BRPI0713947A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de sst do subtipo 5 e uso desses compostos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE ESTãO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE SST DO SUBTIPO 5 E USO DESSES COMPOSTOS. Refere-se a presente invenção a compostos da fórmula em que A, R1 até R5 e G são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas que contêm tais compostos, a um processo para a sua preparação e ao seu uso para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de SST do subtipo 5.

Description

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COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATA- MENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIA- DAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE SST DO SUBTIPO 5 E

USO DESSES COMPOSTOS Refere-se a presente invenção a novos de- rivados de pirimidina, quinazolina e purina, sua manu- fatura, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são de utilidade na prevenção e/ou tratamento de diabetes mellitus e outros distúrbios.

Em particular, a presente invenção rela- ciona-se com compostos da fórmula geral

,2

em que A

R1

R

R"

25

e -0- ou -NH-; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alcoxila e halogênio;

é selecionado a partir do grupo que consiste de C2- 7-alquila, C2-7-alquenila,

halogênio-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, e benzila;

é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila,

hidroxila, Ci_7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila, 2/195

hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci_7-a lcoxi la-Ci_7-a lcoxi la,

-0-C3_7-cicloalquila,

halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,

-NR6R7, em que R6 e R7 independentemente um do outro são hidrogênio ou Ci_7-alquila, -O-SO2-R8, em que R8 é Ci_7-alquila, e pirrolila;

é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila, Ci-7-alcoxila, amino, nitro, hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alcoxila, e -O-benzila;

ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R3 e R4 em conjunto são -O- C (CH3) S-CH=CH-;

é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, halogênio e Ci_7-alcoxila; é selecionado a partir dos grupos 3/195

R9

. Ν:

H /

R11 R10

G1 G2

G3 G4 G5

em que

R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, 5 halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,

amino, fenila,

-OR17, em que R17 é hidrogênio ou Ci_7-alquila, e -C(O)-OR18, em que R18 é hidrogênio ou Ci_7-alquila ; R10 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- 10 drogênio, Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila,

halogênio, halogênio-Ci_7-alquila,

-C(O)-OR19, em que R19 é hidrogênio ou Ci_7-alquila, e

-NR20R21, em que R20 é hidrogênio ou Ci_7-alquila e 15 R21 é selecionado a partir do grupo que consiste de 4/195

hidrogênio, Ci_7-alquila e Ci_7-alquilcarbonila,

9 Ω 91

ou em que Rzu e Rzi em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- elementos;

é selecionado a partir do grupo que consiste de hi drogênio, Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila , halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, amino, -(CH2)m-C(O)-OR22, em que m é 0 ou 1 e R22 é hidrogê nio ou Ci_7-alquila,

feniloxila, em que fenila é não-substituido ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci_7- alcoxila, halogênio e halogênio-Ci-7-alquila, e - (CH2) n—fenila, em que η é O ou 1 e fenila é não- substituido ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7 alquila, C1_7-alcoxila, halogênio e halogênio-Ci_7- alquila;

é selecionado a partir do grupo que consiste de hi drogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, amino, fenila,

-OR23, em que R23 é hidrogênio or Ci_7-alquila, e -C(O)-OR24, em que R24 é hidrogênio ou Ci_7-alquila; R14, R15 e R16 independentemente um dos outros são selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci_7-alquila, halogênio, hidroxila, e Ci- 5/195

7-alcoxila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula I possuem ativida- de farmacêutica; em particular eles são moduladores de 5 atividade receptora de somatostatina. Mais particular- mente, os compostos são antagonistas do receptor de so- matostatina do subtipo 5 (SSTR5).

Δ diabetes mellitus é uma enfermidade sis- têmica caracterizada por distúrbios metabólicos que en- 10 volvem insulina, carboidratos, gorduras e proteínas, e distúrbios na estrutura e função dos vasos sangüíneos. 0 sintoma principal da diabetes aguda é hiperglicemia, freqüentemente acompanhada por glicosuria, a presença de grandes quantidades de glicose na urina, e poliúria, 15 a excreção de grandes quantidades de urina. Sintomas adicionais apresentam-se na diabetes crônica, incluindo degeneração das paredes dos vasos sangüíneos. Muito embora diferentes órgãos humanos sejam afetados por es- sas alterações vasculares, os olhos e os rins parecem 20 ser os mais suscetíveis. Dessa forma, a diabetes mel- litus de longa duração, mesmo quando tratado com insu- lina, é a causa principal da cegueira.

Existem três tipos de diabetes mellitus reconhecidos. 0 diabetes do Tipo I ou diabetes melli- 25 tus dependente de insulina (IDDM) é tipicamente de co- meço juvenil; a cetose desenvolve-se prematuramente na vida com sintomas muito mais sérios e tem uma perspec- tiva quase certa de posterior envolvimento vascular. 0 β/195

controle da diabetes do Tipo I é difícil e requer admi- nistração de insulina exógena. A diabetes do Tipo II ou diabetes mellitus não-dependente de insulina (NIDDM), de uma maneira geral desenvolve-se mais tarde 5 na vida, é mais suave e tem um começo mais gradual. A diabetes de gestação está relacionada com a diabetes do tipo II e associada com um risco crescente de posterior desenvolvimento dessa enfermidade. A diabetes do Tipo III é a diabetes relacionada com a má nutrição. 10 A NIDDM é uma condição que levanta uma a-

meaça importante para a saúde dos cidadãos do mundo o- cidental. A NIDDM é responsável por mais de 85% da in- cidÇencia de diabetes no mundo todo e cerca de 160 mi- lhões de pessoas sofrem de NIDDM. Espera-se que a in- 15 cidência venha a aumentar consideravelmente dentro das prósimas décadas, especialmente nos países em desenol- vimento. A NIDDM está associada com morbidez e morta- lidade prematura resultante de sérias complicações, por exemplo, enfermidade cardiovascular (G. C. Weir, J. L. 20 Leahy, 1994, Pathogenesis of non-insulin dependent (Ty- pe II) diabetes mellitus. Joslin1s Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264). A NIDDM é caracterizada por hiperglicemia de jejum e pós-prandial resultante de a- 25 normalidades na secreção de insulina e ação dfa insuli- na (G. C. Weir et al., vide supra).

A hiperglicemia em pacientes que sofrem de NIDDM usualmente pode ser tratada inicialmente por 7/195

dieta, mas eventualmente a maioria dos pacientes de NIDDM têm de tomar agentes antidiabéticos orais e/ou injeções de insulina para normalizar seus níveis de glicose no sangue. A introdução de agentes hipoglicê- 5 micos oralmente efetivos foi um desenvolvimento impor- tante no tratamento de hiperglicemia pelo abaixamento dos níveis de glicose do sangue. Atualmente, os agen- tes antidiabéticos orais mais amplamente usados são as sulfoniluréias, as quais agem pelo aumento de secreção 10 de insulina a partir do pâncreas (Η. E. Lebovitz, 1994, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508- 529), as biguanidas (por exemplo, metformina) que atua no fígado e periferia por mecanis- 15 mos desconhecidos (C. J. Bailey, R. C. Turner New Engl. J. Med., 1996, 334, 574-579) e ase tiazolidinodionas (por exemplo, rosiglitazona / Avandia®) que aumentam os efeitos da insulina nos locais visados periféricos (G. L. Plosker, D. Faulds Drugs, 1999, 57, 409-438) . Estas 20 terapias existentes que compreendem uma ampla variedade de derivados de biguanida, sulfoniluréia e tiazolidino- diona têm sido usadas clinicamente como agentes hipo- glicêmicos. Entretanto, todas as três classes de com- postos têm efeitos colaterais. As biguanidas, por e- 25 xemplo, metformina, não são específicas e em determina- dos casos têm sido associadas com acidose láctica, e precisam ser administradas durante um longo período de tempo, isto é, elas não são adequadas para administra- 8/195

ção crítica (Bailey et al., vide supra). As sulfonilu- réias, muito embora tendo boa atividade hipoglicêmica, requerem grande cuidado durante o uso porque elas fre- qüentemente provocam séria hipoglicemia e são mais efe- 5 tivas durante um período de cerca de dez anos. As tia- zolidinodionas podem ocasionar aumento de peso após ad- ministração crônica (Plosker e Faulds, vide supra) e a troglitazona tem sido associada com a ocorrência de sé- ria disfunção hepática. 10 Desta forma, existe uma necessidade signi-

ficativa e crescente para drogas antidiabéticas que se- jam dotadas de novos mecanismos de ação, evitando desse modo efeitos colaterais produzidos pelas terapias co- nhecidas. O hormônio somatostatin (SST) é produzido 15 principalmente no trato intestinal e no pâncreas. Além disso, ele funciona como um neurotransmissor. O hormô- nio é envolvido através de seus receptores na regulagem de vários outros hormônios e em imuno-regulagem. Em particular, o SST elimina a secreção de insulina pelas 20 células β pancreáticas e a secreção de peptídeo 1 tal como glucagon (GLP-I) pelas células L. O GLP-1, por sua vez, é um dos estimuladores mais potentes de produ- ção e secreção de insulina e é um fator trófico para as células β. As células β e L expressam o subtipo 5 re- 25 ceptor de SST (SSTR5) e agonizante este receptor supri- me a secreção de insulina e GLP-I em seres humanos e em modelos de animais (por exemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M. C. Chen, X. Hou, C. W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, 9/195

D. Η. Coy, C. van Schravendij k, F. Schuit, D. G. Pipe- leers, D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol., 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, Τ. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy, F. C. Bruni- 5 cardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldo- van, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo, F. C. Bruni- cardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T.A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; Μ. Z. Strowski, 10 M. Kõhler, Η. Y. Chen, Μ. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szal- kowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, Β. B. Zhang, H. A. Wilkinson Mol. Endocri- nol. 2003, 17, 93-106) .

Conseqüentemente, a antagonização do efei- 15 to de SST conduzirá a concentrações de insulina de plasma mais elevadas. Em pacientes que sofrem de tole- rância a glicose prejudicada e NIDDM, uma concentração de insulina de plasma mais alta irá moderar a perigosa hiperglicemia e, conseqüentemente, reduzir o risco de 20 dano de tecido. Se esses antagonistas de SSTR5 forem suficientemente seletivos sobre os outros quatro recep- tores de SST, pouca influência é esperada na secreção dos outros hormônios. Particularmente, a seletividade sobre o subtipo 2 receptor de SST evita influências na 25 secreção de glucagon (K. Cejvan, D. H. Coy, S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; Μ. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake, J. M. Schaeffer Endoerinology 2000, 141, 111-117). Vantajoso sobre terapias estabe- 10/195

lecidas é o duplo mecanismo de ação para aumentar a se- creção de insulina: diretamente nas células β pancreá- ticas e indiretamente através de liberação de GLP-I a partir de células L. Adicionalmente, camundongos der- 5 rubados por SSTR5 demonstraram sensibilidade a insulina mais alta do que as ninhadas (Strowski, Kohler et al, vide supra). Conseqüentemente, antagonistas de SSTR5 poderão ter o potencial de influenciar beneficamente a resistência a insulina em pacientes com NIDDM. Em re- 10 sumo, espera-se que os antagonistas de SSTR5 influenci- em beneficamente a NIDDM, a tolerância a glicose preju- dicada e glicose de jejum subjacente, bem como as com- plicações de diabetes mellitus prolongada, insuficien- temente controlada. 15 0 GLP-I é conhecido como um regulador en-

dógeno de ingestão de alimento redutor de apetite, tal como ilustrado em animais de laboratório, voluntários saudáveis e pacientes com NIDDM (E. Náslund, B. Barke- ling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, 20 S. Rõssner, Ρ. M. Hellstrõm Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Gõke, J. Drewe, P. Hilde- brand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwil- ler, J. Drewe, B. Gõke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. La- 25 reida, C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541- 1544; M. D. Turton, D. O1Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, Μ. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. 11/195

Ghatei, J. Herbert, S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69- 72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; Μ. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137- 5 1143); desta maneira, GLP-I elevado também neutralizará obesidade, uma condição típica que se encontra associa- da com a NIDDM e que conduz à mesma. Conseqüentemente, os antagonistas de SSTR5 também podem ser de utilidade para a prevenção e tratamento de obesidade. 10 GLP-I é co-segregado com GLP-2 que é, con-

seqüentemente, também regulado por SST através de SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, Ρ. N. J0rgensen, J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, ElOlO- 1018). 0 GLP-2 é enterotrófico e benéfico em pacientes 15 com más-absorções de certas origens, tais como síndrome de intestino curto (D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan Do- mest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; Κ. V. Haderslev, Ρ. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. 20 Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun, Ρ. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; Ρ. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724).

Além disso, existe uma crescente evidência para o desempenho de SST em células imunes e expressão 25 de SSTR5 em T lymphocytes ativados (T. Talme, J. Ivanoff, M. Hãgglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff, K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, Ρ. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. 12/195

Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto, L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77, C. E. Gham- rawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311). Conseqüentemente, os antagonistas de SSTR5 5 também puderam mostrar ser valiosos no tratamento de enfermidades caracterizadas por um sistema imune per- turbado, tal como enfermidade inflamatória do intesti- no .

Constitui, portanto, um objetivo da pre- 10 sente invenção proporcionar antagonistas de SSTR5 sele- tivos, diretamente atuantes. Esses antagonistas são de utilidade como substâncias terapeuticamente ativas, com particularidade no tratamento e/ou prevenção de enfer- midades que estão associadas com a modulação de recep- 15 tores SST de subtipo 5.

Na presente descrição o termo "alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, re- fere-se a um radical de hidrocarboneto alifático satu- rado monovalente de cadeia ramificada ou normal de um a 20 vinte átomos de carbono, de preferência de um a dezes- seis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono.

0 termo "alquila inferior" ou "C1-7- alquila", individualmente ou em combinação, significa 25 um grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramifi- cada com de 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente um grupo de alquila normal ou de cadeia ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-7 al- 13/195

quila de cadeia normal e ramificada são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, os pentilos isoméricos, os hexilos isoméricos e os hepti- Ios isoméricos, preferentemente metila, etila, isopro- 5 pila, butila e isobutila, e de maior preferência os grupos especificamente exemplificados neste contexto.

O termo "alquenila inferior" ou "C1-7- alquenila", individualmente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia normal ou cadeia 10 ramificada que compreende uma ligação olefínica e até 7, preferentemente até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila são etenila, 1-oropenila, 2- propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila e isobutenila. Um exemplo preferido é 2- 15 propenila (alila).

0 termo "cicloalquila" ou "C3_7-ciclo- alquila" indica um grupo carbocíclico saturado que contém de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloep- 20 tila.

0 termo "alcoxila" refere-se ao grupo R' - 0-, em que R' é alquila. 0 termo "alcoxila inferior" ou "Ci-7-alcoxila" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o 25 significado apresentado anteriormente. Exemplos de grupos de alcoxila inferior são, por exemplo, metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, iso- butoxila, sec-butoxila e terc-butoxila, preferentemente 14/195

metoxila e etoxila e com maior preferência os grupos especificamente exemplificados neste contexto.

0 termo "alcoxialquila inferior" ou "Ci_7- alcoxila-Ci_7-alquila" refere-se aos grupos de alquila 5 inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo alcoxila tal como definido anteriormente. Entre os grupos de alcoxialqui- Ia inferior preferidos encontram-se metoximetila, meto- 10 xietila e etoximetila.

0 termo "alcoxialcoxila inferior" ou "C1-7- alcoxila-Ci-7-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxila 15 inferior é substituído por um grupo alcoxila tal como definido anteriormente. Entre os grupos de alcoxialqui- Ia inferior preferidos encontram-se 2-metoxi-etoxi e 3- metoxi-propoxi.

O termo "halogênio" refere-se a flúor, 20 cloro, bromo e iodo, em que o flúor, cloro e bromo sen- do preferidos.

O termo "halogênioalquila inferior" ou "halogênio-Ci-7-alquila" refere-se a grupos de alquila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo 25 menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, pre- ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência flúor. Entre os grupos de alquila inferior halogenados 15/195

preferidos encontram-se trifluorometila, difluorometi- la, fluorometila, clorometila, 2-fluoroetila e 2,2,2- trifluoroetila, com trifluorometila, 2-fluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila sendo especialmente preferidos.

5 O termo "halogênio-alcoxila inferior" ou

"halogênio-Ci-7-alcoxila" refere-se aos grupos de alco- xila inferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al- coxila inferior é substituído por um átomo de halogê- 10 nio, preferentemente fluoro ou cloro, com maior prefe- rência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior ha- logenados preferidos estão trifluorometoxila, difluoro- metoxila, fluorometoxila, clorometoxila, 2-

fluoroetoxila e 2,2,2-trifluoroetoxila, com o trifluo- 15 rometoxila, 2-fluoroetoxila e 2,2,2-trifluoroetoxila sendo especialmente preferidos.

O termo "hidroxialcoxila inferior" ou hi- droxila-Ci-7-alcoxila" refere-se grupos de alcoxila Io- wer tais como definidos anteriormente, em que pelo me- 20 nos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxila lower é substituído por um grupo hidroxila. Exemplos de grupos de hidroxialcoxila inferior compreendem hidroxi- metoxila ou hidroxietoxila.

O termo "alquilsulfonila inferior" ou "Ci- 25 7-alquilsulfonila" refere-se ao grupo R'-C(O)-, em que R' é alquila inferior tal como definido anteriormente. Exemplos de grupos de alquilcarbonil inferior são, for exemplo, acetil (metilcarbonila) ou etilcarbonila. 16/195

O termo "forma um anel heterocíclico de 3- , 4-, 5-, 6- ou 7-elementos" refere-se a um anel N- heterociclico selecionado a partir do grupo que consis- te de aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperi- 5 dinila e azepanila. Um anel heterocíclico preferido compreende azetidinila.

O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou ácidos Ii- 10 vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha- dos, preferentemente ácido clorídrico, e ácidos orgâni- 15 cos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malei- co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- 20 nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Adicionalmente, estes sais podem ser pre- parados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de uma 25 base inorgânica incluem, sendo que não se fica limita- do aos mesmos, os sais de sódio, potássio, lítio, amô- nio, cálcio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica li- 17/195

mitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundá- rias e terciárias, aminas substituídas incluindo as a- minas substituídas que se apresentam naturalmente, ami- nas cíclicas e resinas permutadoras de íons básicas, 5 tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, di- etilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, A/-etilpiperidina, piperidina, polimi- na e assemelhadas. 0 composto da fórmula I também pode estar presente na forma de zuiterions. Sais farmaceuti- 10 camente aceitáveis particularmente preferidos de com- postos da fórmula I compreendem os sais de cloridrato.

Os compostos da fórmula I também podem ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou 15 poderá ter lugar, por exemplo, como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto da fórmu- la I inicialmente anídrico (hidratação). 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis inclui igualmente os sol- vatos fisiologicamente aceitáveis. 20 "Isômeros" são compostos que são dotados

de fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na sua natureza ou na seqüência de ligação dos seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem na disposição dos seus átomos no espaço são 25 chamados de "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens reflexas uns dos outros são chamados de "diastereoisômeros", e os estereoisômeros que são ima- gens reflexas não-superpostas são chamados de "enantiô- 18/195

meros", ou por vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não-idênticos é chamado um "centro quiral".

Em detalhe, a presente invenção refere-se à fórmula geral I

em que

A é -0- ou -NH-;

R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alcoxila e halogênio; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de C2- 7-alquila, C2-7-alquenila,

halogênio-Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquila, e benzila;

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila,

hidroxila, Ci_7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila, hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alcoxila, -0-C3_7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,

-NR6R7, em que R6 e R7 independentemente um do outro são hidrogênio ou Ci-7-alquila, -O-SO2-R8, em que R8 é Ci-7-alquila, e pirrolila;

R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de 19/195

10

R-

hidrogênio, hidroxila, Ci-7-alcoxila, amino, nitro, hidroxila-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila, e -0-benzila;

ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R3 e R4 em conjunto são -0- C (CH3) 2-CH=CH-;

é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, halogênio e Ci-7-alcoxila;

é selecionado a partir dos grupos

J2

. N =i R11 R10

G1

G2

N =

R

N

12

NU .NH

G3

G4

G5

15

em que

R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, 20/195

amino, fenila,

-OR17, em que R17 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -C(O)-OR18, em que R18 é hidrogênio ou Ci-7-alquila ; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila,

-C(O)-OR19, em que R19 é hidrogênio ou Ci_7-alquila, e

2Q Ol ρ f)

-NR R" , em que R é hidrogênio ou Ci_7-alquila e R21 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila e Ci-7-alquilcarbonila,

20 "71

ou em que R e R em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- elementos;

é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila , halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, amino, -(CH2)m-C(O)-OR22, em que m é 0 ou 1 e R22 é hidrogê- nio ou Ci-7-alquila,

feniloxila, em que fenila é não-substituido ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, Ci_7- alcoxila, halogênio e halogênio-Ci-7-alquila, e -(CH2) n-fenila, em que η é 0 ou 1 e fenila é não- substituído ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de C1-7- alquila, Ci-7-alcoxila, halogênio e halogênio-Ci-7- 21/195

alquila ;

R12 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, 5 amino, fenila,

-OR23, em que R23 é hidrogênio or Ci-7-alquila, e -C(O)-OR24, em que R24 é hidrogênio ou Ci-7-alquila; R13, R14, R15 e R16 independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hi- 10 drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, hidroxila, e Ci-

7-alcoxila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos preferidos da fórmula I da presente invenção são aqueles em que A é 0. 15 Igualmente preferidos são os compostos da

fórmula I, em que A é NH.

Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R1 é hidrogênio ou halogênio. 20 Igualmente preferidos são os compostos da

fórmula I de acordo com a invenção, em que R2 é sele- cionado a partir do grupo que consiste de C2-7-alquila, C2-7-alquenila, halogênio-Ci-7-alquila e Ci-7-alcoxila-Ci- 7-alquila. Especialmente preferidos são aqueles compos- 25 tos da fórmula I, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de etila, propila, isopropila, ali- la, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, butila e iso- butila, sendo de maior preferência aqueles compostos em 22/195

que R2 é etila ou isopropila.

Ainda preferidos são os compostos da fór- mula I de acordo com a presente invenção em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogê- 5 nio, Ci-7-alquila, hidroxila, Ci-7-alcoxila, halogênio, - NR6R7, em que R6 e R7 independentemente um do outro são hidrogênio ou Ci-7-alquila, -O-SO2-R8, em que R8 é Ci-7-alquila, e pirrolila. De maior preferência são a- queles compostos da fórmula I, em que R3 é hidrogênio 10 ou halogênio, sendo especialmente preferidos aqueles

compostos em que R3 é halogênio,. Com maior preferência R3 é cloro.

Além disso, são preferidos os compostos de fórmula I da presente invenção em que R4 é selecionado 15 a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxi- la, Ci-7-alcoxila, nitro, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alcoxila, e - 0-benzila.

Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I de acordo com a presente invenção compreende 20 aqueles em que R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R3 e R4 em conjunto compreendem -O-C (CH3) 2-CH=CH-. 25 Estes são compostos das fórmulas Ia: 23/195

Ia

Além disso, são preferidos os compostos de fórmula I de acordo com a invenção em que R5 é hidrogê- nio ou halogênio, sendo preferidos aqueles compostos da fórmula I, em que R5 é hidrogênio.

Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que G é

N= ^ //

11'

(

r-,10

G1

10

15

20

e em que

9

R

R

10

é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci_7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, amino, fenila,

-OR17, em que R17 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -C(O)-OR18, em que R18 é hidrogênio ou Ci_7-alquila; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila,

-C(O)-OR19, em que R19 é hidrogênio ou Ci_7-alquila, e

-NR20R21, em que R20 é hidrogênio ou Ci_7-alquila e 24/195

R21 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila e Ci-7-alquilcarbonil, ou em que R20 e R21 em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um 5 anel heterociclico de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-

elementos ;

R11 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, halogênio, halogênio -Ci-7-alquila, amino, 10 -(CH2)m-C(O)-OR22, em que m é 0 ou 1 e R22 é hidrogê-

nio ou Ci-7-alquila,

feniloxila, em que fenila é não-substituido ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, C1-7- 15 alcoxila, halogênio e halogênio-Ci-7-alquila, e

- (CH2) n-fenila, em que η é 0 ou 1 e fenila é não- substituido ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7- alquila, Cx_7-alcoxila, halogênio e halogênio -C1-7- 20 alquila;

Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos da fórmula I em que R9 é hidrogênio ou halo- gênio .

Alén disso, são preferidos aqueles compos- 25 tos da fórmula I, em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, C1-7- alcoxila, halogênio e -C(O)-OR19, em que R19 é hidrogê- nio ou Ci-7-alquila. 25/195

Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, halogênio and feniloxila, em que fenila é não- substituido ou substituído por de um a três grupos se- lecionado a partir de Ci-7-alquila e Ci-7-alcoxila.

Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I de acordo com a presente invenção são aqueles em que G é

G2

10

e em que

R12 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, 15 amino, fenila,

-OR23, em que R23 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -C(O)-OR24, em que R24 é hidrogênio ou Ci-7-alquila;

e

R13, R14, R15 e R16 independentemente uns dos outros são 20 selecionados a partir do grupo que consiste de hi-

drogênio, Ci-v-alquila, halogênio, hidroxila, e Ci- 7-alcoxila.

Dentro deste grupo, são preferidos aqueles

compostos em que R12 é halogênio, com maior preferência 26/195

R12 é cloro.

Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I de acordo com a invenção são aqueles em que G é selecionado a partir do grupo que consiste de

G3 G4 G5

5

e em que

R12 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, 10 amino, fenila,

-OR23, em que R23 é hidrogênio ou Ci_7-alquila, e -C(O)-OR24, em que R24 é hidrogênio ou Cx-7-alquila.

Igualmente dentro deste grupo, são prefe- ridos aqueles compostos em que R12 é halogênio, com 15 maior preferência R12 é cloro.

Exemplos de compostos preferidos da fórmu- la I são os seguintes:

(2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-ila]-amina,

20 2-cloro-iV- [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4- ila]-N'-isopropil-pirimidina-4,6-diamina,

(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- 27/195

benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

N- {2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-ila}-acetamida,

N4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-ila] -S- 5 metil-pirimidina-2,4-diamina,

(2,7-dicloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- phenyl-quinazolin-4-ila)-amina,

10 (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,5,6- 15 tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

6-cloro-N4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ila]-pirimidina-2,4-diamina,

6-cloro-N4- [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4- ila]-pirimidina-4,5-diamina,

20 (6-azetidin-l-ila-2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi- 4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2,7-dicloro-6-fluoro-quinazolin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- 25 metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina, 28/195

(2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4 metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro 5-metil-pirimidin-4-ila)-amina,

5 [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro

5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina,

6-cloro-A74- [1- ( 4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4- 10 ila]-pirimidina-4,5-diamina,

W-{2-cloro-6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-ila}-acetamida,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-[2-cloro

5-(2-etil-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-4-ila]-amina

15 [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(7-cloro quinazolin-4-ila)-amina,

N6-[1- ( 4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-9H- purine-2,6-diamina,

6-cloro-N4- [1- (3, 5-diisopropoxi-benzil) -piperidin-4- 20 ila]-pirimidina-4,5-diamina,

(6-cloro-5-fenoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(6-cloro-5-o-toliloxi-pirimidin-4-ila)—[1—(3,5— diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

25 [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ila]-[1- (3,5 29/195

diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[6-cloro-5-(2-etoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ila]-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[6-cloro-5-(4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ila]- [1-(3,5- 5 diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[6-cloro-5-(2-metoxi-benzil)-pirimidin-4-ila]-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[6-cloro-5-(2-trifluorometil-benzil)-pirimidin-4-ila]- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

10 [1- (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-{1H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)- piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil) 15 piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro- pirimidin-4-ila)-amina,

A-[4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1- ilametil]-2-etoxi-fenol,

20 (2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-pirimidin-4-ila)-{1-[3-etoxi-4-(1-etil- propoxi)-benzi1]-piperidin-4-ila}-amina,

[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- 25 cloro-pirimidin-4-ila)-amina, 30/195

(2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi-benzil)- piperidin-4-ila]-amina,

3-[4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1- ilametil]-5-isopropoxi-fenol,

5 (2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil) piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-iodo-5- metoximetoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(2-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- 10 cloro-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metil- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-fluoro benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

15 [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro- 6-metil-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3,4-dietoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- 20 isopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(4-metoxi-3- propoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-{1-[3-(2-fluoro- etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ila}-amina,

25 (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-{1-[4-metoxi-3- 31/195

(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzil]-piperidin-4-ila}-amina,

[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- 5 cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3-isobutoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(8-etoxi-2,2- dimetil-2H-cromen-6-ilametil)-piperidin-4-ila]-amina,

10 (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3, 5-diisopropoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- 15 cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi-4- pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

20 (2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metil- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2,6- 25 dicloro-pirimidin-4-ila)-amina, 32/195

4-[4-(2,6-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1- ilametil]-2-etoxi-fenol,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

5 (2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-{1-[3-etoxi-4-(1-etil- propoxi)-benzil]-piperidin-4-ila}-amina,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4 10 metoxi-benzil]-piperidin-4-ila}-amina,

[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,6- dicloro-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,6- dicloro-pirimidin-4-ila)-amina,

15 (2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil- 2Jí-cromen-6-ilametil) -piperidin-4-ila] -amina,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3, 5-dietoxi-benzil)- 20 piperidin-4-ila]-amina,

3-[4-(2,6-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1- ilametil]-5-isopropoxi-fenol,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-diisopropoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

25 (2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro 33/195

benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,6- dicloro-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,6- 5 dicloro-pirimidin-4-ila)-amina,

(2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol- 1-ila-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

4-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- metoxi-pirimidin-2-ol,

10 4-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- 15 metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-6-metoxi-pirimidin-2-ol,

20 4-metoxi-6-[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-2-ol,

4-{l—[3- (2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4- ilamino}-6-metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]- 25 6-metoxi-pirimidin-2-ol, 34/195

4-[1- (3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6 metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-6-metoxi-pirimidin-2-ol,

5 4-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilametil)- piperidin-4-ilamino]-6-metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1- (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-6- 10 metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4- ilamino]-6-metoxi-pirimidin-2-ol,

4-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] 6-metoxi-pirimidin-2-ol,

15 4-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4- ilamino]-6-metoxi-pirimidin-2-ol,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metil- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4-carboxílico,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-fluoro 20 benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4-carboxílico,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(4-cloro-3-etoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4-carboxílico,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metoxi benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4-carboxilico,

25 éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4- 35/195

isopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4- carboxílico,

éster metílico de ácido 2-cloro-6-{1-[3-(2-fluoro- etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ilamino}- 5 pirimidina-4-carboxílico,

éster metilico de ácido 6-[1-(3-aliloxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-2-cloro-pirimidina-4- carboxilico,

éster metilico de ácido 6-[1-(3-butoxi-4-metoxi- 10 benzil)-piperidin-4-ilamino]-2-cloro-pirimidina-4- carboxilico,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-isobutoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4- carboxilico,

15 éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(8-etoxi-2,2- dimetil-2H-cromen-6-ilametil)-piperidin-4-ilamino]- pirimidina-4-carboxílico,

éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(3,5-dietoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4-carboxílico,

20 éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-hidroxi-5-

isopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4- carboxílico,

éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(3, 5-diisopropoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4-carboxílico,

25 éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(3,5-dietoxi-4- fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4- 36/195

carboxilico,

éster metílico de ácido 6-[1-(4-bromo-3,5-dietoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-2-cloro-pirimidina-4- carboxilico,

5 éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-iodo-5 metoximetoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4 carboxilico,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3,5-dietoxi-4- pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4 10 carboxilico,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(2-cloro-3,5- dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4- carboxílico,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metoxi 15 5-nitro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4- carboxilico,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3-etilamino-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4- carboxilico,

20 N-{2-cloro-6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- iIamino]-pirimidin-4-ila}-acetamida,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metil benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- 25 fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro- 37/195

5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,4-dietoxi- 5 benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- isopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(4-metoxi-3- propoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

10 (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-{1-[3-(2-fluoro- etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ila}-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-{1-[4-metoxi-3- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzil]-piperidin-4-ila}-amina,

[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- 15 cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-isobutoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

20 (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi-4- 25 fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina, 38/195

[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina,

5 (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi-4- pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(2-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metil- 10 benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro- 5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina,

15 4-[4-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-piperidin- 1-ilametil]-2-etoxi-fenol,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- 20 isopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-{1-[3-etoxi-4- (1- etil-propoxi)-benzil]-piperidin-4-ila}-amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-{1-[3-(2-fluoro- etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ila}-amina,

25 [1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- 39/195

cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(8-etoxi-2,2- 5 dimetil-2fí-cromen-6-ilametil) -piperidin-4-ila] -amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)—[1—(3,5— diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

10 3-[4-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-piperidin- 1-ilametil]-5-isopropoxi-fenol,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi-4- fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- 15 cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(4-bromo-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina,

20 (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi-4- pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(2-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-6,7-diidro-5#-ciclopentapirimidin-4-ila)- [ 1- 25 (3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina, 40/195

(2-cloro-6, 7-diidro-5fí-ciclopentapirimidin-4-ila) - [1- (4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

4-[4-(2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4- ilamino)-piperidin-l-ilametil]-2-etoxi-fenol,

5 (2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-[1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-[1- (3-etoxi-4-isopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6, 7-diidro-5/í-ciclopentapirimidin-4-ila) - {1- 10 [3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzi1]-piperidin-4-ila}- amina,

4-[4-(2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4- ilamino)-piperidin-l-ilametil]-2-etoxi-fenila éster de ácido metanossulfônico,

15 (2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-{1- [3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ila}- amina,

[1-(3-aliloxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-amina,

20 [1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-

cloro-β, 7-diidro-5ií-ciclopentapirimidin-4-ila) -amina,

(2-cloro-6, 7-diidro-5ür-ciclopentapirimidin-4-ila) - [1- (8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilametil)-piperidin-4- ila]-amina,

25 (2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-[Ι- Ο, 5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina, 41/195

3-[4 - (2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4- ilamino)-piperidin-l-ilametil]-5-isopropoxi-fenol,

(2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-[1- (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

5 [1-(3-benziloxi-5-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-[1- 10 (3,5-dietoxi-4-pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4-ila]- amina,

[1-(2-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- cloro-β,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-amina,

etil éster de ácido {2,4-dicloro-6-[1-(3,5- 15 diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5 ila}-acético,

etil éster de ácido {2,4-dicloro-6-[1-(3,5-dietoxi-4 fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-ila}- acético,

20 etil éster de ácido {2,4-dicloro-6-[1-(4-cloro-3,5- dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-ila} acético,

etil éster de ácido {4-[1-(4-amino-3,5-dietoxi- benzil) -piperidin-4-ilamino]-2,6-dicloro-pirimidin-5- 25 ila}-acético,

etil éster de ácido {2, 4-dicloro-6-[1-(3,5-dietoxi-4- 42/195

pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5- ila}-acético,

[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

5 [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

{1-[3- (2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4- 10 ila}-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2,5,6-tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

15 [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2,5,6-tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4- ila]-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-ila)-amina,

(7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil) 20 piperidin-4-ila]-amina,

(7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-fluoro- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

4-[4-(7-cloro-quinazolin-4-ilamino)-piperidin-1- ilametil]-2-etoxi-fenol,

2 5 (7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3,5-dietoxi-benzil)- 43/195

piperidin-4-ila]-amina,

(7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3,5-diisopropoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro- 5 benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(7- cloro-quinazolin-4-ila)-amina,

[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (7- cloro-quinazolin-4-ila)-amina,

10 (7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l- ila-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4- fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ila)-[1-(4-cloro-3- 15 etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ila)-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ila)-[1-(3,5- dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

20 (2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ila)-[1-(3,5-

dietoxi-4-pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[ 1- ( 3-etoxi-4-metil-benzil) -piperidin-4-ila] - ( 9Jí-purin 6-ila)-amina,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(9H-purin 25 6-ila)-amina, 44/195

2-etoxi-4-[4-(9H-purin-6-ilamino)-piperidin-1- ilametil]-fenol,

[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-{9 H- purin-6-ila)-amina,

5 [1-(3-etoxi-4-isopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(9 H- purin-6-ila)-amina,

[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(9 H- purin-6-ila)-amina,

{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4- 10 ila}-( 9H-purin-6-ila)-amina,

[1-(3-butoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(9 H- purin-6-ila)-amina,

[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- ( 9H- purin-6-ila)-amina,

15 [l-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilametil)- piperidin-4-ila]-(9H-purin-6-ila)-amina,

[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(9 H- purin-6-ila)-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(9 H- 20 purin-6-ila)-amina,

[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-ila-benzil)-piperidin-4- ila]-(9H-purin-6-ila)-amina,

Ácido 6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidina-2, 4-dicarboxílico,

25 e seus sais e farmaceuticamente aceitáveis. 45/195

Especialmente preferidos são os seguintes compostos de fórmula I da presente invenção:

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro- pirimidin-4-ila)-amina,

5 [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(7-cloro- quinazolin-4-ila)-amina,

(6-cloro-5-o-toliloxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ila]-[1-(3,5- 10 diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil) piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro- 6-metil-pirimidin-4-ila)-amina,

15 (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila) -[1-(3, 5-diisopropoxi benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,6- dicloro-pirimidin-4-ila)-amina,

éster metilico de ácido 2-cloro-6-[1-(3, 5-diisopropoxi 20 benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4-carboxilico,

[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

25 [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- 46/195

cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina,

(2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

(7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3,5-diisopropoxi- 5 benzil)-piperidin-4-ila]-amina,

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, os sais e farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I constituem indi- vidualmente concretizações preferidas da presente in- 10 venção.

Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste- 15 reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi- sômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas, for exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografia 20 assimétrica (cromatografia com um adsorvente quiral ou eluente). A invenção abrange todas estas formas.

Será apreciado que os compostos da fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados nos grupos funcionais para proporcionarem derivativos que são ca- 25 pazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo. Encontram-se igualmente dentro do escopo desta invenção os derivados fisiologicamente aceitáveis e me- 47/195

tabolicamente instáveis, que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral I in vivo.

Outro aspecto da presente invenção consis- te no processo para a manufatura dos compostos da fór- mula I tais como definidos anteriormente, processo este que compreende

a) fazer reagir um composto da fórmula geral G-X II

em que G é tal como definido anteriormente neste contexto e X é halogênio, com um composto da fórmula

em que A e R1 até R5 são tais como definidos ante- riormente neste contexto, para obter-se um composto da fórmula

e, se desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável; ou, alternativamente, 48/195

b) fazer reagir um composto da fórmula geral HN.

IV

10

em que G é tal como definido anteriormente neste contexto,

com um aldeido da fórmula

R1 0

r2/A.

em que A e R1 até R5 são tais como definidos ante- riormente neste contexto,

pelo emprego de um agente de redução para se obter um composto da fórmula

e, se desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.

A invenção refere-se ainda aos compostos 15 da fórmula I tais como definidos anteriormente, quando manufaturados de acordo com um processo tal como defi- nido anteriormente.

Agentes redutores adequados são seleciona- dos preferentemente a partir do grupo que consiste de 49/195

complexo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 e NaCNBH3. A rea- ção pode ser realizada sob condições ácidas mediante utilização de um ácido, tal como ácido acético ou ácido fórmico ou um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(iPrO)4, 5 ZnCl2) ou sob condições básicas (nenhum aditivo) em um solvente adequado, tais como diclorometano, dicloroeta- no, isopropanol ou etanol (ou misturas dos mesmos) sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas utilizan- do-se aquecimento convencional ou aquecimento por irra- 10 diação de microondas.

Tal como se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- 15 ção de receptores SST de subtipo 5.

"Enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST de subtipo 5" são enfermi- dades tais como diabetes mellitus, particularmente dia- betes mellitus do tipo II, glicose de período de jejum 20 prejudicada, tolerância a glicose prejudicada, compli- cações diabéticas micro- e macrovasculares, diabetes mellitus após-transplante em pacientes que têm diabetes mellitus do tipo 1, diabetes de gestação, obesidade, enfermidades inflamatórias do intestino, tais como do- 25 ença de Crohn ou colite ulcerosa, distúrbios de motili- dade gastrintestinal, má-absorção, doenças de auto- imunização tais como artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase e outros distúrbios da pele, e imunodeficiên- 50/195

cias. Complicações diabéticas microvasculares incluem nefropatia diabética, neuropatia diabética e retinopa- tia diabética, enquanto que complicações macrovascula- res associadas com diabetes conduzem a um risco aumen- 5 tado de infarto do miocárdio, ataque e amputação de membros.

Prefere-se o uso como medicamento para o tratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, parti- cularmente de diabetes mellitus do tipo II, glicose de 10 jejum prejudicada ou tolerância a glicose prejudicada.

Portanto, a invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou ad- juvante farmaceuticamente aceitáveis.

15 Além disso, a invenção refere-se aos com-

postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa- 20 das com a modulação de receptores SST do subtipo 5.

Em outra concretização, a invenção refere- se a um método para o tratamento e/ou prevenção de en- fermidades que estão associadas com a modulação de re- ceptores SST do subtipo 5, método esse que compreende 25 administrar um composto da fórmula I a um ser humano ou a um animal. De maior preferência é o método para o tratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, com 51/195

particularidade diabetes mellitus do tipo II, glicose de jejum prejudicada ou tolerância a glicose prejudica- da.

A invenção refere-se ainda ao uso de com- 5 postos tais como definidos anteriormente para o trata- mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa- das com a modulação de receptores SST do subtipo 5.

Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos tais como definidos anteriormente Para 10 a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5. Exemplos preferidos dessas enfermidades são diabetes mellitus, com particularidade diabetes mellitus do tipo II, gli- 15 cose de jejum prejudicada ou tolerância a glicose pre- j udicada.

Os compostos da fórmula I podem ser manu- faturados pelos métodos apresentados adiante, pelos mé- todos apresentados nos exemplos ou por meio de métodos 20 análogos. Condições de reação apropriadas para as eta- pas de reação individuais são conhecidas daquele versa- do na técnica. Os materiais de partida são ou encon- trados disponíveis comercialmente ou podem ser prepara- dos por meio de métodos análogos aos métodos expostos 25 mais adiante, pelos métodos descritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por meio de méto- dos conhecidos na técnica. 52/195

A síntese dos compostos da fórmula geral I, particularmente compostos de acordo com as fórmulas Ia até IId, encontra-se descrita nos Esquemas 1 a 11.

A síntese dos compostos da fórmula geral I, particularmente de compostos de acordo com a fórmula Ib pode ser realizada de acordo com o Esquema 1.

Esquema 1

o

X^P

HN Ό

H

1 2

P = -CH2CH3 or -C(CH3)3

,11 -N

R'

Ib

Λί-alquilação redutora de piperidinas ade- quadamente protegidas (para grupos de proteção vide Protective Groups in Organic Síntese, T. W. Greene, Wi- Iey-Interscience 1999) da fórmula 1 com aldeídos 2 na presença de um agente redutor, tal como complexo de pi- ridina-BH3, NaBH(OAc)3 ou NaCNBH3 sob condições ácidas 53/195

(por exemplo, ácido acético, ácido fórmico), pela uti- lização de um ácido de Lewis (for exemplo, Ti(IPrO)4, ZnCl2) ou sob condições tamponadas, por exemplo, na presença de ácido acético e uma amina terciária, tal 5 como Λί-etil-diisopropilamina ou trietilamina em um sol- vente adequado, tal como diclorometano, dicloroetano, etanol ou isopropanol (ou as suas misturas) sob tempe- ratura ambiente ou temperaturas elevadas utilizando-se aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação 10 de microondas proporciona piperidinas da fórmula geral 3 (Esquema 1, etapa a). As piperidinas da fórmula 1 po- dem deste modo ser usadas seja como um sal, por exem- plo, sal de cloridrato ou de bromidrato, ou como a cor- respondente amina livre. 0 grupo de proteção de alqui- 15 loxicarbonil presente nos compostos 3 pode ser removido utilizando-se, por exemplo, brometo de hidrogênio aquo- so a 48% ou ácido clorídrico aquoso a 37% como reagen- te, preferentemente sob temperaturas elevadas para re- mover um etil carbamato ou utilizando-se ácido trifluo- 20 roacético ou ácido clorídrico em um solvente, tal como diclorometano, dioxana ou THF, preferentemente sob tem- peratura ambiente, para remover um grupo terc- butiloxicarbonil (BOC)-protetor (vide Protective Groups in Organic Síntese, T. W. Greene, Wiley-Interscience 25 1999), proporcionando 4-amino piperidinas da fórmula 4 (Esquema 1, etapa b) .

Os compostos visados da fórmula I podem ser sintetizados por reação de substituição nucleofíli- 54/195

ca de 4-amino piperidinas da fórmula 4 e uma variedade de pirimidinas, quinazolinas ou purinas da estrutura geral 5 sob temperaturas ambiente ou elevadas (Esquema 1, etapa c), pelo que X é um grupo retirante adequado, 5 tal como flúor, cloro, bromo ou metil sulfona. Deste modo o aquecimento pode ser conseguido seja convencio- nalmente ou por meio de irradiação de microondas utili- zando-se um aparelho de irradiação de microondas ade- quando. Além disso, a reação pode ser conduzida na pre- 10 sença de ou sem solvente (tipicalmente um solvente po- lar aprótico, tal como DMF (N, A/-dimetilformamida) , DMAc (dimetilacetamida), NMP (N- metilpirrolidon), etileno glicol, acetonitrila ou THF) e na presença de ou sem uma base de amina terciária tal como AJ-etil diisopropi- 15 lamina, trietilamina ou piridina e na presença com ou sem brometo de cobre (I) ou iodeto de cobre (I). Os ma- teriais de partida e alguns dos intermediários da es- trutura geral 5 (por exemplo, 4-cloro-pirimidinas, 2,4- dicloro-pirimidinas, 4-cloro-quinazolinas, 2,4-dicloro- 20 quinazolinas ou 6-cloro-9H-purinas) são compostos co- nhecidos e encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de numerosos métodos uti- lizando-se procedimentos de reação convencionais geral- mente conhecidos na técnica. As 4-amino piperidinas da 25 fórmula 4 podem deste modo ser usadas seja como um sal, por exemplo, sal de cloridrato ou bromidrato, ou como a correspondente amina livre. Alternativamente, a reação de deslocamento nucleofílica pode ser conduzida sob 55/195

condições básicas mediante utilização de K2CO3, KOH, NaOCH3, KOterc-Bu ou em particular pelo uso de NaH. Se a reação de acoplamento for conduzida com 2,4-dialo- pirimidinas ou 2,4-dialo-quinazolinas, preferencialmen- 5 te com 2,4-dicloro-pirimidinas, poderão obter-se produ- tos de acoplamento regioisoméricos, os quais podem ser separados por meio de métodos cromatográficos conven- cionais. Nos casos aonde a substituição nucleofilica conduz a produtos regioisoméricos, a regioquimica das 10 estruturas visadas I foi estabelecida inequivocamente por meio de espectroscopia de ressonância magnética nu- clear empregando diferença de 1D-N0E, 2D-N0ESY e/ou ex- periências 13CZ1HMBC. Em muitos casos espectros 1H NMR spectros revelaram a presença de estruturas tautoméri- 15 cas sob temperatura ambiente (rt).

Alternativamente, as estruturas visadas I podem ser conseguidas utilizando-se reações de aminação Pd(O)-Catalisadas de 4-halo-pirimidinas, 2,4-dialo- pirimidinas, 4-halo-quinazolinas, 2,4-dialo-

20 quinazolinas ou 6-halo-9Jí-purinas da fórmula 5 com 4- amino piperidinas 4 (por exemplo, acoplamento de Buch- wald-Hartwig; vide (a) J. P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soe. 1996, 118, 7215-7216; (b) J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 25 6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; (d) Β. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (e) J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 56/195

1998, 37, 2046-2067). Deste modo fazem-se reagir os compostos heterocíclicos halo-substituidos 5 com aminas 4 sob uma atmosfera inerte, tal como argônio ou nitro- gênio, na presença de um catalisador de paládio, tal 5 como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) ou acetato de paládio (II) (Pd(COOCH3)2), um ligante de fosfina tal como trifenilfosfina, rac-2,2'- bis(difenilfosfimo)-1,1' -binaftaleno (rac-BINAP) ou (R)-(-)-l-[(S)-2-(dicicloexiIfosfino)ferrocenil]etildi- 10 terc-butilfosfina (Josiphos; vide Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375) e uma base tal como Cs2CO3 ou KO- terc-Bu em um solvente tal como tolueno, etanol ou água ou as suas misturas (Esquema 1, etapa c) . A referida 15 reação de formação de C-N pode ser conduzida sob tempe- ratura ambiente ou a fim de aumentar a velocidade de conversão sob temperaturas elevadas, pelo que o aqueci- mento pode ser conseguido convencionalmente ou por ir- radiação de microondas (vide igualmente Palladium(O) 20 Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Síntese (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester, UK).

As estruturas visadas da fórmula I também podem ser conseguidas empregando-se uma seqüência de 25 reação invertida, ou seja, acoplando-se primeiro hete- rociclos halo-substituidos 5 com amina 6 protegida por alquiloxicarbonil (Esquema 2, etapa a) . Os grupos de proteção de piperidinas 7 são então removidos propor- 57/195

cionando as aminas secundárias 8 (Esquema 2, etapa b) , que são submetidas a N-alquilação redutora para as es- truturas I visadas (Esquema 2, etapa c) . Em contraste com a estratégia descrita no Esquema 1, onde o ponto de diversificação é a metade de hetroarila, este caminho sintético é de particular interesse se for visada a va- riação da metade de benzila de uma maneira rápida e pa- ralela .

10

R10 5

Esquema 2

NH0

Λ

Ra

Nr N

HN

Ra N^N

HN

N

H

=-CH2CH3 Or-C(CH3)3 R1 O R ^ rS R3^ ^R5 R4

R1X .R

I

N

N

A-R

Ib

os compostos visados da fórmula I também podem ser sintetizados por alquilação direta de piperi- dinas 8 com halogenetos, mesilatos, tosilatos ou álco- ois adequados que contêm qualquer outro grupo retirante 58/195

adequado da estrutura 9 em solventes tais como Nr N- dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano ou aceto- na sob temperaturas ambiente ou elevadas utilizando-se aquecimento convencional ou aquecimento por irradiação 5 de microondas com adição de uma base de amina terciária adequada (por exemplo, N-etil diisopropilamina, trieti- lamina) ou uma base inorgânica (por exemplo, CS2CO3, K2CO3) ou por reações de alquilação análogas (Esquema 3, etapa a) . Alternativamente as estruturas visadas da 10 fórmula I poderão ser acessíveis por reação de Mitsuno- bu (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656) aplicando-se álcoois 10 ativados por uma mistura de trifenilfosfina e dietil- ou di-terc- 15 butil-azadicarboxilato (Esquema 3, etapa b). 59/195

10

R3 N^N

HN ^Y R 1,11

15

N H

Síntese de pirimidina e intermediários de quinazolina

Os materiais de partida da geral fórmula IIa são ou disponíveis, conhecidos na literatura ou po- dem ser obtidos pela aplicação de métodos clássicos de síntese de pirimidina e subseqüente conversão de grupo funcional, tal como por condensação de ácidos β-ceto carboxílicos 11 (ésteres malônicos) com uréia (12) con- forme ilustrado na etapa a do Esquema 4 (por exemplo, vide Y.-Z. Kim, J.-C. Lim, J.-H. Yeo, C.-S. Bang, W.-S. Kim, S.-S. Kim, Y.-M. Woo, D.-H. Yang, H. Oh and K. Nahm J. Med. Chem. 1994, 37, 3828-3833). Halogenação dos intermediários de pirimidina 13 para proporcionarem compostos da fórmula geral IIa pode ser realizada em 60/195

POCl3 ou PCI3/PCI5 de refluxo (Esquema 4, etapa b; vide também H. Krauch and W. Kunz, Reaktionen der organis- chen Chemief 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Hüthig GmbH, Heidelberg, Deutschland). Os derivados de bromo 5 correspondentes de IIa são acessíveis quando se utiliza POBr3 em vez de POCl3 como o agente de halogenação. A- lém disso, a etapa de halogenação pode ser conduzida na presença ou ausência de quantidades catalíticas de N,N- dimetilanilina. Todas estas reações são operações pa- 10 drão e podem ser realizadas sob condições que são usu- ais para tais reações e que são familiares para uma pessoa versada na técnica.

Esquema 4

OO o

" " A.

R10" γ "OH H2N" "NH2 R11

11 12

b

15 Alternativamente, a preparação das estru-

turas visadas IIa pode ser conseguida por condensação de ácidos β-ceto carboxílicos 11 (ésteres malônicos) 61/195

com guanidina (14) proporcionando 2-amino pirimidinas 15 (sintase de Traube; vide A. R. Katritzky and Τ. I. Yousaf Canad. J. Chem. 1986, 64, 2087-2093; Esquema 5, etapa a) . 0 grupo 4-hidroxila em pirimidinas 15 pode 5 ser então convertido para cloreto empregando condições de halogenação padrão, tais como por refluxo de POCI3 ou de PCI3/PCI5 (Esquema 5, etapa b) . 0 grupo 2-amino em pirimidinas 16 pode ser então transformado para clo- reto empregando-se condições de reação de Sandmeyer pa- 10 drão, tais como diazotização, com nitrito de sódio na presença de ácido clorídrico sob temperatures mais bai- xas preferencialmente entre -IO0C e IO0C (Esquema 5, etapa c).

Esquema 5

OH

15

11

14

b

Cl

Cl

c

15

Ila

16 62/195

De acordo com o Esquema 6 as estruturas visadas IIa também podem ser obtidas por halogenação de uracilas 17 com POCl3 ou PCI3/PCI5 (etapa a) . Este cami- nho é particularmente acessível para pirimidinas com R1 5 = R2 = halogênios, tais como fluoreto ou cloreto.

17 17 Ila

Intermediários de 4, 6-dicloro-5-fenoxi- 10 pirimidina da estrutural geral IIb podem ser obtidos por uma seqüência de reação checada mais adiante (R21, R22, R23, R24 e R25 independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogê- nio, Ci-7-alquila e Ci_7-alcoxila) . A alquilação de fe- 15 nóis 18 com dietil éster de ácido 2-cloro-malônico (di- etil cloromalonato, 19) proporciona os compostos 20 (Esquema 7, etapa a) os quais são condensados sob con- dições básicas (por exemplo, etanolanato de sódio) com acetato de formamidina ou compostos homólogos 21, tais 20 como acetate de acetamidina em um solvente tal como e- tanol proporcionando derivados de fenóci primidinodiona 22 (Esquema 7, etapa b). Cloração com POCl3 ou PCI3/PCI5 proporciona então os compostos IIb (Esquema 7, etapa c) . 63/195

OH +

18

Esquema 7

-0A0^

o O 19

20

NH

Il ■ AcOH R9/ NH2

21

rW

0 a' \ ok. //

R25 O-

Ilb

22

A síntese de intermediaries de 5-benzil- 5 4, 6-dicloro-pirimidina IIc que contém um ligante de carbono (Y = C) entre o fenila e a metade de pirimidina pode ser conseguida por uma seqüência de reações expos- ta no Esquema 8. A alquilação de benzyl-halogenetos 23 com dietil éster de ácido malônico (24) proporciona os 10 compostos 25 (Esquema 8, etapa a), que alternatevamente também podem ser obtidos por condensação Knoevenagel def benzaldeídos 26 com 24 (Esquema 8, etapa b). A con- versão sob condições básicas (por exemplo, etanolato de sódio) com acetate de formamidina ou compostos homólo- 15 gos 21, tais como acetate de acetamidina em um solvente tal como etanol dá então acesso às pirimidinodionas de 64/195

benzila 27 (Esquema 8, etapa c) . A cloração de 27 com POCl3 ou PCI3/PCI5 proporciona então os intermediários IIc (Esquema 8, etapa d).

23

X = halogênio

26

Esquema 8

Wt

O o

24

W

o o

24

CH(COOC^Hs)2

25

NH

JJ ■ AoOH

R9-^Smh2 21

R22I R21

_2i' Jf

R25 Cl' R2i r2S O-

5 ||C Y = carbono 27

Existem miríades de referências conhecidas na técnica que ensinam métodos de utilidade para a pre- paração de pirimidinas. Indicam-se ao leito as referên- cias (a) D. J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry 10 de Heterocyclic Compounds (Ed. A. Weissberger), Volume 16, 1962, Interscience Publishers, New York; (b) D. J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry de Heterocy- clic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), 65/195

Volume 16, Supplement I, 1970, Interscience Publishers, New York; (c) D. J. Brown, R. F. Evans, W. B. Cowden and M. D. Fenn, The Pyrimidines, in The Chemistry de Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C.

5 Taylor), Volume 16, Supplement II, 1985, Interscience Publishers, New York; (d) D. J. Brown, The Pyrimidines, in The Chemistry de Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 52, Supplement I, 1994, Interscienee Publishers, New York; (β) L. A. Pa- 10 quette, Principies de Modern Heterocyclie Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York (uracil síntese pp. 313-315; pyrimidine síntese pp. 313-316); (f) Com- prehensive Organie Síntese (Eds. Β. M. Trost and I. Fleming), 1992, Pergamon Press, Oxford, UK.

15 Outras sínteses depirimidinas da fórmula

Ila-c estão descritas nos exemplos.

Os materiais de partida da formula geral fórmula IId são ou encontrados disponíveis comercial- mente, conhecidos na literatura ou podem ser obtidos na 20 aplicação de métodos clássicos de síntese de quinazoli- na. Um caminho clássico para a síntese de quinazolinas IId está exposto no Esquema 9. A condensação de ácidos antranílicos 28 e cianato de sódio ou potássio em água e ácido glacial acético fornece quinazolina-2,4-dióis 25 29 (etapa a; vide F. H. S. Curd, J. K. Landquist and F. L. Rose J. Chem. Soe. 1948, 1759-1766), que na conver- são de grupo funcional subseqüente, por exemplo, trata- mento sob temperatures elevadas com oxicloreto de fós- 66/195

foro em clorofórmio ou puro e na presença ou ausência de W,N-dimetilanilina como um catalisador, proporciona 2,4-dicloroquinazolinas IId (etapa b) . Alternativamen- te, a ciclização de ácidos antranilicosd 28 para quina- 5 zolina-2,4-dióis 29 pode ser conseguida utilizando-se uréia preferentemente sob temperaturas elevadas com ou sem solvente (vide (a) Ε. H. Huntress and J. V. K. Gladding J. Am. Chem. Soe. 1942, 64, 2544-2649; (b) E. Cuny, F. W. Lichtenthaler and A. Moser Tetrahedron 10 Lett. 1980, 21, 3029-3032).

Esquema 9

28 29

b

Ild

Para a síntese de 4-cloroquinazolinas IIe ácidos antranílicos 28 são condensados preferentemente 15 puros com formamida a temperaturas elevadas utilizando- se aquecimento convencional ou aquecimento por irradia- ção de microondas para proporcionar diretamente quina- 67/195

zolin-4-óis 30 conforme salientado no Esquema 10 (etapa a; vide (a) Μ. M. Endicott, E. Wick, M. L. Mercury and M. L. Sherrill J. Am. Chem. Soe. 1946, 68, 1299-1301; (b) C. C. Price, N. J. Leonard and D. Y. Curtin J. Am. Chem. Soe. 1946, 68, 1305-1306) . A cloração de 30 com POCI3 ou PCI3/PCI5 proporciona então acesso direto aos intermediaries desejados IIe (Esquema 10, etapa b) .

Ile

A maior parte dos caminhos sintéticos sa- lientados do Esquema 4 ao Esquema 10 são acessíveis tanto à síntesepor solução quanto por fase sólida (vide J. T. Bork, J. W. Lee and Y.-T. Chang QSAR Comb. Sei. 2004, 23, 245-260).

Os dois grupos de halogênio nas pirimidi- nas e quinazolinas Ila-d exibem reatividade química di- ferente, com o cloreto na posição C2 sendo inerentemen-

Esquema 10

28

30

b 68/195

te menos reativo. Isto permite a substituição sucessiva de primeiro o átomo de cloreto C4 e Segundo do átomo de cloreto C2, por exemplo, por reações de substituição nucleófilas com aminas ou álcoois alifáticos ou aromá- 5 ticos ou por reações de acoplamento do tipo Stille ou Buchwald-Hartwig, Suzuki Pd(O)-catalisada, proporcio- nando acesso a um grande número de intermediários dife- rentemente substituídos da estrutura geral Ila-d. A regioquímica das estruturas visadas Ila-d foi indubita- 10 velmente estabelecida por meio de espectroscopia de

ressonância magnética nuclear empregando experiências de diferença 1D-N0E, 2D-NOESY e/ou 13CZ1HMBC.

Outras sínteses de quinazolinas da fórmula IId encontram-se descritas nos exemplos.

15 Síntese de intermediários de aldeidos

Os partícipes de aldeído requeridos são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser de- rivados por alquilação com halogenetos de alquila, me- silatos de alquila, tosilatos de alquila ou álcoois que 20 contêm qualquer outro grupo retirante em um solvente polar tal como DMF ou acetona e uma base adequada (por exemplo, Cs2CO3, K2CO3) sob temperatura ambiente ou tem- peraturas elevadas, por reação de Mitsunobu com álcoois ativados por uma mistura de trifenilfosfina e dietilaza 25 dicarboxilato, ou por alquilação análoga dos ésteres carboxílicos fenólicos ou ácidos de fórmula 31 (Esquema 10, etapa a). A redução dos ésteres de fórmula 32 por 69/195

um agente de redução adequado (por exemplo, hidreto de diisobutilaluminio sob baixa temperatura, com LÍAIH4 sob temperatura elevada ou ambiente) em um solvente tal como THF, proporciona os correspondentes álcoois benzí- 5 licos da fórmula 33 (Esquema 11, etapa b). Estes podem ser então oxidados para os aldeidos da fórmula 34, pre- ferentemente com MnÜ2 ativado como oxidante em dicloro- metano (Esquema 11, etapa c).

Alternativamente, a introdução da cadeia 10 lateral pode ser realizada por alquilação direta (su- cessiva para compostos assimétricos) dos benzaldeidos fenólicos da fórmula 35 proporcionando os compostos de- sejados da fórmula 34 diretamente (Esquema 11, etapa d) .

15 Outro caminho perfeitamente estabelecido

no sentido da síntese de benzilaldeídos de fórmula 37 consiste na redução das correspondents benzonitrilas de fórmula 36 por um agente de redução adequado, tal como hidreto de diisobutilaluminio sob baixa temperature em 20 um solvente polar não-prótico (por exemplo, THF; Esque- ma 11, etapa e). 70/195

Sínteses adicionais de aldeídos da fórmula 5 III encontram-se descritas nos exemplos.

Tal como descrito anteriormente, consta- tou-se que os componentes da fórmula I possuem ativida- de farmacêutica, em particular eles são moduladores de atividade receptora de somatostatina. Mais particular- 10 mente, constatou-se que os compostos da presente inven- 71/195

ção são antagonistas do subtipo 5 de receptor de soma- tostatina (SSTR5) .

Os testes seguintes foram realizados com a finalidade de se determinar a atividade dos compostos 5 da fórmula I.

Obteve-se uma linha de células CHO trans- fectadas de maneira estável com um plasmidio codifican- do o receptor de somatostatin do subtipo 5 humano (nu- mero de acesso D16827 no GenBank) a partir da Euroscre- 10 en. As células foram cultivadas e usadas para ensaios de ligação e funcionais.

Membranas destas células foram preparadas por sonicação na presença de inibidores de protease e centrifugação de fracionamento subseqüente. A concen- 15 tração de proteínas na preparação de membranas foi de- terminada utilizando-se um kit comercial (BCA kit, Pi- erce, USA). As membranas foram armazenadas a -80°C até serem usadas. Depois de descongelamento, as membranas foram diluídas em amortecedor de ensaio (50 mM TRIS-HCl 20 sob pH 7,4, 5 mM MgCl2 e 0,20% BSA (albumina de soro bovino)) e submetidas a homogeneização.

Para estudos de ligação, incubou-se 0,1 ml de suspensão de membranas, correspondente a cerca de 6 χ IO-15 mol de receptor, durante 1 hora sob temperatura 25 ambiente, com 0,05 de identificador rotulado nM 125I (Il-Tyr somatostatin-14, Perkin-Elmer) e ou compostos de teste em concentrações variáveis ou, para a determi- 72/195

nação de ligação não-específica, 0,001 mM de somatosta- tin-14 não-rotulada (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzer- land) . A incubação foi sustada por filtragem através de filtros de fibra de vidro GF/B (Unifilter, Perkin- 5 Elmer) e lavagem com amortecedor de lavagem refrigerado com gelo (50 mM Tris-HCl sob pH 7,4). A radioatividade de ligação foi medida depois da aplicação de um cockta- il de cintilação (Microscint 40, Perkin-Elmer) e ex- pressa como desintegrações por minuto (dpm).

10 A concentração de receptor foi determinada

em uma experiência de saturação anterior onde uma quan- tidade arbitrária, fixa, de membranas foi incubada com uma gama de concentração de identificador rádio- rotulada. Isto permitiu avaliar o número total de Io- 15 cais de ligação específicos por quantidade de proteína (isto é, Bmax), tipicamente entre 1 e 5 pmol/mg.

A concentração do composto de teste reque- rido para resultar em inibição semi-máxima de ligação do identificador rádio-rotulado (IC50) foi avaliada a 20 partir de um gráfico de concentração-contra-dpm. A a- finidade de ligação (Ki) foi calculada a partir da IC50 pela aplicação da equação Cheng-Prussoff para locais de ligação simples.

Para experiências funcionais, incubaram-se 25 50'000 células em amortecedor Krebs Ringer HEPES (115 mM NaCl, 4, 7 mM KCl, 2,56 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 20 mM NaHCO3 e 16 mM HEPES, ajustado para pH 73/195

7,4) suplementado com 1 mM IBMX (3-isobutil-l-metil- xantin) e 0,1% BSA, então estimulado com 0, 004 mM de forskolin. Simultaneamente com forskolin, aplicaram-se compostos de teste em concentrações variáveis. As Ce- 5 lulas foram então incubadas durante 20 minutos a 37°C e 5% CO2. Subseqüentemente, as células foram lisadas e com a concentração medida por cAMP (monofosfato de ade- nosina cíclica) utilizando-se um kit comercial baseado em fluorescência, de acordo com as instruções do fabri- 10 cante (HitHunter cAMP, DiscoverX).

A concentração do composto de teste para induzir um efeito semi-máximo (isto é, EC50) bem como a eficácia quando comparada a 0,15 nM de somatostatin-14 foram determinados a partir de gráficos de concentra- 15 ção-contra-fluorescência (unidades arbitrárias). Para a determinação de antagonismo potencial, aplicou-se 0,15 nM de somatostatin-14 em conjunto com os compostos de teste e a concentração dos compostos de teste para inverter de forma semi-máxima o efeito do somatostatin- 20 14 (isto é, IC50) foi deduzida a partir de gráficos de concentração-contra-fluorescência.

Os compostos da presente invenção exibem valores Ki de 0,1 nM a 10 μΜ, preferentemente valores Ki de 1 nM a 500 nM, e com maior preferência de 0,1 nM 25 até 100 nM para o receptor de somatostatin subtipo 5 humano. A tabela seguinte mostra valores medidos para compostos selecionados de acordo com a presente inven- 74/195

ção que são antagonistas, conforme avaliação em experi- ências funcionais.

SSTR5 Ki (nmol/1) Exemplo 15 383 Exemplo 2 3 2 Exemplo 147 78

Os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados 5 como medicamentos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos para administração entérica, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina 10 dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retal- mente, por exemplo, na forma de supositórios, parente- ralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. 15 A produção dos preparados farmacêuticos

poderá ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem os compostos descritos na fórmula (I) e os seus sais far- maceuticamente aceitáveis; em uma forma de administra- 20 ção galênica, em conjunto com materiais carreadores só- lidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, iner- 75/195

tes, não-tóxicos adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.

Materiais carreadores que são adequados são não somente os materiais condutores inorgânicos, 5 mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser uti- lizados como materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina 10 dura. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum carreador será requerido no caso das cápsulas de gela- 15 tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais carreadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por 20 exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais carreadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- 25 dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois 76/195

graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.

Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- 5 mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes de dissimulação e antioxidantes que são usuais entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.

10 A dosagem dos compostos da fórmula (I) po-

derá variar dentro de amplos limites, dependentes da enfermidade a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos 15 individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg, especialmente cerca de 1 até cerca de 100 mg. Na dependência da dosagem é conveniente administrar a dosagem diariamente em várias 20 unidades de dosagem.

Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5- 100 mg, de um composto da fórmula I.

A presente invenção será mais bem exposta 25 pela referência aos exemplos ilustrativos seguintes. Entretanto, eles não deverão ser considerados em hipó- tese alguma como limitativos no seu escopo. 77/195 Exemplos

Abreviaturas

Ar = argon, DMAc = dimetilacetamida, DMF = Nr N- dimetilformamida, DMSO = dimetil sulfóxido, EI = impac- 5 to eletrônico (ionização), ESI = ionização de spay ele- trônico, HPLC = cromatografia de liquido de alto desem- penho, Hyflo Super Cel® = auxiliary de filtragem (Flu- ka), ISN = spray de ions negativo (modalidade), ISP = spray de ions positivo (modalidade), NMP = Ν- ΙΟ metilpirrolidon, NMR = ressonância magnética nuclear, MPLC = cromatografia de liquido de pressão média, MS = espectro de massa, P = grupo de proteção, R = qualquer grupo, rt =temperature ambiente, THF = tetraidrofurano, X = halogênio, Y= qualquer grupo que inclua heteroáto- 15 mos e halogenetos.

Exemplo 1

(2-Cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)- piperidin-4-ila]-amina

Etapa 1: Ester terc-butilico de ácido [1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-carbâmico

Uma mistura de éster terc-butilico de áci- do piperidin-4-ila-carbâmico (10,0 g, 50,0 mmol, 1,0 equiv), 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído (10,8 g, 60,0 mmol, 1,2 equiv; disponível comercialmente) e ácido a- cético (11,4 ml, 12,01 g, 200,0 mmol, 4,0 equiv) em e- tanol (40 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 100°C durante 5 min. Adicionou-se cianoboroidreto

20

25 78/195

de sódio (6,27 g, 100,0 mmol, 2,0 equiv), dissolvido em etanol (20 ml), e a mistura de reação aquecida por ir- radiação de microondas para IOO0C durante um período de tempo adicional de 5 min. O solvente foi removido sob 5 pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (200 ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto 10 purificado com cromatografia de coluna em eluição de sílica com acetato de etila para proporcionar 9,71 g (53%) do composto do título na forma de um sólido bran- co. MS (ISP): 365,3 [M+H]+.

Etapa 2: 1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- 15 ilamina (Intermediário Al)

^ //

Uma solução de éster terc-butíIico de áci- do [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- carbâmico (9,71 g, 26,64 mmol) em etanol (50 ml) e 4 M 20 HCl em dioxana (75 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. 0 ácido clorídrico foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (200 79/195

ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgâni- cas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida pro- porcionando 4,69 g (89%) de um sólido branco. 0 materi- 5 al bruto foi usado diretamente na etapa de reação se- guinte. MS (ESI): 265,0 [M+H]+.

Etapa 3 (Método A):

A uma solução de 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 inmol, 1,2 10 equiv; intermediário Al) em DMF seco (1,5 ml) sob Ar foi adicionado hidreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; 55% pó de fluência livre umedecido com óleo) e a mistura de reação submetida a agitação sob temperatura ambiente. Depois de 2 h, adicionou-se 2,4-dicloro- 15 pirimidina (18,6 mg, 0,125 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e a mistura aquecida por irradiação de microondas para 140°C durante 1 h. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de prepara- ção em eluição de fase inverse com um gradiente de ace- 20 tonitrila/água proporcionou 10,9 mg (23%) do composto do título. MS (ISP): 377,2 [M+H]+.

Exemplo 2

2-Cloro-A/- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4- ila] -jVf-isopropil-pirimidina-4, 6-diamina

25 Etapa 1: (2,6-Dicloro-pirimidin-4-ila)-isopropil-amina [CAS RN 30297-43-9]

0 composto do título foi preparado de a- 80/195

cordo com DE 2006 145 Al (Sandoz AG). Etapa 2 (Método B):

A uma solução de 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,2 5 equiv; intermediário Al) em DMF seco (1,5 ml) foi adi- cionado hidreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; 55% pó de fluência livre umedecido com óleo) e a mistu- ra de reação submetida a agitação sob temperatura ambi- ente sob Ar. Depois de 2 h, adicionou-se (2,6-dicloro- 10 pirimidin-4-ila)-isopropil-amina (25,8 mg, 0,125 mmol, 1.0 equiv) e a mistura foi aquecida para 120°C durante 48 h. Remoção do solvente sob pressão reduzida e puri- ficação por HPLC de preparação em eluição de fase in- verse com um gradiente de acetonitrila/água proporcio- 15 nou 7,1 mg (13%) do composto do titulo. MS (ISP): 434,3 [M+H] +.

Exemplo 3

(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina

20 Método C:

Uma solução de 2,4-dicloro-5-metil- pirimidina (16,3 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-

piperidin-4-ilamina (39,7 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv; in- 25 termediário Al) em etileno glicol (2 ml) foi aquecida para por irradiação de microondas para 200°C durante 15 minutos. Remoção do solvente sob pressão reduzida e pu- 81/195

rificação por HPLC de preparação em eluição de fase in- vertida com um gradiente de acetonitrila/água propor- cionou 4,0 mg (7%) do composto do titulo. MS (ESI): 391,4 [M+H]\

N- {2-Cloro-6-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidin-4-ila}-acetamida

Etapa 1: N- (2,6-Dicloro-pirimidin-4-ila)-acetamida (In- termediário BI) [CAS RN 89581-87-3]

Cl

0 composto do titulo foi preparado de a- cordo com WO 05/026 149 Al (AstraZeneca UK Limited).

Etapa 2 (Método D):

Uma solução de N-(2,6-dicloro-pirimidin-4- ila)-acetamida (30,9 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv) e l-(3- etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMAc (2 ml) foi aquecida por irradiação de microondas to 180°C du- rante 15 min. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água propor- cionou 1,6 mg (3%) do composto do titulo. MS (ISP) : 434, 4 [MtH]+.

Exemplo 4

Exemplo 5 82/195

A/4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-6- metil-pirimidina-2,4-diamina

Método E:

Uma solução de 4-cloro-6-metil-pirimidin- 5 2-ilamina (21,5 mg, 0,15 mraol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e 1-( 3-etoxi-4-metoxi-benzil)-

piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mraol, 1,2 equiv; in- termediário Al) em DMAc (2 ml) foi aquecida por irradi- ação de microondas a 180°C durante 40 min. Remoção do 10 solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradien- te de acetonitrila/água proporcionou 6,1 mg (11%) do composto do título. MS (ISP): 372,3 [M+H]+.

Exemplo 6

15 (2,7-Dicloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina

Etapa 1: 2,4,7-Tricloro-quinazolina [CAS RN 6625-94-1]

O composto do título foi preparado de a- cordo com WO 05/049 033 Al (Astra Zeneca UK Limited).

20 Etapa 2 (Método F):

Uma solução de 2, 4, 7-tricloro-quinazolina (35,0 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv) e 1-(3-etoxi-4-metoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMAc (2 ml) foi aquecida 25 por irradiação de microondas para 200°C durante 30 mi- nutos. Remoção do solvente sob pressão reduzida e puri- 83/195

ficação por HPLC de preparação em eluição de fase in- vertida com um gradiente de acetonitrila/água propor- cionou 1,8 mg (3%) do composto do titulo. MS (ISP) : 461,3 [M+H]\

5 Exemplo 7

[1- (3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-fenil- quinazolin-4-ila)-amina

Método G:

Uma solução de 4-cloro-2-fenil-quinazolina 10 (36,1 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; disponível comercial- mente) e 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4- ilamina (47,6 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário Al) em DMAc (1,5 ml) foi aquecida por irradiação de mi- croondas para 180°C durante 10 minutos. Remoção do sol- 15 vente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradien- te de acetonitrila/água proporcionou 1,6 mg (3%) do composto do título. MS (ISP): 469,4 [M+H]+.

Os intermediários de pirimidina e quinazo- 20 Iina B2 e B3 foram preparados seguindo-se os preceden- tes da literatura.

Síntese dos Intermediários de Pirimidina e Quinazolina B2 e B3 a serem usados na Tabela 1

Intermediário B2

25 4-Azetidin-lila-2,6-dicloro-pirimidina [CAS RN 202467- 33-2] 84/195

Q

N

Cl

Cl

O composto do titulo foi preparado de a- cordo com EP 0815 861 Al (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário B3

5 2,4,7-Tricloro-6-fluoro-quinazolina [CAS RN 174866-16- 6]

Cl

0 composto do titulo foi preparado de a- cordo com WO 95/32 205 Al (F. Hoffmann-La Roche AG).

a síntese de exemplo 1 / etapa 3 (Método A), exemplo 2 / etapa 2 (Método Β), exemplo 3 (Método C) e exemplo 4 / etapa 2 (Método D) sintetizaram-se outros derivados 15 de pirimidina e quinazolina a partir de 1-(3-etoxi-4-

metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (intermediário Al) e do respectivo intermediário de pirimidina e quinazolina conforme indicado na Tabela 1. Os resultados estão com- pilados na Tabela 1 e compreendem do exemplo 8 ao exem- 20 pio 16.

Cl,

10

Exemplos 8 a 16

De acordo com o procedimento descrito para

Tabela 1 85/195

No MW Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Partidas ISP [M+H ] + achado 8 394,88 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- ila)-[1-(3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método A 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário Al) e 2,4-dicloro-5- fluoro- pirimidina (dis- ponível comerci- almente ) 395, 3 9 411,33 (2,6-dicloro- pirimidin-4- ila)-[1-(3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método Δ 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário Al) e 2,4,6-tricloro- pirimidina (dis- ponível comerci- almente ) 411,1 10 445,78 [1-(3-etoxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-(2,5,6- Método A 1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário Al) e 447, 0 86/195

ISP No Mtf Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Partidas [M+H] + achado tricloro- 2,4,5,6- pirimidin-4- tetracloro- ila)-amina pirimidina (dis- ponível comerci- almente) 1- (3-etoxi-4- 6-cloro-AJ4- metoxi-benzil)- [1-(3-etoxi- piperidin-4- 4-metoxi- ilamina (inter- 11 391,90 benzil)- piperidin-4- ila] - pirimidina- 2,4-diamina Método A mediário Al) e 4,6-dicloro- pirimidin-2- ilamina (dispo- nível comercial- mente) 392, 2 6-cloro- Na- 1- (3-etoxi-4- [ 1- (3-etoxi- metoxi-benzil)- 4-metoxi- piperidin-4- 12 391,90 benzil)- piperidin-4- ila] - pirimidina- 4,5-diamina Método A ilamina (inter- mediário Al) e 4,6-dicloro- pirimidin- 5ilamina (dispo- nível comercial- 392, 2 87/195

No MW Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Partidas ISP [M+H ] + achado mente) (6-azetidin- 1-(3-etoxi-4- lila-2-cloro- metoxi-benzil)- pirimidin-4- piperidin-4- 13 431,97 ila)- [1-(3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método B ilamina (inter- mediário Al) e 4-azetidin-lila- 2,6-dicloro- pirimidina (in- termediário B2) 432, 4 14 426, 95 (7-cloro- quinazolin-4- ila)- [1-(3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método A 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário Al) e 4,7-dicloro- quinazolina (disponível co- mercialmente) 427, 3 88/195

No MW Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Partidas ISP [M+H ] + achado (2,7-dicloro- 1-(3-etoxi-4- 6-fluoro- metoxi-benzil)- quinazolin-4- piperidin-4- 15 479,38 ila)- [1-(3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método C ilamina (inter- mediário Al) e 2,4,7-tricloro- 6-fluoro- quinazolina (in- termediário B3) 479,4 16 487,OO (2-cloro-6,7- dimetoxi- quinazolin-4- ila)-[1-(3- etoxi-4- metoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método D 1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário Al) e 2,4-dicloro-6,7- dimetoxi- quinazolina (disponível co- mercialmente) 487,3

Exemplo 17

[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro-

5-metil-pirimidin-4-ila)-amina 89/195

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-carbâmico

Uma mistura de éster terc-butilico de áci- do piperidin-4-ila-carbâmico (5,0 g, 25,0 mmol, 1,0 e- 5 quiv), 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído (5,54 g, 30,0 mmol, 1,2 equiv; intermediário D2, vide infra) e ácido acéti- co (5,7 ml, 6,01 g, 100,0 mmol, 4,0 equiv) em etanol (25 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 100°C durante 5 min. Adicionou-se cianoboroidreto de 10 sódio (3,14 g, 50,0 mmol, 2,0 equiv), dissolvido em e- tanol (10 ml), e a mistura de reação aquecida por irra- diação de microondas para IOO0C durante um período de tempo adicional de 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído a 15 partir de uma solução de 1 M NaOH (100 ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSC>4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de coluna de sílica utili- 20 zando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptana/etil acetato proporcionando 3,91 g (42%) do composto do título. MS (ISP) : 369,0 [M+H]+.

Etapa 2: 1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamina 25 (Intermediário A2) 90/195

Uma solução de éster terc-butíIico de áci- do [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-carbâ- mico (0,78 g, 2,12 mmol) em etanol (10 ml) e 4 M HCl 5 (15 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 2 h. 0 ácido clorídrico foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (50 ml) com acetato de etila (3 χ 50 ml). As fases orgânicas combinadas fo-

10 ram submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 0,32 g (57%) de um sólido branco. 0 material bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte. MS (ISP): 269, 0 [M+H]+.

15 Etapa 3 (Método B):

A uma solução de 1-(4-cloro-3-etoxi- benzil)-piperidin-4-ilamina (40,3 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv; intermediário A2) em DMF seco (1,5 ml) adicio- nou-se hidreto de sódio (6,6 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv;

20 55% pó de escoamento livre umedecido com óleo) e a mis- tura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente sob Ar. Depois de 2 h, adicionou-se 2,4- dicloro-5-metil-pirimidina (20,4 mg, 0,125 mmol, 1,0 91/195

equiv; disponível comercialmente) e a mistura aquecida para 120°C durante 48 h. Remoção do solvente sob pres- são reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetoni- 5 trila/água propocionou 3,7 mg (8%) do composto do títu- lo. MS (ISP): 395,2 [M+H]

0 intermediário de pirimidina B4 foi pre- parado seguindo-se os precedentes da literatura.

Síntese de Intermediário B4 de Pirimidina para ser usa- 10 da na Tabela 2

Intermediário B4

2,4-Dicloro-5-(2-etil-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidina [CAS RN 6981-20-0]

/

15 O composto do título foi preparado de acordo com NL

6514 743 A (F. Hoffmann-La Roche AG).

Exemplos 18 a 24

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 1 / etapa 3 (Método A) e exemplo 2 20 / etapa 2 (Método B) sintetizaram-se outros derivados de pirimidina, quinazolina e purina a partir de 1—(4 — cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (intermediá- 92/195

rio A2) e dos respectivos intermediários de pirimidina,

quinazolina e purina tais como indicados na Tabela 2.

Os resultados estão compilados na Tabela 2 e compreen- dem do exemplo 18 ao exemplo 24.

Tabela 2

No MW Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Partida ISP [M+H ] + achado 18 381,31 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ila]-(2-cloro- pirimidin-4- ila)-amina Método B 1—(4—cloro—3— etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário A2) e 2,4-dicloro- pirimidina (disponível co- mercialmente) 381,3 19 399,30 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ila]-(2-cloro- 5-fluoro- pirimidin-4- ila)-amina Método B 1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário A2) e 2,4-dicloro-5- fluoro- pirimidina (disponível co- mercialmente) 399,2 93/195

No Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Partida ISP [M+H ] + achado 20 396,32 6-cloro- N4- [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ila] - pirimidina- 4,5-diamina Método B 1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário A2) e 4,6-dicloro- pirimidin- 5ilamina (dis- ponível comer- cialmente ) 396, 3 21 438,36 N- {2-cloro-6- [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidin-4- ila}-acetamida Método B 1— (4—cloro—3— etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário A2) e N- {2,6-dicloro- pirimidin-4- ila)-acetamida (intermediário BI) 438, 3 94/195

No MW Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Partida ISP [M+H ]+ achado 1-(4-cloro-3- [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- etoxi-benzil)- piperidin-4- piperidin-4- ilamina (inter- 22 559,54 ila]-[2-cloro- 5-(2-etil-4,5- dimetoxi- benzil)- pirimidin-4- ila]-amina Método B mediário A2) e 2,4-dicloro-5- (2-etil-4,5- dimetoxi- benzil)- pirimidina (in- termediário B4) 559, 3 1- (4-cloro-3- 23 431,37 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ila]- (7-cloro- quinazolin-4- ila)-amina Método A etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamina (inter- mediário A2) e 4,7-dicloro- quinazolina (disponível co- mercialmente) 431,3 95/195

No MW Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Partida ISP [M+H] + achado 1- (4-cloro-3- N6-11- (4- etoxi-benzil)- cloro-3-etoxi- piperidin-4- 24 401,90 benzil)- piperidin-4- ila]-9H- purina-2,6- diamina Método B ilamina (inter- mediário A2) e 6-cloro-9H- purin-2ilamina (disponível co- mercialmente) 402, 4

Exemplo 25

6-Cloro-A/4- [1- (3, 5-diisopropoxi-benzil) -piperidin-4- ila]-pirimidina-4,5-diamina

5 Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido [l-(3,5- Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-carbâmico

Uma mistura de éster terc-butilico de áci- do piperidin-4-ila-carbâmico (4,0 g, 20,0 mmol, 1,0 e- quiv), 3,5-diisopropoxi-benzaldeído (5,33 g, 24,0 mmol, 10 1,2 equiv; intermediário D7, vide infra) e ácido acéti- co (4,6 ml, 4,80 g, 80,0 mmol, 4,0 equiv) em etanol (16 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 100°C durante 5 min. Adicionou-se cianoboroidreto de sódio (2,51 g, 40,0 mmol, 2,0 equiv), dissolvido em e- 96/195

tanol (8 ml), e a mistura de reação aquecida por irra- diação de microondas para IOO0C durante um período de tempo adicional de 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído a 5 partir de uma solução de 1 M NaOH (100 ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado em uma coluna de cromatografia Isolute flash 10 NH2 utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Compani- on, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano/etil acetato proporcionando 3,23 g (40%) do composto do tí- tulo. MS (ISP): 407,4 [M+H]+.

Etapa 2: 1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4- 15 ilamina (Intermediário A3)

carbâmico (3,23 g, 7,95 mmol) em 4 M HCl (100 ml) foi 20 submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. O ácido clorídrico foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação bruto extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (100 ml) com acetato de etila (3 χ

do

Uma solução de éster terc-butíIico de áci- [1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- 97/195

100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSC>4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 0,78 g (32%) de um óleo incolor. O material bruto foi usado diretamente na eta- 5 pa de reação seguinte. MS (ISP): 307,5 [M+H]+.

Etapa 3 (Método H):

ilamina (19,7 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv; disponível co- mercialmente) e 1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin- 10 4-ilamina (46,0 mg, 0,15 mmol, 1,25 equiv; intermediá- rio A3) em N-etil diisopropilamina (1,0 ml) e acetoni- trila (1,0 ml) foi aquecida por irradiação de microon- das para 160°C durante 20 min. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação 15 em eluição de fase invertida com um gradiente de aceto- nitrila/água proporcionou 10,6 mg (20%) do composto do título. MS (ISP): 434,3 [M+H]+.

Síntese de Intermediários de Pirimidina B5 a Bll para serem usados na Tabela 3

2 0 Intermediário B5

4,6-Dicloro-5-fenoxi-pirimidina [CAS RN 90876-79-2]

Uma solução de 4,6-dicloro-pirimidin-5-

O composto do título foi preparado de a- 98/195

cordo com US 5292 740 (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário B6

4,6-Dicloro-5-o-toliloxi-pirimidina [CAS RN 150743-55-

8]

0 composto do titulo foi preparado de a- cordo com US 5292 740 (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário B7

4,6-Dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina [ CAS RN 10 150727-23-4]

0 composto do titulo foi preparado de a- cordo com US 5292 740 (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário B8

15 4,6-Dicloro-5-(2-etoxi-fenoxi)-pirimidina [CAS RN 150727-94-9] 99/195

O composto do titulo foi preparado de cordo com US 5292 740 (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário B9

4,6-Dicloro-5-(4-metoxi-fenoxi)-pirimidina [CAS 150727-32-5]

0 composto do titulo foi preparado de cordo com US 5292 740 (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário BlO

4, 6-Dicloro-5-(2-metoxi-benzil)-pirimidina [CAS 146532-80-1]

0 composto do titulo foi preparado de cordo com EP 510 526 Bl (F. Hoffmann-La Roche AG).

Intermediário Bll 100/195

4,6-Dicloro-5-(2-trifluorometil-benzil)-pirimidina [CAS

RN 146532-58-3]

F

F

F

Cl

Cl

=N

O composto do título foi preparado de a-

5 cordo com EP 510 526 Bl (F. Hoffmann-La Roche AG) .

a síntese do exemplo 25 / etapa 3 (Método H) sintetiza- ram-se outros derivados de pirimidina a partir de 1- 10 (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamina (interme- diário A3) e do respectivo intermediário de pirimidina tal como indicado na Tabela 3. Os resultados estão com- pilados na Tabela 3 e compreendem do exemplo 26 ao e- xemplo 33.

Exemplos 26 a 33

De acordo com o procedimento descrito para

15 101/195

Tabela 3

No Mlff Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Par- tida ISP [M+H ]+ achado (6-cloro-5- l-(3,5- fenoxi- diisopropoxi- pirimidin-4- benzil)-piperidin- 26 511,07 ila)-[1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método H 4-ilamina (inter- mediário Δ3) e 4,6-dicloro-5- fenoxi-pirimidina (intermediário B5) 511, 4 27 525,09 (6-cloro-5-o- toliloxi- pirimidin-4- ila)-[1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método H l-(3,5- diisopropoxi- benzil)-piperidin- 4-ilamina (inter- mediário A3) e 4,6-dicloro-5-o- toliloxi- pirimidina (inter- mediário B6) 525, 2 [6-cloro-5- 1-0,5- (2-metoxi- diisopropoxi- 28 541,09 fenoxi)- pirimidin-4- ila]-[l-(3,5- diisopropoxi- Método H benzil)-piperidin- 4-ilamina (inter- mediário A3) e 4,6-dicloro-5- (2- 541,3 102/195

No MW Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Par- tida ISP [M+H] + achado benzil)- metoxi-fenoxi)- piperidin-4- pirimidina (inter- ila]-amina mediário B7) [6-cloro-5- l-(3,5- (2-etoxi- diisopropoxi- fenoxi)- benzil)-piperidin- 29 555,12 pirimidin-4- ila]-[1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método H 4-ilamina (inter- mediário A3) e 4,6-dicloro-5-(2- etoxi-fenoxi)- pirimidina (inter- mediário B8) 555, 3 [6-cloro-5- 1-0,5- (4-metoxi- diisopropoxi- fenoxi)- benzil)-piperidin- 30 541,09 pirimidin-4- ila]-[1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina Método H 4-ilamina (inter- mediário A3) e 4,6-dicloro-5- (4- metoxi-fenoxi)- pirimidina (inter- mediário B9) 541, 3 103/195

ISP Nome do Com- Prepa- Materiais de Par- No MW posto ração tida [M+H] + achado [6-cloro-5- l-(3,5- (2-metoxi- diisopropoxi- benzil)- benzil)-piperidin- pirimidin-4- 4-ilamina (inter- Método 31 539,12 ila]-[1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina H mediário Δ3) e 4,6-dicloro-5-(2- metoxi-benzil)- pirimidina (inter- mediário B10) 539, 5 [6-cloro-5- l-(3,5- (2- diisopropoxi- trifluorome- benzil)-piperidin- til-benzil)- 4-ilamina (inter- pirimidin-4- Método mediário A3) e 32 577,09 ila]-[1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ila]-amina H 4,6-dicloro-5-(2- trifluorometil- benzil)-pirimidina (intermediário Bll) 577, 4 [1- ( 3,5- 1-(3,5- diisopropoxi- Método diisopropoxi- 33 423,56 benzil)- piperidin-4- i 1 a ] - {1H- H benzil)-piperidin- 4-ilamina (inter- mediário A3) e 4- 424,3 104/195

No MW Nome do Com- posto Prepa- ração Materiais de Par- tida ISP [M+H ]+ achado pirrolo[2,3- d] pirimidin- 4-ila)-amina cloro-7ff- pirrolo[2,3- d]pirimidina (dis- ponível comercial- mente )

Exemplo 34

(2-Cloro-pirimidin-4-ila) -[1-(3-etoxi-4-metil-benzil) - piperidin-4-ila]-amina

5 Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido 4-(2-cloro- pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de 2,4-dicloro-pirimidina (4,0 g, 26,85 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butíIico de ácido 4-amino-piperidina-l- 10 carboxílico (6,45 g, 32,22 mmol, 1,2 equiv) em DMF aní- drico (100 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta puri- ficada com cromatografia de coluna de sílica utilizan- 15 do-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano/etil acetato pro- porcionando 3,2 g (38%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δΐ, 35-1, 45 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 105/195

1,99-2,03 (m, 2Η) , 2,91-2,97 (m, 2Η), 3,81-3,90 (m, 1Η) , 4, 04-4, 07 (br d, 2Η) , 5,33 (d, J = 8,0 Hz, 1Η) , 6,25 (d, J = 4,0 Hz, 1Η) , 7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ 28, 05, 30, 94, 42, 04, 46, 69, 5 78,64, 105,13, 153,86, 155,57, 159,81, 162,72, MS (ISP): 313,1 [Μ+Η]+.

Etapa 2: Dicloridrato de (2-cloro-pirimidin-4-ila)- piperidin-4-ila-amina (Intermediário Cl)

H

N y— Ν

C|>=N ano,

^—N H

10 Uma solução de éster terc-butilico de áci-

do 4- (2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-1-

carboxilico (3,2 g, 10,23 mmol) em etanol (40 ml) e 4 M HCl em dioxana (70 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi remo- 15 vido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação, supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de diclori- drato. MS (ISP): 213,3 [M+H]+.

Etapa 3:

20 A uma solução de dicloridrato de (2-cloro-

pirimidin-4-ila)-piperidin-4-ila-amina (42,9 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv; intermediário Cl) em etanol (2 ml), ácido acético (72,1 mg, 1,2 mmol, 8,0 equiv) e ΛΖ-etil diisopropilamina (77,6 mg, 0,6 mmol, 4,0 equiv) adicio- 25 nou-se 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (29,6 mg, 0,18 mmol, 106/195

1,2 equiv; intermediário D10, vide infra) e a mistura foi submetida a agitação a 55°C. Depois de 1 h, adi- cionou-se cianoboroidreto de sódio (47,1 mg, 0,75 mmol, 5,0 equiv), dissolvido em etanol (0,5 ml), e a mistura foi submetida a agitação a 55°C durante a noite. Remo- ção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase invertida com um gradiente de acetonitrila/água proporcionou 2,4 mg (4%) do composto do titulo. MS (ISP): 361,3 [M+H]+.

Prepararam-se os intermediários de pirimi- dina, quinazolina e purina piperidina C2 até C14 se- guindo-se os precedentes da literatura ou como descrito adiante.

Síntese de Pirimidina, Quinazolina e Purina Piperidina Intermediários C2 a C14 para serem suados na Tabela 4

Intermediário C2

(2-Cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-piperidin-4-ila-amina dicloridrato

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(2-cloro-6- metil-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma solução de 2,4-dicloro-6-metil- pirimidina (1,25 g, 7,68 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente), 4-amino-piperidina-l-carboxíIico acid terc-butyl ester (2,0 g, 10,0 mmol, 1,3 equiv) e N-etil 107/195

diisopropilamina (3,0 ml, 2,3 g, 17,7 mmol, 2,3 equiv) em acetonitrila (16 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 160°C durante 20 min. A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida e o material 5 bruto purificado por cromatografia de coluna de silica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionando 1,15 g (46%) do composto do ti- tulo. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,24-1,31 (m, 2H), 1,40 10 (s, 9H), 1, 80-1, 83 (br d, 2H) , 2,18 (s, 3H), 2,90 (br s, 2H), 3,87 (br s, 2H) , 3,96 (br s, 1H), 6,23 (br s, 1H), 7,68 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , MS (ISP) : 327, 4 [M+H] + .

Etapa 2:

Uma solução de éster terc-butilico de áci- 15 do 4-(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino)-piperidina- 1-carboxílico (1,15 g, 3,52 mmol) em 4 M HCl em dioxana (70 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva 20 sem outra purificação supondo-se desproteção quantita- tiva e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 225,3 [M+H]

Intermediário C3 Dicloridrato de (2,6-dicloro-pirimidin-4-ila)-

25

piperidin-4-ila-amina 108/195

Cl

y~\ η

J y—N

>-M

N

2 HCI

Cl

N H

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(2,6-dicloro- pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxíIico

A uma solução de éster terc-butilico de

5 ácido 4-amino-piperidina-l-carboxíIico (4,0 g, 20,0

mmol, 1,3 equiv) em DMF seco (100 ml) sob Ar adicionou- se hidreto de sódio (1,01 g, 23,1 mmol, 1,5 equiv; 55% pó de escoamento livre umedecido com óleo) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura am- 10 biente. Depois de 2 h, adicionou-se 2,4,6-tricloro- pirimidina (2,82 g, 15,4 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 48 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto de reação 15 bruto extraído a partir de uma solução de 1 M NaOH (100 ml) com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgâni- cas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cromatografia de coluna 20 de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash

Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de hep- tana/etil acetato para proporcionar 3,1 g (57%) do com- posto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 1,24-1,33 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 1, 78-1, 85 (m, 2H) , 2, 86-2, 96 (m,

25 2H) , 3, 49-3, 97 (m, 3H) , 6,47 (s, 1H), MS (ISP) : 347,3 109/195

[Μ+Η] Etapa 2:

Uma solução de éster terc-butilico de áci- do 4-(2,6-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-1- 5 carboxilico (3,1 g, 8,93 mmol) em etanol (40 ml) e 4 M HCl em dioxana (70 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. 0 solvente foi remo- vido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação supondo-se des- 10 proteção quantitativa e formação do sal de dicloridra- to. MS (ISP): 247,3 [M+H]+.

Intermediário C4

Dicloridrato de 4-metoxi-6-(piperidin-4-ilamino)- pirimidin-2-ol

/ o

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(2, 6-dimetoxi- pirimidin-4-ilamino)-piperidina-1-carboxilico

Uma solução de 4-cloro-2,6-dimetoxi- pirimidina (1,92 g, 11,0 mmol, 1,0 equiv; disponível 20 comercialmente), éster terc-butilico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxiIico (2,64 g, 13,20 mmol, 1,2 e- quiv) e Λί-etil diisopropilamina (2,24 ml, 1,71 g, 13,20 mmol, 1,2 equiv) em acetonitrila (8 ml) e DMAc (2 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 160°C 110/195

durante lhe então para 180°C durante 30 min. Ά mistu- ra de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de coluna de silica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash 5 Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de hep- tano/etil acetato proporcionando 1,22 g (33%) do com- posto do titulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,39-1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,97-2,00 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) , 3, 96-4, 02 (m, 3H) , 10 5, 52 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 28, 16, 31, 48, 42, 39, 47, 95, 53, 12, 53, 76, 79, 24, 100,51, 154,40, 164,60, 164,99, 171,52, MS (ISP): 339,4 [M+H] +.

Etapa 2:

15 Uma solução de éster terc-butilico de áci-

do 4-(2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-1- carboxilico (0,71 g, 2,10 mmol) em etanol (10 ml) e 4 M HCl em dioxana (20 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 48 h. O solvente foi remo- 20 vido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na

etapa consecutiva sem outra purificação supondo-se des- proteção quantitativa e formação do sal de dicloridra- to. MS (ISP): 225,4 [M+H]+.

Intermediário C5 25 Dicloridrato de éster metilico de ácido 2-cloro-6-

(piperidin-4-ilamino)-pirimidina-4-carboxílico 111/195

2 HCI

Etapa 1: Éster metilico de ácido 6-(l-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-2-cloro-pirimidina- 4-carboxíIico

5 Uma mistura de éster metilico de ácido

2,6-dicloro-pirimidina-4-carboxíIico (3,98 g, 19,19 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) e éster terc-butíIico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (5,0 g, 24,94 mmol, 1,3 equiv) em DMF anídrico (100 ml) 10 foi aquecida a 60°C durante 18 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta extraída a partir de uma solução 1 M NaOH (100 ml) com acetato de etila (3 χ 50 ml). As fases orgâni- cas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 e 15 o produto purificado com cromatografia de coluna de sí- Iica utilizando-se um sistema MPLC m (CombiFlash Compa- nion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de hepta- no/etil acetato proporcionando 3,46 g (49%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,51 (m, 20 2H), 1,47 (s, 9H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,90-3,01 (m,

2H), 3,92 (s, 3H), 4,05-4,10 (m, 2H), 4,19 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,17 (br s, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 5 28,30, 31,23, 42,41, 48,00, 52,88, 79,61, 106,38, 153,58, 154,61, 161,21, 163,75, 164,23, MS (ISP): 371,1 112/195

[Μ+Η] Etapa 2:

Uma solução de éster metilico de ácido 6- (1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-2-cloro- 5 pirimidina-4-carboxílico (3,46 g, 9,34 mmol) em etanol (50 ml) e 4 M HCl em dioxana (75 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação 10 supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 271,1 [M+H]+.

Intermediário C6 Dicloridrato de N- [2-Cloro-6-(piperidin-4-ilamino)-

pirimidin-4-ila]-acetamida

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(6-acetilamino 2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma mistura de N-(2 , 6-dicloro-pirimidin-4 ila)-acetamida (0,7 g, 3,40 mmol, 1,0 equiv; intermedi 20 ário BI) e éster terc-butilico de ácido 4-amino-

piperidina-l-carboxíIico (0,82 g, 4,08 mmol, 1,2 equiv em DMF anidrico (6 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 130°C durante 4 h. Remoção do solvente 113/195

sob pressão reduzida e purificação com cromatografia de coluna on silica eluição com um gradiente de hepta- no/etil acetato (3:1 1:1) proporcionou 0,1 g (8%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,33- 5 1,45 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,97-2, 08 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H), 2,90-2,99 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 3H), 5,19 (br s, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,04 (br s, 1H), MS (ISP): 370,1 [M+H]

Etapa 2:

10 Uma solução de éster terc-butilico de áci-

do 4-(6-acetilamino-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)- piperidina-l-carboxilico (0,1 g, 0,27 mmol) em etanol (2 ml) e 4 M HCl em dioxana (2 ml) foi submetida a agi- tação sob temperatura ambiente durante 2 h. O solvente

15 foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto u- sado na etapa consecutiva sem outra purificação supon- do-se desproteção quantitativa e formação do sal de di- cloridrato It. MS (ISP) : 270, 0 [M+H] + .

20 Dicloridrato de (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila) - piperidin-4-ila-amina

Intermediário C7

F

2 HCI

H

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(2-cloro-5- fluoro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxilico 114/195

Uma solução de 2,4-dicloro-5-fluoro- pirimidina (1,28 g, 7,68 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente), éster terc-butiIico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (2,0 g, 10,0 mmol, 1,3 equiv) 5 e N-etil diisopropilamina (3,0 ml, 2,3 g, 17,7 mmol,

2,3 equiv) in acetonitrila (16 ml) foi aquecida por ir- radiação de microondas para 160°C durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de co- 10 Iuna de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFla- sh Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano/etil acetato proporcionando 2,23 g (88%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 1,38-1,48 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) , 1, 78-1, 82 (m, 2H) , 2,84 (br s, 15 2H), 3, 93-3, 96 (m, 2H), 4, 00-4, 08 (m, 1H) , 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 13C NMR (100 MHz, DMSO): □ 28,06, 30,75, 43,33, 47,34, 78,66, 139,86 (d, J= 20,3 Hz), 145,03 (d, J = 255,7 Hz), 152,63 (d, J = 13,4 Hz), 153,49 (d, J= 2,7 Hz), 153,83, MS (ISP): 20 331,3 [M+H]\

Etapa 2:

Uma solução de éster terc-butílico de áci- do 4-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina- 1-carboxílico (2,0 g, 6,05 mmol) em 4 M HCl em dioxana 25 (100 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva etapa sem qualquer outra purificação, supondo-se des- 115/195

proteção quantitativa e formação do sal de dicloridra- to. MS (ISP): 231,1 [M+H]+.

Intermediário C8

Dicloridrato de (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)- 5 piperidin-4-ila-amina

\

O

—N H

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(2-cloro-5- metoxi-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma solução de 2, 4-dicloro-5-metoxi- 10 pirimidina (0,80 g, 4,47 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente a partir de Specs Research Laboratory, The Netherlands), éster terc-butiIico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxílico (1,34 g, 6,70 mmol, 1,5 equiv) e trietilamina (0,93 ml, 0,68 g, 6,70 mmol, 1,5 equiv) 15 em acetonitrila (9 ml) e DMAc (2 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 120°C durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de co- luna de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFla- 20 sh Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptana/etil acetato proporcionando 1,43 g (93%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,28- 1,49 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 1, 93-1, 98 (m, 2H) , 2,85- 2,92 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3, 97-4, 02 (m, 2H), 4,06- 116/195

4,12 (m, 1Η), 5,22 (d, J = 8,0 Hz, 1Η) , 7,46 (s, 1H) MS (ISP): 343,3 [M+H]

Etapa 2:

Uma solução de éster terc-butilico de áci-

5 do 4-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamino)-piperidina- 1-carboxilico (1,43 g, 4,17 mmol) em diclorometano (10 ml) e 4 M HCl em dioxana (40 ml) foi submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto u- 10 sado na etapa consecutiva sem outra purificação supon- do-se desproteção quantitativa e formação de sal de di- cloridrato. MS (ISP): 243,3 [M+H]+.

Dicloridrato de (2-cloro-6, 7-diidro-5H-ciclopentapi- 15 rimidin-4-ila)-piperidin-4-ila-amina

Etapa 1: 2,4-Dicloro-6, 7-diidro-5H-ciclopentapirimidina [CAS RN 5466-43-3]

20 mo descrito em Y.-Z. Kim, J.-C. Lim, J.-H. Yeo, C.-S. Bang, W.-S. Kim, S.-S. Kim, Y.-M. Woo, D.-H. Yang, H. Oh e K. Nahm J. Med. Chem. 1994, 37, 3828-3833.

Etapa 2: Éster terc-butilico de ácido 4-(2-cloro-6,7-

Intermediário C9

2 HCI

H

0 composto do titulo foi preparado tal co- 117/195

diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ilamino)-piperidina-1- carboxilico

Uma mistura de 2,4-dicloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidina (2,71 g, 14,34 mmol, 1,0 equiv) e 5 éster terc-butíIico de ácido 4-amino-piperidina-l-

carboxilico (3,45 g, 17,20 mmol, 1,2 equiv) em DMF aní- drico (40 ml) foi aquecida a 60°C durante 18 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e a mis- tura de reação bruta extraída a partir de uma solução 10 de 1 M NaOH (100 ml) com acetato de etila (3 χ 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a seca- gem sobre MgSO4 e o produto purificado com cromatogra- fia de coluna on silica eluição com um gradiente de heptano/etil acetato (14:3 -»· 1:1) proporcionando 2,34 g 15 (47%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1, 32-1, 43 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1, 79-1, 82 (m, 2H), 2,0 (quint, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 2H) , 4,04-4,13 (m, 1H) , 7,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 13C 20 NMR (75 MHz, DMSO): δ 21,12, 26,42, 28,04, 31,17,

33,19, 42,55, 47,12, 78,53, 114,87, 153,84, 157,95, 159,02, 172,18, MS (ISP): 353,1 [M+H]+.

Etapa 3:

Uma solução de éster terc-butíIico de áci- 25 do 4-(2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-

ilamino)-piperidina-l-carboxíIico (2,34 g, 6,63 mmol) em MeOH (10 ml) e 4 M HCl em dioxana (20 ml) foi subme- 118/195

tida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal 5 de dicloridrato. MS (ISP): 253,1 [M+H]+.

Diidrocloridrato de etil éster de ácido [2,4-dicloro-6- (piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5ila]-acético

10 Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(2,6-Dicloro-5- etoxicarbonilmetil-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-1- carboxilico

tricloro-pirimidin-5ila)-acético (1,00 g, 3,71 mmol, 15 1,0 equiv; disponível comercialmente a partir da Tyger Scientific Inc, USA), éster terc-butilico de ácido 4- amino-piperidina-l-carboxiIico (1,26 g, 6,31 mmol, 1,7 equiv) e trietilamina (0,77 ml, 0,56 g, 5,57 mmol, 1,5 equiv) em acetonitrila (9 ml) e DMAc (2 ml) foi aqueci- 20 da por irradiação de microondas para 120°C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica utilizando-se um sistema MPLC

Intermediário ClO

2 HCI

H

Uma solução de etil éster de ácido (2,4,6- 119/195

(CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradi- ente de heptano/etil acetato proporcionou 0,87 g (54%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,19 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,35-1, 44 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 5 1, 76-1,79 (m, 2H), 2,84 (br s, 2H) , 3,73 (s, 2H), 3,93- 3,96 (m, 2H), 4,11 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,08-4,13 (m, 1H) , 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , MS (ISP) : 433, 3 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster terc-butíIico de áci- 10 do 4-(2,6-dicloro-5-etoxicarbonilmetil-pirimidin-4-

ilamino)-piperidina-l-carboxíIico (0,87 g, 2,01 mmol) em diclorometano (10 ml) e 4 M HCl em dioxana (40 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida 15 e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem maior purificação supondo-se desproteção quantitativa e for- mação do sal de diidrocloreto. MS (ISP): 333,1 [M+H]+.

Intermediário Cll

Diidrocloreto de piperidin-4-ila-(2, 5,6-tricloro- 2 0 pirimidin-4-ila)-amina

Cl Cl

Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido 4-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxíIico

Uma solução de 2,4,5,6-tetracloro- 120/195

pirimidina (1,67 g, 7,68 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente) , éster terc-butíIico de ácido 4-amino- piperidina-l-carboxíIico (2,0 g, 10,0 mmol, 1,3 equiv) e iV-etil diisopropilamina (3,0 ml, 2,3 g, 17,7 mmol, 5 2,3 equiv) em acetonitrila (16 ml) foi aquecida por ir- radiação de microondas para 160°C durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de co- luna de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFla- 10 sh Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano/etil acetato proporcionando 0,85 g (29%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 1,41 (s, 9H) , 1, 49-1, 60 (m, 2H) , 1, 73-1, 77 (m, 2H) , 2,81 (br s, 2H), 3,95-3,98 (m, 2H), 4,09-4,16 (m, 1H), 7,88 (d, J= 15 8,0 Hz, 1H) , 13C NMR (100 MHz, DMSO) : □ 28, 07, 30, 45, 43,33, 48,90, 78,65, 109,37, 153,80, 154,62, 155,66, 158,74, MS (ISP): 383,0 [M+H]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster terc-butíIico de áci- 20 do 4-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (0,85 g, 2,23 mmol) em 4 M HCl em dioxana (100 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva 25 sem purificação adicional, supondo-se desproteção quan- titativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 283, 4 [MtH]+. 121/195

Intermediário C12

Dicloridrato de (7-cloro-quinazolin-4-ila)-piperidin-4· ila-amina

H

HN

Vn 2 HCI

rp

Cl

5 Etapa 1: Ester terc-butilico de ácido 4-(7-cloro- quinazolin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

A uma solução de éster terc-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (3,62 g, 18,1 mmol, 1,2 equiv) em DMF seco (20 ml) sob Ar foi adicio- 10 nado hidreto de sódio (0,99 g, 22,7 mmol, 1,5 equiv;

55% pó de escoamento livre umedecido com óleo) e a mis- tura de reação submetida a agitação sob temperatura am- biente. Depois de 2 h, adicionou-se 4,7-dicloro- quinazolina (3,0 g, 15,1 mmol, 1,0 equiv; disponível 15 comercialmente) e a mistura aquecida por irradiação de microondas para 140°C durante 30 min. Remoção do sol- vente sob pressão reduzida e purificação com cromato- grafia de coluna em eluição de sílica com um gradiente de heptano/etil acetato (10:1 -> 1:1) proporcionou éster 20 terc-butílico de ácido (7-cloro-quinazolin-4-ilamino)- piperidina-l-carboxilico (4,33 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1, 42-1,53 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 2,16- 2,18 (m, 2H), 2, 92-2, 98 (m, 2H) , 4,17-4,20 (m, 2H) , 122/195

10

15

4,39-4,49 (m, 1Η), 5,79 (d, J = 8,0 Hz, 1Η), 7,40 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,1 Hz, IH) , 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 28, 50, 32,05, 42,89, 48, 38, 79, 85, 113,29, 122,11, 126,75, 127,89, 138,70, 150,65, 154,78, 156,37, 158,58, MS (ISP): 363,5 [M+H]+.

Etapa 2:

do 4-(7-cloro-quinazolin-4-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (4,33 g, 11,9 mmol) em dioxana (35 ml) e conc. HCl (10 ml) foi submetida a agitação sob tempera- tura ambiente durante 18 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa con- secutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ESP) : 263, 0 [M+H] +.

Intermediário C13

Dicloridrato de (2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4- ila)-piperidin-4-ila-amina

o

\

Etapa 1: Ester terc-butilico de ácido 4-(2-Cloro-6,7- dimetoxi-quinazolin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxilico

A uma solução de 2,4-dicloro-6,7-

Uma solução de éster terc-butilico de áci-

H

HN 123/195

dimetoxiquinazolina (5,12 g, 19,8 mmol, 1,0 equiv) em THF (50 ml) adicionou-se éster terc-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (4,34 g, 21,7 mmol, 1,1 equiv) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,31 5 g, 3,25 ml, 21,7 mmol, 1,1 equiv) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 16 h. Acrescentaram-se éster terc-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (0,87 g, 4,3 mmol, 0,2 equiv) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 10 (0,66 g, 0,65 ml, 4,3 mmol, 0,2 equiv) e a mistura foi submetida a agitação durante 2 h. O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida e a mistura dissolvida em di- clorometano (100 ml). A solução foi lavada com água (2 χ 20 ml) e uma solução sat. de NaCl (20 ml), as camadas 15 aquosas foram combinadas e extraídas com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submeti- das a secagem sobre MgSO4 e evaporadas sob pressão re- duzida para proporcionarem um sólido de cor âmbar. O sólido foi cristalizado a partir de MeOH (500 ml) para 20 proporcionar éster terc-butilico de ácido 4-(2-cloro- 6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamino)-piperidina-l-carbo- xílico (2,67 g, 22%) na forma de um sólido branco. Os líquidos de origem foram evaporados e purificados com cromatografia de coluna em eluição de sílica com um 25 gradiente de heptano/acetato de etila (1:1) -> acetato de etila e as frações combinadas para proporcionaren éster terc-butilico de ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxi- quinazolin-4-ilamino)-piperidina-l-carboxiIico adicio- 124/195

nal (1,0 g, 12%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 1,49-1,51 (m, 2Η), 1,61 (s, 9Η), 2, 30-2, 48 (m, 2Η) , 2,89-3,10 (m, 2Η) , 4,04 (s, 3Η) , 4,09 (s, 3Η) , 4, 29-4, 48 (m, 2Η) , 4,75-4,50 (m, 1Η), 5,61 (d, J = 8,0 Hz, 1Η), 6,87 (s, 5 1Η), 7,18 (s, 1Η), MS (ESP) : 423, 5 [Μ+Η]+.

Etapa 2:

Uma solução de éster terc-butilico de áci- do 4-(2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamino)- piperidina-l-carboxílico (3,65 g, 8,6 mmol) em dioxana 10 (35 ml) e HCl conc. (5 ml) foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação supondo-se des- proteção quantitativa e formação do sal de dcloridrato. 15 MS (ESP): 323,3 [M+H]

Intermediário C14 Dicloridrato de piperidin-4-ila-(9H-purin-6ila)-amina

HN^N

Etapa 1: Éster terc-butilico de ácido 4-(9fí-purin- 20 6ilamino)-piperidina-l-carboxilico

Uma solução de 6-cloro-9H-purina (1,19 g, 7,68 mmol, 1,0 equiv; disponível comercialmente), éster terc-butilico de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico 125/195

(2,0 g, 10,0 mmol, 1,3 equiv) e AJ-etil diisopropilamina (3,0 ml, 2,3 g, 17,7 mmol, 2,3 equiv) em acetonitrila (16 ml) foi aquecida por irradiação de microondas para 160°C durante 20 min. Δ mistura de reação foi concen- 5 trada sob pressão reduzida e o material bruto purifica- do por cromatografia de coluna de silica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) elui- ção com um gradiente de heptano/acetato de etila. Sus- pensão do material pré-purifiçado em acetato de etila e 10 filtragem proporcionou 0,89 g (36%) do composto do ti- tulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,31-1,43 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,87-1,90 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 2H), 3,92- 3,96 (m, 2H), 4,32 (br s, 1H) , 7,52 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), MS (ISP): 319,3 [M+H]+.

15 Etapa 2:

Uma solução de éster terc-butilico de áci- do 4-(9H-purin-6ilamino)-piperidina-l-carboxilico (0,89 g, 2,8 mmol) em 4 M HCl em dioxana (50 ml) foi submeti- da a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h. O 20 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto usado na etapa consecutiva sem outra purificação supondo-se desproteção quantitativa e formação do sal de dicloridrato. MS (ISP): 219,4 [M+H]+.

Os intermediários de aldeido Dl ate D33 25 foram preparádos seguindo-se os precedentes da litera- tura ou em analogia aos precedentes na literatura ou como descrito adiante. 126/195

Sintese de Intermediários de Aldeido Dl até D25 para serem usados na Tabela 4

Intermediário Dl 3-Etoxi-4-fluoro-benzaldeído

O composto do titulo foi preparado de a- cordo com o procedimento descrito para a síntese de 4- cloro-3-etoxi-benzaldeído (intermediário D2, vide in- fra) partindo-se de ácido 4-fluoro-3-hidroxi-benzóico em 73% de rendimento global depois de purificação por cromatografia de coluna instantânea em eluição de sili- ca com hexano/acetato de etila (10:1). 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,32 ( t ,J = 7,0 Hz, 3H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 9,87 (s, 1H) . MS (ISP) : 186,1 [M+NH4]\

Intermediário D2 4-Cloro-3-etoxi-benzaldeído [CAS RN 85259-46-7]

Cl

A uma solução de ácido 4-cloro-3-hidroxi- 20 benzóico (3,0 g, 17,4 mmol, 1,0 equiv) em DMF (15 ml)

10

15 127/195

foi adicionado K2CO3 (4,81 g, 34,8 mmol, 2,0 equiv) e iodeto de etila (4,03 ml, 5,97 g, 38,2 mmol, 2,2 e- quiv). A mistura de reação foi submetida a agitação du- rante 6 h sob temperatura ambiente, diluída com água 5 (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As fases orgânicas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para proporcionarem 3,6 g (91%) de és- ter etílico de ácido 4-cloro-3-etoxi-benzóico. O éster bruto foi então dissolvido em THF (20 ml) e refrigerado 10 para -78°C sob Ar. Uma solução de hidreto de diisobuti- lalumínio (95 ml, 95,0 mmol, 6,0 equiv; 1,0 M solução em THF) foi adicionada lentamente durante um período de tempo de 15 min, o banho de refrigeração removido na conclusão da adição e a reação deixada aquecer para até 15 0°C. Depois de agitação durante 1 h, a reação foi re- frigerada para -78°C e o hidreto excedente resfriado rapidamente mediante adição cuidadosa de uma solução de 1 M HCl (10 ml). A mistura foi levada para a temperatu- ra ambiente, a fase orgânica separada e a camada aquosa 20 extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação sob pressão redu- zida proporcionando 2,94 g (100%) de álcool 4-cloro-3- etoxi-benzílico. 0 álcool bruto (2,94 g, 15,75 mmol, 25 1,0 equiv) foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e adicionou-se MnO2 (5,48 g, 63,0 mmol, 4,0 equiv) ativa- do. A mistura de reação foi submetida a agitação duran- te 16 h, depois do que a reação foi filtrada através de 128/195

Hyflo Super Cel e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em eluição de sílica com heptano/acetato de etila (4:1) para propor- cionar 1,51 g (52%) do composto do título. 1H NMR (300

5 MHz, CDCl3): δ 1,51 ( t,J= 7,1 Hz, 3H) , 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).

gamente a 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D10, vide infra) por reação de 3-etoxi-4-hidroxi- benzaldeído com 3-bromo-pentano em DMF utilizando-se 15 K2CO3 como base. MS (ISP) : 237, 1 [M+H]+.

Intermediário D4

3-Butoxi-4-metoxi-benzaldeído

Intermediário D3

3-Etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzaldeído

o

10

0 composto do título foi preparado analo-

O

0 composto do título foi preparado de for- 129/195

ma análoga a 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D10, vide infra) por reação de 3-hidroxi-4-metoxi- benzaldeido com 4-bromo-butano em DMF utilizando-se K2CO3 como base. MS (ISP): 209,1 [M+H]+.

Intermediário D5 3,5-Dietoxi-benzaIdeido [CAS RN 120355-79-5]

forma análoga a 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (intermedi- ário D10, vide infra) por reação de 3,5- dihidroxibenzaldeido com iodeto de etila em DMF utili- zando-se K2CO3 como base.

Intermediário D6 3-Hidroxi-5-isopropoxi-benzaldeido

tese de 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (intermediário Dl, vide infra). 1H NMR (300 MH ζ, CDCl3): δ 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H) , 4,58 (hept, J = 6,1 Hz, 1H) , 6,28 (br s, 1H), 6, 68-6, 69 (m, 1H) , 6, 95-6, 98 (m, 2H) , 9,85 (s, 1H), MS (ISN): 179,1 [M-H]".

0 composto do titulo foi preparado de uma

Isolado na forma de um subproduto na sin-

Intermediário D7 130/195

3,5-Diisopropoxi-benzaldeído [CAS RN 94169-64-9]

A uma solução de 3,5-diidroxi-benzaldeido (5,0 g, 36,20 mmol, 1,0 equiv) em DMF anídrico (30 ml) 5 adicionou-se K2CO3 (15,0 g, 108,60 mmol, 3,0 equiv) e

2-bromo-propano (13,36 g, 10,20 ml, 108,60 mmol, 3,0 equiv) e a mistura foi submetida a agitação a IOO0C du- rante 18 h. 0 K2CO3 foi removido por filtragem e as fa- ses orgânicas concentradas sob pressão reduzida. Ao re-

10 siduo foi adicionada uma solução de NaCl sat. (100 ml) e a solução extraida com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a seca- gem sobre MgSO4 e o produto purificado por cromatogra- fia de coluna de silica utilizando-se um sistema MPLC 15 (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradi- ente de heptano/acetato de etila proporcionando 6,64 g (83%) do composto do titulo e 0,59 g (9%) de 3-hidroxi- 5-isopropoxi-benzaldeído (intermediário D6). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,35 (d, J= 6,1 Hz, 6H) , 4,59 20 (hept, J= 6,1 Hz, 1H) , 6, 66-6, 68 (m, 1H) , 6,96-6,97 (m, 2H), 9,88 (s, 1H), MS (ISP): 223,1 [MtH]+.

Intermediário D8

3-Etoxi-4-iodo-5-metoximetoxi-benzaldeido [CAS RN 338451-02-8] 131/195

O

O composto do título foi preparado confor-

me descrito em WO 01/032 633 Al (F. Hoffmann-La Roche AG) .

Intermediário D9 2-Cloro-3,5-dietoxi-benzaldeído

ma análoga a 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (intermediário D10, vide infra) por reação de 2-cloro-3,5-dihidroxi benzaldeído com iodoetano em DMF utilizando-se K2CO3 como base. MS (ISP): 229,3 [M+H]+.

Intermediário DlO 3-Etoxi-4-metil-benzaldeído [CAS RN 157143-20-9]

ação de 3-hidroxi-4-metil-benzaldeído disponível comer- cialmente com iodeto de etila em DMF utilizando-se K2CO3 como base em analogia ao procedimento descrito em

0 composto do título foi preparado de for-

O

0 composto do título foi preparado por re- 132/195

Μ. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Sou- ness, S. Thurairatnam e N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703.

Intermediário Dll

4-Metoxi-3-propoxi-benzaldeído [CAS RN 5922-56-5]

f0

0 composto do titulo foi preparado por re- ação de isovanillin com iodeto de propila em DMF utili- 10 zando-se K2CO3 como base em analogia à preparação de 3- etoxi-4-metil-benzaldeido (intermediário D10).

Intermediário D12

3-(2-Fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldeido

,0

15 A uma solução de 3-hidroxi-4-metoxi-

benzaldeido (10,0 g, 66,0 mmol, 1,0 equiv) em DMF ani- drico (40 ml) adicionou-se K2CO3 (13,6 g, 99,0 mmol, 1,5 equiv) e l-bromo-2-fluoro-etano (9,2 mg, 72,0 mmol, 1,1 equiv) e a mistura foi submetida a agitação sob 20 temperatura ambiente durante 48 h. 0 K2CO3 foi removido por filtragem e a fase orgânica concentrada sob pressão 133/195

5

10

15

ι

reduzida. Ao resíduo adicionou-se uma solução de NaCl sat. (100 ml) e a solução extraída com acetato de.etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram sub- metidas a secagem sobre MgSO4 e o produto cristalizado a partir de uma mistura de isopropanol/ dietiléter para proporcionar 12,69 g (97%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 3,89 (s, 3H) , 4, 24-4, 27 (m, 1H) , 4,34-4,37 (m, 1H), 4,67-4,70 (m, 1H), 4,83-4,86 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,4 Hz, J= 1,9 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H), MS (ISP): 198,6 [M+H]+.

Intermediário D13

4-Metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzaldeído [CAS RN 76588-84-6]

O composto do título foi preparado de a- cordo com EP 0 251 294 Bl (Shionogi & Co.).

Intermediário D14

3-AliIoxi-4-metoxi-benzaldeido [CAS RN 225939-36-6]

0 composto do título foi preparado de for- 134/195

ma análoga a 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (intermediário DlO) por reação de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldeído com alilbrometo em DMF utilizando-se K2CO3 como base (vide também A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan e Β. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097).

Intermediário D15

3-Isobutoxi-4-metoxi-benzaldeído [CAS RN 57724-26-2]

.0

10

0 composto do titulo foi preparado por re- ação de isovanilina com l-bromo-2-metil propano confor- me descrito em WO 04/000 806 Al (Elbion AG).

Intermediário D16

15 8-Etoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldeído [CAS RN 210404-30-9]

O composto do titulo foi preparado de a- cordo com a WO 01/083 476 Al (Hoffmann-La Roche AG).

20 Intermediário D17 135/195

Etapa 1: Éster etilico de ácido 4-cloro-3,5-dietoxi- benzóico acid etil ester

5 A uma solução de éster etilico de ácido

4-amino-3,5-dietoxi-benzóico (5,1 g, 20,13 mmol, 1,0 equiv; preparado como descrito em I. Kompis e A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em água (40 ml) e 37% HCl (40 ml) a 0°C, adicionou-se nitrito de sódio 10 (1,67 g, 24,16 mmol, 1,2 equiv). Depois de 10 min, adi- cionou-se cloreto de cobre (I) (12,0 g, 120,81 mmol, 6,0 equiv), a mistura de reação foi submetida a agitação durante um adicional de 5 h a 0°C e então removeu-se o banho de gelo. Depois de agitação durante 18 h, a mis- 15 tura de reação bruta foi ajustada para pH = 8 pela adi- ção de uma solução de 1 M NaOH e a camada aquosa extra- ída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgâni- cas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o 20 material bruto foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFla- sh Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionando 5,0 g (91%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,32 (t, 25 J = 7,0 Hz, 4H), 1,40 (t, J= 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J = 136/195

7,0 Hz, 4Η) , 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2Η) , 7,18 (s, 2Η) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): □ 13, 33, 13, 66, 60, 29, 64, 16, 105,75, 115,88, 128,25, 154,49, 165,01, MS (ISP): 273,3 [Μ+Η]

5 Etapa 2: (4-Cloro-3,5-dietoxi-fenil)-metanol

A uma solução de éster etílico de ácido 4-cloro-3,5-dietoxi-benzóico (5,0 g, 18,33 mmol, 1,0 equiv) em diclorometano (25 ml) adicionou-se lentamente durante um período de tempo de 15 min sob leve refrige- 10 ração para -30°C uma solução de hidreto de diisobutila— luminio (55,0 ml, 55,00 mmol, 3,0 equiv; 1,0 M solução em THF). Depois de 30 min, o hidreto excedente foi res- friado rapidamente por adição cuidadosa de metanol (10 ml) e água (2 ml) . A mistura foi submetida a agitação 15 durante 30 min, adicionou-se uma solução de 1 M HCl e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSÜ4 e concentradas por evaporação sob pressão reduzida proporcionando 4,0 g (95%) do composto 20 do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,93 (br s, 1H) , 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 4,62 (s, 2H) , 6,57 (s, 2H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): □ 14,74, 64,96, 65,18, 104,30, 110,65, 140,29, 155,66, MS (ISP): 231,4 [M+H]+.

25 Etapa 3:

A uma solução de (4-cloro-3,5-dietoxi- fenil)-metanol (4,0 g, 17,34 mmol, 1,0 equiv) em THF 137/195

(40 ml) adicionou-se MnO2 ativado (15,08 g, 173,4 irurtol, 10,0 equiv) e a mistura de reação foi submetida a agi- tação durante 18 h sob temperatura ambiente. Filtragem através de Hyflo Super Cel e purificação do material 5 bruto por cromatografia de coluna de silica utilizando- se um sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de heptano/acetato de etila proporcionou 3,7 g (92%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 4,19 (q, 10 J= 7,0 Hz, 4H) , 7,07 (s, 2H) , 9,89 (s, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): □ 14, 61, 65,22, 106,26, 118, 64, 135,08, 156,22, 191,01, MS (EI): 229,4 [M]+.

Intermediário D18

4-Bromo-3,5-dietoxi-benzaldeído [CAS RN 363166-11-4]

f

0 composto do titulo foi preparado a par- tir de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-benzóico tal como descrito em S. P. Dudek, H. D. Sikes e C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soe. 2001, 123, 8033-8038.

2 0 Intermediário D19

3, 5-Dietoxi-4-pirrol-lila-benzaldeído

15 138/195

^0

Etapa 1: Éster etilico de ácido 3,5-dietoxi-4-pirrol- lila-benzóico

A uma solução de éster etilico de ácido 5 4-amino-3,5-dietoxi-benzóico (3,0 g, 11,84 mmol, 1,0 equiv; preparada como descrita em I. Kompis e A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em heptano (10 ml) e ácido acético conc. (0,2 ml) adicionou-se 2,5- dimetoxi-tetraidro-furano (1,88 g, 14,21 mmol, 1,2 e- 10 quiv). Depois de aquecimento para refluxo durante 5 h, anexou-se um aparelho Dean-Stark e a mistura de reação aquecida durante um período de tempo adicional de 5 h. Filtragem da mistura de reação bruta e cristalização a 0°C a partir de heptano proporcionou 2,94 g (82%) do 15 composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,98 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,07-6,08 (m, 2H) , 6, 73-6, 74 (m, 2H) , 7,22 (s, 2H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ 14, 11, 14, 35, 61, 06, 64, 57, 106, 87, 107, 64, 20 122,61, 123,33, 129,29, 153,75, 165,06, MS (ISP): 303,4 [M+H]

Etapa 2:

A uma solução de éster etilico de ácido 139/195

3,5-dietoxi-4-pirrol-l-ila-benzóico (1,51 g, 4,98 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (5 ml) adicionou-se lentamente durante um período de tempo de 15 min sob leve refrige- ração para 20°C uma solução de hidreto de diisobutila- 5 luminio (8,9 ml, 12,45 mmol, 2,5 equiv; solução a 20% em tolueno). Depois de 1 h, o hidreto excedente foi resfriado rapidamente por adição cuidadosa de água (10 ml) e uma solução a 28% de NaOH (2 ml). A mistura foi submetida a agitação durante 30 min e a fase orgânica 10 filtrada sobre Hyflo Super Cel. A camada aquosa foi ex- traída com tolueno (2 χ 50 ml) , as fases orgânicas com- binadas lavadas com uma solução de NaCl sat. (2 χ 50 ml) e concentradas por evaporação sob pressão reduzida para proporcionarem 1,30 g (100%) de (3,5-dietoxi-4- 15 pirrol-l-ila-fenil)-metanol. 0 álcool bruto (1,30 g,

4,98 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em tolueno (20 ml) e adicionou-se MnO2 ativado (7,79 g, 89,5 mmol, 18,0 equiv). A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 7 h, depois do que a mistura de reação foi fil- 20 trada através Hyflo Super Cel e concentrada, proporcio- nando 1,15 g (rendimento de 89%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,17 ( t, J= 7,0 Hz, 6H), 4,02 (q, J= 7,0 Hz, 4H) , 6, 08-6, 09 (m, 2H), 6,75-6,76 (m, 2H), 7,25 (s, 2H) , 9,89 (s, 1H) , MS (ISP) : 260,1 25 [M+H]+.

Intermediário D20 3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzaldeído 140/195

F

Etapa 1: terc-Butil-(4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano

A uma solução de (4-fluoro-fenil)-metanol (12,16 g, 96,4 mmol, 1,0 equiv) em DMF anidrico (50 ml) 5 a 0°C sob Ar adicionou-se imidazol (7,22 g, 106,1 mmol, 1,1 equiv) e terc-butil-cloro-dimetil-silano (15,99 g, 106,1 mmol, 1,1 equiv). Depois de completada a adição removeu-se o banho de refrigeção e a reação foi subme- tida a agitação durante 18 h sob temperatura ambiente. 10 A mistura de reação foi vazada em gelo, extraída com

acetato de etila (2 χ 100 ml) e as fases orgânicas com- binadas lavadas com uma solução sat. de Na2CO3 (2 χ 100 ml) e NaCl (2 χ 100 ml). A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, concentrada por evaporação sob 15 pressão reduzida, proporcionando um óleo castanho que foi purificado por destilação de alto vácuo (p.e. 32- 35°C a 0,1 mbar) para proporcionar 23,0 g (99%) do com- posto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 4,60 (s, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 20 7, 16-7, 20 (m, 2H), MS (EI): 183,1 [M-terc-Bu]+.

Etapa 2: 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2- fluoro-fenol

A uma solução de terc-butil-(4-fluoro- benziloxi ) -dimetil-silano (5,00 g, 20,8 mmol, 1,0 e- 141/195

quiv) em THF anídrico (20 ml) adicionou-se a -78°C sob Ar uma solução de sec-BuLi (17,6 ml, 22,8 mmol, 1,1 e- quiv; 1,3 M solução em hexano) durante 30 min. Então, adicionou-se lentamente uma solução de borato de trime- 5 tila (2,37 ml, 2,20 g, 20,8 mmol, 1,0 equiv) em THF a- nidrico (7,5 ml) durante 30 min e removeu-se o banho de refrigeração. Adicionou-se lentamente uma solução de ácido acético conc. (2,78 ml, 1,87 g, 31,2 mmol, 1,5 equiv) seguida pela adição de uma solução de peróxido 10 de hidrogênio a 35% em água (2,0 ml, 2,23 g, 22,9 mmol, 1,1 equiv) e a mistura de reação foi mantida a 0°C du- rante 30 min. Depois de agitação sob temperatura ambi- ente durante um adicional de 4 h, a reação foi extraída com dietil éter (2 χ 100 ml) e as fases orgânicas com- 15 binadas lavadas com uma solução de 10% NaOH (2 χ 100 ml) e uma solução sat. de NaCl (2 χ 100 ml). A fase or- gânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, concentra- da por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado com cromatografia de coluna em e- 20 luição de sílica com hexano/acetato de etila (19:1) proporcionando 4,80 g (90%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H) , 0,84 (s, 9H) , 4,56 (s, 2H) , 4,97 (br s, 1H) , 6, 68-6, 72 (m, 1H) , 6,87- 6,94 (m, 2H) , MS (EI): 256, 2 [M]+.

25 Etapa 3: 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-4-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluoro-benzeno

A uma solução de 5-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-2-fluoro-fenol (4,60 g, 17,9 mmol, 1,0 142/195

equiv) em DMF anídrico (20 ml) a 0°C sob Ar adicionou- se imidazol (1,34 g, 19,7 mmol, 1,1 equiv) e terc- butil-cloro-dimetil-silano (2,97 g, 19,7 mmol, 1,1 e- quiv). Depois de completada a adição, o banho de refri- 5 geração foi removido e a reação submetida a agitação

durante 18 h sob temperatura ambiente. A mistura de re- ação foi vazada em gelo, extraída com acetato de etila (2 χ 100 ml) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução sat. de Na2CO3 (2 χ 100 ml) e NaCl (2 χ 10 100 ml) . A fase orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação sob pressão reduzi- da, proporcionando 4,50 g (68%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H) , 0,10 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 4,55 (s, 2H), 6,71-6,74 (m, 15 1H), 6,80-6,83 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), MS (EI): 370, 2 [M]+.

Etapa 4: 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-5-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol

A uma solução de 2-(terc-butil-dimetil- 20 silaniloxi)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-

fluoro-benzeno (23, 70 g, 63,9 mmol, 1,0 equiv) em THF anídrico (130 ml) adicionou-se a -78°C sob Ar uma solu- ção de sec-BuLi (54,5 ml, 71,6 mmol, 1,1 equiv; 1,3 M solução em hexano) durante 30 min. Então, adicionou-se 25 lentamente uma solução de borato de trimetil (7,13 ml, 6,64 g, 63,9 mmol, 1,0 equiv) em THF anídrico (30 ml) durante 30 min. e removeu-se o banho de refrigeração. Adicionou-se lentamente uma solução de ácido acético 143/195

conc. (5,49 ml, 5,76 g, 95,9 mmol, 1,5 equiv) seguida por adição de uma solução de peróxido de hidrogênio a 35% em água (6,2 ml, 6,83 g, 70,3 mmol, 1,1 equiv) e a mistura de reação mantida a 0°C durante 30 min. Depois 5 de agitação sob temperatura ambiente durante um adicio- nal de 4 h, a reação foi extraída com dietil éter (2 χ 100 ml) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma solução de 10% NaOH (2 χ 100 ml) e uma solução sat. de NaCl (2 χ 100 ml). A fase orgânica foi submetida a se- 10 cagem sobre Na2SO4, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cro- matografia de coluna em eluição de sílica com hexa- no/acetato de etila (19:1) proporcionando 15,80 g (64%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 15 (s, 6H), 0,10 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 0,91 (s, 9H) , 4,50 (s, 2H), 4,93 (br s, 1H) , 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,47 (d, J= 5,6 Hz, 1H) , MS (EI): 329, 2 [M-terc-Bu]

Etapa 5: terc-Butil-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benziloxi) - dimetil-silano

20 A uma solução de 3-(terc-butyl-dimetil-

silanyloxy)-5-(terc-butyl-dimetil-silanyloxymetil)-2- fluoro-phenol (5,80 g, 15,0 mmol, 1,0 equiv) em DMF (60 ml) adicionou-se K2CO3 (4,56 g, 33,0 mmol, 2,2 equiv) e etil bromide (2,46 ml, 3,60 g, 33,0 mmol, 2,2 equiv) e 25 a mistura de reação foi submetida a agitação sob Ar a 60°C durante 5 h. 0 K2CO3 foi removido por filtragem, a mistura de reação bruta concentrada por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo extraído com acetato de e- 144/195

tila (3 χ 100 ml), as fases orgânicas combinadas lava- das com água (2 χ 100 ml) e submetidas a secagem sobre Na2S04. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado com cro- 5 matografia de coluna em eluição de silica com hexa- ne/acetato de etila (99:1) proporcionando 3,10 g (63%) do composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,00 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,55 (s, 2H), 6,47 (d, J= 6,8 Hz, 10 2H), MS (ISP): 329,3 [M+H]+.

Etapa 6: (3,5-Dietoxi-4-fluoro-fenil)-metanol

A uma solução de terc-butil-(3,5-dietoxi- 4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano (1,20 g, 3,65 mmol, 1,0 equiv) em metanol (8 ml) adicionou-se Dowex 50W-X8 15 (0,33 g, resina permutadora de cátions) e a mistura de reação submetida a agitação sob Ar sob temperatura am- biente durante 22 h. A resina foi removida por filtra- gem e a mistura de reação concentrada por evaporação sob pressão reduzida, proporcionando o composto do tí- 20 tulo em rendimento quantitativo (0,78 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 1,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,01 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 4,51 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 6,51 (d, J= 6,8 Hz, 2H) , MS (EI): 214,2 [M]+.

Etapa 7:

25 A uma solução de (3,5-dietoxi-4-fluoro-

fenil)-metanol (2,30 g, 10,7 mmol, 1,0 equiv) em 1,2- dicloroetano (50 ml) adicionou-se MnO2 ativado (2,89 g, 145/195

33,3 mmol, 3,1 equiv). A mistura de reação foi submeti- da a agitação durante 21 h a 50°C e então filtrada a- través de Hyflo Super Cel proporcionando-se depois eva- poração do solvente sob pressão reduzida 1,90 g (83%)

5 do composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 9,75 (s, 1H), MS (EI): 212,1 [M]+.

deido (6,0 g, 33,3 mmol, 1,0 equiv; disponível comerci- almente) em dietil éter (50 ml) adicionou-se gota a go- ta ácido nítrico 65% (4,12 ml, 5,81 g, 59,9 mmol, 1,8 15 equiv) durante um período de 30 min sob temperatura am- biente. Depois de concluída a adição a mistura de rea- ção foi aquecida para refluxo durante 4 h. O produto de reação precipitou-se a partir da solução, foi removido por filtragem, lavado com dietil éter frio (3 χ 20 ml)

20 e submetido a secagem proporcionando 5,85 g (78%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,61 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14, 34, 56, 68, 65, 35, 107, 31, 110, 48, 25 125,52, 143,56, 152,54, 152,70, 187,60, MS (ISP): 225,9

Intermediário D21

3-Etoxi-4-metoxi-5-nitro benzaldeído

10

A uma solução de 3-etoxi-4-metoxibenzal- 146/195

[Μ+Η]+.

Intermediário D22 3-Etilamino-4-metoxi-benzaldeido

5 Através de uma solução de 2-(3-bromo-4-

metoxi-fenil) - [1,3] dioxolana (1,2 g, 4,63 mmol, 1,0 e- quiv; preparada como descrito em WO 01/74775 Al, Sano- fi-Synthelabo) em tolueno (6 ml) fez-se borbulhar eti- lamina durante 10 min. A esta solução adicionou-se KO- 10 terc-Bu (0,67 g, 6,95 mmol, 1,5 equiv) , rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1' -binaftaleno (0, 029 g, 0,046 mmol, 0,01 equiv) e tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio(0) (0,021 g, 0,023 mmol, 0,005 equiv) e a so- lução aquecida para IlO0C sob irradiação de microondas 15 durante 20 min. Adicionaram-se umas poucas gotas de uma solução de HCl 37% e a mistura de reação aquecida nova- mente sob irradiação de microondas até 100°C durante 5 min. Evaporação do solvente e purificação do produto de reação bruto por cromatografia de coluna em eluição de 20 silica com hexano/acetato de etila (7:3) proporcionou 0,52 g (63%) do composto do titulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 4,17 (br s, 1H) , 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 25 8, 1 Hz, J= 1,9 Hz, 1H) , 9,75 (s, 1H) , MS (ISP): 179,9 147/195

[Μ+Η]+.

Intermediário D23

5 Etapa 1: (4-Amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol

A uma solução de éster etilico de ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzóico (2,8 g, 11,05 mmol, 1,0 equiv; preparado tal como descrito em I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em dicloro- 10 metano (50 ml) a 0°C sob Ar adicionou-se lentamente hi- dreto de diisobutilalumínio (27,6 ml, 27,64 mmol, 2,5 equiv; 1,0 M solução em diclorometano) durante um perí- odo de tempo de 15 min e o banho de refrigeração foi removido quando da conclusão da adição. Depois de agi- 15 tação durante 18 h, o hidreto excedente foi resfriado rapidamente mediante adição cuidadosa de uma solução sat. de tartarato de sódio potássio (10 ml). A mistura solificada foi extraída com diclorometano (5 χ 200 ml) e THF (2 χ 150 ml), as fases orgânicas combinadas Iava- 20 das com água (3 χ 100 ml), submetidas a secagem sobre MgSO4, concentradas por evaporação sob pressão reduzida e o material bruto purificado por cromatografia de co- luna em eluição de sílica com um gradiente de hepta- no/acetato de etila (4:1 1:1) proporcionando 1,10 g 25 (47%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 148/195

1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3Η), 3,82 (br s, 2H) , 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 6,50 (s, 2H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15, 03, 64, 21, 66, 00, 104, 51, 125, 44, 129, 89, 146, 71, MS (ISP) : 211,9 [Μ+Η]\

5 Etapa 2:

A uma solução de (4-amino-3,5-dietoxi- fenil)-metanol (0,79 g, 3,74 mmol, 1,0 equiv) em DMF (20 ml) adicionou-se MnC>2 ativado (1,63 g, 18,70 mmol, 5,0 equiv). A mistura de reação foi submetida a agita- 10 ção durante 24 h sob temperatura ambiente, filtrada a- través de Hyflo Super Cel, o filtrado extraído com ace- tato de etila (3 χ 50 ml) e as fases orgânicas combina- das submetidas a secagem sobre MgSO4 proporcionando 0,69 g (88%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz, 15 DMSO) : δ 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,15 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 4,50 (br s, 2H) , 7,04 (s, 2H) , 9,70 (s, 1H) , MS (ISP): 210,0 [M+H]

Intermediário D24

A uma solução de 3-etoxi-4-

hidroxibenzaldeído (3,0 g, 18,1 mmol, 1,0 equiv) e Nr N- dimetilaminopiridina (2,87 g, 23,5 mmol, 1,3 equiv) em 149/195

diclorometano (10 ml) sob Ar a 0°C adicionou-se cloreto de metanossulf onila (1,68 ml, 2,48 g, 21,7 mmol, 1,2 equiv). Depois a mistura de reação foi submetida a agi- tação durante 1 h, adicionou-se água (100 ml), a solu- 5 ção extraída com diclorometano (3 χ 50 ml) e as fases orgânicas combinadas submetidas a secagem sobre MgSO4. Remoção do solvente por evaporação sob pressão reduzida proporcionou o composto do título em rendimento quanti- tativo (4,8 g) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,42 (t, J = 10 7,0 Hz, 3H) , 3,19 (s, 3H) , 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,41 (s, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 9,89 (s, 1H) , 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14, 53, 38,94, 64, 99, 112, 20, 124, 38, 125,17, 136,01, 142,92, 151,63, 190,65, MS (ISP): 245,2 [M+H] + .

15 Intermediário D25

O composto do título foi preparado de a- cordo com a EP 0921 116 Al (F. Hoffmann-La Roche AG) .

20 Exemplos 35 a 216

De acordo com o procedimento descrito para a sintase do exemplo 34 / etapa 3 sintetizaram-se ou- tros derivados de pirimidina, quinazolina e purina a partir de dicloridrato de (2-cloro-pirimidin-4-ila) - 150/195

piperidin-4-ila-amina (intermediário Cl) , dicloridrato de (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-piperidin-4-il- amina (intermediário C2), dicloridrato de (2,6-dicloro- pirimidin-4-ila)-piperidin-4-il-amina (intermediário 5 C3), dicloridrato de 4-metoxi-6-(piperidin-4-ilamino) - pirimidin-2-ol (intermediário C4), dicloridrato de és- ter metilico de ácido 2-cloro-6-(piperidin-4-ilamino)- pirimidina-4-carboxílico (intermediário C5) , diclori- drato de N- [2-cloro-6-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin- 10 4-ila]-acetamida (intermediário C6) , dicloridrato de (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-piperidin-4-il-amine (intermediário Cl), dicloridrato de (2-cloro-5-metoxi- pirimidin-4-ila)-piperidin-4-il-amina (intermediário C8), dicloridrato de (2-cloro-6,7-diidro-5H-

15 ciclopentapirimidin-4-il)-piperidin-4-il-amina (inter- mediário C9) , dicloridrato de éster etilico de ácido [2,4-dicloro-6-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- acético (intermediário CIO), dicloridrato de piperidin- 4-il- (2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-amina (intermediá- 20 rio Cll), dicloridrato de (7-cloro-quinazolin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C12), dicloridrato de (2-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4- il-amine (intermediário C13) e dicloridrato de piperi- din-4-il-(9H-purin-6-il)-amina (intermediário C14) e o 25 respectivo intermediário de benzaldeido conforme indi- cado na Tasbela 4. Os resultados encontram-se compila- dos na Tabela 4 e compreendem do exemplo 35 ao exemplo 216. 151/195

Tabela 4

No MN Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] ' achado 35 364,85 (2-cloro- pirimidin-4- il)-[1- (3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3-etoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediário Dl) ISP [M+H]+ 365, 2 36 381,31 [1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 4-cloro-3- etoxi-benzaldeido (intermediário D2) ISP [M+H]+ 381,3 37 362,86 4- [4-(2-cloro- pirimidin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2- etoxi-fenol dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3-etoxi-4- hidroxi-benzaIdeido (disponível comerci- almente) ISP [M+H]+ 363, 5 38 404,94 (2-cloro- pirimidin-4- il)-[1- (3- etoxi-4- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3-etoxi-4- isopropoxi- benzaldeído (disponí- vel comercialmente) ISP [M+H]+ 405, 4 152/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] " achado 39 433,00 (2-cloro- pirimidin-4- il)-{1-[3- etoxi-4-(1- etil-propoxi)- benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3-etoxi-4- (1- etil-propoxi)- benzaldeido (interme- diário D3) ISP [M+H]+ 433, 4 40 404,94 [1-(3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3-butoxi-4- metoxi-benzaIdeido (intermediário D4) ISP [M+H]+ 405, 4 41 390,91 (2-cloro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D5) ISP [M+H]+ 391, 2 42 376, 89 3-[4-(2-cloro- pirimidin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-5- isopropoxi- fenol dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3-hidroxi-5- isopropoxi- benzaldeido (interme- diário D6) ISP [M+H]+ 377, 3 153/195

No MN Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H ] " achado 43 418,97 (2-cloro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ISP [M+H]+ 419,2 44 532,81 (2-cloro- pirimidin-4- il)-[1-(3- etoxi-4-iodo-5- metoximetoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 3-etoxi-4-iodo- 5-metoximetoxi- benzaldeido (interme- diário D8) ISP [M+H]+ 533, 1 45 425,36 [1-(2-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário Cl) e 2-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeido (intermediário D9) ISP [M+H]+ 425,2 46 374,92 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[l-(3- etoxi-4-metil- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3-etoxi-4-metil- benzaldeido (interme- diário DlO) ISP [M+H]+ 375, 3 154/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H] ~ achado 47 378,88 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[1- (3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeido (interme- diário Dl) ISP [M+H]+ 379, 3 48 395,33 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (interme- diário D2) ISP [M+H]+ 395, 2 49 404,94 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[l-(3,4- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3,4-dietoxi- benzaldeido (disponí- vel comercialmente) ISP [M+H]+ 405,4 50 418,97 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[l-(3- etoxi-4- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3-etoxi-4-isopropoxi- benzaldeído (disponí- vel comercialmente) ISP [M+H]+ 419, 2 51 404,94 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[1- (4- metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 4-metoxi-3-propoxi- benzaldeído (interme- diário Dll) ISP [M+H]+ 405,3 155/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] " achado 52 408,90 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-{1-[3-(2- fluoro-etoxi)- 4-metoxi- benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3- (2-fluoro-etoxi)-A- metoxi-benzaldeido (intermediário D12) ISP [M+H]+ 409,2 53 444,88 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- ±1)-{1-[4- metoxi-3- (2,2,2- trifluoro- etoxi) -benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 4-metoxi-3-(2,2,2- trifluoro-etoxi)- benzaldeido (interme- diário D13) ISP [M+H]+ 445,2 54 402,93 [1-(3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- ±1]—(2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il) - piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3-aliloxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D14) ISP [M+H]+ 403, 3 55 418,97 [1—(3—butoxi—4— metoxi-benzil) - piperidin-4- il]-(2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3-butoxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D4) ISP [M+H]+ 419,2 156/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H]- achado 56 418,97 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- ±1)-[1-(3- isobutoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3-isobutoxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D15) ISP [M+H]+ 419, 2 57 442,99 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[l-(8- etoxi-2,2- dimetil-2H- cromen-6- ilmetil)- piperidin-4- .il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 8-etoxi-2,2-dimetil- 2H-cromene-6- carbaldeido (interme- diário D16) ISP [M+H]+ 443,3 58 404,94 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il) - piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D5) ISP [M+H]+ 405, 4 59 433,00 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ISP [M+H]+ 433, 3 157/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ]+ OU [M-H] " achado 60 439,39 [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]- (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 4-cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D17) ISP [M+H]+ 439,2 61 483,84 [1-(4-bromo- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 4-bromo-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D18) ISP [M+H]+ 485,2 62 470,02 (2-cloro-6- metil- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6-metil- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C2) e 3,5-dietoxi-4-pirrol- 1-il-benzaldeido (in- termediário D19) ISP [M+H]+ 470,3 63 395,33 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[l-(3- etoxi-4-metil- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-etoxi-4- metil-benzaldeido (intermediário D10) ISP [M+H]+ 395, 3 64 399,30 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[1-(3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-etoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediário Dl) ISP [M+H]+ 399,2 158/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H]" achado 65 415,75 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2,6- dicloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 4-cloro-3- etoxi-benzaIdeido (intermediário D2) ISP [M+H]+ 417, 2 66 397,31 4-[4- (2,6- dicloro- pirimidin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2- etoxi-fenol dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-etoxi-4- hidroxi-benzaldeido (disponível comerci- almente) ISP [M+H]+ 397, 2 67 411,33 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[l-(3- etoxi-4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-etoxi-4- metoxi-benzaIdeido (disponível comerci- almente) ISP [M+H]+ 411, 3 68 439,39 (2,6-dicloro- pirimidin-4- ±1)-[1-(3- etoxi-4- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-etoxi-4- isopropoxi- benzaldeido (disponí- vel comercialmente) ISP [M+H]+ 439,2 69 467,44 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-{1-[3- etoxi-4-(1- etil-propoxi)- benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-etoxi-4-(1- etil-propoxi)- benzaldeído (interme- diário D3) ISP [M+H]+ 46 7,2 159/195

No MN Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H] " achado 70 429,32 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-{1-[3-(2- fluoro-etoxi)- 4-metoxi- benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-(2-fluoro- etoxi )-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D12) ISP [M+H]+ 429,2 71 423,34 [1-(3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2,6- dicloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-aliloxi-4- metoxi-benzaIdeido (intermediário D14) ISP [M+H]+ 423,2 72 439,39 [1-(3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2,6- dicloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-butoxi-4- me toxi-benzaIdeido (intermediário D4) ISP [M+H]+ 439,2 73 439,39 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[l-(3- isobutoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-isobutoxi-4- metoxi-benzaIdeido (intermediário D15) ISP [M+H]+ 439,2 160/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H]- achado 74 463,41 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[1-(8- etoxi-2,2- dimetil-2H- cromen-6- ilmetil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 8-etoxi-2,2- dimetil-2ií-cromene-6- carbaldeido (interme- diário D16) ISP [M+H]+ 463, 2 75 425,36 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D5) ISP [M+H]+ 425,2 76 411,33 3-[4-(2,6- dicloro- pirimidin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-5- isopropoxi- f enol dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3-hidroxi-5- isopropoxi- benzaldeido (interme- diário D6) ISP [M+H]+ 411,3 77 453,41 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ISP [M+H]+ 453, 2 161/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H] " achado 78 443,35 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil) - piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediário D20) ISP [M+H]+ 443,3 79 459,80 [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2,6- dicloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaldeido (intermediário D17) ISP [M+H]+ 459,2 80 504,26 [1-(4-bromo- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2,6- dicloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 4-bromo-3,5- dietoxi-benzaIdeido (intermediário D18) ISP [M+H]+ 505, 0 81 490,43 (2,6-dicloro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2,6- dicloro-pirimidin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C3) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeido (interme- diário Dl 9) ISP [M+H]+ 490, 1 82 372,47 4- [1-(3-etoxi- 4-metil- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3-etoxi-4- metil-benzaldeido (intermediário D10) ISP [M+H]+ 373, 3 162/195

No MN Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H ] ' achado 83 376,43 4-[1-(3-etoxi- 4-fluoro- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3-etoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediário Dl) ISP [M+H]+ 377, 3 84 392,89 4-[1-(4-cloro- 3-etoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 4-cloro-3- etoxi-benzaldeido (intermediário D2) ISP [M+H]+ 393, 2 85 374,44 4-[1-(3-etoxi- 4-hidroxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3-etoxi-4- hidroxi-benzaIdeido (disponível comerci- almente ) ISP [M+H]+ 375, 3 86 388,47 4-[1-(3-etoxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3-etoxi-4- metoxi-benzaIdeido (disponível comerci- almente) ISP [M+H]+ 389, 3 87 416,52 4-[1-(3-etoxi- 4-isopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3-etoxi-4- isopropoxi- benzaldeído (disponí- vel comercialmente) ISP [M+H]+ 417, 3 163/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU tM-H] " achado 88 402,49 4-metoxi-6-[1- (4-metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 4-metoxi-3- propoxi-benzaIdeido (intermediário Dll) ISP [M+H]+ 403, 4 89 406,46 4-{1-[3-(2- fluoro-etoxi)- 4-metoxi- benzil]- piperidin-4- ilamino}-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário CA) e 3-(2-fluoro- etoxi )-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D12) ISP [M+H]+ 407, 4 90 400,48 4-[1-(3- aliloxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de A- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3-aliloxi-4- metoxi-benzaIdeido (intermediário D14) ISP [M+H]+ 401,3 91 416,52 4-[1-(3-butoxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de A- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário CA) e 3-butoxi-4- metoxi-benzaldeido (intermediário D4) ISP [M+H]+ 417,3 92 416,52 4-[1- (3- isobutoxi-4- metoxi-benzil) - piperidin-4- ilamino]-S- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de A- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário CA) e 3-isobutoxi-4- metoxi-benzaIdeido (intermediário D15) ISP [M+H]+ 417, 3 164/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H]- achado 93 440,54 4-[1-(8-etoxi- 2,2-dimetil-2H- cromen-6- ilmetil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4 ) e 8-etoxi-2,2- dimetil-2H-cromene-6- carbaldeido (interme- diário D16) ISP [M+H]+ 441,3 94 402,49 4-[1- (3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D5) ISP [M+H]+ 403, 4 95 430,55 4-[1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ISP [M+H]+ 431,4 96 420,48 4-[1-(3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de A- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3,5-dietoxi-4- fIuoro-benzaldeido (intermediário D20) ISP [M+H]+ 421, 3 165/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [Μ+Η ] + OU [M-H] " achado 97 436,94 4- [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaIdeido (intermediário D17) ISP [Μ+Η]+ 437, 3 98 467,57 4- [1- (3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- ilamino]-6- metoxi- pirimidin-2-ol dicloridrato de 4- metoxi-6-(piperidin- 4-ilamino)-pirimidin- 2-ol (intermediário C4) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeido (interme- diário D19) ISP [Μ+Η]+ 468, 4 99 418,92 éster metilico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- etoxi-4-metil- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxilico (inter- mediário C5) e 3- etoxi-4-metil- benzaldeido (interme- diário DlO) ESI [Μ+Η]+ 419, 7 100 422,89 éster metilico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxílico (inter- mediário C5) e 3- etoxi-4-fluoro- benzaldeido (interme- diário Dl) ISP [Μ+Η]+ 423,2 101 439,34 éster metilico de ácido 2- cloro-6-[1-(4- cloro-3-etoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- __„1----r Ί - _ dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxilico (inter- mediário C5) e 4- cloro-3-etoxi- benzaldeido (interme- !-NOS ISP [Μ+Η]+ 439,2 166/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H]- achado carboxílico diário D2) 102 434,92 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- etoxi-4-metoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxíIico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxilico (inter- mediário C5) e 3- etoxi-4-metoxi- benzaldeido (disponí- vel comercialmente) ESI [M+H]+ 434, 7 103 462,98 éster metilico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- etoxi-4- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxílico (inter- mediário C5) e 3- etoxi-4-isopropoxi- benzaldeído (disponí- vel comercialmente) ISP [MtH]+ 463, 2 104 452,91 éster metilico de ácido 2- cloro-6-{1-[3- (2-fluoro- etoxi)-4- metoxi-benzil] - piperidin-4- ilamino}- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxílico (inter- mediário C5) e 3-(2- fluoro-etoxi)-4- metoxi-benzaldeído (intermediário D12) ESI [M+H]+ 452, 7 167/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H] ' achado 105 446,93 éster metilico de ácido 6—[1— (3-aliloxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]-2- cloro- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxilico (inter- mediário C5) e 3- aliloxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D14) ESI [M+H]+ 446, 7 106 462,98 éster metilico de ácido 6-[l- (3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]-2- cloro- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxíIico (inter- mediário C5) e 3- butoxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D4) ESI [M+H]+ 462, 8 107 462,98 éster metilico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- isobutoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxilico (inter- mediário C5) e 3- isobutoxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D15) ISP [M+H]+ 463, 2 108 487,00 éster metilico de ácido 2- cloro-6-[1-(8- etoxi-2,2- dimetil-2 H- cromen-6- ilmetil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxíIico (inter- mediário C5) e 8- etoxi-2, 2-dimetil-2íT- cromene-6-carbaldeido (intermediário D16) ISP [M+H]+ 487, 3 168/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] " achado 109 448,95 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1- (3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carbo dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxíIico (inter- mediário C5) e 3,5- dietoxi-benzaIdeido (intermediário D5) ESI [M+H]+ 448,7 110 434,92 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- hidroxi-5- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxíIico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxíIico (inter- mediário C5) e 3- hidroxi-5-isopropoxi- benzaldeído (interme- diário D6) ESI [M+H]+ 434,7 111 477,00 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[Ι- Ο, 5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxíIico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxíIico (inter- mediário C5) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeído (interme- diário D7) ESI [M+H]+ 476, 8 112 466, 94 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1- (3,5-dietoxi-4- fluoro-benzil) - piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxíIico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxíIico (inter- mediário C5) e 3,5- dietoxi-4-fluoro- benzaldeído (interme- diário D20) ISP [M+H]+ 467, 3 169/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] " achado 113 527,84 éster metílico de ácido 6- [ 1- (4-bromo-3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-2- cloro- pirimidina-4- carboxíIico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxílico (inter- mediário C5) e 4- bromo-3,5-dietoxi- benzaldeído (interme- diário D18) ESI [M+H]+ 528, 7 114 590,84 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- etoxi-4-iodo-5- metoximetoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxiIico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxílico (inter- mediário C5) e 3- etoxi-4-iodo-5- metoximetoxi- benzaldeído (interme- diário D8) ESI [M+H]+ 590, 8 115 514,03 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[ 1- (3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxíIico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxílico (inter- mediário C5) e 3,5- dietoxi-4-pirrol-l- il-benzaldeído (in- termediário D19) ISP [M+H]+ 514,3 116 483,39 éster metílico de ácido 2- cloro-6-[1- (2- cloro-3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxílico dicloridrato de éster metílico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxílico (inter- mediário C5) e 2- cloro-3,5-dietoxi- benzaldeído (interme- diário D9) ESI [M-H]" 482,8 170/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ]+ OU [M-H] ' achado 117 479,92 éster metilico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- etoxi-4-metoxi- 5-nitro- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxíIico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxíIico (inter- mediário C5) e 3- etoxi-4-metoxi-5- nitro-benzaldeido (intermediário D21) ESI [M+H]+ 477,8 118 433,94 éster metilico de ácido 2- cloro-6-[1-(3- etilamino-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidina-4- carboxilico dicloridrato de éster metilico de ácido 2- cloro-β-(piperidin-4- ilamino)-pirimidina- 4-carboxilico (inter- mediário C5) e 3- etilamino-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D22) ESI [MtH]+ 433, 7 119 438,36 N- {2-cloro-6- [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidin-4- il}-acetamida dicloridrato de N-[2- cloro-6-(piperidin-4- ilamino)-pirimidin-4- il]-acetamida (inter- mediário C6) e 4- cloro-3-etoxi- benzaldeido (interme- diário D2) ISP [MtH]+ 438, 3 120 378,88 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[l-(3- etoxi-4-metil- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C7) e 3-etoxi-4-metil- benzaldeido (interme- diário DlO) ISP [M+H]+ 379, 3 171/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [Μ+Η] + OU [M-H]- achado 121 382,84 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- ±1)-[1-(3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeido (interme- diário Dl) ISP [Μ+Η]+ 383, 1 122 399,30 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (interme- diário D2) ISP [Μ+Η]+ 399,2 123 394,88 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[1-(3- etoxi-4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3-etoxi-4-metoxi- benzaldeido (disponí- vel comercialmente) ISP [Μ+Η]+ 395, 3 124 408,90 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[l-(3,4- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3,4-dietoxi- benzaldeído (disponí- vel comercialmente) ISP [Μ+Η]+ 409,2 125 422,93 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[l-(3- etoxi-4- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3-etoxi-4-isopropoxi- benzaldeído (disponí- vel comercialmente) ISP [Μ+Η] + 423,2 172/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H]- achado 126 408,90 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[1-(4- metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 4-metoxi-3-propoxi- benzaldeido (interme- diário Dll) ISP [M+H]+ 409,2 127 412,87 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- ±1)-{1-[3- (2- fluoro-etoxi)- 4-metoxi- benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3- (2-fluoro-etoxi)-4- me toxi-benzaIdeido (intermediário D12) ISP [M+H]+ 413,2 128 448,85 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-{l-[4- metoxi-3- (2,2,2- trifluoro- etoxi) -benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 4-metoxi-3-(2,2,2- trifluoro-etoxi)- benzaldeido (interme- diário D13) ISP [M+H]+ 449, 1 129 406,89 [1-(3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3-aliloxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D14) ISP [M+H]+ 407, 3 173/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [Μ+Η ] + OU [M-H]- achado 130 422,93 [1-(3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]- (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3-butoxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D4) ISP [Μ+Η]+ 423,2 131 422,93 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)- [ 1-(3- isobutoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3-isobutoxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D15) ISP [Μ+Η]+ 423,2 132 408,90 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D5) ISP [Μ+Η]+ 409, 3 133 436,96 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ISP [Μ+Η]+ 437, 3 134 426,89 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il) - piperidin-4-il-amina (intermediário C7) e 3,5-dietoxi-4-fluoro- benzaldeido (interme- diário D20) ISP [Μ+Η]+ 427,2 174/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H]- achado 135 443,35 [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C7) e 4-cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D17) ISP [M+H]+ 443,2 136 487,81 [1-(4-bromo- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C7) e 4-bromo-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D18) ISP [M+H]+ 487,1 137 473,98 (2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 3,5-dietoxi-4-pirrol- 1-il-benzaldeído (in- termediário D19) ISP [M+H]+ 474,2 138 443,35 [1—(2—cloro— 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- fluoro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário Cl) e 2-cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D9) ISP [M+H]+ 443,2 139 390,18 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-[l-(3- etoxi-4-metil- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-etoxi-4-metil- benzaldeido (interme- diário DlO) ESI [M+H]+ 391, 2 175/195

No Mtr Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] " achado 140 394,16 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)- [ 1-(3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeido (interme- diário Dl) ESI [M+H]+ 395,2 141 410,13 [1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (interme- diário D2) ESI [M+H]+ 411, 1 142 392,16 4- [4-(2-cloro- 5-metoxi- pirimidin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2- etoxi-fenol dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-etoxi-4-hidroxi- benzaldeido (disponí- vel comercialmente) ESI [M+H]+ 393, 2 143 406, 18 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- ±1)-[1- (3- etoxi-4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-etoxi-4-metoxi- benzaldeído (disponí- vel comercialmente) ESI [M+H]+ 407, 2 144 434,21 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)- [ 1- (3- etoxi-4- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-etoxi-4-isopropoxi- benzaldeído (disponí- vel comercialmente) ESI [M+H]+ 435, 3 176/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] ' achado 145 462,24 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-{1-[3- etoxi-4-(1- etil-propoxi)- benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-etoxi-4-(1-etil- propoxi)-benzaldeido (intermediário D3) ESI [M+H]+ 463, 3 146 424,17 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-{1-[3-(2- fluoro-etoxi)- 4-metoxi- benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-(2-fluoro-etoxi)-A- metoxi-benzaIdeido (intermediário D12) ESI [M+H]+ 425,2 147 418,18 [1-(3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-aliloxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D14) ESI [M+H]+ 419, 3 148 434,21 [1-(3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]- (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-butoxi-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D4) ESI [M+H]+ 435, 3 149 458,21 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-[l-(8- etoxi-2,2- dimetil-2H- cromen-6- ilmetil)- dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 8-etoxi-2,2-dimetil- 2Jí-cromene-6- carbaldeido (interme- IM f\ ESI [M+H]+ 459,2 177/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] " achado piperidin-4- il]-amina diário D16) 150 420,19 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D5) ESI [M+H]+ 421,3 151 448,22 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ESI [M+H]+ 449,3 152 406,18 3-[4-(2-cloro- 5-metoxi- pirimidin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-5- isopropoxi- f enol dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3-hidroxi-5- isopropoxi- benzaldeido (interme- diário D6) ESI [M+H]+ 407,2 153 438,18 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)- [ 1- (3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3,5-dietoxi-4-fluoro- benzaldeido (interme- diário D2 0) ESI [M+H]+ 439,2 178/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] ' achado 154 454,15 [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 4-cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D17) ESI [M+H]+ 455, 2 155 499,84 [1-(4-bromo- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]- (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 4-bromo-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D18) ESI [M+H]+ 499,2 156 435,20 [1-(4-amino- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 4-amino-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D23) ESI [M+H]+ 436,3 157 485,22 (2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 3,5-dietoxi-4-pirrol- 1-il-benzaldeído (in- termediário D19) ESI [Μ- Η]" 484,3 158 454,15 [1-(2-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro-5- metoxi- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de (2- cloro-5-metoxi- pirimidin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C8) e 2-cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D9) ESI [M+H]+ 455, 2 179/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ]+ OU [M-H]' achado 159 404,92 (2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-[1- (3-etoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-etoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediário Dl) ISP [M+H]+ 405,4 160 421,37 (2-cloro-6,7- diidro-5fl- ciclopentapiri- midin-4-il)-[1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 4-cloro-3- etoxi-benzaldeido (intermediário D2) ISP [M+H]+ 421,2 161 402,93 4-[4-(2-cloro- 6,7-diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2- etoxi-fenol dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-etoxi-4- hidroxi-benzaldeido (disponível comerci- almente ) ISP [M+H]+ 403, 4 162 416,96 (2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-[1- (3-etoxi-4- metoxi-benzil) - piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6, 7-diidro-5íí- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-etoxi-4- metoxi-benzaldeido (disponível comerci- almente ) ISP [M+H]+ 417, 3 163 445,01 (2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-[1- (3-etoxi-4- isopropoxi- benzil) - piperidin-4- JTi —:--- dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-etoxi-4- isopropoxi- benzaldeído (disponí- ---1 -------J ISP [M+H]+ 445, 3 180/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H] " achado il]-amina vel comercialmente) 164 473,06 ((2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-{1- [ 3-etoxi-4-(1- etil-propoxi)- benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-etoxi-4-(1- etil-propoxi)- benzaldeido (interme- diário D3) ISP [M+H]+ 473, 3 165 481,02 ácido metanos- sulfônico 4-[4- (2-cloro-6,7- diidro-5H-ciclo pentapirimidin- 4-ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2- etoxi-fenil és- ter dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e ácido metanos- sulfônico 2-etoxi-4- formil-fenil éster (intermediário D24) ISP [M+H]+ 481,2 166 434,95 (2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-{1- [3- (2-fluoro- etoxi)-A- metoxi-benzil]- piperidin-4- il}-amina dicloridrato de (2- cloro-6, 7-diidro-5fí- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3- (2-fluoro- etoxi)-4-metoxi- benzaldeido (interme- diário D12) ISP [M+H]+ 435, 4 181/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H]- achado 167 428,97 [1- (3-aliloxi- 4-metoxi- benzil)- piperidin-4- il]- (2-cloro- 6,7-diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)- amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-aliloxi-4- metoxi-benzaldeido (intermediário D14) ISP [MtH]+ 429, 3 168 445,01 [1-(3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2-cloro- 6,7-diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il) - amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-butoxi-4- metoxi-benzaIdeido (intermediário D4) ISP [M+H]+ 445, 3 169 469,03 (2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-[1- (8-etoxi-2,2- dimetil-2H- cromen-6- ilmetil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6, 7-diidro-5fí- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 8-etoxi-2,2- dimetil-2H-cromene-6- carbaldeido (interme- diário D16) ISP [M+H]+ 469, 3 170 430,98 (2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-[1- (3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D5) ISP [M+H]+ 431, 4 182/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [Μ+Η] + OU [M-H]- achado 171 416,96 3-[4-(2-cloro- 6, 7-diidro-5.Fí- ciclopentapiri- midin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-5- isopropoxi- fenol dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-hidroxi-5- isopropoxi- benzaldeido (interme- diário D6) ISP [Μ+Η]+ 417, 3 172 459,04 (2-cloro-6,7- diidro-5Jí- ciclopentapiri- midin-4-il)-[Ι- Ο,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6, 7-diidro-5Jí- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ISP [Μ+Η]+ 459, 3 173 493,05 [1-(3- benziloxi-5- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]- (2-cloro- 6,7-diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)- amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3-benziloxi-5- etoxi-benzaIdeido (intermediário D25) ISP [Μ+Η]+ 493, 3 174 448,97 (2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-[1- (3,5-dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3,5-dietoxi-4- fIuoro-benzaIdeido (intermediário D20) ISP [Μ+Η]+ 449,2 183/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H]- achado 175 496,06 (2-cloro-6,7- diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)-[1- (3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeido (interme- diário D19) ISP [M+H]+ 496, 4 176 465,43 [1-(2-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]- (2-cloro- 6,7-diidro-5H- ciclopentapiri- midin-4-il)- amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-diidro-5H- ciclopentapirimidin- 4-il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C9) e 2-cloro-3,5- dietoxi-benzaIdeido (intermediário D9) ISP [M+H]+ 465, 2 177 538,21 éster etílico de ácido {2,4- dicloro-6-[Ι- Ο, 5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidin-5- il}-acético dicloridrato de éster etílico de ácido [2,4-dicloro-6- (piperidin-4- ilamino)-pirimidin-5- il]-acético (interme- diário CIO) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeído (interme- diário D7) ESI [M+H]+ 539, 3 178 528,17 éster etílico de ácido{2,4- dicloro-6-[1- (3,5-dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidin-5- il}-acético dicloridrato de éster etílico de ácido [2,4-dicloro-6- (piperidin-4- ilamino)-pirimidin-5- il]-acético (interme- diário CIO) e 3,5- dietoxi-4-fluoro- benzaldeído (interme- diário D20) ESI [M+H]+ 529, 3 184/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ]+ OU [M-H]- achado 179 544,14 éster etílico de ácido {2,4- dicloro-6-[1- (4-cloro-3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidin-5- il}-acético dicloridrato de éster etilico de ácido [2,4-dicloro-6- (piperidin-4- ilamino)-pirimidin-5- il]-acético (interme- diário CIO) e 4- cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D17) ESI [M+H]+ 547, 3 180 525,19 éster etilico de ácido{4-[l- (4-amino-3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- ilamino]-2,6- dicloro- pirimidin-5- il}-acético dicloridrato de éster etilico de ácido [2,4-dicloro-6- (piperidin-4- ilamino)-pirimidin-5- il]-acético (interme- diário CIO) e 4- amino-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D23) ESI [M-H]" 524, 3 181 575,21 éster etilico de ácido{2,4- dicloro-β-[1- (3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- ilamino]- pirimidin-5- il}-acético dicloridrato de éster etilico de ácido [2,4-dicloro-6- (piperidin-4- ilamino)-pirimidin-5- il]-acético (interme- diário CIO) e 3,5- dietoxi-4-pirrol-l- il-benzaldeido (in- termediário D19) ESI [M+H]+ 576, 3 182 429,78 [1-(3-etoxi-4- metil-benzil)- piperidin-4- il]-(2,5,6- tricloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4- il)-amina (intermedi- ário Cll) e 3-etoxi- 4-metil-benzaIdeido (intermediário D10) ISP [M+H]+ 429,2 185/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [Μ+Η] + OU [M-H]- achado 183 450,20 [1- (4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2,5,6- tricloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4- il)-amina (intermedi- ário Cll) e 4-cloro- 3-etoxi-benzaldeido (intermediário D2) ISP [Μ+Η]+ 451,0 184 445,78 [1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(2,5,6- tricloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4- il)-amina (intermedi- ário Cll) e 3-etoxi- 4-metoxi-benzaIdeido (disponível comerci- almente) ISP [Μ+Η]+ 447,1 185 463,77 {1-[ 3-(2- fluoro-etoxi)- 4-metoxi- benzil]- piperidin-4- il}- (2,5,6- tricloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4- il)-amina (intermedi- ário Cll) e 3- (2- fluoro-etoxi)-A- metoxi-benzaIdeido (intermediário D12) ISP [Μ+Η]+ 465, 1 186 473,83 [l-(3- isobutoxi-4- metoxi-benzil) - piperidin-4- il]-(2,5,6- tricloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4- il)-amina (intermedi- ário Cll) e 3- isobutoxi-4-metoxi- benzaldeído (interme- diário D15) ISP [Μ+Η]+ 473, 1 187 487,86 [l-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2,5,6- tricloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4- il)-amina (intermedi- ário Cll) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeído (interme- diário D7) ISP [Μ+Η]+ 487,2 186/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H] " achado 188 494,25 [1- (4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(2,5,6- tricloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4- il)-amina (intermedi- ário Cll) e 4-cloro- 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D17) ISP [M+H]+ 495, 2 189 524,88 [1-(3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-(2,5,6- tricloro- pirimidin-4- il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(2,5,6- tricloro-pirimidin-4- il)-amina (intermedi- ário Cll) e 3,5- dietoxi-4-pirrol-l- il-benzaldeido (in- termediário D19) ISP [M+H]+ 524, 2 190 410,95 (7-cloro- quinazolin-4- il)-t1-(3- etoxi-4-metil- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 3-etoxi-4- metil-benzaldeido (intermediário D10) ESI [M+H]+ 410,7 191 414,91 (7-cloro- quinazolin-4- il)- [1- (3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 3-etoxi-4- fluoro-benzaIdeido (intermediário Dl) ESI [M+H]+ 414, 6 192 412,92 4-[4-(7-cloro- quinazolin-4- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-2- etoxi-fenol dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 3-etoxi-4- hidroxi-benzaIdeido (disponível comerci- almente) ESI [M+H]+ 412, 6 187/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ] + OU [M-H ] " achado 193 440,97 (7-cloro- quinazolin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D5) ESI [M+H]+ 440,7 194 469,03 (7-cloro- quinazolin-4- il)-[1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ESI [M+H]+ 468, 7 195 458,96 (7-cloro- quinazolin-4- il)-[l-(3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 3,5-dietoxi-4- fluoro-benzaldeido (intermediário D20) ESI [M+H]+ 458,7 196 475,42 [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(7-cloro- quinazolin-4- il)-amina dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 4-cloro-3,5- dietoxi-benzaIdeido (intermediário D17) ESI [M+H]+ 475, 4 197 455,99 [1- (4-amino- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]- (7-cloro- quinazolin-4- il)-amina dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 4-amino-3,5- dietoxi-benzaIdeido (intermediário D23) ESI [M-H]" 453, 7 188/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H] ~ achado 198 506,05 (7-cloro- quinazolin-4- il)-[1-(3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (7- cloro-quinazolin-4- il)-piperidin-4-il- amina (intermediário C12) e 3,5-dietoxi-4- pirrol-l-il- benzaldeido (interme- diário D19) ESI [M-H]~ 505, 8 199 474,97 (2-cloro-6,7- dimetoxi- quinazolin-4- il)- [ 1-(3- etoxi-4-fluoro- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-β,7-dimetoxi- quinazolin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C13) e 3-etoxi-4-fluoro- benzaldeido (interme- diário Dl) ISP [M+H]+ 475,1 200 491,42 (2-cloro-6,7- dimetoxi- quinazolin-4- il)-[1-(4- cloro-3-etoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-dimetoxi- quinazolin-4-il) - piperidin-4-il-amína (intermediário C13) e 4-cloro-3-etoxi- benzaldeido (interme- diário D2) ISP [M+H]+ 491, 1 201 529,08 (2-cloro-6,7- dimetoxi- quinazolin-4- il)-[l-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-dimetoxi- quinazolin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C13) e 3,5-diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ISP [M+H]+ 529, 2 202 519,02 (2-cloro-6,7- dimetoxi- quinazolin-4- il)- [ 1- (3,5- dietoxi-4- fluoro-benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-dimetoxi- quinazolin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C13) e 3,5-dietoxi-4-fluoro- benzaldeido (interme- diário D20) ISP [M+H]+ 519, 3 189/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H] + OU [M-H] " achado 203 566,11 (2-cloro-6,7- dimetoxi- quinazolin-4- il)- [1-(3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-amina dicloridrato de (2- cloro-6,7-dimetoxi- quinazolin-4-il)- piperidin-4-il-amina (intermediário C13) e 3,5-dietoxi-4-pirrol- 1-il-benzaldeido (in- termediário D19) ISP [M+H]+ 566, 3 204 366,47 [1- (3-etoxi-4- metil-benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3- etoxi-4-metil- benzaldeido (interme- diário DlO) ISP [M+H]+ 367, 2 205 386, 89 [1-(4-cloro-3- etoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il- (9íf-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 4- cloro-3-etoxi- benzaldeido (interme- diário D2) ISP [M+H]+ 387,2 206 368,44 2-etoxi-4-[ 4- (9H-purin-6- ilamino)- piperidin-1- ilmetil]-fenol dicloridrato de pipe- ridin-4-il- (9íí-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3- etoxi-4-hidroxi- benzaldeido (disponí- vel comercialmente) ISP [M+H]+ 369, 3 207 382,47 [1-(3-etoxi-4- metoxi-benzil) - piperidin-4- il] - (9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3- etoxi-4-metoxi- benzaldeido (disponí- vel comercialmente) ISP [M+H]+ 383,2 190/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [Μ+Η] + OU [M-H]- achado 208 410,52 [1-(3-etoxi-4- isopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3- etoxi-4-isopropoxi- benzaldeido (disponí- vel comercialmente) ISP [Μ+Η]+ 411,4 209 396,49 [1-(4-metoxi-3- propoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e A- metoxi-3-propoxi- benzaldeido (interme- diário Dll) ISP [Μ+Η]+ 397, 3 210 400,46 {1-[3-(2- fluoro-etoxi)- 4-metoxi- benzil]- piperidin-4- il}-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3- (2- fluoro-etoxi)-A- metoxi-benzaIdeido (intermediário D12) ISP [Μ+Η]+ 401,3 211 410,52 [1-(3-butoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il- (9Jí-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3- butoxi-4-metoxi- benzaldeído (interme- diário D4) ISP [Μ+Η]+ 411,4 212 410,52 [1-(3- isobutoxi-4- metoxi-benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il- (9fí-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3- isobutoxi-4-metoxi- benzaldeído (interme- diário D15) ISP [Μ+Η]+ 411,4 191/195

No MW Nome do Compos- to Materiais de Partida [M+H ]+ OU [M-H]- achado 213 434,54 [1- (8-etoxi- 2,2-dimetil-2 H- cromen-6- ilmetil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 8- etoxi-2,2-dimetil-2H- cromene-6-carbaldeido (intermediário D16) ISP [M+H]+ 435, 4 214 424,55 [1-(3,5- diisopropoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3,5- diisopropoxi- benzaldeido (interme- diário D7) ISP [M+H]+ 425,4 215 430,94 [1-(4-cloro- 3,5-dietoxi- benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 4- cloro-3,5-dietoxi- benzaldeido (interme- diário D17) ISP [M+H]+ 431,3 216 461,57 [1-(3,5- dietoxi-4- pirrol-l-il- benzil)- piperidin-4- il]-(9H-purin- 6-il)-amina dicloridrato de pipe- ridin-4-il-(9H-purin- 6-il)-amina (interme- diário C14) e 3,5- dietoxi-4-pirrol-l- il-benzaldeido (in- termediário D19) ISP [M+H]+ 462, 4 192/195

Exemplo 217

Ácido 6-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4- ilamino]-pirimidina-2,4-dicarboxilico

A uma solução de dicloridrato de éster rae- 5 tilico de ácido 2-cloro-6-(piperidin-4-ilamino)- pirimidina-4-carboxílico (51,6 mg, 0,15 mmol, 1,0 e- quiv; intermediário C5) em etanol (2 ml) foi adicionado 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído (33,2 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv; intermediário D2), ácido acético (27,0 mg, 0,45 10 mmol, 3,0 equiv) e N-etil diisopropilamina (58,3 mg, 0,45 mmol, 3,0 equiv) e a mistura de reação foi subme- tida a agitação a 55°C. Depois de 1 h, adicionou-se ci- anoboroidreto de sódio (47,1 mg, 0,75 mmol, 5,0 equiv), dissolvido em etanol (0,5 ml), e a mistura submetida a 15 agitação a 55°C. Depois de 8 h, adicionou-se uma solu- ção de NaOH 10 M (0,75 ml) e continuou-se com aqueci- mento a 55°C durante a noite. Remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC de preparação em eluição de fase inversa com um gradiente de acetoni- 20 trila/água proporcionou 2,5 mg (4%) do composto do ti- tulo, MS (ESI): 434,4 [M+H]+.

Exemplo A

Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- 25 faturados de uma maneira convencional:

Ingredientes Por Compri-

mido 193/195

Núcleo:

Composto da formula (I) 10, 0 mg 200, 0 mg Celulose microcristalina 23, 5 mg 43, 5 mg Lactose hídrica 60, 0 mg 70, . 0 mg Povidone K30 12, 5 mg 15, . 0 mg Glicolato de amido de sódio 12, 5 mg 17, . 0 mg Estearato de magnésio 1, 5 mg 4, . 5 mg (Peso do Núcleo) 120, 0 mg 350, . 0 mg Revestimento de película: Hidroxipropil metil celulose 3, . 5 mg 7, , 0 mg Polietileno glicol 6000 o, . 8 mg 1, , 6 mg Talco 1, . 3 mg 2, . 6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0, . 8 mg 1, , 6 mg Bióxido de titânio o, . 8 mg 1, , 6 mg

0 ingrediente ativo é peneirado e mistura-

do com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e 5 estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.

Exemplo B

10 Cápsulas que contém os ingredientes expos-

tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:

Ingredientes Por cápsula

Composto da fórmula (!) 25,0 mg 194/195

Lactose

150,0 mg

Amido de milho

20,0 mg

Talco

5,0 mg

Os componentes são peneirados e mistura- dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.

Exemplo C

Soluções para injeção podem ter a composi- 5 ção exposta em seguida:

Composto da fórmula (I) 3,0 mg

Gelatina 150,0 mg

Fenol 4,7 mg

Carbonato de sódio para um pH final de 7,0

Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml

Exemplo D

Cápsulas de gelatina macia que contêm os ingredientes seguintes podem ser manufaturadas de uma 10 maneira convencional: Conteúdo da cápsula

Composto da fórmula (I) 5,0 mg

Cera amarela 8,0 mg

Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg

Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg

Óleo de soja 110,0 mg

Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina

Gelatina 75,0 mg

Glycerol 85 %

32,0 mg 195/195

Karion 83 8, 0 mg (mat

seco)

Bióxido de titânio 0,4 mg

Óxido de ferro amarelo 1,1 mg

0 ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va- zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri- ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata- 5 das de acordo com os procedimentos usuais.

Exemplo E

Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional: Composto da fórmula (I) 50,0 mg

Lactose, pó fino 1015,0 mg

Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg

Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg

Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg

Estearato de magnésio 10,0 mg

Aditivos aromatizantes 1,0 mg

0 ingrediente ativo é misturado com lacto- 10 se, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinil- pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este- arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (28)

1. - Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula <formula>formula see original document page 197</formula> em que é -0- ou -NH-; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alcoxila e halogênio; é selecionado a partir do grupo que consiste de C2-7-alquila, C2-7-alquenila, halogênio-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, e benzila; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, hidroxila, Ci_7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila, hidroxila-Ci-7-a lcoxi la, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alcoxila, -0-C3-7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, -NR6R7, em que R6 e R7 independentemente um do outro são hidrogênio ou Ci-7-alquila, -O-SO2-R8, em que R8 é Ci-7-alquila, e pirrolila; é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila, Ci-7-alcoxila, amino, nitro, hidroxila-Cx-7-a lcoxi la, Ci-7-alcoxila-Ci-7-a lcoxi la, e -0-benzila; ou R3 e R4 são ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão vinculados e R3 e R4 em conjunto são -O- C(CH3)2-CH=CH-; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, halogênio e Ci_7-alcoxila; é selecionado a partir dos grupos <formula>formula see original document page 198</formula> em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, amino, fenila, -OR17, em que R17 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -C(O)-OR18, em que R18 é hidrogênio ou Ci-7-alquila; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, -C(O)-OR19, em que R19 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -NR20R21, em que R20 é hidrogênio ou Ci_7-alquila e R21 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila e Ci_7-alquilcarbonila, ou em que R20 e R21 em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- elementos; é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila , halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, amino, -(CH2)m-C(O)-OR22, em que m é 0 ou 1 e R22 é hidrogê- nio ou Ci-7-alquila, feniloxila, em que fenila é não-substituido ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci_7- alcoxila, halogênio e halogênio-Ci_7-alquila, e - (CH2) η-fenila, em que η é 0 ou 1 e fenila é não- substituido ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de C1-7- alquila, Ci-7-alcoxila, halogênio e halogênio-Ci_7- alquila; R12 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, amino, fenila, -OR23, em que R23 é hidrogênio or Ci-7-alquila, e -C(O)-OR24, em que R24 é hidrogênio ou Ci-7-alquila; R13, R14, R15 e R16 independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, hidroxila, e Ci-7-alcoxila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por A ser 0.

3. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizados por R1 ser hidrogênio ou halogênio.

4. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste de C2-7-alquila, C2-7-alquenila, halogênio-Ci-7-alquila e Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquila.

5. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste de etila, propila, isopropila, alila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, butila e isobutila.

6.- Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, hidroxila, Ci-7-alcoxila, halogênio, -NR6R7, em que R6 e R7 independentemente um do outro são hidrogênio ou Ci_7-alquila, -O-SO2-R8, em que R8 é Ci_7-alquila, e pirrolila.

7. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por em que R3 é hidrogênio ou halogênio.

8. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R3 ser halogênio.

9. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por R4 ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila, Ci-7-alcoxila, nitro, C1-7- alcoxila-Ci-7-alcoxila, e -O-benzila.

10. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por R3 e R4 serem ligados um ao outro para formarem um anel em conjunto com os átomos de carbono aos quais e- Ies estão vinculados e R3 e R4 em conjunto compreende- rem -O-C(CH3)2-CH=CH-.

11. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por R5 ser hidrogênio ou halogênio.

12. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados por G ser <formula>formula see original document page 202</formula> e em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, amino, fenila, -OR17, em que R17 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -C(O)-OR18, em que R18 é hidrogênio ou Ci_7-alquila; R10 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, -C(O)-OR19, em que R19 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -NR20R21, em que R20 é hidrogênio ou Ci_7-alquila e R21 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila e Ci_7-alquilcarbonil, ou em que R20 e R21 em conjunto com o átomo de ni- trogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- elementos R11 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, halogênio, halogênio -Ci-7-alquila, amino, -(CH2)m-C(O)-OR22, em que m é 0 ou 1 e R22 é hidrogê- nio ou Ci_7-alquila, feniloxila, em que fenila é não-substituido ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila, C1-7- alcoxila, halogênio e halogênio-Ci-7-alquila, e - (CH2) n_fenila, em que η é 0 ou 1 e fenila é não- substituído ou substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de C1-7- alquila, Ci-7-alcoxila, halogênio e halogênio -C1-7- alquila.

13. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por R9 ser hidrogênio ou halogênio; R10 ser selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila, halogênio e - C(O)-OR19, em que R19 é hidrogênio ou Ci_7-alquila; R11 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, halogênio e feni- loxila, em que fenila é não-substituído ou substituído por de um a três grupos selecionado a partir de C1-7- alquila e Ci_7-alcoxila .

14. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados por G ser <formula>formula see original document page 203</formula> e em que R12 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci_7-alquila, amino, fenila, -OR23, em que R23 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -C(O)-OR24, em que R24 é hidrogênio ou Ci-7-alquila; e R13, R14, R15 e R16 independentemente uns dos outros são selecionados a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, hidroxila, e C1-7 -alcoxila.

15. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou caracteriza- dos por R12 ser halogênio.

16. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados por G ser selecionado a partir do grupo que consiste de <formula>formula see original document page 204</formula> e em que R12 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi- drogênio, Ci-7-alquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquila, amino, fenila, -OR23, em que R23 é hidrogênio ou Ci-7-alquila, e -C(O)-OR24, em que R24 é hidrogênio ou Ci-7-alquila.

17. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 16, caracterizados por R12 ser halogê- nio .

18. - Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de: [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro- pirimidin-4-ila)-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(7-cloro- quinazolin-4-ila)-amina, (6-cloro-5-o-toliloxi-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina, [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ila]-[1-(3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina, (2-cloro-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)- piperidin-4-ila]-amina, [1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-amina, (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-ila)-[1-(3,5-diisopropoxi- benzil) -piperidin-4-ila]-amina,] [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2,6- dicloro-pirimidin-4-ila)-amina, éster metílico de ácido 2-cloro-6-[1-(3,5-diisopropoxi- benzil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidina-4-carboxilico, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]- (2- cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ila)-amina, (2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-[1- (3,5- diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-amina, [1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ila]-(2- cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ila)-amina, (2-cloro-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ila)- [ 1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ila]-amina, (7-cloro-quinazolin-4-ila)-[1-(3, 5-diisopropoxi- benzil)-piperidin-4-ila]-amina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

19. - Processo para a manufatura de compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por o processo compreender: a) fazer reagir um composto da fórmula geral G-X II em que G é tal como definido na reivindicação IeX é halogênio, com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 207</formula> em que A e R1 até R5 são tais como definidos na reivindicação 1, para obter-se um composto da fórmula <formula>formula see original document page 207</formula> e, se desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável; ou, alternativamente, b) fazer reagir um composto da fórmula geral <formula>formula see original document page 207</formula> em que G é tal como definido na reivindicação 1, com um aldeido da fórmula <formula>formula see original document page 207</formula> em que A e R1 até R5 são tais como definidos na reivindicação 1, pelo emprego de um agente de redução para se obter um composto da fórmula <formula>formula see original document page 208</formula> e, se desejado, converter o composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.

20. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por serem manufaturados por um processo de acordo com a reivindicação 19.

21. - Composições farmacêuticas, caracterizadas por compreenderem um composto de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 18, bem como um carrea- dor e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

22. - Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 21, caracterizadas por se destina- rem ao tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5.

23. - Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por se desti- narem ao uso como substâncias terapeuticamente ativas.

24. - Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por se destinarem ao uso como substâncias terapeutica- mente ativas para o tratamento e/ou prevenção de enfer- midades que estão associadas com a modulação de recep- tores SST do subtipo 5.

25. - Método para o tratamento e/ou preven- ção de enfermidades que estão associadas com a modula- ção de receptores SST do subtipo 5, caracterizado por o método compreender administrar uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de um composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 a um ser humano ou animal.

26. - Uso dos compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ca- racterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores SST do subtipo 5.

27. - Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por ser para o tratamento e/ou pre- venção de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus do tipo II, glicose de jejum prejudicada, to- lerância a glicose prejudicada, complicações diabéticas micro- e macrovasculares, após-transplante em diabetes mellitus do tipo I, diabetes de gestação, obesidade, enfermidades inflamatórias do intestino, tais como doença de Crohn ou colite ulcerosa, má-absorção, doenças de auto-imunização tais como artrite reumatóide, osteo- artrite, psoriase e outros distúrbios da pele, e imuno- deficiências.

28. - Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por ser para o tratamento e/ou pre- venção de diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitus do tipo II, glicose de jejum prejudicada e to- lerância a glicose prejudicada.