MX2008011434A - Metodo mejorado para retirar del tratamiento hormonal los sintomas vasomotores inducidos por eliminación de hormonas. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona un método para terminar una terapia hormonal en una mujer para el tratamiento de síntomas vasomotores reduciendo la dosificación de un agente hormonal a cero, mientras un fármaco no-hormonal en una cantidad, la cual es terapéuticamente efectiva para tratar los síntomas vasomotores, es administrado o iniciado y continuado por uno o más periodos de duraciones determinadas por registro de efecto de un periodo de tratamiento libre, el cual sigue cada periodo de tratamiento con fármaco no-hormonal continuo.

Description

METODO MEJORADO PARA RETIRAR DEL TRATAMIENTO HORMONAL LOS SINTOMAS VASOMOTORES INDUCIDOS POR ELIMINACION DE HORMONAS Descripción de la Invención La invención pertenece a un método mejorado para retirar del tratamiento hormonal los síntomas vasomotores inducidos por eliminación de hormonas usando la administración de terapia con fármaco no hormonal. En una reunión reciente patrocinada por NIH en la cual se revisó el "estado de la ciencia para el tratamiento médico de síntomas relacionados con la menopausia" en marzo 2005 se concluyó que: "Basado en la revisión de los estudios de población de sección transversal y cohorte, los síntomas vasomotores y la sequedad vaginal son síntomas más constantemente asociados con la transición a la menopausia. El disturbio del sueño, las quejas somáticas, las quejas urinarias, la disfunción sexual, el humor, y la calidad de vida están inconsistentemente asociados" y: "El estrógeno, en regímenes opuestos o no opuestos, es la terapia más consistente y eficaz para los síntomas vasomotores, y demuestra beneficio en la mayoría de los ensayos que evalúan los síntomas urogenitales. Algunos, pero no todos los resultados de los ensayos que evalúan sueño, humor y depresión, función sexual, y calidad de vida reportan beneficios con el estrógeno comparado al placebo." y: "Para mujeres con cáncer de pecho, 15 resultados de selección aleatoria de ensayos controlados indican que la clonidina, la venlafaxina, y el acetato de megestrol están asociados a medidas significativamente mejoradas para los bochornos, y la vitamina E, cohosh negro, isoflavonas, imanes, y fluoxetina no lo están. Los resultados de los efectos no vasomotores están mezclados" y: "para llenar huecos de la evidencia, la investigación futura podría enfocarse en: [--] pruebas que demuestran cómo suspender el estrógeno cuando los síntomas menguan, incluyendo la eficacia de reducir la dosis y/o reemplazarla por otras terapias incluyendo intervenciones sin fármaco." Claramente hay mucho por ser descubierto sobre cómo los síntomas vasomotores trabajan y que hacer óptimamente acerca de ellos. Actualmente, el patrón de oro para la reducción de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia es la terapia de estrógeno. Las autoridades reguladoras Europeas y Americanas, y grupos tales como el American College of Obstetrics and Ginecology y la North American Menopause Society todos recomiendan actualmente el uso de la dosis de estrógeno apropiada más baja y limitar la duración de la terapia a la necesaria para alcanzar los objetivos del tratamiento. Lo qué está faltando es consejos sobre cómo retirar a un paciente de la terapia de estrógeno. Podría ser que la terapia de estrógeno retrasa simplemente los bochornos que un paciente experimenta a la hora de la menopausia a un tiempo en que se suspende la terapia hormonal. Esto está sustentado por la experiencia de muchas mujeres después de suspender repentinamente por sí mismas la terapia hormonal a la luz de los informes recientes con respecto a los resultados de la Women's Health Initiative en el 2002. Muchas de estas mujeres experimentaron síntomas vasomotores significativos hasta el punto de que ellas recomienzan eventualmente la terapia de estrógeno. Muchas mujeres podrán suspender las hormonas en ellas mismas, mientras que otras tendrán síntomas sustanciales del retiro de estrógeno y serán de cualquier forma retiradas exitosamente, pero sufrirá o volverán a la terapia. (Ver D. Grady, Obstet Ginecol 2003:102(6); 1233-1239). Las últimas son las dos poblaciones que se beneficiarán de nuestra invención. Es un deseo de muchos años poder ayudar a pacientes a dejar las hormonas. El uso de paroxetina y de varios otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como alternativa para terapias hormonales son bien conocidos para los ginecólogos promedio en los E.E.U.U. No obstante, a pesar de esto, no se había pensado en utilizar estos fármacos para retirar a un paciente de la terapia hormonal. En la reunión del NIH mencionada arriba, las opciones de retirar a un paciente del estrógeno, sobre un cierto curso de tiempo, o de retirar a un paciente de otra medicación, que ella podría ser capaz de tomar con menos riesgo, eran consideradas, pero no se pensaba en usar un agente para asistir en mover a un paciente de la terapia de estrógeno a ninguna otra. La presente invención proporciona un método para retirar eficazmente a una mujer de la terapia hormonal para el tratamiento de los síntomas vasomotores reduciendo la dosificación del agente hormonal a cero, mientras que una fármaco no hormonal en una cantidad, la cual es terapéuticamente efectiva para el tratamiento de síntomas vasomotores, es administrado o iniciado y continuado por uno o más períodos de duraciones determinadas por evaluación del efecto de un período libre de tratamiento, el cual sigue a cada período de tratamiento continuo de fármaco no hormonal. El problema con las terapias de fármaco hormonal es que detener la administración no tiene una consecuencia inmediata de agotamiento de la influencia hormonal, en la vista de la acción prolongada de la terapia hormonal. La lenta disminución de la acción puede tener que ver con la lenta desaparición de las consecuencias fisiológicas de la terapia hormonal, posiblemente relacionadas a los cambios necesitados en la expresión genética de los genes en las células de la persona tratada. Las terapias hormonales actúan vía los receptores nucleares que se cree efectúan sus acciones lentamente modulando la expresión genética en un organismo. En contraste, las terapias con fármaco no hormonal que no se basan en la interacción con los receptores nucleares, sino en influenciar los receptores en las membranas de la célula, por ejemplo los receptores acoplados con la proteína G, u otros receptores de respuesta rápida, están teniendo efectos reversibles rápidos, que se reducen a aproximadamente la misma proporción por la cual el fármaco es eliminado del cuerpo. Esto permite una prueba eficiente para evaluar la necesidad de continuar con el tratamiento de los síntomas vasomotores, sin la pesada carga para la persona que experimenta el tratamiento. Los períodos de tratamiento con fármaco pueden durar de 1 a 6 meses y los períodos sin fármaco 1-7 días. La duración del período de tratamiento está relacionada con el tiempo más corto en que la persona bajo tratamiento se adapta al nuevo estado de tratamiento no hormonal. La eliminación progresiva del tratamiento hormonal y el tratamiento de reemplazo de los síntomas vasomotores con el tratamiento no hormonal están concebidon para valorar eficazmente el tratamiento de la reducción de los síntomas hormonales, que pueden resultar haberse completado en el período corto mencionado de 1-6 meses. Si la persona resulta no haberse adaptado al estado reducido de hormona, esto será rápidamente evidente por la reocurrencia completa de los síntomas durante los días sin tratamiento. El tratamiento puede reinstalarse por un período posterior de tratamiento y la carga para la persona tratada no será demasiado pesada. Después de cada período libre de tratamiento una decisión puede ser hecha para detener totalmente el tratamiento o para bajar la dosis del tratamiento. Los períodos alternativos de tratamiento y sin tratamiento pueden variar en su duración dependiendo de las circunstancias de la persona tratada y de la valoración temprana de la consecuencia de 1-7 días sin tratamiento. Una modalidad de la invención es un tratamiento con fármaco no hormonal por 2-4 meses seguidos por un período corto sin tratamiento de 1-4 días. Otras modalidades de la invención son otras secuencias de períodos de 1-6 meses que se alternan con períodos de 2-4 días sin tratamiento. Otras variantes son que cada tres meses de tratamiento están seguidos por 2, 3, 4, 5 ó 6 días sin tratamiento. Cada uno de los períodos de 2, 3, 4, 5 ó 6 días sin tratamiento pueden combinarse con un período de tratamiento precedente de 1, 2, 3, 4, ó 5 meses y así cada combinación o secuencia variable puede resultar en el uso de la invención. Básico a la invención, pero sin atarse a esta teoría, es que un período de unos meses es necesario y suficiente para ajustar los niveles más bajos de la acción hormonal, conduciendo a la declinación gradual en la frecuencia y severidad de los síntomas vasomotores. El índice del éxito del método de ablación puede ser mejorado adicionalmente seleccionando a mujeres posmenopáusícas. Esta característica puede ser establecida de acuerdo con las maneras usuales disponibles para el clínico, tal como el período transcurrido desde la última menstruación, la edad de la mujer, en particular una edad de 55 y mayor indica comúnmente el estado posmenopáusico, etc. La determinación puede ser verificada después de retiro midiendo la FSH endógena (hormona estimulante del folículo), que no fluctuará más, pero en cambio habrá un alto nivel de plasma constante (>40 mlll/ml). Los términos en esta descripción son usados con el siguiente significado: "No-hormonal" es un mecanismo de acción de una terapia con fármaco de los síntomas vasomotores no basada en la activación del receptor de estrógeno. "Ablación" es la terminación de la terapia hormonal. "Agente de ablación" es un fármaco no hormonal dado para asistir a retiro. "Terapia hormonal" es un tratamiento contra los efectos indeseables causados por la declinación en estrógenos endógenos en una mujer basada en el restablecimiento de la activación de los receptores de estrógeno, por ejemplo por terapia de estrógeno o terapia de reemplazo de hormona o la prescripción de los regímenes para mantener el ciclo mensual en una mujer. "Fármaco no hormonal" es un fármaco que no tiene un mecanismo hormonal de acción terapéutica. "Terapia con fármaco no hormonal" es una terapia para contrarrestar uno o más efectos indeseables causados por la declinación en estrógenos endógenos con un agente no hormonal.

"Una cantidad efectiva terapéuticamente de un fármaco no hormonal" es una cantidad del fármaco no hormonal la cual previene en un rango grande uno o más de los efectos indeseables causados por la declinación en estrógenos endógenos en una mujer. "Bochornos" es una sensación de calor o de quemarse, la cual comienza usualmente en el torso superior y la cabeza. Es probablemente el síntoma más angustiante de la menopausia y es experimentado por aproximadamente 80 % de las mujeres menopáusicas. "Menopausia" el período menstrual final, usualmente diagnosticado retrospectivamente después de por lo menos un año sin menstruación. Aunque, comúnmente se entiende, y es utilizado aquí en ese sentido, que la expresión "mujeres menopáusicas" se refiere a las mujeres que están en un período de su vida que es transitorio entre el funcionamiento fisiológico femenino maduro y el funcionamiento posmenopáusico. En ese sentido el término "síntomas vasomotores" (bochornos) asociados con la menopausia puede ser entendido. Este es un medio esencial de la invención que la dosificación del agente hormonal sea reducida mientras que se da o inicia la terapia no hormonal para los síntomas vasomotores. La reducción en la dosificación del tratamiento hormonal puede ser inmediata por la terminación de cualquier administración del agente hormonal o gradual durante un periodo de un número de meses o semanas, por ejemplo dos semanas, durante las cuales la dosificación es reducida por etapas. Si la administración de la terapia no hormonal no se ha comenzado pronto, esto es unos días, antes de la reducción de la terapia hormonal, la terapia no hormonal deberá comenzar pronto, digamos, dentro de días o semanas después de haber reducido la administración de un agente hormonal. Como compuesto para el tratamiento no hormonal cualquier compuesto eficaz contra los bochornos puede seleccionarse, tal como la mirtazapina o su enantiómero (S)-mirtazapina. Alternativamente, la venlafaxina o uno o una mezcla de sus enantiómeros o del análogo de desmetilo de todos éstos pueden ser seleccionados. Para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, la mirtazapina debe ser administrada a mujeres en una dosis diaria conveniente, la cual estará en un intervalo desde 0.5 a 140 mg, calculado por en el contenido por peso de la base, por recipiente por día, preferiblemente en el intervalo de 1 a 20 mg y más preferiblemente en el intervalo más bajo de 1-10 mg o aún debajo de 5 mg, tal como 3 ó 4.5 mg de la base por recipiente por día. En general, la administración parenteral requiere dosificaciones más bajas que otros métodos de administración que son más dependientes de la absorción. Sin embargo, las dosificaciones diarias están entre 0.01 y 1.5 mg/kg de peso corporal del recipiente y es preferible la ruta de administración oral. En el caso de desarrollo de tolerancia, los tratamientos pueden adicionalmente ser optimizados incrementando la dosis hasta 5 veces en el curso de un tratamiento crónico en humanos. La dosis deseada puede presentarse como una, dos, tres o más sub-dosis administradas en intervalos apropiados a lo largo del día. La mirtazapina es conocida por existir en dos enantiómeros en la configuración S o R. El fármaco puede ser utilizado para el propósito de la invención como mezcla racémica o como un enantiómero sustancialmente libre de otro enantiómero. La S-mirtazapina es preferida como ingrediente activo para el método de acuerdo con la invención. El compuesto puede ser utilizado para el propósito de acuerdo con la invención como una base libre o como una o más de las sales de adición de ácido comúnmente aceptadas. Tales compuestos pueden ser utilizados en forma pura o en combinación con excipientes farmacéuticos. La cantidad de mirtazapina, S-mirtazapina o R-mirtazapina, también referida en la presente como el ingrediente activo, el cual es requerido para alcanzar un efecto terapéutico, por supuesto, variará con el compuesto particular, la ruta de administración y la edad y otras condiciones del recipiente. Las cantidades de mirtazapina definidas en esta descripción se refieren a la cantidad de la base de mirtazapina. Mientras que esto es posible para el ingrediente activo para ser administrado solo, es preferible presentarlo esto como formulación farmacéutica. Consecuentemente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de acuerdo con la invención, junto con un portador aceptable farmacéuticamente del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo para los recipientes del mismo. La invención además incluye una formulación farmacéutica, como la descrita anteriormente en la presente, en combinación con el material de empaquetado conveniente para la formulación farmacéutica, el material de empaquetado que incluye las instrucciones para el uso de la formulación farmacéutica en el tratamiento de los bochornos. Las formulaciones incluyen los adecuados para la administración oral o vaginal. Las formulaciones pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Estos métodos incluyen la etapa de traer en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. Tales ingredientes accesorios incluyen esos convencionales en la técnica, tal como, rellenos, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes. Las formulaciones convenientes para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como tabletas o cápsulas cada una conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo como un polvo o granulados, como una solución o suspensión. Las formulaciones, que son parenterales (por ejemplo subcutáneas) podrían también ser presentadas en una forma conveniente de liberación controlada para el suministro del fármaco por un número de días o de semanas. La mirtazapina, S-mirtazapina y R-mirtazapina pueden prepararse de varias maneras, la mirtazapina se puede preparar usando el método descrito en el documento US 4,062,848, posiblemente seguido por la purificación a una forma enantioméricamente pura. La mirtazapina enantioméricamente pura también puede obtenerse por síntesis estereoselectiva (WO 2005/005410). Ejemplo El siguiente es un ejemplo aleatorio, paralelo de placebo controlado, de doble ligadura de retiro de la terapia hormonal a largo plazo (>2 años) durante un período de 12 semanas de tratamiento de maleato de S-mirtazapina en mujeres menopausicas, después de lo cual el período de tratamiento es detenido para evaluar la tolerancia de la persona tratada a estar sin tratamiento. Medicaciones de forma ciega y aleatorias: - Maleato de S-mirtazapina en dosis diarias de 2 tabletas. Una tableta de maleato de S-mirtazapina consiste de 4.5 mg de entidad activa (la entidad activa es la parte base de la sal del (S) enantiómero de mirtazapina). - las tabletas de placebo en dosis diarias de 2 tabletas. Las pacientes están instruidos para tomar dos tabletas de la medicación oral por día, en la tarde antes de dormir, comenzando en el primer día de dosificación (= día 1). Las pacientes reciben una dosis diaria por la tarde de 9 mg de maleato de S-mirtazapina o del placebo durante 12 semanas. Parámetros de observación: - La diferencia en el resultado compuesto del promedio diario de bochornos entre maleato de S-mirtazapina y el grupo del placebo desde el primero hasta el último tratamiento con la medicación. - La diferencia en el resultado de severidad del promedio diario, y el resultado de la frecuencia de bochornos entre el maleato de S-mirtazapina y el grupo del placebo desde el primero hasta el último tratamiento con la medicación de prueba. - La diferencia en el resultado compuesto del promedio diario, resultado de severidad y resultado de frecuencia de bochornos entre el maleato de S-mirtazapina y el grupo del placebo desde el comienzo de tratamiento hasta el último seguimiento. - La diferencia en el resultado compuesto del promedio diario, resultado de severidad y resultado de frecuencia de bochornos entre el maleato de S-mirtazapina y el grupo del placebo desde el último tratamiento con medicación hasta el último seguimiento. - La diferencia en porcentaje de y tiempo para volver a la terapia hormonal entre el maleato de S-mirtazapina y el grupo del placebo desde el comienzo del tratamiento hasta el último seguimiento. - La seguridad y la tolerabilidad al tratamiento una vez al día con el maleato de S-Mirtazapina. Diseño: Un estudio de dos grupos con múltiples dosis paralelo con placebo controlado de doble ligadura de un solo centro, aleatorio, en 20 mujeres menopáusicas. Las pacientes cumplen con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión. La medicación de prueba es administrada una vez diariamente por la tarde en los días 1-84. Métodos de Evaluación Identificación Después del consentimiento informado que fue dado por escrito, la identificación de la elegibilidad es realizada de acuerdo con una lista de inclusión/exclusión. A las pacientes se les pide su historial médico, incluyendo la historia ginecológica, y tener un examen físico incluyendo el examen de pecho, signos vitales, rutina hematológica, investigaciones bioquímicas y urinarias así como un examen ginecológico que incluye una secreción cervical si un reporte de una secreción normal no más viejo que 9 meses no está disponible en la identificación. Las pacientes son identificadas para la selección dentro de 28 días antes del comienzo del tratamiento con medicación de prueba. Las pacientes elegibles cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión. Visitas Ambulantes al Centro de Tratamiento Todas las pacientes visitan el centro de tratamiento para la identificación, en evaluaciones de base, aproximadamente 4, 8 y 12 semanas después de la primera dosificación y para tres visitas de seguimiento: 30-35 días, 60-65 días y 90-95 días después de la última toma de la medicación. Eficacia Frecuencia de bochornos leve, moderada y severa y la severidad de los bochornos como se documenta diariamente en los papeles diarios desde la identificación hasta el último seguimiento. Regreso a la terapia hormonal a partir del primer tratamiento hasta el último seguimiento, como lo documentado por los cuestionamientos del investigador en cada visita. Seguridad Las observaciones para la seguridad clínica incluyen las evaluaciones rutinarias de laboratorio, signos vitales (ritmo cardíaco, presión arterial), peso corporal, y documentación de cualquier acontecimiento adverso (serio) reportado ya sea espontáneamente o después del cuestionamiento durante todo el período de prueba. Las observaciones para la seguridad del laboratorio incluyen la rutina de hematología y bioquímica.

Análisis de los Resultados de la Prueba El promedio del logaritmo del área debajo de las curvas (AUC) de los resultados compuestos de los bochornos diarios (divididas por el lapso de tiempo actual), son analizados los resultados de la frecuencia y severidad. La incidencia del regreso a la terapia hormonal es calculada. El tiempo de regresar a la terapia hormonal, los datos demográficos y de seguridad son analizados. Veinte pacientes son incluidas en la prueba: 10 pacientes reciben tratamiento con maleato de S-mirtazapina y 10 pacientes reciben el tratamiento con placebo. Criterios de Inclusión y Exclusión Criterios de la inclusión 1. Mujeres que tienen máximo 2 bochornos moderados a severos por día durante el período de identificación y que están utilizando actualmente terapia hormonal (para el tratamiento de los bochornos) por una duración de >2 años y que están dispuestas a detener su tratamiento; 2. Edad > 45 y < 60 años; 3. La razón inicial para comenzar la terapia hormonal fue la ocurrencia de bochornos intolerables; 4. Por lo menos una intento fue emprendido para detener la terapia hormonal, el cual fue un fracaso debido a la recurrencia de bochornos intolerables; 5. índice de masa corporal (IMC) >18.0 y < 32.0 kg/m2; 6. Capaz y dispuesta a firmar la Forma de Consentimiento Informado antes de las evaluaciones de identificación; 7. (Historia de) buena salud física y mental de acuerdo con lo determinado por la historia tomada, examen de pecho, ginecológico, físicos y de laboratorio, y registros de signos vitales. Criterios de Exclusión 1. Historia de sensibilidad/idiosincrasia al maleato de S-mirtazapina, a la mirtazapina o a los compuestos o excipientes químicamente relacionados los cuales pueden ser empleados en el estudio o a cualquier otro fármaco desconocido usado en el pasado; 2. Falta de cumplimiento al tratamiento (incluyendo parar los intentos) con la terapia hormonal de más de 30 días durante los últimos 2 años; 3. Falta de cumplimiento al tratamiento (incluyendo para los intentos) con la terapia hormonal de más de 4 días durante los últimos 6 meses; 4. Historia o presencia de cualquier malignidad; 5. Cualquier enfermedad clínica inestable o incontrolada que pusiera a la paciente en riesgo seguro o máscara de la medida de la eficacia; 6. Historia de ataques o epilepsia; 7. Historia o presencia de depresión clínica significativa u otro desorden psiquiátrico que, en la opinión del investigador, podría comprometer o confundir la participación de la paciente en la prueba; 8. Sangrado vaginal anormal, clínicamente relevante; 9. Resultados anormales de la prueba de secreción cervical (que corresponden al Pap III y más altos, incluyendo LSIL, HSIL, CIN1 y más altos). Una secreción cervical debe haber sido realizada dentro de los últimos 9 meses antes de la identificación, de otra manera debe ser hecho antes de la inclusión en la prueba; 10. Hallazgos anormales de laboratorio, signos vitales o físicos en la identificación (y en el punto de inicio) considerados clínicamente relevantes por el investigador; 11. La paciente no está apta para registrar exactamente la contabilidad del fármaco y/o la información de los bochornos según la opinión del investigador; 12. Presión arterial alta (situando la presión arterial sistólica >170 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg); 13. Cualquiera de los tratamientos siguientes dentro de las últimas 4 semanas antes de la identificación (y hasta e incluyendo la primera dosificación): cualquiera de los fármacos que efectúen 5-hidroxitriptamina (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, SNRIs, SSRIs, inhibidores MAO, mirtazapina) • fármacos antiansiedad, antipsicóticos • derivados de coumarina • agentes a-adrenérgicos (por ejemplo, clonidina, metildopa) • ß-bloqueadores (por ejemplo, propranolol) agonistas/antagonistas de dopamina (por ejemplo, veraliprida, bromocriptina, domperidona) • opiatos, barbitúricos • raloxifena • gabapentina • cualquier preparación pensada para tratar los síntomas climatéricos o CNS (por ejemplo, Cohosh negro, mosto de San Juan, suplementos de isoflavona) • fármacos de inducción de enzimas microsomales hepáticas o fármacos conocidos para afectar o interferir con los farmacocinéticos de la mirtazapina; 14. Cualquier condición o enfermedad que podría afectar o interferir con los farmacocinéticos de la mirtazapina; 15. Historia de o abuso actual de fármacos o solventes y/o historia de o abuso actual de alcohol (es decir uso diario de más de 2 unidades de alcohol por día); 16. Inhabilidad para entender la naturaleza y el alcance de la prueba y de los procedimientos requeridos; 17. Participación en un estudio de investigación de fármaco dentro de 90 días antes de la primera dosis. La siguiente evaluación del efecto de detener el tratamiento después de tres meses la opción para reinstalar el tratamiento con maleato de S-mirtazapina es ofrecida a las mujeres que todavía encuentran los síntomas inaceptables. Esto comienza un segundo ciclo de tres meses de tratamiento con S-mirtazapina, después de lo cual el tratamiento es detenido otra vez por lo menos por dos días. Descripción más detallada del método de este ejemplo: Identificación Las pacientes son informadas, oralmente y por escrito, acerca del propósito, procedimientos, y riesgos generales de participar en esta prueba. Después de firmar la forma de consentimiento informado, la paciente es evaluada para la elegibilidad a participar en la prueba. Las siguientes actividades de identificación pueden ser realizadas: • Datos demográficos y otras características de la paciente • Historia médica y ginecológica general • Examen general físico, ginecológico y de pecho incluyendo secreción cervical (si es aplicable) • Registro de signos vitales • Muestreo de sangre y orina para evaluaciones rutinarias de laboratorio • Registro de anticonceptivos orales usados actualmente, terapia hormonal • Registro de medicación antes de la prueba • Registro de acontecimientos adversos Después de haber satisfecho los criterios de inclusión y de exclusión la paciente es entrenada en el llenado de los papeles diarios. La paciente es instruida para registrar la severidad y frecuencia de los bochornos por un período de por lo menos siete días completos y continuar haciendo anotaciones diarias hasta que ella regrese para la Visita de Referencia, incluso si el intervalo de tiempo entre la identificación y la visita de referencia excede de ocho días. Las pacientes son entrenadas para registrar el número y severidad de los bochornos que ocurren durante el día antes de ir a dormir y a registrar el número y severidad de los bochornos que ocurren durante la noche por la mañana al despertar Nota: para conseguir los datos más objetivos, las pacientes no son informadas en el número máximo de bochornos necesarios para participar en la prueba. Visita de Línea Base Las entradas diarias son revisadas para la exactitud. Las pacientes que experimentan no más del número máximo de bochornos permitidos durante por lo menos 7 días completos inmediatamente antes de la visita de referencia y cumplen con el resto de los criterios de inclusión/exclusión, son tratadas con la medicación de prueba. Después de la realización de todas las evaluaciones en el la visita de referencia, todos los criterios de inclusión y de exclusión necesitan ser comprobados. Un número de medicación es asignado de acuerdo con los procedimientos de Menox a cada paciente que satisface todos los criterios de entrada. Las pacientes son instruidas para detener su terapia hormonal y comenzar la medicación de prueba en el día de la Visita de Referencia (día 1), por la tarde antes de dormir. Las evaluaciones siguientes son realizadas durante la Visita de Referencia: • Lista de comprobación de inclusión y exclusión • Recolectar la tarjeta diaria del período de referencia • Registro de los signos vitales • Registro de la medicación previa al examen • Registro de acontecimientos adversos (serios) • suministrar la medicación de prueba (Botella No. 1) y de diario. Período de Tratamiento Visita a la semana 4 después de un período de tratamiento de cuatro semanas (entre el día 24 y el día 34), las evaluaciones siguientes son realizadas: • Comprobar la realización de las entradas diarias del diario • Recolectar la tarjeta de diario terminada y la medicación que sobró • Registro de los signos vitales • Evaluación de las muestras de sangre en el laboratorio • Registro de la medicación concomitante • Registro de cualquier acontecimiento adverso (serio) • Comprobar la recaída a la terapia hormonal Contabilización del fármaco y comprobación de conformidad • Suministrar la medicación de prueba (Botella No. 2) y el diario. Visita a la semana 8 después de un período de tratamiento de ocho semanas (entre el día 52 y el día 62), las evaluaciones siguientes son realizadas: • Comprobar la terminación de las entradas diarias del diario • Recolectar la tarjeta del diario terminada y la medicación que sobró • Registro de signos vitales • Registro de la medicación concomitante • Registro de cualquier acontecimiento adverso (serio) • Comprobar la recaída a la terapia hormonal Contabilización del fármaco y comprobación de conformidad • Suministrar la medicación de prueba (Botella No.3) y el diario. Visita a la semana 12 después de un período de tratamiento de cuatro semanas (entre el día 85 y el día 91), las evaluaciones siguientes son realizadas: • Comprobar la terminación de las entradas diarias del diario • Recolectar la tarjeta del diario terminada y la medicación que sobró • Registro de signos vitales • Evaluación de las muestras de sangre en el laboratorio • Registro de la medicación concomitante • Registro de cualquier acontecimiento adverso (serio) • Comprobar la recaída a la terapia hormonal Contabilización del fármaco y comprobación de conformidad Nota: la visita a la semana 12 no se planea antes del día 85. Descontinuación prematura del tratamiento las evaluaciones de la semana 12 son realizadas en caso de descontinuación prematura. Período post-tratamiento Visita a la semana 13 previa solicitud de la mujer tratada 1-30 días después de la última dosis de la medicación de prueba para decidir sobre el resultado de tratamiento y el efecto sin tratamiento, seguido por una decisión para mantener sin tratamiento o para reinstalar el tratamiento con maleato de S-mirtazapina. Visita a la semana 16: En caso de haber mantenido sin tratamiento 30-35 días después de la última dosis de la medicación de prueba, las evaluaciones siguientes son realizadas: • Comprobar la terminación de las entradas diarias del diario • Recolectar la tarjeta del diario terminada y la medicación que sobró • Registro de signos vitales • Registro de la medicación concomitante • Registro de cualquier acontecimiento adverso (serio) • Comprobar la recaída a la terapia hormonal

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Método para efecti amente retirar una mujer de la terapia hormonal para tratamiento de síntomas vasomotores reduciendo la dosificación del agente hormonal a cero, mientras un fármaco no hormonal en una cantidad, que es terapéuticamente efectiva para tratar síntomas vasomotores, es administrado o iniciado y continuado por uno o más períodos de duraciones determinados evaluando el efecto en un período libre de tratamiento, el cual sigue a cada período de tratamiento continuo del fármaco no hormonal.

2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en que el fármaco no hormonal es S-mirtazapina o una sal de la misma.

3. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado en que la mujer está después de su menopausia.

4. Método de conformidad con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado en que el fármaco no hormonal es S-mirtazapina o una sal de la misma, la cual es administrada en una cantidad de 3 ó 4.5 mg de S-M irtazapina por día.