BRPI1002382B1 - dispositivo de aplicação de fármacos - Google Patents

Abstract

stent farmacológico duplo. a presente invenção refere-se a dispositivos médicos implantáveis que podem ser utilizados para aplicar localmente um ou mais fármacos ou agentes terapêuticos para tratar uma ampla variedade de condições, incluindo o tratamento da reação do organismo biológico à introdução do dispositivo médico implantável. estes agentes terapêuticos podem ser liberados sob condições controladas e direcionais, de tal modo que o um ou mais agentes terapêuticas alcancem a área almejada correta, por exemplo, o tecido circundante e/ou a corrente sanguínea.

Description

(54) Título: DISPOSITIVO DE APLICAÇÃO DE FÁRMACOS (73) Titular: CORDIS CORPORATION. Endereço: 14201 NW 60TH Avenue, Miami Lakes, Flórida, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: VIPUL BHUPENDRA DAVE; ROBERT FALOTICO; CHENGXUE LI; THAI NGUYEN; THEODORE PARKER; JONATHON Z. ZHAO.

Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 30/04/2010, observadas as condições legais

Expedida em: 27/11/2018

Assinado digitalmente por:

Alexandre Gomes Ciancio

Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

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DISPOSITIVO DE APLICAÇÃO DE FÁRMACOS ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se à administração local de agentes terapêuticos e/ou combinações de agentes terapêuticos destinados à prevenção e tratamento de doenças vasculares, e, mais particularmente, a dispositivos médicos intraluminais destinados à liberação local de agentes terapêuticos e/ou combinações de agentes terapêuticos.

2. Discussão da técnica relacionada [002] Muitos indivíduos sofrem de doenças circulatórias causadas por um bloqueio progressivo dos vasos sanguíneos que alimentam o coração e outros órgãos principais. Geralmente, bloqueios mais graves dos vasos sanguíneos nesses indivíduos levam à hipertensão, a lesões isquêmicas, a derrames ou a infarto do miocárdio. As lesões ateroscleróticas, que limitam ou obstruem o fluxo sanguíneo coronariano, são a principal causa de doenças cardíacas isquêmicas. A angioplastia coronariana transluminal percutânea é um procedimento médico cujo propósito é aumentar o fluxo sanguíneo através de uma artéria. A angioplastia coronariana transluminal percutânea é o tratamento predominante para a estenose de vasos coronarianos. O crescente uso deste procedimento é atribuído a seu sucesso relativamente alto e a sua mínima invasividade comparada à cirurgia de ponte coronariana. Uma limitação associada à angioplastia coronariana transluminal percutânea é o fechamento abrupto do vaso, que pode ocorrer imediatamente após o procedimento, e a reestenose, que ocorre gradualmente após o procedimento. Adicionalmente, a reestenose é um problema crônico em pacientes que foram submetidos a um enxerto com ponte da veia safena. O mecanismo de oclusão aguda parece envolver vários fatores e pode resultar de um recuo vascular com fechamento resultante da artéria e/ou deposição de plaquetas sanguíneas e fibrina ao longo da área danificada do vaso sanguíneo recém aberto.

[003] A reestenose após uma angioplastia coronariana transluminal

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2/79 percutânea consiste em um processo mais gradual iniciado por lesões vasculares. Diversos processos, incluindo trombose, inflamação, fator de crescimento e liberação de citoquina, proliferação celular, migração celular e síntese de matriz extracelular contribuem para o processo restenótico.

[004] Muito embora o mecanismo exato da reestenose não seja completamente compreendido, os aspectos gerais do processo de reestenose foram identificados. Na parede arterial normal, as células musculares lisas se proliferam em uma taxa baixa, aproximadamente menor que 0,1 porcento ao dia. As células musculares lisas nas paredes dos vasos estão presentes em um fenótipo contrátil caracterizado por oitenta a noventa porcento do volume citoplasmático celular ocupado pelo aparelho contrátil. O retículo endoplásmico, o complexo de Golgi, e os ribossomas livres são poucos e estão localizados na região perinuclear. A matriz extracelular circunda as células musculares lisas e é rica em glicosaminoglicanos tipo heparina, cuja responsabilidade, acredita-se, é a manutenção das células musculares lisas no estado fenotípico contrátil (Campbell e Campbell, 1985).

[005] Mediante a expansão da pressão de um cateter de balão intracoronariano durante a angioplastia, as células musculares lisas e as células endoteliais dentro da parede do vaso se tornam danificadas, dandose início a uma resposta trombótica e inflamatória. Fatores de crescimento derivados de células, como o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator de crescimento de fibroblasto básico, o fator de crescimento epidérmico, a trombina, etc., liberados de plaquetas, invadindo os macrófagos e/ou os leucócitos, ou diretamente a partir das células musculares lisas, provocam uma resposta proliferativa e migratória em células musculares lisas da camada média. Essas células passam por uma alteração, do fenótipo contrátil para um fenótipo sintético caracterizado apenas por alguns feixes de filamentos contráteis, retículo endoplásmico rugoso extensivo, complexo de Golgi e ribossomas livres. Geralmente, a proliferação/migração se inicia dentro de um a dois dias após a lesão e atinge picos depois de vários dias (Campbell e Campbell, 1987; Clowes e Schwartz, 1985).

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3/79 [006] As células-filhas migram até a camada íntima do músculo liso arterial e continuam a se proliferar e secretar quantidades significativas de proteínas de matriz extracelular. Proliferação, migração e síntese de matriz extracelular continuam até que a camada endotelial danificada é reparada e nesse momento a proliferação diminui no interior da íntima, geralmente dentro de sete a catorze dias após a lesão. O tecido recém-formado é denominado como neoíntima. O estreitamento vascular adicional que ocorre nos três a seis meses seguintes se deve primordialmente a um remodelamento negativo ou constritivo.

[007] Simultaneamente à proliferação e migração local, as células inflamatórias se aderem ao local da lesão vascular. Dentro de três a sete dias após a lesão, as células inflamatórias terão migrado até as camadas mais profundas da parede do vaso. Em modelos animais que empregam lesão provocada por balão ou implantação de stent, as células inflamatórias podem persistir no local da lesão vascular durante pelo menos trinta dias (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Portanto, as células inflamatórias estão presentes e podem contribuir tanto para as fases agudas como para as fases crônicas da reestenose.

[008] Vários agentes foram examinados vários agentes por suas presumidas ações antiproliferativas em reestenose e estes apresentaram certa atividade em modelos animais experimentais. Alguns dos agentes que apresentaram uma redução bem-sucedida da extensão da hiperplasia íntima em modelos animais incluem: heparina e fragmentos de heparina (Clowes, A.W. e Karnovsky M., Nature 265: 25 a 26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625 a 634, 1980; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611 a 616, 1985; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839 a 845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296 a 300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313 a 330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92 a 98, 1989), colquicina (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11 a 66, 1989), taxol (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1.869 a 1.876, 1995), inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186 a 188, 1989), angiopeptina (Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17(SuddI.

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B):132B a 136Β, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sei., 85: 2303, 1988), anticorpo produzido em cabra anticoelho PDGF (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1.129 a 1.132, 1991), terbinafina (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1.167 a 1.174, 1989), trapidil (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1.089 a 1.093, 1990), tranilasto (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327 a 332, 1996), interferon-gama (Hansson, G.K. and Holm, J., Circ. 84: 1.266 a 1.272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412 a 417, 1995), esteróides (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510 a 518, 1992), consulte, também, Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B a 117B, 1991), radiação ionizante (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767 a 775, 1996), toxinas de fusão (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542 a 550, 1997) oligonucleotídeos antissentido (Simons, M. et al., Nature 359: 67 a 70, 1992) e vetores genéticos (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2.260 a 2.268, 1995). A ação antiproliferativa em células musculares lisas in vitro foi demonstrada para muitos desses agentes, incluindo heparina e conjugados de heparina, taxol, tranilasto, colchicina, inibidores de ACE, toxinas de fusão, oligonucleotídeos antissentido, rapamicina e radiação ionizante. Portanto, agentes com diversos mecanismos de inibição de células musculares lisas podem ter utilidade terapêutica na redução da hiperplasia íntima.

[009] Entretanto, ao contrário dos modelos animais, ainda não foram bem sucedidas as tentativas em pacientes humanos com angioplastia de prevenção da reestenose através de meios farmacológicos sistêmicos. A aspirina-dipiridamol, a ticlopidina, a terapia anticoagulante (heparina aguda, warfarina crônica, hirudina ou hirulog), o antagonista do receptor tromboxano tampouco os esteróides foram eficazes em prevenir a reestenose, embora os inibidores de plaqueta tenham sido eficazes em prevenir a reoclusão aguda após a angioplastia (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). O receptor GP de plaqueta llb/llla, antagonista, Reopro® ainda se encontra sob estudos, porém, o Reopro® não apresentou resultados definitivos para a redução da reestenose seguindo angioplastia e colocação de stent. Outros agentes, que também não foram bem-sucedidos na

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5/79 prevenção da reestenose, incluem os antagonistas de canal de cálcio, mimetismo de prostaciclina, inibidores da enzima conversora da angiotensina, antagonistas do receptor de serotonina e agentes antiproliferativos. Esses agentes devem ser fornecidos de modo sistêmico e, no entanto, a obtenção de uma dose terapeuticamente eficaz pode não ser possível; as concentrações antiproliferativas (ou antireestenose) podem exceder as concentrações tóxicas conhecidas desses agentes de tal modo que níveis suficientes para produção de inibição de músculo liso podem não ser atingidos. (Makand Topol, 1997; Lang etal., 1991; Popma etal., 1991).

[0010] Testes clínicos adicionais nos quais foi examinada a eficácia da prevenção de reestenose utilizando-se suplementos de óleo de peixe dietário ou agentes redutores de colesterol mostraram resultados conflitantes ou negativos, deste modo, nenhum agente farmacológico ainda se encontra clinicamente disponível para prevenir a reestenose pós-angioplastia (Mak and Topol, 1997; Franklin and Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Observações recentes sugerem que o agente antilipídico/antioxidante, probucol, pode ser útil na prevenção de reestenose, porém, este estudo requer confirmação (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Atualmente, o uso de probucol não se encontra aprovado nos Estados Unidos e um prétratamento de trinta dias impossibilitaria seu uso em angioplastias de emergência. Adicionalmente, a aplicação de radiação ionizante apresentou um potencial significativo na redução ou prevenção de reestenose após a angioplastia em pacientes com stents (Teirstein et al., 1997). No entanto, atualmente, os tratamentos mais eficazes para reestenose são a angioplastia de repetição, a aterectomia ou enxerto com ponte arterial coronariana, devido ao fato de nenhum agente terapêutico ter aprovação para administração alimentícia e farmacológica para uso na prevenção de reestenose pós-angioplastia.

[0011] Diferentemente da terapia farmacológica sistêmica, os stents comprovaram-se úteis na redução significativa da reestenose. Tipicamente, os stents consistem em tubos metálicos entalhados expansíveis por balão (geralmente, mas não se limitando a, aço inoxidável), que, quando

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6/79 expandidos dentro do lúmen de uma artéria coronariana submetida à angioplastia, proporcionam um suporte estrutural através de uma armação rígida à parede arterial. Este suporte é útil na manutenção da potência do lúmen do vaso. Em dois testes clínicos aleatórios, os stents aumentaram o sucesso angiográfico após a angioplastia coronariana transluminal percutânea, mediante o aumento do diâmetro mínimo do lúmen e a redução, mas não a eliminação, da incidência de reestenose em seis meses (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

[0012] Adicionalmente, o revestimento dos stents com heparina aparenta ter o benefício adicional de produzir uma redução na trombose subaguda após a implantação do stent (Serruys et al., 1996). Portanto, a expansão mecânica sustentada de uma artéria coronariana estenótica com um stent apresentou uma determinada medição da prevenção de reestenose, e o revestimento dos stents com heparina demonstrou tanto a viabilidade como a utilidade clínica na aplicação local de fármacos, no sítio do tecido danificado.

[0013] Conforme declarado anteriormente, o uso de stents revestidos com heparina demonstra a viabilidade e a utilidade clínica na aplicação local de fármacos; entretanto, a maneira na qual o fármaco ou a combinação de fármacos particular são afixados ao dispositivo de aplicação local desempenhará um papel na eficácia deste tipo de tratamento. Por exemplo, os processos e os materiais utilizados para afixar o fármaco/combinação de fármacos ao dispositivo de aplicação de fármacos não devem interferir nas operações do fármaco ou combinações de fármacos. Além disso, os processos e os materiais utilizados devem ser biocompatíveis e manter o fármaco/combinações de fármacos no dispositivo local ao longo da aplicação e durante um determinado período de tempo. Por exemplo, a remoção do fármaco/combinação de fármacos durante a aplicação do dispositivo de aplicação local pode causar, potencialmente, falhas do dispositivo.

[0014] Consequentemente, existe uma necessidade por um fármaco/combinações de fármacos e por dispositivos de aplicação local associados para a prevenção e tratamento de lesões vasculares que

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7/79 causem espessamento íntimo que seja biologicamente induzido, por exemplo, ateroesclerose, ou mecanicamente induzido, por exemplo, através de angioplastia coronariana transluminal percutânea.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0015] O stent farmacológico duplo da presente invenção supera as limitações dos dispositivos da técnica anterior conforme apresentado anteriormente.

[0016] De acordo com uma modalidade exemplificadora, a presente invenção se refere a um dispositivo de aplicação de fármacos. O dispositivo de aplicação de fármacos compreende uma armação intraluminal implantável dotada de uma superfície luminal e uma superfície abluminal, uma pluralidade de aberturas na armação intraluminal, uma primeira porção da pluralidade de aberturas que compreende uma composição inibidora de mTOR e uma estrutura de base configurada para permitir que o inibidor de mTOR na composição inibidora de mTOR se elua substancialmente na direção abluminal e uma segunda porção da pluralidade de aberturas compreende uma composição inibidora de fosfodiesterase III e pelo menos uma estrutura de topo ou uma estrutura de base configurada para permitir que o inibidor de fosfodiesterase III na composição inibidora de fosfodiesterase III se elua substancial mente pelo menos em uma direção luminal ou em uma direção abluminal.

[0017] A presente invenção se refere a um stent duplo vascular com eluição de fármaco dotado de reservatórios, conforme descrito anteriormente, sendo que uma porção desses reservatórios compreende uma composição que libera sirolimus (uma rapamicina) predominantemente na direção mural ou abluminal, e uma porção complementar desses reservatórios compreende uma composição que libera cilostazol predominantemente na direção luminal. De modo mais específico, quando o stent duplo com eluição de fármaco for posicionado em uma artéria de um paciente, o sirolimus se eluirá localmente no interior do tecido arterial e tratará e atenuará a reestenose na artéria, enquanto o cilostazol se eluirá no interior da corrente sanguínea e proporcionará um efeito antitrombótico

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8/79 dentro do lúmen do stent duplo com eluição de fármaco e na parede arterial local adjacente ao stent com eluição de fármaco (DES). O efeito antitrombótico é dobrado; isto é, a mitigação da formação de trombo no, ou próximo ao, stent duplo com eluição de fármaco, e a inibição da agregação e deposição de plaquetas no, ou próximo ao, stent duplo com eluição de fármaco. Além disso, quando o stent duplo com eluição de fármacos for utilizado no tratamento de um paciente acometido por um infarto agudo do miocárdio, o cilostazol pode proporcionar um efeito cardio-protetor ao tecido miocárdico suprido com sangue pela artéria tratada, ao limitar uma condição sem refluxo após a colocação do stent, mitigando-se a lesão de reperfusão e/ou reduzindo-se a extensão do infarto. O stent duplo com eluição de fármacos pode, também, otimizar os resultados clínicos em pacientes com características de cicatrização deficiente, como pacientes com diabetes.

[0018] Nesta modalidade exemplificadora do stent duplo com eluição de fármacos, os reservatórios são utilizados para aplicar, de modo direcional, dois agentes terapêuticos diferentes ou fármacos a partir do stent. Uma composição de um polímero e sirolimus fornece uma aplicação local controlada e sustentada do sirolimus a partir de uma porção dos reservatórios do stent de modo abluminal até o tecido arterial do paciente. Uma composição de um polímero e cilostazol fornece uma aplicação controlada e sustentada de cilostazol de modo luminal a partir de reservatórios diferentes e separados do stent diretamente na corrente sanguínea da artéria sob tratamento, ou em um momento posterior após a implantação do stent no tecido biológico que se desenvolve de modo a revestira superfície luminal do stent.

[0019] É importante observar que embora sejam descritos no presente documento reservatórios separados e distintos, pode-se utilizar qualquer outro mecanismo de aplicação direcional adequado.

[0020] O design do stent farmacológico duplo da presente invenção proporciona taxas independentes de eluição para o sirolimus e o cilostazol, assim como liberação direcional de cada um dos fármacos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

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9/79 [0021] As características e vantagens mencionadas anteriormente bem como outras da presente invenção serão aparentes a partir da descrição mais particular a seguir de modalidades preferenciais da invenção, conforme ilustrado nos desenhos anexados.

[0022] A figura 1 é uma vista ao longo do comprimento de um stent (extremidades não mostradas) anterior à expansão, que mostra a superfície exterior do stent e o padrão de bandeamento característico.

[0023] A figura 2 é uma vista em perspectiva ao longo do comprimento do stent da figura 1 que tem reservatórios de acordo com a presente invenção.

[0024] A figura 3 é uma representação diagramática de uma primeira modalidade exemplificadora de um stent revestido com uma combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

[0025] A figura 4 é uma representação gráfica da cinética de liberação in vitro de um primeiro revestimento exemplificador para stent de combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

[0026] A figura 5 é uma representação diagramática de uma segunda modalidade exemplificadora de um stent revestido com uma combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

[0027] A figura 6 é uma representação gráfica da cinética de liberação in vitro de um segundo revestimento exemplificador para stent de combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

[0028] A figura 7 é uma representação diagramática de uma terceira modalidade exemplificadora de um stent revestido com uma combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

[0029] A figura 8 é uma representação gráfica da atividade antitrombótica de um stent com eluição da droga cilostazol e sirolimus em combinação em um modelo de suprimento de sangue bovino in vitro de acordo com a presente invenção.

[0030] A figura 9 é uma representação gráfica da cinética de liberação in vivo de sirolimus e cilostazol a partir do stent ilustrado na figura 11.

[0031] A figura 10 é uma representação gráfica da cinética de liberação

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10/79 in vitro de sirolimus e cilostazol a partir do stent ilustrado na figura 11.

[0032] A figura 11 é uma representação diagramática de uma quarta modalidade exemplificadora de um stent revestido com uma combinação de sirolimus e cilostazol de acordo com a presente invenção.

[0033] A figura 12 é uma representação gráfica da cinética de liberação in vivo de sirolimus e cilostazol a partir do stent ilustrado na figura 3.

[0034] A figura 13 é uma representação gráfica da cinética de liberação in vitro de sirolimus e cilostazol a partir do stent ilustrado na figura 3.

[0035] A figura 14 é uma vista em perspectiva isométrica de um dispositivo médico expansível com um agente benéfico nas extremidades de acordo com a presente invenção.

[0036] A figura 15 é uma vista em perspectiva isométrica de um dispositivo médico expansível com um agente benéfico em uma porção central e sem agente benéfico nas extremidades de acordo com a presente invenção.

[0037] A figura 16 é uma vista em perspectiva isométrica de um dispositivo médico expansível com agentes benéficos diferentes em orifícios distintos de acordo com a presente invenção.

[0038] A figura 17 é uma vista em perspectiva isométrica de um dispositivo médico expansível com agentes benéficos diferentes em orifícios alternados de acordo com a presente invenção.

[0039] A figura 18 é uma vista lateral ampliada de uma porção de um dispositivo médico expansível com aberturas de agente benéfico nos elementos de fechamento de acordo com a presente invenção.

[0040] A figura 19 é uma vista lateral ampliada de uma porção de um dispositivo médico expansível com uma abertura em bifurcação de acordo com a presente invenção.

[0041] A figura 20 é uma vista em seção transversal de um dispositivo médico expansível que tem uma combinação de um primeiro agente, como um agente anti-inflamatório, em uma primeira pluralidade de orifícios e um segundo agente, como um agente antiproliferativo, em uma segunda pluralidade de orifícios de acordo com a presente invenção.

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11/79 [0042] A figura 21 é um gráfico das taxas de liberação de um exemplo de um anti-inflamatório e um antiproliferativo distribuídos pelo dispositivo médico expansível da figura 20 de acordo com a presente invenção.

[0043] As figuras 22A, 22B e 22C são representações diagramáticas parciais de uma modalidade exemplificadora alternativa de um dispositivo médico expansível de acordo com a presente invenção.

[0044] As figuras 23A, 23B e 23C são dímeros lactídeos exemplificadores utilizados na síntese de polilactídeos específicos estéreos de acordo com a presente invenção.

[0045] A figura 24 ilustra um poli L- lactídeo de acordo com a presente invenção.

[0046] A figura 25 ilustra um poli D-lactídeo de acordo com a presente invenção.

[0047] As figuras 26A, 26B e 26C ilustram esquemas de revestimento ou deposição que utilizam a alternação camada por camada de polímeros que têm composições químicas idênticas, mas com rotações óticas diferentes que tem agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.

[0048] As figuras 27A e 27B ilustram esquemas de revestimento ou deposição que utilizam soluções que contém tanto ácido poli D-láctico quanto ácido poli L-láctico em uma razão molar 1:1 substancialmente de acordo com a presente invenção.

[0049] A figura 28 é uma representação de vista lateral diagramática de uma porção de um stent duplo eluidor de fármaco de acordo com a presente invenção.

[0050] A figura 29 é uma representação gráfica da liberação de medicamento cumulativa in vivo por porcentagem de acordo com a presente invenção.

[0051] A figura 30 é uma representação gráfica da liberação de medicamento cumulativa in vivo por peso de acordo com a presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

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12/79 [0052] O fármaco/combinações de fármaco e os dispositivos de aplicação da presente invenção podem ser utilizados para evitar e tratar efetivamente doença vascular e, em particular, doença vascular causada por lesões. Diversos dispositivos para tratamento médico utilizados no tratamento de doença vascular podem eventualmente induzir complicações adicionais. Por exemplo, a angioplastia com balão é um procedimento utilizado para o aumento do fluxo sanguíneo através de uma artéria e é o tratamento predominante na estenose dos vasos coronarianos. Entretanto, conforme declarado anteriormente, o procedimento causa tipicamente um certo grau de dano às paredes do vaso, exacerbando potencialmente, assim, o problema no futuro. Embora outros procedimentos e doenças possam causar lesões similares, as modalidades exemplificadoras da presente invenção serão descritas em relação ao tratamento de reestenose e de complicações relacionadas após a angioplastia transluminal coronariana percutânea e outros procedimentos arterial/venoso similares, incluindo a união de artérias, veias e outros canais carreadores de fluidos. Além disso, vários métodos e dispositivos serão descritos para a aplicação eficaz dos dispositivos médicos revestidos.

[0053] As modalidades exemplificadoras da invenção serão descritas em relação ao tratamento de reestenose e de complicações relacionadas que se seguem à angioplastia coronariana transluminal percutânea; entretanto, é importante observar que a aplicação local de fármaco/combinações de fármacos pode ser utilizada para tratar uma ampla variedade de condições que utilizam qualquer quantidade de dispositivos médicos ou para melhorar a função e/ou vida útil do dispositivo. Por exemplo, lentes intraoculares, colocadas para a restauração da visão após a cirurgia de catarata, são, muitas vezes, comprometidas pela formação de uma catarata secundária. A formação de uma catarata secundária é, muitas vezes, um resultado do crescimento celular exagerado na superfície da lente e pode ser potencialmente minimizada através da combinação de um fármaco ou fármacos com o dispositivo. Outros dispositivos médicos que falham muitas vezes devido ao crescimento interno ou acúmulo de material

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13/79 proteináceo no interior, sobre ou em torno do dispositivo, como desvios para o hidrocéfalo, enxerto para diálise, dispositivos de ligação de bolsa para colostomia, tubos para drenagem de ouvido, filetes para marca passos e desfribiladores que podem ser implantados podem também ser beneficiados da abordagem de combinação dispositivo-fármaco. Dispositivos que servem para melhorar a estrutura e função do tecido ou órgão podem, também, mostrar benefícios quando combinados com o agente ou agentes adequado(s). Por exemplo, a ostointegração aprimorada de dispositivos ortopédicos para melhorar a estabilização do dispositivo implantado poderia ser alcançada potencialmente através da combinação da mesma com os agentes, como proteína morgogênica óssea. Similarmente, outros dispositivos cirúrgicos, suturas, grampos, dispositivo de anastomose, discos vertebrais, pinos ósseos, âncoras de sutura, barreiras hemostáticas, pinças, parafusos, placas, clipes, implantes vasculares, adesivos e selantes de tecido, armações de tecido, diversos tipos de bandagens, substitutos de osso, dispositivos intraluminais e suporte vascular poderíam, também, fornecer benefício melhorado para o paciente com o uso dessa abordagem de combinação de fármaco-dispositivo. Os envoltórios perivascularespodem ser particularmente vantajosos por si só ou em combinação com outros dispositivos médicos. Os envoltórios perivasculares podem fornecer fármacos adicionais para um local de tratamento. Essencialmente, qualquer tipo de dispositivo médico pode ser revestido de alguma forma com um fármaco ou combinação de fármacos, o que acentua o tratamento em relação ao uso único do dispositivo ou agente farmacêutico.

[0054] Em adição a diversos dispositivos médicos, os revestimentos sobre esses dispositivos podem ser usados para liberar agentes terapêuticos e farmacêuticos incluindo: agentes antiproliferativo/antimitótico que incluem produtos naturais como alcalóide da vinca (isto é, vinblastina, vincristina e vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (isto é, etoposide, teniposide), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicina, plicamicina (mitramicina) e mitomicina, enzimas (L-asparaginase que metaboliza

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14/79 sistemicamente L-asparagina e remove as células que não têm a capacidade de sintetizar a própria asparagina); agentes antiplaquetários como inibidores de G(GP) llb/llla e antagonistas receptores de vitronectina; agentes alquilante antiproliferativos/antimitóticos como mostardas de nitrogênio (mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalana, clorambucila), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), alquila sulfonatos-busulfan, nirtosoureas (carmustina (BCNU) e análogos, estreptozocina), trazenos - dacarbazina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracila, floxuridina e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodeoxiadenosina{cladribinâ}); complexos de coordenação de platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiuréia, mitotano, aminoglutetimida; hormônios (isto é, estrogênio); anticoagulantes (heparina, sais de heparina sintética e outros inibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (como ativador plasminogênio tecidual, estreptoquinase e uroquinase), aspirina, dipiradamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratório; antissecretório (breveldina); anti-inflamatório: como esteróides adrenocorticais (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metil prednisolona, triancilonola, beta-metasona e dexametasona), agentes não esteroidais (derivados de ácido salicílico, isto é, aspirina; derivados de para-aminofenol, isto é, acetaminofeno; ácidos acéticos indol e indeno (indometacina, sulindaco e etodalac), ácidos acéticos heteroarila (tolmetina, diclofenaco e cetorolaco), ácidos arilpropiônicos (ibuprofeno e derivados), ácidos antranílico (ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenil butazona e oxifentatrazona), nabumetona, compostos de ouro (auranofina, aurotioglicose, tiomalato sódico de ouro); imunussupressores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogênicos: fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto (FGF); bloqueadores receptores de angiotensina; doadores de óxido nítrico; oligonucleotídeos antissentido e

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15/79 combinações dos mesmos; inibidores do ciclo celular, inibidores de mTOR e inibidores da quinase de transdução de sinal de receptores de fator de crescimento; retinóides; inibidores de ciclina/CDK; inibidores da redutase da coenzima HMG (estatinas) e inibidores de protease.

[0055] Conforme declarado anteriormente, a implantação de um stent coronário em conjunto com a angioplastia com balão é altamente eficaz no tratamento de obstrução aguda dos vasos e pode reduzir o risco de reestenose. Estudos de ultrassom intravascular (Mintz et al., 1996) sugerem que o stent coronário evita de maneira eficaz a constrição de vasos e que a maior parte da perda luminal tardia após a implantação do stent acontece devido ao crescimento de placas, provavelmente relacionado à hiperplasia neointimal. A perda luminal tardia após o stent coronário é quase duas vezes maior do que a observada após a angioplastia com balão convencional. Dessa forma, por mais que os stents evitem pelo menos uma porção do processo de reestenose, uma combinação de fármacos, agentes ou compostos que previne a proliferação de células musculares lisas, reduz a inflamação e reduz a coagulação ou evita a proliferação de células musculares lisas por diversos mecanismos, reduz a inflamação e reduz a coagulação combinada com um stent pode proporcionar o tratamento mais eficaz para a reestenose pós-angioplastia. O uso sistêmico de fármacos, agentes ou compostos junto com a aplicação local de fármaco/combinações de fármaco diferentes ou iguais pode, também, fornecer uma opção de tratamento benéfica.

[0056] A aplicação local de fármacos/combinações de fármaco a partir de um stent tem as seguintes vantagens; isto é, a prevenção de diminuição e remodelação dos vasos através da ação da armação do stent e a prevenção de componentes múltiplos da hiperplasia neointimal ou reestenose, assim como uma redução da inflamação e da trombose. Essa administração local dos fármacos, agentes ou compostos em artérias coronárias com stent pode também ter benefícios terapêuticos adicionais. Por exemplo, concentrações mais altas em tecido de fármacos, agentes ou compostos podem ser alcançadas com o uso de aplicação local, preferencialmente à administração

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16/79 sistêmica. Além disso, a toxicidade sistêmica reduzida pode ser alcançada com o uso de aplicação local, preferencialmente à administração sistêmica enquanto a alta concentração em tecidos é mantida. Ainda, na utilização de aplicação local a partir de um stent, preferencialmente à administração sistêmica, um procedimento único pode ser suficiente com melhor conformidade do paciente. Um benefício adicional da combinação de terapia de composto, agente e/ou fármaco pode ser a redução da dose de cada um dos fármacos terapêuticos, agentes ou compostos, limitando, por meio disso, a toxicidade dos mesmos, ao mesmo tempo que se obtém uma redução na reestenose, inflamação e trombose. A terapia com base no stent local é, então, um meio de melhorar a razão terapêutica (eficácia/toxicidade) de compostos, agentes e fármacos antirreestenose, anti-inflamatórios, antitrombóticos.

[0057] Há uma multiplicidade de stents diferentes que podem ser utilizados após a angioplastia coronariana transluminal percutânea. Embora qualquer quantidade de stents possa ser utilizada de acordo com a presente invenção, por uma questão de simplicidade, um número limitado de stents será descrito nas modalidades exemplificadoras da presente invenção. O versado na técnica reconhecerá que qualquer quantidade de stents pode ser utilizada em conjunto com a presente invenção. Além disso, conforme declarado anteriormente, outros dispositivos médicos podem ser utilizados.

[0058] Um stent é comumente usado como uma estrutura tubular deixada no interior do lúmen de um duto para aliviar uma obstrução. Comumente, os stents são inseridos no interior do lúmen de uma forma não expandida e são, então, expandidos de forma autônoma ou com o auxílio de um segundo dispositivo de forma local. Um método típico de expansão ocorre através do uso de um balão de angioplastia montado por cateter, que é inflado dentro do vaso estenosado ou passagem da estrutura para cisalhar e romper as obstruções associadas aos componentes da parede do vaso e para obter um lúmen ampliado.

[0059] A figura 1 ilustra um stent exemplificador 100 que pode ser utilizado de acordo com uma modalidade exemplificadora da presente

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17/79 invenção. O stent cilíndrico expansível 100 compreende uma estrutura fenestrada para ser colocada em um lúmen, duto ou vaso sanguíneo para firmar a abertura do vaso, duto ou lúmen, mais particularmente para a proteção de um segmento de artéria de reestenose após angioplastia. O stent 100 pode ser expandido de forma circunferencial e mantido em uma configuração expandida que é rígida circunferencial e radialmente. O stent 100 é axialmente flexível e quando arqueado em uma banda, o stent 100 evita quaisquer partes de componente externamente saliente.

[0060] O stent 100 em geral compreende a primeira e a segunda extremidades com uma seção intermediária entre os mesmos. O stent 100 tem um eixo geométrico longitudinal e compreende uma pluralidade de bandas 102 dispostas de forma longitudinal, sendo que cada banda 102 define uma onda contínua em geral ao longo de um segmento de linha paralelo ao eixo geométrico longitudinal. Uma pluralidade de ligações 104 dispostas de forma circunferencial mantém as bandas 102 em uma estrutura substancialmente tubular. Essencialmente, cada banda 102 disposta de forma longitudinal é conectada a uma pluralidade de locais periódicos, por uma ligação 104 curta disposta de forma circunferencial à uma banda 102 adjacente. A onda associada com cada uma das bandas 102 tem aproximadamente a mesma frequência espacial fundamental na seção intermediária, e as bandas 102 são dispostas de forma que a onda associado a elas é geralmente alinhada para estar, em geral, em fase uma com a outra. Conforme ilustrado na figura, cada banda 102 disposta de forma longitudinal ondula através de aproximadamente dois ciclos antes de haver uma ligação para a banda 102 adjacente.

[0061] O stent 100 pode ser fabricado com o uso de inúmeros métodos. Por exemplo, o stent 100 pode ser fabricado a partir de um tubo de aço inoxidável formado ou côncavo que pode ser usinado com o uso de lasers, moagem por descarga elétrica, gravação por corrosão química ou outros meios. O stent 100 é inserido no corpo e colocado no local desejado de uma forma não expandida. Em uma modalidade exemplificadora, a expansão pode ser realizada em um vaso sanguíneo por um balão-catéter, em que o

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18/79 diâmetro final do stent 100 é uma função do diâmetro do cateter-balão usado.

[0062] Deve-se apreciar que um stent 100, de acordo com a presente invenção, pode ser incorporado em um material com memória de formato, incluindo, por exemplo, uma liga adequada de níquel e titânio ou aço inoxidável. As estruturas formadas a partir de um aço inoxidável podem ser feitas de forma autoexpansível através da configuração do aço inoxidável de uma maneira predeterminante, por exemplo, através da torção do mesmo em uma configuração trançada. Nessa modalidade, após o stent 100 ter sido formado, ele pode ser compactado de forma que ocupe um espaço suficientemente pequeno para permitir a inserção do mesmo em um vaso sanguíneo ou outro tecido por meio de inserção, sendo que os meios de inserção incluem um cateter adequado ou haste flexível. Na emersão do cateter, o stent 100 pode ser configurado para se expandir dentro da configuração desejada, em que a expansão é automática ou disparada por uma alteração na pressão, temperatura ou estímulo elétrico.

[0063] A figura 2 ilustra uma modalidade exemplificadora da presente invenção que utiliza o stent 100 ilustrado na figura 1. Conforme ilustrado, o stent 100 pode ser modificado para compreendem um ou mais reservatórios 106. Cada um dos reservatórios 106 pode ser aberto ou fechado conforme desejado. Esses reservatórios 106 podem ser projetados especificamente para assegurar que o fármaco/combinações de fármacos seja(m) aplicada(s). Independentemente do design do stent 100, é preferível ter uma dosagem de fármaco/combinação de fármacos aplicada com especificidade suficiente e uma concentração suficiente para fornecer uma dose eficaz na área da lesão. Nesse sentido, o tamanho dos reservatórios nas bandas 102 é, de preferência, dimensionado para a aplicação adequada da dosagem de fármaco/combinação de fármaco no local desejado e na quantidade desejada.

[0064] Em uma modalidade exemplificadora alternativa, a superfície externa e interna total do stent 100 podem ser revestidas com fármaco/combinações de fármacos em quantidades de dosagem terapêuticas. Uma descrição detalhada de um fármaco para o tratamento de

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19/79 reestenose, assim como técnicas de revestimento exemplificadoras, é descrita abaixo. É, entretanto, importante notar que as técnicas de revestimento podem variar dependendo do fármaco/combinações de fármacos. Ainda, as técnicas de revestimento podem variar dependendo do material que compreende o stent ou outro dispositivo médico intraluminal.

[0065] A rapamicina é um antibiótico macrocíclico trieno produzido por Streptomyces hygroscopicus conforme descrito na patente U.S. n° 3.929.992. Descobriu-se que uma rapamicina, entre outras coisas, inibe a proliferação de células muscuculares lisas vasculares in vivo. Consequentemente, a rapamicina ou rapamicinas, pode(m) ser utilizada(s) no tratamento de hiperplasia das células musculares lisas intimai, reestenose e oclusão vascular em um mamífero, particularmente após lesões vasculares mediadas mecânica ou biologicamente ou sob condições que predisporiam um mamífero ao sofrimento de tal lesão vascular. A função das rapamicinas de inibir a proliferação de células musculares lisas não interfere na re-endotelização das paredes do vaso.

[0066] As rapamicinas reduzem a hiperplasia vascular através da antagonização da proliferação muscular lisa em resposta aos sinais mitogênicos que são liberados durante uma lesão induzida por angioplastia. A inibição do fator de crescimento e a proliferação muscular lisa mediada por citoquina na fase tardia de G1 do ciclo celular é tida como o mecanismo dominante de ação da rapamicina. Entretanto, a rapamicina é também conhecida por evitar a proliferação e diferenciação da célula T quando sistematicamente administrada. Essa é a base de sua atividade imunossupressora e de sua capacidade de impedir a rejeição de enxerto.

[0067] Para uso na presente invenção, uma rapamicina inclui a rapamicina e todos os análogos, derivados e conjugados que se ligam ao FKBP12 e a outras imunofilinas e tem as mesmas propriedades farmacológicas como, incluindo, de inibição de TOR.

[0068] Embora os efeitos antiproliferativos de uma rapamicina sejam executados através de uso sistêmico, resultados superiores podem ser executados através da aplicação local do composto. Essencial mente, uma

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20/79 rapamicina funciona nos tecidos, que são próximos ao composto, e tem o efeito diminuído conforme aumenta a distância do dispositivo de aplicação. Para obter vantagem desse efeito, o indivíduo iria querer a rapamicina em contato direto com as paredes do lúmen. Consequentemente, em uma modalidade preferencial, a rapamicina é incorporada sobre a superfície do stent ou porções do mesmo. Essencialmente, a rapamicina é, de preferência, incorporada no interior do stent 100, ilustrado na figura 1, onde o stent 100 entra em contato com a parede do lúmen.

[0069] As rapamicinas podem ser incorporadas sobre ou fixadas ao stent de diversas maneiras. Em uma modalidade exemplificadora, a rapamicina é diretamente incorporada dentro de matrizes poliméricas e aspergida sobre a superfície externa do stent. A rapamicina elui a partir das matrizes poliméricas ao longo do tempo e penetra no tecido circundante. A rapamicina, de preferência, permanece no stent por, pelo menos, três dias até aproximadamente seis meses, e mais preferencialmente entre sete e trinta dias.

[0070] Os revestimentos de rapamicina podem ser aplicados aos stents por imersão, aspersão ou método de revestimento por rotação e/ou qualquer combinação desses métodos. Diversos polímeros podem ser utilizados. Por exemplo, misturas de poli(etileno-co-acetato de vinila) e metacrilato de polibutila podem ser utilizadas. Outros polímeros podem também ser utilizados, mas não se limitam a, por exemplo, fluoreto de polivinilideno-cohexafluoropropileno e polietilbutil metacrilato-co-hexil metacrilato. Uma barreira ou revestimentos do topo podem também ser aplicados para modular a dissolução da rapamicina a partir da matriz de polímero.

[0071] É importante observar que o stent, conforme descrito acima, pode ser formado de diversos tipos de materiais, incluindo vários metais, materiais poliméricos e materiais cerâmicos. Consequentemente, diversas tecnologias podem ser utilizadas para imobilizar as diversas combinações de compostos, fármacos e agente do mesmo. Especificamente, em adição às matrizes poliméricas descritas acima, podem ser usados biopolímeros. Os biopolímeros podem ser, em geral, classificados como polímeros naturais,

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21/79 enquanto os polímeros descritos acima podem ser descritos como polímeros sintéticos. Polímeros exemplificadores, que podem ser utilizados, incluem agarose, alginato, gelatina, colágeno e elastina. Além disso, os fármacos, agentes ou compostos podem ser utilizados em conjunto com outros dispositivos médicos de aplicação de forma percutânea como enxertos e balões de profusão.

[0072] Ainda estão sendo elucidados os eventos moleculares que são responsáveis pelas ações de uma rapamicina, um antiproliferativo conhecido, que age na redução da magnitude e duração da hiperplasia neointimal. Sabe-se, entretanto, que uma rapamicina penetra na célula e se liga a uma proteína citosólica de alta afinidade chamada FKBP12. O complexo da rapamicina e FKPB12, por sua vez, se liga a e inibe um quinase de fosfoinositídeo(PI)-3 chamada alvo da rapamicina em mamíferos ou TOR. TOR é uma proteína quinase que executa um papel chave na mediação de eventos de sinalização a jusante associados a fatores de crescimento mitogênicos e citoquinas em células musculares lisas e linfócitos T. Esses eventos incluem fosforilação de p27, fosforilação de p70 quinase s6 e fosforilação de 4BP-1, um regulador importante de tradução de proteína.

[0073] Reconhece-se que uma rapamicina reduz a reestenose através da inibição da hiperplasia neointimal. Entretanto, há evidência que a rapamicina pode também inibir o outro componente principal da reestenose, ou seja, remodelação negativa. A remodelação é um processo cujo mecanismo não é claramente compreendido, mas que resulta no encolhimento da lâmina elástica externa e na redução na área luminal ao longo do tempo, em geral um período de aproximadamente três a seis meses em seres humanos.

[0074] A remodelação negativa ou constritiva vascular pode ser quantificada angiograficamente como a porcentagem de estenose do diâmetro no sítio da lesão, onde não há stent para obstruir o processo. Se a perda tardia de lúmen for abolida no interior da lesão, pode ser inferido que a remodelação negativa foi inibida. Outro método para a determinação do grau

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22/79 de remodelação envolve a medição no interior da lesão da área da lâmina elástica externa com o uso de ultrassom intravascular (IVUS). O ultrassom intravascular é uma técnica que pode produzir uma imagem da lâmina elástica externa, assim como do lúmen vascular. As alterações na lâmina elástica externa proximal e distai ao stent a partir do período pósprocedimento, nos acompanhamentos de quatro meses e vinte meses, são reflexivos das mudanças de remodelação.

[0075] A evidência de que as rapamicinas exercem um efeito na remodelação vem dos estudos sobre implantes em humanos com stents revestidos com rapamicina que mostram um grau muito baixo de reestenose no interior da lesão assim como no interior do stent. Os parâmetros no interior da lesão têm, geralmente, medição de aproximadamente cinco mm em cada lado do stent, isto é, proximal e distai. Visto que o stent não está presente para controlar a remodelação nessas zonas, que ainda são afetadas pela expansão do balão, pode ser inferido que a rapamicina previne a remodelação vascular.

[0076] Os dados na tabela 1 abaixo ilustram que a porcentagem de estenose do diâmetrono interior da lesão permanece baixa nos grupos tratados com rapamicina, mesmo após 12 meses. Consequentemente, esses resultados apoiam a hipótese de que a rapamicina reduz a remodelação.

Porcentagem anqioqráfica da estenose de diâmetro no interior da lesão (%, média ± SD e n=) em pacientes que receberam um stent revestido com rapamicina

Grupo de revestimento	Pós-colocação	Acompanhamento de 4 a 6 meses	Acompanhamento de 12 meses
Brasil	10,6 ±5,7 (30)	13,6 ±8,6 (30)	22,3 ±7,2 (15)
Holanda	14,7±8,8	22,4±6,4	-

Tabela 1.0 [0077] A evidência adicional que apoia uma redução na remodelação negativa com rapamicina vem de dados de ultrassom intravascular que foram obtidos a partir de um programa clínico feito pela primeira vez em

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23/79 humanos conforme ilustrado abaixo na tabela 2.

Dados de IVUS compatíveis em pacientes que receberam um stent revestido com rapamicina

Parâmetro IVUS	Pós (n=)	Acompanhamento de 4 meses (n=)	Acompanhamento de 12 meses (n=)
Área de vaso proximal média (mm2)	16,53±3,53 (27)	16,31 ±4,36 (28)	13,96±2,26 (13)
Área de vaso distai média (mm2)	13,12±3,68 (26)	13,53±4,17 (26)	12,49±3,25 (14)

Tabela 2.0 [0078] Os dados ilustraram que há uma perda mínima da área de vasos de forma distai ou proximal, o que indica que a inibição de remodelação negativa ocorreu em vasos tratados com stents revestidos com rapamicina.

[0079] Além do próprio stent, não houve soluções eficazes para o problema de remodelação vascular. Consequentemente, a rapamicina pode representar uma abordagem biológica do controle do fenônemo de remodelação vascular.

[0080] Pode-se ter a hipótese de que a rapamicina age na redução da remodelação negativa de várias formas. Ao bloquear especificamente a proliferação de fibroblastos na parede vascular em resposta à lesão, a rapamicina pode reduzir a formação de tecido de cicatriz vascular. As rapamicinas podem também afetar a tradução das proteínas chave envolvidas no metabolismo ou formação de colágeno.

[0081] Em uma modalidade preferencial, a rapamicina é aplicada por um dispositivo de aplicação local a fim de controlar a remodelação negativa de um segmento arterial após a angioplastia com balão, como um meio de reduzir ou evitar a reestenose. Embora qualquer dispositivo de aplicação pode ser utilizado, é preferencial que o dispositivo de aplicação compreenda um stent que inclui um revestimento ou envoltório que elui ou libera rapamicina. O sistema de liberação para tal dispositivo pode compreender um cateter de

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24/79 infusão local que aplica a rapamicina em uma taxa controlada pelo administrador. Em outras modalidades, pode ser usada uma agulha de injeção.

[0082] As rapamicinas podem também ser aplicadas de forma sistêmica com o uso de uma forma de dosagem oral, uma forma de depósito injetável crônica ou um emplastro que aplica a rapamicina por um período na faixa de de cerca de sete a quarenta e cinco dias, para executar os níveis de tecido vascular suficientes para inibir a remodelação negativa. Tal tratamento é para ser usado na redução ou prevenção de reestenose quando administrado por vários dias, antes da angioplastia escolhida com ou sem um stent.

[0083] Os dados gerados em porcinos e coelhos, como modelos experimentais, mostram que a liberação da rapamicina dentro da parede vascular a partir de um revestimento de stent polimérico não erosivo na faixa de doses de (35 a 430 ug/15 a 18 mm de stent coronário) produz um pico de cinquenta a cinquenta e cinco porcento de redução na hiperplasia neointimal conforme apresentado na tabela 3 abaixo. Essa redução, que atinge o nível máximo em cerca de vinte e oito a trinta dias, é, tipicamente, não sustentada na faixa de noventa a cento e oito dias no modelo de porcino conforme apresentado na tabela 4 abaixo.

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Φ E φ ό o

'2 0

CO Q

L_ Φ +1 ω o «Φ E o .CO ω

ω Ο cõ c Q E CO Q CO

E o

o ω o ό

ω

4-» C 2 ω

E

CD E c CO E φ ω o Ό d ω LU

25/79

% de alteração de

Metal

-19%

-26%

+23%

+14%

(Τ' O ΐ

-38%

-33%

-39%

-1%

-12%

θ' 00 00 +

\ Polímero

-42% |

-47% |

-43% |

-39% |

-45% |

Área neointimal (mm2)

2,04±0,17 |

1,66±0,17 |

1,51±0,19 |

2,29±0,21 |

3,91 ±0,60** |

2,81 ±0,34 |

2,62±0,21 |

4,57±0,46 |

5,02±0,62 |

2,84±0,31*** |

3,06±0,17*** |

2,77±0,41*** |

3,09±0,27 |

4,52±0,37 |

3,05±0,35 |

2,72±0,71 |

2,14±0,25 |

2,95±0,38 |

5

00

00

00

o

05

00

O)

CN

CN

CN

CN

Ν'

Ν'

CN

CN

Rapamicina

0) 0. 00 LO

01 0 LO LO

01 0 o 00

01 0 o CN

01 0 LO CN

01 0 O 00 Ν'

01 0 1^LO

01 0 O) 00

01 0 00 CO 00 CN 00

01 0 òõ

Stent1

Metal

1X + rapamicina

1X + TC300 + rapamicina |

Metal

1X + TC30 + rapamicina

1X + TC100 + rapamicina

Metal

EVA/BMA 3X |

1X+rapmicina

3X + rapamicina

3X + rapamicina

Metal |

1X + rapamicina

3X + rapamicina/dex |

Metal

1X + rapamicina

Estudo Duração

Porcino

14 dias

28 dias |

28 dias |

28 dias |

60 dias |

I 60086

99005 |

I 90066

99011 |

99021 |

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26/79 ço

Φ E

Φ ό o

'2 0

CO Q

L_ Φ +1 ω o «Φ E o .CO ω

ω Ο cõ c g E co Q CO

E o

o ω o o

ω

4-» C 2 ω

E ço CD E c CO E φ ω o Ό d ω LU

% de alteração de

Metal

-53%

-54%

θ'· 00

* θ' CN LO

+5%

-23%

θ' LO

-32%

\ Polímero

-27% |

00 Ν'

Área neointimal (mm2)

\ 5,24±0,58 |

2,47±0,33** |

2,42±0,64** |

1,81±0,09 |

1,66±0,44 |

2,94±0,43 |

1,40±0,11 |

1,20±0,07 |

1,26±0,16 |

0,92±0,14 |

0,66±0,12*** |

1,18±0,10 |

CO o +l 00 o

5

00

00

CO

CO

LO

O)

o

00

o

O)

o

CN

00

Rapamicina

0) 0. CO 00

185/369 pg |

0) 0 CN 1^-

01 0 LO LO

01 0 Ν' CO

s CO O)

01 0 1^O)

Stent1

Metal

1X + rapamicina

3X + rapamicina/dex

Metal

1X + rapamicina

Metal

1XTC + rapamicina

Metal |

EVA/BMA1X |

1X + rapamicina

1X + rapamicina

Metal |

EVA/BMA 1X + rapamicina

Estudo Duração

Porcino

28 dias |

28 dias |

30 dias |

Coelho |

28 dias |

28 dias |

99034 |

20001 |

20007 |

99019 |

99020 |

CO

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Registro de inflamação n°

1,05±0,06

no o +l 00 o

00 O o +l o

0,25±0,10

0,20±0,08

0,80±0,23

0,60±0,23

0,65±0,21

1,50±0,34

1,68±0,37

% de alteração de

Metal

-24%

* θ'· CN LO

-12%

-17%

(Τ' 00

+6%

Polímero

Área neointimal (mm2)

0,38±0,06

0,29±0,03

2,94±0,43

1,40±0,11

3,45±0,34

3,03±0,29

2,86±0,35

3,65±0,39

3,34±0,31

3,87±0,28

5

o

o

O)

o

o

o

o

o

o

o

Rapamicina

O) =1 LO LO

O) =1 LO LO

O) =1 LO LO

O) =1

O) =1 LO LO

O) =1

Stent1

Metal

1XTC + rapamicina

Metal

1XTC + rapamicina

Metal

1XTC + rapamicina

1X + rapamicina

Metal

1XTC + rapamicina

1X + rapamicina

Duração

3 dias

d? CO 00 CN CN O o

30 dias

90 dias

180 dias

Estudo

20007

CN d. I— LU

ο Νro φ

Χ3 φ

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28/79 [0084] A liberação de rapamicina no interior da parede vascular de um ser humano a partir de um revestimento de stent polimérico que não sofre erosão fornece resultados superiores em relação à magnitude e duração da redução em hiperplasia neointimal dentro do stent quando comparado às paredes vasculares de animais como descrito acima.

[0085] Os seres humanos implantados com um stent revestido por rapamicina, que compreende uma rapamicina na mesma faixa de dose como estudado em modelos de animais com o uso das mesmas matrizes poliméricas, conforme descrito acima, revelam uma redução profunda muito maior em hiperplasia neointimal do que a que foi observado em modelos de animais, com base na magnitude e duração de redução de neoíntima. A resposta clínica humana à rapamicina revela, essencialmente, a abolição total de hiperplasia neointimal no interior do stent com o uso de medidas de ultra-som intravascular e medidas angiográficas. Esses resultados são mantidos por pelo menos um ano, conforme apresentado abaixo na tabela 5. Pacientes tratados (N=45 pacientes) com um stent revestido por rapamicina

Medidas de efetividade Sirolimus FIM (N=45 95% Limite de pacientes, 45 lesões) confiança
Sucesso do procedimento (QCA)	100,0% (45/45)	[92,1%, 100,0%]
Estenose em diâmetro intrastent de 4 meses (%)
Média±SD (N)	4,8%±6,1 % (30)	[2,6%,7,0%]
Faixa (mín, máx)	(-8,2%, 14,9%)
Estenose em diâmetro intrastent de 6 meses (%)
Média±SD (N)	8,9%±7,6% (13)	[4,8%, 13,0%]
Faixa (mín, máx)	(-2,9%,20,4%)
Estenose em diâmetro em stent de 12 meses (%)
Média±SD (N)	8,9%±6,1 % (15)	[5,8%, 12,0%]
Faixa (mín, máx)	(-3,0%,22,0%)

Petição 870180131273, de 17/09/2018, pág. 35/89

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Medidas de efetividade Sirolimus FIM (N=45 95% Limite de pacientes, 45 lesões) confiança
Perda tardia intrastent de 4 meses (mm)
Média±SD (N)	0,00±0,29 (30)	[-0,10,0,10]
Faixa (mín, máx)	(-0,51,0,45)
Perda tardia intrastent de 6 meses (mm)
Média±SD (N)	0,25±0,27 (13)	[0,10,0,39]
Faixa (mín, máx)	(-0,51,0,91)
Perda tardia intrastent de 12 meses (mm)
Média±SD (N)	0,11±0,36 (15)	[-0,08,0,29]
Faixa (mín, máx)	(-0,51,0,82)
Volume de obstrução de 4 meses (%) (IVUS)
Média±SD (N)	10,48%±2,78% (28)	[9,45%, 11,51%]
Faixa (mín, máx)	(4,60%, 16,35%)
Volume de obstrução de 6 meses (%) (IVUS)
Média±SD (N)	7,22%±4,60% (13)	[4,72%,9,72%],
Faixa (mín, máx)	(3,82%, 19,88%)
Volume de obstrução de 12 meses (%) (IVUS)
Média±SD (N)	2,11%±5,28% (15)	[0,00%,4,78%],
Faixa (mín, máx)	(0,00%, 19,89%)
Revascularização de lesão alvo de 6 meses (TLR)	0,0% (0/30)	[0,0%,9,5%]
Revascularização de lesão alvo de 12 meses (TLR)	0,0% (0/15)	[0,0%, 18,1%]

QCA = Angiografia coronária quantitativa

SD = Desvio padrão

IVUS = Ultrassom intravascular

Tabela 5.0

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30/79 [0086] As rapamicinas produzem um benefício inesperado em seres humanos quando aplicadas a partir de um stent, causando uma redução profunda em hiperplasia neointimal intra-stent, que é mantida por pelo menos um ano. A magnitude e duração desse benefício em seres humanos não são previstas a partir de dados de modelo animal. As rapamicinas usadas nesse contexto incluem rapamicina e todos análogos, derivados e congêneres que ligam FKBP12 e possuem as mesmas propriedades farmacológicas que uma rapamicina.

[0087] Esses resultados podem ser devido a inúmeros fatores. Por exemplo, a maior efetividade de rapamicina em seres humanos é devido à maior sensibilidade de seu(s) mecanismo(s) de ação direcionado(s) à patofisiologia de lesões vasculares humanas comparadas à patofisiologia de modelos animais de angioplastia. Além disso, para a efetividade do fármaco, é importante a combinação de a dose aplicada ao stent e o revestimento de polímero que controla a liberação do fármaco.

[0088] Conforme apresentado anteriormente acima, as rapamicinas reduzem a hiperplasia vascular por neutralização de proliferação de músculo liso em resposta aos sinais mitogênicos que são liberados durante a lesão de angioplastia. Além disso, é conhecido que quando administradas sistematicamente, as rapamicinas evitam a proliferação de célula T e a diferenciação. Também foi determinado que as rapamicinas exercem um efeito inflamatório local na parede de vaso quando administradas a partir de um stent em pequenas doses por um período de tempo mantido (aproximadamente de duas a seis semanas). O benefício anti-inflamatório local é profundo e inesperado. Em combinação com o efeito antiproliferativo de músculo liso, esse modo duplo de ação de rapamicinas pode ser responsável por sua excepcional eficácia.

[0089] Consequentemente, as rapamicinas aplicadas a partir de uma plataforma de dispositivo local, reduzem a hiperplasia neointimal por uma combinação de efeitos antiproliferativos de músculo liso e anti-inflamatórios. As rapamicinas usadas nesse contexto significam rapamicinas e todos análogos, derivados e congêneres que ligam FKBP12 e possuem as

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31/79 mesmas propriedades farmacológicas que uma rapamicina. As plataformas de dispositivo local incluem revestimentos de stent, bainhas de stent, enxertos e cateteres de infusão de fármaco local ou balões porosos ou quaisquer outros meios adequados para a liberação local ou in situ de fármacos, agentes ou compostos.

[0090] O efeito anti-inflamatório de uma rapamicina é evidente nos dados a partir de um experimento, ilustrado na tabela 6, em que uma rapamicina aplicada a partir de um stent foi comparada com dexametasona aplicada a partir de um stent. O dexametasona, um agente anti-inflamatório esteroidal potente, foi usado como um padrão de referência. Embora o dexametasona seja capaz de reduzir as pontuações de inflamação, uma rapamicina é, de longe, mais eficaz do que o dexametasona em termos de redução de pontuações de inflamação. Além disso, uma rapamicina reduz, significativamente, a hiperplasia neointimal, ao contrário do dexametasona.

Grupo Rapamicina Rap	N=	Área neointimal (mm2)	% da área de estenose	Inflamação (pontuação)
Não revestido	8	5,24 ± 1,65	54 ± 19	0,97 ± 1,00
Dexametasona (Dex)	8	4,31 ± 3,02	45 ±31	0,39 ± 0,24
Rapamicina (Rap)	7	2,47± 0,94*	26 ± 10*	0,13 ±0,19*
Rap + Dex	6	2,42 ± 1,58*	26 ± 18*	0,17 ±0,30*

= significância estatística, nivel P< 0,05

Tabela 6.0 [0091] Foi também descoberto que quando aplicadas por um stent, as rapamicinas reduzem os níveis de citoquina em tecido vascular. Os dados na figura 1 ilustram que a rapamicina é altamente eficaz na redução de níveis de proteína quimiotática de monócitos (MCP-1) na parede vascular. A MCP-1 é um exemplo de uma citoquina quimiotática/pró-inflamatória que é elaborada durante a lesão no vaso. A redução em MCP-1 ilustra o efeito benéfico de rapamicina na redução da expressão de mediadores próinflamatórios e na contribuição para o efeito anti-inflamatório de rapamicina aplicada localmente a partir de um stent. É reconhecido que a inflamação vascular em resposta à lesão é a contribuidora principal para o

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32/79 desenvolvimento de hiperplasia neointimal.

[0092] Visto que as rapamicinas demonstraram a capacidade para inibir eventos inflamatórios locais no vaso, acredita-se que isso pode explicar a superioridade inesperável de rapamicinas na inibição da neointima.

[0093] Conforme apresentado acima, uma rapamicina funciona em inúmeros níveis para produzir esses efeitos desejados como a prevenção de proliferação de célula T, a inibição de remodelagem negativa, a redução de inflamação e a prevenção de proliferação de células musculares lisas. Enquanto os mecanismos exatos dessas funções não são conhecidos completamente, os mecanismos que foram identificados podem ser expandidos.

[0094] Estudos com rapamicinas sugerem que a prevenção de proliferação das células musculares lisas por bloqueio do ciclo celular é uma estratégia válida para a redução de hiperplasia neointimal. Foram observadas reduções dramáticas e contínuas em perda tardia de lúmen e em volume de placa neointimal em pacientes que receberam uma rapamicina aplicada localmente a partir de um stent. A presente invenção expande o mecanismo de rapamicinas para incluir abordagens adicionais para inibir o ciclo celular e reduzir a hiperplasia sem a produção de toxicidade.

[0095] O ciclo celular é uma cascata bioquímica de eventos controlada rigidamente, que regula o processo de replicação celular. Quando as células são estimuladas por fatores de crescimento adequados, elas se movem a partir de Go (quiescência) para a fase G1 do ciclo celular. A inibição seletiva do ciclo celular na fase G1, anterior à replicação de DNA (fase S), pode oferecer vantagens terapêuticas de preservação celular e viabilidade, enquanto retém a eficácia antiproliferativa quando comparada à terapêutica que atua posteriormente no ciclo celular, isto é, na fase S, G2 ou M.

[0096] Consequentemente, a prevenção de hiperplasia íntima nos vasos sanguíneos e em outros vasos de conduto no corpo pode ser alcançada com o uso de inibidores de ciclo celular que agem seletivamente na fase G1 do cliclo celular. Esses inibidores da fase G1 do ciclo celular

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33/79 podem ser moléculas pequenas, peptídeos, proteínas, oligonucleotídeos ou sequências de DNA. Mais especificamente, esses fármacos ou agentes incluem inibidores de quinases dependentes de ciclina (cdk’s) envolvidos com a progressão do ciclo celular através da fase G1, em particular cdk2 e cdk4.

[0097] Os exemplos de fármacos, agentes ou compostos que agem seletivamente na fase G1 do ciclo celular incluem moléculas pequenas como flavopiridol e seus análogos estruturais que, descobriu-se, inibem o ciclo celular na fase tardia G1 por antagonismo de quinases dependentes de ciclina. Podem ser usados agentes terapêuticos que elevam uma proteína inibitória de quinase endógena^kip chamada P27, algumas vezes chamada de P27^k'P¹, que inibe seletivamente as quinases dependentes de ciclina. Isso inclui moléculas pequenas, peptídeos e proteínas que bloqueiam a degradação de P27 ou acentuam a produção celular de P27, incluindo vetores de gene que podem transfectar o gene para produzir P27. Podem ser usadas estaurosporina e moléculas pequenas relacionadas que bloqueiam o ciclo celular por inibição de quinases de proteína. Podem também ser usados os inibidores de quinase de proteína, incluindo a classe de tirfostinas que inibem seletivamente as quinases de proteína para antagonizar a transdução de sinal em músculo liso em resposta a uma faixa ampla de fatores de crescimento como PDGF e FGF.

[0098] Quaisquer dos fármacos, agentes ou compostos discutidos acima podem ser administrados tanto de forma sistemática, por exemplo, por via oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, nasal ou intradérmica, quanto localmente, por exemplo, revestimento de stent, cobertura de stent ou cateter de aplicação local. Além disso, os fármacos ou agentes discutidos acima podem ser formulados para liberação rápida ou liberação lenta com o objetivo de manter os fármacos ou agentes em contato com os tecidos-alvo por um período de três dias a oito semanas.

[0099] Conforme apresentado acima, o complexo de uma rapamicina e FKPB12 liga-se a e inibe uma fosfoinositida (PI)-3 quinase chamada de Alvo de Rapamicina em mamífero ou TOR. Um antagonista da atividade catalítica

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34/79 de TOR, que funciona como um inibidor de sítio ativo ou como um modulador alostérico, isto é, um inibidor indireto que modula de forma alostérica, poderia imitar as ações de uma rapamicina, porém, evitaria o requisito para FKBP12. As vantagens potenciais de um inibidor direto de TOR incluem melhor penetração de tecido e melhor estabilidade química/física. Além disso, outras vantagens potenciais incluem grande seletividade e especificidade de ação devido à especificidade de um antagonista para uma ou múltiplas isoformas de TOR que podem existir em tecidos diferentes e um espectro potencialmente diferente de efeitos a jusante, levando à grande eficácia de fármaco e/ou segurança.

[00100] O inibidor pode ser uma pequena molécula orgânica (aproximadamente de peso molecular<1000), que é um produto naturalmente derivado ou sinteticamente derivado. Wortmanin pode ser um agente que inibe a função dessa classe de proteínas. Pode também ser um peptídeo ou uma sequência oligonucleotídica. O inibidor pode ser administrado sistematicamente (por via oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, nasal ou intradérmica) ou localmente (revestimento de stent, cobertura de stent, cateter de aplicação local). Por exemplo, o inibidor pode ser liberado no interior da parede vascular de um ser humano a partir de uma cobertura polimérica de stent que não sofre erosão. Além disso, o inibidor pode ser formulado para liberação rápida ou liberação lenta com o objetivo de manter a rapamicina ou outro fármaco, agente ou composto, em contato com os tecidos-alvo por um período de três dias a oito semanas.

[00101] Conforme descrito anteriormente, a implantação de um stent coronário em conjunto com a angioplastia com balão é altamente eficaz no tratamento de obstrução aguda dos vasos e pode reduzir o risco de reestenose. Estudos de ultrassom intravascular (Mintz et al., 1996) sugerem que o stent coronário evita de maneira eficaz a constrição de vasos e que a maior parte da perda luminal tardia após a implantação do stent acontece devido ao crescimento de placas, provavelmente relacionado à hiperplasia neointimal. A perda luminal tardia após o stent coronário é quase duas vezes maior do que a observada após a angioplastia com balão convencional.

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Desse modo, na medida em que os stents evitam pelo menos uma parte do processo de reestenose, o uso de fármacos, agentes ou compostos que evitam a inflamação e a proliferação ou evitam a proliferação por mecanismos múltiplos, combinados com um stent pode proporcionar o tratamento mais eficaz para a reestenose pós-angioplastia.

[00102] Adicionalmente, pacientes diabéticos suplementados com insulina que recebem dispositivos vasculares que eluem rapamicina, como stents, podem exibir uma incidência maior de reestenose do que suas contrapartes diabéticas normais ou diabéticas não suplementadas com insulina. Consequentemente, combinações de fármacos podem ser benéficas.

[00103] A aplicação local de fármacos, agentes ou compostos a partir de um stent tem, especificamente, as seguintes vantagens: a prevenção de diminuição de vaso e remodelagem através da ação da armação do stent e dos fármacos, agentes ou compostos e a prevenção de componentes múltiplos de hiperplasia neointimal. Essa administração local dos fármacos, agentes ou compostos em artérias coronárias com stent pode também ter benefícios terapêuticos adicionais. Por exemplo, seriam obtidas concentrações de tecido mais altas do que aquelas que ocorreríam com uma administração sistêmica, toxicidade sistêmica reduzida, tratamento único e facilidade de administração. Um benefício adicional de terapia por fármaco pode ser a redução da dose dos compostos terapêuticos, limitando, assim, sua toxicidade, enquanto se obtém, ainda, uma redução em reestenose.

[00104] Em ainda outra modalidade alternativa exemplificadora, uma rapamicina pode ser utilizada em combinação com cilostazol. Cilostazol {6[4(1-ciclo-hexil-1 H-tetrazol-5-il)-butóxi]-3,4-di-hidro-2-(1 H)-quinolona} é um inibidor de tipo III (GMP-inibido cíclico) fosfodiesterase e tem propriedades antiplaqueta e vasodilatadoras. O cilostazol foi desenvolvido originalmente como um inibidor seletivo de nucleotídeo cíclico fosfodiesterase 3. Espera-se que a inibição de fosfodiesterase 3 em plaquetas e células musculares lisas vasculares forneça um efeito antiplaqueta e vasodilatação; entretanto, estudos pré-clínicos recentes demonstraram que o cilostazol também tem a

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36/79 capacidade de inibir a absorção de adenosina por várias células, uma propriedade que distingue o cilastazol de outros inibidores de fosfodiesterase 3, como milrinona. Consequentemente, o cilostazol demonstra ter propriedades antitrombóticas e vasodilatadoras exclusivas baseadas em inúmeros mecanismos inovadores de ação. Outros fármacos nessa classe incluem milrinona, vesnarinona, enoximona, pimobendano e meribendano.

[00105] Os estudos também demonstraram a eficácia de cilostazol na redução de reestenose após a implantação de um stent. Consulte, por exemplo, Matsutani M., Ueda H. et al.: Effect of cilostazol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty, Am. J. Cardiol 1997, 79:1.097 a 1.099, Kunishima T., Musha H., Eto F., et al.: A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after successful coronary stent implantation, Clin Thor 1997, 19:1.058 a 1.066, e Tsuchikane E. Fukuhara A., Kobayashi T., et al.: Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty, Circulation 1999, 100:21 a 26.

[00106] De acordo com a presente invenção, o cilostazol pode ser configurado para a liberação sustentada a partir de um dispositivo médico ou revestimento de dispositivo médico para ajudar a reduzir a deposição de plaqueta e formação de trombose sobre a superfície do dispositivo médico. Conforme descrito na presente invenção, tais dispositivos médicos incluem qualquer implante de curto ou longo prazo em contato constante com o sangue como stents cardiovasculares, periféricos e intracranianos. Opcionalmente, o cilostazol pode ser incorporado em um revestimento polimérico adequado ou matriz em combinação com uma rapamicina ou outros agentes antirrestenóticos potentes.

[00107] A incorporação e liberação sustentada subsequente de cilostazol a partir de um dispositivo médico ou um revestimento de dispositivo médico irá reduzir, preferencialmente, a deposição de plaqueta e a formação de trombose sobre a superfície de dispositivo médico. Conforme descrito acima, existe evidência clínicas e pré-clínicas que indica que o cilostazol tem, também, efeitos parciais antirrestenóticos devido à sua ação vasodilatadora. Consequentemente, o cilostazol é eficaz em pelo menos dois

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37/79 aspectos de dispositivo de contato sanguíneo como stents de eluição com fármaco. Portanto, uma combinação de cilostazol com outro agente antirrestenótico potente incluindo uma rapamicina, como sirolimus, seus análogos, derivados, congêneres e conjugados ou paclitoxel, seus análogos derivados, congêneres e conjugados podem ser utilizados para o tratamento local de doenças cardiovasculares e redução de deposição de plaquetas e formação de trombose sobre a superfície de dispositivo médico. Embora descritas em relação aos stents, é importante notar que as combinações de fármacos descritas em relação a essa modalidade exemplificadora, podem ser utilizadas em conexão com qualquer quantidade de dispositivos médicos, alguns deles são descritos na presente invenção.

[00108] A figura 3 ilustra uma primeira configuração exemplificadora de uma combinação de cilostazol e uma rapamicina em um stent. Nessa modalidade exemplificadora, o stent é um stent Bx Velocity® disponível junto à Cordis Corporation. Nessa configuração em particular, o stent 7500 é revestido com três camadas. A primeira camada ou camada interna 7502 compreende cento e oitenta (180 pg) microgramas de sirolimus que é equivalente a quarenta e cinco (45) porcento, em peso, do peso total da camada interna 7502 e uma matriz de copolímero de polietileno-covinilacetato e polibutilmetacrilato, EVA/BMA que é equivalente a cinquenta e cinco (55) porcento, em peso, do peso total da camada interna 7502. A segunda camada ou camada externa 7504 compreende cem (100 pg) microgramas de cilostazol que é equivalente a quarenta e cinco (45) porcento, em peso, do peso total da camada externa 7504 e uma matriz de copolímero de EVA/BMA que é equivalente a cinquenta e cinco (55) porcento, em peso, do peso total da camada externa 7504. A terceira camada ou revestimento externo de difusão 7506 compreende duzentos (200 pg) microgramas de BMA. A faixa de recuperação de teor foi de oitenta e cinco (85) porcento de teor de fármaco nominal para o sirolimus e de noventa e oito (98) porcento de teor de fármaco nominal para cilostazol. As cinéticas de liberação in vitro tanto para o cilostazol quanto para o sirolimus são ilustradas na figura 4 e são descritas subsequentemente em mais

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38/79 detalhes.

[00109] A figura 5 ilustra uma segunda configuração exemplificadora de uma combinação de cilostazol e uma rapamicina em um stent. Conforme descrito acima, o stent é um stent Bx Velocity® disponível junto à Cordis Corporation. Nessa modalidade exemplificadora, o stent 7700 é revestido com três camadas. A primeira camada ou camada interna 7702 compreende cento e oitenta (180 pg) microgramas de sirolimus que é equivalente a quarenta e cinco (45) porcento, em peso, do peso total da camada interna 7702 e uma matriz de copolímero de EVA/BMA que é equivalente a cinquenta e cinco (55) porcento, em peso, do peso total da camada interna 7702. A segunda camada ou camada externa 7704 compreende cem (100 pg) microgramas de cilostazol que é equivalente a quarenta e cinco (45) porcento, em peso, do peso total da camada externa 7704 e uma matriz de copolímero de EVA/BMA que é equivalente a cinquenta e cinco e cinco (55) porcento, em peso, da camada externa 7704. A terceira camada ou revestimento externo de difusão 7706 compreende cem (100 pg) microgramas de BMA. Mais uma vez, a faixa de recuperação de teor foi de oitenta e cinco (85) porcento de teor de fármaco nominal para o sirolimus e de noventa e oito (98) porcento de teor de fármaco nominal em cilostazol. A cinética de liberação in-vitro tanto para o cilostazol quanto para o sirolimus é ilustrada na figura 6 e é descrita subsequentemente em mais detalhe.

[00110] Como pode ser prontamente visto de uma comparação entre as figuras 4 e 6, a taxa de liberação de fármaco de ambos, sirolimus e cilostazol, foi, comparativamente, mais lenta da configuração que compreende o revestimento externo de difusão mais espesso de BMA, isto é, duzentos microgramas, e não cem microgramas. Consequentemente, o controle adicional em relação às taxas de eluição de fármaco para ambos os fármacos pode ser alcançado através do uso seletivo de revestimentos externos de difusão, conforme descrito mais completamente na presente invenção. O uso seletivo de revestimentos externos de difusão inclui espessura, assim como outras características, incluindo incompatibilidade química.

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39/79 [00111] A figura 7 ilustra uma terceira configuração exemplificadora de uma combinação de cilostazol e uma rapamicina em um stent. Essa configuração é idêntica em estrutura àquela da configuração da figura 3, porém, com a quantidade de cilostazol reduzida a cinquenta (50 pg) microgramas. Semelhante à modalidade exemplificadora anterior, existe um stent 7900 e três camadas adicionais 7902, 7904 e 7906. A porcentagem, em peso, entretanto, mantém-se a mesma.

[00112] A eficácia antitrombótica das três configurações descritas acima é ilustrada na figura 8. A figura 8 ilustra as propriedades antitrombóticas dos revestimentos de combinação de sirolimus/cilostazol descritos acima em um modelo in vitro do suprimento (loop) sanguíneo de bovinos. No modelo in vitro de suprimento (loop) sanguíneo de bovinos, o sangue bovino fresco é heparinizado para ajustar o tempo de coagulação aguda (ACT) em cerca de duzentos (200) segundos. O teor de plaquetas no sangue é identificado através do uso de índio 111. No estudo, um stent é distribuído em um tubo de silicone, que é parte de um sistema de suprimento (loop) fechado para a circulação sanguínea. O sangue heparinizado é circulado através do sistema de suprimento (loop) fechado por meio de uma bomba de circulação. Os coágulos sanguíneos e trombos acumulam-se sobre uma superfície de stent ao longo do tempo e reduzem a taxa de fluxo de sangue através da alça de stent. O fluxo é interrompido quando a taxa de fluxo é reduzida para cinquenta (50) porcento do valor inicial ou em noventa (90) minutos caso nenhum dos stents testados reduza o fluxo em cinquenta (50) porcento. A radioatividade total (In 111) sobre a superfície de stent é calculada por um balcão beta e normalizada com a unidade de controle, configurada como cem (100) porcento no gráfico. Um número menor indica que a superfície é menos trombogênica. Todos os três grupos de revestimento de fármaco duplo de sirolimus/cilostazol reduziram a deposição de plaquetas e a formação de trombos sobre a superfície do stent por mais de noventa (90) porcento comparados ao stent com eluição de fármaco de controle sem o composto de cilostazol adicional. Bar 8002 representa o stent de eluição de fármaco de controle que foi normalizado para cem (100)

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40/79 porcento. O stent de eluição de fármaco de controle é o stent coronário com eluição de sirolimus Cypher® disponível junto à Cordis Corporation. Bar 8004 é um stent revestido com heparina e está disponível junto à Cordis Corporation sob as marcas de stent coronário HEPACOAT® e Bx Velocity®. Bar 8006 é um stent configurado conforme estabelecido em relação à arquitetura ilustrada na figura 3. Bar 8008 é um stent configurado conforme estabelecido em relação à arquitetura ilustrada na figura 5. Bar 8010 é um stent configurado conforme estabelecido em relação à arquitetura ilustrado na figura 7. Como pode ser visto facilmente na figura 8, o cilostazol reduz significativamente a formação de trombos.

[00113] Outro parâmetro crítico para o desempenho da resistência aos trombos de um dispositivo revestido com cilostazol é a duração da liberação do fármaco do revestimento. Isso é de particular importância nas duas semanas após o implante de dispositivo. Nos estudos farmacocinéticos com eluição de fármacos em porcinos do revestimento com eluição de fármaco duplo, tanto cilostazol quanto sirolimus foram liberados lentamente a partir do revestimento, resultando em um perfil de liberação sustentada de fármaco. O propósito do estudo famacocinético em porcinos é avaliar a farmacocinética local de um stent com eluição de fármaco em um dado período de implantação. Normalmente, três stents são implantados em três artérias coronárias diferentes em um porco por um determinado período de tempo e são, então, recuperados para análise da recuperação total de fármaco. Os stents são recuperados em intervalos definidos predeterminado; especificamente, 1, 3 e 8 dias. Os stents são extraídos e a quantidade total de fármaco remanescente nos stents é analisada por HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência) para determinar a quantidade de fármaco total. A diferença entre a quantidade original de fármaco no stent e a quantidade de fármaco remanescente em um tempo determinado representa a quantidade de fármaco liberada nesse período. A liberação contínua de fármaco no interior de tecido arterial circundante é o que evita o crescimento neointimal e a reestenose na artéria coronária. Uma plotagem normal representa a porcentagem total de fármaco liberado (%, eixo

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41/79 geométrico em x) vs. tempo de implantação (dia, eixo geométrico em x). Como ilustrado na figura 9, aproximadamente oitenta porcento (80%) de dois fármacos permaneceram no revestimento de fármaco após oito (8) dias de implantação. Além disso, ambos os fármacos foram liberados em uma taxa semelhante, apesar da diferença relativamente grande entre seus respectivos valores logP e solubilidade em água. A curva 8102 representa cilostazol e a curva 8104 representa sirolimus. Seus respectivos perfis liberados in vitro são ilustrados na figura 10. Similar ao perfil de liberação in vivo, tanto o sirolimus, representado por quadrados, quanto o cilostazol, representado por losangos, foram liberados, de preferência, lentamente, e somente cerca de trinta e cinco (35) porcento liberados de ambos os fármacos. As figuras 9 e 10 representam as taxas de liberação de in vivo e in vitro a partir de um stent revestido de acordo com a configuração da figura 11 respectivamente, sendo que o sirolimus e cilostazol estão em uma única camada, e não em duas camadas separadas. Nessa configuração exemplificadora, o stent 8300 é revestido com duas camadas. A primeira camada 8302 compreende uma combinação de sirolimus, cilostazol e uma matriz de copolímero de EVA/BMA. A segunda camada ou revestimento externo de difusão 8304 compreende somente BMA. Mais especificamente, nessa modalidade, a primeira camada 8302 compreende uma combinação de sirolimus e cilastazol que é quarenta e cinco (45) porcento, em peso, do peso total da primeira camada 8302 e uma matriz de copolímero EVA/BMA que é cinquenta e cinco (55) porcento, em peso, do peso total da primeira camada 8302. O revestimento externo de difusão compreende cem (100 pg) microgramas de BMA.

[00114] As figuras 12 e 13 representam a taxa de liberação in vivo e in vitro a partir de um stent revestido de acordo com a configuração na figura 3, respectivamente. O revestimento com eluição por fármaco em camadas teve uma taxa de liberação relativamente mais rápida no mesmo modelo famacocinético em porcinos comparada ao revestimento base em fármaco duplo, como pode ser prontamente visto em uma comparação entre as figuras 12 e 9. Na figura 12, a curva 8402 representa o cilostazol e a curva

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8404 representa o sirolimus. Entretanto, a liberação em porcentagem de ambos os fármacos foi comparada em cada intervalo de tempo. Os respectivos perfis de taxa de liberação in vitro são mostrados na figura 12, com os losangos que representam cilostazol e os quadrados que representam sirolimus. Em uma comparação com o revestimento de base de fármaco duplo, ambos os fármacos foram liberados em uma taxa muito mais rápida, refletindo os perfis de liberação rápida mostrados no estudo famacocinético in vivo. Consequentemente, a combinação dos fármacos em uma única camada resulta em um grau superior de controle em relação à taxa de eluição.

[00115] A combinação de uma rapamicina, como sirolimus e cilostazol, conforme descrito acima, pode ser mais eficaz do que o fármaco sozinho na redução de ambos, proliferação e migração de células musculares lisas. Além disso, conforme mostrado na presente invenção, a liberação de cilostazol a partir do revestimento de combinação pode ser controlada em uma forma sustentada para assegurar a deposição prolongada de antiplaqueta e a formação de trombose sobre uma superfície de stent ou a superfície de outros dispositivos médicos em contato com sangue. A incorporação de cilostazol no revestimento de combinação pode ser disposta tanto em uma camada única com sirolimus quanto em uma camada externa separada da camada contendo sirolimus. Devido a sua solubilidade em água ser relativamente baixa, o cilostazol tem um potencial para ser retido no revestimento por um período de tempo relativamente longo dentro do corpo após a implementação do stent ou outro dispositivo médico. A eluição in vitro relativamente baixa quando comparada ao sirolimus na camada interna sugere essa possibilidade. Cilostazol é estável, solúvel em solventes orgânicos comuns e é compatível com as várias técnicas de revestimento aqui descritas. Também é importante observar que tanto o sirolimus quanto o cilostazol podem ser incorporados em uma matriz polimérica não absorvente ou uma matriz absorvente.

[00116] A figura 14 ilustra uma alternativa exemplificadora de dispositivo médico expansível que tem uma pluralidade de orifícios contendo

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43/79 um agente benéfico para aplicação em tecido pelo dispositivo médico expansível. O dispositivo médico expansível 9900 ilustrado na figura 14 é cortado de um tubo de material para formar um dispositivo expansível cilíndrico. O dispositivo médico expansível 9900 inclui uma pluralidade de seções cilíndricas 9902 interconectadas por uma pluralidade de elementos de fechamento 9904. Os elementos de fechamento 9904 permitem a flexão axial do dispositivo de suporte de tecido quando este passa através da trajetória tortuosa de vasculatura para um sítio de implementação e permitem que o dispositivo se flexione axialmente quando necessário, para casar com a curvatura de um lúmen para ser suportado. Cada um dos tubos cilíndricos 9902 é formado por uma rede de apoios alongados 9908 que são interconectadas por dobradiças maleáveis 9910 e apoios circunferenciais 9912. Durante a expansão do dispositivo médico 9900, as dobradiças maleáveis 9910 se deformam enquanto os apoios 9908 não são deformados. Detalhes adicionais de um exemplo de dispositivo médico expansível são descritos na patente U.S. n° 6.241.762 que é aqui incorporada, por referência em sua totalidade.

[00117] Conforme ilustrado na figura 14, os apoios alongados 9908 e os apoios circunferenciais 9912 incluem aberturas 9914, algumas delas contêm um agente benéfico para aplicação para o lúmen, no qual o dispositivo médico expansível é implantado. Além disso, outras partes do dispositivo 9900, como os elementos de fechamento 9904, podem incluir aberturas, conforme discutido abaixo em relação à figura 18. De preferência, as aberturas 9914 são fornecidas em porções não deformáveis do dispositivo 9900, como os apoios 9908, de modo que as aberturas são não deformáveis e o agente benéfico é aplicado sem risco de ser fraturado, expelido ou, de outro modo, danificado durante a expansão do dispositivo. Uma descrição adicional de um exemplo de como o agente benéfico pode ser colocado dentro das aberturas 9914, é apresentada no pedido de patente U.S. número de série 09/948.987, depositado em 7 de setembro de 2001, que é aqui incorporada na íntegra, a título de referência.

[00118] As modalidades exemplificadoras da presente invenção

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44/79 ilustradas podem ser adicionalmente refinadas pelo uso de análise de elemento finito e outras técnicas para otimizar o desenvolvimento dos agentes benéficos dentro das aberturas 9914. Basicamente, o formato e a localização das aberturas 9914, podem ser modificados para maximizar o volume dos vácuos enquanto preservam a força relativamente alta e a rigidez dos apoios em relação às dobradiças maleáveis 9910. De acordo com uma modalidade exemplificadora preferencial da presente invenção, as aberturas têm uma área de pelo menos 3.2E-5 cm² (5 x 10'⁶ polegadas quadradas), e, de preferência, pelo menos 4.5E-5 cm² (7 x 10'⁶ polegadas quadradas). Tipicamente, as aberturas são preenchidas com cerca de cinquenta porcento a cerca de noventa e cinco porcento de agente benéfico.

[00119] As várias modalidades exemplificadoras da presente invenção aqui descritas, fornecem agentes benéficos diferentes em aberturas diferentes no dispositivo expansível ou agente benéfico em algumas aberturas e não em outras. Em outras modalidades, combinações de agentes benéficos ou agentes terapêuticos podem ser utilizadas em aberturas únicas. A estrutura particular do dispositivo médico expansível pode ser variada sem que se afaste do espírito da invenção. Posto que cada abertura é preenchida independentemente, as composições químicas individuais e as propriedades farmacocinéticas podem ser conferidas para o agente benéfico em cada abertura.

[00120] Um exemplo do uso de diferentes agentes benéficos em aberturas diferentes em um dispositivo médico expansível ou agentes benéficos em algumas aberturas e não em outras, está na condução de reestenose de efeito de borda. Como discutido acima, os stents revestidos por geração de corrente podem ter um problema com a reestenose de efeito de borda ou reestenose que ocorre apenas além das bordas do stent e que avança ao redor do stent e no espaço luminal interior.

[00121] As causas da reestenose de efeito de borda em stents de aplicação de medicamentos da primeira geração não são bem entendidas atualmente. Pode ser que a região de lesão no tecido devido à angioplastia e/ou implantação de stent se estenda além da faixa de difusão de agentes

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45/79 benéficos de geração corrente como o paclitaxel e a rapamicina, os quais tendem fortemente a partição no tecido. Um fenômeno similar foi observado em terapias por radiação nas quais baixas doses de radiação nas bordas do stent comprovaram ser estimulatórias na presença de uma lesão. Nesse caso, a radiação sobre um comprimento mais longo até que o tecido não lesionado seja irradiado resolveu o problema. No caso de stents de aplicação de medicamentos, a colocação de doses mais altas ou concentrações mais altas de agentes benéficos ao longo das bordas do stent, a colocação de agentes diferentes nas bordas do stent o qual difunde mais prontamente através do tecido, ou a colocação de diferentes agentes benéficos ou combinações de agentes benéficos nas bordas do dispositivo pode ajudar a curar o problema de reestenose de efeito de borda.

[00122] A figura 14 ilustra um dispositivo médico expansível 9900 com extremidades quentes ou agentes benéficos fornecidos nas aberturas 9914a nas extremidades do dispositivo para tratar e reduzir a reestenose de efeito de borda. As aberturas remanescentes 9914b na porção central do dispositivo podem estar vazias (conforme mostrado) ou podem conter uma concentração inferior de agentes benéficos.

[00123] Outros mecanismos de reestenose de efeito de borda podem envolver a citotoxicidade de fármacos particulares ou combinações de fármacos. Tais mecanismos poderíam incluir uma contração similar física ou mecânica do tecido em relação àquela vista na formação de tecido de cicatriz epidérmico, e o stent talvez possa evitar a resposta contráctil em seus próprios limites, mas não além de suas bordas. Adicionalmente, o mecanismo dessa última forma de reestenose pode estar relacionado à sequela de aplicação de medicamentos prolongada ou local na parede arterial que é manifestada até mesmo após o fármaco não estar mais presente Isto é, a reestenose pode ser uma reposta para uma forma de lesão nociva relacionada ao fármaco e/ou carregador do fármaco. Nessa situação, pode ser vantajoso excluir determinados agentes das bordas do dispositivo.

[00124] A figura 15 ilustra uma modalidade exemplificadora

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46/79 alternativa de um dispositivo médico expansível 10200 que tem uma pluralidade de aberturas 10230 no qual as aberturas 10230b em uma porção central do dispositivo são preenchidas com um agente benéfico e as aberturas 10230a nas bordas do dispositivo permanecem vazias. Refere-se ao dispositivo da figura 15 como um dispositivo com extremidades frias.

[00125] Em adição ao uso na redução da reestenose de efeito de borda, o dispositivo médico expansível 10200 da figura 15 pode ser usado em conjunto com o dispositivo médico expansível 9900 da figura 14 ou outro stent de aplicação de medicamentos quando um procedimento de colocação de stent inicial tem que ser suplementado com um stent adicional. Por exemplo, em alguns casos o dispositivo 9900 da figura 14 com extremidades quentes ou um dispositivo com distribuição uniforme do fármaco pode ser implantado de maneira imprópria. Se o médico determinar que o dispositivo não cobre uma porção suficiente do lúmen, um dispositivo suplementar pode ser adicionado em uma extremidade do dispositivo existente e levemente se sobrepor ao dispositivo existente. Quando o dispositivo suplementar é implantado, o dispositivo 10200 da figura 15 é usado para que as extremidades frias do dispositivo médico 10200 evitem dosagem dupla do agente benéfico das porções sobrepostas dos dispositivos 9900, 10200.

[00126] A figura 16 ilustra uma modalidade exemplificadora alternativa adicional da invenção em que agentes benéficos diferentes são posicionados em orifícios diferentes de um dispositivo médico expansível 11300. Um primeiro agente benéfico é fornecido em orifícios 11330a nas extremidades do dispositivo e um segundo agente benéfico é fornecido em orifícios 11330b em uma porção central do dispositivo. O agente benéfico pode conter diferentes fármacos, os mesmos fármacos em diferentes concentrações, ou diferentes variações do mesmo fármaco. A modalidade exemplificadora da figura 16 pode ser usada para fornecer um dispositivo médico expansível 11300 tanto com extremidades quentes ou extremidades frias.

[00127] De preferência, cada porção da extremidade do dispositivo

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11300 que inclui os orifícios 11330a que compreende o primeiro agente benéfico estende pelo menos um orifício e até cerca de quinze orifícios das bordas. Essa distância corresponde a cerca de 0,127 a cerca de 2,54 mm (cerca de 0,005 a cerca de 0,1 polegadas) da borda de um dispositivo não expandido. A distância da borda do dispositivo 11300 que inclui o primeiro agente benéfico é de preferência de cerca de uma seção, onde uma seção é definida entre os elementos de fechamento.

[00128] Diferentes agentes benéficos que compreendem diferentes fármacos podem ser dispostos em aberturas diferentes no stent. Isso permite a aplicação de dois ou mais agentes benéficos de um único stent em qualquer padrão de aplicação. Alternativamente, diferentes agentes benéficos que compreendem o mesmo fármaco em diferentes concentrações podem ser dispostos em aberturas diferentes. Isso permite que o fármaco seja distribuído uniformemente no tecido com uma estrutura de dispositivo não uniforme.

[00129] Os dois ou mais agentes benéficos diferentes fornecidos nos dispositivos aqui descritos podem compreender (1) diferentes fármacos; (2) diferentes concentrações do mesmo fármaco; (3) o mesmo fármaco com diferentes cinéticas de liberação, isto é, diferentes taxas de erosão de matriz; ou (4) diferentes formas do mesmo fármaco. Exemplos de diferentes agentes benéficos formulados que compreendem o mesmo fármaco com diferentes cinéticas de liberação podem usar diferentes carreadores para atingir os perfis de eluição de formatos diferentes. Alguns exemplos de formas diferentes do mesmo fármaco incluem formas de um fármaco que tem capacidade hidrofílica ou capacidade lipofílica variante.

[00130] Em um exemplo do dispositivo 11300 da figura 16, os orifícios 11330a nas extremidades do dispositivo são carregados com um primeiro agente benéfico que compreende um fármaco com uma capacidade lipofílica alta enquanto os orifícios 11330b em uma porção central do dispositivo são carregados com um segundo agente benéfico que compreende a droga com uma capacidade lipofílica inferior. O primeiro agente benéfico com alta capacidade lipofílica nas extremidades quentes

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48/79 difundirá mais prontamente no tecido circundante reduzindo a reestenose de efeito de borda.

[00131] O dispositivo 11300 pode ter uma linha de transição brusca onde o agente benéfico muda de um primeiro agente para um segundo agente. Por exemplo, todas as aberturas que tenham até 1,27 mm (0,05 polegadas) da extremidade do dispositivo podem compreender o primeiro agente enquanto as aberturas remanescentes compreendem o segundo agente. Alternativamente, o dispositivo pode ter uma transição gradual entre o primeiro agente e o segundo agente. Por exemplo, uma concentração do fármaco nas aberturas pode aumentar progressivamente (ou diminuir) diante das extremidades do dispositivo. Em outro exemplo, uma quantidade de um primeiro fármaco nas aberturas aumenta enquanto uma quantidade de um segundo fármaco diminui na direção das extremidades do dispositivo.

[00132] A figura 17 ilustra uma modalidade exemplificadora alternativa adicional de um dispositivo médico expansível 12400 na qual diferentes agentes benéficos são posicionados em aberturas diferentes 12430a, 12430b no dispositivo de uma maneira alternada ou intercalada. Dessa forma, agentes benéficos múltiplos podem ser levados ao tecido sobre toda a área ou uma porção da área apoiada pelo dispositivo. Essa modalidade exemplificadora será útil para a aplicação de agentes benéficos múltiplos onde a combinação de agentes múltiplos em uma única composição para carregamento no dispositivo não é possível devido a problemas de interação ou estabilidade entre os agentes benéficos.

[00133] Em adição ao uso de diferentes agentes benéficos em diferentes aberturas para alcançar concentrações de fármacos diferentes em diferentes áreas definidas do tecido, o carregamento de diferentes agentes benéficos em diferentes aberturas pode ser usado para fornecer uma distribuição ainda mais espacial do agente benéfico aplicado, nos casos em que o dispositivo médico expansível tem uma distribuição não uniforme das aberturas nas configurações expandidas.

[00134] O uso de diferentes fármacos em aberturas diferentes de

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49/79 uma forma intercalada ou alternada permite a aplicação de dois fármacos diferentes os quais podem não ser aplicáveis se combinados na mesma composição de matriz polímero/fármaco. Por exemplo, os fármacos em si podem interagir de uma forma indesejada. Alternativamente, os dois fármacos podem não ser compatíveis com os mesmos polímeros para a formação da matriz ou com os mesmos solventes para a aplicação da matriz de polímero/fármaco nas aberturas.

[00135] Adicionalmente, a modalidade exemplificadora da figura 17 tendo diferentes fármacos em aberturas diferentes em uma disposição intercalada proporciona a capacidade de aplicar diferentes fármacos com cinéticas de liberação muito diferentes provenientes do mesmo dispositivo médico ou stent e de otimizar a cinética de liberação dependendo do mecanismo de ação e propriedades de agentes individuais. Por exemplo, a solubilidade em água de um agente afeta muito a aplicação do agente de um polímero ou outra matriz. Um composto altamente solúvel em água será, em geral, aplicado de maneira muito rápida de uma matriz de polímero, enquanto, um agente lipofílico será aplicado durante um período de tempo mais longo da mesma matriz. Dessa forma, se um agente hidrofílico e um agente lipofílico devem ser aplicados como uma combinação dual de fármacos a partir de um dispositivo médico, é difícil de obter um perfil de aplicação desejado para esses dois agentes aplicados pela mesma matriz de polímero.

[00136] O sistema da figura 17 permite fácil aplicação de um fármaco hidrofílico e um lipofílico de um mesmo stent. Adicionalmente, o sistema da figura 17 permite a aplicação de dois agentes em dois períodos diferentes de cinéticas de liberação e/ou de administração. Podem ser independentemente controladas cada uma das aplicações iniciais nas primeiras vinte e quatro horas, a taxa de liberação após as vinte e quatro horas, o período de administração total e qualquer outra característica da liberação dos dois fármacos. Por exemplo, a taxa de liberação do primeiro agente beneficiário pode ser ajustada para ser aplicada com pelo menos quarenta porcento (de preferência pelo menos cinquenta porcento) do

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50/79 fármaco aplicado nas primeiras vinte e quatro horas, e do segundo agente benéfico pode ser ajustada para ser aplicada com menos de vinte porcento (de preferência menor que dez porcento) do fármaco aplicado nas primeiras vinte e quatro horas. O período de administração do primeiro agente beneficiai pode ser de cerca de três semanas ou menos (de preferência duas semanas ou menos) e o período de administração do segundo agente benéfico pode ser de cerca de quatro semanas ou mais.

[00137] A reestenose ou a recorrência de oclusão pós-intervenção envolve uma combinação ou séries de processos biológicos. Esses processos incluem a ativação de plaquetas ou macrófagos. Citoquinas e fatores de crescimento contribuem para a proliferação de células musculares lisas, e regulação ascendente de genes e metaloproteinase levam ao crescimento da célula, remodelagem da matriz extracelular, e migração de células musculares lisas. Uma terapia por fármaco que abrange uma pluralidade desses processos através de uma combinação de fármacos pode ser a terapia antirreestenóica mais correta. A presente invenção apresenta um meio de se obter essa bem sucedida terapia por combinação de fármaco.

[00138] Os exemplos discutidos abaixo ilustram alguns dos sistemas de fármacos combinados que se beneficiam da capacidade de liberar diferentes fármacos em orifícios ou aberturas diferentes. Um exemplo de um sistema benéfico para aplicar dois fármacos de orifícios intercalados ou alternados é a aplicação de um agente anti-inflamatório ou um agente imunossupressor em combinação com um agente antiproliferativo ou um agente antimigratório. Outras combinações desses agentes podem também ser usadas direcionadas aos processos biológicos múltiplos envolvidos na reestenose. O agente anti-inflamatório suaviza a resposta inflamatória inicial do vaso à angioplastia e à colocação do stent e é aplicado a uma taxa inicialmente alta seguido de uma aplicação mais lenta durante um período de tempo de cerca de duas semanas de modo a ser compatível ao pico no desenvolvimento de macrófagos, os quais estimulam a resposta inflamatória. O agente antiproliferativo é aplicado a uma taxa relativamente uniforme por

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51/79 um período de tempo mais longo para reduzir a migração e a proliferação de células musculares lisas.

[00139] Em adição aos exemplos dados abaixo, a tabela a seguir, tabela 7.0, ilustra algumas das terapias de combinação por dois fármacos combinações que podem ser atingidas através da colocação dos fármacos em aberturas diferentes no dispositivo médico.

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ο ι< ro φ

Χ3 φ

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53/79 [00140] A colocação dos fármacos em diferentes aberturas permite que a cinética de liberação seja costurada ao agente particular independentemente da hidrofobicidade ou lipofilicidade do fármaco Exemplos de algumas disposições para liberação de um fármaco lipofílico a uma taxa de liberação substancialmente constante ou linear são descritos no WO 04/110302 publicado em 23 de dezembro de 2004 que é aqui incorporado, por referência em sua totalidade. Exemplos de algumas das disposições para aplicação de fármaco hidrofílico são descritos no WO 04/043510, publicado em 27 de maio de 2004, que é aqui incorporado, por referência em sua totalidade. Os fármacos hidrofílicos listados acima incluem CdA, Gleevec, VIP, insulina, e ApoA-1 milano. Os fármacos lipofílicos listados acima incluem paclitaxel, Epotilona D, rapamicina, pimecrolimus, PKC-412 e Dexametasona Farglitazar é parcialmente lipofílico e parcialmente hidrofílico.

[00141] Em adição à aplicação de fármacos múltiplos para abranger diferentes processos biológicos envolvidos na reestenose, a presente invenção pode aplicar dois fármacos diferentes para tratamento de diferentes doenças provenientes do mesmo stent. Por exemplo, um stent pode aplicar um antiproliferativo, tal como, Paclitaxel ou um fármaco de limus, de um conjunto de aberturas para o tratamento da reestenose, enquanto aplica um fármaco de conservação do miocárdio, como insulina, de outras aberturas para o tratamento de infarto do miocárdio agudo.

[00142] Em muitos dos dispositivos expansíveis conhecidos e para o dispositivo ilustrado na figura 18 a cobertura do dispositivo 13500 é mais importante nas porções de tubo cilíndrico 13512 do dispositivo do que nos elementos de fechamento 13514. A cobertura é definida como a razão entre a área superficial do dispositivo e a área do lúmen em que o dispositivo é posicionado. Quando um dispositivo de cobertura variável é usado para aplicar um agente benéfico contido nas aberturas do dispositivo, a concentração de agentes benéficos aplicados no tecido adjacente às porções de tubo cilíndrico 13512 é maior que o agente benéfico aplicado no tecido adjacente aos elementos de fechamento 13514. Para abranger essa

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54/79 variação longitudinal na estrutura do dispositivo e outras variações na cobertura do dispositivo, o que leva a concentrações irregulares de aplicação do agente benéfico, a concentração do agente benéfico pode variar nas aberturas em porções do dispositivo para a obtenção de uma distribuição mais uniforme do agente benéfico por todo o tecido. No caso da modalidade exemplificadora ilustrada na figura 18, as aberturas 13530a nas porções do tubo 13512 incluem um agente benéfico com uma concentração de fármaco mais baixa do que as aberturas 13530b nos elementos de fechamento 13514. A uniformidade da aplicação de agente pode ser obtida de várias maneiras incluindo a variação da concentração do fármaco, o diâmetro da abertura ou formato, a quantidade de agente na abertura (isto é, a porcentagem da abertura depositada), o material de matriz, ou a forma do fármaco.

[00143] Outro exemplo de um pedido de patente para o uso de diferentesagentes benéficos em aberturas diferentes está em um dispositivo médico expansível 14600, como ilustrado na figura 19, configurado para ser usado em uma bifurcação em um vaso. Dispositivos de bifurcação incluem um orifício lateral 14610 o qual é posicionado para permitir o fluxo sanguíneo através de uma ramificação lateral de um vaso. Um exemplo de um dispositivo de bifurcação é descrito na patente U.S. n° 6.293.967 que se encontra aqui incorporada, por referência, em sua totalidade. O dispositivo de bifurcação 14600 inclui a característica de possuir um orifício lateral 14610 que interrompe o padrão regular de irradiação que forma um balance do dispositivo. Visto que uma área ao redor de uma bifurcação é uma área particularmente problemática para a reestenose, uma concentração de um fármaco antiproliferativo pode ser aumentada nas aberturas 14630a em uma área que circunda o orifício lateral 14610 do dispositivo 14600 para aplicar concentrações elevadas do fármaco onde for necessário. As aberturas remanescentes 14630b em uma área distante da abertura lateral contêm um agente benéfico com uma concentração mais baixa do antiproliferativo. O antiproliferativo elevado aplicado na região que circunda o orifício da bifurcação pode ser fornecido através de um agente benéfico diferente que

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55/79 contém um fármaco diferente ou um agente benéfico diferente que contém uma concentração mais alta do mesmo fármaco.

[00144] Em adição à aplicação de diferentes agentes benéficos na lateral mural ou abluminal do dispositivo médico expansível para tratamento da parede do vaso, agentes benéficos podem ser aplicados para a lateral luminal do dispositivo médico expansível para evitar ou reduzir a trombose. Os fármacos que são aplicados na corrente sanguínea da lateral luminal do dispositivo podem estar situados em uma extremidade próxima do dispositivo ou em uma extremidade distai do dispositivo.

[00145] Os métodos para carregar diferentes agentes benéficos em aberturas diferentes em um dispositivo médico expansível podem incluir técnicas conhecidas como imersão e revestimento e também técnicas conhecidas de micro jato piezoelétrico Dispositivos de microinjeção podem ser controlados por computador para aplicar quantidades precisas de dois ou mais agentes benéficos líquidos em locais precisos no dispositivo médico expansível em uma maneira conhecida. Por exemplo, um dispositivo que lança jatos de agente pode aplicar dois agentes simultaneamente ou sequencialmente nas aberturas. Quando os agentes benéficos são carregados nas aberturas atravessantes no dispositivo médico expansível, uma lateral luminal das aberturas atravessantes pode ser bloqueada durante o carregamento por um mandril resiliente permitindo que os agentes benéficos sejam aplicados de forma líquida, como com um solvente. Os agentes benéficos podem também ser carregados por dispositivos de injeção manual.

[00146] A figura 20 ilustra um stent duplo de fármaco 15700 tendo um agente anti-inflamatório e um agente antiproliferativo aplicados de orifícios diferentes no stent para fornecer cinéticas de liberação independentes dos dois fármacos que são especificamente programados para estarem compatíveis com o processo biológico da reestenose. De acordo com esse exemplo, o stent duplo inclui um agente anti-inflamatório pimecrolimus no primeiro grupo de aberturas 15710 em combinação com o agente antiproliferativo paclitaxel em um segundo grupo de aberturas 15720.

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Cada agente é fornecido em uma matriz material dentro dos orifícios do stent em uma disposição enquadrada específica projetada para atingir as cinéticas de liberação ilustradas na figura 21. Cada um dos fármacos é aplicado essencialmente na lateral mural para o tratamento da reestenose.

[00147] Como ilustrado na figura 20, o pimecrolimus é fornecido no stent para aplicação direcional para a lateral mural do stent através do uso de uma barreira 15712 na lateral luminal do orifício. A barreira 15712 é formada por um polímero biodegradável. O pimecrolimus é carregado dentro dos orifícios de uma maneira na qual cria uma cinética de liberação tendo fases duais. Uma primeira fase da liberação do pimecrolimus é fornecida por uma região localizada de forma mural 15716 da matriz que tem uma formulação de liberação rápida incluindo o pimecrolimus e o polímero biodegradável (PLGA) com uma alta porcentagem de fármaco, como de cerca de noventa porcento fármaco a cerca de dez porcento polímero. Uma segunda fase da liberação é fornecida por uma região central 15714 da matriz com o pimecrolimus e o polímero biodegradável (PLGA) em uma razão de cerca de cinquenta porcento fármaco para cinquenta porcento polímero. Como pode ser visto no gráfico da figura 21, a primeira fase da liberação do pimecrolimus aplica cerca de cinquenta porcento do fármaco carregado em cerca de vinte e quatro horas. A segunda fase da liberação aplica os cinquenta porcento restantes durante cerca de duas semanas. A liberação é especificamente programada para ser compatível com a progressão do processo inflamatório após a angioplastia e a colocação de stent. Em adição a ou como uma alternativa para alterar a concentração do fármaco entre as duas regiões para a obtenção da liberação de duas fases, podem ser usados diferentes polímeros ou diferentes razões de comonômeros do mesmo polímero em diferentes regiões de dois fármacos para a obtenção das duas razões de liberação diferentes.

[00148] O paclitaxel é carregado dentro das aberturas 15720 de uma maneira na qual cria uma cinética de liberação com uma liberação substancialmente linear após as primeiras, aproximadamente, vinte e quatro horas, como ilustrado na figura 21. As aberturas do paclitaxel 15720 são

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57/79 carregadas com três regiões incluindo uma região de base 15722 essencialmente com polímero com um mínimo de fármaco em uma lateral luminal do orifício, uma região central 15724 com paclitaxel e polímero (PLGA) fornecido em um gradiente de concentração, e uma região de topo 15726 essencialmente com polímero que controla a liberação do paclitaxel. O paclitaxel é liberado por uma liberação inicial no primeiro dia de cerca de cinco a cerca de quinze porcento do carregamento total do fármaco seguido de uma liberação substancialmente linear por cerca de vinte a noventa dias. Exemplos adicionais das disposições para paclitaxel nos orifícios com um gradiente de concentração são descritos no WO 04/110302 descrito acima.

[00149] A figura 20 ilustra as regiões do fármaco, da barreira e do topo como regiões distintas dentro das aberturas para facilitar a ilustração. Deve-se compreender que essas regiões são indistintas e formadas através de uma mistura de áreas diferentes. Além disso, apesar das camadas das barreiras serem essencial mente compostas de polímero sem fármaco, dependendo do processo de fabricação empregado, algumas quantidades pequenas do fármaco da região subsequente podem ser incorporadas na região da barreira.

[00150] A quantidade dos fármacos varia de acordo com o tamanho do stent. Para um stent de três mm por seis mm a quantidade de pimecrolimus é de cerca de cinquenta a cerca de três microgramas, de preferência, de cerca de cem a cerca de duzentos e cinquenta microgramas. A quantidade de paclitaxel aplicada desse stent é de cerca de cinco a cerca de cinquenta microgramas, de preferência, de cerca de dez a cerca de trinta microgramas. Em um exemplo, são aplicadas cerca de duzentos microgramas de pimecrolimus e cerca de vinte microgramas de paclitaxel. Os fármacos podem estar situados em orifícios alternados no stent. Entretanto, em vista da grande diferença das doses a serem aplicadas entre os dois fármacos, pode ser desejável colocar o paclitaxel em cada terceiro ou quarto orifício do stent. Alternativamente, os orifícios que aplicam as doses baixas do fármaco (paclitaxel) podem ser menores que os orifícios que aplicam doses altas.

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58/79 [00151] Os enxertos de polímero/fármaco são formados através de técnicas de injeção piezoelétrica controladas por computadores conforme descritas no WO 04/026182 publicado em 01 de abril de 2004, que é aqui incorporado, por referência, em sua totalidade. Os enxertos do primeiro agente podem ser formados primeiro seguidos dos enxertos do segundo agente com o uso do injetor piezoelétrico. Alternativamente, o sistema do documento WO 04/02182 pode ser equipado com dispensadores piezoelétricos duais para dispensação de dois agentes ao mesmo tempo.

[00152] De acordo com essa modalidade exemplificadora, o stent duplo de fármaco inclui Gleevec no primeiro grupo de aberturas 15710 em combinação com o agente antiproliferativo paclitaxel no segundo grupo de aberturas 15720. Cada agente é fornecido em uma matriz material dentro dos orifícios do stent em uma disposição de enxerto específica projetada para atingir as cinéticas de liberação ilustradas na figura 21.

[00153] O Gleevec é aplicado com uma liberação de duas fases incluindo uma liberação inicial rápida no primeiro dia e, então, uma liberação lenta por uma ou duas semanas. A primeira fase da liberação do Gleevec aplica cerca de cinquenta porcento do fármaco carregado em cerca das primeiras vinte e quatro horas. A segunda fase da liberação aplica os cinquenta porcento restantes durante cerca de uma ou duas semanas. O paclitaxel é carregado dentro das aberturas 15720 de uma maneira que cria uma cinética de liberação tendo uma liberação substancialmente linear após as primeiras aproximadamente vinte e quatro horas, como ilustrado na figura 21 e como conforme descrito acima.

[00154] A quantidade dos fármacos varia de acordo com o tamanho do stent. Para um stent de três mm por seis mm a quantidade de Gleevec é de cerca de duzentos a cerca de quinhentos microgramas, de preferência, de cerca de trezentos a cerca de quatrocentos microgramas. A quantidade de paclitaxel aplicada pelo stent é de cerca de cinco a cerca de cinquenta microgramas, de preferência de cerca de dez a cerca de trinta microgramas. Como na modalidade exemplificadora descrita acima, os fármacos podem estar situados em orifícios alternados no stent ou intercalados de uma forma

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59/79 não alternada. Os enxertos de polímero/fármaco são formados da maneira descrita cima.

[00155] De acordo com essa modalidade exemplificadora, o stent duplo de fármaco inclui PKC-412 (um regulador do crescimento celular) no primeiro grupo de aberturas em combinação com o agente antiproliferativo paclitaxel no segundo grupo de aberturas. Cada agente é fornecido em uma matriz material dentro dos orifícios do stent em uma disposição de enxerto específica projetada para atingir a cinética de liberação discutida abaixo.

[00156] O PKC-412 é aplicado a uma razão de liberação substancialmente constante após as primeiras aproximadamente vinte e quatro horas, com a liberação durante um período de cerca de quatro a dezesseis semanas, de preferência cerca de seis a doze semanas. O paclitaxel é carregado dentro das aberturas de uma maneira que cria uma cinética de liberação tendo uma liberação substancialmente linear após as primeiras aproximadamente vinte e quatro horas, com a liberação durante um período de cerca de quatro a dezesseis semanas, de preferência de cerca de seis a doze semanas.

[00157] A quantidade dos fármacos varia de acordo com o tamanho do stent. Para um stent de três mm por seis mm a quantidade de PKC-412 é de cerca de cem a cerca de quatrocentos microgramas, de preferência de cerca de cento e cinquenta a cerca de duzentos e cinquenta microgramas. A quantidade de paclitaxel aplicada pelo stent é de cerca de cinco a cerca de cinquenta microgramas, de preferência de cerca de dez a cerca de trinta microgramas. Como na modalidade exemplificadora descrita acima, os fármacos podem estar situados em orifícios alternados no stent ou intercalados de uma maneira não alternada. Os enxertos de polímero/fármaco são formados da maneira descrita cima.

[00158] Alguns dos agentes aqui descritos podem ser combinados com aditivos os quais preservam suas atividades. Por exemplo, podem ser usados aditivos, que incluem tensoativos, antiácidos, antioxidantes e detergentes, para minimizar a desnaturação e agregação do fármaco de proteína. Podem ser usados tensoativos aniônicos, catiônicos ou não

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60/79 iônicos. Exemplos de excipientes não iônicos incluem, porém sem caráter limitativo, açúcares, incluindo sorbitol, sacarose, trehalose; dextranos, incluindo dextrano, dextrano de carbóxi metil (CM), dextrano de dietilamino etil (DEAE); derivados de açúcar, incluindo ácido D-glucosamínico, e Dglucose dietil mercaptal; poliéteres sintéticos incluindo polietilenoglicol (PEO) e polivinil pirrolidona (PVP); ácidos carboxílicos incluindo ácido láctico D, ácido glicólico, e ácido propiônico; tensoativos com afinidade para interfaces hidrofóbicas incluindo n-dodecila-.beta.-D-maltosídeo, n-octila-.beta.-Dglicosídeo, PEO-ésteres de ácido graxo (por exemplo, estearato (Myrj 59) ou oleato), PEO-sorbitan-ésteres de ácido graxo (por exemplo, Tween 80, monooleato de sorbitan PEO-20), sorbitan-ésteres de ácido graxo (por exemplo, SPAN 60, monoestearato de sorbitan), PEO-glicerila-ésteres de ácido graxo; ésteres de ácido graxo de glicerila (por exemplo, monoestearato de glicerila), PEO-hidrocarboneto-éteres (por exemplo, éter de oleíla PEO10; tríton X-100; e Lubrol. Exemplos de detergentes iônicos incluem, porém sem caráter limitativo, sais de ácido graxo, incluindo estearato de cálcio, estearato de magnésio, e estearato de zinco; fosfolipídeos, incluindo lecitina e colina de fosfatidila; (PC) CM-PEG; ácido cólico; sulfato de dodecila sódico (SDS); docusato (AOT); e ácido taumocólico.

[00159] De acordo com outra modalidade exemplificadora, um stent ou armação intraluminal, conforme descrito na presente invenção, pode ser revestido com um agente antitrombótico além de um ou mais agentes terapêuticos depositados nos orifícios ou aberturas. Em uma modalidade exemplificadora, o stent pode ser fabricado com as aberturas no mesmo e antes da adição ou deposição dos outros agentes terapêuticos nas aberturas, um agente antitrombótico, com ou sem um veículo carreador (polímero ou matriz polimérica) pode ser fixado ao stent ou a uma porção do mesmo. Nessa modalidade exemplificadora, as superfícies luminal e abluminal do stent podem ser revestidas com o agente antitrombótico ou revestimento, bem como as superfícies das paredes das aberturas. Em uma modalidade exemplar alternativa, um stent pode ser primeiramente revestido com um agente antitrombótico ou revestimento e, então, as aberturas podem

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61/79 ser fabricadas. Nessa modalidade exemplificadora, somente as superfícies luminal e abluminal teriam o agente antitrombótico ou revestimento e não as paredes das aberturas. Em cada uma dessas modalidades, qualquer número de agentes antitrombóticos pode ser fixado a todo ou porções dos stents. Além disso, qualquer uma das diversas técnicas conhecidas podem ser utilizadas para fixar o agente antitrombótico ao stent como aquela utilizada com o HEPACOAT® no stent coronário Bx Velocity® da Cordis Corporation. Alternativamente, os stents podem ser fabricados com uma textura de superfície áspera ou ter uma micro-textura para melhorar a fixação celular e a endotelialização, independentemente de ou em adição ao revestimento antitrombótico. Além disso, qualquer um dos diversos agentes terapêuticos pode ser depositado nas aberturas e agentes diferentes podem ser utilizados em regiões diferentes do stent.

[00160] Com referência agora às figuras 22A, 22B e 22C, é ilustrado uma representação diagramática de uma porção de um stent.

[00161] Conforme ilustrado na figura 22A, o stent 17900 compreende uma pluralidade de aberturas substancialmente circulares 17902. Nesta modalidade exemplificadora, a pluralidade de aberturas substancialmente circulares 17902 se estende através da parede de stent 17900. Em outras palavras, a pluralidade de aberturas substancial mente circulares 17902 se estende a partir da superfície abluminal do stent 17904 à superfície abluminal do stent 17906, sendo que a espessura da parede é definida como a distância entre as superfícies luminal e abluminal. Em outras modalidades; entretanto, as aberturas não precisam se estender através da parede do stent 17900. Por exemplo, as aberturas ou reservatórios podem se estender parcialmente a partir ou da superfície luminal ou da superfície abluminal ou ambas. O stent 17900 na figura 22A tem superfícies não tratadas 17904 e 17906 e aberturas vazias 17902.

[00162] Na figura 22B, pelo menos uma superfície foi revestida com um agente terapêutico 17908. O agente terapêutico compreende, de preferência, um agente antitrombótico como heparina; entretanto, qualquer agente antitrombótico pode ser utilizado. O agente antitrombótico pode ser

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62/79 fixado utilizando-se qualquer técnica conforme brevemente descrito acima. Nesta modalidade exemplificadora, tanto a superfície abluminal quanto a luminal têm um agente antitrombótico fixado a elas. Além disso, uma vez que não há nada na pluralidade de aberturas substancialmente circulares 17902 nesta junção, as paredes das aberturas 17902 também podem ter algum agente antitrombótico fixado a elas. A quantidade de agente antitrombótico fixado às paredes das aberturas 17910 depende de como o agente está fixado. Por exemplo, se o agente estiver fixado por revestimento por imersão, as paredes das aberturas terão mais agente fixadas a elas do que se o agente estiver fixado utilizando uma técnica de revestimento por aspersão. Conforme descrito na presente invenção, nesta modalidade exemplificadora, todas as superfícies expostas têm um revestimento antitrombótico fixado a elas; entretanto, em modalidades exemplificadoras alternativas, somente superfícies específicas podem ter um antitrombótico fixado a elas. Por exemplo, em uma modalidade exemplificadora, apenas a superfície em contato com o sangue pode ser tratada com o agente antitrombótico. Em ainda outra modalidade exemplificadora alternativa, uma ou ambas as superfícies podem ser revestidas com o agente antitrombótico enquanto as paredes das aberturas não o são. Isto pode ser realizado de inúmeras maneiras, incluindo tampar as aberturas antes do revestimento ou criar as aberturas depois que o agente antitrombótico estiver fixado.

[00163] A figura 22C ilustra um stent completo de acordo com esta modalidade exemplificadora. Conforme ilustrado nesta figura, a pluralidade de aberturas substancialmente circulares 17902 foi preenchida com um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento de doenças vasculares como reestenose e inflamação ou quaisquer outras doenças conforme descrito na presente invenção. Cada abertura 17902 pode ser preenchida com o mesmo agente terapêutico ou agentes terapêuticos diferentes conforme descrito detalhadamente acima. Conforme ilustrado na figura, estes agentes diferentes 17912, 17914 e 17916 são usados em um padrão particular; entretanto, conforme detalhado acima, qualquer combinação é possível assim como utilizar um único agente com concentrações diferentes. Os

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63/79 fármacos, como uma rapamicina, podem ser depositados nas aberturas 17902 de qualquer maneira adequada. As técnicas para depósito do agente incluem micropipetagem e/ou métodos de preenchimento de jato de tinta. Em uma modalidade exemplificadora, o preenchimento de fármaco pode ser feito de modo que o fármaco e/ou a matriz fármaco/polímero na abertura será inferior ao nível das superfícies de stent de modo que não haja contato com o tecido circundante. Alternativamente, as aberturas podem ser preenchidas de modo que o fármaco e/ou a matriz fármaco/polímero possa(m) entrar em contato com o tecido circundante. Além disso, a dose total de cada um dos fármacos, se múltiplos fármacos são utilizados, pode ser projetada com flexibilidade máxima. Adicionalmente, a taxa de liberação de cada um dos fármacos pode ser controlada individualmente. Por exemplo, as aberturas perto das extremidades podem conter mais fármacos para tratar reestenose de borda.

[00164] De acordo com esta modalidade exemplificadora, os orifícios ou aberturas podem ser configurados não apenas para a terapia por fármaco mais eficaz, mas também para criar uma separação física entre fármacos diferentes. Esta separação física pode ajudar a prevenir a interação dos agentes.

[00165] De acordo com outra modalidade exemplificadora, uma construção polimérica que compreende uma disposição de camada por camada de polímeros estereoespecíficos pode ser utilizada como um carreador de depósito ou revestimentos de um fármaco ou agente terapêutico para uso em conjunto com dispositivos médicos. Dispositivos médicos conforme aqueles utilizados aqui significa qualquer dos dispositivos descritos aqui para a aplicação local ou regional de fármaco. Essencialmente, esta construção polimérica pode ser usada com qualquer um dos agentes terapêuticos ou combinações dos mesmos descritos aqui, com qualquer um dos dispositivos de aplicação de fármaco aqui descritos e com qualquer um dos dispositivos médicos implantáveis aqui descritos. Além disso, conforme mencionado acima, a construção polimérica pode ser usada como um revestimento para revestir algumas ou todas as superfícies de um

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64/79 dispositivo médico implantável ou como um carreador para preencher reservatórios em dispositivos médicos implantáveis. A construção polimérica pode assumir inúmeras formas conforme descrito detalhadamente abaixo.

[00166] Em uma modalidade exemplificadora, a construção é formada a partir da alternância de camadas quimicamente idênticas, polímeros biodegradáveis com rotações óticas diferentes. Nesta modalidade exemplificadora, os polímeros biodegradáveis são ácido poli D-láctico (PDLA) e ácido poli L-láctico (PLI_A). O ácido poli D-láctico é sintetizado a partir de um dímero RR-lactídeo estereoespecífico com o uso de um catalisador que mantém as configurações quirais durante o processo de polimerização por abertura de anel (ROP). Por outro lado, o ácido poli Lláctico é sintetizado a partir de dímero SS-lactídeo com o uso do processo ROP. As condições ROP são conhecidas àqueles versados também na técnica relevante. Estas camadas alternadas em proximidade umas com as outras formam um complexo estéreo que fornece resultados superiores em relação à aplicação do fármaco local e regional e/ou do agente terapêutico. Em outras palavras, as propriedades químicas idênticas dos dois polímeros estereoespecíficos com propriedades físicas variáveis permitem uma faixa ampla de estabilidade de agente terapêutico e controles de liberação. Além disso, alterações nas propriedades reológicas desses complexos estéreos de polímeros biodegradáveis tornam esses materiais mais densos e levam ao uso de uma espessura de revestimento mais fina e de um polímero de peso molecular potencialmente mais baixo enquanto alcança resultados iguais ou melhores do que polímeros que não criam complexos estéreos. Esses revestimentos mais finos devem, de preferência, otimizar a biocompatibilidade a longo prazo do revestimento e diminuir o tempo de reabsorção. Essencialmente, o ácido poli D-láctico e o ácido poli L-láctico em camadas criam complexos estéreos in situ que fornecem um controle melhor de farmacinéticos de liberação de agente terapêutico com uma quantidade menor de matriz carreadora de fármaco.

[00167] Complexos de polímero-polímero podem ser formados mediante a mistura de polímeros de composições químicas diferentes sob

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65/79 condições adequadas. Estes complexos incluem um complexo de polieletrólitos entre um policátion e um poliânion, um complexo de ligação ao hidrogênio entre um poli (ácido carboxílico) e um poliéter ou poliol e um complexo de transferência de carga entre um doador polimérico e um aceitante. Entretanto, apenas instâncias limitadas são conhecidas em que uma formação de complexo pode ocorrer entre polímeros de composições idênticas mas estruturas estéricas diferentes. O primeiro complexo, que acredita-se ser assim, foi observado por Ikada, Y., et al., Sterocomplex formation Between Enantiomeric poly(lactides), Marcomolecter, 1987, 20, 904 a 906, em 1987 entre ácido poli L-láctico e ácido poli D-láctico. Sabe-se que os polímeros feitos a partir de D, L-lactídeo são amorfos e inativos oticamente, enquanto polímeros feitos a partir de L-lactídeo e D-lactídeo são parcialmente cristalinos e ativos oticamente. O polímero L-lactídeo é mais cristalino do que um polímero baseado em D- lactídeo e pode ser mais hidrofóbico e, portanto, como consequência, degradar mais vagarosamente. O estudo de Ikada também mostrou que quando moles iguais de ácido poli L-láctico e ácido poli D-láctico são misturados, a blenda polimérica tem um único ponto de fusão de duzentos e trinta graus C que é maior do que qualquer um dos pontos de fusão, aproximadamente cento e oitenta graus C. A estrutura cristalina de poli (L-lactídeo) produzida a partir de SS-lactídeo, conforme mostrado na figura 23A, consiste de cadeias helicoidais esquerdas e poli (D-lactídeo), produzido a partir de RR-lactídeo, conforme mostrado na figura 23B, tem uma estrutura cristalina helicoidal direita. A figura 23C ilustra um meso-lactídeo que, quando polimerizado, resulta em um polímero amorfo e racêmico.

[00168] As observações feitas por Ikada et al. podem ter implicações significativas quando estes dímeros lactídeos são utilizados na síntese de polilactídeos estereoespecíficos conforme ilustrado nas figuras 24 poli (Llactídeo) e 25 poli (D-lactídeo). É pelas razões descritas aqui que o complexo estéreo formado entre o ácido poli D-láctico e o ácido poli L-láctico pode ser mais eficaz ao fornecer um controle sobre a eluição de fármaco com uma quantidade comparativamente menor do carreador ou

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66/79 revestimento mais fino ou peso molecular opcionalmente mais baixo. O complexo estéreo formado entre o poli D-láctico e o ácido poli L-láctico pode resultar em maior estabilidade física devido à temperatura de fusão mais alta e pode também resultar em melhor armazenamento do agente terapêutico ou dos agentes contidos no mesmo. Além disso, é provável que o peso molecular mais baixo do ácido poli D-láctico e do ácido poli L-láctico utilizado no complexo estéro resulte em um tempo de ressorção menor e melhor biocompatibilidade comparada aos polímeros individuais de peso molecular mais alto.

[00169] Um processo exemplificador para aproveitar tais complexos estéreos de ácido poli D-láctico e ácido poli L-láctico compreende misturar um ácido poliláctico oticamente puro e estereoespecífico com um agente terapêutico ou combinação de agentes e revestir pelo menos uma porção da superfície de um dispositivo médico com o uso de um método de revestimento comum como revestimento por aspersão. Qualquer tipo de técnica de revestimento pode ser utilizada, como aquelas descritas aqui. A próxima etapa envolve misturar outro ácido poliláctico oticamente puro e estereoespecífico com rotação ótica oposta com um agente terapêutico ou combinação de agentes e revestimento em cima da camada anterior, opcionalmente enquanto a camada anterior ainda está molhada. Estes polímeros de estereoespecificidade oposta irão ligar in situ para formar um complexo estéreo e firmar o agente terapêutico ou combinação de agentes terapêuticos no lugar para a aplicação local ou regional de fármaco. O processo descrito acima pode ser repetido qualquer quantidade de vezes até que um nível apropriado de agente terapêutico ou combinação de agentes terapêuticos seja obtido. Uma camada superior ou o revestimento de qualquer um dos dois polímeros oticamente ativos ou uma combinação dos mesmos pode ser aplicada para regular ainda mais a taxa de liberação do agente terapêutico ou combinação de agentes dos revestimentos.

[00170] Este processo pode ser aplicado a pelo menos uma porção da superfície ou superfícies de qualquer um dos dispositivos médicos descritos aqui com a utilização de qualquer um dos agentes terapêuticos

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67/79 aqui descritos, ou combinações dos mesmos, e usar qualquer uma das técnicas de revestimento aqui descritas. Além disso, os processo descritos acima podem ser usados com ou sem agentes terapêuticos.

[00171] Em uma modalidade alternativa, os agentes terapêuticos podem ser adicionados após o revestimento de cada camada no dispositivo, em vez de serem misturados com as camadas poliméricas.

[00172] Em ainda outra modalidade alternativa exemplificadora, a combinação dos polilactídeos oticamente puros e/ou agentes terapêuticos descritos acima pode ser misturada e depositada em um receptáculo, por exemplo, um poço, dentro de um dispositivo médico para se obter a configuração principal de agente terapêutico de camada por camada.

[00173] Com referência às figuras 26A, 26B e 26C, é ilustrado o revestimento exemplificador ou o esquema de deposição usando, de modo alternado, camada por camada de ácido poli D-láctico e ácido poli L-láctico opcionalmente com um agente terapêutico ou agentes entremeados entre os mesmos. Especificamente, na figura 26A está ilustrada uma seção 11102 de um dispositivo médico tendo o revestimento de complexo estéreo de camada por camada no mesmo. Nesta modalidade exemplificadora, um ou mais agentes terapêuticos 11104 é misturado com ácido poli D-láctico 11106 e fixado à superfície da seção 11102 do dispositivo médico. Uma segunda camada que compreende ácido poli L-láctico 11108 é fixada à primeira camada formando assim o bloco de construção básico da construção de camada por camada. É importante notar que camadas adicionais podem ser usadas, com agentes terapêuticos iguais ou diferentes 1110 contanto que sejam usados polímeros quimicamente idênticos, mas fisicamente diferentes. Conforme ilustrado, um ou mais agentes terapêuticos 11110 são fixados à camada do bloco de construção do polímero e, então, uma segunda camada do bloco de construção do polímero que compreende ácido poli D-láctico 11106 e ácido poli L-láctico 11108 é fixada ao mesmo.

[00174] A figura 26B ilustra um reservatório 11112 em uma seção 11114 de um dispositivo médico que tem um revestimento de complexo de estéreo de camada por camada depositado no mesmo. Nesta modalidade

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68/79 exemplificadora, uma primeira camada de barreira inferior que consiste em ácido poli D-láctico 11116 e ácido poli L-láctico 11118 é colocada por um método de deposição padrão como jateamento de tinta. O ácido poli Dláctico e o ácido poli L-láctico podem ser pré-misturados em um solvente comum e depositados no reservatório, depositados sequencialmente para formar uma camada de barreira de complexo estéreo. A quantidade de ácido poli D-láctico e ácido poli L-láctico é, de preferência, substancialmente a mesma. Subsequentemente, o ácido poli D-láctico 11116 misturado com um agente terapêutico 11120 ou combinações de agentes terapêuticos 11120 são depositados no reservatório, acompanhados da deposição de ácido poli D-láctico 11118 para formar in situ complexo estéreo e matriz de polímero do fármaco. Uma segunda camada de complexo estéreo de ácido poli D-láctico e ácido poli L-láctico, opcionalmente misturado com o mesmo agente terapêutico ou um diferente 11122 pode ser depositada sobre a primeira camada, formando a construção de camada por camada novamente. Tal alternância de camadas pode ser repetida uma série de vezes. Camadas de barreiras superiores opcionais que compreendem ácido poli D-láctico e ácido poli L-láctico 1118 podem ser depositadas para regular a liberação do fármaco a partir do lado superior do reservatório.

[00175] Conforme exposto acima, o agente ou agentes terapêuticos podem ser misturados com os polímeros ou somente depositados ou revestidos entre os polímeros.

[00176] A figura 26C ilustra uma deposição em camada por camada de ácido poli D-láctico 11130 e ácido poli L-láctico 11132 utilizados como uma barreira de difusão de fármaco para um agente terapêutico ou combinação de agentes 11128 na superfície de uma seção 11126 de um dispositivo médico.

[00177] As figuras 27A e 27B ilustram um revestimento ou um esquema de deposição que utiliza soluções de polímeros 11202 que compreendem tanto ácido poli D-láctico quanto ácido poli L-láctico a uma razão molar substancial de um para um, opcionalmente com um agente ou agentes terapêuticos 11204 dispersos na solução e fixados a uma superfície 11206 de um dispositivo ou depositado em um reservatório 11208 de um

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69/79 dispositivo.

[00178] Em conformidade com outra modalidade exemplificadora, a presente invenção refere-se a um stent eluente de fármaco vascular duplo que tem reservatórios, conforme descrito acima, em que uma porção destes reservatórios compreende uma composição que libera sirolimus (uma rapamicina) predominantemente na direção mural ou abluminal, e uma porção complementar destes reservatórios compreende uma composição que libera cilostazol predominantemente na direção luminal. De modo mais específico, quando o stent duplo com eluição de fármaco for posicionado em uma artéria de um paciente, o sirolimus se eluirá localmente no interior do tecido arterial e tratará e atenuará a reestenose na artéria, enquanto o cilostazol se eluirá no interior da corrente sanguínea e proporcionará um efeito antitrombótico dentro do lúmen do stent duplo com eluição de fármaco e na parede arterial local adjacente ao stent com eluição de fármaco (DES). O efeito antitrombótico é dobrado; isto é, a mitigação da formação de trombo no, ou próximo ao, stent duplo com eluição de fármacos, e a inibição da agregação e deposição de plaquetas no, ou próximo ao, stent duplo com eluição de fármacos. Além disso, quando o stent duplo com eluição de fármacos for utilizado no tratamento de um paciente acometido por um infarto agudo do miocárdio, o cilostazol pode proporcionar um efeito cardioprotetor ao tecido miocárdico suprido com sangue pela artéria tratada, ao limitar uma condição sem refluxo após a colocação do stent, mitigando-se a lesão de reperfusão e/ou reduzindo-se a extensão do infarto. O stent duplo com eluição de fármacos pode, também, otimizar os resultados clínicos em pacientes com características de cicatrização deficiente, como pacientes com diabetes.

[00179] Nesta modalidade exemplificadora do stent duplo com eluição de fármacos, os reservatórios são utilizados para aplicar, de modo direcional, dois agentes terapêuticos diferentes ou fármacos a partir do stent. Uma composição de um polímero e sirolimus fornece uma aplicação local controlada e sustentada do sirolimus a partir de uma porção dos reservatórios do stent de modo abluminal até o tecido arterial do paciente.

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Uma composição de um polímero e cilostazol fornece uma aplicação controlada e sustentada de cilostazol de modo luminal a partir de reservatórios diferentes e separados do stent diretamente na corrente sanguínea da artéria sob tratamento ou, em um momento posterior, após a implantação do stent no tecido biológico que se desenvolve de modo a revestira superfície luminal do stent.

[00180] É importante observar que embora sejam descritos no presente documento reservatórios separados e distintos, pode-se utilizar qualquer outro mecanismo de aplicação direcional adequado.

[00181] A figura 28 é uma representação de vista lateral diagramática de uma porção de um stent duplo com eluição de fármaco de acordo com a presente invenção. Apesar de o padrão de liberação de agente terapêutico ou de fármaco poder ser personalizado para uma série de situações ou diferentes cenários de tratamentos, os reservatórios adjacentes, para facilidade de explicação, são descritos como compreendendo os diferentes fármacos. O stent eluente de fármaco duplo 2800 é ilustrado como compreendendo dois reservatórios 2802 e 2804, sendo que um é preenchido com uma composição de sirolimus 2806 e o outro é preenchido com uma composição de cilostazol 2808.

[00182] A composição de sirolimus compreende sirolimus e uma matriz PLGA. Na modalidade exemplificadora, 162 microgramas de sirolimus são misturados com 93 microgramas de PLGA. O processo de mistura de preenchimento do reservatório é descrito detalhadamente abaixo. Para garantir que a maioria do sirolimus seja liberada para o lado mural ou abluminal do stent duplo de fármaco 2800 conforme indicado pela seta 2810, é usada uma estrutura de base 2812 como uma estrutura de topo na abertura do reservatório 2802 no lado luminal. Esta estrutura de base 2812 pode compreender qualquer material biocompatível adequado. Na modalidade exemplificadora, a estrutura de base 2812 compreende PLGA. A formação da estrutura de base 2812 é descrita em detalhe a seguir.

[00183] A composição de cilostazol compreende cilostazol e uma matriz PLGA. Na modalidade exemplificadora, 120 microgramas de

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71/79 cilostazol são misturados com 120 microgramas de PLGA. O processo de mistura de preenchimento do reservatório é descrito detalhadamente abaixo. Para garantir que a maioria do cilostazol seja liberada para o lado luminal do stent de fármaco duplo 2800 conforme indicado pela seta 2814, é usada uma estrutura de topo 2816 como um plugue na abertura do reservatório 2804 no lado abluminal. Esta estrutura de topo 2816 pode compreender qualquer material biocompatível adequado. Na modalidade exemplificadora, a estrutura de topo 2816 compreende PLGA. A formação da estrutura de topo 2816 é descrita em detalhe a seguir.

[00184] As quantidades de fármaco e de polímero definidas acima são totais para um stent de 3,5 milímetros por 17 milímetros. A faixa de dosagem para cada fármaco é descrita em detalhe a seguir. Além disso, o peso do polímero é a soma do polímero na matriz mais o polímero na estrutura de base ou estrutura de topo. A quantidade de polímero utilizada é também explicada em detalhe a seguir.

[00185] Conforme descrito acima, os reservatórios do stent podem ser preenchidos ou carregados de várias maneiras. Na modalidade exemplificadora, as composições são preenchidas ou preenchidas dentro dos poços do reservatório ou reservatórios em duas séries de etapa das separadas e sequenciais, incluindo primeiramente depositar uma composição de solução de preenchimento fluido nos reservatórios e, em segundo, evaporar a maioria do, senão substancialmente todo, solvente da solução de preenchimento. Não ter solvente é a situação ideal. As composições, de acordo com a presente invenção, conforme descritas acima são os materiais sólidos que permanecem nos reservatórios após a remoção de substancialmente todo e preferencialmente todo o solvente da solução de preenchimento.

[00186] As composições fluidas usadas para formar a composição sólida que compreende sirolimus incluem um polímero bioreabsorvível ou bioabsorvível, de preferência um poli(lactídeo-co-glicólico), PLGA, polímero, um solvente adequado como sulfóxido de dimetila (DMSO), ou N-metil pirrolidinona (NMP), sirolimus e opcionalmente um estabilizante ou

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72/79 antioxidante como BHT. De preferência, pelo menos uma das composições fluídas de solução de preenchimento utilizadas em uma etapa de deposição para criar a composição de sirolimus final no reservatório de stent compreende BHT. As alternativas para BHT incluem hidroxianisol butilado, BHA, ésteres gaiatos como gaiato de propila ou ésteres ascorbatos como ascorbato de palmitoil. O BHT é preferencial devido ao seu alto nível de eficácia na estabilização de sirolimus, sua baixa toxicidade e sua hidrofobicidade. O BHT elui dos reservatórios aproximadamente na mesma taxa que o sirolimus, de modo que o BHT está sempre com osirolimus. Alternativas para DMSO e NMP incluem dimetil acetamida (DMAc) ou dimetil formamida (DMF). DMSO é preferrencial porque sirolimus é mais estável na presença de DMSO.

[00187] Cada composição de fluido sequencial que é depositada pode compreender os mesmos ingredientes, ou as soluções de preenchimento sequenciais podem ser preparadas a partir de soluções de preenchimento que compreendem ingredientes diferentes. De preferência, a primeira série de depósitos de soluções de preenchimento compreende apenas polímero e solvente, que são secos após cada etapa do preenchimento. Esta parte do processo resulta na formação ou construção da estrutura de base 2812. Uma vez que a estrutura de base 2812 é formada, soluções subsequentes compreendendo polímero, solvente, sirolimus e, de preferência, BHT são adicionadas e estas também são secas após cada etapa de preenchimento. Esta sequência de produção irá criar uma composição de reservatório na qual existe uma concentração mais baixa de sirolimus na área da face luminal do reservatório e uma concentração relativamente mais alta de sirolimus na área da face mural de cada reservatório. Tal configuração, conforme descrita em detalhe acima, cria uma trajetória mais longa ou uma resistência mais alta à eluição do fármaco para a face luminal, se comparada à face mural, e como tal deveria resultar na aplicação substancialmente total do sirolimus ao lado mural do stent e dentro do tecido arterial. Em outras palavras, a porção de reservatórios que aplica sirolimus predominantemente em uma direção mural

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73/79 terá um design onde o volume do reservatório na superfície luminal do stent e próximo a ela será compreendido, predominantemente, de polímero e uma pequena quantidade de sirolimus, enquanto o volume do mesmo reservatório na superfície mural ou próximo a ela será compreendido predominantemente de sirolimus com uma proporção menor de polímero.

[00188] A composição de sirolimus dentro de um reservatório irá, de preferência, compreender sirolimus, um polímero bioreabsorvível, um agente estabilizador e um solvente, e em certas proporções um em relação ao outro. De preferência, a dosagem ou quantidade total de sirolimus disponível a partir de um stent eluente de fármaco está entre 0,6 e 3,2 microgramas por milímetro quadrado de tecido arterial, onde a área de tecido arterial é definida como a área da superfície de um cilindro teórico cujo diâmetro e comprimento são o diâmetro e comprimento do stent expandido conforme distribuído na artéria. Mais preferencialmente, a dosagem ou quantidade total de sirolimus disponível a partir do stent eluente de fármaco está entre 0,78 e 1,05 microgramas por milímetro quadrado de tecido.

[00189] Conforme exposto acima, o polímero bioreabsorvível utilizado na composição compreende PLGA. Mais preferencialmente, a composição compreende um polímero PLGA onde a razão molar entre lactídeo e resíduos de glicólico (L:G) na cadeia de polímero é de cerca de 85:15 a cerca de 65:35. Ainda mais preferencialmente, a composição compreende um polímero PLGA onde a razão molar entre lactídeo e resíduos de glicólico (L:G) na cadeia de polímero é de cerca de 80:20 a cerca de 70:30. O PLGA precisa ter, de preferência, uma viscosidade intrínseca na faixa de cerca de 0,3 a cerca de 0,9. Ainda mais preferencialmente, o PLGA devia ter uma viscosidade intrínseca na faixa de cerca de 0,6 a cerca de 0,7. A razão, em peso, entre sirolimus e PLGA, designada como a razão D/P, está preferencialmente na faixa de cerca de 50/50 a cerca de 70/30, e mais preferencialmente de cerca de 54/46 a cerca de 66/34. Todas as razões são porcentagens em peso. Alternativamente, as proporções de peso relativo de sirolimus e PLGA podem ser expressas em uma forma normalizada, D:P. Em conformidade, a razão preferencial D:P

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74/79 está na faixa de cerca de 1:0,4 a cerca de 1:1,2 e mais preferencialmente de cerca de 1:0,52 a cerca de 1:0,85.

[00190] Também como descrito acima, a composição de sirolimus compreende preferencialmente BHT, hidroxitolueno butilado. A quantidade de BHT adicionada está, preferencialmente, na faixa de cerca de 1 porcento em peso a cerca de 3 porcento em peso da quantidade de sirolimus. Ainda mais preferencialmente, a quantidade de BHT adicionada está na faixa de cerca de 1,2 porcento em peso a cerca de 2,6 porcento em peso da quantidade de sirolimus.

[00191] Para tornar os constituintes descritos acima uma solução com fins de preenchimento, é necessário um solvente adequado. Sulfóxido de dimetila, DMSO, é o solvente preferencial e é preferencialmente usado em uma quantidade na faixa de cerca de 1 porcento a cerca de 20 porcento em peso relativo ao peso do sirolimus. Ainda mais preferencialmente, DMSO é usado em uma quantidade na faixa de cerca de 1 porcento a cerca de 15 porcento em peso relativo ao peso do sirolimus. Ainda mais preferencialmente, DMSO é usado em uma quantidade na faixa de cerca de 4 porcento a cerca de 12 porcento em peso relativo ao peso do sirolimus.

[00192] As composições fluidas usadas para formar a composição sólida que compreende cilostazol incluem um polímero brioreabsorvível ou bioabsorvível, de preferência um poli (lactídeo-co-glicólico), PLGA, polímero, um solvente adequado como o DMSO ou NMP e cilostazol. As mesmas alternativas para o DMSO e NMP podem ser utilizadas nessa composição, mas, novamente, o DMSO é preferencial.

[00193] Cada composição de fluido sequencial que é depositada pode compreender os mesmos ingredientes, ou as soluções de preenchimento sequenciais podem ser preparadas a partir de soluções de preenchimento que compreendem ingredientes diferentes. De preferência, a primeira série de depósitos de solução de preenchimento compreende polímero, cilostazol e solvente, que são secos após cada etapa de preenchimento e a última série de soluções de preenchimento, compreende somente polímero e solvente, que também são secos após cada etapa de preenchimento. Este processo

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75/79 resulta na formação ou construção da estrutura de topo 2816. Esta sequência de manufatura irá criar uma composição de reservatório na qual há uma baixa concentração de cilostazol na área da face mural do reservatório e uma concentração relativamente maior de cilostazol na área da face luminal de cada reservatório. Tal configuração, conforme descrita em detalhe abaixo, cria uma trajetória mais longa ou uma resistência mais alta à eluição do fármaco à face mural se comparada à face luminal e, desse modo, devia resultar na aplicação de substancialmente todo o cilostazol no lado luminal do stent e dentro da corrente sanguínea e/ou tecidos arteriais. Em outras palavras, a porção dos reservatórios que aplicam cilostazol em uma direção predominantemente luminal terá um design onde o volume do reservatório na superfície mural do stent e perto dela irá ser compreendido predominantemente de polímero e uma quantidade pequena de cilostazol, enquanto o volume do mesmo reservatório em uma superfície luminal ou perto de uma será compreendido predominantemente de cilostazol com uma proporção menor de polímero.

[00194] A composição de cilostazol dentro de um reservatório irá prefencialmente compreender cilostazol, um polímero bioreabsorvível e um solvente, e estará em determinadas proporções em relação uns aos outros. De preferência, a dosagem ou quantidade total de cilostazol disponível a partir do stent eluente de fármaco está entre 0,4 e 2,5 microgramas por milímetro quadrado da área de tecido arterial, onde a área do tecido arterial é definida como a área da superfície do cilindro teórico cujo diâmetro e comprimento são o diâmetro e o comprimento do stent expandido conforme distribuído na artéria. Mais preferencialmente, a dosagem ou quantidade total de cilostazol disponível a partir do stent eluente de fármaco está entre 0,56 e 1,53 microgramas por milímetro quadrado de tecido arterial.

[00195] Conforme exposto acima, o polímero bioreabsorvível utilizado na composição compreende PLGA. Mais preferencialmente, a composição compreende um polímero PLGA onde a razão molar entre lactídeo e resíduos de glicólico (L:G) na cadeia de polímero é de cerca de 90:10 a cerca de 25:75. Ainda mais preferencialmente, a composição

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76/79 compreende um polímero PLGA onde a razão molar entre lactídeo e resíduos de glicólico (L:G) na cadeia de polímero é de cerca de 80:20 a cerca de 45:55. O PLGA deve, de preferência, ter uma viscosidade intrínseca na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 0,9. Ainda mais preferencialmente, o PLGA deve ter uma viscosidade intrínseca na faixa de cerca de 0,4 a cerca de 0,7. A razão em peso entre cilostazol e PLGA, designada como razão D/P, está, de preferência, na faixa de cerca de 35/65 a cerca de 95/5, e mais preferencialmente de cerca de 47/53 a cerca de 86/14. Todas as razões são porcentagens em peso. Alternativamente, as proporções de peso relativo de cilostazol e PLGA podem ser expressadas em uma forma normalizada, D:P. Em conformidade, a razão preferencial D:P está na faixa de cerca de 1:0,5 a cerca 1:2,0 e mais preferencialmente de cerca de 1:0,16 a cerca de 1:1,20.

[00196] Para tornar os constituintes descritos acima uma solução com fins de preenchimento ou carregamento, é necessário um solvente adequado. Sulfóxido de dimetila, DMSO, é o solvente preferencial e é preferencialmente usado em uma quantidade na faixa de cerca 0,01 porcento a cerca de 20 porcento em peso relativo ao peso do cilostazol. Com mais preferência, DMSO é usado em uma quantidade na faixa de cerca de 1 porcento a cerca de 15 porcento em peso relativo ao peso do cilostazol. Ainda com mais preferência, DMSO é usado na quantidade na faixa de cerca de 3 porcento a cerca de 12 porcento em peso relativo ao peso do cilostazol.

[00197] Conforme aqui determinado, os stents podem ser fabricados a partir de qualquer material biocompatível adequado. Nesta modalidade exemplificadora, o stent é preferencialmente feito de uma liga de cobaltocromo. Além disso, a razão de polímeros no PLGA pode ser variada. Por exemplo, o PLGA pode ter uma razão L:G de cerca de 100:0 a cerca de 0:100, mais preferencial mente de cerca de 50:50 a cerca de 85:15 e mais preferencialmente de cerca de 60:40 a cerca de 80:20.

[00198] O design ou construção única do stent eluente de fármaco duplo da presente invenção fornece taxas de eluição completamente

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77/79 independentes para o sirolimus e o cilostazol. Além disso, esta construção única permite que o sirolimus seja aplicado predominantemente em uma direção mural ou abluminal enquanto o cilostazol é aplicado predominantemente na direção luminal.

[00199] Com referência à figura 29, está ilustrado as porcentagens de liberação cumulativa in vivo de fármaco para cada fármaco por um período de trinta dias. A curva 2902 representa o perfil para o cilostazol enquanto a curva 2904 representa o perfil para o sirolimus. A figura 30 é uma representação gráfica da quantidade de cada fármaco, em microgramas, liberada in vivo. A curva 3002 representa o perfil de cilostazol enquanto a curva 3004 representa o perfil para sirolimus. As curvas nas figuras ilustram que ambos os fármacos eluem de modo independente um do outro com interação mínima ou substancialmente nenhuma interação. Foi observada eluição de cerca de sessenta (60) a setenta (70) porcento no ponto do dia trinta (30) para ambos os fármacos. Já que a quantidade de fármaco (em peso) é diferente para os fármacos em seus respectivos reservatórios, a quantidade total de fármaco liberado em trinta (30) dias foi mais alta para sirolimus se comparado ao cilostazol.

[00200] É importante notar que a carga ou dosagem de fármaco para cada fármaco pode ser expressa de inúmeras maneiras, incluindo aquelas expostas acima. Em uma modalidade exemplificadora, as faixas de dosagem podem ser expressas como faixas absolutas aninhadas de peso de fármaco com base em um tamanho de stent padrão 3,5 mm x 17 mm. Dessa forma, as faixas de dosagem iriam dimensionar com o tamanho do stent e o número de reservatórios. Por exemplo, em um stent de tamanho 3,5 mm x 17 mm o número de reservatórios é de 585. Em outras modalidades exemplificadoras, o número de reservatórios para um dado tamanho de stent pode incluir 211 reservatórios para um stent de 2,5 mm x 8 mm, 238 para um stent de 3,0 mm x 8 mm, 290 reservatórios para um stent de 3,5 mm x 8 mm, 311 reservatórios para um stent de 2,5 mm x 12 mm, 347 para um stent de 3,0 mm x 12 mm, 417 reservatórios para um stent de 3,5 mm x 12 mm, 431 reservatórios para um stent de 2,5 mm x 17 mm, 501 para um stent de 3,0

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78/79 mm x 17 mm, 551 reservatórios para um stent de 2,5 mm x 22 mm, 633 para um stent de 3,0 mm x 22 mm stent, 753 reservatórios para um stent de 3,5 mm x 22 mm, 711 reservatórios para um stent de 2,5 mm x 28 mm, 809 para um stent de 3,0 mm x 28 mm, 949 reservatórios para um stent de 3,5 mm x 28 mm, 831 reservatórios para um stent de 2,5 mm x 33 mm, 963 para um stent de 3,0 mm x 33 mm e 1117 reservatórios para um stent de 3,5 mm x 33 mm. As faixas de dosagem dadas aqui irão abranger razões de reservatório que contêm sirolimus para reservatórios que contêm cilostazol de 20 porcento/80 porcento a 80 porcento/20 porcento. A carga ou dosagem de sirolimus em um stent de 3,5 mm x 17 mm pode estar na faixa de cerca de 30 microgramas a cerca de 265 microgramas, mais preferencial mente de cerca de 130 microgramas a cerca de 200 microgramas e ainda mais preferencialmente de 150 microgramas a cerca de 180 microgramas. É importante observar que estes são tamanhos e contagens de reservatório exemplificadores. A carga ou dosagem de cilostazol no mesmo stent de 3,5 mm x 17 mm pode estar na faixa de cerca de 50 microgramas a cerca de 200 microgramas, mais preferencialmente de cerca de 90 microgramas a cerca de 200 microgramas e ainda mais preferencialmente de 100 microgramas a cerca de 150 microgramas. Conforme declarado anteriormente, as faixas de dosagem iriam dimensionar com o tamanho do stent e contagens de reservatório. Estas dosagens são para o produto final e esterilizado de stent.

[00201] O stent eluente de fármaco duplo da presente invenção pode ser utilizado para tratar uma série de estados doentios conforme exposto acima, incluindo reestenose, trombose, infarto agudo do miocárdio, lesão por reperfusão, condições de não refluxo capilar, condições relacionadas a isquemia e/ou para melhorar a resposta de pacientes diabéticos aos efeitos antirrestenóicos de sirolimus. Em adição ao uso de sirolimus e cilostazol, outros fármacos podem ser adicionados ao dispositivo. Por exemplo, conforme exposto acima, agentes antitrombóticos, como heparina, podem ser adicionados. Os fármacos adicionais podem ser incluídos como revestimentos ou em reservatórios. O que é importante observar é que

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79/79 qualquer número de fármacos e combinações de reservatórios assim como revestimentos pode ser usado para personalizar o dispositivo para um estado de doença particular.

[00202] Para uso na presente invenção, uma rapamicina inclui a rapamicina e todos os análogos, derivados e conjugados que se ligam ao FKBP12 e a outras imunofilinas e tem as mesmas propriedades farmacológicas como, incluindo, de inibição de TOR. Outros fármacos na classe do cilostazol incluem milrinona, vesnarinona, enoximona, pimobendano, inamrinona, cilostamida, saterinona, motapizona, lixazinona, imazodano, Pletal, Primacor, Lactato de Amrinona e meribendano.

[00203] Também é importante observar que a duração da liberação pode também ser personalizada. Por exemplo, a liberação in vitro para sirolimus pode ser de cerca de 7 a cerca de 120 dias e, mais preferível de cerca de 14 a cerca de 90 dias enquanto a liberação in vitro para cilostazol pode ser de cerca de 5 a cerca de 61 dias. Os estados de liberação podem ser personalizados para cada fármaco diferente.

[00204] Apesar de acreditar-se que o que foi mostrado e descrito são as modalidades mais práticas e preferenciais, é óbvio que divergências de projetos e métodos específicos descritos e mostrados serão sugeridas por aqueles versados na técnica e podem ser usadas sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção. A presente invenção não é restrita a construções particulares descritas e ilustradas, mas deve ser construída de modo coeso com todas as modificações que possam estar no escopo das reivindicações.

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Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Dispositivo de aplicação de fármacos caracterizado pelo fato de compreender:

   uma armação intraluminal implantável (2800) dotada de uma superfície luminal e uma superfície abluminal;

   uma pluralidade de aberturas (2802, 2804) na armação intraluminal, cada uma da pluralidade de aberturas atravessantes possuindo um de um agente e uma combinação de barreira selecionada a partir do grupo que consiste em:

   uma composição de sirolimus (2806) e uma estrutura de base (2812) utilizada como um plugue em cada uma das aberturas luminalmente posicionadas em relação à composição de sirolimus e configurada para permitir à composição de sirolimus (2806) eluir substancialmente in vitro na direção abluminal (2810) de 7 (sete) a 120 (cento e vinte) dias, a composição de sirolimus (2806) compreendendo um polímero biocompatível ou bioabsorvível em combinação com o sirolimus e a estrutura de base (2812) que compreendendo um polímero biocompatível e nenhum sirolimus; e composição de cilostazol (2808) e uma estrutura de topo (2816) utilizada como um plugue em cada uma das aberturas abluminalmente posicionadas em relação à composição de cilostazol (2808) e configurada para permitir ao cilostazol na composição de cilostazol (2808) eluir substancialmente in vitro na direção luminal (2814) de 5 (cinco) a 61 (sessenta e um) dias, a composição de cilostazol (2808) compreendendo um polímero biocompatível ou bioabsorvível em combinação com o cilostazol e a estrutura de topo compreendendo um polímero biocompatível e nenhum cilostazol de modo que pelo menos uma da pluralidade de aberturas possui a composição de sirolimus (2806) e a estrutura de base (2812) e nenhum cilostazol e pelo menos uma outra da pluralidade de aberturas possui a composição de cilostazol (2808) e a estrutura de topo (2816) e nenhum inibidor de sirolimus de tal forma que a quantidade total de sirolimus disponível a partir do stent é entre 0,6 e 3,2 microgramas por milímetro

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2. 2/2 quadrado da área de tecido arterial e a quantidade total de cilostazol disponível a partir do stent é entre 0,4 e 2,5 microgramas por milímetro quadrado da área de tecido arterial.

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