles de elución de diferentes formas. ; i Algunos ejemplos de diferentes formas del mismo fármaco incluyen formas . ! de un fármaco que posea diversa hidrofilicidad o lipofilicidad.

En un ejemplo del dispositivo 1 300 de la Figura 16, se cargan a los orificios 1 1330a en los extremos del dispositivo con un primer agente beneficioso que comprenda un fármaco con una alta lipofilicidad mientras que los orificios 1 1330b en la porción central del dispositivo se cargan a con ¡ un segundo agente beneficioso que comprenda el fármaco con baja j. lipofilicidad. El primer agente de alta lipofilicidad al final de los "extremos ! calientes" se transporta por difusión más fácilmente en el tejido circundante ¡ f reduciendo el efecto de borde de la restenosis. ' I El dispositivo 1 1300 puede poseer una línea de transición ' i ¡ abrupta en el cual el agente beneficioso cambia de un primer agente a un ! segundo agente. Por ejemplo, todas las aberturas dentro de los 1.27 mm ; (0.05 pulgadas) del extremo del dispositivo pueden comprender el primer I agente mientras que las aberturas remanentes contienen al primer agente. De i forma alternativa, el dispositivo puede poseer una transición gradual entre el primer agente y el segundo agente. Por ejemplo, una concentración del fármaco en las aberturas puede aumentar de forma progresiva (o disminuir) hacia los extremos del dispositivo. En otro ejemplo, una cantidad del primer fármaco en las aberturas aumenta mientras que una cantidad del segundo fármaco disminuye mientras se dirige hacia el extremo del dispositivo. La Figura 17 muestra una modalidad ilustrativa alternativa de un dispositivo médico dilatable 12400 en el cual los diferentes agentes beneficiosos se posicionan en diferentes aberturas 12430a, 12430b en el dispositivo en una forma alternada o intercalada. De esta forma, se pueden distribuir múltiples agentes beneficiosos al tejido sobre toda el área o una parte del área soportada por el dispositivo. Esta modalidad ilustrativa será útil para la distribución de múltiples agentes beneficiosos en donde no sea posible una combinación de los agentes múltiples en una única composición para la carga en el dispositivo debido a los problemas de estabilidad o interacción entre los agentes beneficiosos. ¡ Además del uso de los diferentes agentes beneficiosos en las diferentes aberturas para lograr diferentes concentraciones de fármacos en diferentes áreas definidas del tejido, la carga de los diferentes agentes beneficiosos en las diferentes aberturas puede utilizarse para brindar una distribución espacial más uniforme del agente beneficioso a distribuir en situaciones en las que le dispositivo médico dilatable tiene una distribución no uniforme de las aberturas en la configuración expandida.

El uso de las diferentes fármacos en las diferentes aberturas en forma intercalada o alternada permite que la distribución de los dos fármacos diferentes que pueden no ser distribuidas si se combinan dentro de la misma composición de matriz de polímero/fármaco. Por ejemplo, los fármacos mismos pueden interactuar en una forma no deseable. De forma alternativa, los dos fármacos pueden no ser compatibles con los mismos polímeros para la formación de la matriz o con los mismos solventes para la distribución de la matriz de polímero/fármaco en las aberturas. Más aún, la modalidad ilustrativa de la Figura 17 que posee diferentes fármacos en diferentes aberturas en una disposición intercalada proporciona la capacidad de distribuir los diferentes fármacos con diferentes cinéticas de liberación deseadas a partir del mismo dispositivo médico o stent y de optimizar la liberación cinética dependiendo del mecanismo de acción y las propiedades de los agentes individuales. Por ejemplo, la solubilidad al agua de un agente afecta enormemente la liberación del agente a partir de un I polímero u otra matriz. Un compuesto altamente soluble en agua será i distribuido en general de forma rápida desde una matriz de polímero, mientras < que un agente lipofílico será distribuido por un periodo de tiempo más prolongado desde la misma matriz. Entonces, si un agente hidrófilo y un agente lipofílico son distribuidos como una combinación de fármaco dual desde un dispositivo médico, será difícil alcanzar el perfil deseado para estos dos agentes distribuidos desde la misma matriz de polímero. El sistema de la Figura 17 permite la fácil distribución de un fármaco hidrófilo y uno lipofilico desde el mismo stent. Además, el sistema de la Figura 17 permite la distribución de dos agentes a dos cinéticas de liberación diferente y/o periodos de administración. Puede controlarse de forma independiente cada una de las liberaciones en las primeras veinticuatro horas, la velocidad de liberación posterior a las veinticuatro horas, el total del periodo de administración y cualquier otra característica de la liberación de los dos fármacos. Por ejemplo, la velocidad de liberación del primer agente beneficioso puede disponerse para ser distribuido con al menos el cuarenta por ciento (de preferencia al menos el cincuenta por ciento) del fármaco distribuida en las primeras veinticuatro horas y el segundo agente beneficioso puede disponerse para ser distribuido con menos que el veinte por ciento (de preferencia menos que el diez por ciento) del fármaco distribuida en las primeras veinticuatro horas. El periodo de administración del primer agente beneficioso puede ser de aproximadamente tres semanas o menos (de preferencia dos semanas o menos) y el periodo de administración del segundo agente beneficioso puede ser de aproximadamente cuatro semanas o más. La restenosis o la recurrencia de la oclusión posterior a la intervención, incluye una combinación o serie de procesos biológicos. Estos procesos incluyen la activación de plaquetas y macrófagos. Las citocinas y los factores de crecimiento contribuyen a la proliferación celular de músculos lisos y a la regulación al alza de los genes y las metaloproteínas llevan al crecimiento celular, remodelación de la matriz extracelular y la migración de células de músculos lisos. Una terapia de fármaco que aborde una pluralidad de estos procesos mediante la combinación de fármacos puede ser la terapia antirestenótica más exitosa. La presente invención proporciona un medio para alcanzar dicha exitosa terapia de fármacos combinadas.

Los ejemplos que se tratan a continuación ilustran algunos de los sistemas de fármacos combinadas que se benefician de la habilidad de liberar diferentes fármacos en diferentes orificios. Un ejemplo de un sistema beneficioso para la distribución de dos fármacos de los orificios alternados o intercalados es la distribución de un agente antiinflamatorio o un agente inmunosupresor en conjunto con un agente antiproliferativo o un agente antimigratorio. Otras combinaciones de estos agentes pueden utilizarse también para dirigir múltiples procesos biológicos implicados con la restenosis. El agente antiinflamatorio mitiga la respuesta inflamatoria inicial del vaso a la angioplastía y la colocación del stent y se distribuye a alta velocidad inicialmente seguido por ; una distribución más lenta en un periodo de tiempo de aproximadamente dos semanas para igualar el pico en el desarrollo de macrófagos que estimulan la respuesta inflamatoria. El agente antiproliferativo se distribuye a una velocidad relativamente uniforme en un periodo de tiempo superior para reducir la migración y proliferación de las células del músculo liso. ¡ Además de los ejemplos que se proporcionan a continuación, la siguiente tabla, Tabla 7.0, ilustra algunas de las terapias útiles de i combinación de dos fármacos que pueden lograrse mediante la colocación de fármacos en diferentes aberturas del dispositivo médico.

Mesilato de Análogo ¡matinib de Pimecrolimu Dexametason Farglitaza ApoA-l PTX 2-Cda Epotilona D Gleevec rapamicina s PKC-412 a r Insulina VIP Milano PTX 2-CdA Epotilona D Imatinib Mesilato Gleevec Rapamicina Análogo Pimecrolimus x PKC-412 x Dexametason a Farglitazar Insulina IP ApoA-l Milano TABLA 7.0 La colocación de fármacos en diferentes aberturas permite personalizar la cinética de liberación según el agente determinado sin importar la hidrofobicidad o lipofobicidad del fármaco. Los ejemplos de algunas ' disposiciones para la administración de un fármaco lipofílico a una velocidad de liberación sustancialmente constante o lineal se describen en el documento WO 04/1 10302, publicado el 23 de diciembre de 2004, incorporado totalmente en la presente como referencia. Los ejemplos de algunas de las disposiciones ' t para la administración de un fármaco hidrofílico se describen en el documento ii WO 04/043510, publicado el 27 de mayo de 2004, incorporado totalmente en i. la presente como referencia. Los fármacos hidrofílicos enumerados anteriormente incluyen CdA, Gleevec, VIP, insulina y ApoA-1 Milano. Los fármacos lipofílicos enumerados anteriormente incluyen paclitaxel, epotilona D, rapamicina, pimecrolimus, PKC-412 y dexametazona. Farglitazar es un fármaco parcialmente lipofílico y parcialmente hidrofílico. Además de la administración de numerosos fármacos para i; abordar los procesos biológicos diferentes relacionados con la restenosis, la presente invención puede administrar dos fármacos diferentes para el tratamiento de distintas enfermedades desde el mismo stent. Por ejemplo, un stent puede administrar un antiproliferativo, tal como paclitaxel o un fármaco de la familia de los limus desde un conjunto de aberturas para el tratamiento ¡ de la restenosis, a la vez que administra un fármaco para la preservación miocárdica, como la insulina, desde otras aberturas para el tratamiento del infarto agudo de miocardio.

En numerosos de los dispositivos expansibles conocidos y en el dispositivo ilustrado en la Figura 18, la cobertura del dispositivo 13500 es mayor en las porciones cilindricas del tubo 13512 del dispositivo que en los elementos de unión 13514. La cobertura se define como la relación del área de superficie del dispositivo al área del lumen en la que se aplica el dispositivo. Cuando se usa un dispositivo con cobertura variable para administrar un agente beneficioso contenido en las aberturas del dispositivo, la concentración del agente ! beneficioso administrado en el tejido adyacente a las porciones cilindricas del tubo 13512 es mayor que el agente beneficioso administrado en el tejido adyacente a los elementos de unión 13514. A fin de abordar esta variación i; longitudinal en la estructura del dispositivo y otras variaciones en la cobertura del . dispositivo que provocan concentraciones desiguales de administración del agente beneficioso, la concentración del agente beneficioso puede variar en las ' aberturas en porciones del dispositivo para lograr una distribución más uniforme , del agente beneficioso en todo el tejido. En el caso de la modalidad ilustrativa , que se muestra en la Figura 18, las aberturas 13530a en las porciones del tubo : 13512 incluyen un agente beneficioso con una menor concentración del fármaco : que las aberturas 13530b en los elementos de unión 13514. La uniformidad de la administración del agente puede lograrse de diversas maneras, que incluyen la variación de la concentración del fármaco, el diámetro o la forma de la abertura, : la cantidad de agente en la abertura (es decir, el porcentaje de llenado de la abertura), el material matriz y la forma del fármaco. Otro ejemplo de una aplicación para el uso de diferentes agentes beneficiosos en aberturas distintas es en un dispositivo médico expansible 14600, como se ilustra en la Figura 19, configurado para usarse en una bifurcación de un vaso. Los dispositivos de bifurcación incluyen un orificio lateral ' 14610 que está colocado de manera tal que permite el flujo sanguíneo a través de una rama lateral de un vaso. Un ejemplo de un dispositivo de bifurcación se describe en la patente de los Estados Unidos núm. 6,293,967, que se incorpora totalmente en la presente como referencia. El dispositivo de bifurcación 14600 incluye la característica de orificio lateral 14610 que interrumpe el patrón de haces regulares que conforman el resto del dispositivo. Debido a que un área alrededor de una bifurcación es un área particularmente problemática para la " restenosis, es posible aumentar una concentración del fármaco antiproliferativo ,'. en las aberturas 14630a en un área que rodea el orificio lateral 14610 del dispositivo 14600 para administrar mayores concentraciones del fármaco cuando sea necesario. Las aberturas 14630b restantes en un área alejada de la abertura lateral contienen un agente beneficioso con una menor concentración del antiproliferativo. Puede administrarse una mayor cantidad de antiproliferativo en la región que rodea el orificio de bifurcación mediante un i-agente beneficioso diferente que contiene un fármaco o un agente beneficioso diferentes que contienen una mayor concentración del mismo fármaco. Además de la administración de agentes beneficiosos diferentes en el lado parietal o abluminal del dispositivo médico expansible para el tratamiento de la pared vascular, pueden administrarse los agentes beneficiosos en el lado luminal del dispositivo médico expansible para prevenir o reducir la trombosis. Los fármacos que se administran en el torrente sanguíneo desde el lado luminal del dispositivo pueden ubicarse en un extremo proximal o en un extremo distal del dispositivo.

Los métodos para cargar diferentes agentes beneficiosos en las distintas aberturas en un dispositivo médico expansible pueden incluir técnicas conocidas, tales como la inmersión y el revestimiento y también las técnicas conocidas de microinyección piezoeléctrica. Los dispositivos de microinyección ' pueden controlarse por computadora para administrar las cantidades precisas de dos o más agentes beneficiosos líquidos en las ubicaciones adecuadas en el I dispositivo médico expansible de una forma conocida. Por ejemplo, un dispositivo de inyección dual del agente puede administrar dos agentes simultáneamente o de modo consecutivo en las aberturas. Cuando se cargan los agentes beneficiosos en las aberturas de paso en el dispositivo médico expansible, puede bloquearse un lado luminal de las aberturas de paso durante la carga mediante un mandril flexible, permitiendo así que se administren los agentes beneficiosos en forma líquida, tal como con un solvente. Además, los agentes beneficiosos pueden cargarse mediante dispositivos de inyección manual.

La Figura 20 ilustra un stent farmacológico dual 15700 que tiene un agente antiinflamatorio y un agente antiproliferativo que se administran desde diferentes orificios en el stent a fin de proporcionar una cinética de liberación independiente de los dos fármacos, que están específicamente programados para ajustarse a los procesos biológicos de la restenosis. De acuerdo con este ejemplo, el stent farmacológico dual incluye un agente antünflamatorio, pimecrolimus, en una primer conjunto de aberturas 15710 en combinación con el agente antiproliferativo, paclitaxel, en un segundo conjunto de aberturas 15720. Cada agente se proporciona en un material matriz dentro de los orificios del stent en una disposición de incrustaciones específica, diseñada para lograr la cinética de liberación ilustrada en la Figura 21 . Cada uno de los fármacos se administran principalmente de manera parietal para el tratamiento de la restenosis. Como se ilustra en la Figura 20, se proporciona pimecrolimus en el stent para una administración dirigida al lado parietal del stent mediante el uso de una barrera 15712 en el lado luminal del orificio. La barrera 15712 está formada por un polímero biodegradable. Se carga el pimecrolimus dentro de los orificios de manera que se produzca una cinética de liberación en dos fases. Una primera fase de la liberación del pimecrolimus se proporciona mediante una región ubicada de manera parietal 15716 de la matriz que contiene una formulación de liberación rápida, que incluye pimecrolimus y polímero biodegradable (PLGA) con un alto porcentaje de fármaco, tal como aproximadamente noventa por ciento de fármaco a aproximadamente diez por ciento de polímero. La segunda fase de la liberación se proporciona mediante una región central 15714 de la matriz con pimecrolimus y polímero biodegradable (PLGA) en una relación de aproximadamente cincuenta por ciento de fármaco a cincuenta por ciento de polímero. Como puede observarse en el gráfico de la Figura 21 , la primera fase de liberación del pimecrolimus administra aproximadamente cincuenta por ciento del fármaco cargado en aproximadamente las primeras veinticuatro horas. La segunda fase de liberación administra el cincuenta por ciento restante durante aproximadamente dos semanas. Esta liberación está programada específicamente para ajustarse al avance del proceso inflamatorio después de la angioplastía o la implantación del stent. De modo adicional o como una alternativa a la modificación de la concentración del fármaco entre las dos regiones a fin de lograr las liberación en dos fases, pueden usarse relaciones de polímeros o comonómeros diferentes del mismo polímero en dos regiones distintas del fármaco, a fin de lograr las dos velocidades de liberación diferentes. Se carga el paclitaxel en las aberturas 15720 de manera que se produzca una cinética de liberación que tiene una liberación prácticamente lineal después de aproximadamente las primeras veinticuatro horas, como se ilustra en la Figura 21. Las aberturas con paclitaxel 15720 se cargan con tres regiones, que incluyen una región base 15722 de polímero, principalmente, con una cantidad mínima de fármaco en el lado luminal del orificio, una región central 15724 con paclitaxel y polímero (PLGA) proporcionados en un gradiente de concentración y una región tope 15726 con polímero, principalmente, que controla la liberación del paclitaxel. Se libera el paclitaxel con una liberación inicial en el primer día de aproximadamente cinco a aproximadamente quince por ciento del total de la carga farmacológica, seguido de una liberación prácticamente lineal durante aproximadamente veinte a noventa días. Se describen ejemplos adicionales de disposiciones para el paclitaxel en los orificios con un gradiente de concentración en el documento WO 04/110302 que se expone anteriormente. La Figura 20 ilustra las regiones de fármaco, barrera y tope como regiones distintas dentro de los orificios a fin de facilitar la ilustración. Debe comprenderse que estas regiones son indistinguibles y están formadas por una combinación de las diferentes áreas. Por lo tanto, aunque las capas de barrera son principalmente polímero sin fármaco, algunas pequeñas cantidades del fármaco de la región subsiguiente pueden incorporarse en la región de barrera, según los procesos de fabricación empleados. La cantidad de los fármacos administrados varía según el tamaño del stent. Para un stent de tres por seis mm, la cantidad de pimecrolimus es de aproximadamente cincuenta a aproximadamente tres microgramos, preferentemente, de aproximadamente cien a aproximadamente doscientos cincuenta microgramos. La cantidad de paclitaxel administrado a partir de este stent es de aproximadamente cinco a aproximadamente cincuenta microgramos, preferentemente, de aproximadamente diez a aproximadamente treinta microgramos. En un ejemplo, se administran aproximadamente doscientos microgramos de pimecrolimus y aproximadamente veinte microgramos de paclitaxel. Los fármacos pueden colocarse en orificios alternos en el stent. No obstante, debido a la gran diferencia en las dosis que se administran entre los dos fármacos, puede resultar conveniente colocar el paclitaxel en cada tres de cuatro orificios en el stent. Como alternativa, los orificios para la administración del fármaco de baja dosis (paclitaxel) pueden ser más pequeños que los orificios para la dosis alta.

Las incrustaciones de polímero/fármaco se forman mediante ¡ técnicas de inyección piezoeléctrica controladas por computadora, como se describen en el documento WO 04/026182, publicado el 1 de abril de 2004, que ¡ se incorpora totalmente en la presente como referencia. Las incrustaciones del primer agente pueden formarse primero, seguidas de las incrustaciones del segundo agente usando el inyector piezoeléctrico. Como alternativa, el sistema del documento WO 04/02182 puede estar equipado con dos dispensadores piezoeléctricos duales para administrar los dos agentes al mismo tiempo. De acuerdo con esta modalidad ilustrativa, el stent farmacológico i dual incluye Gleevec en el primer conjunto de aberturas 15710 en combinación con el agente antiproliferativo, paclitaxel, en el segundo conjunto de aberturas ¡; 15720. Cada agente se proporciona en un material matriz dentro de los orificios del stent en una disposición de incrustaciones específica, diseñada para lograr la cinética de liberación ilustrada en la Figura 21. El Gleevec se administra en una liberación en dos fases, que incluye una liberación inicial alta en el primer día y, después, una liberación lenta durante una a dos semanas. La primera fase de liberación del Gleevec administra aproximadamente cincuenta por ciento del fármaco cargado durante aproximadamente las primeras veinticuatro horas. La segunda fase de ! liberación administra el cincuenta por ciento restante durante aproximadamente una a dos semanas. Se carga el paclitaxel dentro de las aberturas 15720 de manera que se produzca una cinética de liberación que tiene una liberación prácticamente lineal después de aproximadamente las primeras veinticuatro horas, como se ¡lustra en la Figura 21 y como se describió anteriormente. La cantidad de los fármacos administrados varía según el tamaño del stent. Para un stent de tres por seis mm, la cantidad de Gleevec es de aproximadamente doscientos a aproximadamente quinientos microgramos, preferentemente, de aproximadamente trescientos a aproximadamente cuatrocientos microgramos. La cantidad de paclitaxel administrado a partir de este stent es de aproximadamente cinco a aproximadamente cincuenta microgramos, preferentemente, de aproximadamente diez a aproximadamente treinta microgramos. Como en la modalidad ilustrativa descrita anteriormente, los fármacos pueden colocarse en orificios alternos en el stent o intercalarse de manera no alterna. Las incrustaciones de polímero/fármaco se forman de la manera descrita anteriormente. De acuerdo con esta modalidad ilustrativa, el stent farmacológico dual incluye PKC-412 (un regulador del crecimiento celular) en el primer conjunto de aberturas en combinación con el agente antiproliferativo, paclitaxel, en el segundo conjunto de aberturas. Cada agente se proporciona en un material matriz dentro de los orificios del stent en una disposición de incrustaciones específica, diseñada para lograr la cinética de liberación descrita anteriormente. El PKC-412 se administra a una velocidad de liberación prácticamente constante después de aproximadamente las primeras veinticuatro horas, con la liberación durante un período de aproximadamente cuatro a dieciséis semanas, preferentemente, de aproximadamente seis a doce semanas. Se carga el paclitaxel en las aberturas de manera que se produzca una cinética de liberación que tiene una liberación prácticamente lineal después de aproximadamente las primeras veinticuatro horas, con la liberación durante un período de aproximadamente cuatro a dieciséis semanas, preferentemente, de aproximadamente seis a doce semanas. La cantidad de los fármacos administrados varía según el tamaño del stent. Para un stent de tres por seis mm, la cantidad de PKC-412 es de aproximadamente cien a aproximadamente cuatrocientos microgramos, preferentemente, de aproximadamente ciento cincuenta a aproximadamente doscientos cincuenta microgramos. La cantidad de paclitaxel administrado a partir de este stent es de aproximadamente cinco a aproximadamente cincuenta microgramos, preferentemente, de aproximadamente diez a aproximadamente treinta microgramos. Como en la modalidad ilustrativa descrita anteriormente, los fármacos pueden colocarse en orificios alternos en el stent o intercalarse de manera no alterna. Las incrustaciones de polímero/fármaco se forman de la manera descrita anteriormente. Se pueden combinar algunos de los agentes descritos en la presente con aditivos que conservan su actividad. Por ejemplo, se pueden usar aditivos que incluyen surfactantes, antiácidos, antioxidantes y detergentes para minimizar la desnaturalización y la agregación de un fármaco proteico. Se pueden usar surfactantes aniónicos, catiónicos y no iónicos. Los ejemplos de excipientes no iónicos incluyen, pero sin limitarse a azúcares que incluyen sorbitol, sacarosa, trehalosa; dextranos que incluyen dextrano, carboximetil (CM) dextrano, dietilamino etil (DEAE) dextrano; derivados del azúcar que incluyen ácido D-glucosamínico y D-glucosa dietil mercaptal; poliéteres sintéticos que incluyen polietilenglicol (PEO) y polivinilpirrolidona (PVP); ácidos carboxílicos que incluyen ácido D-láctico, ácido glicólico y ácido propiónico; surfactantes con afinidad por interfaces hidrofóbicas que incluyen n-dodecil-.beta.-D-maltosido, n-octil-.beta.-D-glucósido, ésteres de ácidos grasos PEO (por ejemplo, estearato (Myrj 59) u oleato), ésteres de ácidos grasos de sorbitán PEO (por ejemplo, Tween 80, monooleato de sorbitán PEO-20), ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, SPAN 60, monoestearato de sorbitán), ésteres de ácidos grasos de glicerilo PEO; ésteres de ácidos grasos de glicerilo (por ejemplo, monoestearato de glicerilo), éteres de hidrocarburo PEO (por ejemplo, éter oleílo PEO-10; tritón X-100; y Lubrol. Los ejemplos de detergentes iónicos incluyen, pero sin limitarse a sales de ácidos grasos que incluyen estearato cálcico, estearato magnésico y estearato de zinc; fosfolipidos que incluyen lecitina y fosfatidilcolina; (PC) CM-PEG; ácido cólico; dodecil sulfato sódico (SDS); docusato (AOT); y ácido taurocólico. De conformidad con otra modalidad ilustrativa, un stent o andamio ¡ntraluminal, como se describe en la presente, puede revestirse con un agente antitrombótico además de uno o varios agentes terapéuticos depositados en los orificios o las aberturas. En una modalidad ilustrativa, se puede fabricar el stent con las aberturas en él y previamente a la adición o colocación de otros agentes terapéuticos en las aberturas puede fijarse un agente antitrombótico, con o sin un vehículo portador (polímero o matriz polimérica) al stent o a una porción de éste. En esta modalidad ilustrativa, las superficies luminal y abluminal del stent pueden revestirse con el agente o revestimiento antitrombótico, al igual que las superficies de las paredes de las aberturas. En una modalidad ilustrativa alternativa, primero puede revestirse un stent con un agente o revestimiento antitrombótico y, posteriormente, pueden fabricarse las aberturas. En esta modalidad ilustrativa, únicamente las superficies luminal y abluminal tendrían el agente o revestimiento antitrombótico, pero no las paredes de las aberturas. En cada una de estas modalidades, pueden adherirse cualquier cantidad de agentes antitrombóticos en todas los stents o en porciones de éstas. Además, pueden usarse cualquiera de las técnicas conocidas para adherir el agente antitrombótico a el stent, tales como aquellas que se usan con HEPACOAT™ en el stent coronaria Bx Velocity® de Cordis Corporation. Como alternativa, se pueden fabricar los stents con una textura superficial rugosa o pueden tener una microtextura para optimizar la adhesión celular y la endotelización, independientemente o adicionalmente al revestimiento antitrombótico. Además, puede depositarse cualquier cantidad de agentes terapéuticos en las aberturas y pueden usarse diferentes agentes en las distintas regiones del stent. En referencia a las Figuras 22A, 22B y 22C, se ilustra una representación diagramática de una porción de un stent. Como se ilustra en la Figura 22A, el stent 17900 comprende una pluralidad de aberturas sustancialmente circulares 17902. En esta modalidad ilustrativa, la pluralidad de aberturas sustancialmente circulares 17902 se extienden por la pared del stent 17900. Es decir, la pluralidad de aberturas sustancialmente circulares 17902 se extienden desde la superficie abluminal del stent 17904 hasta la superficie abluminal del stent 17906, caracterizado además porque el espesor de la pared se define como la distancia entre las superficies abluminal y luminal. No obstante, en otras modalidades, las aberturas no necesitan extenderse por la pared del stent 17900. Por ejemplo, las aberturas o los depósitos pueden extenderse parcialmente desde la superficie luminal o la superficie abluminal o ambas. El stent 17900 en la Figura 22A tiene superficies no tratadas 17904 y 17906 y aberturas vacías 17902. En la Figura 22B, se ha revestido al menos una superficie con un agente terapéutico 17908. El agente terapéutico comprende, preferentemente, un agente antitrombótico tal como heparina; no obstante, puede usarse cualquier agente antitrombótico. Se puede adherir el agente antitrombótico usando cualquier técnica, como se describió en resumen anteriormente. En esta modalidad ilustrativa, tanto la superficie abluminal como la superficie luminal tienen un agente antitrombótico adherido a ellas. Además, como no hay nada en la pluralidad de aberturas sustancialmente circulares 17902 en este momento, las paredes de las aberturas 17902 pueden tener también algún agente antitrombótico adherido a ellas. La cantidad de agente antitrombótico adherido a las paredes de las aberturas 17910 depende del modo en que se adhiere el agente. Por ejemplo, si el agente se adhiere mediante revestimiento por inmersión, las paredes de las aberturas tendrán más cantidad de agente adherido a ellas que si el agente ha sido adherido usando una técnica de revestimiento por atomización. Como se describe en la presente, en esta modalidad ilustrativa, todas las superficies expuestas tienen un revestimiento antitrombótico sustancial adherido a ellas; no obstante, en modalidades ilustrativas alternativas, únicamente superficies específicas pueden tener un agente antitrombótico adherido a ellas. Por ejemplo, en una modalidad ilustrativa, únicamente la superficie en contacto con la sangre puede tratarse con un agente antitrombótico. Incluso en otra modalidad ilustrativa alternativa, se pueden revestir una o ambas superficies con un agente antitrombótico mientras que no se revisten las paredes de las aberturas. Esto puede lograrse de diversas maneras, que incluyen conectar las aberturas antes de su revestimiento o fabricar las aberturas después de haber adherido el agente antitrombótico. La Figura 22C ilustra un stent realizado de conformidad con esta modalidad ilustrativa. Como se ilustra en esta Figura, la pluralidad de aberturas sustancialmente circulares 17902 se han llenado con uno o varios agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades vasculares, tales como restenosis e inflamación o cualquier otra enfermedad, como se describe en la presente. Se puede llenar cada abertura 17902 con el mismo agente terapéutico o con agentes diferentes, como se describió en detalle anteriormente. Como se ilustra en la Figura, estos agentes diferentes 17912, 17914 y 17916 se usan en un patrón específico; no obstante, como se describió en detalle anteriormente, es posible realizar cualquier combinación, tal como usar un único agente con diferentes concentraciones. Los fármacos, tal como rapamicina, pueden depositarse en las aberturas 17902 de cualquier manera que resulte adecuada. Las técnicas para la colocación del agente incluyen los métodos de llenado por micropipeteo y/o a chorro. En una modalidad ilustrativa, se puede realizar la colocación del fármaco de manera que el fármaco y/o la matriz fármaco/polímero en la abertura estén por debajo del nivel de las superficies del stent para que no entren en contacto con el tejido circundante. Como alternativa, se pueden llenar las aberturas de manera que el fármaco y/o la matriz fármaco/polímero estén en contacto con el tejido circundante. Además, la dosis total de cada uno de los fármacos, cuando se usan varios fármacos, puede determinarse con la máxima flexibilidad. Además, se puede controlar por separado la velocidad de liberación de cada uno de los fármacos. Por ejemplo, las aberturas cercanas a los extremos pueden contener más fármacos a fin de tratar la restenosis en los bordes. De conformidad con esta modalidad ilustrativa, se pueden configurar los orificios o las aberturas no sólo para lograr la terapia farmacológica de máxima eficacia, sino también para crear una separación física entre los distintos fármacos. Esta separación física puede ayudar a evitar la interacción de los agentes. De conformidad con otra modalidad ilustrativa, se puede usar una construcción polimérica que comprende una disposición en capas de polímeros estereoespecíficos como vehículos o revestimientos de depósito del fármaco o agente terapéutico para usarse en conjunto con los dispositivos médicos. Dispositivos médicos, como se usa en la presente, significa cualquiera de los dispositivos descritos en la presente para la administración local o regional de fármacos. Prácticamente, esta construcción polimérica puede usarse con cualquiera de los agentes terapéuticos o combinaciones de éstos que se describen en la presente, con cualquiera de los dispositivos de administración de fármacos descritos en la presente o con cualquiera de los dispositivos médicos ¡mplantables descritos en la presente. Además, como se insinuó anteriormente, se puede usar la construcción polimérica como un revestimiento para revestir alguna o todas las superficies de un dispositivo médico implantable o como un portador para llenar los depósitos en los dispositivos médicos ¡mplantables. La construcción polimérica puede adquirir numerosas formas, como se describe detalladamente a continuación. En una modalidad ilustrativa, se forma la construcción a partir de capas alternas de polímeros biodegradables químicamente idénticos con diferentes rotaciones ópticas. En esta modalidad ilustrativa, los polímeros biodegradables son poli (ácido D-láctico) (PDLA) y poli (ácido L-láctico) (PLLA). El poli (ácido D-láctico) se sintetiza a partir de un dimero láctido RR estereoespecífico usando un catalizador que mantiene las configuraciones quirales durante el proceso de polimerización por apertura de anillo (ROP). Por el contrario, el poli (ácido L-láctico) se sintetiza a partir de dimero láctido SS usando un proceso de ROP. Las condiciones de ROP son conocidas por aquellos con experiencia en la materia. Estas capas alternas de gran proximidad entre sí forman un estereocomplejo que proporciona resultados superiores respecto de la administración local o regional de fármacos y/o agentes terapéuticos. Es decir, las propiedades químicas idénticas de los dos polímeros estereoespecíficos con propiedades físicas variables permiten un amplio intervalo de control de la estabilidad y la liberación del agente terapéutico. Además, las modificaciones en las propiedades reológicas de estos polímeros biodegradables estereocomplejos permiten que estos materiales sean más densos y resultan en el uso de una ',; revestimiento más delgado y, potencialmente, en un polímero de menor peso > molecular, a la vez que permiten alcanzar resultados similares o mejores que los polímeros no estereocomplejos. Estos revestimientos más delgados, preferentemente, deberían mejorar la biocompatibilidad a largo plazo del ; revestimiento y reducir el tiempo de resorción. Prácticamente, el poli (ácido D-láctico) y el poli (ácido L-láctico) en capas producen estereocomplejos in situ que proporcionan mayor control de la farmacocinética de liberación del agente terapéutico con una menor cantidad de matriz portadora de fármaco. Los complejos polímero-polímero pueden formarse mediante la mezcla de polímeros de diferentes composiciones químicas en las condiciones adecuadas. Estos complejos incluyen un complejo polielectrolito entre un policatión y un polianión, un complejo de enlace de hidrógeno entre un poli (ácido carboxílico) y un poliéter o poliol y un complejo de transferencia de carga entre un dador y un aceptor poliméricos. No obstante, solamente se conocen ejemplos limitados en donde puede producirse una formación compleja entre polímeros de composición idéntica pero con estructuras esféricas diferentes. El primer complejo considerado de estas características fue observado por Ikada, Y. y otros, Sterocomplex formation Between Enantiomeric poly(lactides), Marcomolecter, 1987, 20, 904-906, en 1987 entre poli(ácido L-láctico) y pol¡(ácido D-láctico). Se conoce que los polímeros fabricados a partir de D, L-lactida son amorfos y ópticamente inactivos, mientras que los polímeros fabricados a partir de L-lactida y D-lactida son parcialmente cristalinos y ópticamente activos. El polímero de L-lactida es más cristalino que el polímero basado en D-lactida y puede ser más hidrofóbico y, por consiguiente, puede degradarse más lentamente. El estudio de Ikada también demostró que cuando se mezclan moles ¡guales de poli(ácido L-láctico) y poli(ácido D-láctico), la mezcla polimérica tiene un único punto de fusión de doscientos treinta grados C, que es mayor que cualquiera de los puntos de fusión por separado, de aproximadamente ciento ochenta grados C. La estructura cristalina de poli(L-láctido) fabricada a partir de lactida SS, como se muestra en la Fórmula A, consiste en cadenas helicoidales a la izquierda y el poli(D-láctido), fabricado a partir de lactida RR, como se muestran en la Fórmula B, tiene una estructura cristalina helicoidal a la derecha. La Fórmula C ilustra una meso-lactida que, al polimerizarse, resulta en un polímero racémico amorfo. Las observaciones realizadas por Ikada y otros pueden tener implicancias significativas cuando estos dímeros láctidos se usan en la síntesis de poliláctidos estereoespecíficos, como se ilustra en la Fórmula D, poli (L-láctido) y Fórmula E, poli (D-láctido). Debido a los motivos descritos en la presente, el estereocomplejo formado entre poli (ácido D-láctico) y poli (ácido L-láctico) puede resultar más eficaz para proporcionar un control sobre la elución del fármaco con una cantidad comparativamente menor de portador o un revestimiento más delgado u, opcionalmente, un peso molecular inferior. El estereocomplejo formado entre poli (ácido D-láctico) y poli (ácido L-láctico) puede resultar en una mayor estabilidad física debido a la mayor temperatura de fusión resultante y, además, puede resultar en un mejor almacenamiento del agente o los agentes terapéuticos incluidos en él. Además, el menor peso molecular del poli (ácido D-láctico) y el poli (ácido L-láctico) usados en el serocomplejo probablemente resultará en un menor tiempo de resorción y una mejor biocompatibilldad en comparación con los polímeros individuales de mayor peso molecular.

FORMULA A FORMULA B FORMULA C S o L-lactida RR o D-lactida RS o meso-lactida FORMULA D poli (L-lactida) FORMULA E poli (D-lactida) Un proceso ilustrativo para aprovechar las ventajas de estos estereocomplejos de poli (ácido D-láctico) y poli (ácido L-láctico) comprende mezclar uno de los ácidos polilácticos estereoespecíficos y ópticamente puros con un agente terapéutico o una combinación de agentes y revestir al menos una porción de la superficie de un dispositivo médico usando un método convencional de revestimiento, tal como el revestimiento por atomización. Puede usarse cualquier tipo de técnica de revestimiento tales como las descritas en la presente. El siguiente paso se relaciona con el mezclado de otro ácido poliláctico estereoespecífico y ópticamente puro con rotación óptica opuesta con un agente terapéutico o una combinación de agentes y, también, con el revestimiento sobre ¡ la capa anterior, opcionalmente, mientras la capa anterior aún está "húmeda". , Estos polímeros con estereoespecificidad opuesta se unirán in situ para formar un estereocomplejo y mantener en su lugar al agente terapéutico o una combinación de agentes terapéuticos para la administración local o regional de , fármacos. El proceso descrito anteriormente puede repetirse tantas veces como sea necesario hasta alcanzar un nivel adecuado de agente terapéutico o una <¦ combinación de agentes terapéuticos. Se puede aplicar una capa o revestimiento superior de cualquiera de los dos polímeros ópticamente activos o una combinación de éstos para regular adicionalmente la velocidad de liberación del agente terapéutico o combinación de agentes de los revestimientos. Este proceso puede aplicarse a al menos una porción de la superficie o las superficies de cualquier dispositivo médico descrito en la presente, usando cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente, o combinaciones de éstos y cualquier técnica de revestimiento descrita en la presente. Además, se puede usar el proceso descrito anteriormente con o sin agentes terapéuticos. En una modalidad ilustrativa alternativa, se pueden añadir los agentes terapéuticos después de revestir cada capa sobre el dispositivo en lugar de mezclarlos con las capas poliméricas. Incluso en otra modalidad ilustrativa alternativa, puede mezclarse la combinación de poliláctidos ópticamente puros y/o los agentes terapéuticos descritos anteriormente y colocarse en un receptáculo, por ejemplo, una cavidad, en el interior de un dispositivo médico a fin de lograr la configuración principal en capas del agente terapéutico. En referencia a las Figuras 23A, 23B y 23C, se ilustra el esquema de revestimiento o colocación ilustrativos usando capas alternas de poli (ácido D-láctico) y poli (ácido L-láctico), opcionalmente, con un agente o agentes terapéuticos intercalados entre ellas. Específicamente, en la Figura 23A se ilustra una sección 1 1102 de un dispositivo médico que tiene un revestimiento : estereocomplejo en capas sobre él. En esta modalidad ilustrativa, uno o varios ¡ de los primeros agentes terapéuticos 1 1 104 se mezclan con poli (ácido D- ! láctico) 1 1 106 y se adhieren a la superficie de la sección 11 102 del dispositivo médico. Una segunda capa que comprende poli (ácido L-láctico) 1 1 108 se adhiere a la primera capa formando, de este modo, la unidad estructural básica de la construcción en capas. Es importante destacar que pueden usarse capas ; adicionales, con los mismos o diferentes agentes terapéuticos 1110, siempre que se usen polímeros químicamente idénticos pero físicamente diferentes.

Como se ¡lustra, se adhieren uno o varios agentes terapéuticos 11 1 10 adicionales a la capa de la unidad estructural polimérica y, después, se adhiere una segunda capa de la unidad estructural polimérica que comprende poli (ácido D-láctico) 11 106 y poli (ácido L-láctico) 1 1 108 a ella. La Figura 23B ilustra un receptáculo 1 1 1 12 en una sección 1 1 114 de un dispositivo médico, el dispositivo médico tiene un revestimiento de estereocomplejo capa por capa depositado en él. En esta modalidad ilustrativa, una primera capa de barrera inferior consistente de poli (D-ácido láctico) 1 11 16 y poli (L-ácido láctico) 1 11 18 se fija mediante un método de depósito estándar tal como inyección de tinta. El poli (D-ácido láctico) y el poli (L-ácido láctico) pueden premezclarse en un solvente común y depositarse en el receptáculo, depositado consecutivamente para formar una capa de barrera de estereocomplejo. Preferentemente, la cantidad de poli (D-ácido láctico) y poli (L-ácido láctico) es prácticamente la misma. Consecutivamente el poli (D-ácido láctico) 11 1 16 mezclado con un agente terapéutico 1 1 120 o combinaciones de agentes terapéuticos 1 1 120 se deposita en el receptáculo, seguido por el depósito de poli (D-ácido láctico) 1 1 1 18 para formar in situ el estereocomplejo y la matriz polimérica de fármacos. Una segunda capa de estereocomplejo de poli (D-ácido láctico) y poli (L-ácido láctico),; opcionalmente mezclada con el mismo agente terapéutico 1 1122 o un agente terapéutico diferente puede depositarse en la primera capa, formando la construcción capa por capa nuevamente. Estas capas alternantes pueden repetirse un número de veces. Las capas de barrera superiores opcionales que comprenden poli (D-ácido láctico) y poli (L-ácido láctico) 1 1 18 pueden depositarse para regular el fármaco del lado superior del receptáculo. Como se expuso anteriormente, el o los agentes terapéuticos pueden mezclarse con los poliméros o solo depositarse o recubrirse entre los polímeros. La Figura 23C ilustra un depósito capa por capa de poli (D-ácido láctico) 1 1130 y poli (L-ácido láctico) 1 1132 utilizados como una barrera de difusión de fármaco para un agente terapéutico o combinación de agentes 1 1 28 en la superficie de una sección 1 1 126 de un dispositivo médico. Las Figuras 24A y 24B ilustran un revestimiento o esquema de depósito que utiliza soluciones de polímeros 1 1202 que comprenden tanto poli (D-ácido láctico) como poli (L-ácido láctico) en una relación molar prácticamente uno a uno, opcionalmente con un agente terapéutico o agentes 1 1204 dispersos en la solución y fijados a una superficie 1 1206 de un dispositivo o depositado en un receptáculo 11208 de un dispositivo. De acuerdo con otra modalidad ilustrativa, la presente invención se dirige a un stent eluyente de fármaco doble vascular, como se describió anteriormente, en donde una porción de estos receptáculos comprende una composición que libera sirolimus (una rapamicina) predominantemente en dirección mural o abluminal y una porción complementaria de estos receptáculos comprende una composición que libera cilostazol predominantemente en la dirección luminal. Más específicamente, cuando el stent eluyente de fármaco doble se coloca en una arteria de un paciente, el sirolimus eluirá localmente en el tejido arterial y tratará y mitigará la restenosis en la arteria mientras el cilostazol eluirá hacia el interior del torrente sanguíneo y proporcionará un efecto antitrombótico en el lumen del stent eluyente de fármaco doble y la pared arterial local adyacente a el stent eluyente de fármaco. El efecto antitrombótico es el doble; es decir, la mitigación de la formación trombótica en o cerca del stent eluyente de fármaco y la inhibición de la agregación de plaquetas y depósito en o cerca del stent eluyente de fármaco. Además, cuando el stent eluyente de fármaco doble se utiliza en el tratamiento de un paciente que sufre de infarto del miocardio agudo, el cilostazol puede proporcionar un efecto protector de cardio al tejido miocárdico provisto con sangre por la arteria tratada, tal como mediante la limitación de una condición "sin reflujo" después de la implantación del stent, por atenuación de lesión de reperfusión y/o disminución del tamaño del infarto. El stent eluyente de fármaco doble también puede mejorar los resultados clínicos para pacientes con características curativas deficientes, tales como pacientes con diabetes. r En esta modalidad ilustrativa del stent eluyente de fármaco doblé, los receptáculos se utilizan para suministrar direccionalmente dos agentes o 1 fármacos diferentes a partir del stent. Una composición de un polímero y sirolimus proporciona el suministro local sostenido de sirolimus a partir de una porción de receptáculos del stent abluminalmente al tejido arterial del paciente. : Una composición de un polímero y cilostazol proporciona el suministro sostenido y controlado de cilostazol luminalmente a partir de receptáculos diferentes y separados del stent ya sea directamente hacia el interior del torrente sanguíneo de la arteria bajo tratamiento, o en un momento posterior después de la implantación del stent en el tejido biológico que crece para cubrir la superficie luminal del stent. Es importante notar que aunque en la presente se describen receptáculos separados y distintos, se puede utilizar cualquier otro mecanismo de suministro independientes diferentes. La Figura 25 es una representación de una vista diagramática lateral de una porción de un stent eluyente de fármaco doble de acuerdo con la presente invención. Aunque la configuración para el suministro del agente terapéutico o fármaco puede adaptarse para un número de situaciones diferentes o escenarios de tratamiento, para facilitar la explicación los receptáculos adyacentes se describen según comprendan diferentes drogas. El stent eluyente de fármaco doble 2800 que se ilustra comprende dos receptáculos 2802 y 2804, uno cargado con una composición de sirolimús 2806 y el otro cargado con una composición de cilostazol 2808. La composición de sirolimús comprende sirolimús y una matriz de PLGA. En la modalidad ilustrativa, se mezclan 162 microgramos de sirolimús con 93 microgramos de PLGA. El proceso de mezcla y carga de los receptáculos se describe en detalle a continuación. Para asegurar la liberación de la mayor parte de sirolimús al lado mural o abluminal del stent de fármaco doble 2800 que se! indica mediante la flecha 2810, se utiliza una estructura base 2812 como un tapón en la abertura del receptáculo 2802 en el lado luminal. Esta estructura base 2812 puede comprender cualquier material biocompatible. En la modalidad ilustrativa, la estructura base 2812 comprende PLGA. La formación de la estructura base 2812 se describe en detalle posteriormente. La composición de cilostazol comprende cilostazol y una matriz de PLGA En la modalidad ilustrativa, se mezclan 120 microgramos de cilostazol con 120 microgramos de PLGA. El proceso de la mezcla y llenado de receptáculos se describe en detalle a continuación. Para asegurar la liberación de la mayor parte de cilostazol al lado luminal del stent de fármaco doble 2800 que se indica mediante la flecha 2814, se utiliza una estructura de tapa 2816 como un tapón en la abertura del receptáculo 2804 en el lado abluminal. Esta estructura de tapa 2816 puede comprender cualquier material biocompatible. En la modalidad ilustrativa, la estructura de tapa 2816 comprende PLGA. La formación de la estructura de tapa 2816 se describe en detalle posteriormente. Las cantidades de fármaco y polímero anteriormente expuestas son los totales para un stent del tamaño de 3.5 milímetros por 17 milímetros. Los intervalos de dosificación para cada fármaco se describen en detalle posteriormente. Además, el peso del polímero es la suma del polímero en la matriz más en polímero en la estructura base o de tapa. La cantidad de polímero utilizado, también se explica en detalle posteriormente. Como se describió anteriormente, los receptáculos del stent pueden llenarse o cargarse en un número de formas. En la modalidad ilustrativa, las composiciones se cargan en las cavidades de los receptáculos o receptáculos en dos series de etapas separados y consecutivos, que incluyen primero se deposita una composición de solución de carga fluida en los receptáculos y segundo se evapora, la mayor parte, si no prácticamente todo, el solvente de solución de carga. Lo ideal es no tener ningún solvente. Las composiciones de acuerdo con la presente invención que se describen anteriormente son los materiales sólidos que permanecen en los receptáculos después de remover prácticamente todo y preferentemente todo el solvente de la composición de solución de carga. Las composiciones fluidas usadas para formar la composición sólida que comprende sirolimus incluyen un polímero bioresorbible o bioreabsorbible, preferentemente un poli(láctido--co-glicólido), PLGA, polímero, un solvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, DMSO, o N- 1 metilpirrolidinona, NMP, sirolimus y opcionalmente un estabilizador o antioxidante tal como BHT. Preferentemente, al menos una de las composiciones de soluciones de carga fluida utilizada en un etapa de depósito para crear la composición de sirolimus final en el receptáculo del , ' stent comprende BHT. Las alternativas para BHT incluyen hidroxilo de anisol , butilado, BHA, ésteres de galato tales como galato de propilo o ésteres de ¡ ascorbato tales como ascorbato de palmitoilo. Se prefiere el BHT basado en su alto nivel de efectividad en la estabilización del sirolimus, su baja toxicidad y su hidrofobicidad. El BHT eluye de los receptáculos a ' aproximadamente la misma velocidad que el sirolimus entonces siempre existirá BHT presente con el sirolimus. Las alternativas para DMSO y NMP incluyen dimetilacetomida (DMAc) o dimetilformamida (DMF). Se prefiere el DMSO porque es más estable en presencia de DMSO.

Cada composición fluida consecutiva que se deposita comprende los mismos ingredientes, o las soluciones de carga consecutiva pueden prepararse de soluciones de carga que comprenden ingredientes diferentes. Preferentemente, la primera serie de depósitos de carga de solución comprende solamente polímero y solvente, los cuales se secan después de cada etapa de llenado. Esta parte del proceso resulta en la formación o construcción de la estructura base 2812. Una vez que se forma la estructura base 2812, se agregan soluciones consecutivas que comprenden polímero, solvente, sírolimus y ; preferentemente BHT, las cuales también se secan después de cada etapa de 1 llenado. Esta secuencia de fabricación creará una composición de receptáculo en > la cual existe una concentración inferior de sirolímus en el área de la cara luminal , del receptáculo y una concentración relativamente superior de sirolimus en la cara mural de cada receptáculo. Esta configuración, como se describió en detalle , anteriormente, crea un trayecto más largo o mayor resistencia a la elución del fármaco a la cara luminal comparada con la cara mural y como tal debe resultar en que prácticamente todo el sirolimus se suministre a la cara mural del stent y hacia el interior del tejido arterial. En otras palabras, la porción de receptáculos que suministra sirolimus en una dirección predominantemente mural tendrá un diseño donde el volumen del receptáculo en y cerca a la superficie luminal del stent estará comprendida predominantemente de polímero y una cantidad menor de sirolimus, mientras que el volumen del mismo receptáculos en o cerca de la , superficie mural estará comprendida predominantemente de sirolimus con una proporción menor de polímero.

La composición de sirolimus en un receptáculos, preferentemente comprenderá sirolimus, un polímero resorbible, un agente estabilizante y un solvente y estarán en determinadas proporciones entre sí. Preferentemente, la dosis o cantidad total de sirolimus disponible del stent eluyente de fármaco se encuentra entre 0.6 y 3.2 microgramos por milímetro cuadrado de área de tejido arterial, donde el área de tejido arterial se define como el área de la superficie de un cilindro teórico cuyo diámetro y longitud son el diámetro y longitud del stent expandida que se utiliza en la arteria. Con mayor preferencia, la dosis o cantidad de sirolimus disponible del stent eluyente de fármaco está entre 0.78 y 1 .05 microgramos por milímetro cuadrado de tejido arterial. Como se expuso anteriormente, el polímero resorbible utilizado en la composición comprende PLGA. Con mayor preferencia, la composición comprende un polímero de PLGA donde la relación molar de residuos de láctido a glicólido (L:G) en la cadena polimérica es de aproximadamente ¡ 85:15 a aproximadamente 65:35. Aun con mayor preferencia, la composición comprende un polímero de PLGA donde la relación molar de residuos de ,'; láctido a glicólido (L:G) en la cadena polimérica es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 70:30. Preferentemente el PLGA debe tener una ,' viscosidad intrínseca en el intervalo de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.9. Aun con mayor preferencia, el PLGA debe tener una viscosidad intrínseca en el intervalo de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 0.7. La relación de peso de sirolimus a PLGA, denominada la relación D/P, está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 50/50 a aproximadamente 70/30 y con mayor preferencia 1 de aproximadamente 54/46 a aproximadamente 66/34. Todas las relaciones ' son porcentajes en peso. Alternativamente, las proporciones de peso relativo de sirolimus y PLGA pueden expresarse en una forma normalizada, D:P. En consecuencia, la relación D:P preferida está en el intervalo de aproximadamente 1 :0.4 a aproximadamente 1 :1.2 y con mayor preferencia de aproximadamente 1 :0.52 a aproximadamente 1 :0.85. También como se describió anteriormente, la composición de sirolimus comprende preferentemente BHT, butilhidroxitolueno. La cantidad de BHT añadida está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 1 por ciento en peso a aproximadamente 3 por ciento en peso de la cantidad 1 de sirolimus. Aún con mayor preferencia, la cantidad de BHT añadida está en el intervalo de aproximadamente 1 .2 por ciento en peso a aproximadamente 2.6 por ciento en peso de la cantidad de sirolimus. Con el fin de hacer que los constituyentes anteriormente descritos \ sean una solución para propósitos de relleno, se requiere un solvente apropiado. El sulfóxido de dimetilo, DMSO es el solvente preferido y se usa preferentemente , en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 20 por ciento en peso con respecto al peso de sirolimus. Aún con mayor preferencia se usa DMSO en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 15 por ciento en peso con respecto al peso de sirolimus. Aún con la mayor preferencia se usa DMSO en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 4 por ciento a aproximadamente 12 por ciento en peso con respecto al peso de sirolimus.

Las composiciones fluidas usadas para formar la composición " sólida que comprende cilostazol incluyen un polímero bioresorbible o bioabsorbible, preferentemente un polímero poli- (lactida-co-glicolida), PLGA, un solvente apropiado como DMSO o NMP y cilostazol. Pueden usarse en esta composición las mismas alternativas que para DMSO y NMP, pero una ' vez más se prefiere DMSO.

Cada composición fluida secuencial que se deposita puede comprender los mismos ingredientes, o las composiciones fluidas secuenciales : pueden prepararse a partir de soluciones de relleno que comprenden diferentes ingredientes. Preferentemente, las primeras series de depósitos de solución de relleno comprenden un polímero, cilostazol y un solvente, que se secan después de cada etapa de rellenado y las últimas series de soluciones de relleno, comprenden sólo polímero y solvente, que también se secan después , i de cada etapa de rellenado. Este proceso tiene como resultado la formación o ¡ I construcción de la estructura del casquete 2816. Esta secuencia de fabricación creará una composición de reservorio en la que hay una concentración más baja de cilostazol en el área de la superficie mural del reservorio y una concentración relativamente más alta de cilostazol en el área de la superficie , luminal de cada reservorio. Una configuración tal, como se describió con detalle anteriormente, crea una trayectoria más larga o una resistencia más alta a la elución del fármaco hacia la superficie mural en comparación con la superficie luminal y, por lo tanto, deberá dar como resultado que prácticamente todo el cilostazol sea suministrado hacia el lado luminal del stent y dentro del torrente sanguíneo y/o tejidos arteriales. En otras palabras, la porción de reservónos \ que suministra cilostazol en una dirección predominantemente luminal tendrá un diseño en el que el volumen del reservorio sobre y cerca de la superficie mural del stent estará comprendido predominantemente de polímero y una cantidad menor de cilostazol, mientras el volumen del mismo reservorio en o cerca de la superficie luminal estará comprendido predominantemente de ; cilostazol con una proporción menor de polímero. La composición de cilostazol dentro de un reservorio ¡: comprenderá, preferentemente cilostazol, un polímero bioresorbible y un solvente y estarán en ciertas proporciones una respecto a la otra. Preferentemente la dosis o cantidad total de cilostazol disponible desdel stent 1 eluyente de fármaco está entre 0.4 y 2.5 microgramos por milímetro cuadrado de área de tejido arterial, en donde el área de tejido arterial es definida como ¡. el área de la superficie de un cilindro teórico cuyo diámetro y longitud son el , diámetro y longitud del stent expandida tal como se despliega en la arteria. Con mayor preferencia, la dosis o cantidad total de cilostazol disponible ! desdel stent eluyente de fármaco está entre 0.56 y 1.53 microgramos por milímetro cuadrado de tejido arterial. Tal como se expuso anteriormente, el polímero bioresorbible utilizado en la composición comprende PLGA. Con mayor preferencia, la composición comprende un polímero PLGA en donde la proporción molar de lactida a residuos de glicolida (L:G) en la cadena polimérica es de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 25:75. Aún con mayor preferencia, la composición comprende un polímero PLGA en donde la proporción molar de lactida a residuos de glicolida (L:G) en la cadena polimérica es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 45:55. El PLGA deberá tener, preferentemente, una viscosidad intrínseca dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.9. Aún con mayor preferencia, el PLGA deberá tener una viscosidad intrínseca dentro del intervalo de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.7. El índice en peso de cilostazol 1 a PLGA, designada como el índice D/P, está preferentemente en el intervalo ¡' de aproximadamente 35/65 a aproximadamente 95/5 y con mayor preferencia de aproximadamente 47/53 a aproximadamente 86/14. Todos los índices son porcentajes de peso. De manera alternativa, las proporciones relativas en peso de cilostazol y PLGA se puede expresar en una forma normalizada, D:P. Por consiguiente, el índice preferido de D:P está en el intervalo de | aproximadamente 1 :0.05 a aproximadamente 1 :2.0 y con mayor preferencia : de aproximadamente 1 :0.16 a aproximadamente 1 : 1 .20. ( Con el fin de hacer que los constituyentes anteriormente descritos sean una solución para propósitos de relleno o carga, se requiere 1 un solvente apropiado. El sulfóxido de dimetilo, DMSO es el solvente preferido y se usa preferentemente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 por ciento en peso a aproximadamente 20 por ciento en peso con respecto al peso de cilostazol. Aún con mayor preferencia se usa DMSO en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 15 por ciento en peso con respecto al peso de cilostazol. Aún con la mayor preferencia se usa DMSO en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 12 por ciento en peso con respecto al peso de cilostazol. Como se expuso en la presente, los stents pueden fabricarse de cualquier material biocompatible. En esta modalidad ilustrativa, el stent se fabrica, preferentemente de una aleación cobalto-cromo. Además, se puede variar el índice de polímeros en el PLGA. Por ejemplo, el PLGA puede tener un índice L:G de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 0: 100, con mayor preferencia de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 85: 15 y con mayor preferencia de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 80:20. El diseño o construcción únicos del stent que eluye doble fármaco de la presente invención proporciona velocidades de elución completamente independientes para el sirolimus y el cilostazol. Además, ¡ , i esta construcción única se encarga de que el sirolimus sea suministrado én ; una dirección predominantemente mural o abluminal mientras el cilostazol es;, suministrado en una dirección predominantemente luminal. , ¡ Con referencia a la Figura 26, allí se ilustran los porcentajes' I acumulativos de liberación de fármaco in vivo para cada fármaco por un periodo de treinta días. La Curva 2902 representa el perfil para el cilostazol mientras que la Curva 2904 representa el perfil para el sirolimus. La Figura 27 es una : ' i! representación gráfica de la cantidad de cada fármaco, en microgramos, liberado in vivo. La Curva 3002 representa el perfil para el cilostazol mientras que la Curva 3004 representa el perfil para el sirolimus. Las curvas en las figuras ilustran que ambos fármacos eluyen independientemente uno del otro' con mínima o prácticamente ninguna interacción. Se observó aproximadamente sesenta (60) a setenta (70) por ciento de elución en el momento específico del día treinta (30) para ambos fármacos. Ya que la cantidad de fármaco (en peso) es diferente para los fármacos en sus respectivos reservónos, la cantidad total de fármaco liberado a los treinta (30) días fue más alto para el sirolimus en comparación con el cilostazol.

Es importante notar que la carga de fármaco o dosis para cada fármaco se pueden expresar en una cantidad indeterminada de formas, , incluyendo aquellas que se expusieron anteriormente. En una modalidad ' ilustrativa preferida, los intervalos de dosis se pueden expresar como , intervalos absolutos en forma anidada de peso de fármaco con base en Un í i, tamaño de stent estándar de 3.5 mm x 17 mm. De esta forma, los intervalos;! de dosis estarían a escala con el tamaño de stent y el recuento de reservónos. ¡; Por ejemplo, en un tamaño de stent de 3.5 mm x 17 mm el número de orificios;' o reservónos es de 585. En otras modalidades ilustrativas el número de, reservónos para un stent de un tamaño dado puede incluir 21 1 reservónos para un stent de 2.5 mm x 8 mm, 238 reservónos para un stent de 3.0 mm ? 8 mm, 290 reservónos para un stent de 3.5 mm x 8 mm, 31 1 reservónos para un stent de 2.5 mm x 12 mm, 347 reservónos para un stent de 3.0 mm x ¦ il : ' ¡¡ 12 mm, 417 reservónos para un stent de 3.5 mm x 12 mm, 431 reservónos para un stent de 2.5 mm x 17 mm, 501 reservónos para un stent de 3.0 mm x 17 mm, 551 reservónos para un stent de 2.5 mm x 22 mm, 633 reservónos para un stent de 3.0 mm x 22 mm, 753 reservónos para un stent de 3.5 mm x 22 mm, 71 1 reservónos para un stent de 2.5 mm x 28 mm, 809 reservónos para un stent de 3.0 mm x 28 mm, 949 reservónos para un stent de 3.5 mm x 28 mm, 831 reservónos para un stent de 2.5 mm x 33 mm, 963 reservónos para un stent de 3.0 mm x 33 mm y 1 1 17 reservónos para un stent de 3.5 mm x 33 mm. Los intervalos de dosis dados en la presente cubrirán los índices de ¡ reservónos que contienen sirolimus con respecto a los reservónos que : contienen cilostazol de 20 por ciento/80 por ciento a 80 por ciento/20 por| ciento. La carga o dosis de sirolimus en un stent de 3.5 mm x 17 mm puedei 1 . ¡ I estar en el intervalo de aproximadamente 30 microgramos an i ' aproximadamente 265 microgramos, con mayor preferencia de1 aproximadamente 130 microgramos a aproximadamente 200 microgramos y ' I; aún con mayor preferencia de aproximadamente 150 microgramos a' aproximadamente 180 microgramos. Es importante tomar nota de que éstos son tamaños y conteos de reservónos ilustrativos. La carga o dosis de cilostazol en el mismo stent de 3.5 mm x 17 mm puede estar en el intervalo dé' aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 200 microgramos, con mayor preferencia de aproximadamente 90 microgramos a aproximadamente 200 microgramos y aún con mayor preferencia de aproximadamente 100 microgramos a aproximadamente 150 microgramos. Como se menciono anteriormente, los intervalos de dosis estarían a escala con el tamaño de stent y el recuento de reservónos. Estas dosis son para el producto final de stent esterilizada. El stent que eluye doble fármaco de la presente invención: puede ser usada para tratar una serie de estados de enfermedad, tal como se expuso anteriormente, incluyendo restenosis, trombosis, infarto agudo del miocardio, daño por reperfusión, condiciones de ausencia de reflujo capilar, condiciones relacionadas a la isquemia y/o mejorar la repuesta de pacientes diabéticos a los efectos antireestenóticos del sirolimus. Además del uso de sirolimus y cilostazol, se puede agregar otros fármacos al dispositivo. Por ejemplo, tal como se expuso anteriormente, pueden agregarse agentes 1 antitrombóticos como la heparina. Los fármacos adicionales pueden incluirse como recubrimientos o en reservónos. Lo que es importante tener en cuenta, es que se puede usar cualquier combinación de cantidad de fármacos y d 1 reservónos, así como recubrimientos, para ajusfar el dispositivo a un estado! de enfermedad en particular. Como se usa en la presente, una rapamicina incluye la; rapamicina y todos sus análogos, derivados y conjugados que se ligan a FKBP12 y otras inmunofilinas y posee las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina incluyendo la inhibición de TOR. Otros fármacos de la clase del cilostazol incluyen milrinona, vesnarinona; enoximona, pimobendán, inamrinona, cilostamida, saterinona, motapizona', lixazinona, imazodan, Pletal, Primacor, Lactato de amrinona y meribendán.

I ¦ i; Es también importante tener en cuenta que la duración de liberación también puede ajustarse. Por ejemplo, la liberación in vitro para el sirolimus puede ser de aproximadamente 7 a aproximadamente 120 días y con mayor preferencia de aproximadamente 14 a aproximadamente 90 días, mientras que la liberación in vitro de cilostazol puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 61 días. Los estados de liberación pueden ajustarse para cada fármaco diferente. Aunque se mostraron y describieron las modalidades que consideramos más prácticas y preferidas, resulta evidente que aquellos experimentados en la industria encontrarán desviaciones de los diseños y métodos mostrados y descritos que podrían utilizarse sin alejarse del espiritó y alcance de la invención. La presente invención no se restringe a las construcciones particulares descritas e ilustradas, si no que debe elaborarse para que abarque todas las modificaciones que podrían hallarse dentro del 1 ámbito de las reivindicaciones adjuntas. !

Claims (6)

5 convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) (Powell, J.S. y otros, Science, 245: 186-188, 1989), angiopeptina (Lundergan, C.F. y otros, Am. J. Cardiol. 17(Suppl. B):132B-136B, 1991 ), ciclosporina A (Jonasson, L. y otros, Proc. Nati., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), anticuerpo anti-PDGF de conejo en cabra (Ferns, G.A.A. y otros, Science 253: 1 129-1 132, 1991 ), terbinafine (Nemecek, G.M. y otros, J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1 167-1 174, 1989), trapidil (Liu, M.W. y otros, Circ. 81: 1089-1093, 1990), tranilast (Fukuyama, J. y otros, Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), interferón gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. y otros, Circ. Res. 76: 412-417, 1995), esteroides (Colburn, M.D. y otros, J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), véase también Berk, B.C. y otros, J. Am. Coll. Cardiol. 17: 1 11 B-1 17B, 1991 ), radiación ionizante (Weinberger, J. y otros, Int. J. Rad. Onc. Biol. de física 36: 767-775, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. y otros, Circ. Res. 80: 542-550, 1997), oligonucleótidos antisentido (Simons, M. y otros, Nature 359: 67-70, 1992) y vectores génicos (Chang, M.W. y otros, J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Se ha demostrado la acción antiproliferativa in vitro en las células musculares lisas para muchos de estos agentes, que incluyen heparina y conjugados de heparina, taxol, tranilast, colquicina, inhibidores de ACE, toxinas de fusión, oligonucleótidos antisentido, rapamicina y radiación ionizante. Por ello, los agentes con mecanismos diversos de inhibición de las células musculares lisas pueden tener utilidad terapéutica para reducir la hiperplasia intimal. Sin embargo, a diferencia de los modelos animales, los intentos NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo para suministro de fármaco, el dispositivo comprende: un supercóntigo intraluminal implantable que tiene una superficie luminal y una superficie abluminal; una pluralidad de aberturas en el supercóntigo intraluminal; una primera porción de la pluralidad de las aberturas que comprende una composición inhibidora de mTOR y una estructura de base configurada para permitir que el inhibidor de mTOR en la composición inhibidora de mTOR eluya prácticamente en la dirección abluminal; y una segunda porción de la pluralidad de aberturas que comprende una composición inhibidora de fosfodiesterasa III y por lo menos uno de un casquete o una estructura base configurada para permitir que el inhibidor de fosfodiesterasa III en la composición inhibidora de fosfodiesterasa III eluya prácticamente en por lo menos una de las direcciones luminal o abluminal.

2. El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición inhibidora de mTOR comprende una composición de rapamicina.

3. El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad; con la reivindicación 2, caracterizado además porque la composición de, rapamicina comprende una composición de sirolimus. ,

4. El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición inhibidora de fosfodiesterasa III comprende cilostazol.

5. El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición inhibidora de fosfodiesterasa III comprende por lo menos una milrinona, vesnarinona, enoximona, pimobendán y meribendán.

6. El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el supercóntigo intraluminal implantable contiene un stent.