MX2008015930A

MX2008015930A - Derivados de pirimidina y quinazolina como moduladores de la actividad del receptor de somatostatina.

Info

Publication number: MX2008015930A
Application number: MX2008015930A
Authority: MX
Inventors: Andreas D Christ; Rainer E Martin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-06-29
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2009-01-13
Also published as: WO2008000692A2; EP2044054B1; EP2044054A2; IL195747A0; AU2007263765A1; US20080045550A1; JP2009541421A; KR20090026303A; BRPI0713947A2; WO2008000692A3; US7674804B2; US20100069413A1; ES2364985T3; CN101479257A; IL195747A; ATE512142T1; US7968568B2; CA2655397A1

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (1), en donde A, R1 a R5 y G son como se definen en la descripción y en las reivindicaciones, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere a demás a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o un proceso para su preparación y a su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de receptores de SST.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA Y QUINAZOLINA COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE SOMATOSTATINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina, quinazolina y purina, a su elaboración, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus y otros trastornos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en donde A es -0- o -NH-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alcoxi y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de C2-7-alquilo, C2-7-alquenilo, halógeno-Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi-Ci-7-alquilo y bencilo. R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, hidroxi, Ci-7-alcoxi, C2_7-alqueniloxi , Ref . : 198798 hidroxi-Ci_7-alcoxi , Ci_7-alcoxi-Ci_7-alcoxi , -O-C3-7-cicloalquilo, halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente entre si son hidrógeno o C1-7-alquilo, -O-SO2-R8, en donde R8 es Ci_7-alquilo, y pirrolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Ci-7-alcoxi , amino, nitro, hidroxi-Ci-7-alcoxi, Ci-7-alcoxi-Ci-7-alcoxi , y -O-bencilo; o R3 y R4 se unen entre si para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4 conjuntamente son -0-C (CH3) 2-CH=CH; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y Ci-7-alcoxi; G se selecciona de los grupos Gl G2 G3 G4 G5 en donde R9 se selecciona ' del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, fenilo, -0R17, en donde R17 es hidrógeno Ci-7-alquilo, y -C(0)-OR18, en donde R18 es hidrógeno o Ci-7-alquilo; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, -C(0)-OR19, en donde R19 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, y -NR20R21, en donde R20 es hidrógeno o Ci-7-alquilo y R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo y Ci-7-alquilcarbonilo, o en donde R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 3, 4, 5, o 7 miembros; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, Ci-7-alcoxi, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, - (CH2) m-C (O) -OR22, en donde m es 0 o 1 y R22 es hidrógeno o C -7-alquilo, feniloxi, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi, halógeno y halógeno-Ci-7-alquilo, y - (CH2) n~fenilo, en donde n es 0 o 1 y fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de Ci_7-alquilo, Ci_7-alcoxi, halógeno y halógeno-Ci-7-alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, amino, fenilo, -OR23, en donde R23 es hidrógeno o Ci-7-alquilo, y -C(0)-OR24, en donde R24 es hidrógeno o Ci_7-alquilo; R13, R14, R15 y R16 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, halógeno, hidroxi y Ci_7-alcoxi; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de somatostatina . De manera más particular, los compuestos son antagonistas del subtipo 5 del receptor de somatostatina (SSTR5) . La diabetes mellitus es una enfermedad sistémica caracterizada por trastornos metabólicos que comprenden insulina, carbohidratos, grasas y proteínas, y trastornos en la estructura y función de los vasos sanguíneos. El síntoma principal de la diabetes aguda es hiperglicemia, frecuentemente acompañado por glucosuria, la presencia en la orina de grandes cantidades de glucosa, y poliuria, la excreción de grandes volúmenes de orina. Los síntomas adicionales surgen en diabetes crónica, incluyendo degeneración de las paredes de los vasos sanguíneos. Aunque se afectan muchos órganos humanos diferentes por estos cambios vasculares, los ojos y los ríñones parecen ser los más susceptibles. Como tales, la diabetes mellitus de larga duración, aún cuando se trate con insulina, es una causa principal de ceguera. Hay tres tipos reconocidos de diabetes mellitus. La diabetes I o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) es típicamente de comienzo juvenil; la quetosis se desarrolla tempranamente en la vida con síntomas mucho más severos y tiene un prospecto casi inevitable de implicación vascular posterior. Es difícil el control de la diabetes tipo I y requiere administración exógena de insulina. La diabetes tipo II o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) es resistente a quetosis, se desarrolla en general posteriormente en la vida, es más moderada y tiene un comienzo más gradual. La diabetes gestacional se relaciona a diabetes tipo II y está asociada con un riesgo incrementado de desarrollo posterior de esta enfermedad. La diabetes tipo III es diabetes relacionada a mala nutrición. La NIDDM es una condición que posee una amenaza principal a la salud de los ciudadanos del mundo occidental. La NIDDM da cuenta de más del 85 % de incidencia de diabetes a nivel mundial y cerca de 160 millones de personas están padeciendo de NIDDM. La incidencia se espera que se incremente considerablemente dentro de las siguientes décadas, especialmente en países desarrollados. La NIDDM está asociada con morbilidad y mortalidad prematura que resultan de complicaciones serias, por ejemplo, enfermedad vascular (G. C.

Weir y J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, en Joslin' s Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn y G. C. Weir) , 13a Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264) . La NIDDM se caracteriza tanto por hiperglicemia en ayuno como pos-prandial que resulta de anormalidades en la secreción de insulina y la acción de la insulina (G. C. Weir et al., vide supra) . La hiperglicemia en pacientes que padecen de NIDDM se puede tratar usualmente de forma inicial por dieta, pero eventualmente la mayoría de los pacientes con NIDDM tienen que tomar agentes antidiabéticos orales y/o inyecciones de insulina para normalizar sus niveles sanguíneos de glucosa. La introducción de agentes hipoglicémicos oralmente efectivos fue un desarrollo importante en el tratamiento de hiperglicemia al disminuir los niveles sanguíneos de glucosa. Actualmente, la mayoría de los agentes antidiabéticos ampliamente usados son las sulfonilureas, que actúan al incrementar la secreción de insulina del páncreas (H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, en Joslin' s Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn y G. C. Weir), 13a Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp-508-529) , las biguanidas (por ejemplo, metformina) que actúan en el hígado y periferia por mecanismos desconocidos (C. J. Bailey, M. R. C. Path y R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579) y las tiazolidinadionas (por ejemplo, rosiglitazona/AvandiaMR) , que mejora los efectos de la insulina en tejidos periféricos objetivo (G. L. Plosker y D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438) . Estas terapias existentes que comprenden una amplia variedad de derivados de biguanida, sulfonilurea y tiazolidinadiona se han usado clínicamente como agentes hipoglicémicos . Sin embargo, las tres clases de compuestos tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo metformina, son inespecí ficas y en ciertos casos se han asociado con acidosis láctica, y necesitan ser dadas durante un periodo más prolongado de tiempo, es decir, no son adecuadas para administración aguda (C. J. Bailey et al., vide supra) . Las sulfonilreas, aunque tienen buena actividad hipoglicémica, requieren gran cuidado durante el uso debido a que provocan frecuentemente hipoglicemia seria y son más efectivos durante un periodo de cerca de diez años. Las tiazolidinadionas pueden provocar ganancias de peso después de la administración crónica (G. L. Plosker y D. Faulds, vide supra) y troglitazona se ha asociado con la ocurrencia de disfunción hepática seria. De esta manera, existe una necesidad significativa y creciente de fármacos antidiabéticos que tengan nuevos mecanismos de acción, evitando de este modo los efectos secundarios producidos por las terapias conocidas. La hormona somatostatina (SST) se produce principalmente en el tracto intestinal y en el páncreas. Además, actúa como un neurotransmisor . La hormona está comprendida a través de sus receptores en la regulación de varias hormonas diferentes y en la inmunorregulación . En particular, la SST suprime la secreción de insulina por células ß pancreáticas y la secreción de péptido 1 tipo glucagon (GLP-1) por células L. El GLP-1 a su vez es uno de los estimuladores más potentes de la producción y secreción de insulina y es un factor trófico para células ß. Las células ß y L expresan el subtipo 5 de receptor de SST (SSTR5) y el agonismo de este receptor suprime la insulina y la secreción de GLP-1 en humanos y en modelos de animales (por ejemplo Y. Zambre, Z. Ling, M. -C. Chen, X. Hou, C. -W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendij k, F. Schuit, D. G. Pipeleers y D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164, S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrián, X. Ding, D. H. Coy y F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X. -P. Wang, F. J. DeMayo y F. C. Brunicardi Ann . Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X. -P. Wang y F. C. Brunicardi Páncreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Kóhler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal- Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang y H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106). En consecuencia, antoganizar el efecto de SST conducirá a mayores concentraciones en plasma de insulina. En pacientes que padecen de tolerancia deteriorada a glucosa y de NIDDM, una mayor concentración en plasma de insulina moderara la peligrosa hiperglicemia y por consiguiente reducirá el riesgo de daño a tejido. Si estos antagonistas de SSTR5 son suficientemente selectivos con respecto a los otros cuatro receptores de SST, se espera poca influencia en la secreción de otras hormonas. Particularmente, la selectividad sobre el subtipo 2 del SST evita influencias en la secreción de glucagon (K. Cejvan, D. H. Coy y S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake y J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117) . Ventajoso sobre las terapias establecidas es el mecanismo dual de acción para aumentar la secreción de insulina; directamente en células ß pancreáticas e indirectamente a través de la liberación de GLP-1 a partir de células L. Adicionalmente, ratones con genes inactivados SSTR5 demostraron mayor sensibilidad a insulina que sus compañeros (M. Z. Strowski, M. Kóhler et al., vide supra) . Por lo tanto, los antagonistas de SSTR5 pueden tener el potencial de influir benéficamente la resistencia a insulina en pacientes con NIDDM. En resumen, se espera que los antagonistas de SSTR5 influyan benéficamente en la NIDDM, la tolerancia deteriorada a glucosa y glucosa en ayuno deteriorada subyacente, asi como complicaciones de diabetes mellitus, insuficientemente controlada, largamente establecida . Se conoce el GLP-1 como un regulador endógeno de motilidad gastrointestinal y de ingestión alimenticia que reduce el apetito como se muestra en animales de laboratorio, voluntarios saludables y pacientes con NIDDM (E. Naslund, B.

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Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst y S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063); de esta manera GLP-1 elevado también contrarrestará obesidad, una condición típica asociada con y que conduce a NIDDM. El GLP-1 se co-segrega con GLP-2 que es, en consecuencia, también regulado por SST a través de SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen y J. J. Holst Ara. J. Phis. 2000, 278, E1010-1018) . El GLP-2 es enterotrófico y benéfico en pacientes con mala absorción de ciertos orígenes, tal como síndrome de intestino corto (D. G. Burrin. B. Stoll y X. Guan Domest. Anim. Endocrinol . 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun y P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol . 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724). Además, hay evidencia incrementada de un papel de SST en células inmunitarias y expresión de SSTR5 en linfocitos T activados (T. Taime, J. Ivanoff, M. Hágglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff y K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm. A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto y L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. F. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe y S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311). En consecuencia, los antagonistas de SSTR5 también pueden probar ser valiosos en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un sistema inmunitarios, perturbado, tal como enfermedad inflamatoria del intestino. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas de SSTR5 selectivos, de acción directa. Estos antagonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo, alifático, saturado, monovalente, de cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, de manera preferente de uno a dieciséis átomos de carbono, de manera más preferente de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "Ci_7-alquilo" , solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos Ci-C7 de cadena recta o ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isométricos y los heptilos isoméricos, preferentemente metilo, etilo, isopropilo, butilo e isobutilo, y más preferidos los grupos ejemplificados de manera especifica en la presente. El término "alquenilo inferior" o "C2-7-alquenilo" solos o en combinación, significan un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefinico y hasta 7, preferentemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1- butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es 2-propenilo (alilo) . El término cicloalquilo" o "C3_7-cicloalquilo" denota un grupo carbociclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . El término "alcoxi" se refiere al grupo R' -0- en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "Ci_7-alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, preferentemente metoxi y etoxi y más preferidos los grupos ejemplificados de manera especifica en la presente. El término "alcoxialquilo inferior" o "Ci-7-alcoxi-Ci-7-alquilo" se refieren a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se reemplaza por un grupo alcoxi como se define anteriormente. Entre los grupos alcoxialquilo inferior preferidos están metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo. El término "alcoxialcoxi inferior" o "Ci-7-alcoxi-Ci-7-alcoxi" se refiere a grupos alcoxi inferior como se define anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se reemplaza por un grupo alcoxi como se define anteriormente. Entre los grupos alcoxi y alcoxi inferior preferidos están 2-metoxi-etoxi y 3-metoxi-propoxi . El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, con flúor, cloro y bromo que son preferidos. El término "halogenoalquilo inferior" o "halógeno Ci_ -alquilo" se refiere a grupos alquilo inferior como se define anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se reemplaza por un átomo de halógeno, preferentemente flúor o cloro, de manera más preferente fluoro. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, con trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo que son especialmente preferidos. El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno-Ci-7-alcoxi" se refiere a grupos alcoxi inferior como se define anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se reemplaza por un átomo de halógeno, preferentemente fluoro o cloro, de manera más preferente fluoro. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi , clorometoxi, 2-fluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi , con trifluorometoxi , 2-fluoroetoxi y 2,2,2- trifluoroetoxi que son especialmente preferidos. El término "hidroxialcoxi inferior" o "hidroxi-Ci-7-alcoxi" se refiere a grupos alcoxi inferior como se define anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se reemplaza por un grupo hidroxi.

Los ejemplos de grupos hidroxialcoxi inferior son hidroximetoxi o hidroxietoxi . El término "alquilsulfonilo inferior" o ""Ci_7-alquilsulfonilo" se refiere al grupo R'-C(O)-, en donde R' es alquilo inferior como se define anteriormente en la presente.

Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo inferior son por ejemplo acetil (metilcarbonilo) o eticarbonilo . El término "forma un anillo heterociclico de 3, 4, , 6 o 7 miembros" se refiere a un anillo N-heterociclico seleccionado del grupo que consiste de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo. Un anillo heterociclico preferido es azetidinilo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológica ni de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferentemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxilico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicilico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan de manera natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tal como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina , piperidina, resinas de polimina y similares. El compuesto de la fórmula I también puede estar presente en la forma de zwitteriones . Las sales farmacéuticamente aceptables, particularmente preferidas, de los compuestos de la fórmula I son sales de clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I se pueden solvatar, por ejemplo, hidratar. La solvatación se puede efectuar en el transcurso del proceso de fabricación o puede tomar lugar, por ejemplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye solvatos fisiológicamente aceptables. "Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza por la secuencia de unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo entre si se llaman "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo no sobreponibles se llaman "enantiómeros" , o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se llama un "centro quiral". En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en donde A es -0- o -NH-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alcoxi y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de C2_7- alquilo, C2-7-alquenilo, halógeno-Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi-Ci_7- alquilo y bencilo. R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, hidroxi, Ci_7-alcoxi, C2-7-alqueniloxi, hidroxi-Ci_7-alcoxi , Ci-7-alcoxi-Ci-7-alcoxi, -0-C3-7- cicloalquilo, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente entre si son hidrógeno o Ci-7- alquilo, -0-S02-R8, en donde R8 es Ci_7-alquilo, y pirrolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Ci_7-alcoxi, amino, nitro, hidroxi-Ci-7- alcoxi, Ci-7-alcoxi-Ci_7-alcoxi, y -O-bencilo; o R3 y R4 se unen entre si para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4 conjuntamente son -0- C (CH3) 2-CH=CH; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y Ci_7-alcoxi ; G se selecciona de los grupos Gl G2 en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci_ -alquilo, amino, fenilo, -0R17, en donde R17 es hidrógeno Ci_7-alquilo, y -C (0) -OR18, en donde R18 es hidrógeno o Ci_7-alquilo; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi, halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, -C(0)-0R19, en donde R19 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, y -NR20R21, en donde R20 es hidrógeno o Ci-7-alquilo y R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo y Ci-7-alquilcarbonilo, o en donde R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 3, 4, 5, o 7 miembros; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, Ci_7-alcoxi , halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, - (CH2) m_C (0) -OR22, en donde m es 0 o 1 y R22 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, feniloxi, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de C i_7-alquilo, Ci_7-alcoxi, halógeno y halógeno-Ci-7-alquilo, y - (CH2) n~fenilo, en donde n es 0 o 1 y el fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de Ci_7-alquilo, C1-7-alcoxi, halógeno y halógeno-Ci-7-alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, amino, fenilo, -OR23, en donde R23 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, y -C(0)-OR24, en donde R24 es hidrógeno o Ci_7-alquilo; R13, R14, R15 y R16 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, halógeno, hidroxi y Ci-7-alcoxi ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son aquellos, en donde A es O. También preferidos son los compuestos de la fórmula I, en donde A es NH. Adicionalmente , los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención se prefieren, en donde R1 es hidrógeno o halógeno. También se prefieren compuestos de la fórmula I de acuerdo a la invención, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de C2-7-alquilo, C2-7-alquenilo, halógeno-Ci-7-alquilo y Ci-7-alcoxi-Ci-7-alquilo . Especialmente preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, alilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, butilo e isobutilo, con aquellos compuestos, en donde R2 es etilo o isopropilo, que son los más preferidos. Los compuestos adicionales preferidos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son aquellos, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, hidroxi, Ci_7-alcoxi, halógeno, -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente entre si son hidrógeno o Ci_7-alquilo, -0-S02-R8, en donde R8 es Ci_7-alquilo y pirrolilo. Más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno o halógeno, con aquellos compuestos, en donde R3 es halógeno, que son especialmente preferidos. De manera más preferente, R3 es cloro. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención se prefieren, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Ci_7-alcoxi , nitro, Ci-7-alcoxi-Ci-7-alcoxi, y -O-bencilo. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención son aquellos, en donde R3 y R4 se unen entre si para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4 conjuntamente son -O-C (CH3) 2-CH=CH . Estos son compuestos de las fórmulas la: Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la invención se prefieren, en donde R5 es hidrogeno o halógeno, con aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno, que son más preferidos. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención, en donde G es y en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno Ci_7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, fenilo, -OR17, en donde R17 es hidrógeno o Ci- -alquilo, y -C( 0)-OR18, en donde R18 es hidrógeno o Ci-7-alquilo; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi , halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, -C( 0)-OR19, en donde Rl9 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, y -NR20R21, en donde R20 es hidrógeno o Ci_7-alquilo y R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo y Ci-7-alquilcarbonilo, o en donde R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 3, 4, 5, o 7 miembros; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, - (CH2 ) m-C (0) -OR22 , en donde m es 0 o 1 y R22 es hidrógeno o Ci-7-alquilo, feniloxi, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de Ci_7-alquilo, Ci-7-alcoxi , halógeno y halógeno-Ci-7-alquilo, y - (CH2) n-fenilo, en donde n es 0 o 1 y fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi, halógeno y halógeno-Ci-7-alquilo; Dentro de este grupo, se prefieren aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R9 es halógeno o hidrógeno . Además, se prefieren aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi, halógeno y -C (0) -OR19, en donde R19 es hidrógeno o Ci_7-alquilo . Adicionalmente, se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi, halógeno y feniloxi, en donde fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados de Ci_7-alquilo y Ci-7-alcoxi .

Otro grupo de compuestos de la fórmula I de acuerdo invención, son aquellos en donde G es y en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, fenilo, -OR23, en donde R23 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, y -C(0)-OR24, en donde R24 es hidrógeno o Ci-7-alquilo ; y R13, R14, R15 y R16 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, halógeno, hidroxi y Ci_7-alcoxi . Dentro de este grupo, se prefieren aquellos compuestos, en donde R12 es halógeno, de manera más preferente R12 es cloro. Un grupo preferido de compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo a la invención son aquellos, en donde G se selecciona del grupo que consiste de G3 G4 G5 y en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_ -alquilo, halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, amino, fenilo, -OR23, en donde R23 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, y -C(0)-OR24, en donde R24 es hidrógeno o Ci_7-alquilo . También dentro de este grupo, se prefieren aquellos compuestos, en donde R12 es halógeno, de manera más preferente R12 es cloro. Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes: (2-cloro-pirimidin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 2-cloro-N- [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -N' -isopropil-pirimidina-4 , 6-diamina, (2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, N- { 2-cloro-6- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -ilamino] -pirimidin-4-il } -acetamina, A/4- [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -6-metil-pirimidina-2 , 4-diamina, (2, 7-dicloro-quinazolin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-fenil-quinazolin-4-il ) -amina, (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il- (2, 5, 6-tricloro-pirimidin-4-il ) -amina, 6-cloro-A/4" [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -pirimidina-2 , 4-diamina, G-cloro-N4" [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -pirimidina-4 , 5-diamina, ('6-azetidin-l-il-2-cloro-pirimidin-4-il ) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, ( 7-cloro-quinazolin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2, 7-dicloro-6-fluoro-quinazolin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxibencil) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolin-4-il ) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - ( 2- cloro-5-metil-pirimidin-4-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-pirimidin-4-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -amina, 6-cloro-N4" [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -pirimidina-4 , 5-diamina, N- { 2-cloro-6— [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4 -ilamino] -pirimidin-4-il } -acetamina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - [2-cloro-5- (2-etil-4, 5-dimetoxi-bencil ) -pirimidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (7-cloro-quinazolin-4-il) -amina, N6' [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -9H-purina-2 , 6-diamina, ß-cloro-N4' [1- (3 , 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -pirimidina-4 , 5-diamina, ( 6-cloro-5-fenoxi-pirimidin-4-il ) - [ 1- ( 3 , 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] amina, ( 6-cloro-5-o-toliloxi-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, [6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il ] - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, [6-cloro-5- (2-etoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, [6-cloro-5- ( 4-metoxi-fenoxi ) -pirimidin-4-il] - [1-(3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [6-cloro-5- ( 2-metoxi-fenoxi ) -pirimidin-4-il ] - [ 1-(3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [6-cloro-5- (2-trifluorometil-fenoxi) -pirimidin-4-il ] - [ 1- ( 3 , 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-pirimidin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, [1- ( -cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-pirimdin-4-il ) -amina, 4- [4- (2-cloro-pirimidin-4-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol, (2-cloro-piramidin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, ( 2-cloro-pirimidin-4-il ) -{l-[3-etoxi-4- (1-etil-propoxi) -bencil] -piperidin-4-il } -amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-cloro-pirimidin-4-il) -amina, (2-cloro-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, 3- [4- (2-cloro-pirimidin-4-ilamino) -piperidin-1- ilmetil] -5-isopropoxi-fenol, (2-cloro-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-pirimidin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, [1- (2-cloro-3, 5-dirtoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il ) -amina , (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3, 4-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) -{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-il } -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) -{ 1- [4-metoxi-3- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -bencil ] -piperidin-4-il } -amina , [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il ) -amina, [1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-1 ] -amina, ( 2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil-piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6-metil-piriimidin-4-il ) -amina , (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4 -il ] -amina, (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -(2,6-dicloro-pirimidin-4-il ) -amina, 4- [4- (2, 6-dicloro-pirimidin-4-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol , (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi- bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) -{1- [3-etoxi-4- (1-etil-propoxi ) -bencil ] -piperidin-4-il } -amina, (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) -{ 1- [3- ( 2-fluoro-etoxi ) -4-metoxi-bencil] -piperidin-4-il ] -amina, [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -(2,6-dicloro-pirimidin-4-il ) -amina, (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) - [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2 , 6-dicloro-pirimidin-4-il ) - [ 1- ( 8-etoxi-2 , 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il ] -amina, (2, 6, -dicloro-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 3- [4- (2, 6-dicloro-pirimiin-4-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -5-isopropoxi-fenol , (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -(2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) -amina (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] - 6-metoxi-pirimidi-2-ol , 4- [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , 4- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol, 4- [1- ( 3-etoxi-4-hidroxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , 4- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , 4- [1- ( 3-etoxi-4-isopropoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol, 4-metoxi-6- [1- ( 4-metoxi-3-propoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidin-2-ol , 4-{ 1- [3- ( 2-fluoro-etoxi ) -4-metoxi-bencil ] -piperidin- -ilamino } -6-metoxi-piridimidin-2-ol , 4- [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol, 4- [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , 4- [l- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4- ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol, 4- [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol, 4- [ 1- ( 3 , 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , 4- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , 4- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ilamíno] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , 4- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , 4- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -6-metoxi-pirimidin-2-ol , Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 4-cloro-3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6-{ 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 6- [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -2-cloro-pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 6- [ 1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -2-cloro-pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [1- (8-etoxi-2 , 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4 -carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3 , 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3-hidroxi-5-isorpopoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 6- [ 1- ( 4-bromo-3 , 5-dietoxi- bencil) -piperidin-4-ilamino] -2-cloro-pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [1- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3 , 5-dietoxi- 4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 2-cloro-3 , 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4 -ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [1- (3-etoxi-4-metoxi-5-nitro-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3-etilamino-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, N-{2-cloro-6- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidin-4-il } -acetamida (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) - [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) -amina, (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- (3, 4-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- ( 4 -metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina ( 2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -{1- [3- (2-fluoro-etoxi-4-metoxi-bencil ] -piperidin-4-il] -amina (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - { 1- [4-metoxi-3-(2,2, 2-trifluoro-etoxi ) -bencil] -piperidin-4-il] -amina [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4 -il ) -amina , [1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2- cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, [1- (2-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il ) -amina, 4- [4- ( 2-cloro-5-metoxi-pirimidin.-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -2-etoxi-fenol, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - { 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi ) -bencil ] -piperidin-4-il } -amina , (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, 3- [4- (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -5-isopropoxi-fenol , (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (4-bromo-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (2-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) - [1- (4-cloro-3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4- ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -2-etoxi-fenol , (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) -[1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il) -[1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) -{ 1- [3-etoxi-4- ( 1-etil-propoxi ) -bencil] -piperidin-4-il } -amina, Ester 4- [4- (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil ] -2-etoxi-fenílico del ácido metanosulfónico, 2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) - { 1-[3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil ] -piperidin-4-il } -amina, [1- ( 3-aliloxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) -amina, [1- (3-butoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il) -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il) -[1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, 3- [4- (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ilamino) -piperidin-l-ilmetil] -5-isopropoxi-fenol, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, [1- ( 3-benciloxi-5-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il) -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il) -[1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin- il ] -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il) -[1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, [1- (2-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) -amina, Ester etílico del ácido { 2-, 4-dicloro-6- [1- (3, 5 diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidin-5-il-acético, Ester etílico del ácido {2-, -dicloro-6- [1- (3, 5 dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidin-5-il-acético, Ester etílico del ácido { 2-, 4-dicloro-6- [1- (4-cloro 3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirimidin-5-il-acético, Ester dietílico del ácido { - [ 1- ( 4-amino-3 , 5 dietoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -2, 6-dicloro-pirimidin-5-il } -acético, {2, 4-dicloro-6- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin- -ilamino] -pirimidin-5-il } -acético, [1- (3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il ] -(2,5, 6-tricloro-pirimidin-4-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -(2,5, 6- tricloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -(2,5, 6-tricloro-pirimidin-4-il ) -amina, { 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4 -metoxi-bencil ] -piperidin-4-il } - (2 , 5, 6-tricloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (3-isobutoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -(2,5, 6-tricloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2, 5, 6-tricloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2, 5, 6-tricloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil ) -piperidin-4-il] -(2,5, 6-tricloro-pirimidin-4-il) -amina, ( 7-cloro-quinazolin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, (7-cloro-quinazolin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, 4- [4- ( 7-cloro-quinazolin-4-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -2-etoxi-fenol , (7-cloro-quinazolin-4-il)-[l-(3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, ( 7-cloro-quinazolin-4-il ) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, ( 7-cloro-quinazolin-4-il ) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (7-cloro-quinazolin-4-il) -amina, [1- (4-amino-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (7-cloro-quinazolin-4-il ) -amina, (7-cloro-quinazolin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol- 1-il-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolin-4-il ) - [1- (3-etoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolin-4-il ) - [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolin-4-il ) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolin-4-il ) - [ 1- ( 3 , 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolin-4-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-il-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- ( 3-etoxi-4-metil-bencil ) -piperidin-4-il ] - ( 9H-purin-6-il) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (9H-purin-6-il ) -amina, 2-etoxi-4- (4- ( 9H-purin-6-ilamino) -piperidin-1-ilmetil] -fenol, [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - ( 9H-purin-6-il) -amina, [1- (3-etoxi-4-isopropoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - ( 9H-purin-6-il ) -amina, [1- (4-metoxi-3-propoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (9H-purin-6-il) -amina, { 1- [3- (2-fluoro-etoxi) -4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il ]-( 9H-purin-6-il ) -amina, [1- ( 3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (9H-purin-6-il) -amina, [1- ( 3-isobutoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -il ] -( 9H-purin-6-il ) -amina, [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] - ( 9H-purin-6-il ) -amina, [1- ( 3 , 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - ( 9H-purin-6-il) -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (9H-purin-6-il ) -amina, [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-bencil) -piperidin-4-il] - ( 9H-purin-6-il) -amina, Ácido 6- [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-2 , 4-dicarboxilico, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Especialmente preferidos son los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención: [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (7- cloro-quinazolin-4 -il ) -amina, 6-cloro-5-o-toliloxi-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il] - [1-(3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il ] -amina, (2-cloro-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) -amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -(2, 6-cloro-pirimidin-4-il) -amina, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [ 1- ( 3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-ilamino] -pirimidina-4-carboxílico, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il ] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - ( cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, (7-cloro-quinazolin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi- bencil) -piperidin-4-il] -amina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen de manera individual modalidades preferidas de la presente invención . Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos asimétricos de carbono y pueden existir en la forma de enantiomeros óptimamente puros, mezclas de enantiomeros tal como por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas se pueden obtener por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente) . La invención abarca todas estas formas. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de conversión de regreso al compuesto de origen in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos de origen de la fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención. Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la elaboración de compuestos de la fórmula I como se define anteriormente, proceso que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general G - X II en donde G es como se define anteriormente en la presente y X es halógeno, con un compuesto de la fórmula en donde A y R1 a R5 son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente estable; o, de manera alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde G es como se define en la presente anteriormente, con un aldehido de la fórmula en donde A y R1 a R5 son como se definen en la presente anteriormente, al emplear un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I como se define anteriormente, cuando se elabora de acuerdo a un proceso como se define anteriormente.

De manera preferente, los agentes reductores se adecuados se seleccionan del grupo que consiste de complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 y NaCNBH3. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones ácidas al usar un ácido tal como ácido acético o ácido fórmico o un ácido de Lewis (por ejemplo, Ti(iPrO) 4 , ZnCl2) o bajo condiciones ácidas (no aditivas) en un solvente adecuado tal como diclorometano, dicloroetano o etanol (o mezclas de los mismos) a temperatura ambiente o temperaturas elevadas usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación con microondas. Como se describe anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención se pueden usar como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. "Enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST" son enfermedades tal como diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glucosa en ayuno deteriorada, tolerancia deteriorada a glucosa, complicaciones diabéticas micro- y macro-vasculares , diabetes mellitus post-transplante en pacientes que tienen diabetes mellitus tipo I, diabetes gestacional, obesidad, enfermedades inflamatorias del intestino tal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, mala absorción, enfermedades autoinmunitarias tal como artritis reumatoide, osteoartritis , psoriasis y otros trastornos cutáneos, e inmunodeficiencias . Las complicaciones diabéticas microvasculares incluyen nefropatia diabética y retinopatia diabética, en tanto que las complicaciones macrovasculares asociadas a diabetes conducen a un riesgo incrementado de infarto al miocardio, ataque y amputaciones de extremidades. Se prefiere el uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glucosa en ayuno deteriorada o tolerancia deteriorada a glucosa. Por lo tanto, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, la invención se refiere a compuestos como se define anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST, método que comprende administrar un compuesto de la fórmula I a un humano o animal. Se prefiere más el método para el tratamiento y/o prevención' de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glucosa deteriorada en ayunas o tolerancia deteriorada de glucosa. La invención se refiere además al uso de los compuestos como se define anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se define anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST. Los ejemplos preferidos de estas enfermedades son diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glucosa deteriorada en ayunas o tolerancia deteriorada a glucosa. Los compuestos de la Fórmula I se pueden elaborar por los métodos dados más adelante, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales de reacción son reacciones normales y se conocen a una persona experta en la técnica. Los materiales de inicio están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos análogos a los métodos dados más adelante, por métodos descritos en las referencias citadas del contexto o en los ejemplos, o por métodos conocidos en la técnica.

La síntesis de compuestos con la estructura general I, particularmente compuestos de acuerdo a la fórmula la ó lid, se describen en los Esquemas 1 a 11 de reacción. La síntesis de los compuestos de la fórmula general I, particularmente compuestos de la fórmula Ib se puede lograr de acuerdo al Esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 Ib La N-alquilación reductiva de piperidinas adecuadamente protegidas (para grupos protectores ver Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999) de la fórmula I con aldehidos 2 en la presencia de un agente reductor tal como complejo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 o NaCNBH, bajo condiciones ácidas (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico), al usar un ácido de Lewis (por ejemplo Ti(iPro)4, ZnCl2) o bajo condiciones amortiguadas, por ejemplo, en la presencia de ácido acético y una amina terciaria tal como N-etil-diisopropilamina o trietilamina en un solvente adecuado tal como diclorometano, dicloroetano, etanol o isopropanol (o mezcla de los mismos) a temperaturas ambiente o elevadas usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación por microondas proporciona piridinas de la fórmula general 3 (Esquema de reacción 1, paso a) . Las piperidinas de la fórmula 1 se pueden usar de este modo ya sea como una sal, por ejemplo, sal de clorhidrato o sal de bromhidrato, o como la amina libre correspondiente. El grupo protector de alquiloxicarbonilo presente en los compuestos 3 se puede remover, usando por ejemplo bromuro de hidrógeno acuoso al 48 % o ácido clorhídrico acuoso al 37 % como reactivo preferentemente a temperaturas elevadas para remover un carbamato de etilo usando ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente tal como diclorometano, dioxano o T HF preferible a temperatura ambiente para remover un grupo protector de ter-butiloxicarbonilo (BOC) (ver Grupos Protectores en Organic Synthesis, T. W. Greene, iley-Interscience 1999), produciendo 4-amino-piperidinas de la fórmula 4 (Esquema de reacción 1, paso b) . Los compuestos objetivo de la fórmula 1 se pueden sintetizar por reacción de reemplazo nucleófilo de 4-amino-piperidinas de la fórmula 4 y una variedad de pirimidinas, quinazolinas o purinas de la estructura general 5 a temperaturas ambiente o elevadas (Esquema de reacción 1, paso c) , por lo que X es un grupo saliente adecuado tal como flúor, cloro, bromo o sulfonato de metilo. Se puede lograr de este modo el calentamiento de forma convencional o por irradiación de microondas usando un aparato adecuado de irradiación de microondas. Adicionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de o sin solvente (típicamente un solvente polar aprótico tal como DMF (N, N-dimetilformamida) , DMAc (dimetilacetamida) , NMP (N-metilpirrolidona ) , etilenglicol, acetonitrilo o THF) y en la presencia de o sin una base de amina terciaria tal como N-etil-diisopropilamina, trietilamina o piridina y en la presencia con o sin bromuro de cobre (I) o yoduro de cobre (I). Los materiales de inicio y algunos de los compuestos intermediarios de la estructura general 5 (por ejemplo, 4-cloro-pirimidinas, 2, 4-dicloro-pirimidinas, 4-cloro-quinazolinas , 2 , 4-dicloro-quinazolinas o 6-cloro-9H-purinas) son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles o se pueden preparar por numerosos métodos usando procedimientos convencionales de reacción conocidos en general en la técnica. Las 4-amino-piperidinas de la fórmula 4 se pueden usar de este modo ya sea como una sal, por ejemplo, sal de clorhidrato o sal de bromhidrato, o como la amina libre correspondiente. De manera alternativa, la reacción de desplazamiento nucleófilo se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas al usar K2C03, KOH, NaOCH3, KOter-Bu o en particular al usar NaH. Si la reacción de acoplamiento se lleva a cabo con 2 , -dihalo-pirimidinas o 2,4-dihalo-quinazolinas , preferencialmente con 2 , 4-dicloro-pirimidinas, se pueden obtener compuestos de acoplamiento regioisomérico, que se pueden separar por métodos cromatográficos convencionales. En casos donde la sustitución nucleofila produzca productos regioisoméricos , la regioquimica de las estructuras I objetivo se establece de manera inambigua por medio de espectroscopia de resonancia magnética nuclear al enfriar la diferencia ID-NOE, experimentos de 2D-NOESY y/o 13C/1HMBC. En muchos casos, los espectros de RMN-1H revelaron la presencia de estructuras tautoméricas a temperatura ambiente ( rt ) . De manera alternativa, se pueden lograr estructuras I objetivo usando reacciones de aminación catalizadas por Pd(0) de 4-halo-pirimidinas , 2 , 4-dihalo-pirimidinas , 4-halo-quinolinas, 2 , 4-dihalo-quinazolinas o 6-halo-9H-purinas de la fórmula 5 con 4-amino-piperidinas 4 (por ejemplo acoplamiento de Buchwald-Hart ig; ver (a) J. P. Wolfe, S. Wagaw y S. Wagaw y S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216; (b) J. P. Wolfe y S. L . Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux y S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-810; (d) B. H. Yang y S. L . Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (e) J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067). De este modo, los compuestos 5 heterocíclicos halo-sustituidos se hacen reaccionar con aminas 4 bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno en la presencia de un catalizador de paladio tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3) o acetato de paladio (II) (Pd (COOCH3) 2) , un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno (rac-BINAP) o (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexilfosfino) ferrocenil] etildi-ter-butilfosfina (Josiphos; ver Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli y J. F. Hartwing Angew, Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375) y una base tal como Cs2C03 o KOter-Bu en un solvente tal como tolueno, etanol o agua o mezclas de los mismos (Esquema de reacción 1, paso c) . Esta reacción de formación de C-N se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a fin de mejorar la velocidad de conversión a temperaturas elevadas, de este modo el calentamiento se puede lograr de manera convencional o por irradiación con microondas (ver también complejos de Paladio (0) en Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesís (Ed. M. Schlosser) , Chapter 4, 2nd Edition, 2002, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, RU) . También se pueden lograr estructuras objetivo de la fórmula i empleando una secuencia invertida de reacción, específicamente al acoplar primero heterociclos 5 halo-sustituidos con amina 6 protegida con alquiloxicarbonilo (Esquema de reacción 2, paso a) . El grupo de protección de piperidina 7 entonces se remueve produciendo las aminas secundarias 8 (Esquema de reacción 2, paso b) , que se somete a N-alquilación reductiva hacia estructura I (Esquema de reacción 2, paso c) . En contraste a la estrategia resumida en el Esquema de reacción 1, en donde el punto de diversificación es la porción de heteroarilo, esta ruta de síntesis es de interés particular sin la variación de la porción bencilo se desea de una manera rápida y paralela. Esquema de reacción 2 Ib Los compuestos objetivo de la fórmula I también se pueden sintetizar por alquilación directa de piperidinas 8 con haluros, mesilatos, tosilatos, o alcoholes adecuados que contienen cualquier otro grupo saliente adecuado de la estructura 9 y solventes tal como N , N-dimet i 1 f ormamida , diclorometano , dicloroetano o acetona a temperaturas ambiente o elevadas usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación con microondas con la adición de una base de amina terciaria adecuada (por ejemplo, N-etil-diisopropilamina , t riet ilamina ) o una base inorgánica (por ejemplo CS2CO3, K2CO3) o por reacciones análogas de alquilación (Esquema de reacción 3, paso a) . De manera alternativa, las estructuras objetivo de la fórmula I pueden ser accesibles por Mitsunobu reaction (D. L. Hughes. The Mitsunobu Reaction, en Organic Reactions , Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656) aplicando alcoholes 10 activados por una mezcla de trifenilfosfina y dietil- o di-ter-butil-azadicarboxilato (Esquema de reacción 3, paso b) .

Esquema de reacción 3 Síntesis de Compuestos intermediarios de Pirimidina y Quinazolina Los compuestos de inicio de la fórmula general .lia ya sea están comercialmente disponibles, se conocen en la literatura o se pueden obtener en la aplicación de métodos clásicos de síntesis de pirimidina y la conversión subsiguiente de grupos funcionales tal como por condensación de ácidos ß-ceto- carboxílicos 11 (esteres manólicos) con urea (12) como se ilustra en el paso del Esquema de reacción 4 (ver, por ejemplo, Y.-Z. Kim, J.-C. Lim, J.-H. Yeo, C.-S. Bang, W.-S. Kim, S.-S, Kim, Y . -M . Wood, D.-H. Yang, H. Oh y K. Nahm J. Med. Chem . 1994 , 37 , 3828-3833) . La halogenación de los compuestos intermediarios 13 de pirimidinas para proporcionar compuestos de la fórmula general lia se puede lograr al someter a reflujo P0C13 o PCI3/PCI5 (Esquema de reacción 4, paso b ; ver también H. Krauch y W. Kunz, Reaktionen der organi schen Chemie, 6., neubearbei tet e Auflage, 1997, Hüthing GmbH, Heidelberg, Holanda) . Los derivados de bromo correspondientes de lia son accesibles cuando se usa P0Br3 en lugar de P0C13 como el agente de halogenación. Adicionalment e , el paso de halogenación se puede llevar a cabo en la presencia o ausencia de cantidades catalíticas de N , N -dimet i 1 an i 1 i na . Todas estas reacciones son operaciones normales y se pueden llevar a cabo bajo condiciones que son usuales para estas reacciones y que son familiares a una persona experta en la técnica.

Esquema de reacción 4 lia De manera alternativa, la preparación de las estructuras lia objetivo se puede lograr por condensación de ácidos ß-ceto-carboxílieos 11 (esteres malónicos) con guanidina (14) produciendo 2-amino-piridinas 15 (síntesis Traube; ver A. R. Katritzky y T. I. Yousaf Cañad. J. Chem. 1986, 64, 2087-2093; Esquema de reacción 5, pasos a). El grupo 4-hidroxi en pirimidinas 15 entonces se puede convertir a cloruro empleando condiciones normales de halogenación tal como por reflujo de P0C13 ó PCI3/PCI5 (Esquema de reacción 5, paso b) . El grupo 2-amino en pirimidinas 16 entonces se puede transformar a cloruro empleando condiciones normales de reacción de Sandmeyer tal como diazotizacion con nitrito de sodio en la presencia de ácido clorhídrico a temperaturas menores preferentemente entre -10°C y 10°C (Esquema de reacción 5, paso c) . Esquema de reacción 5 11 14 De acuerdo al Esquema de reacción 6, también se pueden obtener estructuras objetivo lia por halogenación de uracilos 17 con P0C13 o PCI3/PCI5 (paso a) . Esta ruta es particularmente tratable a pirimidinas con R halogenuros, tal como fluoruro o cloruro. Esquema de reacción 6 17 17 lia Los compuestos intermediarios de 4,6-dicloro-5-f enoxi-pirimidina de la estructura general Ilb se pueden obtener por la secuencia de reacciones bosquejada más adelante en la presente (R21, R22, R23, R24 y R25 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo y Ci_ 7-alcoxi) . La alquilación de los fenoles 18 con éster dietilico de ácido 2-cloro-malónico ( cloromalonato de dietilo, 19) produce los compuestos 20 (Esquema de reacción 7, paso a) que se condensa en condiciones básicas (por ejemplo, etanolato de sodio) con acetato de formamidina o compuestos 21 homólogos tal como acetato de acetamidina en un solvente tal como etanol que proporciona derivados 22 de fenoxi-pirimidinadiona (Esquema de reacción 7, paso b) . La cloración con P0C13 ó PCI3/PCI5 proporciona entonces compuestos Ilb (Esquema de reacción 7, paso c) .

Esquema de reacción 7 llb 22 La síntesis de compuestos intermediarios lie de 5- bencil- , 6-dicloro-pirimidina que contienen un ligador de carbón (Y = C) entre el fenilo y la porción de pirimidina se puede lograr por una secuencia de reacción resumida en el Esquema de reacción 8. La alquilación de bencilhaluros 23 con ester etílico de ácido malónico (24) proporciona compuestos 25 (Esquema de reacción 8, paso a), que también se puede obtener de manera alternativa por condensación de Knoevenagel de benzaldehídos 26 con 24 (Esquema de reacción 8, paso b) . La conversión bajo condiciones básicas (por ejemplo, etanolato de sodio) con acetato de formamidina o compuestos homólogos 21 tal como acetato de acetamidina en un solvente tal como etanol da entonces acceso a las bencil-pirimidinadionas 27 (Esquema de reacción 8, paso c) . La cloración de 27 con P0C13 o PC13/PC15 proporciona entonces los compuestos intermediarios lie (Esquema de reacción 8, paso d) . Esquema de reacción 8 Me Y = carbón 27 Hay miríadas de referencias conocidas en la técnica que enseñan métodos útiles para la preparación de pirimidinas. El lector se refiere a (a) D. J. Brown, The Pirimidinas, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed. A. Weissberger), Volume 16, 1962, Interscience Publishers, New York; (b) D. J. Brown, The Pyrimidinas, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor) , Volume 16, Supplement I, 1970, Interscience Publishers, New York; (c) D. J. Brown, R. F. Evans, W. B. Cowden and M. D. Fenn. The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 16, Supplement II, 1985, Interscience Publishers, New York; (d) D. J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 52, Supplement I, 1994, Interscience Publishers, New York; (e) L. A. Paquette, Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamín, Inc., New York (uracil synthesis pp. 313-315; pyrimidine synthesis pp. 313-316) ; (f) Comprehensive Organic Synthesis (Eds. B. . Trost y I. Fleming), 1992, Pergamon Press, Oxford, UK. En los ejemplos se describen síntesis adicionales de pirimidinas de la fórmula Ila-c. Los materiales de inicio de la fórmula general lid ya sea están comercialmente disponibles, se conocen en la literatura o se pueden obtener en la aplicación de métodos clásicos de síntesis de quinazolina. Una ruta clásica para las síntesis de quinazolinas lid se resume en el Esquema de reacción 9. La condensación de ácidos antranílieos 28 y cianato de sodio en agua y ácido acético glacial da quinazolina-2, 4-dioles 29 (paso a; ver F. H. S. Curd, J. K. Landquist and F. L. Rose J. Chem. Soc. 1948, 1759-1766), que en la conversión subsiguiente de grupos funcionales, por ejemplo, tratamiento a temperaturas elevadas con oxicloruro de fósforo en cloroformo o puro y en la presencia o ausencia de ?,?-dimetilanilina como un catalizador, proporciona 2, -dicloroquinazolinas lid (paso b) . De manera alternativa, la ciclización de ácidos antranilicos 28 a quinazolina-2, 4-dioles 29 se puede lograr usando urea preferentemente a temperaturas elevadas con o sin solvente (ver (a) E. H. Huntress and J. V. K. Gladding J. A . Chem. Soc. 1942, 64, 2544-2649; (b) E. Cuny, F. W. Lichtenthaler y A. Moser Tetrahedron Lett. 1880, 21, 3029-3032) . Esquema de reacción 9 lid Para la síntesis de 4-cloroquinazolinas lie, se condensan ácidos antranílicos 28 preferentemente puros con formamida a temperaturas elevadas usando calentamiento convencional o calentamiento por irradiación con microondas para producir directamente quinazolina-4-oles 30 como se resume en el Esquema de reacción 10 (paso a: ver (a) M. M. Endicott, E. Wick, M. L. Mercury y M. L. Sherrill J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1299-1301; (b) C. C. Price, N. J. Leonard y D. Y. Curtin J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1305-1306) . La cloración de 30 con P0C13 ó PCI3/PCI5 da entonces acceso directo a los compuestos intermediarios lie deseados (Esquema de reacción 10, paso b) . Esquema de reacción 10 lie La mayoría de las rutas de síntesis resumidas en el Esquema de reacción 4 al Esquema de reacción 10 son tratables tanto en síntesis de solución como de fase sólida (ver J. T. Bork. J. W. Lee y Y.-T. Chang QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 245-260) . Los dos grupos de halógeno en las pirimidinas y quinazolinas Ila-d exhiben diferente reactividad química, con el cloruro en la posición C2 que es inherentemente menos reactivo. Esto permite el reemplazo secuencial del primer átomo C4 y el segundo átomo C2 de cloruro, por ejemplo, por reacciones de sustitución núcleofila con aminas o alcoholes alifáticos o aromáticos o por reacciones de acoplamiento tipo Suzuki, Buchwald-Hartwig o Stille catalizadas con Pd(0), que proporciona acceso a un gran número de compuestos intermediarios diferentemente sustituidos de la estructura general Ila-d. La regioquímica de las estructuras objetivo Ila-d se estableció de manera inambigua por medio de espectroscopia de resonancia magnética nuclear empleando diferencia 1D-NOE, experimentos de 2D-NOESY y/o 13C/HMBC. En los ejemplos se describen síntesis adicionales de quinazolinas de la fórmula lid. Síntesis de Compuestos intermediarios de Aldehido Los compañeros necesarios de aldehido ya sea están comercialmente disponibles o se pueden derivar por alquilación con haluros de alquilo, mesilatos de alquilo, tosilatos de alquilo o alcoholes que contienen cualquier otro grupo saliente adecuado en un solvente polar tal como MDF o acetona y una base adecuada (por ejemplo CS2CO3, K2CO3) a temperatura ambiente o temperaturas elevadas, por reacción de Mitsunobu con alcoholes activados por una mezcla de trifenilfosfina y etilazadicarboxilato, o por alquilación análoga de ésteres carboxilicos fenólicos o ácidos de la fórmula 31 (Esquema de reacción 10, paso a) . La reducción de los ésteres de la fórmula 32 por un agente reductor adecuado (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio a baja temperatura, con LiAlH4 a temperatura elevada o ambiente) en un solvente tal como THF proporciona los alcoholes bencílicos correspondientes de la fórmula 33 (Esquema de reacción 12, paso b) . Estos se pueden oxidar a los aldehidos de la fórmula 34, preferentemente con Mn02 activado como oxidante en diclorometano (Esquema de reacción 12, paso c) . De manera alternativa, la introducción de la cadena lateral se puede lograr por alquilación directa (secuencial para compuestos no simétricos) de los benzaldehídos fenólicos de la fórmula 35 que proporciona los compuestos deseados de la fórmula 34 directamente (Esquema de reacción 12, paso d) . Una ruta adicional bien establecida hacia la síntesis de bencilaldehídos de la fórmula 37 consiste en la reducción de los benzonitrilos correspondientes de la fórmula 36 por un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio a baja temperatura en un solvente no polar no prótico (por ejemplo THF; Esquema de reacción 12, paso e) . Esquema de reacción 12 36 37 En los ejemplos se describen síntesis adicionales de aldehidos de la fórmula III. Como se describe anteriormente en la presente, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I posee una actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad de los recetores de somatostatina . De manera más particular, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del subtipo 5 del receptor de somatostatina (SSTR5) . Las siguientes pruebas se llevan a cabo a fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I. La linea de células CHO transfectada de manera estable con un plásmido que codifica para el receptor de somatostatina subtipo 5 humano (número de acceso GenBank de D16827) se obtuvo de Euroscreen. Se cultivaron células y se usaron para la unión y ensayos funcionales. Se prepararon membranas de estas células por tratamiento con ultrasonido en la presencia de inhibidores de proteasa y centrifugación con fraccionamiento subsiguiente. Se determinó la concentración de proteina en la preparación de membrana usando un equipo comercial (BCA kit, Pierce, EUA) . Las membranas se almacenaron a -80°C hasta el uso. Después de la descongelación, las membranas se diluyeron en amortiguador de ensayo (Tris-HCl 50 mM a pH 7.4, MgCl2 5 mM, y BSA al 0.20 %) y se sometieron a homogenización dounce. Para los estudios de unión, se incubaron 0.1 mL de suspensión de membrana, que corresponde a aproximadamente 6 x 10-15 mol de receptor durante 1 hora a temperatura ambiente con trazador marcado con 125I 0.05 n (11-Tyr somatostatina-14 , Perkin-Elmer ) y ya sea los compuestos de prueba en concentraciones variadas o, para la determinación de la unión no especifica, somatostatina-14 no marcada 0.001 mM. La incubación se detuvo por filtración a través de filtro de fibra de vidrio GF/B y se lavó con amortiguador de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM a pH 7.4). La radioactividad unida se midió a través de de la aplicación de un cóctel de escintilación (Microscint 40) y se expresó como desintegraciones por minuto (dpm) . Se determinó la concentración del receptor en un experimento de saturación anterior donde se incubó una cantidad arbitraria, fija de membranas con un intervalo de concentraciones del trazador radiomarcado . Esto permitió estimar el número total de sitios de unión especifica por cantidad de proteina (es decir, Bmax) , típicamente entre 1 y 5 pmol/mg. La concentración del compuesto de prueba requerida para dar por resultado inhibición media máxima de la unión del trazador radiomarcado (IC5o) se estimó de una gráfica de concentración versus-dpm. Se calculó la afinidad de unión (Kj.) a partir de la IC50 al aplicar la ecuación de Cheng-Prussoff para sitios de unión individual. Para experimentos funcionales, se incubaron 50,000 células en amortiguador HEPES de Krebs-Ringer (NaCl 115 nM, KC1 4.7 mM, CaCl2 2.56 mM, KH2P04 1.2 mM, MgS04 1.2 mM, NaHCO m , y HEPES 16 mM, ajustados a pH 7.4) complementado con IBMX 1 mM y BSA al 0.1 %, luego se estimuló con forscolina 0.004 mM. Simultáneamente con forscolina, se aplicaron compuestos de prueba en concentraciones variadas. Entonces las células se incubaron durante 20 min a 37 °C y C02 a 5 %. De manera subsiguiente, las células se Usaron y a concentración de cAMP se midió usando un equipo comercial basado en fluorescencia de acuerdo al fabricante (HitHunter cAMP, DiscoverX) . La concentración del compuesto de prueba para inducir un efecto medio máximo (es decir, EC50) , asi como la eficiencia en comparación a somatostatina-14 0.15 nM se determinaron de las gráficas de concentración versus fluorescencia (unidades arbitrarias) . Para la determinación del antagonismo potencial, se aplicó somatostatina-14 0.15 nM conjuntamente con los compuestos de prueba y la concentración de los compuestos de prueba para invertir de forma media máxima el efecto de la somatostaina-14 (es decir, IC50) se dedujeron de gráficas de concentración versus fluorescencia. Los compuestos de la presente invención exhiben valores de Ki de 0.1 nM a 10 µ?, preferentemente valores de Ki de 1 nM a 500 nM y de manera más preferente de 0.1 nM a 100 nM para el receptor de somatostat ina subtipo 5 humano. La siguiente tabla muestra los valores medidos para compuestos seleccionados de la presente invención.

SSTR5 Ki (nmol/1) Ejemplo 15 383 Ejemplo 23 2 Ejemplo 147 78 Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Por ejemplo, se pueden administrar de manera peroral, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, de manera rectal, por ejemplo, en la forma de supositorios, de forma parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o de forma tópica, por ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que será familiar a una persona experta en la técnica al poner los compuestos descritos de la fórmula (I) y su farmacéuticamente aceptable, en una forma de administración galénica conjuntamente con materiales portadores sólidos o líquidos, adecuados, no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.

Los materiales portadores adecuados no sólo son materiales portadores inorgánicos, si no también materiales portadores orgánicos. De esta manera, por ejemplo, se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales portadores para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no se requieren portadores, sin embargo, en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares. Los materiales portadores adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, gliceroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Los estabilizadores usuales, conservadores, agentes humectantes y emulsionantes, agentes mejoradores de consistencia, agentes mejoradores de sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizadores , colorantes y aceites enmascarantes y antioxidantes vienen en consideración como adyuvantes farmacéuticos . Las dosis de los compuestos de la fórmula (I) pueden variar dentro de limites amplios dependiendo de la enfermedad que se va a controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos, una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, especialmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, viene en consideración. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades de dosis. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente de aproximadamente 0.1-500 mg , de manera preferente 0.5-100 mg, de un compuesto de la fórmula I . La presente invención se explicará adicionalmente por referencia en los siguientes ejemplos ilustrativos. Sin embargo, no se propone para limitar su alcance de ninguna manera. Ej emplos Abreviaciones Ar = argón, DMAc = dimetilacetamida, DMF = N,N-dimetilformamida, DIVISO = dimetilsulfóxido, El = impacto de electrones (ionización) , ESI = ionización por rociado de electrones, HPLC = cromatografía líquida de alto desempeño, Hyflo Super CelMR = ayuda de filtración (Fluka), ISN = (modo) negativo de rociado iónico, ISP = (modo) positivo de rociado iónico, NMP = N-metilpirrolidon, RMN = resonancia magnética nuclear, MPLC = cromatografía líquida de presión media, MS = espectro de masa, P = grupo protector, R = cualquier grupo, rt = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, X = halógeno, Y = cualquier grupo incluyendo heteroátomos y haluros. Ejemplo 1 (2-Cloro-pirimidin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina Paso 1: éster ter-butílico del ácido [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -carbámico Una mezcla de éster ter-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (10.0 g, 50.0 mmol, 1.0 equivalentes), 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído (10.8 g, 60.0 mmol, 1.2 equivalentes; comercialmente disponible) y ácido acético (11.4 mL, 12.01 g, 200.0 mmol, 4.0 equivalentes) en etanol (40 mL) se calentó por irradiación de microondas a 100°C durante 5 minutos. Se adicionó cianoborohidruro de sodio (6.27 g, 100.0 mmol, 2.0 equivalentes), se disolvió en etanol, (20 mL) , y la mezcla de reacción se calentó por irradiación con microondas a 100°C durante un periodo adicional de tiempo de 5 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo de reacción se extrajo de una solución de NaOH 1 M (200 mL) con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gSCj, se concentraron por evaporación bajo presión reducida y el material crudo se purificó con cromatografía en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo para producir 9.71 g (53 %) del compuesto del título como un sólido blanco. S (ISP): 365.3 [M+H]+. Paso 2: 1- (3-Etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (Compuesto Intermedio Al) Una solución del éster ter-butílico del ácido [l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -carbámico (9.71 g, 26.64 mmol) en etanol (50 mL) y HC1 4 en dioxano (75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El ácido clorhídrico se removió bajo presión reducida y el producto crudo de reacción se extrajo de una solución de NaOH 1 M (200 mL) con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y se concentraron por evaporación bajo presión reducida produciendo 4.69 g (89 %) de un sólido blanco. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso de reacción. MS (ESI): 265.0 [M+H]+. Paso 3 (Método A) A una solución de 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (39.7 mg, 0.15 mmol, 1.2 equivalentes; compuesto intermedio Al) en DMF seca (1.5 mL) bajo Ar se adicionó hidruro de sodio (6.6 mg, 0.15 mmol, 1.2 equivalentes; polvo fluido al 55 % humectado con aceite) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se adicionó 2 , -dicloro-pirimidin (18.6 mg, 0.125 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y la mezcla se calentó por irradiación con microondas a 140°C durante 1 hora. La remoción del solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase invertida diluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 10.9 mg (23 %) del compuesto del titulo. MS (ISP) : 377.2 [M+H] +. Ejemplo 2 2-Cloro-N- [1- (3-etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] -N' -isopropil-pirimidin-4, 6-diamina Paso 1: (2, 6-Dicloro-pirimidin-4-il) -isopropil-amina [CAS RN 30297-43-9] El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a DE 2006 145 Al (Sandoz AG) . Paso 2 (Método B) : A una solución de 1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (39.7 mg, 0.15 mmol, 1.2 equivalentes; compuesto intermedio Al) en DMF seca (1.5 mL) se adicionó hidruro de sodio (6.6 mg, 0.15 mmol, 1.2 equivalente; polvo fluido al 55 % humectado con aceite) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo Ar. Después de 2 horas, se adicionó (2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) isopropil-amina (25.8 mg, 0.125 mmol, 1.0 equivalentes) y la mezcla se calentó a 120°C durante 48 horas. La remoción del solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase invertida eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 7.1 mg (13 %) del compuesto del titulo. MS (ISP): 434.3 [M+H]+. Ejemplo 3 (2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina Método C: Una solución de 2 , 4-dicloro-5-metil-pirimidina (16.3 mg, 0.10 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (39.7 mg, 0.15 mmol, 1.5 equivalentes; compuesto intermedio Al) en etilenglicol (2 mL) se calentó por irradiación por microondas a 200°C durante 15 minutos. La remoción del solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase invertida eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 4.0 mg (7 %) del compuesto del título. MS (ESI) : 391.4 [M+H]+. Ejemplo 4 N- {2-Cloro-6- [1- ( 3 -etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidin-4-il } -acetamida Paso 1: N- (2 , 6-Dicloro-pirimidin-4-il) -acetamida (Compuesto Intermedio Bl) [CAS R 89581-87-3] El compuesto del título se preparó de acuerdo a WO 05/026 149 Al (AstraZeneca UK Limited) . Paso 2 (Método D) ·. Una solución de N- (2 , 6-dicloro-pirimidin-4-il) -acetamida (30.9 mg, 0.15 mmol, 1.0 equivalentes) y l-(3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (47.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 equivalentes; compuesto intermedio Al) en DMAc (2 mL) se calentó por irradiación con microondas a 180°C durante 15 minutos. La remoción del solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase invertida eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 1.6 mg (3 %) del compuesto del titulo. MS (ISP): 434.4 [ +H]+. Ejemplo 5 N4- [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-yl ] -6-metil-pirimidin-2A-diamina Método E: Una solución de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-ilamina (21.5 mg, 0.15 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4 -ilamina (47.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 equivalentes; compuesto intermedio Al) en DMAc (2 mL) se calentó por irradiación con microondas a 180°C durante 40 minutos. La remoción del solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase invertida eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 6.1 mg (11 %) del compuesto del titulo. MS (ISP): 372.3 [M+H]+. Ejemplo 6 (2, 7-Dicloro-quinazolin-4-il ) - [1- ( 3-etoxi-4 -metoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina Paso 1: 2 , 4 , 7-Tricloro-quinazolina [CAS RN 6625-94-1] El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a WO 05/049 033 Al (Astra Zeneca UK Limited) . Paso 2 (Método F) : Una solución de 2 , 4 , 7-tricloro-quinazolina (35.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 equivalentes) y 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (47.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 equivalentes; compuesto intermedio Al) en DMAc (2 mL ) se calentó por irradiación con microondas a 200°C durante 30 minutos. La remoción del solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase invertida eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 1.8 mg (3 %) del compuesto del titulo. S ( ISP ) : 461.3 [M+ H] + . Ejemplo 7 [1- (3-Etoxi-4-metoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-fenil-quinazolin-4-il ) -amina Método G: Una solución de 4 - c 1 o ro- 2 - f eni 1 -qu ina z o 1 i na (36.1 mg, 0.15 mmol, 1.0 equivalentes; comercialmente disponible) y 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (47.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 equivalentes; compuesto intermedio Al) en DMAc (1.5 mL ) se calentó por irradiación con microondas a 180°C durante 10 minutos. La remoción del solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase invertida eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 1.6 mg (3 %) del compuesto del titulo. MS (ISP) : 469.4 [M+H]+. Los compuestos intermediarios B2 y B3 de pirimidina y quinazolina se prepararon siguiendo los siguientes procedimientos de literatura.

Síntesis de Compuestos intermediarios B2 y B3 de Pirimidina y Quinazolina para Ser Usados en la Tabla 1 Compuesto Intermedio B2 4-azetidin-l-il-2, 6-dicloro-pirimidina [CAS RN 202467-33-2] El compuesto del título se preparó de acuerdo 0815 861 Al (F. Hoffmann-La Roche AG) . Compuesto Intermedio B3 2, , 7-tricloro-6-fluoro-quinazolina [CAS RN 174866-16-6] El compuesto del título se preparó de acuerdo a WO 95/32 205 Al (F. Hoffmann-La Roche AG) . Ejemplos 8 a 16 De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1/paso 3 (Método A) , ejemplo 2/paso 2 (Método B) , ejemplo 3 (Método C) y ejemplo 4/paso 2 (Método D) se ha sintetizado derivados de pirimidina y quinazolina adicionales a partir de 1- ( 3-etoxi-4-metoxi-bencil ) -piperidin- 4-ilamina (compuesto intermedio Al) y el compuesto intermedio de pirimidina y quinazolina respectivo como se indica en la Tabla 1. Los resultados se compilan en la Tabla 1 y comprenden ejemplo 8 a ejemplo 16. Tabla 1 Nombre del Materiales de ISP [M+H]+ No. PM Prep . compuesto inicio encontrado 1- (3-etoxi-4- (2-cloro-5- metoxi-bencil ) - fluoro- piperidin-4- pirimidin-4-il ) - ilamina (c. Método 8 394.88 [1- (3-etoxi-4- intermedio Al) y 395.3 A metoxi-bencil ) - 2, 4-dicloro-5- piperidin-4-il] - fluoro-pirimidina amina ( comercialmente disponible) 1- (3-etoxi-4- metoxi-bencil ) - (2, 6-dicloro- piperidin-4- pirimidin-4-il) - ilamina (c. [1- (3-etoxi-4- Método 9 411.33 intermedio Al) y 411.1 metoxi-bencil ) - A 2, 4, 6-tricloro- piperidin-4-il] - pirimidina amina ( comercialmente disponible) Nombre del Materiales de ISP [M+H]+ PM Prep . compuesto inicio encontrado 1- (3-etoxi-4- metoxi-bencil) - [1- (3-etoxi-4- piperidin-4- metoxi-bencil ) - ilamina (c. piperidin-4-il] - Método intermedio Al) y 445.78 447.0 (2, 5, 6-tricloro- A 2,4,5, 6- pirimidin-4-il) - tetracloro- amina pirimidina (comercialmente disponible) 1- ( 3-etoxi-4- metoxi-bencil ) - 6-cloro-N4- [1- (3- piperidin-4 - etoxi-4-metoxi- ilamina (c. bencil ) - Método intermedio Al) y 391.90 392.2 piperidin-4-il] - A 4 , 6-dicloro- pirimidina-2 , 4- pirimidin-2- diamina ilamina ( comercialmente disponible ) 1- (3-etoxi-4- metoxi-bencil ) - 6-cloro-N4- [1- (3- piperidin-4- etoxi-4-metoxi- ilamina (c. bencil ) - Método intermedio Al) y 391.90 392.2 piperidin-4-il] - A 4 , 6-dicloro- pirimidina-4 , 5- pirimidin-5- diamina ilamina ( comercialmente disponible) Nombre del Materiales de ISP [M+H]+ PM Prep . compuesto inicio encontrado 1- (3-etoxi-4- metoxi-bencil) - ( 6-azetidin-l- piperidin-4- il-2-cloro- ilamina (c. pirimidin-4-il ) - Método intermedio Al) y 431.97 [1- (3-etoxi-4- 432.4 B 4-azetidin-l-il- metoxi-bencil ) - 2 , 6-dicloro- piperidin-4-il] - pirimidina amina ( comercialmente disponible ) 1- (3-etoxi-4- ( 7-cloro- metoxi-bencil ) - quinazolin-4- piperidin- - il) - [1- (3-etoxi- ilamina (c. Método 426.95 4-metoxi- intermedio Al) y 427.3 A bencil ) - 4 , 7-dicloro- piperidin-4-il] - quinazolina amina (comercialmente disponible ) 1- ( 3-etoxi-4- (2, 7-dicloro-6- metoxi-bencil ) - fluoro- piperidin-4- quinazolin-4- ilamina (c. il) - [1- (3-etoxi- Método intermedio Al) y 479.38 479.4 4-metoxi- C 2,4, 7-tricloro-6- bencil ) - fluoro- piperidin-4-il] - quinazolina amina ( compuesto intermedio B3) Nombre del Materiales de ISP [M+H]+ No. PM Prep . compuesto inicio encontrado 1- (3-etoxi-4- ( 2-cloro-6, 7- metoxi-bencil ) - dimetoxi- piperidin-4 - quinazolin-4- ilamina (c. il) - [1- (3-etoxi- Método intermedio Al) y 16 487.00 487.3 4-metoxi- D 2, 4-dicloro-6, 7- bencil ) - dimetoxi- piperidin-4-il] - quinazolina amina ( comercialmente disponible Ejemplo 17 [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - ( 2-cloro-5-metil-pirimidin-4-il ) -amina Paso 1: Ester ter-butílico del ácido [ 1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -carbámico Una mezcla de éster ter-butilico del ácido piperidin-4-il-carbámico (5.0 g, 25.0 mmol, 1.0 equivalente), 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (5.54 g, 30.0 mmol, 1.2 equivalente, compuesto intermedio D2, vide infra) y ácido acético (5.7 mL, 6.01 g, 100.0 mmol, 4.0 equivalente) en etanol (25 mL) se calentó por irradiación con microondas a 100°C durante 5 minutos. Se adicionó cianoborohidruro de sodio (3.14 g, 50.0 mmol, 2.0 equivalente), se disolvió en etanol (10 mL) , y la mezcla de reacción se calentó por irradiación con microondas a 100°C durante un periodo adicional de tiempo de 10 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo de reacción se extrajo de una solución de NaOH 1 (100 mL) con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron por evaporación bajo presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un sistema de MPLC (CombiFlash Companion, Isco, Inc.) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo proporcionando 3.91 g (42 %) del compuesto del título. S (ISP): 369.0 [M+H]+. Paso 2: 1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-ilamina (compuesto intermedio A2) Una solución de éster ter-butílico del ácido [l-(4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] -carbámico (0.78 g, 2.12 mmol) en etanol (10 mL) y HC1 4 M (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El ácido clorhídrico se removió bajo presión reducida y el producto crudo de reacción se extrajo de una solución de NaOH 1 M (50 mL) con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS0 y se concentraron por evaporación bajo presión reducida produciendo 0.32 g (57 %) de un sólido blanco. El material crudo se usó directamente en el siguiente paso de reacción. MS (ISP): 269.0 [M+H]+. Paso 3 (Método B) : A una solución de 1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (40.3 mg, 0.15 mmol, 1.2 equivalente; compuesto intermedio A2) en DMF seca (1.5 mL) se adicionó hidruro de sodio (6.6 mg, 0.15 mmol, 1.2 equivalente; polvo fluido al 55 % humectado con aceite) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo Ar . Después de 2 horas, se adicionó 2 , 4-dicloro-5-metil-pirimidina (20.4 mg, 0.125 mmol, 1.0 equivalente; comercialmente disponible) y la mezcla se calentó a 120°C durante 48 horas. La remoción del solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa en fase invertida eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionó 3.7 mg (8 %) del compuesto del titulo. MS (ISP): 395.2 [M+H]+. El compuesto intermedio B4 de pirimidina se preparó siguiendo los siguientes procedimientos de literatura. Síntesis de Compuesto Intermedio B4 de Pirimidina para Ser Usada en la Tabla 2 Compuesto Intermedio B4 2, -Dicloro-5- (2-etil-4, 5-dimetoxi-bencil ) -pirimidina [CAS RN 6981-20-0] El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a NL 6514 743 A (F. Hoffmann-La Roche AG) . Ejemplos 18 a 24 De acuerdo al procedimiento descrito en la síntesis del ejemplo 1/paso 3 (Método A) y ejemplo 2/paso 2 (Método B) se han sintetizado derivados adicionales de pirimidina, quinazolina y purina a partir de 1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamina (compuesto intermedio A2 ) y el compuesto intermedio de pirimidina, quinazolina y purina respectivo como se indica en la Tabla 2. Los resultados se compilan en la Tabla 2 y comprenden ejemplo 18 a ejemplo 24. Tabla 2 No. PM Nombre del Prep . Materiales de inicio ISP [M+H]+ compuesto encontrado 18 381.31 [1- (4-cloro-3- Método 1- ( 4 -cloro-3-etoxi- 381.3 etoxi-bencil ) - B bencil) -piperidin-4- piperidin-4-il] - ilamina (c. intermedio

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula caracterizados porque A es -0- o -NH-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alcoxi y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de C2-7-alquilo, C2-7-alquenilo, halógeno-Ci-7-alquilo, C1-.7-alcoxi-C1-.7-alquilo, y bencilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, hidroxi, Ci-7-alcoxi , C2-7_alqueniloxi , hidroxi-C!-7-alcoxi , Ci_7-alcoxi-Ci-7-alcoxi, -O-C3-7-cicloalquilo, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente entre si son hidrógeno o C1-7-alquilo, -0-S02-R8, en donde R8 es Ci_7-alquilo, y pirrolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Ci-7-alcoxi, amino, nitro, hidroxi-Ci-7- alcoxi, Ci-7-alcoxi-Ci-7-alcoxi, y -0-bencilo; o R3 y R4 se unen entre sí para formar un anillo conjuntamente a los átomos de carbono a los que están unidos y R3 y R4 conjuntamente son -0-C (CH3) 2~CH =CH-; R selecciona del grupo que consiste hidrógeno, halógeno y Ci-7-alcoxi ; G se selecciona de los grupos
Gl G2
G3 G4 G5 en donde R selecciona del grupo que consiste hidrógeno, Ci-7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, amino, fenilo, -OR , en donde R ,117' es hidrógeno o Ci_7-alquilo, y C(0)-OR18, en donde R18 es hidrógeno o Ci-7-alquilo; R 10 selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, Ci-7-alcoxi, halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, -C (0) -0R19, en donde R19 es hidrógeno o Ci-7-alquilo, y -NR20R21, en donde R20 es hidrógeno o Ci_7-alquilo y R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo y Ci-7-alquilcarbonilo, o donde R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci_7-'alcoxi , halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, amino, - (CH2) m-C (0) -OR22, en donde m es 0 ó 1 y R22 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, feniloxi, en donde fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados de Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi, halógeno y halógeno-Ci-7-alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, fenilo, -OR23, en donde R23 es hidrógeno o Ci-7-alquilo, y -C(0)-OR24, en donde R24 es hidrógeno o Ci_7-alquilo; R13, R14, R15 y R16 independientemente entre si se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, halógeno, hidroxi, y Ci_7-alcoxi ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es 0. 3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es hidrógeno o halógeno .
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de C2-7-alquilo, C2-7-alquenilo, halógeno-Ci-7-alquilo y Ci- -alcoxi-Ci_7-alquilo .
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, alilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, butilo o isobutilo.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, hidroxi, Ci-7-alcoxi, halógeno, -NR6R7, en donde R6 ' y R7 independientemente entre si son hidrógeno o Ci_7-alquilo, -0-S02-R8, en donde R8 es Cx_7-alquilo, y pirrolilo.
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 es hidrógeno o halógeno.
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es halógeno.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Ci-7-alcoxi, nitro, Ci_7-alcoxi-Ci-7-alcoxi , y -0-bencilo .
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 y R4 se unen entre si para formar un anillo conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos y R3 y R4 conjuntamente son -O-C (CH3) 2-CH=CH- .
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R5 es hidrógeno o halógeno.
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque G es y en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, fenilo, -OR17, en donde R17 es hidrógeno o Ci-7-alquilo, y -C(0)-OR18, en donde R18 es hidrógeno o C_.-7-alquilo; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, Ci_7-alcoxi , halógeno, halógeno-Ci_7- alquilo, -C(0)-OR19, en donde R19 es hidrógeno o Ci-7-alquilo, y -NR20R21, en donde R20 es hidrógeno o Ci_7-alquilo y R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo y Ci-7-alquilcarbonilo, o donde R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi , halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, amino, - (CH2) m-C (0) -OR22, en donde m es 0 ó 1 y R22 es hidrógeno o Ci-7-alquilo, feniloxi, en donde fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados de Ci-7-alquilo, Ci-7-alcoxi, halógeno y halógeno-Ci_7-alquilo, y ~ (CH2) n-fenilo, en donde n es 0 ó 1 y fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados de Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi , halógeno y halógeno-Ci_7-alquilo .
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R9 es hidrógeno o halógeno; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi, halógeno, y -C (O) -OR19, en donde R19 es hidrógeno o Ci-7-alquilo; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, Ci_7-alcoxi , halógeno, y feniloxi, en donde fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos seleccionados de Ci_7-alquilo y Ci_7-alcoxi.
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque G es y en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci-7-alquilo, amino, fenilo, -OR23, en donde R23 es hidrógeno o Ci-7-alquilo, y -C(0)-OR24, en donde R24 es hidrógeno o Ci-7-alquilo; R13, R14, R15 y R16 independientemente entre si se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci_7-alquilo, halógeno, hidroxi, y Ci_7-alcoxi .
15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 ó 14, caracterizados porque R12 es halógeno.
16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque G se selecciona del grupo que consiste de G3 G4 G5 y en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-7-alquilo, halógeno, halógeno-Ci_7-alquilo, amino, fenilo, -OR23, en donde R23 es hidrógeno o Ci_7-alquilo, y -C(0)-OR24, en donde R24 es hidrógeno o Ci-7-alquilo .
17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque R12 es halógeno.
18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-pirimidin-4-il ) -amina, [1- (4-cloro-3-etoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (7-cloro-quinazolin-4-il ) -amina, ( 6-cloro-5-o-toliloxi-pirimidin-4-il ) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [6-cloro-5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il ] - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, (2-cloro-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi- bencil) -piperidin-4-il ] -amina, [1- ( 4-cloro-3-etoxi-bencil ) -piperidin-4-il] - (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il ) -amina , (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -(2, 6-dicloro-pirimidin-4-il ) -amina, Ester metílico del ácido 2-cloro-6- [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-ilamino] -pirimidin-4-carboxílico, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il] - (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil ) -piperidin-4-il] -amina, [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-bencil) -piperidin-4-il ] - (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il ) -amina, (2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4 -il ) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-bencil ) piperidin-4-il] -amina, (7-cloro-quinazolin-4-il) - [1- (3, 5-diisopropoxi-bencil) -piperidin-4-il] -amina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Proceso para la elaboración de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, proceso caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general G-X II en donde G es como se define en la reivindicación 1 y X es halógeno, con un compuesto de la fórmula en donde A y R1 a R5 son como se definen reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o, de manera alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general IV en donde G es como se define en la reivindicación 1, aldehido de la fórmula en donde A y R1 a R5 son como se definen en la reivindicación 1, al emplear un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable
20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque se elaboran por un proceso de acuerdo a la reivindicación 19.
21. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 asi como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. Composiciones farmacéuticas, de conformidad con la reivindicación 21, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST.
23. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas .
24. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 del receptor de SST.
25. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación del subtipo 5 de los receptores de SST.
26. Uso de conformidad con la reivindicación 25 para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glucosa en ayuno deteriorada, tolerancia deteriorada a glucosa, complicaciones diabéticas micro- y macro-vasculares, post-trasplante en diabetes mellitus tipo I, diabetes gestacional, obesidad, enfermedades inflamatorias del intestino tal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, mala absorción, enfermedades autoinmunitarias tal como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos cutáneos, e inmunodeficiencias .
27. Uso de conformidad con la reivindicación 25 para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus tipo II, glucosa en ayuno deteriorada y tolerancia deteriorada a glucosa.