MX2008010099A - Inhibidores de 11-beta-hsd1 - Google Patents
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Abstract
Esta invención se refiere a la inhibición de 11ß-HSD1.
Description
INHIBIDORES DE 11-BETA-HSD1
CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a la inhibición de li HSDl.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes está en general caracterizada por niveles relativamente altos de glucosa plasmática (hiperglucemia ) en el estado de ayuno. Los pacientes que tienen diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés)) producen insulina (e incluso muestran hiper insul inemia ) , al tiempo que demuestran hiperglucemia. Los diabéticos tipo 2 pueden a menudo desarrollar resistencia a la insulina, en la cual está disminuido el efecto de la insulina en la estimulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos. Además, los pacientes que tienen resistencia a la insulina, pero no han desarrollado diabetes tipo 2, están también en riesgo de desarrollar el Síndrome X (síndrome metabólico) . El
Síndrome X está caracterizado por resistencia a la insulina, junto con la obesidad (por ejemplo, Ref.: 195323
obesidad abdominal) , h i pe r i n su 1 i nemi a , alta presión sanguínea, HDL relativamente baja y VLDL relativamente alta. Los glucocorticoides (por ejemplo, cortisol en humanos, cort icosterona en roedores) son hormonas contrarreguladoras que se oponen a la acción de la insulina. Se establece que la actividad de los glucocorticoides es controlada al nivel de los tejidos por la int erconversión intracelular del cortisol activo y de la cortisona inactiva por las 11 ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasas , ??ß?-ISDl, que activa la cortisona y el 11ß?3?2, que inactiva el cortisol. Los niveles en exceso de glucocorticoides (por ejemplo, el cortisol) pueden provocar complicaciones metabólicas. Por ejemplo, el cortisol en exceso está asociado con trastornos que incluyen NIDDM, obesidad, di s 1 ipidemia , resistencia a la insulina e hipertensión. Se cree que la inhibición de lipHSDl puede reducir los efectos de cantidades excesivas de ??ß-hidroxiesteroides , por ejemplo, el cortisol, y por lo tanto puede ser útil para el tratamiento y control de enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y otros 11ß-hidroxiesteroides , por ejemplo, NIDDM, obesidad, di s 1 ipidemia , e hipertensión.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I):
(I) en la cual R1 es (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; (alquil de 1 a 12 átomos de carbono) - (cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono); heteroaralquilo que incluye 6 a 20 átomos; arilheterociclilo que incluye 8 a 20 átomos; arilcicloalquenilo que incluye 8 a 20 átomos; arilheterocicloalquenilo que incluye 8 a 20 átomos (por ejemplo, arilheterociclilo que incluye 8 a 20 átomos o arilheterocicloalquenilo que incluye 8 a 20 átomos); cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye 3 a
16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (ii) cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que . incluye .3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) OR1; SR1; o NR3R , en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o (iv) C(0)R5, en donde R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; X es CO, S(0)n, o S(0)nNR6, en donde n es 1 ó 2, y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cada uno de V y Y es, independientemente, CR7 o N, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, con la condición de que Y y V no pueden ser ambos CR7; cada uno de 1, Z1, W2, y Z2 es, independientemente: (i) hidrógeno; u (ii) oxo; o
(iii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o (iv) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo de de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; Ra en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra' ; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de
6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NR^fOlR1; OC(0)NRdRe; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra' ; Ra' en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos,
heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de carbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono; heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos; tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono; heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos; heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos; aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)0R9; - OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC (O) Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC ( O ) R1 ; o - OC(0)NRdRe; Rb en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20
átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)0R9; -OC(0)Rg; -C (O) SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; OC(0)NRdRe; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 RD ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rc en cada aparición es, independientemente: (i) halo; nitro; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o S02Rm; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; cada uno de Rd, Re, R9, Rh, y Rk, en cada aparición es, independientemente: (i) hidrógeno; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R] ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rf es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi
de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -C(0)SRg; -SC(0)R ; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; -OC(0)NRdRe; R1 es Rg; ORg; NRdRe; o heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; RJ es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo,
=NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1
a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (0) NRdRe; -NRhC(0)Ri; 0C(0)NRdRe; y Rm es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj ; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; En algunas modalidades, se aplican una, dos, tres o cuatro de las siguientes condiciones: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o SO2R111; (b) cuando V e Y son ambos N, X es S02, y R2 es cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, entonces R1 no puede ser un anillo de fenilo monosustituido que está
sustituido en la posición para ya sea con alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido; (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido; (d) cuando V es N e Y es CH, y X es CO, entonces R2 no puede ser C(0)R5. En ciertas modalidades, se aplican las condiciones (a), (b) , (c) , y (d) . En ciertas modalidades, se aplican las condiciones (b) , (c) y (d) . En ciertas modalidades, se aplican (a) , (b) y (d) . En ciertas modalidades, se aplican (b) y (d) . En otro aspecto más, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rn; (ii) cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o
(iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o (iv) C(0)R5, en donde R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; Rn en cada aparición es, independientemente: (i) halo; nitro; hidroxilo; ciano; o alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo, halo; nitro; hidroxilo; ciano) ; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 R ; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; con la condición de que: (b) cuando V e Y son ambos N, X es S02, y R2 es cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, entonces R1 no
puede ser un anillo de fenilo monosustituido que está sustituido en la posición para ya sea con alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido; (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido; (d) cuando V es N e Y es CH, y X es CO, entonces R2 no puede ser C(0)R5; y R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (ii) cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o
(iv) C(0)R5, en donde R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; con la condición de que: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o S02Rm; y (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido ; (d) cuando V es N e Y es CH, y X es CO, entonces R2 no puede ser C(0)R5; y R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es : (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (ii) cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o (iv) C(0)R5, en donde R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; con la condición de que: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o S02Rm; y (b) cuando V e Y son ambos N, X es S02, y R2 es cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, entonces R1 no puede ser un anillo de fenilo monosustituido que está sustituido en la posición para ya sea con alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido; y (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido ; y R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, 2, Z2, Ra,
Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En otro aspecto más, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es:
(i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rn; (ii) cicloalquilo de 6 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iü) OR1; SR1; o. NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o (iv) C(0)R5, en donde R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; con la condición de que: (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido ; y (d) cuando V es N e Y es CH, y X es CO, entonces R2 no puede ser C(0)R5; y R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra,
Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es:
(i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono, opcionalraente sustituido con 1 a 10 Rc; o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rn; (ü) cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o con la condición de que: (b) cuando V e Y son ambos N, X es S02, y R2 es cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, entonces R1 no puede ser un anillo de fenilo monosustituido que está sustituido en la posición para ya sea con alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido; (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido ; R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, 2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere
a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (ii) cicloalquilo de 6 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o con la condición de que: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o SO2R111; y (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido ; y R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En otro aspecto más, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual:
R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rn; (ii) cicloalquilo de 6 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o con la condición de que: (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido; y R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o
(iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o (iv) C(0)R5, en donde R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; con la condición de que: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o S02Rm; y (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido; (d) cuando V es N e Y es CH, y X es CO, entonces R2 no puede ser C(0)R5; y R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra,
Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rn; (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son
cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o (iv) C(0)R5, en donde R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; con la condición de que: (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido; (d) cuando V es N e Y es CH, y X es CO, entonces R2 no puede ser C(0)R5; y R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, 2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; con la condición de que (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o SO2R111; y
(c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolo[l , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido; R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rra pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rn; (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; con la condición de que (c) cuando V e Y son ambos N, X es CO, entonces R1 no puede ser pirazolofl , 5-a]pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido; R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, y Rm pueden ser como se definen en cualquier parte en la presente. En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual:
R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye 6 a 20 átomos; arilheterociclilo que incluye 8 a 20 átomos; arilcicloalquenilo que incluye 8 a 20 átomos; o arilheterocicloalquenilo que incluye 8 a 20 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; R2 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; X es S(0)n o S(0)nNR6, en donde n es 1 ó 2, y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; uno, dos, tres o cuatro de 1, Z1, 2, y Z2 son cada uno, independientemente: (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o (ii) oxo; o (iii) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o (iv) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que
incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; y los otros son hidrógeno; y R6, R7, V, Y, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj, Rk, y Rm pueden ser como se definen en otro sitio en la presente . En algunas modalidades, se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o SO2R111; y (e) cuando V e Y son ambos N, X es SO2, uno de Z1 y
W2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) , y R2 es fenilo sustituido con 1 a 5 Rc, entonces 1 Rc debe ser halo; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj (por ejemplo, si 1 Rc está presente, entonces ese sustituyente Rc debe ser halo; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj ; si más de 1 Rc está presente, entonces uno de los sustituyentes Rc debe ser uno de los cuatro sustituyentes anteriormente
mencionados) ; (f) cuando V e Y son ambos N, X es S02, y R2 es fenilo sustituido con 1 a 5 Rc, entonces 1 Rc debe ser halo; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj; (g) cuando V e Y son ambos N, X es S02, y uno de Z1 y W2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) , entonces R1 no puede ser 4-clorofenilo; (h) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces
R1 no puede ser 4-clorofenilo; (i) cuando V e Y son ambos N, X es S02, y uno de Z1 y W2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) , entonces R2 no puede ser fenilo monosustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (CH3) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (OCH3) ; (j) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces R2 no puede ser fenilo monosustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (CH3) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (OCH3) . En ciertas modalidades, (a) se aplica a. En ciertas modalidades, se aplican (a) y cualquiera de (e)-(j). En ciertas modalidades, se aplica cualquiera de (e)-(j). En ciertas modalidades, se aplica cualesquiera dos o tres de (e)-(j), opcionalmente en combinación con (a). Por ejemplo,
(e) o (f) y (g) o (h) y/o (i) y (j), opcionalmente en combinación con (a) . En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R1 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono o heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rn; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; X es S(0)n o S(0)nNR6, en donde n es 1 ó 2, y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cada uno de W1, Z1, W2, y Z2 es hidrógeno; Y R3, R4, R6, R7, V, Y, Ra. Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg,
Rh, R1, R3, Rk, y Rm pueden ser como se definieron en otro sitio en la presente.
En algunas modalidades, se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidinilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o S02Rm; (k) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces R1 no puede ser 4-clorofenilo; (1) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces R1 no puede ser 41-clorofenilo ; cuando R2 es: fenilo monosustituido con hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cloro, o nitro; piridilo no sustituido; piridilo monosustituido con hidroxilo, cloro, o nitro; tiazolilo no sustituido; tiazolilo monosustituido con nitro o hidroximetilo; indolilo no sustituido; o indazolilo no sustituido; (m) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces R1 no puede ser naftilo cuando R2 es: piridilo no sustituido; pirimidinilo no sustituido; fenilo monosustituido con hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; tiazolilo no sustituido; o 5-cloro-2-metilfenilo; (n) cuando Y es N y V es CH y X es S02, entonces R1 no puede ser 1-clorofenilo cuando R2 es: fenilo monosustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o benzo [d] isoxazol
sustituido; (0) cuando Y es N y V es CH y X es S02, entonces R1 no puede ser naftilo cuando R2 es fenilo monosustituido con hidroximetilo . En ciertas modalidades, se aplica (a) . En ciertas modalidades, se aplica (a) y/o (k) . En ciertas modalidades, se aplican (a), (k) y cualesquiera uno, dos, tres o cuatro de (1) - (o) . En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R1 es aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, o (alquil de 1 a 12 átomos de carbono) - (cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; R2 es: (1) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o X es CO; y R3, R4, R6, R7, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra' , Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, R1, Rj, Rk, y Rm pueden ser como se definieron en otro sitio en la presente.
En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la cual: R1 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; R2 es cicloalquilo de 6 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 6 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o X es S(0)n o S(0)nNR6, en donde n es 1 ó 2, y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; R6, R7, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj, Rk, y Rm pueden ser como se definieron en otro sitio en la presente. En algunas modalidades, se aplican (p) y/o (q) : (p) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces R1 no puede ser 1-clorofenilo cuando R2 es adamantilo no sustituido o ciclohexilo sustituido o no sustituido; y (q) cuando Y es N, V es CH, y X es S02, entonces R1 no puede ser 1-clorofenilo cuando R2 es piperidilo no sustituido, piperidilo sustituido con oxo, morfolinilo no sustituido, o pirrolidinilo no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula (VI-A) :
(VI-A) en la cual uno ¦ o dos de R , R , R , y R son cada uno, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ri ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; o -NRhC (O) R1; y los otros son hidrógeno;
W1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y uno o dos de Rc22, Rc23, Rc25, y Rc26 son cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono
0 haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rj ; alcoxi de
1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra; y los otros son hidrógeno. En ciertas modalidades, se pueden aplicar una o más de las condiciones delineadas en la Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo, se puede aplicar (a). En ciertas modalidades, se aplican (a) y cualquiera de (e)-(j). En ciertas modalidades, se aplica cualquiera de (e)-(j). En ciertas modalidades, se aplica cualesquiera dos o tres de (e)-(j), opcionalmente en combinación con (a). Por ejemplo, (e) o (f) y (g) o (h) y/o (i) y (j), opcionalmente en combinación con (a) . En ciertas modalidades, se aplica (a) . En ciertas modalidades, se aplica (a) y/o (k). En ciertas modalidades, (a), (k) y uno, dos, tres o cuatro de (l)-(o). Las modalidades pueden incluir una o más de las siguientes características. Los compuestos pueden estar en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Los compuestos pueden ser un N-óxido de los mismos y pueden estar también en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Cada uno de V e Y pueden ser ambos N. V puede ser CR7 (por ejemplo, CH) , e Y puede ser N. Y puede ser CR7 (por ejemplo, CH) , y V puede ser N. X puede ser S02, S02NH, o C(0). Uno o dos de W1, Z1, W2, y Z2 (por ejemplo, W1 y Z2, por ejemplo, 1) puede ser, cada uno independientemente, diferente de hidrógeno (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo) , y los otros pueden ser hidrógeno. Uno o dos de 1, Z1, W2, y Z2 (por ejemplo, W1 y Z2, por ejemplo, W1) pueden ser cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y los otros pueden ser hidrógeno. Cada uno de Z1 y 2 pueden ser hidrógeno. Uno o ambos de W1 y Z2 (por ejemplo, W1) pueden ser cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada uno de Z1 y W2 puede ser hidrógeno. W1 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) . Cada uno de W1, Z1, W2, y Z2 puede ser hidrógeno. R1 pueden ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 4 Ra. En algunas modalidades, R1 es diferente de naftilo sustituido o no sustituido . Ra en cada aparición puede ser, independientemente,
halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono
0 heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; o NR^ÍOJR1. En algunas modalidades, Ra es diferente de halo (por ejemplo, cloro) . Ra en cada aparición es, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj; alcoxi de
1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono
o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; -C(0)ORg; -C(0)NRdRe; o -NRhC(0)Ri. En algunas modalidades, Ra es diferente de halo (por ejemplo, cloro). R1 puede ser 1-naftilo, 2-naftilo, o fenilo (por ejemplo, no sustituido) . R1 puede tener la fórmula (II):
(II) En ciertas modalidades, uno de Ra2, Ra3, y Ra4 es halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12
átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; o -NRhC (O) R1; y los otros son hidrógeno. En otras modalidades, uno de Ra2, Ra3, y Ra4 es halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)OR9; -C (O) NRdRe; o -NRhC (O) R1 y los otros son hidrógeno. Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4, por ejemplo, Ra3) puede ser haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono (por
ejemplo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), opcionalmente sustituido con 1 a 2 (por ejemplo, 1) Rj . Por ejemplo, Ra3 o Ra4 puede ser 1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxi-2-propilo, en el cual el carbono estereogénico (por ejemplo, el carbono enlazado al grupo hidroxilo) puede tener la configuración R o S o alguna combinación de las mismas (por ejemplo, aproximadamente 50% de R y aproximadamente 50% de S o cualquier otra combinación no racémica de configuraciones). En algunas modalidades, Ra3 o Ra4 (por ejemplo, Ra3) puede ser:
En estas modalidades, cada uno de los sustituyentes remanentes puede ser hidrógeno. Ra2, Ra3, o Ra4 puede ser alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 Rj . Por ejemplo, Ra4 puede ser CH3 o un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, tal como ter-butilo. Como otro ejemplo más, Ra3 o Ra4 puede ser alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 Rj (por ejemplo, 2-hidroxi-2-propilo) . Ra3 o Ra4 (por ejemplo, Ra3) puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1) Rb. En algunas modalidades, Ra3 o Ra4 (por
ejemplo, Ra ) puede ser piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1) Rb. Por ejemplo, Ra3 o Ra4 (por ejemplo, Ra3) puede ser 3-hidroxipirrolidin-l-ilo o 3-carboxipirrolidin-l-ilo . En algunas modalidades, R en cada aparición puede ser, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; oxo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R3 ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)Rg; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; -OC(0)Rg; o -NRhC(0)Ri. Ra3 o Ra4 (por ejemplo, Ra3) puede ser heteroarilo que incluye 5 o 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' (por ejemplo, 1H-1, 2, 4-triazolilo) . Ra2, Ra3, o Ra4 puede ser halo (por ejemplo, cloro) . Ra3 o Ra4 puede ser fenilo o fenoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 halo. Ra4 puede ser alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 R . Ra4 puede ser -NHCÍOJR1. En algunas modalidades, R1 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R1 puede ser NRdRe, en el cual Rd y Re puede ser cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R1 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos. Ra2, Ra3, o Ra4 pueden ser cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 Rb (por ejemplo, 1-hidroxiciclopropilo) . R1 puede tener la fórmula (II-A):
(II-A) En ciertas modalidades, dos de Ra2, Ra3, Ra4, y Ra6 pueden ser cada uno, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; -C(0)ORg; - C (O) NRdRe; o -NRtfOJ 1; y los otros pueden ser hidrógeno. En otras modalidades, uno o dos de Ra2, Ra3, Ra4, y
Ra6 puede ser cada uno, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; o -NR^ÍOJR1; y los otros pueden ser hidrógeno. Ra2 puede ser halo (por ejemplo, cloro), y Ra4 puede ser un sustituyente diferente de hidrógeno, tal como halo; NRdRe; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; o -NI^CÍO)!*1. Por ejemplo, Ra2 puede ser halo (por ejemplo, cloro), y Ra4 puede ser heterociclilo que
incluye 5 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb. R1 puede ser 3, 4-diclorofenilo, 3-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-bromo-4- (trifluorometil) fenilo, o
R1 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 14 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 2) Ra. R1 puede ser un heteroarilo monociclico que incluye 5 a 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra. En modalidades, R1 puede ser tienilo, isoxazolilo, o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra, en donde Ra en cada aparición es, independientemente, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos. En ciertas modalidades, R1 puede tener la fórmula
(II-B) En algunas modalidades, Ra222 y Ra223 pueden ser cada uno, independientemente, hidrógeno; halo; NRdRe; alquilo de 1
a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 R3 ; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)Rg; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; o -NRhC(0)Ri. Ra222 puede ser halo; NRdRe; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)Rg; -C(0)ORg; -C(0)NRdRe; o - NRhC(0)Ri; y Ra223 puede ser hidrógeno. Por ejemplo, Ra222 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb (por ejemplo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb) .
R1 puede ser un heteroarilo bicíclico o tricíclico que incluye 8 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra. Por ejemplo, R1 puede ser quinolilo, benzotienilo, dibenzotienilo, benzofurilo, dibenzofurilo, o benzotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra, en donde Ra en cada aparición es, independientemente, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos. R1 puede ser cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb. Por ejemplo, R1 puede ser ciclopropilo, ciclopentilo , ciclohexilo, o adamantilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb, en donde Rb en cada aparición es, independientemente, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R1 puede ser (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -( cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono) , en donde el anillo de cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb. Por ejemplo, R1 puede ser -CH2- ( ciclopentilo ) , -CH2-(ciclohexilo), o -CH2- (bicicloheptilo ) , en donde el anillo de cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R1 puede ser aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb (por ejemplo, bencilo, opcionalmente sustituido con 1 a 2 halo) . R1 puede ser
arilheterociclilo que incluye 9 a 12 átomos. R2 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rc. R2 puede tener la fórmula (IV):
(IV)
En algunas modalidades, uno de R , R , y R es halo; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra; y los otros son hidrógeno . Rc22 o Rc23 (por ejemplo Rc22) puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) . Rc22 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Rc22, Rc23, o Rc24 (por ejemplo, Rc23 o Rc24, por ejemplo, Rc24) puede ser halo (por ejemplo, fluoro) . Rc24 puede ser fenilo sustituido con 1 Ra .
puede tener la fórmula (IV
(IV-A)
En ciertas modalidades, dos de Rc , Rc , Rczq , Rc", y Rc pueden ser cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; ciano, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo ' que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; heteroarilo que incluye 5 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra; o SC>2Rm; y los otros son hidrógeno. En otras modalidades, uno o dos de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, y Rc26 pueden ser cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rj; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con 1 a 2 Ra; y los otros son hidrógeno. Dos de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, y Rc26 pueden ser cada uno, independientemente, halo; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rj ; ciano; o heteroarilo que incluye 5 a 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra. Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y uno de Rc23, Rc24, y Rc25 puede ser: heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb; heteroarilo que incluye 5 ó 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Ra; o halo. En algunas modalidades, Rc22 puede ser CF3, cloro, OCH3, ciano, o CH3; y uno de Rc23, Rc24, y Rc25 puede ser: heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb; heteroarilo que incluye 5 ó 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Ra; o halo. En estas modalidades, uno de Rc23, Rc24, y Rc25 puede ser piperazinilo, opcionalmente sustituido con 1 Rb; morfolinilo, opcionalmente sustituido con 1 Rb; 1H-1, 2, 4-triazolilo; o fluoro. Dos de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, y Rc26 pueden ser cada uno, independientemente, halo (por ejemplo, fluoro) o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) . Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de
carbono (por ejemplo, CF3) , opcionalmente sustituido con 1 a 3 R]; y Rc24 puede ser halo; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R3 ; ciano; o heteroarilo que incluye 5 a 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra. Por ejemplo, Rc22 puede ser CF3. Rc22 puede ser CF3, y Rc24 puede ser halo (y los otros pueden ser hidrógeno) . Rc22 y Rc24 pueden ser cada uno, independientemente, fluoro o cloro. Por ejemplo, Rc22 puede ser cloro, y Rc24 puede ser fluoro. R2 puede ser 4-fluoro-2- ( sulfonilmetil ) fenilo; 4-fl.uoro-2- (trifluorometil) fenilo; 2 , 3-diclorofenilo ; 2,4-difluorofenilo; 2 , 4 -dimetilfenilo ; 2 , 6-diclorofenilo; 2,6-dimetilfenilo; 3 , 4-diclorofenilo; o 3-fluoro-2- (trifluorometil ) fenilo . R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2) Rc. R2 puede tener la fórmula (III) :
(III) En algunas modalidades, uno o dos de Rc3, R°4, Rc5, y R puede ser cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1
a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj; ciano; o nitro; y los otros son hidrógeno. Uno de R^, Rc4, o R05 (por ejemplo, Rc3) puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) . R03 o R0 puede ser cloro o fluoro. R03 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R03 puede ser CF3, cloro, fluoro, ciano, C¾, o nitro. Dos de Rc3, Rc4, R05, y Rc6 son cada uno, independientemente, halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, dos de R03, Rc4, R05, y Rc6 son cada uno, independientemente, fluoro o CF3. R2 puede ser 1-quinolilo, 2-quinolilo, 1-isoquinolilo, o 3, 5-dicloro-4-piridilo. R2 puede ser OR1, en donde R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo que incluye 5 a 10 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Ra; o aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb. R2 puede tener la fórmula (V) :
(V)
En algunas modalidades, uno de R , R , y R puede ser halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o nitro; y los otros pueden ser hidrógeno. Rc32 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Rc32 o Rc34 puede ser alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Rc32 puede ser halo. Por ejemplo, R2 puede ser 2 , ß-diclorofenoxi . R2 puede ser NR3R4, en el cual uno de R3 y R4 es hidrógeno, y el otro puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Ra. Por ejemplo, R2 puede ser 2-clorofenilamino . R2 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb (por ejemplo, cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb) . Por ejemplo, R2 puede ser ciclohexilo, bicicloheptilo, cicloheptilo, o adamantilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb, en el cual Rb en cada aparición puede ser, independientemente, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . Cada uno de V e Y es N, y X es S02, y las modalidades pueden incluir una o más de las características descritas en cualquier sitio en la presente.
El compuesto de la fórmula (I) puede ser (2R)-1, 1, 1-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol . En un aspecto, esta invención caracteriza una composición farmacéutica, la cual incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) o un profármaco del mismo (por ejemplo, una cantidad efectiva del mismo) y un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición puede incluir además un agente terapéutico adicional. En un aspecto, esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición mediada por cantidades en exceso o descontroladas de cortisol y/o otros corticosteroides , que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) o profármaco del mismo. En un aspecto de la invención, esta invención se refiere a los métodos para tratar la diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2), que incluye administrarle a un sujeto en necesidad del misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto más de la invención, esta invención
se refiere a los métodos para tratar el Síndrome X, que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional de la invención, esta invención se refiere a los métodos para tratar la hiperglucemia , la diabetes o la resistencia a la insulina, que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de la invención, esta invención se refiere a los métodos para tratar la obesidad, que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto más de la invención, esta invención se refiere a los métodos para tratar un trastorno de los lípidos, seleccionado del grupo que consiste de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto, que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En un aspecto adicional de la invención, esta invención se refiere a los métodos para tratar
ateroesclerosis, que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En un aspecto de la invención, esta invención se refiere a los métodos para tratar un trastorno cognitivo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto más de la invención, esta invención se refiere a los métodos para promover la sanación de heridas, que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional de la invención, esta invención se refiere a los métodos para tratar, controlar, mejorar, prevenir, retardar el inicio de, o reducir el riesgo de desarrollar una o más de diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1 o tipo 2), Síndrome X, hiperglucemia , baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia , niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, ateroesclerosis y sus secuelas, restenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal,
enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, síndrome de Cushing, glaucoma, osteoporosis , hiperinsulinemia , tuberculosis, psoriasis, trastornos cognoscitivos y demencia (por ejemplo, deterioro asociado con el envejecimiento y de disfunción neuronal, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , depresión, enfermedades virales, trastornos inflamatorios, trastornos inmunitarios ) ; o la promoción de la sanación de herida, que incluye administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere en general a la inhibición de 11-beta-HSDl con un compuesto que tiene la fórmula (I). En algunas modalidades, los métodos pueden incluir, por ejemplo, poner en contacto un lipHSDl en una muestra (por ejemplo, un tejido) con un compuesto que tiene la fórmula (I). En otras modalidades, los métodos pueden incluir administrarle a un compuesto que tiene la fórmula (I) a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, por ejemplo, un sujeto mamífero para o en riesgo de enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y otros 11ß-hidroxiesteroides , por ejemplo, NIDDM, obesidad, dislipidemia, Síndrome X, e hipertensión) . En consecuencia, en otro aspecto más, esta invención incluye los métodos de
selección de los compuestos que inhiben li HSDl. En algunas modalidades, el sujeto puede ser un sujeto en necesidad del mismo (por ejemplo, un sujeto identificado por estar en necesidad de tal tratamiento) . La identificación de un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el juicio de un sujeto o un profesional del cuidado de la salud, y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, mensurable por una prueba o método de diagnóstico) . En algunas modalidades, el sujeto puede ser un mamífero. En ciertas modalidades, el sujeto es un humano. En un aspecto adicional, esta invención también se refiere a los métodos para elaborar los compuestos descritos en la presente. Alternativamente, el método incluye tomar cualquiera de los compuestos intermediarios descritos en la presente y hacerlo reaccionar con uno o más reactivos químicos en uno o más pasos, para producir un compuesto descrito en la presente. En un aspecto, esta invención se refiere a cualquiera de los compuestos descritos en la presente. En un aspecto, esta invención se refiere a un producto envasado. El producto envasado incluye un recipiente, uno de los compuestos anteriormente mencionados en el recipiente, y una leyenda (por ejemplo, una etiqueta o un inserto) asociada con el recipiente y que indica la
administración del compuesto para el tratamiento y el control de las enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y otros ??ß-hidroxiesteroides , por ejemplo, NIDDM y Síndrome X. El término "mamífero" incluye organismos, que incluyen ratones, ratas, ovejas, cerdos, conejos, cabras y caballos, monos, perros, gatos y preferentemente humanos. "Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico (por ejemplo, trata, controla, mejora, previene, retrasa el inicio de, o reduce el riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o condición o los síntomas e la misma) sobre el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (por ejemplo, mensurable por alguna prueba o marcador) o subjetivo (por ejemplo el sujeto da una indicación de o siente un efecto) . Una cantidad efectiva del compuesto descrito anteriormente puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg (por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg) . Las dosis efectivas variarán también dependiendo de la ruta de administración, así como de la posibilidad de la coutilización con otros agentes. El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. El término
"carboxilo" se refiere al radical -COOH. En general y a no ser que se indique de otro modo, los nombres de prefijos sustituyentes (radicales) son derivados del híbrido progenitor ya sea mediante (i) el reemplazo de la porción "ano" en el hidruro progenitor con los sufijos "ilo", "diilo", "triilo", "tetrailo", etc.; o (ii) el reemplazo de "o" en el híbrido progenitor con los sufijos "ilo, "diilo, " "triilo," "tetrailo, " etc. (aquí, el o los átomos con la valencia libre, cuando son especificados, son números dados tan bajos como sea consistente con cualquier numeración establecida del hidruro progenitor. Los nombres contraídos aceptados, por ejemplo, adamantilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, furilo, piridilo, isoquinolilo, quinolilo, y piperidilo, y los nombres triviales, por ejemplo, vinilo, alilo, fenilo, y tienilo son también utilizados a todo lo largo de la presente. Los sistemas de numeración/asignación de letras convencionales son también adheridos para la numeración subsiguiente y la nomenclatura de los anillos fusionados, bicíclicos, tricíclicos, policíclicos . El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, el alquilo Ci-C2o indica que el grupo puede tener de 1 a 20 (inclusive) átomos de carbono en
éste. Cualquier átomo puede estar sustituido. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen sin limitación metilo, etilo, y ter-butilo . El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo monociclicos , biciclicos, triciclicos u otros grupos policiclicos . Cualquier átomo puede estar sustituido, por ejemplo con uno o más sustituyentes . Un carbono del anillo sirve como el punto de enlace de un grupo cicloalquilo a otra porción. Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Las porciones cicloalquilo pueden incluir, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo (con la condición de que el grupo metilciclohexilo se enlace a otra porción vía un carbono del anillo de ciclohexilo, y no el grupo metilo) , adamantilo, y norbornilo (biciclo [2.2.1] heptilo) . El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en el cual al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halo. En algunas modalidades, más de un átomo de hidrógeno (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, etc. átomos de hidrógeno) sobre un grupo alquilo puede ser remplazado por más de un halógeno (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, etc. átomos de halógeno) . En estas
modalidades, los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados cada uno por el mismo halógeno (por ejemplo, fluoro) o los átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por una combinación de diferentes halógenos (por ejemplo, fluoro y cloro) . El término "haloalquilo" también incluye las porciones alquilo en las cuales todos los hidrógenos han sido reemplazados por halo (por ejemplo, algunas veces denominadas como porciones perhaloalquilo, tales como trifluorometilo) . El término "aralquilo" se refiere a una porción alquilo en la cual un átomo de hidrógeno del alquilo es remplazado por un grupo arilo. Uno de los carbonos de la porción alquilo sirve como punto de enlace del grupo aralquilo a otra porción. Aralquilo incluye los grupos en los cuales más de un átomo de hidrógeno sobre una porción alquilo ha sido reemplazado por un grupo arilo. Cualquier anillo átomo de la cadena puede ser sustituido, por ejemplo, por uno o más sustituyentes . Los ejemplos de "aralquilo" incluyen sin limitación los grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, benzhidrilo (difenilmetilo) , y tritil (trifenilmetilo) . El término "heteroaralquilo" se refiere a una porción alquilo en la cual un átomo de hidrógeno del alquilo es reemplazado por un grupo heteroarilo. Uno de los carbonos de la porción alquilo sirve como punto de enlace del grupo aralquilo a otra porción. El heteroaralquilo incluye grupos
en los cuales más de un átomo de hidrógeno sobre una porción alquilo han sido reemplazados por un grupo heteroarilo. Cualquier átomo del anillo o de la cadena puede ser sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes . El heteroaralquilo puede incluir, por ejemplo, 2-piridiletilo . El término " (alquil) - (cicloalquilo) " se refiere a una porción alquilo en la cual un átomo de hidrógeno del alquilo es remplazada con un grupo cicloalquilo. Uno de los carbonos de la porción alquilo sirve como punto de enlace del (alquil) - (cicloalquilo) a otra porción más. Cualquier átomo de la cadena o del anillo puede estar sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes. (alquil) - (cicloalquilo) puede incluir, por ejemplo:
El término "alquenilo" se refiere a cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2 a 20 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces. Cualquier átomo puede ser sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo pueden incluir, por ejemplo, alilo, 1-butenilo, 2-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace puede ser opcionalmente el punto de enlace del sustituyente alquenilo. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o
ramificada que contiene 2 a 20 átomos de carbono y que tiene uno o más triples enlaces. Cualquier átomo puede estar sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes . Los grupos alquinilo pueden incluir, por ejemplo, etinilo, propargilo, y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace puede ser opcionalmente el punto de enlace del sustituyente alquinilo. El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "mercapto" se refiere a un radical SH. El término "tioalcoxi" se refiere a radical -S-alquilo. Los términos "ariloxi" y "heteroariloxi" se refieren a un radical -O-arilo y al radical -O-heteroarilo, respectivamente. El término "tioariloxi" se refiere a un radical -S-arilo. Los términos "aralcoxi" y "heteroaralcoxi" se refieren a un radical -O-aralquilo y el radical -0-heteroaralquilo, respectivamente. El término "cicloalcoxi" se refiere a un radical -O-cicloalquilo . Los términos "cicloalqueniloxi" y "heterocicloalqueniloxi" se refieren a un radical -O-cicloalquenilo y un radical -O-heterocicloalquenilo, respectivamente. El término
"heterocicliloxi" se refiere a un radical -O-heterociclilo . Los términos "alqueniloxi " y "alquiniloxi" se refieren a los radicales -O-alquenilo y -O-alquinilo, respectivamente. El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monociclico, biciclico, triciclico u otro
policíclico saturado que tiene 1 a 4 heteroátomos si es monociclico, 1 a 8 heteroátomos si es biciclico, o 1 a 10 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan de oxigeno, nitrógeno o azufre (por ejemplo, átomos de carbono y 1 a 4, 1 a 8, o l a 10 heteroátomos de nitrógeno, oxigeno, o azufre si es monociclico, biciclico, o triciclico, respectivamente) . El heteroátomo o el carbono del anillo es el punto de enlace del sustituyente heterociclilo a otra porción. Cualquier átomo puede estar sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes . Los grupos heterociclilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los grupos heterociclilo pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, piperidilo (piperidino) , piperazinilo, morfolinilo (morfolino) , pirrolinilo, y pirrolidinilo . El término "cicloalquenilo" se refiere a los grupos hidrocarburo parcialmente insaturados monociclicos , biciclicos, triciclicos, u otros grupos de hidrocarburo policiclicos . Un carbono del anillo (por ejemplo, saturado o insaturado) es el punto de enlace del sustituyente cicloalquenilo. Cualquier átomo puede estar sustituido por ejemplo, con uno o más sustituyentes. Los grupos cicloalquenilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de
carbono en común. Las porciones cicloalquenilo pueden incluir, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, o norbornenilo . El término "heterocicloalquenilo" se refiere a los grupos parcialmente insaturados monocíclicos , biciclicos, triciclicos, u otros policiclicos que tienen 1 a 4 heteroátomos si son monocíclicos, 1 a 8 heteroátomos si son biciclicos, o 1 a 10 heteroátomos si son triciclicos, dichos heteroátomos se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre (por ejemplo, átomos de carbono y 1 a 4, 1 a 8, o 1 a 10 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre si son monocíclicos, biciclicos, o triciclicos, respectivamente). Un carbono del anillo (por ejemplo, saturado o insaturado) o el heteroátomo es el punto de enlace del sustituyente heterocicloalquenilo. Cualquier átomo puede estar sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes . Los grupos heterocicloalquenilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los grupos heterocicloalquenilo pueden incluir, por ejemplo, tetrahidropiridilo, y dihidropiranilo . El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico, o tricíclico, hidrocarburo, en donde cualquier átomo del anillo puede estar sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes . Los
grupos arilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Las porciones arilo pueden incluir, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, y pirenilo. El término "heteroarilo" se refiere a los grupos hidrocarburo aromáticos monociclicos , biciclicos, triciclicos, u otros policiclicos que tienen 1 a 4 heteroátomos si son monociclicos, 1 a 8 heteroátomos si son biciclicos, o 1 a 10 heteroátomos si son triciclicos, los heteroátomos se seleccionan de oxigeno, nitrógeno o azufre (por ejemplo, átomos de carbono y 1 a 4, 1 a 8, o 1 a 10 heteroátomos de nitrógeno, oxigeno o azufre si son monociclicos, biciclicos, o triciclicos, respectivamente) . Cualquier átomo puede ser sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes . Los grupos heteroarilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los grupos heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, isoquinolilo, quinolilo y pirrolilo. Los términos "arilcicloalquenilo" ,
"arilheterociclilo, " y "arilheterocicloalquenilo" se refieren a los sistemas de anillo biciclicos, triciclicos, u otros policiclicos que incluyen un anillo de arilo fusionado a un cicloalquenilo, heterociclilo, y heterocicloalquenilo, respectivamente. Cualquier átomo puede estar sustituido, por
ejemplo, con uno o más sustituyentes . Por ejemplo, el arilcicloalquenilo puede incluir indenilo; arilheterociclilo puede incluir 2 , 3-dihidrobenzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, y 2 , 2-dimetilcromanilo ; y el arilheterocicloalquenilo puede incluir 1 , 4 -dihidro-1 , 4 -epoxinaftilo . El término "oxo" se refiere a un átomo de oxigeno, el cual forma un carbonilo (C=0) cuando se enlaza al carbono o que forma parte de un grupo sulfinilo o sulfonilo cuando se enlaza a un átomo de azufre. El término "tioxo" se refiere a un átomo de oxigeno, el cual forma un tiocarbonilo (C=S) cuando se enlaza al carbono. El término "sustituyente" se refiere a un grupo "sustituido" sobre, por ejemplo, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, heteroaralquilo , heterociclilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilcicloalquenilo, arilheterociclilo, o arilheterocicloalquenilo en cualquier átomo de ese grupo. En un aspecto, el o los sustituyentes (por ejemplo, Ra) sobre un grupo están independientemente sobre uno solo, o cualquier combinación de dos o más de los átomos o grupos permisibles de átomos delineados para ese sustituyente. En otro aspecto más, un sustituyente puede por si mismo estar sustituido con cualquiera de los anteriores sustituyentes (por ejemplo, el sustituyente Ra puede estar
sustituido con Ra' ) . En general, cuando una definición para una variable particular incluye las posibilidades hidrógeno y no-hidrógeno (halo, alquilo, arilo, etc.), el término " sustituyente ( s ) diferente de hidrógeno" y similares se refiere colectivamente a las posibilidades no de hidrógeno para esa variable particular . Los detalles de una o más modalidades de la invención se describen en la descripción siguiente. Otras características y ventajas de la invención están en las reivindicaciones .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención se refiere a los compuestos inhibidores de 11-beta HSD1, a las composiciones farmacéuticas y los métodos relacionados. Los compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl tienen la siguiente fórmula general (I):
(I) en la cual R1, R2, R3, R4, R5, K6,
Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, Rm, y Rn pueden ser como se definieron en cualquier sitio en la presente. Para facilidad de exposición, se entiende que en esta especificación (incluyendo las reivindicaciones), un grupo es definido por "como se define en cualquier sitio en la presente" (o similar) , las definiciones para ese grupo particular incluyen la primera aparición y la definición genérica más amplia asi como cualesquiera definiciones subgenéricas y especificas delineadas en cualquier sitio en esta especificación. Para facilidad de exposición, se entiende que cualquier indicación de intervalos (por ejemplo, Ci-C2of 1 a 3) o subintervalos de un intervalo particular (por ejemplo, C1-C4, C2-C6, 1 a 2) para cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra' , Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj, Rk, Rm, y Rn incluye expresamente cada uno de los valores individuales que caen dentro del intervalo citado, incluyendo los limites superior e inferior del intervalo indicado. Por ejemplo, el intervalo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se entiende que significa alquilo de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono o el intervalo de 1 a 3 Ra se entiende que significa 1, 2, o 3 Ra. En algunas modalidades, R1 puede ser: (A) arilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14 átomos de carbono, de 6 a 10 átomos de
carbono o fenilo) arilo o heteroarilo que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, o 5 a 6) átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1) Ra; o (B) cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 14 átomos de carbono o de 3 a 10 átomos de carbono) cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1) Rb; o (C) (alquil de 1 a 12 átomos de carbono) -(cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono) ) (por ejemplo, (alquil )- (cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono) o (CH2)-( cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, l a 2, o 1) Rb; o (D) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 7 a 16 átomos de carbono, 7 a 12 átomos de carbono, 7 a 10 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1) Rb; o (E) arilheterociclilo que incluye 8 a 20 (por ejemplo, 8 a 16 ó 9 a 12) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1) Rb. En algunas modalidades, R1 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra. En ciertas modalidades, R1 puede ser fenilo no
sustituido o naftilo no sustituido (por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo) . En ciertas modalidades, R1 puede ser un grupo fenilo monosustituido (1 Ra) , disustituido (2 Ra) , trisustituido (3 Ra) , tetrasustituido (4 Ra) , o pentasustituido (5 Ra) de la fórmula general P-1:
I
I C1 (orto) (orto) 11 ~| (R)l-5 R = Ra, R ', Re, Rn (meta) C\ (meta)
(para)
(P-1)
Para fines de aclaración, cada uno de los términos "orto (o) (o 2- o 6-) ; meta (m) (o 3- o 5-) ; o para (p) (o 4-)," cuando se utiliza en conjunto con cualquier grupo fenilo sustituido, indica la posición del o de los sustituyentes con relación al carbono del anillo que está enlazado al resto de la molécula (por ejemplo, C1 en la fórmula P-1 anterior) . Por ejemplo, un grupo fenilo monosustituido que está sustituido en posición para (o 4-sustituido) es uno que tiene un sustituyente enlazado a C4 en la fórmula P-1 anterior. Como otro ejemplo más, un grupo fenilo 2,6- (u orto, orto-) disustituido es uno que tiene un sustituyente enlazado a C2 y a C6, respectivamente, en la
fórmula P-l. Como un ejemplo adicional, un grupo fenilo 3,5-(o meta, meta-) disustituido es uno que tiene un sustituyente enlazado a C3 y a C5, respectivamente, en la fórmula P-l. En ciertas modalidades, Ra en cada aparición puede ser, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra ; heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; o - R^ÍOR1. En algunas modalidades, Ra es diferente de halo (por ejemplo, cloro) . Ra en cada aparición es, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2
Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; -C(0)0R9; -C (O) NRdRe; o - R^tOR1. En algunas modalidades, Ra es diferente de halo (por ejemplo, cloro). Por ejemplo, Ra en cada aparición puede ser, independientemente, cloro, fluoro, bromo, metilo, ter-butilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , metoxi, ciano, nitro, fenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, fenoxi, acetamido, (por ejemplo, R o S) 1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 1-hidroxiciclopropan-l-ilo, 4-fluorofenoxi , pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 3-carboxipirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 1-piperidilo, 4-piperidilo, 2-cianopropoxi , piperazin-l-ilo, 4-metilopiperazin-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazolilo, o -NHCtC R1 en el cual R1 es morfolin-4-ilo, N, -dimetilamino, metilamino, 1-piperidilo, pirrolidin-l-ilo, o azapan-l-ilo . En ciertas modalidades, R1 puede ser un grupo
fenilo monosustituido que tiene la fórmula (II):
(II)
en la cual uno de Ra , Ra , y Ra puede ser halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; o -NRhC(0)R1; y los otros son hidrógeno. En otras modalidades, uno de Ra2, Ra3, y Ra4 es halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o
haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)OR9; -C (O) NRdRe; o -NRhC(0)Ri; y los otros son hidrógeno. Por ejemplo, R1 puede ser un anillo de fenilo monosustituido en posición meta o para. Ra2, Ra3, o Ra4 puede ser halo (por ejemplo, cloro, bromo, o fluoro, preferentemente cloro) . Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4) puede ser alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 Rj (por ejemplo, hidroxilo) . Por ejemplo, Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4, por ejemplo, Ra4) puede ser CH3 o un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ter-butilo) . Como otro ejemplo más, Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4) puede ser 2-hidroxipropan-2-ilo, por
ejemplo, (CH3C (OH) (CH3) . Ra2, Ra3, o Ra4 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 R (por ejemplo, hidroxilo) . Por ejemplo, Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4, por ejemplo, Ra4) puede ser CF3. Como otro ejemplo más, Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4) puede ser (por ejemplo, R o S) 1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, por ejemplo, CF3C (OH) (CH3) . Ra2, Ra3, o Ra4 pueden ser cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 Rb (por ejemplo, hidroxilo) . Por ejemplo, Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4, por ejemplo, Ra4) puede ser 1-hidroxiciclopropan-l-ilo . Ra3 o Ra4 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1) Rb (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) , OH, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o COORg (por ejemplo, COOH) ) . Por ejemplo, Ra3 o Ra4 puede ser pirrolidinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, o 3-carboxipirrolidin-l-ilo) , morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo) , piperidilo (por ejemplo, 1-piperidilo o 4-piperidilo) o piperazinilo (por ejemplo, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo) . Por ejemplo, Ra3 es pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-hidroxipirrolidin-l-
ilo) . En estas modalidades, Rb en cada aparición puede ser, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; oxo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R3 ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)Rg; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; -OC(0)Rg; o -NRhC (O) R1. Ra3 o Ra4 pueden ser heteroarilo que incluye 5 ó 6 átomos (por ejemplo, 1H-1, 2, 4-triazolilo) . Ra3 o Ra4 pueden ser fenilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 halo (por ejemplo, bromo o fluoro) . Por ejemplo, Ra3 o Ra4 puede ser fenilo, fenoxi, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, o 4-fluorofenoxi . Ra4 puede ser alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 Rf (por ejemplo, ciano) . Por ejemplo, Ra4 puede ser OCH3 o 2-cianopropoxi . Ra4 puede ser -NHC(0)R1. R1 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) . R1 puede ser NRdRe, en la cual Rd y Re pueden ser cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo,
CH3) . Por ejemplo, R1 puede ser -N(CH3)2 o -NHCH3. R1 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1-piperidilo, pirrolidin-l-ilo, o azapan-1-ilo) . Ra4 puede ser haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 0 CF3) . Ra2 puede ser nitro o ciano. Ra4 puede ser aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb (por ejemplo, cloro) . Por ejemplo, Ra4 puede ser benciloxi o 4-clorobenciloxi . En ciertas modalidades, R1 puede ser un grupo fenilo disustituido que tiene la fórmula (II-A):
(II-A) En ciertas modalidades, dos de Ra2, Ra3, Ra4, y Ra6 puede ser, independientemente, halo; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 R-'; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; o -NRhC(0)R1; y los otros son hidrógeno. En ciertas modalidades, dos de Ra2, Ra3, Ra4, y Ra6
pueden ser cada uno, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 R-1 ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; o -NRhC(0)Ri; y los otros pueden ser hidrógeno. En otras modalidades, dos de Ra2, Ra3, Ra4, y Ra6 pueden ser cada uno, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 R ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)0R9; -C (0) NRdRe; o -NR^ÍOJR1; y los otros pueden ser hidrógeno. Ra3 y Ra4 pueden ser cada uno, independientemente, halo (por ejemplo, cloro, bromo o fenilo) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 0CH3) . Ra2 y Ra4 pueden ser cada uno, independientemente, halo (por ejemplo, fluoro o bromo), haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , o -NRhC(0)R1, en el cual R1 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos. Ra2 y Ra6 pueden ser cada uno, independientemente, halo (por ejemplo, cloro) . Por ejemplo, R1 puede ser 3 , -diclorofenilo, 3-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2-bromo-4- ( trifluorometilo ) fenilo, o
En otras modalidades, Ra puede ser halo (por ejemplo, cloro), y Ra4 puede ser un sustituyente diferente de hidrógeno, tal como halo; NRdRe; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb;
heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra'; -C(0)ORg; -C (0) NRdRe; o -NRhC(0)Ri. Por ejemplo, Ra2 puede ser halo (por ejemplo, cloro) , y Ra4 puede ser heterociclilo que incluye 5 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb . En ciertas modalidades, R1 puede ser naftilo sustituido con 1 a 2 Ra (por ejemplo, cloro) . Por ejemplo, R1 puede ser 5-cloronaf t-2-ilo o 8-cloro-2-naft-2-ilo. En algunas modalidades, R1 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 14 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra . R1 puede ser un heteroarilo monociclico que incluye 5 a 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra (por ejemplo, tienilo, isoxazolilo, o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra, en el cual Ra en cada aparición es, independientemente, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos) . Por ejemplo, R1 puede ser 2-tienilo, 5 - c 1 or o t i e n - 2 -ilo, 3 , 5 - dime t i 1 i s oxa z o 1 - 4 - i 1 o , o 2 -mor f o 1 inop i r i din -5-ilo. Como otro ejemplo más, R1 puede tener la fórmula (II-B) como se describe en la Breve Descripción de la Invención. R1 puede ser un heteroarilo biciclico o
triciclico que incluye 8 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalment e sustituido con 1 a 2 Ra (por ejemplo, quinolilo, ben z ot i eni 1 o , diben z ot i en i 1 o , benzofurilo, diben z o fur i 1 o , o ben z o t i a z o 1 i 1 o , cada uno de los cuales está opcionalment e sustituido con 1 a 2 Ra, en los cuales Ra en cada aparición es, independientemente, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o he t e r oc i c 1 i 1 o que incluye 3 a 8 átomos) . Por ejemplo, R1 puede ser 2-quinolilo, 2-benzo [b] tienilo, 3 -ben z o [ b ] t i en i 1 o , 5-cloro-3-metilbenzo [b] tien-2-ilo, dibenzo[b,d]fur-2-ilo, dibenzo[b,d]tien-2-ilo, dibenzo[b,d]tien-3-ilo, dibenzo [b, d] fur-3-ilo, 4-cloro-3-metilbenzo [b] t i en - 2 -ilo, 1 , 3 -ben z o t i a z o 1 - 2 - i 1 o , 5 -mo r fo 1 i no - 3 -metilbenzo [b] tien-2-ilo, o 5 - ( piper a z in- 1 - i 1 ) - 3 -metilbenzo [b] tien-2-ilo. En ciertas modalidades (por ejemplo, cuando V e Y son ambos N, y X es CO) , cuando R1 es un heteroarilo biciclico, entonces 1 heteroátomo puede estar presente en el heteroarilo biciclico (por ejemplo, 1 oxigeno, 1 nitrógeno, o 1 azufre, por ejemplo, 1 oxigeno o 1 azufre) ; o 2 heteroátomos pueden estar presentes (por ejemplo, 2 oxígenos, o 2 azufres, o 2 nitrógenos, o 1 oxígeno y 1 azufre, o 1 oxígeno y 1 nitrógeno, o 1 azufre y 1 nitrógeno) ; o 3 heteroátomos pueden estar presentes (por
ejemplo, 1 oxigeno y 2 nitrógenos; o 1 azufre y 2 nitrógenos; o 3 nitrógenos, con la condición de que el heterociclo biciclico sea diferente de pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidinilo :
(por ejemplo, diferente del pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidinilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, por ejemplo, por ejemplo, diferente del pirazolo [1, 5-a] pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido) ; o 4 heteroátomos pueden estar presentes (por ejemplo, 1 oxigeno y 3 nitrógenos, o 1 azufre y 3 nitrógenos, o 4 nitrógenos) . En otras modalidades, cuando R1 es un heteroarilo biciclico nitrogenado (incluyendo aquellos heteroarilos biciclicos nitrogenados en los cuales uno o más oxígenos y/o azufres están también presentes), entonces R1 tiene diferente de 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo, más de tres átomos de nitrógeno, por ejemplo, 4 a 8 átomos de nitrógeno) . En algunas modalidades, R1 puede ser cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 10 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 4 , 1 a 3 , 1 a 2 , ó 1 ) Rb (por ejemplo, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . R1 puede ser monocíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, o
ciclohexilo opcionalmente sustituidos) , biciclico (por ejemplo, bicicloheptilo opcionalmente sustituido) , o policiclico (por ejemplo, adamantilo opcionalmente sustituido) . Por ejemplo, R1 puede ser adamant-l-ilo, ciclohexilo, 2-metilciclohexan-l-ilo, 3-metilciclohexan-l-ilo, 2 , 2 , 3, 3-tetrametilciclopropan-l-ilo, 2 , 2-dicloro-l-metilciclopropan-l-ilo, o l-metil-3-isopropil-ciclopentan-l-ilo. En algunas modalidades, R1 puede ser (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - (cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono) , en el cual el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb. R1 puede ser -(CH2)i-6- ( cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono), en el cual el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) . Por ejemplo, R1 puede ser -CH2- (ciclopentilo) , -CH2- (ciclohexilo) , -CH2- (4-metilciclohexilo) , o -CH2- (bicicloheptilo) . En algunas modalidades, R1 puede ser aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb (por ejemplo, halo). R1 puede ser - (CH2) i-6~ (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) , en el cual el anillo de arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 halo (por ejemplo, cloro). Por ejemplo, R1 puede ser bencilo, 4-clorobencilo; o - (CH2) - (naftilo) , en el cual el grupo CH2 está enlazado en la posición 1 ó 2 del anillo de naftaleno.
En algunas modalidades, R1 puede ser arilheterociclilo que incluye 9 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Rb (por ejemplo, oxo, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , en el cual la porción heterociclilo puede incluir 1 ó 2 heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno o oxigeno) . Por ejemplo, R1 puede ser 2 , 2-dimetilcromanilo . En algunas modalidades, R2 puede ser: (A) heteroarilo que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Rc o Rn; o de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14 átomos de carbono, de 6 a 10 átomos de carbono, o fenilo) arilo opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, l a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1)RC; o (B) de 3 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, 3 a 14, 3 a 10, 6 a 16, 6 a 14, 6 a 10, 7 a 16, 8 a 16, 9 a 16, 10 a 16, 7 a 14, 8 a 14, 9 a 14, 10 a 14, 7 a 10, 8 a 10, o 9 a 10 átomos de carbono) cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, l a 2, o 1) Rb; o (C) OR1; o NR3R4, en el cual R3 y R4 pueden ser cada uno, independientemente, hidrógeno o R1 (por ejemplo, R1 puede ser arilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, 6 a 10 átomos de carbono, o fenilo) o heteroarilo que
incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Ra) ; o (D) heterociclilo que incluye 3 a 16 (por ejemplo,
3 a 12, 3 a 10, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, l a 2, ó 1) Rb; o (E) C(0)R5, en el cual R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 12, de 1 a 6, o de 1 a
4 átomos de carbono) o de 7 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono) . En ciertas modalidades, R2 puede ser (A), (B) , (C) , y/o (D); o (A), (C) , (D), y/o (E) ; o (A), (C) , y/o (D); o (A) y/o (C) . En ciertas modalidades, cuando R2 es (A), R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos. En otras modalidades, cuando R2 es (A) , R2 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo, de 6 a 14, 6 a 10 átomos de carbono, o fenilo) . En algunas modalidades, R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc o Rn. En ciertas modalidades, R2 puede ser un anillo de piridilo monosustituido que tiene la fórmula (III) :
(III) en la cual uno o dos de Rc3, Rc4, Rc5, y Rc6 puede ser cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj; ciano; o nitro; y los otros son hidrógeno. Uno de Rc3, Rc4, o R05 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) . Por ejemplo, R2 puede ser:
Uno de R , R , Ra y Rc puede halo (por ejemplo, R o Rcb pueden ser cloro o fluoro) . Uno de R03, Rc4, R05, y Rc6 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, R03 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, CH3) . Uno de R03, Rc4, R05 y Rc6 puede ser ciano o nitro (por ejemplo, R03 o R05 puede ser nitro o R03 puede ser ciano) . Dos de R03, Rc4, Rc5, y Rc6 pueden ser cada uno, independientemente, halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, dos de R03, Rc4, R05, y Rc6 pueden ser cada uno,
independientemente, fluoro o CF3. En ciertas modalidades, R2 puede ser un anillo de piridilo disustituido (2 Rc o 2 Rn) , trisustituido (3 Rc o 3 Rn) , tetrasustituido (4 Rc o 4 Rn) . Por ejemplo, R2 puede ser 3, 5-dicloro-4-piridilo. En ciertas modalidades, R2 puede ser 1-quinolilo, 2-quinolilo, 1-isoquinolilo, o pirazinilo (por ejemplo, 2-cianopirazin-2-ilo) . En algunas modalidades, R2 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc. En ciertas modalidades, R2 puede ser un grupo fenilo monosustituido (1 Rc) , disustituido (2 Rc) , trisustituido (3 Rc) , tetrasustituido (4 Rc) , o pentasustituido (5 Rc) de la fórmula general P-1 descrita en otro sitio en la presente. En ciertas modalidades, R2 puede ser un grupo fenilo monosustituido que tiene la fórmula (IV):
(IV) en la cual uno de Rc22, Rc23, y Rc24 pueden ser halo; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12
átomos de carbono; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra; y los otros son hidrógeno. Rc22 0 Rc23 puecjen ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) . Rc22 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3 o CH2CH3) ; o nitro; o ciano; o hidroxilo; o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) . Rc22, Rc23, o Rc24 puede ser halo (por ejemplo, Rc22, Rc23, o Rc24 puede ser fluoro; o Rc22 puede ser bromo; o Rc24 puede ser cloro) . Rc22 o Rc24 puede ser fenilo opcionalmente sustituido con 1 Ra (por ejemplo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, OCH3) . Por ejemplo, Rc22 puede ser 2-metoxifenilo . En ciertas modalidades, R2 puede ser un grupo fenilo disustituido que tiene la fórmula (IV-A):
(IV-A) En ciertas modalidades, dos de Rc22, Rc23, Rc24, R'
y Rc26 pueden ser cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; ciano, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb (por ejemplo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ) ; heteroarilo que incluye 5 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra;
0 S02Rm; y los otros son hidrógeno. En otras modalidades, dos de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, y Rc26 pueden ser cada uno, independientemente, halo; alquilo de
1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R3 ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a
2 Ra; y los otros son hidrógeno. Dos de Rc22, Rc23,
Rc25, y Rc26 pueden ser cada uno, independientemente, halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, dos de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, y Rc26 pueden ser cada uno, independientemente, fluoro o CF3) . Por ejemplo, Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) y Rc23 o Rc24 (por ejemplo, Rc24) puede ser halo (por ejemplo, fluoro). Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de
carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y uno de Rc23, Rc24, y Rc25 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 'átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb (por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, CH3) ; heteroarilo que incluye 5 ó 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Ra; o halo (por ejemplo, fluoro) . Rc22 puede ser CF3, cloro, OCH3, ciano, o CH3; y uno de Rc23, Rc24, y Rc25 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb; heteroarilo que incluye 5 6 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Ra; o halo . En estas modalidades, uno de Rc23, Rc24, y Rc25 puede ser piperazinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperazin-l-ilo o 4- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - piperazin-l-ilo ) ; morfolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, morfolin-4-ilo) ; 1H-1 , 2 , 4-triazolilo; o fluoro. Rc22 y Rc24 pueden ser cada uno, independientemente, halo (por ejemplo, cloro o fluoro); alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; o S02Rm (por ejemplo, S02CH3) . Rc22 y Rc23; o Rc22 y Rc26; o Rc23 y Rc24 pueden ser cada uno, independientemente, halo (por ejemplo, cloro o fluoro) o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) .
Rc puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rj; y R°24 puede ser halo; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R3; ciano; o heteroarilo que incluye 5 a 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra. Por ejemplo, Rc22 puede ser CF3. Rc22 puede ser CF3, y Rc24 puede ser halo (y los otros pueden ser hidrógeno) . Rc22 y Rc24 pueden ser cada uno, independientemente, fluoro o cloro. Por ejemplo, Rc22 puede ser cloro, y Rc24 puede ser fluoro. Por ejemplo, R2 puede ser 4-fluoro-2-( sulfonilmetil ) fenilo; 4-fluoro-2- (trifluorometil) fenilo;
2 , 3-diclorofenilo; 2, 4-difluorofenilo; 2, 4-dimetilfenilo; 2 , 6-diclorofenilo; 2, 6-dimetilfenilo; 3, 4-diclorofenilo; o 3-fluoro-2- (trifluorometil ) fenilo. En algunas modalidades, R2 puede ser OR1, en el cual R1 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo que incluye 5 a 10 átomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra; o R1 puede ser aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb. En ciertas modalidades, R2 puede ser fenoxi no sustituido . En ciertas modalidades, R2 puede ser un grupo
fenoxi monosustituido que tiene la fórmula
(V) en la cual uno de Rc32, Rc33, y Rc34 puede ser halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o nitro; y los otros son hidrógeno . Rc32 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) . Rc32 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3, CH2CH3, n-propilo, o iso-propilo) . Rc32 o Rc34 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ej emplo OCH3 ) . Rc32 puede ser halo (por ejemplo, cloro o bromo) ; nitro o ciano. En ciertas modalidades, R2 puede ser un grupo fenoxi disustituido en el cual el anillo de fenilo está sustituido, por ejemplo, en las posiciones 2 y 6 con, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) o halo (por ejemplo, cloro) . Un grupo fenoxi
disustituido preferido es 2 , 6-diclorofenoxi
En ciertas modalidades, R2 puede ser un grupo piridiloxi no sustituido, monosustituido, o disustituido. Por ejemplo, R2 puede ser:
en el cual Ra22 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o halo (por ejemplo, cloro) . En ciertas modalidades, R2 puede ser un grupo aralcoxi no sustituido, monosustituido, o di s u s t i t u i do . En ciertas modalidades, R2 puede ser benciloxi o benciloxi monosustituido (por ejemplo, 2-metoxibenciloxi) . En algunas modalidades, R2 puede ser NR3R4, en el cual uno de R3 y R4 puede ser hidrógeno, y el otro es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalment e sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra . En ciertas modalidades, uno de R3 y R4 puede ser hidrógeno, y el otro es fenilo o fenilo monosustituido (por ejemplo, sustituido con halo, por
ejemplo, cloro). Por ejemplo, R2 puede clorofenilamino :
En algunas modalidades, R2 puede ser cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 10 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a , 1 a 3 , 1 a 2 , ó 1 ) Rb (por ejemplo, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . En algunas modalidades, R2 puede ser cicloalquilo de 6 a 12 (por ejemplo, de 6 a 10, 7 a 12, 8 a 12, 9 a 12, 10 a 12 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 4 , 1 a 3 , 1 a 2 , ó 1 ) Rb (por ejemplo, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . En ciertas modalidades, R2 puede ser monociclico (por ejemplo, ciclohexilo o cicloheptilo opcionalmente sustituido), biciclico (por ejemplo, bicicloheptilo opcionalmente sustituido) , o policiclico (por ejemplo, adamantilo opcionalmente sustituido) . Por ejemplo, R1 puede ser 1-adamantilo, 3-metilciclohexilo, cicloheptilo, o bicicloheptilo. En algunas modalidades, R2 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb
(por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ) . Por ejemplo, R2 puede ser morfolino o tetrahidropiranilo . En algunas modalidades, R2 puede ser C(0)R5, en el cual R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R5 puede ser alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, ter-butilo) . En ciertas modalidades, R5 puede ser un grupo aralcoxi no sustituido o monosustituido (por ejemplo, benciloxi ) . En algunas modalidades, X puede ser S(0)n, (por ej emplo, S02 ) · En algunas modalidades, X puede ser CO . En algunas modalidades, X puede ser S(0) nNR6, en el cual n puede ser 2, y R6 puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En ciertas modalidades, X puede ser S (O) 2NH . En algunas modalidades, cada uno de W1, Z1,
W2, y Z2 puede ser hidrógeno. En algunas modalidades, uno o dos de W1, Z1, W2 , y Z2 pueden ser cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) u oxo, y los otros son hidrógeno. Por ejemplo, W1 puede ser
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) u oxo; o W2 puede ser oxo; o W1 y W2 o 1 y Z2 pueden ser ambos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) . Cada uno de los carbonos que poseen W1, Z1, W2 , y Z2 pueden tener, independientemente, la configuración estereoquímica R o S cuando 1, Z1, W2, o Z2 es diferente de hidrógeno. En ciertas modalidades, W1 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) , y el carbono que posee 1 puede tener la configuración R. Uno o dos de W1, Z1, W2, y Z2 (por ejemplo, W1 y Z2, por ejemplo, W1) pueden ser cada uno, independientemente, diferente de hidrógeno (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo) , y los otros pueden ser hidrógeno. Uno o dos de W1, Z1, W2 , y Z2 (por ejemplo, W1 y Z2, por ejemplo, W1) puede ser cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y los otros pueden ser hidrógeno. Cada uno de Z1 y W2 puede ser hidrógeno. Uno o ambos de 1 y Z2 (por ejemplo, 1) puede ser cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada uno de Z1 y 2 puede ser hidrógeno. W1 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por e j emplo , CH3 ) . En algunas modalidades, Y y V pueden ser ambos
nitrógeno, y los compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl pueden tener la fórmula (VI) :
(VI) en la cual R\ R , R R\ R3, R6, R', X, W\ Z\ W¿, Z R\ Ra", Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, Rm, y Rn pueden ser como se definen en otro sitio en la presente. En algunas modalidades, X puede ser S02, y los compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl pueden incluir una o más de las siguientes características. R1 puede ser: (A) arilo o heteroarilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo) que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Ra; por ejemplo, R1 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra o heteroarilo que incluye 5 a 14 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra como se
describe en la presente; y/o (D) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, de 7 a 16, de 7 a 12, de 7 a 10 átomos de carbono), opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, l a 4 , 1 a 3 , 1 a 2 , o 1 ) Rb; por ejemplo, R1 puede ser aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb (por ejemplo, halo) como se describe en la presente; y/o
(E) arilheterociclilo que incluye 8 a 20 (por ejemplo, 8 a 16 ó 9 a 12) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Rb; por ejemplo, R1 puede ser arilheterociclilo que incluye 9 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 4 , 1 a 3 , 1 a 2 , ó 1 ) Rb (por ejemplo, oxo, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , en el cual la porción heterociclilo puede incluir 1 ó 2 heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno u oxigeno) como se describe en la presente. R2 puede ser: (A) heteroarilo que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Rc o Rn; o arilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, 6 a 14, 6 a 10, o fenilo) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó l) Rc; por ejemplo, R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1)
Rc o Rn; o R2 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc como se describe en la presente; y/o (B) cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 14, de 3 a 10, de 6 a 16, de 6 a 14, ó 6 a 10 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó l) Rb; por ejemplo, R2 puede ser cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 10) , opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a , 1 a 3 , 1 a 2 , ó 1 ) Rb (por ejemplo, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 10), opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Rb (por ejemplo, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; como se describe en la presente; y/o (D) heterociclilo que incluye 3 a 16 (por ejemplo, 3 a 12, 3 a 10, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, l a 2, o 1) Rb; por ejemplo, R2 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ) como se describe en la presente; y/o (E) C(0)R5, en el cual R5 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 1 a 12, 1 a 6, ó 1 a 4) o de 7 a 20 (por ejemplo, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono)
como se describe en la presente. En ciertas modalidades, R2 puede ser (A) , (B) , (C) , y/o (D); o (A), (C) , (D) , y/o (E) ; o (A), (C) , y/o (D); o (A) y/o (C) . En ciertas modalidades, cuando R2 es piridilo o pirimidinilo sustituido (por ejemplo, 2-, 3-, o 4-piridilo; o 2- o 3 -pirimidinilo) , entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o S02Rm. En ciertas modalidades, cuando R2 es un heteroarilo sustituido que incluye 5 a 14 átomos (por ejemplo, 5 a 12 átomos, 5 a 8 átomos, 5 a 6 átomos, o 6 átomos), entonces R2 está sustituido con Rn. En ciertas modalidades, cuando R2 es cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, cicloalquilo de 5 átomos de carbono, por ejemplo, cicloalquilo de 5 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, cicloalquilo de 5 átomos de carbono sustituido con hidroxilo o imidazolilo) entonces R1 no puede ser un anillo de fenilo monosustituido que está sustituido en la posición para ya sea con alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido (por ejemplo, un anillo de fenilo sustituido en la posición para con -CR21R22R23, en el cual R21, R22 y R23 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano,
nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o arilo y al menos uno de R21, R22 y R23 es diferente de hidrógeno, por ejemplo, un anillo de fenilo sustituido en la posición para con 2-hidroxi-l , 1 , 1-trifluoro-2-propilo, por ejemplo, CF3C (OH) (CH3) ) . En ciertas modalidades, pueden también aplicarse una o más de las otras condiciones delineadas en la Breve Descripción de la Invención. Por ejemplo, (a) puede aplicarse. En ciertas modalidades, se pueden aplicar (a) y cualquiera de (e)-(j). En ciertas modalidades, se aplica uno de (e)-(j) . En ciertas modalidades, se aplican dos o tres de (e)-(j), opcionalmente en combinación con (a). Por ejemplo, (e) o (f) y (g) o (h) y/o (i) y (j), opcionalmente en combinación con (a) . En ciertas modalidades, se aplica (a) . En ciertas modalidades, se aplica (a) y/o (k). En ciertas modalidades, se aplican (a), (k) y uno, dos, tres, o cuatro de (l)-(o). En ciertas modalidades, R2 puede ser cicloalquilo de 6 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, 6 a 10, de 7 a 16, de 8 a 16, de 9 a 16, de 10 a 16, de 7 a 14, de 8 a 14, de 9 a 14, de 10 a 14, de 7 a 10, de 8 a 10, o de 9 a 10 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Rb (por ejemplo, halo
o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Un subgrupo de compuestos incluye aquellos que tienen la fórmula (VI-A) :
(VI-A) en la cual: uno o dos de Ra2, Ra3, y Ra4 puede ser halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 R3 ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; o -NRhC(0)R1; y los otros son hidrógeno. W1 puede ser hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y uno o dos de Rc22, Rc23, Rc24,
R , y R puede ser cada uno, independientemente, halo; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb (por ejemplo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ) ; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; o S02Rm; y los otros son hidrógeno. Las variables delineadas en la fórmula (VI) anterior pueden también ser como se define en la Breve Descripción de la Invención y las condiciones delineadas en la presente pueden también aplicarse. En algunas modalidades, Ra2, Ra3, o Ra4 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 Rj (por ejemplo, hidroxilo). Por ejemplo, Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4) puede ser (por ejemplo, R o S) 1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo, por ejemplo, CF3C(OH) (CH3) , en el cual el carbono estereogénico (por ejemplo, el carbono enlazado al grupo hidroxilo) puede tener la configuración R o S o alguna combinación de los mismos (por ejemplo, aproximadamente 50% R y aproximadamente 50% S o cualquier otra combinación no racémica de las configuraciones) . En algunas modalidades, Ra3 o Ra4 (por
ejemplo, Ra ) puede ser
En estas modalidades, cada uno de los sustituyentes remanentes puede ser hidrógeno. En algunas modalidades, Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4) puede ser alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 R3 (por ejemplo, hidroxilo) . Por ejemplo, Ra2, R33, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4) puede ser 2-hidroxi-2-propan-2-ilo, por ejemplo, CH3C(OH) (CH3) . En algunas modalidades, Ra2, Ra3, o Ra4 puede ser cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 Rb (por ejemplo, hidroxilo) . Por ejemplo, Ra2, Ra3, o Ra4 (por ejemplo, Ra3 o Ra4, por ejemplo, Ra4) puede ser 1-hidroxiciclopropan-l-ilo . En algunas modalidades, Ra3 o Ra4 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) , OH, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o COOR9 (por ejemplo, COOH) ) . Por ejemplo, Ra3 o Ra4 puede ser pirrolidinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, o 3-carboxipirrolidin-l-ilo) , morfolinilo (por ejemplo, morfolin-
4-ilo) , piperidilo (por ejemplo, 1-piperidilo o 4-piperidilo) o piperazinilo (por ejemplo, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo) . En una modalidad preferida, Ra3 es pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo) . En algunas modalidades, Ra3 o Ra4 puede ser heteroarilo que incluye 5 ó 6 átomos (por ejemplo, 1H-1,2,4-triazolilo) . En algunas modalidades, W1 puede ser alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) . En algunas modalidades, dos de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, y Rc26 pueden ser cada uno, independientemente, halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, dos de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, y Rc26 puede ser cada uno, independientemente, fluoro o CF3) . Por ejemplo, Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) y Rc23 o Rc24 (por ejemplo, Rc24) puede ser halo (por ejemplo, fluoro) . En algunas modalidades, Rc puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y uno de Rc23, Rc24, y Rc25 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb (por ejemplo, de 1 a 12, por ejemplo,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, CH3) ; heteroarilo que incluye 5 ó 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Ra' ; o halo (por ejemplo, fluoro) . Por ejemplo, uno de Rc23, Rc24, y Rc25 puede ser piperazinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperazin-l-ilo o 4-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) piperazin-l-ilo) ; morfolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, morfolin-4-ilo) ; 1H-1, 2, 4-triazolilo; o fluoro. En ciertas modalidades, Ra4 puede ser 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo; W1 puede ser CH3; Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser piperazinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperazin-l-ilo o piperazin-l-ilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 4- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) piperazin-l-ilo) . En ciertas modalidades, Ra4 puede ser 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo; W1 puede ser CH3; Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser morfolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, morfolin-
4-ilo o morfolin-4-ilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) . En ciertas modalidades, Ra4 puede ser 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo; W1 puede ser CH3; Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser 1H-1, 2, 4-triazolilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, Ra4 puede ser 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-ilo; W1 puede ser CH3; Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro . En ciertas modalidades, Ra3 puede ser 2-hidroxipropan-2-ilo; 1 puede ser CH3; Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) , y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro . En ciertas modalidades, Ra4 puede ser 2-hidroxipropan-2-ilo; W1 puede ser CH3; Rc22 puede ser
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) , y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro. En ciertas modalidades, Ra4 puede ser 1-hidroxiciclopropan-l-ilo; 1 puede ser CH3; Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro . En ciertas modalidades, Ra3 puede ser piperazin-l-ilo, 4-(alquil de 1 a 4 átomos de ca rbono ) p ipe ra z in- 1 - i 1 o , o 4 - ( c i c 1 oa 1 qu i 1 de 3 a 10 átomos de carbono) píperazin-l-ilo; W1 puede ser CH3; Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro. En ciertas modalidades, Ra3 puede ser 4-piperidilo, l-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -4-piperidilo, o 1- (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono) piperidilo; 1 puede ser CH3; Rc22 puede ser
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro . En ciertas modalidades, Ra3 puede ser 1H-1,2,4-triazolilo; W1 puede ser CH3; Rc22 puede ser haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , halo (por ejemplo, cloro) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro. En ciertas modalidades, Ra3 puede ser 3-hidroxipirrolidin-l-ilo; 1 puede ser CH3; Rc22 puede ser CF3; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro. En ciertas modalidades, Ra3 puede ser 3-hidroxipirrolidin-l-ilo; W1 puede ser CH3; Rc22 puede ser CF3; y Rc23, Rc24, o Rc25 puede ser fluoro. En algunas modalidades, X puede ser CO, y los compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl puede incluir una o más de las siguientes características. R1 puede ser: (B) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 14, o de 3 a 10), opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) ; Rb como se describe en la presente; y/o
(C) (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) -(cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono) (por ejemplo, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono )-( cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono) o ( CH2 ) - ( c i cloa 1 qu i 1 o de 3 a 12 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5 , 1 a , 1 a 3 , 1 a 2 , ó 1 ) Rb como se describe en la presente. R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5 , 1 a , 1 a 3 , 1 a 2 , ó 1 ) Rc o Rn; o arilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1) Rc; por ejemplo, R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc o Rn o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc como se describe en la presente. En ciertas modalidades, R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc o Rn . En algunas modalidades, Y puede ser CR7 (por ejemplo, CH) y V puede ser nitrógeno, y los compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl pueden tener la
fórmula (VII) :
(VII) en la cual R1, R2, R3, R , R5, R6, R7, X, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra' , Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , Rk, Rm, y Rn pueden ser como se definen. En ciertas modalidades, X puede ser S02 o S02NH, y los compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl pueden incluir una o más de las siguientes características. R1 puede ser arilo o heteroarilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo) que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Ra; por ejemplo, R1 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra o heteroarilo que incluye 5 a 14 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra como se describe en la presente. R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, opcionalmente
sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, l a 2, ó 1) Rc o Rn; o arilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, l a 2, o 1) Rc; por ejemplo, R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc o Rn o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc como se describe en la presente. En ciertas modalidades, R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc o Rn como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y puede ser nitrógeno y V puede ser CR7 (por ejemplo, CH) , y los compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl pueden tener la fórmula (VIII) :
(VIII) en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, W1, Z1, 2, Z2, Ra, Ra' , Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R\ Rj , Rk, Rm, y Rn pueden ser como se definen. En ciertas modalidades, X puede ser S02, y los
compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl pueden incluir una o más de las siguientes características. R1 puede ser arilo o heteroarilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo) que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Ra; por ejemplo, R1 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra o heteroarilo que incluye 5 a 14 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra como se describe en la presente. R2 puede ser: (A) heteroarilo que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Rc o Rn; o arilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo), opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Rc; por ejemplo, R2 puede ser heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc o Rn o R2 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Rc como se describe en la presente; y/o (C) OR1; o NR3R4, en el cual R3 y R4 son cada uno,
independientemente, hidrógeno o R1 (por ejemplo, arilo o heteroarilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo) que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, l a 4 , 1 a 3 , 1 a 2 , ó 1 ) Ra) ; por ejemplo, R2 puede ser OR1, en el cual R1 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo que incluye 5 a 10 átomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra o R1 puede ser aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; o R2 puede ser NR3R4, en el cual uno de R3 y R4 pueden ser hidrógeno, y el otro es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra como se describe en la presente; y/o (D) heterociclilo que incluye 3 a 16 (por ejemplo, 3 a 12, 3 a 10, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, l a 2, ó 1) Rb; por ejemplo, R2 puede ser heterociclilo que incluye 3 a 8 átomos, opcionalmente sustituido con 1 Rb (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH3) ) como se describe en la presente. En ciertas modalidades, cuando R2 es (A) , R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos. En otras
modalidades, cuando R2 es (A) , R2 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo) opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, X puede ser CO, y los compuestos inhibidores de 11-beta-HSDl pueden incluir una o más de las siguientes características. R1 puede ser: (B) cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 14 o de 3 a 10) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1 ) ; Rb como se describe en la presente; y/o (D) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, de 7 a 16, de 7 a 12, de 7 a 10) , opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, l a 2, o 1) Rb; por ejemplo, R1 puede ser aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb (por ejemplo, halo) como se describe en la presente. R2 puede ser OR1; o NR3R4, en el cual R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1 (por ejemplo, arilo o heteroarilo de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, de 6 a 14, de 6 a 10, o fenilo) que incluye 5 a 20 (por ejemplo, 5 a 16, 5 a 12, ó 5 a 6) átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ó 1) Ra) ; por ejemplo, R2 puede ser OR1, en el cual R1 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de
carbono, o heteroarilo que incluye 5 a 10 átomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra o R1 puede ser aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; o R2 puede ser NR3R4, en el cual uno de R3 y R4 pueden ser hidrógeno, y el otro es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra como se describe en la presente. En ciertas modalidades, R2 puede ser OR1, en el cual R1 puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo que incluye 5 a 10 átomos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con (por ejemplo, 1 a 2 ó 1) Ra; o R1 puede ser aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb. Se debe entender que la estructura electrónica efectiva de algunas entidades químicas no puede ser adecuadamente representada únicamente por una forma canónica (por ejemplo, estructura de Lewis) . Mientras que no se desea estar comprometido por una teoría, la estructura efectiva puede más bien ser algún híbrido o promedio ponderado de dos o más formas canónicas, conocidas colectivamente como formas de resonancia o estructuras de resonancia. Las estructuras de resonancia no son entidades químicas discretas y existen únicamente sobre el papel. Éstas difieren una de la otra únicamente en la colocación o "localización" del enlace y de los electrones no de enlace para una entidad química
particular. Puede ser posible que alguna estructura de resonancia contribuya a un grado mayor a un híbrido que a los otros. De este modo, las descripciones escritas y gráficas de las modalidades de la presente invención son hechas en términos de lo que la técnica reconoce como la forma de resonancia predominante para una especie particular. Los compuestos descritos en la presente pueden ser sintetizados de acuerdo a los métodos descritos aquí y/o los métodos de síntesis química orgánica, convencionales a partir de materiales y reactivos iniciales comercialmente disponibles. Los compuestos descritos en la presente pueden ser separados de una mezcla de reacción y posteriormente purificados por un método tal como cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión, o recristalización. Como puede ser apreciado por una persona experta en la materia, los métodos adicionales para la síntesis de los compuestos de las fórmulas de la presente, serán evidentes para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Adicionalmente, los diversos pasos y métodos pueden ser realizados en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en la presente, son conocidas en la materia e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como se
describen en R. Larock, comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley y Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents o Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995), y ediciones subsiguientes de las mismas. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden ser preparados de acuerdo a los Esquemas de Reacción generales siguientes:
DMAP DIPEA MsCL
2.0 equiv EtaN R =H 1.1 equlv sCI CH2CI2 R1 a Ms 0 °C a t a.
1.4 equiv NaOt-Bu 0.08 equiv Pd2(dba)3 0.6equlvBINAP dioxano.90 °C, 16 h
??
1.1 equlv n-BuLi
1.2 eqirtvR2S02CI ?2(ß0?5?) NaHC03 sat. 10% Pd/C / — v. /=\ CH2CI2 R, / — \ /=\ etOH.3d HN \_>- _ 250c-2-16h <¾\_ - F3C F3C
tolueno
RECOCI
Cl Pd2(dba)3 NaOtBu BINAP c-N NH + Br— k ¿ tolueno, microondas
„
£ DIEA R-^-CI CH2CI2 O
1lO°C,30min
Amina
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo aparecen como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, diastereoisómeros individuales y mezclas diastereoisoméricas . Todas las formas isoméricas tales de estos compuestos son expresamente incluidas en la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden también contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono, enlaces carbono-nitrógeno, tales como enlaces amida) en donde la rotación del enlace está restringida alrededor de ese enlace particular, por ejemplo, la restricción resultante de la presencia de un anillo o un doble enlace. En consecuencia, todos los isómeros cis/ trans y E/Z y los isómeros rotacionales son expresamente incluidos en la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden también ser representados en formas tautoméricas múltiples, en tales casos, la invención incluye expresamente las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, aún cuando únicamente una forma tautomérica simple puede ser representada (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillo puede dar como resultado la alquilación en múltiples sitios, la invención incluye expresamente todos los productos de reacción tales). Todas las formas isoméricas tales de tales compuestos son expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos
descritos en la presente son expresamente incluidas en la presente invención. Los compuestos de esta invención incluyen los compuestos mismos, asi como sus sales y sus profármacos, si es aplicable. Una sal, por ejemplo, puede ser formada entre un anión y un. sustituyente positivamente cargado (por ejemplo, amino) sobre un compuesto descrito en la presente. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metansulfonato, trifluoroacetato y acetato. De igual modo, una sal puede también ser formada entre un catión y un sustituyente negativamente cargado (por ejemplo, carboxilato) sobre un compuesto descrito en la presente. Los cationes adecuados incluyen el ion sodio, el ion potasio, ion magnesio, ion calcio, y un catión amonio tal como el ion tetrametilamonio . Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables, los cuales, después de la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato , formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, mientras que por si mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, de sodio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, de magnesio) , de amonio y de N- ( alquil ) 4+ . Esta invención también considera la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o en aceite pueden ser obtenidos mediante tal cuaternización. Las formas de sales de los compuestos de cualquiera de las fórmulas en la presente pueden ser sales de aminoácidos de grupos carboxilo (por ejemplo sales de L-arginina, -lisina, -histidina). El término "portador o adyuvante farmacéuticamente
aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede ser administrado a un sujeto (por ejemplo, un paciente) , junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando es administrado en dosis suficientes para distribuir una cantidad terapéutica del compuesto. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en las composiciones de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de distribución de fármaco auto-emulsificante (SEDDS) tales como el succinato de d- -tocoferol-polietilenglicol 1000, surfactantes utilizados en formas de dosis farmacéutica tales como los Tweens u otras matrices de distribución poliméricas similares, proteínas del suero, tales como la albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno,
polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como la a, ß y ?-ciclodextrina, o los derivados típicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas , incluyendo 2- y 3-hidroxipropil^-ciclodextrinas , u otros derivados solubilizados pueden ser también ventajosamente utilizados para mejorar la distribución de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente. En general, los compuestos descritos en la presente pueden ser utilizados para tratar, controlar, mejorar, prevenir, retardar el inicio de, o reducir el riesgo de desarrollar una o más enfermedades, trastornos, condiciones o síntomas mediados por cantidades excesivas o descontroladas de cortisol y/o otros corticosteroides . Mientras que no se desea estar comprometido por ninguna teoría, se cree que los compuestos descritos en la presente pueden reducir los niveles de cortisol y otros corticosteroides (por ejemplo, ??ß-hidroxiesteroides) al inhibir la actividad de la reductasa de ??ß-HSDl. Las enfermedades, trastornos, condiciones o síntomas mediados por cantidades excesivas o descontroladas de cortisol y/o otros corticosteroides , pueden incluir la diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1 o tipo 2) , Síndrome X, hiperglucemia , baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos,' dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de
LDL, ateroesclerosis y sus secuelas, restenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatía, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, síndrome de Cushing, glaucoma, osteoporosis , hiperinsulinemia , tuberculosis, psoriasis, trastornos cognitivos y demencia (por ejemplo, deterioro asociado con el envejecimiento y disfunción neuronal, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , depresión, enfermedades virales, trastornos inflamatorios y trastornos inmunitarios . En algunas modalidades, las enfermedades, trastornos, condiciones o síntomas pueden incluir además aquellos donde la resistencia a la insulina es un componente. En otras modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden ser utilizados para promover la sanación de heridas. Los compuestos descritos en la presente tienen en general una constante de inhibición IC50 menor de aproximadamente 10 µ?. Los ejemplos de tales compuestos incluyen aquellos descritos en la presente en los Ejemplos 1A al 1Z; 1AA a 1AZ; 2A, 2B, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 21, 2J; 3A a 3D; 5, 6; 7A a 7Z; 7AA a 7AZ; 7BB a 7BD; 9F; 10A a 10X; HA a 1 IU; 12A a 12F; 13A; 13A-1 a 13A-7; 13B; 13B-1 a 13B-6; 13C; 14A a 14G; 18A a 18F; 29A a 29AD; 29AF a 29BI; 29BK a 29HN; y 29HP a 29IT. En general, la proporción de IC50 para 11-beta-HSD2 a 11-beta-HSDl de un compuesto es al menos
aproximadamente 100 o mayor. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden ser coadministrados con uno o más de otros agentes terapéuticos. En ciertas modalidades, los agentes adicionales pueden ser administrados separadamente, como parte de un régimen de dosis múltiple, a partir de los compuestos de esta invención (por ejemplo, secuencialmente , por ejemplo, sobre diferentes esquemas traslapados con la administración de uno o más compuestos de la fórmula (I)) . Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosis simple, mezclados junto con los compuestos de esta invención en una composición simple. En otra modalidad más, estos agentes pueden ser administrados como una dosis separada que es administrada aproximadamente al mismo tiempo que uno o más compuestos de la fórmula (I) (por ejemplo, simultáneamente con la administración de uno o más compuestos de la fórmula (I) . Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, el compuesto y el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosis de entre aproximadamente 1 a 100%, y más preferentemente entre aproximadamente 5 a 95% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Otros agentes terapéuticos pueden incluir
inhibidores de DP-IV; sensibilizadores de insulina (por ejemplo, (i) agonistas de PPAR y (ii) biguanidas), insulina y análogos y miméticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; reguladores de la glucosa prandial, inhibidores de la alfa-glucosidasa; antagonistas del receptor de glucagón; GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP, y agonistas del receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP; agentes que disminuyen el colesterol (por ejemplo, (i) inhibidores de la HMG-CoA-reductasa , (ii) secuestradores, (iii) alcohol nicotinilico, ácido nicotinico y sales de los mismos, (iv) agonistas de PPAR-alfa (v) agonistas dobles de PPAR-alfa/gamma, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de la acil-CoA: colesterol-aciltransferasa, y (viii) anti-oxidantes ; agonistas de PPAR-delta) ; compuestos antiobesidad (por ejemplo, sibutramina y orlisat) ; e inhibidor del transportador de ácido biliar ileal; agentes antiinflamatorios excluyendo los glucocorticoides (por ejemplo, aspirina) ; inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa-lB (PTP-1B); agentes que suprimen la salida de glucosa hepática (por ejemplo, metformina) ; agentes diseñados para reducir la absorción de la glucosa desde el intestino (por ejemplo, acarbosa) , agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de
la aldosa-reductasa) ; agentes anti-diabéticos (por ejemplo, inhibidores de la glucosa-fosfatasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de la glucosa-cinasa, inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la fructosa-1 , 6-bisfosfatasa, inhibidores de la glutamina : fructosa-6-fosfato-amidotransferasa ) ; agentes antihipertensores (por ejemplo, bloqueadores ß (por ejemplo, atenolol, inderal) , inhibidores de ACE (por ejemplo, lisinopril), agonistas de calcio (por ejemplo, nifedipina) , antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, candesartán) , agonistas y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benztiazida) ) ; y moduladores de la hemostasis (por ejemplo, antitrombóticos, activadores de la fibrinólisis y agentes antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel, aspirina), antagonistas de la trombina, inhibidores del factor Xa, inhibidores del factor Vlla, anticoagulantes (por ejemplo, heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) , warfarina) . Los compuestos y composiciones descritos en la presente pueden ser, por ejemplo, administrados oralmente, parenteralmente (por ejemplo, subcutáneamente, intracutáneamente , intravenosamente, intramuscularmente , intraarticularmente, intraarterialmente, intrasinovialmente, intrasternalmente, intratecalmente, intralesionalmente y mediante técnicas de inyección o infusión intracraneal) ,
mediante rocío de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, vía un depósito implantado, mediante inyección, subdermicamente, intraperitonealmente, transmucosalmente, o en una preparación oftálmica, con una dosis en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/Kg a aproximadamente 1000 mg/Kg, (por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/Kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/Kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg) cada 4 a 120 horas, o de acuerdo a los requerimientos del fármaco particular. La interrelación de las dosis para los animales y humanos (con base en los miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) es descrita por Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep . 50, 219 (1966). El área superficial corporal puede ser determinada aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals , Ardsley, New York, 537 (1970). En ciertas modalidades, las composiciones son administradas mediante administración oral o administración por inyección. Los métodos en la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva del compuesto o de la composición del compuesto para lograr el efecto deseado o establecido. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede ser utilizada como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple, variará dependiendo del hospedero tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p) . Alternativamente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% del compuesto activo . Dosis menores o mayores que aquellas indicadas anteriormente pueden ser requeridas. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco, la severidad y el curso de la enfermedad, la condición o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la condición o los síntomas, y el juicio del médico que trata. Después del mejoramiento de una condición del paciente, puede ser administrada una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención,
si es necesario. Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden ser reducidas, como una función de los síntomas, a un nivel al cual es retenida la condición mejorada cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado. Los pacientes pueden, no obstante, requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo después de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad. Las composiciones de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos no tóxicos, convencionales, farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el pH de la formulación puede ser ajustado con los ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables, para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de distribución. Las composiciones pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a las técnicas conocidas en la materia, utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser
empleados están el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medios suspensor. Para este propósito, puede ser empleado cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones aceitosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o agentes dispersantes de carboximetilcelulosa o similares los cuales son comúnmente utilizados en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros surfactantes comúnmente utilizados tales como Tweens o Spans y/o otros agentes emulsificantes similares o aumentadores de la biodisponibilidad que son comúnmente utilizados en la fabricación de formas de dosis sólidas, liquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables, pueden también ser utilizados para los propósitos de la formulación. Las composiciones de esta invención pueden ser oralmente administradas en cualquier forma de dosis oralmente
aceptable incluyendo, pero no limitadas a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para el uso oral, los portadores que son comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, son también típicamente agregados. Para la administración oral en una forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando son oralmente administradas suspensiones y/o emulsiones acuosas, el ingrediente activo puede ser suspendido o disuelto en una fase aceitosa combinado con agentes emulsificantes y/o suspensores. Si se desea, pueden ser agregados ciertos agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones de esta invención pueden ser también administradas en la forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . La administración tópica de las composiciones de esta invención es útil cuando el tratamiento deseado
involucra áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópicamente a la piel, la composición debe ser formulada con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petróleo liquido, petróleo blanco, propilenglicol , compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composición puede ser formulada con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador, con agentes emulsificantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ásteres cetilicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones de esta invención pueden también ser tópicamente aplicadas al tracto intestinal inferior mediante formulación de supositorios rectales o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicos-transdérmicos son también incluidos en esta invención. También, dentro de la invención está un parche para distribuir las combinaciones quimioterapéuticas activas en la presente. Un parche incluye una capa de material (por ejemplo, polimérico, tela, gasa,
vendaje) y el compuesto de las fórmulas descritas en la presente. Un lado de la capa de material puede tener una capa protectora adherida a ésta para resistir el paso de los compuestos o las composiciones. El parche puede incluir adicionalmente un adhesivo para mantener el parche en su sitio sobre un sujeto. Un adhesivo es una composición, incluyendo aquellas de origen natural o sintético, que cuando se pone en contacto con la piel de un sujeto, se adhiere temporalmente a la piel. Éste puede ser resistente al agua. El adhesivo puede ser colocado sobre el parche para mantenerlo en contacto con la piel del sujeto por un periodo prolongado de tiempo. El adhesivo puede ser elaborado de una pegajosidad o resistencia adhesiva, tal que éste mantiene el dispositivo en el sitio sujeto al contacto incidental, no obstante, después de un acto afirmativo (por ejemplo, rasgadura, desprendimiento u otro retiro intencional) el adhesivo da una vía a la presión externa colocada sobre el dispositivo o el adhesivo mismo, y permite el rompimiento del contacto por adhesión. El adhesivo puede ser sensible a la presión, es decir, éste puede permitir la colocación del adhesivo (y el dispositivo que va a ser adherido a la piel) contra la piel por la aplicación de presión (por ejemplo, empuje, frotación) sobre el adhesivo o el dispositivo. Las composiciones de esta invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales
composiciones pueden ser preparadas de acuerdo a las técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/o otros agentes solubilizadores o dispersantes conocidos en la materia. Una composición que tiene el compuesto de las fórmulas en la presente y un agente adicional (por ejemplo, un agente terapéutico) puede ser administrado utilizando cualquiera de las rutas de administración descritas en la presente. En algunas modalidades, una composición que tiene el compuesto de las fórmulas de la presente y un agente adicional (por ejemplo, un agente terapéutico) puede ser utilizando un dispositivo implantable. Los dispositivos implantables y la tecnología relacionada son conocidos en la técnica y son útiles como sistemas de distribución donde es deseada una distribución continua o de liberación sincronizada de los compuestos o las composiciones descritas en la presente. Además, el sistema de distribución del dispositivo implantable es útil para dirigirse a puntos específicos de la distribución del compuesto o la composición (por ejemplo, sitios localizados, órganos). Negrin et al., Biomaterials , 22(6): 563 (2001). La tecnología de liberación sincronizada que involucra métodos de distribución
alternativos puede ser también utilizada en esta invención. Por ejemplo, las formulaciones de liberación sincronizada basadas en tecnologías de polímeros, técnicas de liberación sostenida y técnicas de encapsulamiento (por ejemplo, poliméricas, liposomales) pueden ser también utilizadas para la distribución de los compuestos y las composiciones delineadas en la presente. La invención será además descrita en los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no deben ser considerados como limitantes de esta invención de ninguna manera.
EJEMPLOS EJEMPLO 1
Esquema de Reacción 1
Sulfonación Representativa (Paso 1A) : A una solución agitada de 1- ( 3- ( trifluorometil ) fenil ) piperazina (300 mg, 1.3 mmol) y cloruro de 4-metilbencen-l-sulfonilo (248 mg, 1.3 mmol) en 3 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (0.27 mi, 1.6 mmol). La mezcla se agitó
toda la noche. Se determinó que la reacción era completa mediante cromatografía en capa delgada (TLC) . La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir la 1- ( 4-metilfenilsulfonil ) -4- [ 3-( trifluorometil ) fenil ] piperazina con un rendimiento de 81% (405 mg) como un sólido blanco. RMN t? (400 MHz, DMSO-D6) d ? ppm 2.41 (s, 3H) 2.85-3.06 (m, 4H) 3.27-3.33 (m, 4H) 7.09 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.13-7.22 (m, 2H) 7.41 (t, J = 7.96 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.62-7.70 (m, 2 H) ; HRMS : calculado para Ci8H19F3N202S + H+, 385.11921 ; encontrado (ESI-FTMS, [ +H] 1+) , 385.1198; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.642 minutos, 97.94%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.178 minutos, 97.99%.
Ejemplo 1A. 1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] -4- (2-fluorofenil) piperazina Paso 1A: La sulfonilación de l-(2-fluorofenil ) piperazina . HC1 (325 mg, 1.5 mmol) con cloruro de 3 , -diclorobencen-l-sulfonilo (368.3 mg, 1.5 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar al descrito para el paso 1A utilizando 3 mi de diclorometano anhidro como solvente y diisopropiletilamina (0.575 mi, 3.3 mmol) como base. Se obtuvo la 1- [ (3, 4-diclorofenil) sulfonil] -4- (2-fluorofenil) piperazina con un rendimiento del 85.8% (501 mg)
como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 3.02-3.16 (m, 8 H) 6.94-7.19 (m, 4H) 7.76 (dd, J = 8.46, 2.15 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 2.02 Hz, 1H) ; HRMS : calculado para C16H15Ci2FN202S + H+, 389.02881; encontrado- (ESI-FTMS, [M+H]l+), 389.029. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.830 minutos, 98.81%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.491 minutos, 98.91%.
Ejemplo IB. 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- (2-fluorofenil) piperazina Paso 1A: La sulfonilación de la l-(2-fluorofenil ) piperazina . HC1 (325 mg, 1.5 mmol) con cloruro de 2-clorobencen-l-sulfonil (316.6 mg, 1.5 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar descrito para el paso 1A, utilizando 3 mi de diclorometano anhidro como solvente y diisopropiletilamina (0.575 mi, 3.3 mmol) como base. Se obtuvo 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- (2-fluorofenil) piperazina con un rendimiento del 75.5% (402 mg) como un sólido blanco. RMN 1 (400 MHz, DMS0-D6) ? ppm 2.99-3.09 (m, 4H)
3.29-3.37 (m, 4H) 6.95-7.19 (m, 4H) 7.56-7.64 (m, 1H) 7.66-7.78 (m, 2H) 8.02 (dd, J = 7.96, 1.64 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para Ci6Hi6ClF 202S + H+, 355.06778; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 355.0686. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.281 minutos, 99.76%. Método 2 de CLAR:
temperatura ambiente, 6.916 minutos, 99.80%.
Ejemplo 1C. 1- (2, 6-dimetilfenil) -4- (2-naftilsulfonil ) piperazina La sulfonilación se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar descrito para el paso 1A. La l-(2,6-dimetilfenil ) -4- (2-naftilsulfonil) piperazina se obtuvo con un rendimiento del 85% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.19 (s, 6H) 2.80-3.68 (m, 8 H) 6.74-7.06 (m, 3H) 7.52-7.72 (m, 2H) 7.80 (d, J = 7.07 Hz, 1H) 7.87-8.24 (m, 3H) 8.39 (s, 1H) . HR S : calculado para C22H2 2O2 S + H+, 381.16312; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.1619.
Ejemplo ID. 1- [ ( 2-clorofenilsulfonil ] -4- (2, 3-diclorofenil) piperazina La sulfonilación se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar descrito para el paso 1A. Se obtuvo la 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- (2, 3-diclorofenil) piperazina con un rendimiento del 95% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.96-3.18 (m, 4H) 3.33-3.64 (m, 4H) 6.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.07-7.22 (m, 3H) 7.43 (t, J = 7.45 Hz, 1H) 7.48-7.68 (m, 2H) 8.08 (d, J = 8.08 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6H15Cl3N202S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.9995; Método 1
de CLAR, temperatura ambiente, 6.90 minutos, 98.56%; Método 2 de CLAR, temperatura ambiente, 7.45 minutos, 98.84%.
Ejemplo 1E. 1- ( 2 , 3-diclorofenil ) -4- ( 2-naftilsulfonil ) piperazina La sulfonilación se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar descrito para el paso 1A. Se obtuvo la 1- ( 2 , 3-diclorofenil ) -4- ( 2-naftilsulfonil ) piperazina con un rendimiento del 90% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 3.12 (t, J = 4.67 Hz, 4H) 3.28 (s, 4H) 6.93 (d, J = 6.32 Hz, 1H) 7.07-7.23 (m, 2H) 7.53-7.74 (m, 2H) 7.74-7.89 (m, 1H) 7.91-8.00 (m, 1H) 8.02 (dd, J = 8.21, 4.17 Hz, 2H) .8.38 (s, 1H) . HRMS : calculado para C20H18CI2N2O2S + H+, 421.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.054; Método 1 de CLAR, temperatura ambiente, 6.98 minutos, 98.97%; Método 2 de CLAR, temperatura ambiente, 7.58 minutos, 95.34%.
Ejemplo 1F. 1- ( fenilsulfonil ) -4- [ 3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] piperazina Paso 1Q: Una solución de 1- [ 3- (trifluorometil ) -2-piridil ] piperazina (60 mg, 0.26 mmol), y cloruro de bencensulfonilo (0.043 mi, 0.31 mmol) en 4 mi de DCM y 2 mi de bicarbonato de sodio saturado se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se diluyó con 5 mi de DCM y
mi de agua. La capa orgánica se recolectó y se lavó dos veces con agua, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró. El producto se purificó utilizando cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en hexanos) para producir la 1- ( fenilsulfonil ) -4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il ] piperazina (81.1mg, 84%). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.18 (t, 4H) 3.35 (t, 4H) 7.03 (t, 1H) 7.57 (t, J = 7.33 Hz, 2H) 7.64 (t, J = 7.33 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 7.85 (d, J = 6.06 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 4.55 Hz, 1H) ; HRMS : calculado para CieHieFsNsC^S + H+, 372.09881; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+), 372.0996.
Ejemplo 1G. 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- [3- (trifluorometil ) piperidin-2-il ] piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1F, paso 1Q, se preparó .la 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- [3- ( trifluorometil) piridin-2-il] piperazina a partir del cloruro de 2-clorosulfonilo (con un rendimiento del 44%). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.27-3.35 (m,
4H) 3.42-3.52 (m, 4H) 7.02-7.10 (m, 1H) 7.42 (t, J = 7.58 Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 2H) 7.88 (d, J = 9.09 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 9.09 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 3.79 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para Ci6H15ClF3N302S + H+, 406.05983; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 406.0611.
Ejemplo 1H. 1- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] -4- [ 3-( trifluorometil ) piridin-2-il]piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1F, paso 1Q, se preparó la 1- [ ( 3-clorofenil ) sulfonil] -4- [3-( trifluorometil ) piridin-2-il ] piperazina a partir de cloruro de 3-clorosulfonilo (con un rendimiento del 37%). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.16-3.27 (m, 4H) 3.33-3.42 (m, 4H) 7.01-7.10 (m, 1H) 7.52 (t, J = 7.83 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 4.80 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para C16Hi5ClF3N302S + H+, 406.05983; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 406.0609.
Ejemplo II. 1- (bencilsulfonil ) -4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1F, paso 1Q, se preparó la 1- (bencilsulfonil ) -4- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il ] piperazina a partir del cloruro de 1-toluensulfonilo (con un rendimiento del 45%) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.19-3.24 (m,
4H) 3.24-3.30 (m, 4H) 4.24-4.31 (m, 2H) 7.05 (dd, J = 7.71, 4.93 Hz, 1H) 7.35-7.47 (m, 5 H) 7.88 (d, 1H) 8.44 (d, J = 4.55 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para Ci7Hi8F3N302S + H+, 386.11446; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 386.1153.
Ejemplo 1J. 1- [ ( 3-clorobencil ) sulfonil] -4- [3-trifluorometil ] piridin-2-il] pipera zina De una manera análoga al Ejemplo 1F, paso 1Q, se preparó la 1- [ (3-clorobencil) sulfonil] -4- [3-(trifluorometil) piridin-2-il ] piperazina a partir del cloruro de 3-clorofenilmetansulfonilo (con un rendimiento del 26%). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.25 (t, 4H) 3.32 (t, 4H) 4.20 (s, 2H) 7.00-7.15 (m, 1H) 7.30-7.42 (m, 3H) 7.45 (s, 1H) 7.89 (d, J = 9.60 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 3.28 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para C17H17CIF3 3O2S + H+, 420.07548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0769.
Ejemplo 1K. 1- [ (3, 4-diclorobencil) sulfonil] -4- [3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1F, paso 1Q, se preparó la 1- [( 3 , 4-diclorobencil ) sulfonil] -4- [ 3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazina a partir del cloruro de 3, 4-diclorofenilmetansulfonilo (con un rendimiento del 29%) . RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.27 (t, 4H) 3.35 (t, 4H) 4.16 (s, 2H) 7.07 (ninguna, 1H) 7.08 (dd, J = 5.43 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 2.27 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 2.02 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.46 (d, J = 3.54 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para Ci7H16Cl2F3N302S + H+, 454.03651; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0381.
Ejemplo 1L. 1- [2-clorofenil ) sulfonil] -4- (3, 5-dicloropiridin-4-il) piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1F, paso 1Q, se preparó la 1- [( 2-clorofenil ) sulfonil ] -4- ( 3 , 5-dicloropiridin-4-il) piperazina a partir de la 1- ( 3 , 5-dicloro-4 -piridil ) piperazina (0.1 g, 0.43mmol) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo (con un rendimiento del 59%). RMN 1H (400 Hz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.35-3.43 (m, 4H) 3.45-3.50 (m, 4H) 7.39-7.46 (m, 1H) 7.49-7.60 (m, 2H) 8.09 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.36 (s, 2 H) ; HRMS : calculado para C15H14C I 3N3O2 S + H+, 405.99450; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.9951.
Ejemplo 1M. 1- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] -4- ( 3 , 5-dicloropiridin-4-il ) piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1F, paso 1Q, se preparó la 1- [ ( 3-clorofenil ) sulfonil] -4- (3, 5-dicloropiridin-4-il ) piperazina a partir de la 1- ( 3 , 5-dicloro-4 -piridil ) piperazina (0.1 g,0.43 mmol) y cloruro de 3-clorobencensulfonilo (con un rendimiento del 66%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.19-3.27 (m, 4H) 3.41-3.51 (m, 4H) 7.26 (s, 1H) 7.53 (t, J = 7.83 Hz, 1H) 7.59-7.72 (m, 2H) 7.79 (s, 1H) 8.37 (s, 2 H) ; HRMS: calculado para C15H14CI3N3O2S + H+, 405.99450; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.9956.
Ejemplo 1N . 1- [ (3, 4-diclorobencil ) sulfonil] -(3,5-dicloropiridin-4 -il ) piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1F, paso 1Q, se preparó la 1- [ (3, 4-diclorobencil) sulfonil] -4- (3, 5-dicloropiridin-4-il ) piperazina a partir de la 1- ( 3 , 5-dicloro-4-piridil ) piperazina (0.1 g, 0.43mmol) y del cloruro de 3,4-diclorofenilmetilsulfonilo (con un rendimiento del 61%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.18-3.29 (m, 4H) 3.40-3.48 (m, 4H) 7.26 (s, 1H) 7.59-7.70 (m, 2H) 7.89 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 8.36 (s, 2 H) ; HRMS : calculado para Ci6Hi5Cl4N302S + H+, 453.97118; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.9733.
Ejemplo 10. 1- [ (clorofenil) sulfonil] -4- [2- (trifluorometil) fenil] piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1E, paso 1P, se preparó la 1- [ ( 3-clorofenil ) sulfonil] -4- [2- ( trifluorometil ) fenil ] piperazina a partir de la l-(2-trifluorometilfenil ) piperazina (0.1 g, 0.43mmol) y del cloruro de 3-clorobencilsulfonilo (con un rendimiento del 71%) . RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.01 (t, J = 4.80 Hz, 4H) 3.20 (s, 4H) 7.54 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 7.55-7.60 (m, 1H) 7.59-7.64 (m, 1H) 7.68 (d, J = 6.57 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 6.82 Hz, 1H) 7.79 (t, J = 1.89 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 8.08
Hz, 1H) 8.04 (t, J = 1.89 Hz, 1H) ; HRMS : calculado para CnHi6ClF3N202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 405.0649.
Ejemplo 1P. 1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4- [2-trifluorometil] fenil ] piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1E, paso 1P, se preparó la 1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4- [2- (trifluorometil) fenil] piperazina a partir de la l-(2-trifluorometilfenil ) piperazina (0.1 g, 0.43 mmol) y del cloruro de 4-clorobencilsulfonilo (con un rendimiento del 69%) . RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.01 (t, J = 4.80 Hz, 4H) 3.18 (s, 4H) 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.50-7.65 (m, 3H) 7.73 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 7.99 (d, J = 8.59 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para C17H16C1F3 202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0649.
Ejemplo 1Q. 1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] -4- [2- ( trifluorometil ) fenil ] piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1E, paso 1P, se preparó la 1- [ (3, 4-diclorofenil) sulfonil] -4- [2- (trifluorometil) fenil] piperazina a partir de la l-(2-triflourometilfenil ) piperazina (0.1 g, 0.43 mmol) y del cloruro de 3, -diclorobencensulfonilo (con un rendimiento del
82%) . R N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.02 (t, J = 4.80 Hz, 4H) 3.20 (s, 4H) 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 7.59-7.64 (m, 3H) 7.65-7.69 (m, 1H) 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 2.27 Hz, 1H) ; HRMS : calculado para C17Hi5Cl2F3 202S +H+, 439.02561; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+, 439.0251.
Ejemplo IR. 1- [ ( 3, -diclorobencil ) sulfonil ] -4- [2-( trifluorometil ) feniljpiperazina De una manera análoga al Ejemplo 1E, paso 1P, se preparó la 1- [ (3, 4-diclorobencil) sulfonil] -4- [2- ( trifluorometil ) fenil ] piperazina a partir de la l-(2-triflourometilfenil ) piperazina (0.1 g, 0.43 mmol) y del cloruro de 3 , 4-diclorofenilmetilsulfonilo (con un rendimiento del 93%) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.60 (s, 2H) 2.92-2.96 (m, 4H) 3.31 3.38 (m, 4H) 7.25-7.35 (m, 4H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.64 (d, J = 6.32 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para C18H17CI2F3N2O2S + H+, 453.04126; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.0396.
Ejemplo 1S. 3- { 4- [ ( 4-clorofenilsulfonil] piperazin-1-il }pirazin-2-carbonitrilo De una manera análoga al Ejemplo 1E, paso 1P, se preparó el 3- { 4- [( 4-clorofenil ) sulfonil ] piperazin-1-
il }pirazin-2-carbonitrilo a partir del ( 3-piperazina-l-il) piperazin-2-carbonitrilo (0.1 g, 0.53 mmol) y del cloruro de 4-clorobencensulfonilo (con un rendimiento del 40%). R N XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 3.17-3.23 (m, 4H) 3.82-3.90 (m, . H) 7.54 (d, J = 8.84 Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 8.08 (d, J = 2.27 Hz, 1H) 8.26 (d, J = 2.27 Hz, 1H) ; HRMS : calculado para CisH^ClNsC^S + H+, 364.06295; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 364.0636.
Ejemplo IT. 3- { 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil ] pipera zin-1-il } pirazin-2-carbónitrilo De una manera análoga al Ejemplo 1E, paso 1P, se preparó el 3- { 4- [( 3 , 4-diclorofenil ) sulfonil ] piperazin-1-il }pirazin-2-carbonitrilo a partir del ( 3-piperazin-l-il ) piperazin-2-carbonitrilo (0.1 g, 0.53 mmol) y el cloruro de 3, 4-diclorobencensulfonilo (con un rendimiento del 75%). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.21-3.26 (m,
4H) 3.87 (t, 4H) 7.73 (s, 1H) 7.87 (t, J = 2.15 Hz, 1H) 8.10
(d, J = 2.27 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 2.27 Hz, 1H) 8.27 (d, J = 2.27 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para C15H13CI2N5O2S + H+,
398.02397; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 398.0223.
Ejemplo 1U. 1- [( 3 , 4-diclorofenil ) sulfonil ] -4- ( 3 ' -metoxibifenil-2-il)piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1E, paso 1P, se
preparó l-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-(3' -metoxibifenil-2-il ) piperazina a partir del (3-piperazin-l-il) piperazin-2-carbonitrilo (0.1 g, 0.53 mmol) y cloruro de 3,4-diclorofenilmetilsulfonilo (con un rendimiento del 18%). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.92 (s, 8 H)
4.60 (d, J = 5.56 Hz, 3H) 7.00 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 7.11 (t, J = 6.95 Hz, 1H) 7.22-7.34 (m, 4H) 7.42 (d, J = 7.33 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 8.34 Hz, 2H) 7.65 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) ; HRMS: calculado para C23H22CI2 2O3S + H+, 477.08009; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.0784.
Ejemplo IV. N-[4-({4-[3- ( trifluorornetil ) piridin-2-il ] piperazin-l-il }sulfonil) fenil] acetamida El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 98% como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.13-2.33 (m, 3H) 3.07-3.23 (m, 4H) 3.26-3.45 (m, 4H) 6.99-7.08 (m, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.66-7.80 (m, 4H) 7.85 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.42 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci8Hi9F3N403S + H+, 429.12027; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 429.1207.
Ejemplo 1W. 1- [ (3, 4-dimetoxifenil) sulfonil]-4-[3- ( trifluorornetil ) piridin-2-il] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 83% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-
D) ? ppm 3.09-3.24 (m, 4H) 3.26-3.42 (m, 4H) 3.85-4.09 (m, 6H) 6.99 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.03 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 2.02 Hz, 1H) 7.41 (dd, J = 8.46, 2.15 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C18H20 F3N3O4 S + ?+, 432.11994; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 432.1212.
Ejemplo IX. 1- [ (2, 4-difluorofenil) sulfonil] -4- [3-( trifluorometil ) piridin-2-il]piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 100% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.31-3.39 (m, 4H) 3.39-3.47 (m, 4H) 7.01-7.12 (m, 3H) 7.50-7.60 (m, 1H) 7.88 (dd, J = 7.83, 2.02 Hz, 1H) 8.45 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C 16H14 F5N3O2 S + H+, 408.07996; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 408.0811.
Ejemplo 1Y. 1- (2-naftilsulfonil) -4- [3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 92% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.16-3.31 (m, 4H) 3.32-3.50 (m, 4H) 6.97-7.10 (m, 1H) 7.58-7.73 (m, 2H) 7.76-7.87 (m, 2H) 7.95 (d, 1H) 8.01 (d, 2H) 8.35-8.46 (m, 2 H) . HRMS: calculado para C 2 0 H 1 8 3 N 3 O 2 S +H+, 422.11446; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 422.1145.
Ejemplo 1Z. 1- ( 1-benzotien-2-ilsulfonil ) -4- [ 3- (trifluorometil) piridin-2-il ] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 100% como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.23-3.49 (m, 8 H) 6.97-7.10 (m, 1H) 7.40-7.59 (m, 2H) 7.75-7.99 (m, 4H) 8.43 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci8Hi6F3N302S2 + H+, 428.07088; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 428.0716.
Ejemplo 1AA. 1- ( l-benzotien-3-ilsulfonil ) -4- [ 3-(trifluorometil) piridin-2-il ] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 80% como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.21-3.41 (m, 8 H) 7.02 (dd, J = 7.45, 5.18 Hz, 1H) 7.43-7.59 (m, 2H) 7.84 (dd, J = 7.58, 1.77 Hz, 1H) 7.92 (dd, J = 7.07, 1.01 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.29 (dd, 1H) 8.41 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C18H16 F3N3O2 S2 + H+, 428.07088; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+), 428.072.
Ejemplo 1AB. 1- (dibenzo [b . d] furan-3-ilsulfonil ] -4- [ 3-(trifluorometil) piridin-2-il] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 61% como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.16-3.30 (m, 4H) 3.29-3.46 (m, 4H) 7.01 (dd, J = 7.33, 4.29 Hz, 1H) 7.43 (t, 1H) 7.58 (t, 1H) 7.65 (d, 1H)
7.75-7.88 (m, 2H) 8.01-8.07 (m, 2H) 8.12 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.41 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C22H18 3 3O3 S + ?+, 462.10937; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.1102.
Ejemplo 1AC . 1- [ (2, 4-difluorofenil) sulfonil] -4- (3-metilpiridin-2-il)piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 100% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.23 (s, 3H) 3.11-3.30 (m, 4H) 3.37-3.57 (m, 4H) 6.88 (dd, J = 7.45, 4.93 Hz, 1H) 7.06 (t, J = 8.46 Hz, 2H) 7.41 (dd, J = 7.45, 1.14 Hz, 1H) 7.48-7.61 (m, 1H) 8.14 (dd, J = 4.80, 1.26. Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6Hi7F2 302S + H+, 354.10823; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 354.1084.
Ejemplo 1AD. 1- [( 3, 4-diclorobencil ) sulfonil] -4- ( 3-metilpiridin-2-il)piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 70% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.25 (s, 3H) 3.07-3.29 (m, 4H) 3.24-3.45 (m, 4H) 6.86-6.94 (m, J = 7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.27-7.30 (m, J = 8.21, 2.15 Hz, 1H) 7.42 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.47 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 2.27 Hz, 1H) 8.16 (dd, J = 4.93, 1.39 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C11H19CI2 3O2S + H+, 400.06478; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 400.0653.
Ejemplo 1AE . 1- ( 3-metilpiridin-2-il ) -4 - ( 2-naftilsulfonil) piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 100% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.10-2.19 (m, 3H) 3.16-3.41 (m, 8 H) 6.85 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.59-7.73 (m, 2H) 7.81 (dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 9.09 Hz, 2H) 8.11 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) 8.39 (d, J = 1.01 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C20H21N3O2 S + H+, 368.14272; encontrado (ESI-FTMS, [MN-H]1+), 368.1436.
Ejemplo 1AF. 1- ( l-benzotien-2-ilsulfonil ) -4- ( 3-metilpiridin-2-il ) pipera zina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 100% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.13-2.26 (m, 3H) 3.29 (d, 8 H) 6.87 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.38 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.45-7.57 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 7.87-7.96 (m, 2H) 8.13 (dd, J = 5.18, 1.64 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci8H19N302S2 +H+, 374.09914; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.0998.
Ejemplo 1AG. 1- ( l-benzotien-3-ilsulfonil ) -4- ( 3-metilpiridin-2-il)piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento
del 100% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.11-2.23 (m, 3H) 3.11-3.29 (m, 4H) 3.26-3.44 (m, 4H) 6.86 (t, J = 7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 7.33, 1.26 Hz, 1H) 7.44-7.59 (m, 2H) 7.92 (dd, J = 7.07, 1.01 Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.31 (dd, 1H) . HRMS : calculado para Ci8Hi9N302S2 + H+, 374.09914; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.1004.
Ejemplo 1AH. 1- [ ( 2-clorofenil) sulfonil] -4- ( 3-metilpiridin-2-il ) piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 73% como un sólido blanco. RMN :H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.24 (s, 1H) 3.07-3.26 (m, 4H) 3.38-3.56 (m, 4H) 6.88 (dd, J = 7.45, 4.93 Hz, 1H) 7.38-7.45 (m, 2H) 7.46-7.61 (m, 2H) 8.09 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.14 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6Hi8ClN302S + H+, 352.08810; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352,0883.
Ejemplo 1AI . 1- (dibenzo [b . d] furan-3-ilsulfonil ) -4 - ( 3-metilpiridin-2-il ) piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 78% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.07-2.19 (m, 3H) 3.17-3.34 (m, 8 H) 6.85 (dd, J = 7.33, 5.05 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 7.33, 1.26 Hz, 1H) 7.44 (t, 1H) 7.58 (t, 1H) 7.65 (dd, 1H) 7.81 (dd, J = 8.08, 1.52 Hz, 1H) 8.01-8.06 (m, 2H) 8.08-8.16 (m, 2 H) . HRMS: calculado
para C22H21N3O3S + ?+, 408.13764; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 408.1388.
Ejemplo 1AJ. 1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] -4- (3-metilpiridin-2-il) piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 94% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.11-2.26 (m, 3H) 3.08-3.35 (m, 8 H) 6.75-6.95 (m, J = 7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 7.45, 1.14 Hz, 1H) 7.59-7.68 (m, 2H) 7.89 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 8.14 (dd, J = 4.67, 1.64 Hz, 1H) , HR S: calculado para C16Hi7Cl2N302S + H+, 386.04913; encontrado (ESI-FTMS, [M + H]1+) , 386.0484.
Ejemplo 1AK. 1- ( 3-metilpiridin-2-il ) -4- { [ 2- ( trifluorometil) fenil] sulfonil } piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 68% como un sólido blanco. RMN """H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.23 (s, 3H) 3.13-3.26 (m, 4H) 3.35-3.49 (m, 4H) 6.85-6.93 (m, J = 7.20, 4.67 Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.66-7.76 (m, 2H) 7.92 (dd, 1H) 8.11-8.20 (m, 2 H) . HRMS: calculado para Ci7H18 F3N302S + H+, 386.11446; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 386.115.
Ejemplo 1AL. 1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4- ( 3-metilpiridin- 2- ) piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 63% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.18 (s, 3H) 3.11-3.30 (m, 8 H) 6.83-6.92 (m, J = 7.20, 4.93 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 1.01 Hz, 1H) 7.51-7.59 (m, 2H) 7.71-7.78 (m, 2H) 8.13 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para CI6HI8C1N302S + H+, 352.08810; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.0879.
Ejemplo 1AM. 1- (dibenzo [b . d] tien-3-ilsulfonil ) -4- [ 3-( trifluorometil )piridin-2-il] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 90% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.16-3.29 (m, 4H) 3.30-3.42 (m, 4H) 6.97-7.05 (m, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.49-7.62 (m, 2H) 7.79-7.88 (m, 2H) 7.92 (dd, J = 6.57, 1.26 Hz, 1H) 8.25 (dd, 1H) 8.28-8.35 (m, 2H) 8.41 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C22Hi8F3N302S2 + H+, 478.08653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.0881.
Ejemplo 1A . 1- [ ( 3 , 5-dimetilisoxazol-4-il ) sulfonil ] -4- [ 3- (trifluorometil) piridin-2-il ] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 65% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-
D) ? ppm 2.43-2.46 (m, 3H) 2.65-2.70 (m, 3H) 3.24-3.31 (m, 4H) 3.31-3.38 (m, 4H) 7.05-7.13 (m, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 7.83, 2.02 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4.55, 1.52 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C15H17 F3IN O3 S + ?+, 391.10462; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 391.1061.
Ejemplo 1AO. 1- (dibenzo [b, d] furan-2-ilsulfonil ) -4- [ 3-( trifluorometil ) piridin-2-il]piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 90% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.17-3.30 (m, 4H) 3.31-3.43 (m, 4H) 6.98-7.08 (m, 1H) 7.44 (t, 1H) 7.56 (t, 1H) 7.64 (d, 1H) 7.74 (d, J = 9.35 Hz, 1H) 7.84 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 7.91 (dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.41 (d, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C22Hi8F3 303S + H+, 462.10937; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.1081.
Ejemplo 1AP . 1- (bifenil-4-ilsulfonil ) -4- [ 3-( trifluorometil) piridin-2-il ] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 92% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.16-3.34 (m, 4H) 3.32-3.47 (m, 4H) 7.01-7.09 (m, J = 7.71, 4.93 Hz, 1H) 7.41-7.48 (m, 1H) 7.48-7.56 (m, 1H) 7.66 (d, 2H) 7.79 (d, 2H) 7.88 (d, 3H) 8.45 (dd, J = 4.55, 1.52 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C22H20 F3N3O2 S + H+, 448.13011;
encontrado (ESI- FTMS , [M+H] ) , 448.1279.
Ejemplo 1AQ. 1- [ (2-clorobencil) sulfonil] -4- [3-( trifluorometil ) piridin-2-i1 ] pipera zina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 58% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 3.20-3.28 (m, 4H) 3.28-3.36 (m, 4H) 4.44-4.49 (m, 2H) 6.98-7.09 (m, 1H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.39-7.45 (m, 1H) 7.57-7.63 (m, 1H) 7.87 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.42 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17H17CIF3 3O2S + H+, 420.07548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+ ) , 420.0742.
Ejemplo 1AR. 1- [ ( 4 ' -fluorobifenil-4-il ) sulfonil ] -4- [ 3-( trifluorometil ) piridin-2-il) piperazina El producto deseado sé obtuvo con un rendimiento del 94% como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.15-3.29 (m, 4H) 3.32-3.45 (m, 4H) 7.04 (dd, J = 7.71, 4.93 Hz, 1H) 7.13-7.22 (m, 2H) 7.55-7.64 (m, 2H) 7.67-7.76 (m, 2H) 7.82-7.91 (m, 3H) 8.43 (dd, J = 4.93, 1.39Hz, 1H) . HRMS: calculado para C22H19 F4 3O2 S + H+, 466.12068; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 466.119.
Ejemplo 1AS . 1- (dibenzo [b, d] tien-2-ilsulfonil) -4- [3- ( trifluorometil) piridin-2-il] piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento
del 95% como un sólido blanco. RMN *H (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 3.19-3.29 (m, 4H) 3.37-3.45 (m, 4H) 6.98-7.06 (m, J = 6.95, 4.93 Hz, 1H) 7.50-7.61 (m, 2H) 7.80-7.88 (m, 2H) 7.88-7.94 (m, 1H) 8.03 (d, J = 9.09 Hz, 1H) 8.41 (dd, J = 5.05, 1.26 Hz, 1H) 8.57 (d, J = 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C22H18 F3N3O2 S2 + H+, 478.08653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.0862.
Ejemplo 1AT . 1- [ ( 5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il) sulfonil] -4- [3-trifluorometil] piridin-2-i1 ] pipera zina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 98% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.71 (s, 3H) 3.37 (s, 8 H) 7.05 (t, 1H) 7.47 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.81-7.90 (m, 2H) 8.43 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C19H17CIF3N3O2S2 + H+, 476.04755; encontrado (EST-FTMS, [M+H] 1+), 476.0475.
Ejemplo 1AÜ . 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- [2- (trifluorometil) fenil] piperazina De una manera análoga al Ejemplo 1E, paso 1P, se preparó la 1- [ ( 2-clorofenil ) sulfonil] -4- [2- (trifluorometil) fenil] piperazina a partir de la l-(2-triflourometilfenil ) piperazina (0.1 g, 0.43 mmol) y el cloruro de 2-clorobencilsulfonilo (con un rendimiento del
73%) . RMN XH (400 Hz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.94-3.01 (m, 4H) 3.45 (d, J = 4.29 Hz, 4H) 7.22-7.30 (m, 1H) 7.35 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 8.08 Hz, 1H) 7.47-7.59 (m, 3H) 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 7.83 Hz, 1H) ; HRMS : calculado para Ci7Hi6ClF3N202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0648.
Ejemplo 1AV. 2- ( { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } sulfonil) -1, 3-benzotiazol El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 30% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.23-3.39 (m, 4H) 3.44-3.62 (m, 4H) 6.94-7.01 (m, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.44-7.60 (m, 2H) 8.15 (d, J = 7.33 Hz, 1H) 8.36 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi5F3N402S2 + H+, 429.06613; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 429.0661.
Ejemplo 1AW. 1- (dibenzo [b, d] furan-2-ilsulfonil) -4- (3-metilpiridin-2-il ) )piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 91% como un sólido blanco. HRMS: calculado para C22H21N3O3 S + H+, 408.13764; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 408.137. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.07-2.20 (m, 3H) 3.14-3.34 (m, 8 H) 6.80-6.89 (m, J = 7.33, 4.80 Hz, 3H)
7.35 (dd, J = 7.33, 1.26 Hz, 1H) 7.44 (t, 1H) 7.56 (t, 1H) 7.64 (d, 1H) 7,73 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.92 (dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 7.07 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 4.93, 1.39 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 1.52 Hz, 1H) .
Ejemplo 1AX. 1- (dibenzo [b . d] tien-2-ilsulfonil ) -4 - ( 3-metilpiridin-2-il)piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 94% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.07-2.19 (m, 3H) 3.15-3.31 (m, 8 H) 6.84 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.50-7.61 (m, 2H) 7.86 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H) 7.89-7.95 (m, 1H) 8.03 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 4.93, 1.39 Hz, 1H) 8.24-8.32 (m, 1H) 8.59 (d, J = 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C22H21N3O2 S2 +H+, 424.11479; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 424.1152.
Ejemplo 1 AY. 1- (dibenzo [b. d] tien-3-ilsulfonil] -4- (3-metilpiridin-2-il ) piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 91% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.10-2.17 (m, 8 H) 6.82-6.89 (m, J = 7.33, 5.05 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 7.33, 1.26 Hz, 1H) 7.50-7.63 (m, 2H) 7.87 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1H) 7.92 (dd, J = 7.20, 1.89 Hz, 1H) 8.12 (dd, J = 4.55, 1.52 Hz, 1H) 8.22-8.28 (m, 1H) 8.29-8.38
(m, 2 H) . HRMS: calculado para C22H21N3O2S2 +H+, 424.11479; encontrado (ESI-FTMS5 [M+H]1+), 424.1137.
Ejemplo 1 AZ . 1- (bifenil-4-ilsulfonil ) -4- ( 3-metilpiridin-2-il ) piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 95% como un sólido blanco. RMN *H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.09-2.23 (m, 3H) 3.16-3.34 (m, 8 H) 6.86 (dd, J = 7.33, 5.05 Hz, 1H) 7.38 (dd, J = 6.95, 1.64 Hz, 1H) 7.39-7.45 (m, 1H) 7.45-7.54 (m, 2H) 7.58-7.67 (m, 2H) 7.72-7.80 (m, 2H) 7.81-7.91 (m, 2H) 8.13 (dd, J = 4.93, 1.89 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C22H23 3O2 S + H+, 394.15837; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 394.1594.
EJEMPLO 2 Esquema de Reacción 2
Ejemplo 2 A. 1- [ ( 4-ter-butilfenil ) sulfonil] -4- (3-cloropiridin-2-il) piperazina Paso 2A: El piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.0 g, 5.37 mmol) y 2 , 3-dicloropiridina (795 mg, 5.37 mmol) se cargaron a un frasco de microondas al cual se agregó
diisopropiletilamina (2.34 mi, 13.42 mmol) y 1.0 mi de DMF. La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 165°C por 30 minutos. La reacción se repitió seis veces con el fin de elevar la escala. La mezcla de reacción combinada se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto crudo obtenido mediante evaporación del solvente se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna, se obtuvo el 4- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 20% (1.9 g) como un aceite amarillo. R N XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.49 (s, 9 H) 3.26-3.34 (m, 4H) 3.53-3.64 (m, 4H) 6.86 (dd, J = 7.71, 4.67 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.18 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C 14H20C IN3O2 + H+, 298.13168; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+, 298.1319. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.051 minutos, 97.69%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.085 minutos, 98.91%.
Paso 2B: A una solución clara de 4- (3-cloropiridin-2-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo en 25 mi de diclorometano anhidro se agregó gota a gota 25 mi de TFA. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. El TFA fue convertido en azeótropo con
dicloroetano para dar la 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina con un rendimiento cuantitativo (1.265 g) . RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 3.19-3.32 (m, 4H) 3.39-3.51 (m, 4H) 7.10 (dd, J = 7.83, 4.55 Hz, 2H) 7.87 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 2H) 8.27 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 2H) 8.87 (s, 1H) .
Paso 2C: A una solución agitada de la l-(3-cloropiridin-2-il ) piperazina (316 mg, 1.6 mmol) en 5 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (0.975 mi, 5.6 mmol) y luego cloruro de 4-ter-butilbencen-l-sulfonilo (372.4 mg, 1.6mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir 1- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] 4 - ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina con un rendimiento del 59.3% (374 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.36 (s, 9 H) 3.17-3.25 (m, 4H) 3.39-3.47 (m, 4H) 6.86 (dd, J = 7.71, 4.67 Hz, 1H) 7.52-7.60 (m, 3H) 7.68-7.75 (m, 2H) 8.16 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C19H24CIN3O2S + H+, 394.13505; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 394.1358. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.924 minutos, 99.05%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.499 minutos, 99.48%.
Ejemplo 2B. 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) -4- (2-naftilsulfonil ) piperazina Paso 2C: La sulfonilación de la 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina (632 mg, 3.2 mmol) con cloruro de naftalen-2-sulfonilo (725 mg, 3.2 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 2A (excepto que se agregó cloruro de sulfonilo antes de la diisopropiletilamina ) utilizando 10 mi de diclorometano anhidro como solvente y diisopropiletilamina (1.4 mi, 8.0 mmol) como base. Se obtuvo la 1- ( 3-cloropiridin-2-i ] ) -4- (2-naftilsulfonil ) piperazina con un rendimiento del 17.0% (210.2 mg) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 3.21-3.32 (m, 4H) 3.41-3.50 (m, 4H) 6.87 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.51-7.72 (m, 3H) 7.79 (dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1H) 7.91-7.98 (m, 1H) 8.01 (d, J = 8.34 Hz, 2H) 8.17 (dd, J = 4.80. 1.77 Hz, 1H) 8.38 (d, J = 1.77 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C19H18CIN3O2S + H+, 388.08810; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0885. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.432 minutos, 99.82%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.178 minutos, 99.6%.
Ejemplo 2C. 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) -4- ( 1-naftilsulfonil ) piperazina Paso 2C: La sulfonilación de la 1- ( 3-cloropiridin-
2-il ) piperazina (316 mg, 1.6 mmol) con el cloruro de naftalen-l-sulfonilo (362.7 mg, 1.6 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 2A (excepto que se agregó cloruro de sulfonilo antes de la diisopropiletilamina) utilizando 3 mi de diclorometano anhidro como solvente y diisopropiletilamina (1.4 mi, 8.0 mmol) como base. Se obtuvo la 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) -4- ( 1-naftilsulfonil ) piperazina con un rendimiento del 70.0% (434.0 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6 ) ? ppm 3.25 (s, 8 H) 7.00
(dd, J = 7.71, 4.67 Hz, 1H) 7.63-7.82 (m, 4H) 8.08-8.22 (m, 3H) 8.33 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 8.73 (d, J = 7.83 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C19H18CIN3O2S + H+, 388.08810; encontrado
(ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0886. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.476 minutos, 100%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.149 minutos, 100.0%.
Ejemplo 2D. 1- [ ( 2-clorofenil ) sulfonil] -4- ( 3-cloropiridin- 2-il ) piperazina La preparación de la 1- [ ( 2-clorofenil ) sulfonil] -4- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 2A. Rendimiento 75%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.36-3.44 (m, 4H) 3.44-3.55 (m, 4H) 6.78-6.93 (m, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H)
7.38-7.46 (m, 1H) 7.47-7.52 (m, 1H) 7.52-7.56 (m, 1H) 7.59 (dd, J = 7.71, 1.64 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 4.80 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C15H15C I2 3O2 S + ?+, 372.03348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 372.0355.
Ejemplo 2E. 1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4- ( 3-cloropiridin- 2-il)piperazina La preparación de la 1- [( 4-clorofenil ) sulfonil ] -4- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 2A.
Rendimiento 78%. R N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.20 (s amplio, 4H) 3.43 (s amplio, 4H) 6.58-7.04 (m, 1H) 7.10-7.40
(m, 1H) 7.41-7.96 (m, 4H) 8.17 (s, 1H) . HRMS : calculado para C15H15C I 2N3O2 S + H+, 372.03348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),
372.0345. Método 1 de CLAR, temperatura ambiente, 6.00 minutos, 97.89%; Método 2 de CLAR, temperatura ambiente, 6.99 minutos, 97.48%.
Ejemplo 2F. 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) -4 - [ ( 4-metilfenil) sulfonil ] piperazina La preparación de la 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) -4- [ ( 4-metilfenil) sulfonil] piperazina se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 2A. Rendimiento 78%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 2.42 (s, 3H) 2.88-3.18 (m, 4H) 3.20-3.45 (m, 4H) 6.74-7.21 (m, J = 7.58 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.67 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.79 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 4.55 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci6Hi8ClN302S + ?+, 352.08810; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 352.0897.
Ejemplo 2G. 1- (3-cloropiridin-2-il) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonil ] piperazina La preparación de 1- (3-cloropiridin-2-il) -4- [ (4-metoxifenil ) sulfonil ] piperazina se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 2A. Rendimiento 75%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.99-3.28 (m, 4H) 3.36-3.51 (m, 4H) 3.89 (s, 3H) 6.87 (d, J = 4.80 Hz, 1H) 6.98-7.07 (m, 2H) 7.56 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 7.67-7.84 (m, 2H) 8.16 (dd, J = 4.67, 1.64 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6Hi8ClN303S + H+, 368.08301; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 368.0839.
Ejemplo 2H. (bifenil-4-ilsulfonil ) -4- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina La preparación de la 1- (bifenil-4-ilsulfonil) -4- (3-cloropiridin-2-il ) piperazina se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 2 A.
Rendimiento 75%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.25 (d, J =
8.84 Hz, 4H) 3.38-3.59 (m, J = 8.84 Hz, 4H) 6.74-6.97 (m, 1H)
7.33-7.54 (m, 3H) 7.57 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.59-7.68 (m, J = 8.08 Hz, 2H) 7.71-7.81 (m, 2H) 7.82-7.99 (m, 2H) 8.16 (d, J =
4.80 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H20C I N3O2 S + H+, 414.10375; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 414.1042.
Ejemplo 21. 1- (bencilsulfonil ) -4- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina La preparación de la 1- (bencilsulfonil ) -4- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 2A. Rendimiento 75%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.11-3.56 (m,
8 H) 4.26 (s, 2H) 6.91 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.32-7.55 (m, 5 H) 7.64 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 4.80 Hz, 1H) . HRMS: calculado para CI6HI8C1N302S + H+, 352.08810; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.0881.
Ejemplo 2J. 1- { [ 2-bromo- - ( trifluorometil ) fenil ] sulfonil } - 4- ( 3-cloropiridin-2-il } piperazina La preparación de la 1- { [2-bromo-4- ( trifluorometil ) fenil] sulfonil}-4- ( 3-cloropiridin-2-il) piperazina se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento
similar a aquel descrito para el ejemplo 2A. Rendimiento 75%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.38-3.46 (m, J = 4.80 Hz, 4H) 3.48-3.58 (m, J = 4.80 Hz, 4H) 6.73-7.04 (m, 1H) 7.60 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.18 (d, J = 4.80 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 8.08 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6Hi4BrClF3N302S + H+, 483.97035; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.9716.
Ejemplo 2K. 1- { [4- (benciloxi) fenil] sulfonil } -4- [ 3-( trifluorometil ) piridin-2-i1 ] piperazina Paso 2A: El piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (3.0g, 16.11 mmol) y la 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (2.93 g, 16.11 mmol) se cargaron a un frasco de microondas al que se agregó con diisopropiletilamina (7.05 mi, 40.28 mmol) y 1.0 mi de DMF. La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 160°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido mediante evaporación del solvente se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna. El éster ter-butílico del ácido 4- (3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-carboxílico se obtuvo con un rendimiento del 33.9% (1.81 g) como un aceite amarillo claro.
RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.48 (s, 9 H) 3.18-3.27 (m, 4H) 3.53-3.61 (m, 4H) 7.00-7.06 (m, 1H) 7.88 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.44 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) .
Paso 2B: A una solución clara del éster ter-butilico del ácido 4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-carboxilico en 15 mi de diclorometano anhidro se agregaron 8 mi de TFA gota a gota. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. El TFA se eliminó bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en 50 mi de diclorometano, y se lavó primeramente con una solución saturada de carbonato de potasio, luego se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar la 1- ( 3-trifluoromet il-piridin-2-il ) -piperazina como un aceite amarillo claro (1.19 g, con un rendimiento del 96.0%). RMN 1H (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.60 (s, 1H) 2.93-3.08 (m, 4H) 3.17-3.36 (m, 4H) 6.97 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 1H) 7.85 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.37-8.52 (m, 1H) .
Paso 2C: A una solución agitada de la l-(3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina (100 mg, 0.39 mmol) en 2 mi de diclorometano anhidro se agregó cloruro de 4-benciloxi-bencensulfonilo (110.27 mg, 0.39 mmol) y luego
diisopropiletilamina (0.17 ml, 0.98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir la 1- {[ 4- (benciloxi ) fenil ] sulfonil } -4 -[ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il ] piperazina con un rendimiento del 78.9% (147 mg) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 3.12-3.20 (m, 4H) 3.32-3.39 (m, 4H) 5.14 (s, 2H) 7.00-7.06 (m, 1H) 7.07-7.13 (m, 2H) 7.34-7.47 (m, 5 H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.85 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.43 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C23H22 F3N3O3S + H+, 478.14067; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.1398. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.793 minutos, 99.02%; Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.419 minutos, 99.60%.
Ejemplo 2L. N- [4- ({ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il } piperazin-l-il ] sulfonil) fenil ] morfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo a un procedimiento similar por Ejemplo 2A, paso 2C. Rendimiento 78.9%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.12-3.19 (m, 4H) 3.31-3.37 (m, 4H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.72-3.81 (m, 4H) 6.55-6.60 (m, 1H) 7.03 (dd, J = 7.71, 4.93 Hz, 1H) 7.52-7.59 (m, 2H) 7.68-7.75 (m, 2H) 7.85 (dd, J = 7.83, 2.02 Hz, 1H)
8.42 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C2iH24F3N504S + H+, 500.15738; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 500.1567. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.217 minutos, 99.80%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.178 minutos, 99.84%.
Ejemplo 2M. 1- { [ 4- ( -fluorof enoxi ) fenil ] sulfonil } -4- [ 3- ( trifluorometil ) piridin-2-il ] pipera zina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar por Ejemplo 2A, paso 2C. Rendimiento 89%. RM ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.14-3.20 (m, 4H) 3.32-3.38 (m, 4H) 7.00-7.16 (m, 7 H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.86 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.44 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C22H19F4N303S + H+, 482.11560; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 482.1148. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.823 minutos, 99.77%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.414 minutos, 97.29%.
Ejemplo 2N.3- [4- ({ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-1-il } sulfonil) f enoxi] propanonitrilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar por Ejemplo 2A, paso 2C. Rendimiento 55.7%. RMN 1R (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.90 (t, 3=632
Hz, 2H) 3.12-3.20 (m, 4H) 3.30-3.38 (m, 4H) 4.28 (t, J = 6.32
Hz, 2H) 7.00-7.08 (m, 3H) 7.72-7.80 (m, 2H) 7.85 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.43 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS:
calculado para Ci9Hi9F3N403S + H+, 441.12027; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+), 441.1197. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.657 minutos, 99.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.226 minutos, 99.30%.
Ejemplo 20. 1- [ (2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il)sulfonil]-4-[3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] piperazina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 2A, paso 2C. Rendimiento 81.7%. RMN 1H (400MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.37 (s, 6H) 1.86 (t, J = 6.69 Hz, 2H) 2.84 (t, J = 6.69 Hz, 2H) 3.13-3.19 (m, 4H) 3.32-3.39 (m, 4H) 6.88 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.02 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.47-7.54 (m, 2H) 7.85 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.43 (dd, J = 4.42, 1.64 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C21H24 F3N3O3 S + H+, 456.15632; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 456.156. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.762 minutos, 95.21%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.372 minutos, 95.92%.
Ejemplo 2P. N, N-dimetil-N '-[ 4 -{( 4- [ 3- ( trifluorometil ) -piridin-2-il] piperazin-1—il ) sulfonil}fenil]urea El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 2A, paso 2C. Rendimiento 63.1%.
RMN 1H (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 3.06 (s, 6H) 3.11-3.19 (m, 4H) 3.30-3.38 (m, 4H) 6.55 (s, 1H) 6.98-7.05 (m, 1H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.67-7.73 (m, 2H) 7.84 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.39-8.44 (m, 1H) . HRMS: calculado para C19H22F3N503S + H+, 458.14682; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 458.1464. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.264 minutos, 99.31%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.137 minutos, 99.80%.
Ejemplo 2Q. N-metil-N' - [4- ( { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il]piperazin-l-il) sulfonil) fenil]urea El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 2A, paso 2C. Rendimiento 85%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.90 (d, J =
4.80 Hz, 3H) 3.12-3.19 (m, 4H) 3.30-3.38 (m, 4H) 4.64 (s, IH) , 6.51 (s, 1H) 6.98-7.06 (m, 1H) 7.51-7.57 (m, 2H) 7.70
(d, J = 8.59 Hz, 2H) 7.81-7.87 (m, 1H) 8.40-8.45 (m, 1H) .
HRMS: calculado para C18H20F3N5O3S + H+, 444.13117; encontrado
(ESI-FTMS5 [M+H]1+) , 444.1306. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.042 minutos, 99.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.003 minutos, 99.53%.
Ejemplo 2R. N- [ - ({ 4- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il } pipera zin- 1-il } sulf onilf enil ] piperidin-l-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 2A, paso 2C. Rendimiento
88.8%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.63-1.71 (m, 6H) 3.11-3.18 (m3 4H) 3.30-3.37 '(m, 4H) 3.43-3.53 (m, 4H) 6.58 (s, 1H) 7.02 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.52-7.59 (m, 2H) 7.67-7.73 (m, 2H) 7.84 (dd, J = 7.96, 1.64 Hz, 1H) 8.42 (dd, J = 4.93, 1.64 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C22H26 E3N5O3 S -t-H+, 498.17812; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.1786. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.883 minutos, 100%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.748 minutos, 100%.
EJEMPLO 3
Esquema de Reacción 3
Ejemplo 3A. 1- (2, -difluorofenil) -4- (2- naftilsulfonil) piperazina Paso 3A: A una solución agitada de cloruro de naftalen-2-sulfonilo (350 mg, 1.54 mmol) y la l-(2,4- difluorofenil ) piperazina (305.0 mg, 1.54 mmol) en 5 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (0.670 mi, 3.85 mmol). La mezcla se agitó por 30 minutos. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La
mezcla de reacción se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para proporcionar la l-(2,4-difluorofenil ) -4- (2-naftilsulfonil) piperazina con un rendimiento del 55% (327 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz , DMSO-D6) ? ppm 3.00-3.07 (m, 4H)
3.07-3.15 (m, 4H) 6.94-7.02 (m, 1H) 7.03-7.12 (m, 1H) 7.12-7.21 (m, 1H) 7.67-7.84 (m, 3H) 8.11 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.49 (d, J = 1.77 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C20H18 F2N2O2S + H+, 389.11298; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 389.113. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.658 minutos, 96.32%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.312 minutos, 99.29%.
Ejemplo 3B. 1- (2, 4-dimetilfenil) -4- (2-naftilsulfonil) piperazina Paso 3A: La sulfonilación de la l-(2,4-dimetilfenil ) piperazina (293 mg, 1.54 mmol) con el cloruro de naftalen-2-sulfonilo (350 mg, 1.54 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3A utilizando 5 mi de diclorometano anhidro como solvente y diisopropiletilamina (0.670 mi, 3.85 mmol) como base. Se obtuvo la 1- (2, -dimetilfenil ) -4- (2-naftilsulfonil ) piperazina con un rendimiento del 92% (539 mg) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 2.03 (s, 3H) 2.18
(s, 3H) 2.86 (t, J = 4.80 Hz, 4H) 3.11 (s, 4H) 6.92 (s, 3H) 7.67-7.85 (m, 3H) 8.11 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 8.84 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.49 (d, J = 1.52 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para C22H24 2O2 S + ?+, 381.16312; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.163. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.258 minutos, 99.49%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.817 minutos, 99.52%.
Ejemplo 3C. 1- (2-etilfenil) -4- (2-naftilsulfonil) piperazina Paso 3A: La sulfonilación de la l-(2-etilfenil ) piperazina (293 mg, 1.54 mmol) con el cloruro de naftalen-2-sulfonilo (350 mg, 1.54 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3A utilizando 5 mi de diclorometano anhidro como solvente y diisopropiletilamina (0.670 mi, 3.85 mmol) como base. Se obtuvo la 1- ( 2-etilfenil ) -4- (2-naftilsulfonil ) piperazina con un rendimiento del 99% (579 mg) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 1.02 (t, J = 7.45 Hz, 3H) 2.46 (d, J = 7.33 Hz, 2H) 2.89 (t, J = 4.67 Hz, 4H) 3.12 (s, 4H) 6.90-7.20 (m, 4H) 7.61-7.80 (m, 2H) 7.82 (d, J = 8.59 Hz9 1H) 8.12 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.17-8.31 (m, 2H) 8.50 (d, J = 1.77 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para C22H24 2O2 S + H+, 381.16312; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.1631. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.204 minutos, 99.62%, Método
2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.759 minutos, 99.62%.
Ejemplo 3D. 1- [4-fluoro-2- (metilsulfonil ) fenil] -4- (2-naftilsulfonil ) piperazina Paso 3A: La sulfonilación de la 1- ( 4-fluoro-2- (metilsulfonil ) fenil ) piperazina (316.6 mg, 1.23 mmol) con cloruro de naftalen-2-sulfonilo (278 mg, 1.54 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3A utilizando 5 mi de diclorometano anhidro como solvente y diisopropiletilamina (0.256 mi, 1.47 mmol) como base. Se obtuvo la 1- [ 4-fluoro-2- (metilsulfonil ) fenil ] -4- (2-naftilsulfonil) piperazina con un rendimiento del 61.8% (340 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (400 Hz, DMSO-D6) ? ppm 3.05 (s, 4H) 3.14 (s, 4H) 3.33 (s, 3H) 7.51-7.67 (m, 2H) 7.67-7.88 (m, 4H) 8.12 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.17-8.31 (m, 2H) 8.51 (d, J = 1.52 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H21 FN2O4 S2 + H+, 449.09995; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 449.1003. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.864 minutos, 97.14%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.426 minutos, 97.56%.
Ejemplo 3E. 1- (2-naftilsulfonil) -4- [2- ( trifluorometil) fenil ] piperazina La preparación de la 1- (2-naftilsulfonil) -4- [2- (trifluorometil) fenil] piperazina se llevó a cabo de acuerdo a
un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3 A. Rendimiento 85%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.84-3.09 (m, J = 9.60 Hz, 4H) 3.12-3.46 (m, 4H) 7.15-7.30 (m, 1H) 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 7.44-7.58 (m, 1H) 7.58 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.62-7.74 (m, 2H) 7.79 (d, J = 10.36 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.99-8.17 (m, 2H) 8.38 (s, 1H) . HRMS : calculado para C21H19 F3N2O2 S + H+, 421.11921; encontrado (ESI-FT S, [M+H]1+), 421.1192; Método 1 de CLAR, temperatura ambiente, 6.78 minutos, 99.04%; Método 2 de CLAR, temperatura ambiente, 7.43 minutos, 99.17% .
Ejemplo 3F. 1- ( 2-bromofenil ) -4- (2-naftilsulfonil ) -piperazina La preparación de la 1- ( 2-bromofenil ) -4 -( 2-naftilsulfonil ) piperazina se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3 A. Rendimiento 85%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.95-3.19 (m, 4H) 3.19-3.44 (m, 4H) 6.83-6.99 (m, 1H) 6.98-7.12 (m, 1H) 7.19-7.35 (m, 1H) 7.51 (d, J = 9.60 Hz, 1H) 7.58-7.74 (m, 2H) 7.80 (d, J = I 0.61 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 8.38 (s, 1H) . HRMS: calculado para C2oH19BrN202S + H+, 431.04233; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.0424. Método 1 de CLAR, temperatura ambiente, 6.85
minutos, 100%; Método 2 de CLAR, temperatura ambiente, 7.49 minutos, 99.60% .
EJEMPLO 4 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) -4- [ (3, -diclorofenil ) sulfonil] -trans-2, 5-dimetilpiperazina Paso 4A: A una solución agitada del cloruro de 3, 4-diclorobencen-l-sulfonilo (840 mg, 3.42 mmol) y la 2,5-dimetilpiperazina (1.171 g, 10.26 mmol) en 5 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (1.2 mi, 6.84 mmol) . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente el producto crudo fue tratado con acetato de etilo/hexanos . La impureza sólida fue filtrada y el filtrado se concentró para proporcionar la 1- ( 3 , 4-diclorofenilsulfonil ) -2 , 5-dimetilpiperazina con un rendimiento cuantitativo. Ésta se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 4B: La 1- ( 3 , 4-diclorofenilsulfonil ) -2 , 5-dimetilpiperazina (1.04 g, 3.22 mmol), la 2 , 3-dicloropiridina (476.5 mg . 3.22 mmol), la diisopropiletilamina (1.4 mi, 8.05 mmol) y DMF (1.2 mi) se cargaron a un frasco de microondas y
la mezcla se irradió a 200°C por 1 hora. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de la evaporación del solvente el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir la 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) -4- [ ( 3 , 4 -diclorofenil ) sulfonil ] -2 , 5-dimetilpiperazina con un rendimiento del 2% (27.1 mg) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 Hz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.08 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 1.12 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 3.26 (d, J = 13.39 Hz, 1H) 3.44-3.52 (m, 1H) 3.54-3.66 (m, 2H) 4.14-4.37 (m, 2H) 6.84 (dd, J = 7.58, 4.80 Hz, 1H) 7.50-7.70 (m, 3H) 7.93 (d, J = 2.02 Hz, 1H) 8.15 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C17H18C13N3O2 S + H+, 434.02580; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 434.028. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.140 minutos, 99.62%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.684 minutos, 99.56%.
EJEMPLO 5 (3S, 5S) -4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] -3, 5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de bencilo Paso 5A: El l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-ter-butilo (Boc-l-Alaninal) (3.0 g, 17.32 mmol) y (R)-l-aminopropan-2-ol (1.95g, 25.98 mmol) en 120 mi de metanol anhidro se hidrogenó a 1 atmósfera toda la noche utilizando
paladio, 10% en peso sobre carbón activado (900 mg) como catalizador. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa utilizando roció de CAN para la visualización . La mezcla de reacción se filtró luego a través de un lecho de celite. Después de la evaporación del solvente el producto crudo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente proporcionó (S) -1- [ (R) -2-hidroxipropilamino] propan-2-ilcarbamato] de ter-butilo con un rendimiento del 98.5% (3.95 g) . Éste se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.14 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 1.15 (d, J = 6.32 Hz, 3H) 1.45 (s, 9 H) 2.39 (dd, J = 12.13, 9.35 Hz, 1H) 2.53-2.78 (m, 3H) 3.14 (s, 1H) 3.70-3.81 (m, 2H) 4.52 (s, 1H)
Paso 5B: A una solución agitada de (S) -1- [ (R) -2-hidroxipropilamino] propan-2-ilcarbamato de ter-butilo (3.0 g, 12.93 mmol) y diisopropiletilamina (3.38 mi, 19.4 mmol) en 100 mi de diclorometano anhidro a 0°C se agregó cloroformiato de bencilo (2.65 g, 15.5 mmol). Después de la agitación a 0°C por 1 hora, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por 45 minutos adicionales. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se adicionó con
HC1 1N y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con agua, luego con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente proporcionó el {(2S)-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] propil } [ (2R) -2-hidroxipropil ] carbamato de bencilo con un rendimiento del 84.5% (3.95 g) como un aceite gomoso incoloro. RMN lH (400 MHz , DMS0-D6) ? ppm 0.90-1.04 (m, 6H) 1.35 (s, 9 H) 1.99 (s, 1H) 3.10-3.22 (m, 2H) 3.28 (d, J = 5.56 Hz, 1H) 3.80 (d, J = 5.56 Hz, 2H) 4.69 (dd, J = 17.18, 4.80 Hz, 1H) 5.00-5.10 (m, 2H) 6.59-6.71 (m, 1H) 7.29-7.42 (m, 5 H) . HRMS : calculado para C19H30 2O5 + H+, 367.22275; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 367.2235.
Paso 5C: A una solución agitada de { ( 2S ) -2- [ ( ter-butoxicarbonil) amino] propil } [ (2R) -2-hidroxipropil ] carbamato de bencilo (1.95 g, 5.32 mmol) y diisopropiletilamina (1.85 mi, 10.64 mmol) en 110 mi de diclorometano anhidro se agregó dimetilaminopiridina (135 mg) y cloruro de metansulfonilo (0.535 mi, 6.92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se concentró y se purificó utilizando cromatografía instantánea en columna. Se obtuvo el metansulfonato de (llR)-2- ( [ (benciloxi) carbonil] { (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil ) amino] propil } amino) -1-metiletilo con un
rendimiento del 97.0% (2.29 g) como un aceite amarillo claro. RMN 1ti (400 MHz , DMSO-D6) ? ppm 0.91-1.02 (m, 3H) 1.21-1.32 (m, 3H) 1.35 (s, 9 H) 3.05 (d, 3H) 3.22 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 3.34-3.54 (m, 2H) 3.66-3.88 (m, 1H) 4.76-4.94 (m, 1H) 4.98-5.16 (m, 2H) 6.60-6.76 (m, 1H) 7.23-7.44 (m, 5 H) .
Paso 5D: A una solución agitada de metansulfonato de (IR) -2- ( [ (benciloxi) carbonil] { (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil ) amino] propil } amino) -1-metiletilo (2.29 g, 5.15 mmol) en 38 mi de diclorometano anhidro se agregó 38 mi de TFA gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mayor parte del TFA fue convertido en azeótropo con dicloroetano . El residuo se diluyó luego con diclorometano y se lavó con Na2C03 acuoso 2N, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente proporcionó el metansulfonato de (R) -1- ( ( (S) -2-aminopropil) (benciloxicarbonil) amino) propan-2-ilo con un rendimiento cuantitativo (1.8 g) como un aceite. Éste se llevó al siguiente paso inmediatamente. Paso 5E: El metansulfonato de ( R) -1- ( ( ( S ) -2-aminopropil ) (benciloxicarbonil ) amino) propan-2-ilo (1.8 g, 5.15 mmol) disuelto en 20 mi de metanol anhidro se calentó hasta 60°C por 4 horas. Se determinó mediante TLC que la
reacción era completa. Después de agitación toda la noche a temperatura ambiente, el solvente se evaporó para proporcionar el 3, 5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de ( 3R, 5R) -bencilo [L31285-103-1] con un rendimiento cuantitativo (1.28 g) como un sólido blanquecino gomoso. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.31-1.44 (m, 6H) 3.38-3.64 (m, 4H) 3.73-3.96 (m, 2H) 7.29-7.43 (m, 5 H) 8.96 (s, 1H) .
Paso 5F: A una solución agitada de 3,5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de ( 3R, 5R) -bencilo (500 mg, 2.02 mmol) en 8 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (1.4 mi, (8.08 mmol) seguido por cloruro de 4-ter-butilbencen-l-sulfonilo (940 mg, 4.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 68 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para proporcionar el (3S, 5S) -4- [ ( 4-ter-butilfenil ) sulfonil] -3, 5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de bencilo con un rendimiento del 42% (377 mg) como un aceite amarillo claro. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 1.12 (d, J = 6.57 Hz, 6H) 1.30 (s, 9 H) 3.25 (s, 1H) 3.35 (s, 1H) 3.45-3.59 (m, 2H) 4.00 (s, 2H) 5.00-5.15 (m, 2H) 7.21-7.42 (m, 5 H) 7.59 (d, J = 8.84 Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) . HRMS :
calculado para C24H32N204S + H+, 445.21555; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+), 445.2169. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.990 minutos, 98.43%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.534 minutos, 99.66%.
EJEMPLO 6 (2S, 6S) -1- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] -4- ( 3-cloropiridin-2-il) -2, 6-dimetilpiperazina Paso 6A: Una solución de ( 3S , 5S ) -4 - [ ( 4 -t er-butilfenil) sulfonil] -3, 5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de bencilo (340 mg, 0.77 mmol) en metanol anhidro se hidrogenó a 1 atmósfera por 2 días utilizando paladio, 10% en peso sobre carbón activado (144 mg) como catalizador. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se filtró luego a través de un lecho de celite. Después de la evaporación del solvente el producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para proporcionar la (2S,6S)-1- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] - 2, 6-dimetilpiperazina con un rendimiento del 53.9% (128 mg) como un aceite amarillo pálido. RMN XH (400 MHz, CLORO FORMO- D ) ? ppm 1.23 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.33 (s, 9 H) 2.63-2.67 (m, 1H) 2.68 (d, J = 6.32 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 3.28 Hz, 1H) 2.97
(d, J = 3.54 Hz, 1H) 3.92-4.00 (m, 2H) 7.47 (d, J = 8.84 Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.84 Hz, 2H) . HRMS : calculado para Ci6H26 202S + H + , 311.17877 ; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+) , 311.179. CLAR Método 1: temperatura ambiente, 5.557 minutos, 99.41%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 4.760 minutos, 100.0%.
Paso 6B: A una solución de ( 2 S , 6 S ) - 1 - [ ( 4 - 1 e r -but i 1 f eni 1 ) sul f oni 1 ] - 2 , 6-dime t i lpipe ra z ina (120 mg, 0.39 mmol) y 2 , 3 -di c 1 oropi r i di na (115 mg, 0.78 mmol) en 0.2 mi de 1,4-Dioxano anhidro se agregó diisopropiletilamina (0.201 mi, 1.16 mmol) . La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 200°C por 1 hora. Se determinó mediante TLC que la reacción era casi completa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, HC1 acuoso al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente, seguida por cromatografía instantánea en columna, proporcionó la (2S, 6S)-l-[ (4-ter- butilfenil) sulfonil] -4 - (3-c 1 or op i r idi n- 2 - i 1 ) - 2 , 6 -dime t i lpipe r a z i na con un rendimiento del 27.7% (45 mg ) como un sólido blanquecino . RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO- D ) ? ppm 1.33 (s,
9 H) 1.36 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 3.22 ( d , J = 6.32 Hz, 1H) 3.25 (d, J = 6.32 Hz, 1H) 3.41 (d, J = 3.03 Hz, 1H) 3.44 (d, J = 3.28 Hz, 1H) 4.19-4.29 (m, 2H) 6.86 (dd, J = 7.71, 4.67 Hz, 1H) 7.47 (d, J = 8.84 Hz, 2H) 7.59 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.84 Hz, 2H) 8.07-8.22 (m, 1H) . HRMS : calculado para C21H28CIN3O2S + ?+, 422.16635; encontrado (ESI-FT S, [M+H]1+) , 422.1665. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.378 minutos, 96.04%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.756 minutos, 95.34%.
EJEMPLO uema de Reacción 7
1.2 equiv R3CI 4.0 equiv DIEA dioxano
1.0 equiv R3Br 1.4 equiv NaO/-Bu 0.08 equiv Pd2{dbah. 0.16 equiv BINAP dioxano, 90 °C. 16 h
Ejemplo 7A. 2-{ 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil ] piperidin-1-il } -3- (trifluorometil ) piridina Paso 7A: 4 -[ (metilsulfonil ) oxi ] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo. El mesilato se preparó a partir de 4-hidroxi-l-piperidincarboxilato de ter-butilo utilizando el procedimiento a partir de WO 0053362 Cheng S., et al. A una solución a 0°C de 4 -hidroxi-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (9.80 g, 49 mmol), Et3N (9.92 g, 13.7 mi, 98 mmol), y cloruro de metileno (90 mi) se agregó MsCl (6.17 g, 4.20 mi, 53 mmol) . Después de 15 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se vació en 90 mi de HC1 1M y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 60 mi) . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar 12.9 g del mesilato, como un sólido blanquecino, con un rendimiento del 95%. RMN XH (400 MHz, CDC13) ? 1.71-1.91 (m, 2H) , 1.90-2.15 (m, 2H), 3.04 (s, 3H) , 3.18-3.50 (m, 2H) , 3.49-3.96 (m, 2H) , 4.68-5.04 (m, 1H) .
Paso 7B: 4- [ (3, 4-diclorofenil ) tio] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo. Una suspensión del mesilato del Paso 2 (3.8 g, 7.1 mmol), 3, 4-diclorotiofenol (2.9 g, 2.1 mi), y carbonato de potasio (3.0 g, 11.4 mmol) en 30 mi de CH3CN se calentó en un baño a 90°C por 16 horas. La mezcla
resultante se diluyó con 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía sobre Si02 (elución con 5 a 10% de acetato de etilo-hexano) para proporcionar el tioéter (3.97 g) , como un sólido amarillo pálido, con un rendimiento del 80%. RMN lH (400 MHz, CDC13) ? 1.35-1.59 (m, 11H) , 1.92
(d, J = 13.1 Hz, 2H) , 2.93 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.13-3.32 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) .
Paso 7C: 4- [ (3, 4-diclorofenil) sulfonil] piperidin- 1-carboxilato de ter-butilo. A una solución a 0°C del tioéter del Paso 2 (2.65 g, 7.3 mmol) en 150 mi de cloruro de metileno se agregó MCPBA (77%, 3.60 g, 16 mmol) . Después de 2 horas, se agregaron 150 mi de solución saturada de NaHC03 y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La fase orgánica se separó y se lavó con 150 mi de hidróxido de sodio 1N, 50 mi de agua, y 50 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró parcialmente. El producto crudo se adhirió a Si02 y se purificó mediante cromatografía sobre Si02 (elución con 20 a
% acetato de etilo-hexano) para proporcionar 2.79 g de la sulfona, como un sólido blanco, con un rendimiento del 97%. RMN XH (400 MHz, CDC13) ? 1.44 (s, 9H) , 1.54-1.71 (m, 2H) , 1.98 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 2.67 (s amplio, 2H) , 2.95-3.13 (m, 1H), 4.26 (s amplio, 2H) , 7.67-7.70 (m, 2H) , 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H) .
Paso 7D: 4- [( 3 , 4-diclorofenil ) sulfonil ] piperidina . Una mezcla de la sulfona del Paso 7C (3.09 g, 7.8 mmol), 21 mi de metanol, y 4.5 mi de HC1 5N se calentó a reflujo por 1.5 horas. La mezcla se enfrió temperatura ambiente y se agregaron 80 mi de una solución saturada de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 mi) . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 1.82 de la amina, como una espuma blanca, con un rendimiento del 79%. RMN XH (400 MHz, CDCI3) ? 1.39-1.70 (m, 3H), 2.00 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 3.04 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 7.68 (q, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.96 (s, 1H) .
Paso 7E: 2- { 4- [( 3 , 4-diclorofenil ) sulfonil ] -piperidin-l-il } -3- (trifluorometil ) piridina . Una mezcla de la amina del Paso 7D (200 mg, 0.68 mmol), 2-cloro-3-
( trifluorometil ) piridina (200 mg, 1.36 mmol) , DIEA (0.36 ml, 2.04 mmol) , y 0.10 ml de 1,4-dioxano se calentó en un microondas Emrys Creator a 200°C por 1 hora. La mezcla se diluyó con 20 ml de cloruro de amonio saturado y 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 25 ml de HC1 al 10%, agua (3 x 25 ml), y 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía sobe Si02 (elución con 10 a 30% acetato de etilo-hexanos ) , y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (0.19 g) , como un sólido blanco, 64%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.80-2.01 (m, 2H) , 2.02-2.16 (m, 2H) , 2.75-2.95 (m, 2H) , 3.02-3.24 (m, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 2H), 6.91-7.13 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17H15CI2F3N2O2S + H+, 439.02561; encontrado (ESI-FT S, [MH-H]1+), 439.0261; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.56 minutos, 97.0%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.24 minutos, 96.9%.
Ejemplo 7B. 3-cloro-2- { 4- [ ( 3 , 4-diclorofenil ) sulfonil] piperidin-l-il } piridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- [ (3, 4-diclorofenil) sulfonil] piperidina (200
mg, 0.68 mmol) se hizo reaccionar con 2 , 3-dicloropiridina (201 mg, 1.36 mmol) para proporcionar el compuesto del título (90 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 33%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.83-2.02 (m, 2H) , 2.04-2.21 (m, 2H) , 2.70-2.89 (m, 2.H), 3.02-3.28 (m, 1H) , 3.81-4.05 (m, 2H) , 6.86 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.16 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6Hi5Cl3N202S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FT S, [M+H]1+), 405.0012; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.44 minutos, 97.4%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.24 minutos, 97.9%.
Ejemplo 7C. 2- { 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil ] piperidin-1-il ) -5- ( trifluorometil ) pi ridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] piperidina (200 mg, 0.68 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-5- ( trifluorometil ) piridina (172 mg, 0.96 mmol) para proporcionar el compuesto del título (110 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 37%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.66-1.88 (m, 2 H) , 2.10 (d, J = 12.4Hz, 2H) , 2.89 (t, J=12.8 Hz, 2H) , 3.07-3.35 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.57-7.82 (m, 3H) , 7.97 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) . HRMS:
calculado para C17H15CI2F3N2O2S + H+, 439.02561; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0273. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.70 minutos, 98.8%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.32 minutos, 99.8%.
Ejemplo 7D. 2- { 4- [ ( 3 , 4 -diclorofenil ) sulfonil ] piperidin-1-il}-3-nitropiridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento a partir de Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- [ (3,4-diclorofenil ) sulfonil ] piperidina (150 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-3-nitropiridina (97 mg, 0.61 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (212 mg) , como un sólido amarillo, con un rendimiento del 74%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.80-1.95 (m, 2H) , 2.03-2.13 (m, 2H) , 2.95-3.08 (m, 2H) , 3.12-3.26 (m, 1H) , 3.90-4.01 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.34 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C 16H15C I2N3O4 S + H+, 416.02331; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 416.0227.
Ejemplo 7E. 1- { 4- [ (3, 4-diclorofenil) sulfonil] piperidin- 1-il } isoquinolina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- [ (3, 4-diclorofenil) sulfonil] piperidina
(Ejemplo 1, Paso 4, 150 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 1-cloroisoquinolina (100 mg, 0.61 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (215 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 51%. RMN XH (400 MHz, CDC13) ? 1.97-2.29 (m, 4H) , 2.80- 3.05 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 1H) , 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 7.19-7.36 (m, 2H) , 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.95-8.07 (m, 2H) , 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H) . HR S : calculado para C2oHi8Cl2 202S + H+, 421.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0558. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 4.83 minutos, 98.8%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.63 minutos, 99.8%.
Ejemplo 7F. 2- { 4- [ (3,4-diclorofenil) sulfonil}piperidin-l-il] nicotinonitrilo Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7 A, Paso 7E, la 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] piperidina (150 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-3-cianopiridina (85 mg, 0.61 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (202 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 77%. RMN XH (400 MHz, CDC13) ? 1.78-1.96 (m, 2H) , 2.11 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 2.99 (t, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.10-3.27 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 6.80 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.75 (m, 2H) , 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.99 (s,
1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci7H15Cl2N302S +H+, 396.03348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 396.0337. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.01 minutos, 99.1%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.74 minutos, 99.4%.
Ejemplo 7G. 3 , 5-dicloro- { 4- [ ( 3 , 4-diclorofenil) sulfonil] piperidin-l-il }piridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] piperidina (150 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 3,4,5-tricloropiridina (224 mg, 1.22 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (66 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 55%. RMN *H (400 MHz, CDC13) ? 1.85-2.12 (m, 4H) , 2.98- 3.17 (m, 1H) , 3.19-3.33 (m, 2H) , 3.35-3.53 (m, 2H) , 7.69 d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 2 H) . HRMS: calculado para Ci6H14Cl4N202S + H+, 438.96028; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 438.9612.
Ejemplo 7H. 2-{4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } quinolina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] piperidina (150 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloroquinolina
(328 mg, 2.0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (39 mg), como un sólido blanco, con un rendimiento del 18%. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) ? 1.65-1.92 (m, 2H) , 1.95-2.32 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 2H) , 2.99-3.35 (m, 1H) , 4.63-4.77 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H) , 7.50-7.58 (m, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63-7.74 (m, 3H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C2oHi8Cl2 202S + H+, 421.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0543. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 4.52 minutos, 99.1%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 5.38 minutos, 99.4%.
Ejemplo 71. 2- [4- ( 2-naf tilsulf onil ) piperidin-l-il] -3-( trif luorometil ) piridina Paso 7E: La naftilamina correspondiente del Paso 7D (175 mg, 0.63 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-3-( trif luorometil ) piridina (231 mg, 1.3 mmol) como en el Ejemplo 7A, Paso 7E para proporcionar el compuesto del título (196 mg) , como un polvo blanco, con un rendimiento del 73%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.87-2.19 (m, 4H) , 2.87 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.68 (d, J = I 2.4 Hz, 2H) , 6.92-7.07 (m, 1H) , 7.57-7.74 (m, 2H) , 7.87 (dd, J = I 6.3, 8.2 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H) . HRMS: calculado para C21H19F3N2O2S + H+, 421.11921; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 421.1208. Método 1 de CLAR: temperatura
ambiente, 6.37 minutos, 98.4%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.07 minutos, 98.7%.
¦ Ejemplo 7J. 3-cloro-2- [4- (2-naftilsulfonil) piperidin-1- il ] piridina Paso'7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- (2-naftilsulfonil ) piperidina (Ejemplo II, Paso 3, 175 mg, 0.63 mmol) se hizo reaccionar con la 2,3- dicloropiridina (188 mg, 1.3 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (119 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 48%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.86-2.08 (m, 2H) , 2.07- 2.17 (m, 2H), 2.67-2.93 (m, 2H) , 2.98-3.30 (m, 1H) , 3.94 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.60-7.74 (m, 2H) , 7.89 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.00-8.09 (m, 2H) , 8.14 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C20H19CIN2O2S + H+, 387.09285; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0942. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.25 minutos, 100%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.01 minutos, 100%.
Ejemplo 7K. 2- [4- ( 2-naftilsulfonil) piperidin-l-il} -5- ( trifluorometil ) piridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo
7A, Paso 7E, la 4- (2-naftilsulfonil) piperidina (130 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-5- ( trifluorometil ) piridina (181 mg, 1.0 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (180 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 84%. RMN 1H (400 Hz, CDC13) ? 1.70-1.88 (m, 2H) , 2.02-2.37 (in, 2H) , 2.80-2.98 (m, 2H) , 3.15-3.40 (m, 1H) , 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.53-7.77 (m, 3H) , 7.85 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.98-8.08 (m, 2H) , 8.29-8.39 (m, 1H) , 8.46 (S3 1H) . HRMS : calculado para C21H19 F3N2O2 S + H+, 421.11921; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.1207. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.49 minutos, 99.6%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.11 minutos, 99.6%.
Ejemplo 7L. 3, 5-dicloro-4- [4- (2-naftilsulfonil) piperidin- 1-il ] piridina Paso 7L: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- (2-naftilsulfonil) piperidina (130 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 3, , 5-tricloropiridina (182 mg, 1.0 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (26 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 12%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.91-2.18 (m, 4H) , 3.09-3.32 (m, 3H) , 3.42 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 7.59-7.76 (m, 2H) , 7.89 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.97 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.99-8.10 (m, 2H) , 8.32 (s, 2H) , 8.50 (s, 1H) . HRMS: calculado para C20H18CI2N2O2S + ?+, 421.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0544. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.43 minutos, 99.6%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.21 minutos, 100%.
Ejemplo 7M. 2 - [ 4 - ( 2 - na f t i 1 s u 1 f oni 1 ) p ipe r i di n - 1 - i 1 } -3-nitropiridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7As Paso 7E, la - ( 2 -na f t i 1 s u 1 f on i 1 ) p ipe r i di na (130 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 2-c 1 or o - 3 -n i t r op i r idina (158 mg, 1.0 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (148 mg ) , como un sólido amarillo, con un rendimiento del 73%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.80-1.99 (m, 2H) ,
2.11 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 2 H)5 2.86-3.12 (m, 2H) , 3.16-3.34 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 6.77 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H)5 7.59-7.77 (m, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.98-8.08 (m, 2H) , 8.12 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 8.31 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) . HRMS: calculado para C 2 0 H 1 9 N 3 O 4 S +H+, 398.11690 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 398.1162. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.94 minutos, 99.1%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.64 minutos, 99.4%.
Ejemplo 7N. 2- [4- (2-naftilsulfonil) piperidin-l-il ] -5-nitropiridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- (2-naftilsulfonil) piperidina (Ejemplo II, Paso 3, 130 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-5-nitropiridina (158 mg, 1.0 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (63 mg) , como un sólido amarillo, con un rendimiento del 31%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.71-1.93 (m, 2H) , 2.18 (d, J = I 0.1 Hz, 2H) , 2.88-3.10 (m, 2H) , 3.16-3.42 (m, 1H) , 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.62-7.79 (m, 2H) , 7.85 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.99-8.09 (m, 2H) , 8.19 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H) . HR S : calculado para C2oHi9 304S + H+ , 398.11690; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 398.1161. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.94 minutos, 97.6%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.63 minutos, 98.1%.
Ejemplo 70. 1- [4- (2-naftilsulfonil) piperidin-l-il }isoquinolina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- (2-naftilsulfonil) piperidina (130 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 1-cloroisoquinolina (164 mg, 1.0 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (151 mg) ,
como un sólido blanco, con un rendimiento del 31%. RMN XH (400 MHz, CDC13) ? 2.07-2.28 (m, 4H) , 2.77-2.98 (m, 2H) , 3.15-3.33 (m, 1H) , 3.91 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 7.23-7.31 (m, 1H)5 7.46-7.55 (m, 1H) , 7.57-7.63 (m, 1H) , 7.64-7.77 (m, 3H) , 7.93 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.02-8.09 (m, 2H) , 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 1 .5 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C24H22 2O2 S + H+, 403.14747; encontrado (ESI-FTMS5 [M+H]1+), 403.1477. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 4.80 minutos, 99.2%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.61 minutos, 99.3%.
Ejemplo 7P. 2- [ - (2-naftilsulfonil ) piperidin-1-il ] nicotinonitrilo Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- ( 2-naftilsulfonil ) piperidina (Ejemplo II, Paso 3, 130 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-3-cianopiridina (139 mg, 1.0 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (151 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 78%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.84-2.04 (m, 2H) , 2.15
(dd, J = I 2.6, 1.8 Hz, 2H) , 2.79-3.09 (m, 2H) , 3.15-3.37 (m, 1H) , 4.31-4.69 (m, 2H) , 6.77 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.60-7.81 (m, 3H) , 7.87 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.99-8.10 (m, 2H) , 8.32 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C2iH19N302S
+ ?+, 378.12707; encontrado (ESI-FTMS, [ +H] ) , 378.1275. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.77 minutos, 99.5%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.46 minutos, 99.4%.
Ejemplo 7Q. 4- (2-naftilsulfonil) -1- [2-( trifluorometil ) fenil ] piperidina Paso 7E: Un frasco de reacción para microondas de 5 mi se cargó con la 4- (2-naftilsulfonil) piperidina (82 mg, 0.30 mmol), 2-bromobenzotrifluoruro (67 mg, 0.30 mmol) , NaOt-Bu (40 mg, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.025 mmol), BINAP racémico (31 mg, 0.05 mmol), y dioxano (1.5 mi) . La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se tapó, y se calentó en un baño de aceite a 90°C por 16 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de cloruro de metileno y se filtró a través de un tapón de Si02. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre Si02 (15 a 30% acetato de etilo-hexano) para proporcionar el compuesto del título (63 mg) , como un aceite amarillo, con un rendimiento del 50%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.94-2.19 (m, 4H) , 2.60-2.77 (m, 2H) , 2.92-3.31 (m, 3H) , 7.09-7.32 (m, 2H) , 7.44-7.52 (m, 1H) , 7.56-7.77 (m, 3H) , 7.89 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.99-8.11 (m, 2H) , 8.50 (d, J = 1 .5 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C22H20F3NO2S + H+, 420.12396; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 420.1245. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.82 minutos, 98.5%. Método 2 de CLAR:
temperatura ambiente, 7.36 minutos, 98.4%.
Ejemplo 7R. 3-metil-2- [4- ( 2 -naftil sulfonil ) piperidin-1-il ] piridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo
7A, la 4- (2-naftilsulfonil ) piperidina (82 mg, 0.30 mmol) se hizo reaccionar con la 2-bromo-6-metilpiridina (51 mg, 0.30 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (40 mg) , como un sólido amarillo, con un rendimiento del 54%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.88-2.06 (m, 2H) , 2.13
(dd, J = 12.4, 1.5 Hz, 2H) , 2.66-2.82 (m, 2H) , 3.07-3.33 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.61-7.76 (m, 2 H)5 7.90 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.99-8.07 (m, 2H) , 8.11 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H22 2O2 S + H+, 367.14747; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 367.148; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 4.60 minutos, 94.7%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 5.65 minutos, 91.7%.
Ejemplo 7S. 2- { 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil ] piperidin-1-il) } -3-met ilpiridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4-[(3,4- diclorofenil ) sulfonil ] piperidina (88 mg, 0.30 mmol) se hizo reaccionar con la 2-bromo-6-
metilpiridina (62 mg, 0.040 mL, 0.36 mmol) para proporcionar el compuesto del título (37 mg) , como un sólido amarillo pálido, con un rendimiento del 32%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.84-2.01 (m, 2H) , 2.08 (d, J = I 2.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H) , 2.68-2.85 (m, 2H) , 2.96-3.18 (m, 1H), 3.55 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 6.87 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci7Hi8Cl2N202S + H+, 385.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0545.
Ejemplo 7T. 2- ( { 1- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-4-il} -sulfonil) quinolina Paso 7E: La quinolinamina correspondiente del Paso
7D (140 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-3- ( trifluorometil ) piridina (182 mg, 1.0 mmol) como en el Ejemplo 7A, Paso 7E para proporcionar 101 mg del compuesto del título, como un polvo blanco, con un rendimiento del 47%. RMN 1ti (400 MHz, CDC13) ? 2.03-2.25 (m, 4H) , 2.88- 3.01 (m, 2H), 3.70 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 3.83-4.02 (m, 1H) ,
7.02 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.66-7.78 (m, 1H) , 7.81-7.92 (m, 2H), 7.92-8.03 (m, 1H) , 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C20H18 F3N3O2S +
?+, 422.11446; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] ) 422.1148. Método
1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.05 minutos, 91.1%. Método
2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.74 minutos, 90.7%.
Ejemplo 7U. 2-{ [1- (3, 5-dicloropiridin-4-il ) piperidin-4-il] sulfonil} quinolina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 2- (piperidin-4-ilsulfonil ) quinolina (150 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 3 , 4 , 5-tricloropiridina (182 mg, 1.0 mmol) para proporcionar 34 mg del compuesto del titulo, un sólido blanquecino, con un rendimiento del 16%. RMN XH (400 MHz, CDC13) ? 2.06-2.24 (m, 4H) , 3.25-3.40 (m, 2H) , 3.40-3.52 (m, 2H) , 3.84-4.01 (m, 1H) , 7.69-7.79 (m, 1H) , 7.83-7.92 (m, 1H) , 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H)5 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.34 (s, 2H) , 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C19H17CI2 3O2S + H+, 422.04913; encontrado (ESI-FTMS5 [M+H]1+), 422.0496. CLAR Método 1: temperatura ambiente, 6.11 minutos, 97.5%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.91 minutos, 98.7%.
Ejemplo 7V. 2- [4- ( quinolin-2-ilsulfonil) piperidin-1-il ] nicotinonitrilo Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 2- (piperidin-4-ilsulfonil ) quinolina (Ejemplo IT, Paso 3, 150 mg, 0.51 mmol) se hizo reaccionar con la 2-
cloro-3-cianopiridina (139 rag, 1.0 mmol) para proporcionar 166 mg del compuesto del titulo, un sólido blanquecino, con un rendimiento del 86%. RMN XH (400 MHz , CDC13) ? 2.06-2.26 (m, 4H) , 2.95-3.28 (m, 2H) , 3.90-4.11 (m, 1H) , 4.41-4.62 (m, 2H) , 6.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.82 (m, 2H) , 7.83-7.93 (m, 1H) , 7.94-8.02 (m, 1H) , 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H) , 8.33 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C19H17CI2 3O2S + H+, 422.04913; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 422.0496; pureza por CLAR H20/CH3CN 97.5%, H20/metanol 98.7%. HRMS: calculado para C20H18N4O2 S + H+, 379.12232; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 379.1227. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.38 minutos, 100%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.02 minutos, 100%.
Ejemplo 7W. 2- [4- (fenilsulfonil) piperidin-l-il } -3- (trifluorometil) piridina Paso 7E: A un frasco de microondas se cargaron 4- ( fenilsulfonil ) piperidina (300 mg, 1.33 mmol), 2-cloro-3- (trifluorometil) piridina, (484 mg, 2.66 mmol), diisopropiletilamina (0.695 mi, 3.99 mmol) y 1,4-dioxano (0.2 mi) . La mezcla de reacción preparada de este modo se irradió a 200°C por 1 hora. La reacción mediante TLC fue completada como se determinó. Al residuo se le agregó cloruro de amonio
acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 acuoso al 10%, con agua y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente proporcionó 2- [4-(fenilsulfonil) piperidin-l-il] -3- (trifluorometil) piridina con un rendimiento del 55% (270 mg) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.93 (dd, J = 12.63, 3.79 Hz, 2H) 2.01-2.13 (m, 2H) 2.78-2.94 (m, 2H) 3.08 (s, 1H) 3.68 (dd, J = 10.61, 2.27 Hz, 2H) 7.02 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.60 (t, J = 7.58 Hz, 2H) 7.65-7.74 (m, 1H) 7.86 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 7.88-7.97 (m, 2H) 8.41 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C^HivFaNzC^S + H+, 371.10356; encontrado (ESI-FT S, [M+H]1+), 371.1048. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.733 minutos, 99.40%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.463 minutos, 99.24%.
Ejemplo 7X. 2- { 4- [ ( 2-clorofenil ) sulfonil] piperidin-l-il } - 3- (trifluorometil ) piridina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para Ejemplo 7A. Rendimiento 74%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.90-2.00 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H) , 2.86-2.99 (m, 2H) , 3.64-3.76 (m, 3H) , 7.00-7.06 (m, 1H) , 7.46-7.52 (m, 1H) , 7.56-7.62 (m, 2H) , 7.87 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H) , 8.10-8.17 (m, 1H) , 8.43 (dd, J =
4.8, 2.0 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi6ClF3 202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0661.
Ejemplo 7Y. 3-cloro-2-{4-[2-clorofenil) sulfonil] piperidin-1-il } piridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4-[ (2-clorofenil) sulfonil] piperidina (150 mg, 0.58 mmol) se hizo reaccionar con la 2 , 3-dicloropiridina (173 mg, 1.16 mmol) para proporcionar 110 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 51%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.93-2.02 (m, 2H) , 2.03-2.16 (m, 2H) , 2.78-2.88 (m, 2H) , 3.66-3.77 (m, 1H) , 3.91-4.01 (m, J = 10.5, 2.7 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.46-7.52 (m, 1H) , 7.56-7.61 (m, 3H) , 8.11-8.15 (m, 1H) , 8.16 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6Hi6Cl2N202S + H+, 371.03823; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.0384.
Ejemplo 7Z. 3, 5-dicloro-4-{ 4- [ (2-clorofenil) sulfonil] piperidin-l-il }piridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4-[( 2-clorofenil ) sulfonil ] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-5- ( trifluorometil ) piridina (142 mg, 0.76 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (22 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 14%.
RMN 1H (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.89-2.00 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H) , 3.24-3.36 (m, 2H) , 3.40-3.49 (m, 2H) , 3.65-3.77 (m, 1H) , 7.44-7.54 (m, 1H) , 7.57-7.63 (m, 2H) , 8.06-8.19 (m, 1H) , 8.35 (s, 2 H) . HRMS : calculado para Ci6H15Cl3N202S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.9996.
Ejemplo 7AA. 2- { 4- [ ( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } -3- (trifluorometil) piridina El compuesto del titulo (161 mg, con un rendimiento del 69%) se preparó de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 7A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.86-2.01 (m, 2H) , 2.01-2.13 (m, 2H) , 2.88 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.03-3.14 (m, 1H), 3.69 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 7.03 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17H16C1F3 202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0662.
Ejemplo 7AB . 2- { 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } -5- (trifluorometil ) piridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, Paso 7E, la 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidina (150 mg, 0.58 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-5-
(trifluorometil) piridina (211 mg, 1.16 mmol), DIEA (0.3 mi, 1.74) y 1,4-dioxano (0.2 mi) para proporcionar 151 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 64%. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.66-1.83 (m,
2H), 2.03-2.13 (m, 2H) , 2.81-2.95 (m, 2H) , 3.11-3.30 (m, 1H) , 4.43-4.63 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59-7.70 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H) , 7.88 (s. 1H) , 8.38 (s, 1H) . HRMS : calculado para Ci7Hi6ClF3N202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0655.
Ejemplo 7AC . 3-cloro-2- { 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] -piperidin-l-il} piridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo
7A, la 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidina (150 mg, 0.58 mmol) se hizo reaccionar con la 2 , 3-dicloropiridina (173 mg, 1.16 mmol), DIEA (0.3 mi, 1.74) y 1,4-dioxano (0.2 mi) para proporcionar 74 mg del compuesto del titulo, como un sólido beige, con un rendimiento del 34%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.90-2.01 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, J = 12.3, 2.1 Hz, 2H) , 2.74-2.84 (m, 2H) , 3.06-3.17 (m, 1H) , 3.92-3.99 (m, 2H) , 6.85 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.64-7.69 (m, 1H) , 7.81 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.91
(s, 1H), 8.15 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H) . HRMS: calculado para 16H16CI2 2O2S + ?+, 371.03823, encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.0399.
Ejemplo 7AD. 3, 5-dicloro-4- { 4- [ ( 3-clorofenil) sulfonil] piperidin-1 -i 1 ) piridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidina (150 mg, 0.58 mmol) se hizo reaccionar con la 3 , 4 , 5-tricloropiridina (216 mg, 1.16 mmol), DEEA (0.3 mi, 1.74) y 1,4-dioxano (0.2 mi) para proporcionar 35 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 15%. R N XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.86-2.1 1 (m, 4H), 3.04-3.16 (m, 1H) , 3.27 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.43 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.35 (s, 2 H) . HRMS : calculado para Ci6H15Cl3 202S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 405.001.
Ejemplo 7AE. 2- { - [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } -3-nitropiridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-3-nitropiridina (122 mg, 0.76 mmol), DIEA (0.2 mi, 1.14) y 1,4-dioxano (0.3 mi)
para proporcionar 118 mg del compuesto del titulo, como un sólido amarillo, con un rendimiento del 81%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.79-1.96 (m, 2H) , 2.02-2.12 (m, J = 12.3, 2.7 Hz, 2H) , 2.94-3.05 (m, 2H) , 3.12-3.24 (m, 1H) , 3.86-3.99 (m, 2H) , 6.81 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.63-7.69 (m, 1H) , 7.76-7.81 (m, 1H), 7.89 (s, 1H) , 8.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 8.33 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6H16ClN304S + H+, 382.06228; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 382.0624.
Ejemplo 7AF. 2- { 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } -5-nitropiridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ ( 3-clorofenil ) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-5-nitropiridina (122 mg, 0.76 mmol), DIEA (0.2 mi, 1.14) y 1,4-dioxano (0.3 mi) para proporcionar el compuesto del titulo (40 mg) , como un sólido amarillo, con un rendimiento del 28%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.64-1.89 (m,
2H), 2.13 (dd, J = 14.3, 1.9 Hz, 2H) , 2.91-3.04 (m, 2H) , 3.16-3.33 (m, 1H) , 4.67 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 6.59 (d, J = ILO Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.61-7.72 (m, 1H) , 7.74-7.81 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.22 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H) , 9.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para
CieHieClNsC S + H4-, 382.06228; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 382.0622.
Ejemplo 7AG. 1- { 4 -[ ( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } isoquinolina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo
7A, la 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 1-cloroisoquinolina (131 mg,
0.76 mmol), DIEA (0.2 mi, 1.14) y 1,4-dioxano (0.3 mi) para proporcionar 4 mg del compuesto del titulo, como un sólido beige, con un rendimiento del 3%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.05-2.25
(amplio, m, 4H) , 2.87-2.99 (m, 2H) , 3.07-3.25 (m, 1H) , 3.84- 3.98 (m, J = 12.6 Hz, 2H) , 7.24-7.33 (m, 2H) , 7.48-7.70 (m, 3H) , 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.95
(s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .
HRMS: calculado para C20H19CIN2O2S + H+, 387.09285; encontrado
(ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0933.
Ejemplo 7AH. 2- { 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-1-il } nicotinonitrilo Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (3-clorofenil) sulfonil ] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-3-cianopiridina (108 mg, 0.76 mmol), DIEA (0.2 mi, 1.14) y 1,4-dioxano (0.3 mi)
para proporcionar 91 mg del compuesto del título, como un sólido amarillo, con un rendimiento del 62%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.84-1.96 (m, 2H) , 2.06-2.14 (m, 2H) , 2.93-3.04 (m, 2H) , 3.11-3.23 (m, 1H) , 4.45-4.54 (m, 2H) , 6.80 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H) , 7.72-7.83 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.34 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H) . HRMS : calculado para CI7HI6C1N302S + H+, 362.07245; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 362.0737.
Ejemplo 7AI . 2- { 4 -[( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il ) -3-fluoropiridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-3-fluoropiridina (100 mg, 0.76 mmol), DIEA (0.2 mi, 1.14) y 1,4-dioxano (0.3 mi) para proporcionar 9 mg del compuesto del título, como un sólido amarillo, con un rendimiento del 7%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.80-1.94 (m, 2H) , 2.02-2.14 (m, 2H) , 2.78-2.88 (m, 2H) , 3.09-3.22 (m, 1H) , 4.08-4.25 (m, 2H) , 6.74-6.81 (m, 1H) , 7.17-7.26 (m, 1H) , 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.61-7.70 (m, 1H) , 7.75-7.84 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.94-8.04 (m, 1H) . HRMS: calculado para Ci6Hi6ClFN202S + H+, 355.06778; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 355.0693.
Ejemplo 7AJ. 2- { 4- [( 4-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } -3- (trifluorometil) piridina Paso 7E: El compuesto del titulo (109 mg, con un rendimiento del 71%), como un sólido blanco, se preparó de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para Ejemplo 7A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.85-1.98 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H) , 2.87 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.95-3.15 (m, 1H) , 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 6.95-7.09 (amplio, m, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 3H) , 8.41 (amplio, s, 1H) . HR S : calculado para Ci7Hi6ClF3N202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0649.
Ejemplo 7AK. 2- { 4- [( 4-clorofenil ) sulfonil ] -piperidin-l-il } -5- (trifluorometil) piridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-5- ( trifluorometil ) piridina (138 mg, 0.76 mmol), DIEA (0.27 mi, 1.52 mmol) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 190°C para proporcionar 112 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 73%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.65-1.84 (m, 2 H) , 2.09 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 2.88 (t, J = 12.9 Hz, 2H) , 3.11-3.25 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.9 Hz, 2H) , 6.63 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz,
1H) , 7.82 (d, J = 8 .8 Hz, 2H) , 8.37 (s , 1H) . HRMS: calculado para C17H15CIF3N2O2S +H+, 405. 06458; encontrado (ESI-FTMS,
[M+H] 1+), 405.0663.
Ejemplo 7AL. 3-cloro-2- { 4- [( 4-clorofenil ) sulfonil ] -piperidin-l-il } piridina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo
7A, la 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2 , 3-dicloropiridina (114 mg,
0.76 mmol), DIEA (0.27 mi, 1.52) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a
190°C para proporcionar el compuesto del título (56 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 40%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.79-1.97 (m, 2H) , 2.02-2.22 (m, 2H) , 2.77 (t, J = I 2.6 Hz, 2H) , 2.97-3.19
(m, 1H) , 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 6.71-6.95 (m, 1H) , 7.58
(d, J = 7.6 Hz, 3H) , 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.15 (s, 1H) .
HRMS: calculado para CieHieC^^C^S + H+, 371.03823; encontrado
(ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.0385.
Ejemplo 7AM. 3, 5-dicloro-4- (4- [ (4-clorofenil) sulfonil] piperidin-l-il ) piridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 3 , 4 , 5-tricloropiridina (141
mg, 0.76 mmol), DEEA (0.27 ml, 1.52) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 190°C para proporcionar 51 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 33%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.86-2.00 (m, 2H) , 2.01-2.13 (m, 2H) , 2.97-3.13 (m, 1H) , 3.25 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 7.76-7.91 (m, 2H) , 8.34 (s, 2 H) . HRMS : calculado para Ci6Hi5Cl3N202S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0012.
Ejemplo 7??. 1- { 4 -[( 4-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-1-il } isoquinolina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 1-cloroisoquinolina (131 mg, 0.76 mmol), DIEA (0.27 ml, 1.52) y 1,4-dioxano (0.3 ml) a 190°C para proporcionar 15 mg del compuesto del titulo, un sólido blanquecino, con un rendimiento del 10%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.00-2.19 (m, 4H), 2.81-2.99 (m, 2H) , 3.05-3.28 (m, 1H) , 3.92 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.43-7.54 (m, 1H) , 7.56-7.64 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.81-7.94 (m, 2H) , 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C20H19CIN2O2S + H+, 387.09285; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0935.
Ejemplo 7A0. 2- { 4- [( 4-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-1-il } quinolina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1A, la 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloroquinolina (124 mg, 0.76 mmol), DIEA (0.27 mi, 1.52) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 190°C para proporcionar 11 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 8%. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.69-1.85 (m, 2H) , 2.13 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 13.3 Hz, 2H) , 3.08-3.27 (m, 1H) , 4.71 (d, J = 13.9 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20-7.30 (m, 1H) , 7.46-7.62 (m, 4H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C20H19CIN2O2S + H+, 387.09285; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]+1), 387.0947.
Ejemplo 7AP. 2- { 4- [( 4-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } -3-fluoropiridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-3-fluoropiridina (78 µ?, 0.76 mmol), DIEA (0.27 mi, 1.52) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 190°C para proporcionar 18 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 13%. RMN 1H (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.75-1.92 (m,
2H), 2.01-2.13 (m, 2H) , 2.67-2.88 (m, 2H) , 3.04-3.18 (m, 1H) , 4.14-4.23 (m, 2H) , 6.71-6.81 (m, 1H) , 7.17-7.26 (m, 1H) , 7.51-7.61 (m, 2H) , 7.79-7.87 (m, 2H) , 7.93-8.02 (m, 1H) . HRMS : calculado para Ci6Hi6ClF 202S + H+, 355.06778; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+), 355.0691.
Ejemplo 7AQ. 2- { 4- [ ( 4-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } -4- ( trifluorometil ) piridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1A, la 4- [ ( -clorofenil ) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-4- (trifluorometil ) piridina (99 µ?, 0.76 mmol), DIEA (0.27 mi, 1.52) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 190°C para proporcionar 49 mg del compuesto del titulo, un sólido blanquecino, con un rendimiento del 32%. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.66-1.82 (m,
2H) , 2.10 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 2H) , 2.75-2.93 (m, 2H) , 3.08-3.24 (m, 1H) , 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 6.73-6.83 (m, 2H) , 7.50-7.62 (m, 2H) , 7.76-7.87 (m, 2H) , 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7H16ClF3N202S +H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0665.
Ejemplo 7AR. 2- { - [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-l-il } -3- (trifluorometil ) piridina El compuesto del titulo (75 mg, con un rendimiento del 49%), como un sólido blanco, se obtuvo de acuerdo a un
procedimiento similar a aquel descrito para Ejemplo 7A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.37 (s, 9H) , 1.85-2.01 (m, 2H) , 2.01-2.17 (m, 2H) , 2.69-2.89 (m, 2H) , 2.94-3.16 (m, 1H) , 3.69 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 7.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.48-7.65 (m, 2H) , 7.75-7.94 (m, 3H) , 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H25 F3N2O2 S + H+, 427.16616; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1666.
Ejemplo 7AS . 2-{ 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] piperidin-1-il } -5- (trifluorometil) piridina El compuesto del titulo (119 mg) , un sólido blanquecino, se obtuvo con un rendimiento del 77%, de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 7A. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.36 (s, 9H) ,
1.67-1.81 (m, 2H) , 2.05-2.17 (m, 2H) , 2.83-2.93 (m, 2H) , 3.11-3.24 (m, 1H) , 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.54-7.59 (m, 2H) , 7.60-7.66 (m, 1H) , 7.71-7.85 (m, 2H) , 8.36 (s, 1H) . HRMS: calculado para C21H25 F3N2O2 S + H+, 427.16616; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 427.1675.
Ejemplo 7AT. 2- { 4- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-1-il } -3-cloropiridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidina (100 mg, 0.36
mmol) se hizo reaccionar con la 2 , 3-dicloropiridina (108 mg, 0.72 mmol), DIEA (0.25 mi, 1.44) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 185°C para proporcionar 40 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 28%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.37 (s, 9H) ,
1.88-2.02 (m, 2H) , 2.10 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 2H) , 2.68-2.85 (m, 2H) , 3.00-3.20 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 6.84 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.49-7.63 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.15 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C20H25C I 2O2 S + H+, 393.13980; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 393.141.
Ejemplo 7AU. 4- { 4- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-1-il } -3, 5-dicloropiridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo
7A, la 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con la 3 , 4 , 5-tricloropiridina (134 mg, 0.72 mmol), DIEA (0.25 mi, 1.44) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 185°C para proporcionar 16 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 10%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.37 (s, 9H), 1.90-2.03 (m, 2H) , 2.03 - 2.11 (m, 2H) , 3.02-3.12 (m, 1H) , 3.18-3.31 (m, 2H) , 3.37-3.48 (m, 2H) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.33 (s, 2 H) . HRMS: calculado para C20H24CI2N2O2S + H+, 427.10083; encontrado (ESI-FTMS,
[M+H]1+), 427.1028.
Ejemplo 7AV. 1- { 4- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-1-il}isoquinolina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] piperidina (150 mg, 0.53 mmol) se hizo reaccionar con la 1-cloroisoquinolina (183 mg, 1.06 mmol), DIEA (0.37 mi, 2.12) y 1,4-dioxano (0.2 mi) a 185°C para proporcionar 40 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 18%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.38 (s, 9H), 2.08-2.21 (m, 4H) , 2.84-2.97 (m, 2H) , 3.04-3.21 (m, 1H) , 3.92
(d, J = 12.9 Hz, 2H) , 7.23-7.28 (m, 1H) , 7.48-7.54 (m, 1H) , 7.58-7.66 (m, 3H) , 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.1 1 (d, J = 5.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C24H28 2O2 S + H+, 409.19442; encontrado
(ESI-FTMS, [M+H]1+), 409.1959.
Ejemplo 7AX. 2- { 4- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-1-il } quinolina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidina (150 mg, 0.53 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloroquinolina (175 mg, 1.06 mmol), DIEA (0.37 mi, 2.12) y 1,4-dioxano (0.2 mi) a 185°C para proporcionar 39 mg del compuesto del titulo, como
un sólido blanco, con un rendimiento del 18%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.35 (s, 9H) , 1.70-1.86 (m, 2H) , 2.15 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 2.83-2.96 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H) , 4.69 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.20-7.28 (m, 1H) , 7.50-7.61 (m, 4H) , 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C24H28 2O2 S +H+, 409.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1 ) , 409.1952.
Ejemplo 7AY. 2- { - [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-1-il } -3-fluoropiridina " Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-3-fluoropiridina (74 µ?, 0.72 mmol), DIEA (0.25 mi, 1.44) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 185°C para proporcionar 13 mg del compuesto del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 10%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.36 (s, 9H), 1.79-1.92 (m, 2H) , 2.10 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 2.78-2.87 (m, 2H) , 3.05-3.17 (m, 1H) , 4.18 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 6.72-6.78 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95-7.99 (m, 1H) . HRMS: calculado para C20H25 FN2O2 S + H+, 377.16935; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 377.1705.
Ejemplo 7AZ . 2- { 4- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-1- il } - ( trifluoromet il ) piridina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con la 2-cloro-4- (trifluorometil) piridina (94 µ?, 0.72 mmol), DEA (0.25 mi, 1.44) y 1,4-dioxano (0.3 mi) a 185°C para proporcionar 60 mg del compuesto del titulo como un sólido blanquecino, con un rendimiento del 39%. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.36 (s, 9H) ,
1.68-1.82 (m, 2H) , 2.12 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.82-2.92 (m, 2H) , 3.11-3.22 (m, 1H) , 4.49 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 6.75-6.79 (m, J = 3.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C21H25 F3N2O2 S + H+, 427.16616; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1681.
Ejemplo 7BB. 2- { 4- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-1- il } -3-metilpiridina El compuesto del titulo (90 mg) , un sólido blanco, se obtuvo con un rendimiento del 67%, de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 7A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.37 (s, 9H),
1.87-2.02 (m, 2H) , 2.05-2.14 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.69-2.80 ¦ (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 1H) , 3.53 (dd, J = I 0.6, 2.0 Hz, 2H) ,
6.86 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H) , 7.35-7.42 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.12 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H28 2O2 S + ?+, 373.19442; encontrado (ESI-FTMS3 [M+H] 1+) , 373.1941.
Ejemplo 7BC. 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] -1- (2-metilfenil)piperidina Paso 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7 A, la 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil ] piperidina (100 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con el 2-bromotolueno (53 µ?, 0.43 rrtmol) para proporcionar el compuesto del titulo (59 mg) , como un sólido amarillo, con un rendimiento del 44%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.37 (s, 9H), 1.90-2.01 (m, 2H) , 2.04-2.12 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.53-2.66 (m, 2H) , 2.94-3.08 (ra, 1H) , 3.22 (d, J = 11.9 Hz, 2 H) , 6.90-7.02 (m, 2H) , 7.10-7.18 (m, 2H) , 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.8 ??,, 2H) . HRMS: calculado para C22H29NO2S + H+, 372.19917; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 372.1988.
Ejemplo 7BD. 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] -1- [2- ( trifluorometil ) fenil] piperidina Paso 7E: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7A, la 4- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] piperidina (100 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con el 2-bromobenzotrifluoruro (59 µ?, 0.43 mmol) para proporcionar 26 mg del compuesto del
título, como un sólido blanco, con un rendimiento del 17%. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.37 (s, 9 H) , 1.90-2.02 (m, 2H) , 2.02-2.10 (m, 2H) , 2.63-2.74 (m, 2H) , 2.95-3.05 (m, 1H) , 3.17 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24-7.29 (m, 1H) , 7.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.56-7.63 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . HRMS : calculado para C22H26F3NO2 S + H+, 426.17091; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 426.1706.
EJEMPLO 8 4- ( 3-cloropiridin-2-il ) -1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] -cis-2, 6-dimetilpiperazina Paso 8A: La 2 , 6 -dime t i lpipe r a z i na (291 mg, 2.55 mmol) y la 2 , 3-dicloropiridina (377.4 mg, 2.55 mmol) se cargaron a un frasco de microondas, se disolvió en 0.25 mi de DMF y se agregó diisopropiletilamina (1.11 mi, 6.38 mmol) . La mezcla de reacción se irradió a 165°C por 30 minutos. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. Después de la eliminación del solvente el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para proporcionar la 1- ( 3-cloropiridin-2-i 1 ) - 3 , 5 -dime t i lpipe ra z i na con un rendimiento del
64.4% (370 mg) . RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.18 (d,
J = 6.32 Hz, 6H) 2.40-2.63 (m, 2H) 3.02-3.24 (m, 2H) 3.66-3.82 (m, 2H) 6.83 (dd, J = 7.58 , 4.80 Hz, 1H) 7.58 (dd, J = 7.71, 1.64 Hz, 1H) 8.18 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1H) .
Paso 8B: La 1 - ( 3 -c loropi r idin- 2 - i 1 ) - 3 , 5 -dime t i lpipera z ina (370 mg, 1.644 mmol) se disolvió en 6ml de diclorometano anhidro y se agregó cloruro de 3 , 4 -diclorobencensul f oni lo (509 mg, 1.97 mmol) y diisopropiletilamina (0.72 mi, 4.11 mmol) . La mezcla de reacción preparada de este modo se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. Ésta se purificó por medio cromatografía instantánea en columna para proporcionar la 4 - ( 3 - c 1 or op i r i din - 2 - i 1 ) - 1 - [ ( 3 , 4 -diclorofenil ) sulfonil ] -2 , 6 - dime t i lp ipe r a z i na con un rendimiento del 13% (110 mg) como un sólido pegajoso. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO- D ) ? ppm 1.60 (d, J = 6.82 Hz, 6H) 2.69 (dd, J = 12.38 , 4.29 Hz, 2H) 3.56 (d, J = 12.38 Hz, 2H) 4.01-4.36 (m, 2H) 6.90 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 6.06 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.15 (d, J = 6.57 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi8Cl3N302S + H+, 434.02580; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 434.0272.
EJEMPLO 9 Esquema de Reacción 9
Ejemplo 9A. 1- [ ( 3, 4-diclorofenil ) sulfonil ] -4- [ -fluoro-2-trifluorometil ] fenil ] piperazina Paso 9A: Una mezcla de piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.04 g, 5.6 mmol), benzotrifluoruro de 2-bromo-5-fluoro (1.21 g, 5.0 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (45.8 mg, 0.05 mmol), rac-2 , 2 ' -bis (difenilfosfino ) -1 , 1 ' -binaftilo (93.4 mg, 0.15 mmol) y ter-butóxido de sodio (600 mg, 6.25 mmol) se cargaron a un frasco de microondas. Se introdujeron 10.0 mi de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se irradió a 110°C por 30 minutos. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La reacción se repitió cuatro veces. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con agua, con salmuera saturada y luego se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para producir el 4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) piperazina-l-carboxilato de ter-butilo con un rendimiento cuantitativo (6.8 g) como un aceite amarillo . RMN ?? (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.49 (s, 9 H) 2.82 (t, J = 4.80 Hz, 4H) 3.55 (s, 4H) 7.15-7.26 (m, 1H) 7.27-7.39 (m, 2 H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.000 minutos, 96.34%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.609 minutos, 97.90% .
Paso 9B: A una solución agitada de 4- (4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (6.8 g, 19,5 mmol) en 90 mi de diclorometano anhidro se agregaron 45 mi de TFA gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 15 minutos y luego el baño de enfriamiento se retiró y se dejó en agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mayor parte del TFA fue convertido en azeótropo con dicloroetano . El residuo se diluyó luego con diclorometano y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio La evaporación del solvente proporcionó 1- ( 4-fluoro-2-trifluorometil ) fenil ) piperazina con un rendimiento del 79.9%
(3.86 g) como un aceite café claro. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.78-2.90 (m, 4H) 2.96-3.04 (m, 4H) 7.18-7.25 (m, 1H) 7.29-7.42 (m, 2 H) . Paso 9C: A una solución agitada de 1- ( 4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil ) piperazina (386 mg, 1.555 mmol) y cloruro de 3, -diclorobencen-l-sulfonilo (381.8 mg, 1.555 mmol) en 3 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (1.35 mi, 7.775 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, con agua y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para producir la l-[(3,4-diclorofenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2-trifluorometil) fenil] piperazina con un rendimiento del 75.7% (538 mg) como un sólido blanco. RMN *H (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 2.93 (t, J = 4.67 Hz, 4H) 3.08 (s, 4H) 7.47-7.61 (m, 2H) 7.68-7.82 (m, 2H) 7.94-8.04 (m, 2 H) . HRMS : calculado para C17H14CI2F4 2O2S + H+, 457.01619; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 457.0168. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.212 minutos, 99.42%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.768 minutos, 99.76%.
Ejemplo 9B. 1- [ (2-clorofenil) sulfonil } -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] pipera zina Paso 9C: La sulfonilación de la 1- ( 4-fluoro-2-( trifluoromet il ) fenil ) piperazina (386 mg, 1.55 mmol) con cloruro de 2-clorobencen-l-sulfonilo (382.2 mg, 1.555 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento de sulfonación representativo similar descrito en el Ejemplo 1, utilizando 3 mi de diclorometano anhidro como el solvente y diisopropiletilamina (1.35 mi, 7.775 mmol) como base. Se obtuvo la 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] piperazina con un rendimiento del 73.3% (481.8 mg) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 2.90 (t, J = 4.67 Hz, 4H) 3.27 (s, 4H) 7.50-7.57 (m, 2H) 7.57-7.65 (m, 1H) 7.66-7.79 (m, 3H) 8.01 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci7Hi5ClF4N202S + H+, 423.05516; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 423.0558. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.787 minutos, 98.54%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.371 minutos, 99.64%.
Ejemplo 9C. 1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] piperazina Paso 9C: La sulfonilación de la 1- ( 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ) piperazina (386 mg, 1.55 mmol) con cloruro de 4-clorobencen-l-sulfonilo (328.2 mg, 1.555 mmol)
se llevó a cabo de acuerdo al procedimiento de sulfonación representativo descrito en el Ejemplo 1, utilizando 3 mi de diclorometano anhidro como el solvente y diisopropiletilamina (1.35 mi, 7.775 mmol) como base. Se obtuvo la l-[(4-clorofenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] piperazina con un rendimiento del 69.2% (455 mg) como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 2.93 (t, J = 4.29 Hz, 4H) 3.02 (s, 4H) 7.48-7.60 (m, 2H) 7.73 (dd, J = 8.72, 5.18 Hz, 1H) 7.75-7.85 (m, 4H) . HRMS : calculado para Ci7Hi5ClF4N202S +H+, 423.05516; encontrado (ESI-FT S, [M+H]1+), 423.0557. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.908 minutos, 95.67%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.474 minutos, 99.78%.
Ejemplo 9D. 1- [ ( 5-cloro-2-naftil ) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil) fenil] piperazina Paso 1C: La sulfonilación de la (4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ) piperazina (193 mg, 3.888 mmol) con cloruro de 5-cloronaftalen-2-sulfonilo (202.1 mg, 0.777 mmol) se llevó a cabo de acuerdo al procedimiento de sulfonación representativo descrito en el Ejemplo 1, utilizando 3 mi de diclorometano anhidro como el solvente y diisopropiletilamina (0.7 mi, 3.887 mmol) como base. Se obtuvo la 1- [ ( 5-cloro-2-naftil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2-
( trifluoromet il ) fenil ] piperazina con un rendimiento del 69% (256 mg) como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 2.94 (t, J = 4.55 Hz, 4H) 3.09 (s, 4H) 7.41-7.59 (m, 2H) 7.64-7.79 (m, 2H) 7.97 (dd, J = 6.95, 5.94 Hz, 2H) 8.29 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 8.84 Hz, 1H) 8.61 (d, J = 1.77 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C21H17C I F4N2O2 S + H+, 473.07081; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 473.0715. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.443 minutos, 99.05%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.909 minutos, 99.73%.
Ejemplo 9E. 1- [ (5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il) sulfonil] -4- [5-fluoro-2- (trifluorometil) fenil ] piperazina La 1- [ ( 5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il ) sulfonil] -4- [5-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperazina fue preparada de una manera similar a la que se describe en el paso 9C para el ejemplo 9A. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 2.71 (s, 3H)
2.96-3.08 (m, 4H) 3.38 (d, 4H) 6.95 (dd, J = I 6.17, 2.27 Hz, 1H) 7.02 (dd, J = 9.73, 2.40 Hz, 1H) 7.49 (dd, J = 8.59, 2.02
Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 8.84, 6.06 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 8.59 Hz,
1H) 7.84 (d, J = 2.02 Hz, 1H) . HRMS: calculado para
C20H17CIF4N2O2S2 + H+, 493.04288; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),
493.0433.
Ejemplo 9F. 1- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -4- (2-naftilsulfonil)piperazina La 1- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -4- (2-naftilsulfonil ) piperazina fue preparada de una manera similar a la que se describe en el paso 9C para el ejemplo 9A. Rendimiento 25%. RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 2.93 (t, J = 4.67
Hz, 4H) 3.07 (s, 4H) 7.46-7.59 (m, 2H) 7.66-7.84 (m, 4H) 8.12 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 8.23 (t, J = 9.22 Hz, 2H) 8.49 (s, 1H) . HRMS: calculado para C2iHi8F4N202S +H+, 439.10979; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.1092; Método 1 de CLAR, temperatura ambiente, 6.97 minutos, 92.19%; Método 2 de CLAR, temperatura ambiente, 7.54 minutos, 96.62%.
EJEMPLO 10 Esquema de Reacción 10
Paso 10A. Una solución de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3.7g, 23 mmol) y trifenilfosfina (12.23g, 46 mmol) en 50 mi de THF se mezcló en un baño de
hielo-agua. Se agregó gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (8.37g, 46 mmol) en 50 mi de THF, seguido por 2 , 6-diclorofenol (3.87g, 23 mmol) . La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 22 horas. El solvente se eliminó a vacio y el producto crudo se purificó con cromatografía en columna. Se obtuvo 4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 75%.
Paso 10B. El 4- ( 2 , ß-diclorofenoxi ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (5.54 g) se mezcló con 50 mi de una mezcla de TFA y cloruro de metileno (1:1) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo se liofilizó utilizando un sistema de CH2CN/agua. La 4- ( 2 , 6-diclorofenoxi ) piperidina deseada fue obtenida como la sal de TFA (sólido blanco) con un rendimiento del 100%.
Paso 10C: La piperazina o la piperidina ( .5 mmol) se mezcló con 2 mi cloruro de metileno y diisopropiletilamina (1 mmol), se agregó cloruro de arilsulfonilo (0.5 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y el progreso de la reacción fue monitorizado mediante TLC. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice, y el
producto fue aislado y purificado mediante cromatografía en columna. Se prepararon los siguientes compuestos utilizando este procedimiento general.
Ejemplo 10A. N- { 4- { [ 4- ( 2 , 6-diclorofenoxi ) piperidin-1-ilsulfonil] fenil] acetamida El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 34% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.85-2.15 (m, 4H) 2.18-2.29 (m, 3H) 2.91-3.08 (m, 2H) 3.33-3.51 (m, 2H) 4.21-4.40 (m, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.27 (d, 2H) 7.42 (s, 1H) 7.64-7.78 (m, 4H) . HRMS : calculado para Ci9H2oCl2 204S + H+, 443.05936; encontrado (ESI-FT S, [M + H] 1+) , 443.0592.
Ejemplo 10B. 4 - ( 2 , 6 -di c 1 o r o f enox i ) - 1 - [ ( 3 , 4 -dimetoxifenil) sulfonil] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 42% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.88-2.22 (m, 4H) 2.91-3.08 (m, 2H) 3.28-3.55 (m, 2H) 3.94 (d, J = 7.58 Hz, 6H) 4.26-4.45 (m, 1H) 6.93-7.02 (m, 2H) 7.21-7.31 (m, 3H) 7.40 (dd, J = 8.34, 2.02 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C19H21CI2 O5S + H+, 446.05902 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 446.0585.
Ejemplo 10C. 4- (2, 6-diclorofenoxi ) -1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 48% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.89-2.23 (m, 4H) 2.98-3.18 (m, 2H) 3.34-3.50 (m, 2H) 4.29-4.46 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.24-7.27 (m, 2H) 7.59-7.64 (m, 2H) 7.88 (d, J = 1.77 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi5Cl4N03S + H+, 453.95995; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.959.
Ejemplo 10D. 4- (2, 6-diclorofenoxi ) -1- [ (2, 4-difluorofenil ) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 36% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.83-2.18 (m, 4H) 3.18-3.40 (m, 2H) 3.55-3.72 (m, 2H) 4.32-4.50 (m, 1H) 6.89-7.12 (m, 3H) 7.27 (d, J = 3.28 Hz, 2H) 7.46-7.59 (m, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi5Cl2F2 03S + H+, 422.01905; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 422.0187.
Ejemplo 10E. 1- [ (3, 4-diclorobencil) sulfonil] -4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 58% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.82-2.10 (m, 4H) 3.11-3.32 (m, 2H) 3.37-3.66 (m, 2H) 4.34-4.52 (m, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.25-7.27 (m, 1H) 7.27-7.30 (m,
2H) 7.47 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 2.02 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci8Hi7Cl4N03S + H+, 467.97560; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 467.9742.
Ejemplo 10F. 4- (2, 6-diclorofenoxi ) -1- (2-naftilsulfonil ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 36% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.89-2.29 (m, 4H) 2.97-3.18 (m, 2H) 3.43-3.63 (m, 2H) 4.21-4.37 (m, 1H) 6.93 (t, 1H) 7.24 (t, 2H) 7.56-7.72 (m, 2H) 7.78 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 8.84 Hz, 2H) 8.36 (d, J = 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H19CI2NO3S + H+, 436.05354; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 436.0529.
Ejemplo 10G. 1 - ( 1 -ben z o t i en - 2 - i 1 su 1 f oni 1 ) - 4 - ( 2 , 6 -diclorofenoxi) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 56% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.94-2.21 (m, 4H) 3.01-3.26 (m, 2H) 3.49-3.70 (m, 2H) 4.27-4.43 (m, 1H) 6.95 (t, 1H) 7.26 (s, 2H) 7.43-7.55 (m, 2H) 7.82 (s, 1H) 7.89 (t, 2 H) . HRMS: calculado para Ci9Hi7Cl2N03S2 + H+, 442.00996; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 442.0091.
Ejemplo 10H. 1- ( l-benzotien-3-ilsulfonil ) -4 - ( 2 , 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 49% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.87-2.14 (m, 4H) 2.96-3.27 (m, 2H) 3.50-3.69 (m, 2H) 4.18-4.40 (m, 1H) 6.94 (t, 1H) 7.23 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.37-7.55 (m, 2H) 7.90 (dd, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.28 (dd, J = 6.95, 1.14 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C19H17CI2NO3S2 +H+, 442.00996; encontrado (ESI-FTMS, [MH-H]1+), 442.0093.
Ejemplo 101. 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 64% como un semi-sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.91-2.13 (m, 4H) 3.19-3.35 (m, 2H) 3.64-3.78 (m, 2H) 4.33-4.51 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.27 (d, 2H) 7.37-7.44 (m, 1H) 7.45-7.59 (m, 2H) 8.08 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi6Cl3N03S + H+, 419.99892; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.9985.
Ejemplo 10J. 1- [ ( 2-bromofenil ] sulfonil] -4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 80% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.90-2.16 (m, 4H) 3.24-3.35 (m, 2H) 3.67-3.81 (m, 2H)
4.30-4.49 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.29 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.36-7.50 (m, 2H) 7.76 (dd, J = 7.96 , 1.39 Hz, 1H) 8.12 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) ; HR S : calculado para Ci7Hi6BrCl2N03S + H+, 463.94840 ; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+) , 463.9478.
Ejemplo 10K. 1- [ ( 2 -clorof eni 1 ) sul f oni 1 ] -4 - ( 2 , 6-diclorofenoxi) piperidina RMN XH (400MHz, CLOROFORMO- D ) ? ppm 1.90-2.18 (m, 4H) 3.24-3.35 (m, 2H) 3.66-3.77 (m, 2H) 4.34-4.51 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.29-7.31 (m, 1H)
7.40 (t, 1H) 7.45-7.58 (m, 2H) 8.08 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7H16Cl3N03S + H+, 419.99892; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 419.9985.
Ejemplo 10L. 2 - { [ 4 - ( 2 , 6 -di c 1 o r o f enoxi ) p ipe r i d i n- 1 -il] sulfonil }benzonitrilo El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 70% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.89-2.15 (m, 4H) 3.23- 3.41 (m, 2H) 3.56-3.70 (m, 2H) 4.35-4.45 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.68-7.80 (m, 2H) 7.90 (dd, J = 7.33, 1.77 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 7.58, 1.26 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para Ci8Hi6Cl2N203S + H + , 411.03314; encontrado (ESI-FTMS5 [M+H]1+), 411.0323.
Ejemplo 10M. 4- (2, 6-diclorofenoxi ) -1- [ (2-nitrofenil) sulfonil] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 82% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.92-2.19 (m, 4H) 3.20-3.45 (m, 2H) 3.62-3.78 (m, 2H) 4.31-4.51 (m, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.29 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.61-7.65 (m, 1H) 7.68-7.75 (m, 2H) 8.00-8.05 (m, 1H) ; HRMS : calculado para C17H16C12N205S + H+, 431.02297; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.0216.
Ejemplo ION. 4- ( 2 , 6-diclorofenoxi ) -1- [ ( 4-fenoxifenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 50% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.92-2.21 (m, 4H) 2.90-3.10 (m, 2H) 3.32-3.52 (m, 2H) 4.27-4.45 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.03-7.12 (m, 4H) 7.23 (t, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.36-7.45 (m, 2H) 7.71-7.76 (m, 2 H) . HRMS: calculado para C23H21CI2NO4S + H+, 478.06411; encontrado (ESI- FTMS , [M+H] 1+), 478.063.
Ejemplo 10O. 4- ( 2 , 6-diclorofenoxi ) -1- { [2- ( trifluorometil ) fenil] sulfonil } piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 72% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.91-2.13 (m, 4H) 3.19-3.37 (m, 2H) 3.59-3.73 (m, 2H)
4.35-4.49 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.29 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.68-7.77 (m, 2H) 7.89-7.93 (m, 1H) 8.13-8.18 (m, 1H) . HRMS: calculado para Ci8Hi6Cl2F3N03S + H+, 454.02528; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0244.
Ejemplo 10P. 1- [ ( 4-clorofenil ) sulfonil ] -4- ( 2 , 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 74% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.88-2.16 (m, 4H) 2.97-3.13 (m, 2H) 3.31-3.51 (m, 2H) 4.26-4.41 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.26 (d, 2H) 7.48-7.56 (m, 2H) 7.70-7.76 (m, 2 H) . HRMS: calculado para C17H16C I 3NO3 S + H+, 419.99892; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.9982.
Ejemplo 10Q. 4- (2, 6-diclorofenoxi ) -1- (2-tienilsulfonil) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 74% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.92-2.21 (m, 4H) 3.03-3.15 (m, 2H) 3.38-3.55 (m, 2H) 4.31-4.48 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.15 (t, J = 5.05, 3.79 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.56 (dd, J = 3.66, 1.39 Hz, 1H) 7.62 (dd, J = 4.93, 1.39 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C15H15C I2NO3S2 + H+, 391.99431; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 14 ) , 391.9934.
Ejemplo 10R. 1- (bifenil-3-ilsulfonil ) -4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 87% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.93-2.17 (m, 4H) 2.95-3.10 (m, 2H) 3.42-3.55 (m, 2H) 4.23-4.43 (m, 1H) 6.94 (t, 1H) 7.26 (d, J = 2.53 Hz, 2H) 7.37-7.45 (m, 1H) 7.45-7.52 (m, 2H) 7.57-7.66 (m, 3H) 7.73-7.79 (m, 1H) 7.79-7.85 (m, 1H) 7.99 (t, J = 1.77 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C23H21CI2NO3S +H+, 462.06919; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.0675.
Ejemplo IOS. 1- [ (4 ' -bromobifenil-4-il ) sulfonil] -4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 90% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.87-2.19 (m, 4H) 3.00-3.16 (m, 2H) 3.38-3.52 (m, 2H) 4.28-4.43 (m, 1H) 6.95 (t, J = 8.08 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.83 Hz, 2H) 7.47 (d, J = 8.34 Hz, 2H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2H) 7.70 (d, J = 8.34 Hz, 2H) 7.85 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) .
Ejemplo 10T. 1- (dibenzo [b, d] furan-2-ilsulfonil) -4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 95% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.93-2.18 (m, 4H) 2.93-3.14 (m, 2H) 3.40-3.59 (m, 2H)
4.21-4.37 (m, 1H) 6.93 (t, 1H) 7.22 (d, J = 7.83 Hz, 2H) 7.42 (t, 1H) 7.55 (t, 1H) 7.63 (d, 1H) 7.70 (d, J = 9.35 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C23H19CI2NO4S + ?+, 476.04846; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 476.0474.
Ejemplo 10U. 1- (dibenzo [b, d] t ien-2-ilsulfonil ) -4 - ( 2 , 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 97% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz,
CLOROFORMO-D) ? ppm 1.93-2.20 (m, 4H) 2.97-3.13 (m, 2H) 3.47-3.61 (m, 2H) 4.22-4.34 (m, 1H) 6.92 (t, 1H) 7.22 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.51-7.58 (m, 2H) 7.83 (dd, J = 8.34 , 1.77 Hz, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.00 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 8.21-8.28 (m, 1H) 8.56 (d, J = 1.77 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C 2 3 H 1 9 C I 2 N O3 S 2 + H+, 492.02561; encontrado (ESI-FTMS, [M+H1+) , 492.0271.
Ejemplo 10V. 1 - ( diben z o [ b , d ] t i en- 3 - i 1 su 1 f on i 1 ) - 4 - (2, 6-diclorofenoxi) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 93% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.92-2.16 (m, 4H) 3.00-3.14 (m, 2H) 3.45-3.61 (m, 2H) 4.21-4.36 (m, 1H) 6.93 (t, 1H) 7.23 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.48-7.60 (m, 2H)
7.85 (dd, J = 8.34 , 1.77 Hz, 1H) 7.91 (dd, J = 6.57, 1.26 Hz, 1H) 8.20-8.26 (m, 1H) 8.27-8.34 (m, 2 H) . HRMS : calculado para C23H19CI2NO3S2 + ?+, 492.02561 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+ H]1+) , 492.0247.
Ejemplo 10W. 4 - ( 2 , 6 - di c 1 o r o f enox i ) - 1 - [ ( 4 ' -fluorobifenil-4-il) sulfonil] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 93% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.89-2.17 (m, 4H) 2.98-3.13 (m, 2H) 3.36-3.55 (m, 2H)
4.28-4.40 (m, 1H) 6.95 (t, 1H) 7.17 (t, 2H) 7.26 (d, 2H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.70 (d, 2H) 7.84 (d, 2 H) . HRMS: calculado para C23H20C I2 FNO3 S + H+, 480.05977; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 480.06.
Ejemplo 10X. 1 - [ ( 5 - c 1 o r o - 3 -me t i 1 - 1 -be n z o t i en - 2 -il) sulfonil] -4 - (2, 6-diclorofenoxi) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 97% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.95-2.18 (m, 4H) 2.65-2.74 (m, 3H) 3.17-3.31 (m, 2H) 3.55-3.77 (m, 2H)
4.29- 4.45 (m, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.27 (d, 2H) 7.46 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 2.02 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C20H18C I 3NO3 S2 +H+, 489.98664; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 489.9852.
EJEMPLO 11 Esquema de Reacción 11 Procedimiento General de preparación de sulfonamida: Reacción de Mitsunobu
-toluensulfonilo (39.28 mmol) en diclorometano (160 mi) se agregó 4-hidroxipiperidina (40.07 mmol) gota a gota, seguido por 13.7 mi de i-Pr2NEt. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se eliminó a vacio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir la 4-hidroxipiperidin-sulfonamida (I) ·
Paso 11B: Una solución de alcohol arílico (1.17 mmol) y trifenilfosfina (0.349 g, 1.33 mmol) en 2 mi de THF se mezcló en un baño de hielo-agua. Se agregó gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.232 g, 1.33 mmol) en 2 mi de THF, seguido por 4-hidroxipiperidin-sulfonamida (I) (0.78 mmol) . La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 22 horas. El solvente se eliminó a vacío y el producto crudo se purificó con
cromatografía en columna. Se prepararon los siguientes compuestos utilizando este procedimiento.
Ejemplo 11A. 4- (2 , 4-diclorofenoxi ) -1- [ ( 4-metilfenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 33% como un sólido blanco. RMN ?? (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.87-2.05 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 2.95-3.11 (m, 2H) 3.20-3.35 (m, 2 H) 4.34-4.52 (m, 1H) 6.80 (d, J = 8.84 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 2H) 7.22-7.38 (m, 3H) 7.65 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) .
Ejemplo 11B. 1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -4-fenoxipiperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 80% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.83-2.17 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.98-3.28 (m, 4H) 4.23-4.45 (m, 1H) 6.80 (d, J = 7.58 Hz, 2H) 6.93 (t, J = 7.45 Hz, 3H) 7.24 (t, 3H) 7.34 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.66 (d, J = 8.34 Hz, 2 ?)·.
Ejemplo 11 C. 4- ( 2-clorofenoxi ) -1- [ (4-metilfenil ) sulfonil ] piridina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 72% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, Acetona) ? ppm 1.82-1.97 (m, 2H) 1.96-2.05 (m, J = 10.11 Hz, 2H) 2.47 (s,
3H) 3.06-3.24 (m, 4H) 4.55-4.75 (m5 J = 3.28 Hz, 1H) 6.89-6.99 (m, 1H) 7.16 (dd, 1H) 7.25 (t, 1H) 7.35 (dd, 1H) 7.48 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 7.70 (d, 2 H) .
Ejemplo 11D. 4- (2-metoxifenoxi) -1- [ (4-metilfenil) sulfonil] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 25% como un liquido parecido a aceite. RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.85-2.08 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 2.97-3.16 (m, 2H) 3.18-3.35 (m, 2H) 3.70 (s, 3H) 4.17-4.38 (m, 1H) 6.80-6.89 (m, 3H) 6.90-7.00 (m, 1H) 7.33 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.67 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) .
Ejemplo 11D. 3- ( {1- [ (4-metilfenil) sulfonil] piperidin-4-il }piridina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 44% como un sólido blanco. RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.84-1.99 (m, 2H) 1.98-2.11 (m, 2H) 2.46 (s, 3H) 3.16 (t, J = 5.56 Hz, 4H) 4.26-4.53 (m, 1H) 7.07-7.15 (m, 1H) 7.14-7.22 (m, 1H) 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.67 (d, J = 8.34 Hz, 2H) 8.20 (d, J = 3.03 Hz, 2 H) .
Ejemplo HE. 4- (2-fluorofenoxi) -1- [ (4-metilfenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 40% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.82-2.11 (m, 4H) 2.39-2.52 (m, 3H) 2.95-3.29 (m, 4H) 4.24-4.44 (m, 1H) 6.85-6.97 (m, 2H) 6.96-7.11 (m, 2H) 7.34 (d,
J = 8.34 Hz, 2H) 7.66 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) .
Ejemplo 11F. 4- (bifenil-4-hidroxi ) - [ ( 4-metilfenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 30% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.84-2.12 (m, 4H) 2.41-2.53 (m, 3H) 3.03-3.25 (m, 4H) 4.36-4.49 (m, 1H) 6.87 (dd, 2H) 7.30 (t, 1H) 7.35 (d, J = 7.83 Hz, 2H) 7.37-7.43 (m, 2H) 7.44-7.54 (m, 4H) 7.67 (d, 2 H) .
Ejemplo 11G. 4- ( 4-metoxifenoxi ) -1- [ ( 4-metilfenil ) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 30% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.82-2.08 (m, 4H) 2.37-2.52 (m, 3H) 3.02-3.27 (m, 4H) 3.71-3.80 (m, 3H) 4.16-4.27 (m, 1H) 6.69-6.81 (m, 4H) 7.34 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.66 (d, J = 8.08 Hz, 2H) .
Ejemplo 11H. 1- [ ( 4-metilfenil ) sulfonil] -4- [2- ( trifluorornetil ) fenoxi] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 44% como un sólido blanco. RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.90-2.11 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.80-2.99 (m, 2H) 3.28-3.49 (m, 2H) 4.54-4.72 (m, 1H) 6.89 (d, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.42 (t, 1H)
7.51 (t, 1H) 7.64 (d, 2 H) .
Ejerrplo 111. 4- (2, 6-diclorofenoxi) - [ (4-metilfenil) sulfonil]piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 40% como un sólido blanco. RM XH (400 Hz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.87-2.19 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 2.88-3.05 (m, 2H) 3.29-3.54 (m, 2H) 4.17-4.43 (m, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.26 (d, 2H) 7.33 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.67 (d, 2H) , HRMS: calculado para Ci8Hi9Cl2N03S + H+, 400.05354; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 400.0534.
Ejemplo 11J. 4- (2-metilfenoxi) -1- [ (4-metilfenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 35% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.88-2.07 (m, 7 H) 2.45 (s, 3H) 2.98-3.11 (m, 2H) 3.12-3.25 (m, 2H) 4.35-4.47 (m, 1H) 6.72 (d, 1H) 6.84 (t, 1H) 7.03-7.15 (m, 2H) 7.34 (d, 2H) 7.66 (d, 2 H)
Ejemplo 11K. 2- ({ 1- [( 4-metilfenil ) sulfonil ] piperidin-4-il } oxi ) benzonitrilo El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 27% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.93-2.16 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 3.04-3.20 (m, 2H) 3.25-3.41 (m, 2H) 4.47-4.62 (m, 1H) 6.90 (d,- J = 8.34 Hz, 1H)
6.99 (t, 3H) 7.34 (d, J = 7.83 Hz, 2H) 7.43-7.56 (m, 2H) 7.66 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) .
Ejemplo 11L. 1- [ ( 4-metilfenil ) sulfonil] -4- (2-nitrofenoxi) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 43% como un sólido blanco. RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.90-2.10 (m, 4H) 2.46 (s, 3H) 2.88-3.07 (m, 2H) 3.26-3.50 (m, 2H) 4.57-4.74 (m, 1H) 7.01 (t, 3H) 7.35 (d, 2H) 7.47 (t, 1H) 7.64 (d, 2H) 7.76 (dd, 1H) .
Ejemplo 11M. 4- [ ( 2-metoxibencil ) oxi ] -1- [ ( 4-metilfenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 65% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.72-1.86 (m, 2H) 1.86-1.97 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 2.88-3.01 (m, 2 H) 3.14-3.28 (m, 2H) 3.45-3.52 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.48 (s, 2H) 6.83 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 6.89 (t, 1H) 7.15-7.35 (m, 4H) 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) .
Ejemplo 11N. 4- (2-bromofenoxi ) -1- [ ( 4-metilfenil) sulfonil] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del % como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.92-2.05 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.95-3.10 (m, 2H) 3.25-
3.41 (m, 2H) 4.44-4.62 (m, J = 3.79, 3.79 Hz, 1H) 6.82 (q, 2H) 7.19 (t, 1H) 7.35 (d, 2H) 7.45 (dd, 1H) 7.66 (d, 2H) , HRMS : calculado para Ci8H2oBrN03S + H+, 410.04200; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+), 410.0411.
Ejemplo 110. 4- ( 2 , 6-dimetilfenoxi ) -1- [ ( 4-metilfenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 41% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFOR O-D) ? ppm 1.79-2.04 (m, 4H) 2.16-2.23 (m, 6H) 2.43 (s, 3H) 2.53-2.68 (m, 2H) 3.54-3.67 (m7 J = 11.87 Hz, 2H) 3.69-3.87 (m, 1H) 6.82-6.93 (m, 1H) 6.97 (dd, 2H) 7.32 (d, 2H) 7.65 (d, 2H) , HRMS: calculado para C20H25 O3S +H+, 360.16279; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 360.1617.
Ejemplo 11P. 4- ( 2-et ilfenoxi ) -1- [ (4-metilfenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 14% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 0.94 (t, J = 7.58 Hz, 3H) 1.85-2.10 (m, 4H) 2.36 (q, J = 7.58 Hz, 2H) 2.44 (s, 3H) 2.89-3.06 (m, 2H) 3.18-3.41 (m, 2H) 4.37-4.58 (m, 1H) 6.73 (dd, 1H) 6.85 (t, 1H) 7.03-7.15 (m, 2H) 7.33 (d, J = 7.83 Hz, 2H) 7.66 (d, 2H) , HRMS: calculado para C20H25NO3S + H+, 360.16279; encontrado (ESI-FTMSX [M+H] '+), 360.1617.
Ejemplo 11Q. 1- [( -metilfenil) sulfonil] -4- (2-propilfenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 19% como un sólido blanco. RMN H (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 0.73 (t, J = 7.33 Hz, 3H) 1.26-1.45 (m, 2H) 1.81-2.06 (m, 4H) 2.19-2.36 (m, 2H) 2.44 (s, 3H) 2.81-3.04 (m, 2H) 3.23-3.40 (m, 2H) 4.47 (t, J = 4.04 Hz, 1H) 6.70 (d, 1H) 6.83 (t, 1H) 7.01-7.15 (m, 2H) 7.34 (d, 2H) 7.64 (d, 2 H) ; HRMS : calculado para C21H27NO3S +H+, 374.17844; encontrado (ESI-FTMS, [ +H] 1+), 374.1785.
Ejemplo 11R. 4 - ( 2-isopropilfenoxi ) -1- [ ( 4 -metilfenil) sulfonil ] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 36% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.00 (d, J = 7.07 Hz, 6H) 1.91-2.07 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 2.85-3.10 (m, 3H) 3.14-3.38 (m, 2H) 4.30-4.56 (m, 1H) 6.72 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 6.89 (t, 1H) 7.08 (t, 1H) 7.15 (dd, J = 7.45, 1.64 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.65 (d, 2 H) ; HRMS: calculado para C2LH27N03S +H+, 374.17844; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 374.1789.
Ejemplo 11S. 4- (2-cloro-6-metilfenoxi) -1- [ (4-metilfenil ) sulfonil] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento
del 35% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D)
? ppm 1.89-2.10 (m, 4H) 2.21 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.67-2.81
(m, 2H) 3.45-3.66 (m, 2H) 3.99-4.22 (m, 1H) 6.91 (t, J = 7.71
Hz, 1H) 7.04 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 7.71, 1.39 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 7.83 Hz, 2H) 7.66 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) ; HRMS: calculado para C19H22CINO3S + H+, 380.10817; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 380.1085.
Ejemplo 11T. 2-cloro-3- ( { 1- [ (4-metilfenil ) sulfonil ] piperidin-4-il } oxi ) piridina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 30% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.96-2.02 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.93-3.07 (m, 2H) 3.29-3.40 (m, 2H) 4.48-4.58 (m, 1H) 7.16 (d, J = 3.03 Hz, 2H) 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.66 (d, 2H) 7.99 (t, J = 3.16 Hz, 1H) ; HRMS: calculado para C17H19CIN2O3S + H+, 367.08777; encontrado (ESI-FTMS5 [M+H] 1+), 367.0884.
Ejemplo 11U. 4- (2-bromofenoxi) -1- [( 3, 4-dimetoxifenil) sulfonil] piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 49% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.88-2.06 (m, 4H) 2.94-3.15 (m, 2H) 3.26-3.43 (m, 2H) 3.95 (d, J = 8.59 Hz, 6H) 4.48-4.62 (m, J = 3.54, 3.54 Hz, 1H) 6.79-6.89 (m, 4H) 6.97 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 7.18-7.25 (m, 2H)
7.40 (dd, J = 8.46, 2.15 Hz, 1H) 7.47 (dd, J = 7.96, 1.64 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C19H22BrN05S + H+, 456.04748; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 456.0472.
EJEMPLO Esquema de Reacción 12
Paso 12A. A una solución de la N-(ter-butoxicarbonil ) - -piperidona (8.01 g, 39.4 mmol), 2-cloroanilina (5.74 g, 44.1 mmol) y ácido acético (2.80 g, 46.6 mmol) en 200 mi de cloruro de etileno se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8.37 g, 78.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 días. Se agregó una solución de hidróxido de sodio 2N para ajustar el pH a 10. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a vacio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir el 4- (2-clorofenilamino) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 8.2% (1.6 g) como un sólido blanco.
Paso 12B. El 4- (2-clorofenilamino) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.54 g, 4.95 mmol) en 20 mi de DME se mezcló con 20 mi de TFA a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se eliminó a vacio para dar el producto deseado (2.2 g) .
Paso 12C: El producto obtenido en el paso 12B puede ser luego acoplado al cloruro de sulfonilo apropiado (por ejemplo, ArS02Cl) como se describe en otro sitio en la presente.
Ejemplo 12A. 1- ( l-benzotien-2-ilsulfonil ) -N- (2-clorofenil) piperidin-4-amina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 99% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.59-1.75 (m, 2H) 2.09-2.24 (m, 2H) 2.72-2.85 (m, 2H) 3.23-3.45 (m, 1H) 3.75-3.88 (m, 2H) 4.12-4.22 (m, J = 7.33, 4.55 Hz, 1H) 6.49-6.68 (m, 2H) 7.07 (t, 1H) 7.26 (t, 1H) 7.44-7.58 (m, 2H) 7.81-7.85 (m, 1H) 7.90 (t, 2H) . HRMS : calculado para C19H19C1N202S2 + H+, 407.06492; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 407.0645.
Ejemplo 12B. N- ( 2-clorofenil ) -1- (dibenzo [b . d .] furan-3-ilsulfonil) piperidin-4-amina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento
del 90% como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.61-1.71 (m, 2H) 2.07-2.20 (m, 2H) 2.56-2.72 (m, 2H) 3.22-3.33 (m, 1H) 3.73-3.86 (m, 2H) 4.08-4.19 (m, J = 7.07, 7.07, 7.07 Hz, 1H) 6.52 (d, 1H) 6.61 (t, 1H) 7.05 (t, 1H) 7.21 (dd, 1H) 7.45 (t, 1H) 7.59 (t, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.79 (dd, 1H) 8.11 (d, 1H) . HRMS: calculado para C23H21CIN2O3S + H+, 441.10342; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 441.1031.
Ejemplo 12C. N- ( 2-clorofenil ) -1- [ (2-clorofenil ) sulfonil ] piperidin-4 -amina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 63% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.51-1.68 (m, 2H) 2.04-2.21 (m, 2H) 2.95-3.09 (m, 2H) 3.35-3.52 (m, 1H) 3.70-3.92 (m, 2H) 4.10-4.26 (m, J = 7.58 Hz, 1H) 6.63 (t, 3H) 7.10 (t, 1H) 7.23-7.26 (m, 1H) 7.36-7.44 (m, 1H) 7.47-7.57 (m, 2H) 8.08 (dd, J = 7.71, 1.39 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7H18Cl2 202S + H+, 385.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0536.
Ejemplo 12D. N- (2-clorofenil) -1- [( 3-clorofenil) sulfonil] piperidin- -amina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 63% como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.57-1.71 (m, 2H) 2.09-2.20 (m, 2H) 2.63 (t, 2H) 3.26-3.40 (m, J = 3.79 Hz, 1H) 3.63-3.79 (m, 2H) 4.10-4.20 (m, J =
8.08 Hz, 1H) 6.53-6.68 (m, 2H) 7.08 (t, 1H) 7.24 (dd, 1H) 7.51 (t, 1H) 7.57-7.64 (m, 1H) 7.64-7.70 (m, 1H) 7.75-7.81 (m, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi8Cl2N202S + H+, 385.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0537.
Ejemplo 12E. N- (2-clorofenil- [ ( 4-fenoxifenil) sulfonil] piperidin-4-amina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 64% como un sólido blanco. R N XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.57-1.71 (m, 2H) 2.13 (dd, J = 13.01, 3.66 Hz, 2H) 2.55-2.72 (m, 2 H) 3.23-3.39 (m, J = 8.08 Hz, 1H) 3.60-3.71 (m, 2H) 4.10-4.18 (m, J = 7.83 Hz, 1H) 6.54-6.72 (m, 2H) 7.03-7.13 (m, 5 H) 7.21-7.26 (m, 2H) 7.39-7.46 (m, 2H) 7.70-7.76 (m, 2H) . HRMS: calculado para C23H23CIN2O3S +H+, 443.11907; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 443.1198.
Ejemplo 12F. 1- (bifenil-4-ilsulfonil ) -N- ( 2-clorofenil) piperidin-4-amina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 60% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.57-1.73 (m, 2H) 2.08-2.22 (m, 2H) 2.58-2.72 (m, 2H) 3.26-3.43 (m, 1H) 3.68-3.81 (m, 2H) 4.07-4.20 (m, J = 7.83 Hz, 1H) 6.53-6.65 (m, 2H) 7.06 (t, 1H) 7.23 (dd, 1H) 7.40-7.47 (m, 1H) 7.47-7.55 (m, 2H) 7.60-7.66 (m, 2H) 7.73-7.79 (m, 2H) 7.82-7.87 (m, 2H) . HRMS: calculado para C23H23CIN2O2S + H+,
427.12415; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] ) , 427.1247.
EJEMPLO 13 Esquema de Reacción 13 Procedimiento General de preparación de la sulfonamida Sustitución sobre piridina
Ejemplo 13A. 1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] -4- (3-fluoropiridin-2-il ) piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 90% como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFOR O-D) ? ppm 3.07-3.31 (m, 4H) 3.51-3.72 (m, 4H) 6.74-6.84 (m, 1H) 7.22 (t, 1H) 7.58-7.67 (m, 2H) 7.87 (d, J = 1.52 Hz, 1H) 7.98 (d, 1H) .
Ejemplo 13B. 2- { 4- [( 3 , 4-diclorofenil ) sulfonil ] piperazin-1-il } nicotinonitrilo El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 70% como un sólido blanco. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 3.09-3.31 (m, 4H) 3.63-3.88 (m, 4H) 6.84 (dd, J = 7.58, 4.80 Hz, 1H) 7.55-7.70 (m, 2H) 7.79 (dd, J = 7.58, 2.02 Hz,
1H) 7.87 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 4.93, 1.90 Hz, 1H) .
Ejemplo 13C. 1- [ (3, 4-diclorofenil) sulfonil] -4- (3-nitropiridin-2-il ) pipera z ina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 45% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 3.11-3.27 (m, 4H) 3.48-3.66 (m, 4H) 6.85 (dd, J = 7.96, 4.67 Hz, 1H) 7.54-7.71 (m, 2H) 7.86 (t, J = 2.02 Hz, 1H) 8.15 (dd, J = 8.08, 1.77 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 4.55, 1.77 Hz, 1H) .
Esquema de Reacción 13A
n-BuLi THF. -78 °C. 1h
Ejemplo 13A-1. 2-{ (1- [ (2-clorofenil) sulfonil] piperidin-4-il) - 3-metilpiridina Paso 13AA: 1 ' -bencil-3-met il-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-1 ' H- [2, 41 ] bipiridinil-4 ' -ol . Siguiendo
procedimiento de N. I. Carruthers et al. (J. Med. Chem. 2005, 48, 1857-1872), a una solución a -78°C de 2-bromo-3-metilpiridina (10.0 g, 7.1 mi, 57.1 mmol) en 150 mi de THF se agregó gota a gota una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 25.1 mi, 62.8 mmol) en 10 minutos. Después de 1.5 horas se agregó una solución de N-bencil-4 -piperidona (10.8 g, 57.1 mmol) en 20 mi de THF gota a gota en 15 minutos, y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente toda la noche. Después de 18 horas se agregaron 40 mi de solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se concentró. El residuo resultante se diluyó con 100 mi de NaHCC>3 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La cromatografía instantánea proporcionó 8.1 g del alcohol como un aceite viscoso anaranjado, con un rendimiento del 50%.
Paso 13AB: 11 -bencil-3-metil-l ' , 21 , 3 ' , 6 ' -tetrahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinilo . Se agregaron 10 mi de cloruro de tionilo lentamente gota a gota al alcohol del Paso 13AA (6.34 g, 22.45 mmol) . Después de 20 horas, la mezcla se concentró, se diluyó con 100 mi de cloruro de metileno y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente 300 mi de NaHC03 saturado a la mezcla. La fase acuosa se separó y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 150 mi) . Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (2 x 150 mi) y salmuera (150 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para proporcionar 3.54 g de la olefina, un aceite viscoso café, con un rendimiento del 60%. RMN 1H (400 MHz , MeOD) ? ppm 2.59 (s, 3H) , 2.69- 2.76 (m, 2H) , 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.44 (q, J = 2.8 Hz, 2H) , 3.95 (s, 2H), 5.94-5.99 (m, 1H) , 7.42 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H) , 7.55-7.61 (m, 2H) , 7.61-7.66 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.51 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H)
Paso 13AC: 3-metil-l ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidro- [2, 4 ' Jbipiridinilo. La olefina del Paso 13AB (2.97 g, 11.23 mmol) fue disuelta en 100 mi de etanol y transferida a una botella agitadora Parr. Se agregó Pd(OH)2 al 20% (1.48 g) , y la mezcla se hidrogenó a 4.21 kg/cm2 (60 psi) por 20 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se volvió a disolver en metanol (176 mi) , 2.0 g de Pd(OH)2 al 20% y se agregó cloruro de acetilo (1.44 g, 1.3 mi, 18.32 mmol) , y la mezcla se hidrogenó a 4.21 kg/cm2 (60 psi) por 2 días. La mezcla se filtró, se concentró y se adhirió a la sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (elución con 0 a 20% me t ano 1 - c 1 or ur o de metileno) proporcionó la amina (1.51 g) , blanquecina, con un rendimiento del 76%.
RMN XH (400 MHz , MeOD) ? ppm 2.36-2.61 (m, 4H) , 2.87 (s, 3H), 3.47-3.58 (m, 3H) , 3.77-3.87 (m, 2H) , 3.89-4.03 (m, 1H) , 8.12 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H) , 8.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H) .
Paso 13AD: 2 - { 1 - [ ( 2 - c 1 o r o f en i 1 ) s u 1 f on i 1 ] -pipe r idi n- - i 1 } - 3 -me t i lp i r idi na . A una solución de la amina del Paso 13AC (100 mg, 0.57 mmol) en 2.9 mi de cloruro de metileno se agregó cloruro de 2-clorobencensulfonilo (150 mg, 0.097 mi, 0.69 mmol) y 1.4 mi de NaHC03 saturado. La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 3 mi de cloruro de metileno y se vació en un cartucho separador de fases. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con 0-30% acetato de etilo-hexano) . La liofilización proporcionó luego 26 mg del compuesto del título, como un sólido blanco, con un rendimiento del 13%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.79 (d, J = 14.1 Hz, 2H) , 1.97-2.11 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.87-2.96 (m, 3H) , 3.99 (dd, J = 12.1 Hz, 2H) , 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.36-7.42 (m, 2H) , 7.46-7.56 (m, 2H) , 8.10 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C17H19CIN2O2S + H+, 351.09285; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 351.0934.
Ejemplo 13A-2. 2- { 1- [( -clorofenil ) sulfonil ] piperidin- -il } -3-metilpiridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13A-1, el compuesto del titulo fue preparado y aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 33%. RMN ?? (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.80 (d, J = 14.4 Hz, 2H) , 2.03-2.16 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.38-2.49 (m, 2H) , 2.73-2.81 (m, 1H) , 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17H19C IN2O2 S + H+, 351.09285; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 351.0935.
Ejemplo 13A-3. 2-{ 1- [ (2, 6-diclorofenil ) sulfonil] piperidin-4-il } -3-metilpiridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13A-1, el compuesto del titulo fue aislado como un sólido blanco (82 mg) con un rendimiento del 31%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.81 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.94-2.11 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.90-2.99 (m, 1H) , 2.99-3.09 (m, 2H) , 4.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.29-7.35 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.50 (ra, 2H) , 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17H18CI2N2O2S + H+, 385.05388; encontrado (ESI-FTMS, (M+H]1+), 385.0543.
Ejemplo 13A-4. 2-{ 1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] -piperidin-4-il} -3-met ilpiridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13 A-1 , el compuesto del titulo (35 mg) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 13%. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.76-1.86 (m, J = 16.2, 1.3 Hz, 2H) , 2.04-2.18 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.43-2.55 (m, 2H) , 2.74-2.84 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 2 H) , 7.03 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17H18CI2 2O2S + H+, 385.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0545.
Ejemplo 13A-5. 2-{ 1- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] -piperidin-4-il } -3-metilpiridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13A-1, el compuesto del titulo (105 mg) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 41%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.37 (s, 9H) , 1.79 (d, J = 14.9 Hz, 2H) , 2.02-2.17 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.40-2.51 (m, 2H) , 2.71-2.84 (m, 1H) , 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 7.02 (dd, 3=7.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H28 2O2 S + H+, 373.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 373.1946.
Ejemplo 13A-6. 2-{ 1- [ ( -bromofenil ) sulfonil] piperidin-4-il } -3-met ilpiridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13A-1, el compuesto del titulo (51 mg) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 27%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.80 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 2.04-2.16 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.39-2.48 (m, 2H) , 2.70-2.83 (m, 1H) , 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.64-7.73 (m, 4H) , 8.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci7H19BrN202S +H+, 395.04233; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 395.0432.
Ejemplo 13A-7. 3-met i1-2- [1- ( 2-naftilsulfonil) piperidin-4-il ] piridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13A-1, el compuesto del titulo (92 mg) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 36%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.79 (d, J = 15.9 Hz, 2H) , 2.05-2.18 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.42-2.51 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 1H) , 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 7.01 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.60-7.71 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.35-8.40 (m, 2H) . HRMS: calculado para C2iH22N202S + H+, 367.14747; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) ,
367.1479.
Esquema de Reacción 13B
Ejemplo 13B-1. 2- { 1- [ (2 -clorofenil ) sulfonil ] piperidin-4-il } -3- ( tri flúorornetil ) piridina Paso 13BA: éster ter-butilico del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico. El triflato de vinilo fue preparado a partir de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo utilizando el procedimiento de WO 2004/036649. A una solución enfriada a -78°C de diisopropilamina (6.0 mi, 42.1 mmol) en 59 mi de THF se agregó gota a gota una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 16.8 mi, 42.1 mmol) en 15 minutos. Después de 2 horas se agregó gota a gota una solución de la piperidona (7.13 g, 35.1 mmol) en 59 mi de THF en 30 minutos. Después de 40 minutos a —78°C se agregó en 25 minutos una solución de N-feniltrifluorometansulfonimida (15.2 g, 42.1 mmol) en 59 mi de THF. Después de 2.5 horas a -78°C la mezcla se dejó
calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas la mezcla se diluyó con una solución 1:1 de THF y 140 mi de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar 29.6 g de un sólido café. El producto crudo se adhirió a la sílice y se eluyó con 15% de acetato de etilo/hexano para dar 18.3 g de un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea (elución con 0 a 15% acetato de et ilo-hexano ) proporcionó 13.26 g de un aceite viscoso amarillo, una mezcla del triflato de vinilo y de la fenilamina. El aceite se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 5% de ácido cítrico, hidróxido de sodio 1N y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró para proporcionar el triflato de vinilo (6.06 g) , un aceite amarillo, con un rendimiento del 52%. RMN 1R (400 Hz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.48 (s, 9H) , 2.40-2.52 (m, J = 2.9, 1.4 Hz, 2H) , 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.05 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 5.77 (s, 1H) .
Paso 13BB: éster ter-butílico del ácido 4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxí lico . Una mezcla del triflato de vinilo a partir de Paso 13BA (3.0 g, 9.05 mmol), bis (pinacolato ) diboro (2.53 g, 9.96 mmol), el aducto de dicloro [1, 11 -
bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (0.020 g, 0.27 mmol), bis (difenilfosfino) ferroceno (0.15 g, 0.27 mmol) y acetato de potasio (2.66 g, 27.15 mmol) en 53 mi de 1,4-dioxano, se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 80°C. Después de 17 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de celite eluyendo con acetato de etilo. El filtrado se concentró, se adhirió a la sílice y se sometió a cromatografía (elución con 5 a 20% acetato de etilo-hexanos ) para proporcionar el boronato (1.91 g) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 68%. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.26 (s, 12 H) , 1.46 (s, 9H), 2.22 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.95 (d, J = 2.3 Hz, 2H) , 6.46 (s, 1H) .
Paso 13BC: éster ter-butílico del ácido 3-trifluorometil-3 ' , 6 ' -dihidro-21 H- [2, 41 ] bipiridinil-1 ' -carboxílico. Una mezcla del boronato del Paso 13BB (1.49 g, 4.82 mmol), aducto de dicloro [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (703 mg, 0.96 mmol), 2-bromo-3- ( trifulorometil ) piridina (1.33 g, 5.78 mmol) y carbonato de sodio (2.04 g, 19.28 mmol) en una solución 7:3:2 de dimetoxietano/agua/etanol (30 mi) se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 80°C. Después de 20 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con porciones iguales de acetato de etilo y agua, la fase
acuosa se extrajo luego con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (elución con 0 a 30% acetato de etilo-hexanos ) proporcionó el producto deseado (1.24 g) , un aceite anaranjado, con un rendimiento del 78%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.50 (s, 9H) , 2.51 (s, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 5.76 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H) .
Paso 13BD: éster ter-butílico del ácido 3-trifluorometil-3 ' , ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [ 2 , 4 ] bipiridinil-1 ' -carboxí lico . La olefina del Paso 13BC (1.23 g, 3.75 mmol) se disolvió en 100 mi de etanol y se transfirió a una botella agitadora Parr. Se agregó Pd/C al 10% (1.0 g) , y la mezcla se hidrogenó a 4.21 kg/cm2 (60 psi) por 16 horas. La mezcla se filtró, se agregó Pd/C (3.0 g) , y la mezcla se hidrogenó a 4.21 kg/cm2 (60 psi) por 2 días. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar 1.22 g de la piperidina, un aceite viscoso café con un rendimiento del 98%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.48 (s, 9H), 1.71 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 1.86-2.08 (m, 2H) , 2.83 (amplio, s, 2H) , 3.05-3.24 (m, 1H) , 4.25 (amplio, s, 2H) , 7.24 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H) .
Paso 13BE: 3-trifluorometil-1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinilo . Una mezcla de la piperidina del Paso 13BD (1.22 g, 3.69 mmol), metanol (15 mi), y 2.2 mi de HC1 6N se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyeron con 39 mi de una solución saturada de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar la amina (608 mg) , un sólido blanquecino, con un rendimiento del 72%. RMN 1ti (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.75 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 1.90-2.05 (m, 2H) , 2.38 (s, 1H) , 2.75-2.85 (m, 2H) , 3.19 (t, J = 12.1 Hz, 1H)5 3.22-3.29 (m, 2H) , 7.23 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H) .
Paso 13BF: 2-{ 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] piperidin-4-il } -3- ( trifluorometil ) piridina . A una solución de la amina del Paso 13BE (100 mg, 0.43 mmol) en 2.9 mi de cloruro de metileno se agregó cloruro de 2-clorobencensulfonilo (113 mg, 73 µ?, 0.52 mmol) y 1.4 mi de NaHC03 saturado. La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 3 mi de cloruro de metileno y se vació en un cartucho separador de fases. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía
instantánea (elución con 0-20% acetato de et ilo-hexano ) . La liofilización proporcionó luego el compuesto 121 mg del titulo, como un sólido blanco, con un rendimiento del 70%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 2.09-2.23 (m, 2H) , 2.82-2.92 (m, 2H) , 3.08 (t, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 7.21-7.27 (m, 1H) , 7.37-7.44 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H) , 7.53-7.59 (m, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 8.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi6ClF3 202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI- FTMS, (M+H]1+), 405.0652.
Ejemplo 13B-2. 2- { 1- [ (4-clorofenil) sulfonil]piperidin-4-il } -3- ( trifluorometil ) piridina . Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13B-1, el compuesto del titulo (168 mg) fue preparado y aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 97% . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.13-2.27 (m, 2H) , 2.34-2.45 (m, 2H) , 2.94 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 7.21-7.28 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17H16C1F3N202S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 405.065.
Ejemplo 13B-3. 2- { 11- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] piperidin-4-il } -3- (trifluorometil ) piridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13B-1, el compuesto del titulo (178 mg) fue preparado y aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 94%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.82 (d, J = I 4.1 Hz, 2H) , 2.13-2.28 (m, 2H) , 2.39-2.50 (m, 2H) , 2.89-3.02 (m, 1H) , 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 7.22-7.29 (m, 1H) , 7.59-7.68 (m, 2H) , 7.86-7.93 (m, 2H) , 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C17H15CI2F3N2O2S + H+, 439.02561; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0256.
Ejemplo 13B-4. 2- { 1- [( 4-ter-butilfenil ) sulfonil ] piperidin-4-il } -3- (trifluorometil ) piridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13AA, el compuesto del titulo (172 mg) fue preparado y aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 94%. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 138 (s, 9H) ,
1.79 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 2.13-2.30 (m, 2 H) , 2.35-2.45 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 9.6 Hz, 2H) ,
7.24 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ,
7.67-7.76 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.73 (d, J = 3.5
Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H25F3N2O2S + H+, 427.16616; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1662.
Ejemplo 13B-5. 2- [- (2-naftilsulfonil) piperidin-4 -il ] -3- ( trifluorometil ) piridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13AA, el compuesto del titulo (168 mg) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 93%. RMN 1H (400 MHz , CLOROFORMO-D) ? ppm 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.16-2.29 (m, 2H) , 2.38-2.48 (m, 2H) , 2.89 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 7.23 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H) , 7.59-7.70 (m, 2H) , 7.80 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.98-8.04 (m, 2H) , 8.38 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H19F3N2O2S + H+, 421.11921; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 421.1189.
Ejemplo 13B-6. 2- { 1- [( 2 , 6-diclorofenil ) sulfonil ] piperidin-4-il } -3-trifluorometil ) piridina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13AA, el compuesto del titulo (126 mg) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 67%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1.81 (d, J =
13.1 Hz, 2H) , 2.08-2.22 (m, 2H) , 2.92-3.05 (m, 2H) , 3.13 (t, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 7.20-7.28 (m, 1H) , 7.29-7.36 (m, 1H) , 7.44-7.52 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17Hi5Cl2F3N202S +H+, 439.02561; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),
439.0255.
EJEMPLO 14 Esquema de Reacción 14
1.1 equiv n-BuLi THF, -78 °C, 1 h
1.2 equiv R2S02CI
Ejemplo 14A. 1- { ( 3-clorofenil ) sulfonil ] -4 - [2-trifluorometil ] fenil ] piperidina Paso 14A: l-bencil-4- [2- (trifluorometil) fenil] -piperidin-4-ol . Siguiendo el procedimiento de N. I.
Carruthers et al. (J. Med. Chem. 2005, 48, 1857-1872), a una solución enfriada a -78°C de 2-bromobenzotrifluoruro (12.9 g, 7.8 mi, 57 mmol) en 225 mi de THF se agregó gota a gota una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 26 mi, 65 mmol) en 10 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 10 minutos, se volvió a enfriar a -78°C, y se agregó gota a gota una solución de N-bencil-4-piperidona (10.7 g, 57
mmol) en 40 mi de THF, por medio de un embudo de adición en 10 minutos. Después de 2 horas a —78°C, se agregaron 200 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi) . La fase orgánica se lavó con 200 mi de agua y 150 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La cromatografía instantánea proporcionó 2.7 g del alcohol, un aceite amarillo, ligeramente contaminado con el material inicial de piperidona con un rendimiento de ~ 15%.
Paso 14B: l-bencil-4- [2- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina . Se agregaron lentamente gota a gota 10 mi de cloruro de tionilo al alcohol del Paso 14A (4.9 g, 14.6 mmol) . Después de 2 horas, la mezcla se concentró, se diluyó con 50 mi de cloruro de metileno, y se agregó lentamente a una solución agitada de 200 mi de NaHC03 saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 150 mi) y salmuera (150 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. La cromatografía instantánea (elución con 10-30% acetato de etilo-hexanos) proporcionó la olefina (2.75 g) , un aceite amarillo, con un rendimiento del 59%. RMN XH (400 MHz , CDC13) ? 2.38 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ,
3.14 (q, J = 2.9 Hz, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 5.57 (s, 1H) , 7.22-7.30 (m, 2H) , 7.31-7.42 (m, 5 H) , 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H) .
Paso 14C: Siguiendo el procedimiento de N. I.
Carruthers et al. (J. Med. Chem. 2005, 48, 1857-1872), la olefina del Paso 14B (2.99 g, 9.4 mmol) se disolvió en 50 mi de etanol y se transfirió a una botella agitadora Parr. Se agregó Pd/C al 10% (húmedo, Degussa, 3.0 g), y la mezcla se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 16 horas. La mezcla se filtró, se agregó Pd/C fresco (3.0 g) , y la mezcla se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 2 días. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar un sólido beige que se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con 10% de metanol-cloruro de metileno hasta 0.1% de Et3N-10% metanol-cloruro de metileno) para proporcionar 1.24 g de la amina, un aceite amarillo, contaminado con Et3N, con un rendimiento de ~ 57%. RMN XH (400 MHz, CDC13) ? 1.62-1.87 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 2H) , 2.97-3.10 (m, 1H) , 3.19 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 7.18-7.35 (m, 1H) , 7.44-7.56 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) .
Paso 14D: A una solución de la amina del Paso 14C (150 mg, 0.65 mmol) en 4 mi de cloruro de metileno se agregó cloruro de 3-clorobencensulfonilo (165 mg, 0.11 mi, 0.78 mmol)
y 2 mi de NaHC03 saturado. La mezcla bifásica se agitó por 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 3 mi de cloruro de metileno y se vació en un cartucho separador de fases. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con 2-10% acetato de etilo-hexano) . La liofilización proporcionó luego el compuesto del título (176 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 67%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.80-2.01 (m, 4H) , 2.26-2.49 (m, 2H), 2.69-2.94 (m, 1H) , 3.98 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.48-7.58 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H) , 7.66-7.72 (m, 1H) , 7.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H) . HRMS: calculado para CI8HI7C1F3N02S + H+, 404.06934; encontrado (ESI-FT S, [M+H]1+), 404.0692. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.99 minutos, 99.2%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.54 minutos, 97.7%.
Ejemplo 14B. 1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4- [2- (trifluorometil) fenil] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, Paso
14D, la l-bencil-4- [2- (trifluorometil ) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (Ejemplo 14A, Paso 14C, 150 mg, 0.65 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4-clorobencensulfonilo (165 mg, 0.78 mmol) para proporcionar el compuesto del título (219 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 84%.
RMN XH (400 MHz, CDC13) ? 1.74-1.98 (m, 4H) , 2.26-2.43 (m, 2H) , 2.68-2.95 (m, 1H) , 3.96 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.48-7.57 (m, 3H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . HRMS: calculado para . CI8HI7C1F3N02S + H+, 404.06934 ; encontrado (ESI-FTMS, (M+H)1+), 404.0696. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.99 minutos, 99.6%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.53 minutos, 99.4%.
Ejemplo 14C. 1- [ ( 3, 4-diclorofenil) sulfonil] -4- [2- (trifluorometil ) fenil]piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, la 1-bencil-4- [2- (trifluorometil ) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
(Ejemplo 14A, Paso 14C, 150 mg, 0.65 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3 , 4-diclorobencensulfonilo (191 mg, 0.12 mi,
0.78 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (211 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 74%. RMN *H (400 MHz, CDC13) ? 1.77-1.96 (m, 4H) , 2.29- 2.58 (m, 2 H)5 2.72-3.00 (m, 1H) , 3.97 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (t,
J = 7.5 Hz, 1H) , 7.58-7.69 (m, 3H) , 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H) .
HRMS: calculado para Ci8H16Cl2F3N02S + H+, 438.03036; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0303. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.31 minutos, 99.3%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.84 minutos, 99.4%.
Ejemplo 14D. 1- [ ( -ter-butilfenil ) sulfonil] -4- [2-( trifluorometil ) fenil ] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, Paso 14D, la l-bencil-4- [2- (trifluorometil) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (Ejemplo 14A, Paso 14C, 150 mg, 0.65 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4-ter-butilbencensulfonilo (182 mg, 0.78 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (135 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 49%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) ? 1.71-1.97 (m, 4H) , 2.24-2.53 (m, 2H) , 2.69-2.99 (m, 1H) , 3.97 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.48-7.63 (m, 4H) , 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H) . HRMS : calculado para C22H26E3NO2 S + H+, 426.17091; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+), 426.1714. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.52 minutos, 99.5%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.85 minutos, 99.3%.
Ejemplo 14E. 1- ( 2-naftilsulfonil ) -4- [2- ( trifluorometil ) sulfonil] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (235 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 86%. RMN ?? (400 MHz, CDC13) ? 1.68-2.09 (m, 4H) , 2.26- 2.62 (m, 2H) , 2.52-3.04 (m, 1H) , 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.51 (t,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.61-7.74 (m, 2H) , 7.80 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.98-8.12 (m, 2H) , 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C22H20 F3NO2 S + ?+, 420.12396; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 420.1244. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.12 minutos, 99.4%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.66 minutos, 99.3%.
Ejemplo 14F. 1- [ (2, 6-diclorofenilsulfonil ] -4- (2-( trifluorornetil ) fenil]piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (236 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 83%. RMN 1ti (400 MHz, CDC13) ? 1.79-1.96 (m, 4H) , 2.86-3.01 (m, 2H) , 3.02-3.13 (m, 1H) , 4.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 7.28-7.38 (m, 2H) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.46-7.57 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci8Hi6Cl2F3 02S + H+, 438.03036; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+), 438.0307. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.03 minutos, 99.2%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.53 minutos, 99.1%.
Ejemplo 14G. 1- [( 4-bromofenil ) sulfonil ] -4- [ 2-(trifluorometil ) fenil ] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el
compuesto del titulo (209 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 72%. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 1.78-1.97 (m, 4H) , 2.28-2.41 (m, 2H) , 2.75-2.92 (m, 1H) , 3.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . HRMS : calculado para Ci8Hi7BrF3N02S + H+, 448.01882; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 448.0192. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.06 minutos, 99.7%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.58 minutos, 99.4%.
Ejemplo 14H. 1- [ (2-fluorofenil) sulfonil] -4- [2- ( trifluorometil) fenil] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (25 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 15%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.80-1.96 (m, 4H) , 2.54-2.71 (m, 2H) , 2.87-3.03 (m, 1H) , 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 7.18-7.37 (m, 3H) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H) , 7.82-7.96 (m, 1H) . HRMS: calculado para Ci8Hi7F4N02S + H+, 388.09889; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0991. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.64 minutos, 98.1%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.22 minutos, 97.0%.
Ejemplo 141. 1- [ (3-fluorofenil) sulfonil] -4- [2-( trifluorometil ) fenil] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (93 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 55%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.73-2.02 (m, 4H) , 2.28-2.55 (m, 2H) , 2.75-3.07 (m, 1H) , 3.98 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 7.28-7.39 (m, 2 H)5 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.46-7.65 (m, 5H) . HRMS: calculado para Ci8H17F4N02S + H+, 388.09889; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0991. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.71 minutos, 98.7%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.32 minutos, 100%.
Ejemplo 14J. 4- [ 2- ( trifluorometil ) fenil ] -1- { [ 2-(trifluorometil ) fenil] sulfonil }piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (110 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 57%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.75-2.00 (m, 4H) , 2.60-2.90 (m, 2H), 2.94-3.14 (m, 1H) , 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.66-7.81 (m, 2H) , 7.86-8.00 (m, 1H) , 8.07-8.24 (m, 1H) . HRMS: calculado para Ci9Hi7F6N02S + H+, 438.09569; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0958. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.89
minutos, 99.1%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.37 minutos, 100%.
Ejemplo 14K. 4- [ 2- (trif luorometil ) fenil ] -1- { [ 3- ( trif luorometil ) fenil] sulfonil}piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (92 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 48%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.78-2.13 (m, 4H) , 2.26-2.50 (m, 2H), 2.78-3.11 (m, 1H) , 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.S Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H) . HRMS: calculado para Ci9H17F6N02S + H+, 438.09569; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0959. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.98 minutos, 98.4%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.52 minutos, 98.9%.
Ejemplo 14L. 4- [2- (trif luorometil) fenil] -l-{ [4- ( trif luorometil) fenil] sulfonil}piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (90 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 47%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.74-2.00 (m, 4H) , 2.21-2.53 (m,
2H) , 2.67-3.27 (m, 1H) , 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.6 Hz,
1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H) . HRMS: calculado para CxgH^FgNC^S + H+, 438.09569; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0959. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.03 minutos, 99.3%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.53 minutos, 99.0%.
Ejemplo 14M. 1- [( 4-metoxifenil ) sulfonil ] -4- [2-( trifluorometil ) fenil] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (117 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 67%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.66-2.04 (m, 4H), 2.19-2.46 (m, 2H) , 2.51-3.09 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H) . HRMS: calculado para C 19H20 F3NO3S +H+, 400.11887; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 400.1192. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.63 minutos, 99.0%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.27 minutos, 98.5%.
Ejemplo 14N. 1- { [4- (trifluorometoxi ) fenil] sulfonil } -4- [2-( trifluorometil ) fenil ] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (126 mg) fue aislado como un sólido
blanco, con un rendimiento del 64%. RMN 1ti (400 Hz, CDC13) d 1.72-2.02 (m, 4H) , 2.26-2.55 (m, 2H), 2.75-3.01 (m, 1H) , 3.98 (t, J = 11.9 Hz, 2H) ,
7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d apar., J = 8.1 Hz, 3H) , 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.85 (d,
J = 8.8 Hz, 2H) . HRMS: calculado para Ci9Hi7F6N03S + H+, 454.09061; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 454.0909. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.09 minutos, 89.7%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.57 minutos, 89.9%.
Ejemplo 140. 1- [ (4-bromo-3-fluorofenil) sulfonil] -4- [2-( trifluorometil) fenil] piperidina Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14A, el compuesto del titulo (115 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 57%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1.70-2.06 (m, 4H) , 2.28-2.51 (m, 2H) , 2.74-3.07 (m, 1H) , 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 2H) ,
7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H) . HRMS: calculado para CisHigBrFíNOsS + H+, 466.00940; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 466.0097. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.11 minutos, 98.7%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.68 minutos, 98.2%.
EJEMPLO Esquema de Reacción 15
Ejemplo 15A. 4- (naftalen-2-sulfonil) -1- (3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-2-ona Paso 15A: A una solución agitada de piperazin-2-ona (353.3 mg, 3.5 mmol) y cloruro de naftalen-2-sulfonilo (800 mg, 3.5 mmol) en 15 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (1.54 mi, 8.8 mmol). La mezcla se agitó por 30 minutos. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con hexano para dar un primer lote. El licor madre fue lavado con cloruro de amonio saturado, luego se lavó con salmuera saturada, se separó, se secó sobre sulfato de sodio. Luego se agregó hexano, y se formaron cantidades de precipitado. Éste se filtró, se lavó con hexano para dar un Segundo lote. Los dos lotes fueron combinaron para producir la 4- (naftalen-
2-sulfonil) -piperazin-2-ona con un rendimiento del 92.5% (947 mg) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.35-3.40 (m, 2H) 3.42-3.48 (m, 2H) 3.79 (s, 2H) 6.11 (s, 1H) 7.63-7.73 (m, 2H) 7.77 (dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.98-8.05 (m, 2H) 8.38 (s, 1H) .
Paso 15B: Un frasco de microondas secado al horno fue cargado con 4- (naftalen-2-sulfonil ) -piperazin-2-ona (100 mg, 0.34 mmol), 2-bromo-3-trifluoromet ilpiridina (115.3 mg, 0.51 mmol), carbonato de potasio anhidro en polvo (94 mg, 0.68 mmol), y Cul (6.5 mg, 0.034 mmol) . El matraz se purgó y se volvió a llenar con nitrógeno. Se agregaron 1.2 mi de 1,4-dioxano anhidro, seguido por 3.7 pL (0.034 mmol) de ?,?'-dimet il-1 , 2-et ilendiamina . La suspensión azul se calentó en un baño de aceite a 110°C por 48 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la suspensión café se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa para proporcionar 4.8 mg (3.2%) de la 4- (naftalen-2-sulfonil ) -1- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-2-ona como un sólido amarillo claro. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.38-3.46 (m,
1H) 3.57-3.66 (m, 1H) 3.68-3.79 (m, 1H) 3.82-3.91 (m, 1H) 3.98-4.09 (m, 2H) 7.46 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.64-7.74
(m, 2H) 7.81 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H) 7.94-8.09 (m, 4H) 8.42 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 8.71 (dd, J = 5.05, 1.77.HZ, 1H) . HRMS: calculado para C20H16 F3N3O3S + ?+, 436.09372; encontrado
(ESI- FTMS, [M+H]1+), 436.0936.
Ejemplo 15B. 4- ( 3 , 4-dicloro-bencensulfonil ) -1- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -pipera zin-2-ona Paso 15A: La sulfonilación de la piperazina-2-ona
(326.2 mg, 3.3 mmol) con cloruro de 3 , 4 -diclorobencen-sulfonilo (800 mg, 3.3 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar descrito para el ejemplo 15A utilizando 8 mi de diclorometano anhidro como el solvente y diisopropiletilamina (1.42 mi, 8.2 mmol) como base. Se obtuvo la 4- (3, 4-dicloro-bencensulfonil) -piperazin-2-ona con un rendimiento del 90.3% (912 mg) como un sólido blanco. R N 1H (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 3.17-3.24 (m, 2H) 3.25-3.30 (m, 2H) 3.59 (s, 2H) 7.79 (dd, J = 8.46, 2.15 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 2.02 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) . Paso 15B: La amidación de la 4- ( 3 , 4-dicloro-bencensulfonil ) -piperazin-2-ona (150 mg, 0.49 mmol) con la 2-bromo-3-trifluorometilpiridina (164.5 mg, 0.73 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 15A utilizando carbonato de potasio anhidro
en polvo (134.1 mg, 0.97 mmol) como base, Cul (9.2 mg, 0.049 mmol) como catalizador, N, ' -dimetil-1 , 2-et ilendiamina (5.2 L, 0.049 mmol) como ligando, y 1,4-dioxano anhidro (1.8 mi) como el solvente. Se obtuvo la 4- (3, 4-dicloro-bencensulfonil ) -1- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-2-ona con un rendimiento del 10% (21 mg) como un sólido blanquecino . RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.38-3.47 (m, 1H) 3.57-3.65 (m, 1H) 3.68-3.76 (m, 1H) 3.82-3.89 (m, 1H) 3.98-4.08 (m, 2H) 7.46-7.53 (m, 1H) 7.64-7.72 (m, 2H) 7.93 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 8.09 (dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1H) 8.75 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) ; HRMS : calculado para
+H+, 454.00013; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.484 minutos, 100%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.418 minutos, 97.52%.
EJEMPLO 16 Ejemplo 16A. 1, 1, 1-trifluoro-2- [4- ( { (2R) -2-metil-4- [2- ( trifluorometil ) fenil ] piperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol Paso 16A: Una mezcla de la ( R) -2-metil-piperazina (300 mg, 2.99 mmol), 2-bromo-benzotrifluoruro (612 mg, 2.72 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (24.72 mg, 0.027 mmol), rac-2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 11 -binaftilo (51.06 mg, 0.082 mmol) y ter-butóxido de sodio (326.77 mg,
3.4 mmol) se cargaron a un frasco de microondas. Se introdujeron 3.0 mi de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se irradió a 110°C por 30 minutos. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La reacción se repitió a (R) -2-metil-piperazina (1.0 g, 9.98 mmol) . Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con diclorometano, se lavaron con agua, con salmuera saturada, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para producir la (R)-3-metil-1- (2-trifluorometil-fenil ) -piperazina como un aceite amarillo (1.23 g, con un rendimiento del 39.6%) . R N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.07 (d, J = 6.32 Hz, 3H) 2.41-2.51 (m, 1H) 2.74-2.84 (m, 1H) 2.90-2.98 (m, 2H) 3.00-3.13 (m, 3H) 7.18-7.25 (m, 1H) 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 7.47-7.55 (m, 1H) 7.62 (d, J = 7.83 Hz, 1H) .
Paso 16B: A una solución agitada de la (R) -3-metil-1- (2-trifluorometil-fenil) -piperazina (500 mg, 2.05 mmol) y del cloruro de 4-acetilbencensulfonilo (448.23 mg, 2.05 mmol) en 6 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (0.71 mi, 4.1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna
para producir la (R) -l-{ 4- [2-metil-4- (2-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-sulfonil] -fenil } -etanona con un rendimiento del 74.0% (646.7 mg) como un sólido amarillo claro. RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 2.75-2.83 (m, 2H) 2.98 (d, J = 10.11 Hz, 1H) 3.06 (d, J = 10.11 Hz, 1H) 3.33-3.43 (m, 1H) 3.76 (d, J = 10.61 Hz, 1H) 4.26 (d, J = 6.82 Hz, 1H) 7.23-7.30 (m, 2H) 7.52 (t, J = 7.71 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 8.08 Hz, 1H) 7.89-7.99 (m, 2H) 8.07-8.14 (m, 2H) .
Paso 16C: A un matraz de 50 mi que contenia (R)-l-{4-[2-metil-4- (2-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-sulfonil] -fenil} -etanona (200 mg, 0.47 mmol) y 2.34 mi de TMS-CF3 0.5 M, se agregó 0.47 mi de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF a 0°C. Después de agitar por 4 horas, la solución se diluyó con NaHC03 saturado, se extrajo 2 veces con cloruro de metileno, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna produjo 1, 1, 1-trifluoro-2- [4- ( { (2R) -2-metil-4- [2- (trifluorometil) fenil] piperazin-1-iljsulfonil) fenil]propan-2-ol con un rendimiento del 31.8 % (74.1 mg) como un aceite incoloro. RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.19-1.29 (m, 3H) 1.84(s, 3H) 2.56 (s, 1H) 2.72-2.82 (m, 2H) 2.92-2.98 (m, 1H) 3.03 (dd, J = 11.12, 3.54 Hz, 1H) 3.32-3.45 (m, 1H) 3.74 (d, J = 13.14 Hz, 1H) 4.26 (dd, J = 6.44, 3.41 Hz, 1H). 7.21-7.30 (m, 2H) 7.48-7.55 (m, 1H) 7.59-7.65 (m, 1H) 7.77 (d, J = 8.34 Hz,
2H) 7.85-7.92 (m, 2H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.486 minutos, 99.56%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.222 minutos, 98.64%.
Ejemplo 16B. (2R) -1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -2-metil-4- [2-(trifluorometil ) fenil ] pipera zina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 16A, paso 16B. Rendimiento 86%. RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.35 (d, J =
6.82 Hz, 3H) 2.75-2.84 (m, 2 H) 2.96 (dd, J = 11.24, 2.91 Hz, 1H) 3.12 (dd, J = 11.12, 3.54 Hz, 1H) 3.53-3.63 (m, 1H) 3.73 (d, J = 13.14 Hz, 1H) 4.11-4.20 (m, 1H) 7.22-7.28 (m, 1H) 7.32 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.38-7.43 (m, 1H) 7.47-7.57 (m, 3H) 7.64 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H) 8.15 (dd, J = 7.96, 1.64 Hz, 1H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.950 minutos, 99.45%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.436 minutos, 99.80%.
Ejemplo 16C. (2R) -1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] -2-metil-4- [2- (trifluorometil ) fenil ] piperazina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 16A, paso 16B. Rendimiento 92.3%. RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20-1.29 (m, 3H) 2.74-2.86 (m, 2H) 2.93-3.12 (m, 2H) 3.32-3.43 (m, 1H) 3.71 (d, J = 12.63 Hz,
1H) 4.18-4.27 (m, 1H) 7.23-7.32 (m, 3H) 7.53 (t, J = 7.83 Hz, 1H) 7.59-7.70 (m, 3H) 7.94 (d, J = 2.02 Hz, 1H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.363 minutos, 96.36%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.845 minutos, 96.64%.
Ejemplo 16D. (2R) -1- [ ( -clorofenil ) sulfonil] -2-metil-4- [2-( trifluorometil ) fenil ] pipera zina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 16A, paso 16B. Rendimiento 90.5%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.21 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 2.74-2.83 (m, 2H) 2.97 (d, J = 10.86 Hz, 1H) 3.06 (dd, J = 11.12, 3.54 Hz, 1H) 3.31-3.41 (m, 1H) 3.71 (d, J = I 2.63 Hz, 1H) 4.17-4.27 (m, 1H) 7.22-7.31 (m, 2H) 7.46-7.56 (m, 3H) 7.63 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.75-7.83 (m, 2H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.044 minutos, 97.87%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.541min, 98.11%.
Ejemplo 16E. (2R) -1- [ ( 5-cloro-2-t ienil ) sulfonil] -2-metil-4-[2- ( trifluorometil ) fenil ] pipera zina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 16A, paso 16B. Rendimiento 70.7%. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30 (d, J = 6.82 Hz, 3H) 2.76-2.87 (m, 2H) 2.96-3.03 (m, 1H) 3.09 (dd, J
= 11.12, 3.54 Hz, 1H) 3.35-3.48 (m, 1H) 3.70 (d, J = 12.63 Hz, 1H) 4.24 (d, J = 6.82 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 4.04 Hz, 1H) 7.24-7.34 (m, 2H) 7.38 (d, J = 4.04 Hz, 1H) 7.54 (t, J = 7.71 Hz, 1H) 7.61-7.68 (m, 1H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.162 minutos, 99.59%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.621 minutos, 99.80% .
Ejemplo 16F. (2R) -1- [ (5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il) sulfonil] -2-metil-4- [2- (trifluorometil) fenil] piperazina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 16A, paso 16B. Rendimiento 86.1%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.33 (d, J = 6.82 Hz, 3H) 2.69 (s, 3H) 2.78-2.89 (m, 2H) 2.94-3.04 (m, 1H) 3.12 (d, J = 10.86 Hz, 1H) 3.45-3.57 (m, 1H) 3.82 (d, J = I 2.88 Hz, 1H) 4.31 (d, J = 6.82 Hz, 1H) 7.22-7.31 (m, 2H) 7.46 (dd, J = =8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.49-7.54 (m, 1H) 7.62-7.66 (m, 1H) 7.77 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 2.02 Hz, 1H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.710 minutos, 99.78%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 8.038 minutos, 99.77%.
Ejemplo 16G. ( 2R) -1- [( 5-cloro-2-naftil ) sulfonil ] -2-metil-4- [2- (trifluorometil ) fenil ] pipera zina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo 16A, paso 16B. Rendimiento
88.8%. R N XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.22 (d, J = 6.82 Hz, 3H) 2.76-2.84 (m, 2H) 2.98 (d, J = 12.63 Hz, 1H) 3.05-3.11 (m, 1H) 3.38-3.47 (m, 1H) 3.78-3.84 (m, 1H) 4.30 (s, 1H) 7.21-7.30 (m, 2H) 7.47-7.57 (m, 2H) 7.62 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H) 7.74 (dd, J = 7.58, 1.01 Hz, 1H) 7.88-7.96 (m, 2H) 8.41-8.46 (m, 2H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.566 minutos, 99.33%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.951 minutos, 99.1 1%.
EJEMPLO 17 Esquema de Reacción 17
1.2 equlv RSO2CI
Ejemplo 17A. 2-cloro-N-{ 1- [3- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-4-il } bencensulfonamida Paso 17A: { 1- [3- (trifluorometil) piridin-2-
il] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo. Una mezcla de 4-(ter-butoxicarbonilamino) piperidina (1.0 g, 5.0 mmol), 2-cloro-4-trifluorometilpiperidina ( 3.6 g, 20.0 mmol), DIEA (6.0 mi, 30.0 mmol), y dioxano (2.0 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C por 2 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con 50 mi de cloruro de metileno y se vació en 100 mi de HC1 1N) . La fase acuosa se extrajo con 2 porciones de 100 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía sobre sílice proporcionó 1.39 g del carbamato de ter-butilo como un aceite amarillo pálido, con un rendimiento del 80%. RMN XH (400 MHz , CDCl3) d 1.46 (s, 9H) , 1.48-1.68 (m, 2 H)7 2.04 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.80-3.10 (m, 2H) , 3.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 3.65 (s amplio, 1H) , 4.52 (s amplio, 1H) , 6.98 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H) . Paso 17B: 1- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperidin-4-amina . Una solución de 10 mi de TFA y cloruro de metileno (10 mi) se agregó un matraz que contenía el carbamato de ter-butilo del Paso 17A (1.39 g, 4.0 mmol) . Después de 1 hora, la mezcla se concentró, se diluyó con 100 mi de cloruro de metileno, se lavó con 100 mi de hidróxido de sodio 1N, 100 mi de agua y 100 mi de salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar la amina (0.57 g, 57%), como un aceite amarillo pálido. RMN JH (400 MHz, CDC13) d 1.38-1.70 (m, 2H) , 1.75- 2.08 (m, 2H) , 2.44 (s amplio, 2H) , 2.71-3.21 (m, 3H) , 3.59 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 6.76-7.13 (m, 1H) , 7.85 (dd, J = 7.7, 1.9
Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H) .
Paso 17C: La 1- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-4-amina (100 mg, 0.42 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 2-clorobencensulfonilo (106 mg, 0.50 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (73 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 41%. RMN *H (400 MHz, CDC13) d 1.46-1.72 (m, 2H) , 1.76-1.93 (m, 2H), 2.70-3.07 (m, 2H) , 3.27-3.39 (m, 1H) , 3.40-3.61 (m, 2H) , 5.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 1H) , 7.49-7.64 (m, 2H) , 7.84 (dd, J = 7.7,
1.9 Hz, 1H)5 8.14 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H) , 8.40 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7H17ClF3N302S + H+, 420.07548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0756. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.69 minutos, 97.0%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.18 minutos, 97.0%.
Ejemplo 17B. 3-cloro-N- { 1- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il]piperidin-4-il } bencensulfonamida Paso 17C: Utilizando el procedimiento del Ejemplo
17A, Paso 17C, la 1- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-4-amina (100 mg, 0.42 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3-clorobencensulfonilo (106 mg, 0.50 mmol) para proporcionar el compuesto del titulo (71 mg) , como un sólido blanco, con un rendimiento del 40%. RMN 1ti (400 MHz, CDC13) d 1.51-1.70 (m, 2H) , 1.79-1.97 (m, 2H) , 2.81-2.99 (m, 2H) , 3.21-3.56 (m, 3H) , 4.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54-7.62 (m, 1H) , 7.73-7.82 (m, 1H) , 7.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C17H17CIF3N3O2S + H+, 420.07548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H ] 1+ ) , 420.0759. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.18 minutos, 95.9%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.94 minutos, 96.2%.
Ejemplo 17C. 4-cloro-N- { 1- [ 3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-4-il } bencensulfonamida Utilizando el procedimiento del Ejemplo 17A, el compuesto del titulo (142 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 81%. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.51-1.70 (m, 2H) , 1.75-1.95 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H) , 3.28-3.41 (m, 1H) , 3.41-3.57 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.86-7.07 (m, 1H) , 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d5 J = 8.8 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81-7.93 (m, 2H) , 8.41 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H) .
HRMS: calculado para C17H17CIF3N3O2S + ?+, 420.07548; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+), 420.0761. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.25 minutos, 98.5%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.95 minutos, 98.5%.
Ejemplo 17D. 4-bromo-N- { 1- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-4-il } bencensulfonamida Paso 17C: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 17A, el compuesto del titulo (47 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 24%. RMN 1H (400 MHz , CDC13) d 1.45-1.73 (m, 2H) , 1.77-1.96 (m, 2H) , 2.64-3.09 (m, 2H) , 3.21-3.73 (m, 3H) , 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H)5 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.85 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C17Hi7BrF3N302S + H+, 464.02497; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 464.0258. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.26 minutos, 95.4%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.02 minutos , 95.1%.
Ejemplo 17E. 3-fluoro-N- { 1- [ 3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin-4-il } bencensulfonamida Paso 17C: Utilizando el procedimiento del
Ejemplo 17A, el compuesto del titulo (73 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 43%.
R N XH (400 MHz , CDC13) d 1.48-1.71 (m, 2H) , 1.82-1.99 (m, 2H) , 2.69-3.09 (m, 2H) , 3.20-3.59 (m, 3H) , 4.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.27-7.39 (m, 1H) , 7.42-7.59 (m, 1H) , 7.57-7.67 (m, 1H) , 7.67-7.79 (m, 1H) , 7.85 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi7F4N302S + H+, 404.10503; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.1056. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.90 minutos, 97.8%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.67 minutos, 97.7%.
Ejemplo 17F. 4-bromo-3-fluoro-N- { 1- [ 3- ( trifluorometil ) piridin-2-il]piperidin-4-il } bencensulfonamida Paso 17C: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 17A, el compuesto del titulo (137 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 68%. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1.49-1.70 (m, 2H) , 1.90 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H) , 2.82-3.05 (m, 2H) , 3.18-3.56 (m, 3H), 4.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7Hi6BrFN302S + H+, 482.01555; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 482.0164. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.35 minutos, 98.0%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.14 minutos, 97.6%.
Ejemplo 17G. 3 , 4-dicloro-N- { 1- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il]piperidin-4-il} bencensulfonamida Paso 17C: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 17A, el compuesto del titulo (95 mg ) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 50%. RMN 1ti (400 MHz , CDC13) d 1.50-1.70 (m, 2H) , 1.82-1.99 (m, 2H) , 2.82-3.10 (m, 2H) , 3.19-3.57 (m, 3H) , 4.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci Hi6Cl2F3N302S + H+, 454.03651; encontrado (ESI- FTMS, [M+H]1+), 454.0372. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.55 minutos, 96.6%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.32 minutos, 96.8%.
Ejemplo 17H. N- { 1- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il]piperidin-4-il} naftalen-2-sulfonamida Paso 17C: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 17A, el compuesto del titulo (114 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 62%. RMN *H (400 MHz, CDC13) d 1.59 (dd, 3H) , 1.79-1.96 (m, 2H), 2.76-2.99 (m, 2H) , 3.26-3.62 (m, 3H) , 4.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H) , 7.59-7.71 (m, 2H) , 7.82 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.87
(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.90-7.96 (m, 1H) , 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.38 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.49
(d, J-1.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C21H20F3N3O2S + ?+, 436.13011; encontrado (ESI-FTMS. [M+H]1+) , 436.1303. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.30 minutos, 95.0%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.04 minutos, 95.5%.
Ejemplo 171. - 1 e r -bu t i 1 -N - { 1 - [ 3 -(trifluorometil) piridin-2-il] piperidin-4-il }bencensulf onamida Paso 17C: Utilizando el procedimiento del
Ejemplo 17A, el compuesto del titulo (107 mg) fue aislado como un sólido blanco, con un rendimiento del 58%. RMN XH' (400 MHz, CDC13) d 1.35 (s, 9H) , 1.55-1.67 (m, 2H) , 1.89 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H) , 2.82-2.97 (m, 2H) , 3.26-3.41 (m, 1H) , 3.41-3.57 (m, 2H) , 4.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.91-7.03 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.73-7.90 (m, 3H) , 8.40 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C2 iH26 F3N302 S + H+, 442.17706; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 442.1773. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.74 minutos, 88.8%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.34 minutos, 92.4%.
EJEMPLO 18 Esquema de Reacción 18 Procedimiento General para la preparación de las amidas vía los cloruros de ácido
El derivado de piperazina o piperidina (1.0 mmol) se mezcló con 5 mi de cloruro de metileno y diisopropiletilamina (2.4 mmol), cloruro de ácido arilico o alquílico (1.2 mmol) o cloroformiato de alquilo o arilo (1.2 mmol) fue agregado a una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó mediante TLC (2-24 horas) . Cuando se convirtió la reacción, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice para eliminar las impurezas altamente polares. El producto se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna. Se prepararon los siguientes compuestos utilizando este procedimiento general.
Ejemplo 18A. 1- ( 1-adamantilcarbonil ) -4- [3- ( trifluorometil ) piridin-2-il]piperazina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 90% como un aceite. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.59-1.88 (m, 6H) 2.01-2.13 (m3 9 H) 3.24-3.32 (m, 4H) 3.78-
3.93 (m, 4H) 7.02-7.11 (m, 1H) 7.92 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4.93, 1.89 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C21H26 F3N3O + ?+, 394.21007; encontrado (ESI-FTMS, [?+?]1+) , 394.2097.
Ejemplo 18B. 1- (ciclohexilcarbonil) -4- [3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] pipera zina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 75% como un aceite incoloro. N R ?H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.19-1.40 (m, 3H) 1.48-1.65 (m, J = 11.87, 2.78 Hz,
2H) 1.64-1.94 (m, 5 H) 2.46-2.57 (m, 1H) 3.19-3.37 (m, 4H)
3.60-3.83 (m, 4H) 7.02-7.12 (m, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.92
(dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.47 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) .
HRMS: calculado para C 17H22 F3N3O + H+, 342.17877; encontrado (ESI-FTMS5 [M+H]1+), 342.1784.
Ejemplo 18C. 1- [ ( 4-clorofenil ) acetil ] -4- [3-( trifluorometil ) piridin-2-il] pipera zina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 68% como un aceite incoloro. RMN 1ti (400 MHz,
CLOROFORMO-D) d ppm 3.11-3.18 (m, 2H) 3.19-3.27 (m, 2H) 3.55-3.65 (m, 2H) 3.73 (s, 2H) 3.76-3.82 (m, 2H) 7.00-7.09 (m, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.17-7.23 (m, 2H) 7.28-7.33 (m, 2H) 7.85-7.93 (m, J = 7.58, 1.77 Hz, 1H) 8.44 (dd, J = 4.93, 1.39 Hz, 1H) . HRMS: calculado para CI8HI7C1F3N30 + H+, 384.10850;
encontrado (ESI-FTMS, [M+H] ) , 384.108.
Ejemplo 18D. adamantan-l-il- [4- (2, 6-dicloro-fenoxi ) -piperidin-l-il ] -metanona El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 85% como un aceite incoloro, pf 191-199 °C, RMN H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.68-1.82 (m, 9 H) 1.83-1.98 (m, 6H) 1.97-2.13 (m, 4H) 3.29-3.49 (m, 2H) 4.09-4.28 (m, 2H) 4.43-4.54 (m, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.29-7.31 (m, 1H) 7.31-7.33 (m, 1H) .
Ejemplo 18E. 1- [ ( 4 -clorofenil ) acetil] -4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 70% como un aceite. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.68-1.83 (m, 2H) 1.86-2.00 (m, 2H) 3.22-3.39 (m, 1H) 3.42-3.56 (m, 1H) 3.73 (s, 2H) 3.77-3.91 (m, 1H) 4.01-4.14 (m, 1H) 4.36-4.49 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.18-7.23 (m, 2H) 7.27-7.34 (m, 4H) . HRMS: calculado para Ci9H18Cl3N02 + H+, 398.04759; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 398.0492.
Ejemplo 18F. 1- (ciclohexilcarbonil) -4- (2, 6-diclorofenoxi ) piperidina El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 85% como un aceite incoloro. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.16-1.40 (m, 3H) 1.42-1.64 (m, 2H) 1.62-
1.87 (m, 5 H) 1.87-2.09 (m, J = 14.15, 14.15 Hz, 4H) 2.43-2.58 (m, 1H) 3.25-3.41 (m, 2H) 3.79-3.98 (m, J = 13.39 Hz, 1H) 4.06-4.21 (m, 1H) 4.40-4.55 (m, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.29-7.31 (m, 1H) 7.30-7.33 (m, 1H) . HRMS : calculado para . C18H23C12 02 + H+, 356.11786; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1197.
Ejemplo 18G. 4- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 80% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.33-1.52 (m, 9 H) 2.91-3.09 (m, 4H) 3.45-3.64 (m, 4H) 7.57 (dd, 1H) 7.63 (d, 1H) 7.84 (d, J = 2.02 Hz, 1H) .
EJEMPLO Esquema de Reacción 19
Ejemplo 19A. 1- [ ( 3-isopropil-l-metilciclopentil ) carbonil] -4- [3- ( trifluorometil ) piridin-2-il]piperazina Paso 19A: A una solución agitada del ácido 3-isopropil-l-metilciclopentancarboxílico (89 mg, 0.52 mmol) y 1- (3- (trifluorometil) piridin-2-il) piperazina (242 mg, 1.04
mmol) en 1 mi de N, -dimetilformamida se agregó hexafluorofosfato · de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) . La reacción se calentó en un horno de microondas a 150°C por 5 minutos. La mezcla de reacción se purificó con CLAR para producir la 1-[ ( 3-isopropil-l-metilciclopent il ) carbonil] -4- [3-( trifluorometil ) piridin-2-il ] piperazina con un rendimiento del 42% (83.3 mg) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.90 (t, J = 6.57 Hz, 6H) 1.12-1.45 (m, 5 H) 1.47-1.69 (m, 3H) 1.76-1.90 (m, 2H) 2.20-2.43 (m, 1H) 3.12-3.35 (m, 4H) 3.59-3.87 (m, 4H) 7.06 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4.67, 1.39 Hz, 1H) . HR S : calculado para C20H28 F3N3CHH+ , 384.22572; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 384.2253. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.177 minutos, 97.88%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.801 minutos, 99.06% .
Ejemplo 19B. 1- [( 2 , 2-dicloro-l-metilciclopropil ) carbonil ] -4- [3- (trifluorometil) piridin-2 -i 1 ] piperazina Paso 19A: El acoplamiento de la l-(3- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) piperazina (271 mg, 1.17 mmol) con el ácido 2 , 2-dicloro-l-met ilciclopropancarboxilico (100 mg, 0.59 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 19A utilizando 1 mi
de N, N-dimetilformamida como el solvente y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) como agente de acoplamiento. La 1- [ ( 2 , 2-dicloro-1-metilciclopropil ) carbonil ] -4- [ 3- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperazina se obtuvo con un rendimiento del 56% (127 mg) como un aceite incoloro. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.42 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 1.57 (s, 3H) 2.11 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 3.13-3.34 (m, 2H) 3.35-3.47 (m, 2H) 3.63-3.81 (m, 3H) 3.81-4.20 (m, 1H) 6.94-7.21 (m, 1H) 7.93 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.48 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C 15H16C I 2 F3N3O + H+, 382.06953; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 382.069. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.036 minutos, 100.00%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.073 minutos, 99.71%.
Ejemplo 19C. 1- (ciclohexilacetil) -4- [3-( trifluorometil ) piridin-2-il] piperazina Paso 19A: El acoplamiento de la l-(3- (trifluorometil) piridin-2-il) piperazina (271 mg, 1.17 mmol) con el ácido 2-ciclohexilacético (100 mg, 0.70 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 19A utilizando 1 mi de la N,N-dimetilformamida como el solvente y el hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) como agente de acoplamiento. La 1-
(ciclohexilacetil) -4- [3- (trifluorometil) piridin-2 -il ] piperazina se obtuvo con un rendimiento del 56% (140 mg) como un aceite incoloro. R N XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.90-1.37 (m, 5 H) 1.59-1.89 (m, 6H) 2.27 (d, J = 6.82 Hz, 2H) 3.15-3.36 (m, 4H) 3.56-3.71 (m, 2H) 3.70-3.86 (m, 2H) 7.07 (dd, J = 7.33, 5.05 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci8H24F3N3CH-H+, 356.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.253 minutos, 98.75%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.279 minutos, 97.47%.
Ejemplo 19D. 1- (ciclopentilacetil) -4- [3-( trifluorometil) piridin-2-il] piperazina Paso 19A: El acoplamiento del ácido l-(3- (trifluorometil) piridin-2-il) piperazina (271 mg, 1.17 mmol) con el 2-ciclopentilacét ico (100 mg, 0.78 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 19A utilizando 1 mi de la N,N-dimetilformamida como el solvente y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) como agente de acoplamiento. La 1-( ciclopentilacetil ) -4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il ] piperazina se obtuvo con un rendimiento del 43% (114 mg) como un aceite incoloro.
R N lti (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.03-1.36 (m, 2H) 1.41-1.79 (m, 4H) 1.72-1.97 (m, 2H) 2.10-2.32 (m, 1H) 2.42 (d, J = 7.33 Hz, 2H) 3.06-3.37 (m, 4H) 3.48-3.77 (m, 2H) 3.71-4.06 (m, 2H) 7.07 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.91 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4.67, 1.39 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C17H22 F3N3O + ?+, 342.17877; encontrado (ESI-FTMS, |M+H]1+), 342.1784. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.082 minutos, 100.00%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.121 minutos, 99.55%.
Ejemplo 19E. 1- [ ( 2 , 2 , 3 , 3-tetrametilciclopropil ) carbonil ] -4 -[3- ( trifluorometil ) piridin-2-il]piperazina Paso 19A: El acoplamiento del ácido l-(3-(trifluorometil) piridin-2-il) piperazina (271 mg, 1.17 mmol) con el ácido 2 , 2 , 3 , 3-tetrametilciclopropancarboxí lico (100 mg, 0.70 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 1A utilizando 1 mi de la N, -dimetilformamida como el solvente y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino ) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) como agente de acoplamiento. La 1- [(2, 2,3, 3-tetrametilciclopropil ) carbonil ] -4- [ 3- ( trifluorometil ) piridin-2-il ] piperazina se obtuvo con un rendimiento del 67% (166 mg) como un aceite incoloro. HRMS: calculado para C18H24 F3N3CHH+ , 356.19442;
encontrado (ESI-FTMS, [M+H]i+), 356.1942. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.399 minutos, 99.04%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.328 minutos, 98.59%.
Ejemplo 19F. 1- [ (4-metilciclohexil) acetil] -4- [3-( trifluorometil ) piridin-2-il] pipera zina Paso 19A: El acoplamiento de la l-(3- (trifluorometil) piridin-2-il) piperazina (271 mg, 1.17 mmol) con el ácido 2- (4-metilciclohexil) acético (100 mg, 0.64 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 19A utilizando 1 mi de la N,N-dimet ilformamida como el solvente y el hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) como agente de acoplamiento. La l-[(4-metilciclohexil)acetil]-4-[3- ( trifluorometil )piridin-2-il ] piperazina se obtuvo con un rendimiento del 43% (102 mg) como un aceite incoloro. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.08 (s, 1H) 1.19 (d, J = 2.27 Hz, 12 H) 2.79-3.52 (m, 4H) 3.50-3.99 (m, 4H) 7.06 (dd, J = 7.45, 5.18 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C19H26F3 3O + H+, 370.21007; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 370.2097. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.761 minutos, 100.00%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.578 minutos, 100.00%.
Ejemplo 19G. 1- (biciclo [2.2.1] hept-2-ilacetil) -4- [3-( trif luoromet il ) piridin-2-il]piperazina Paso 19A: El acoplamiento de la l-(3- ( trif luorometil ) piridin-2-il ) piperazina (271 mg, 1.17 mmol) con el ácido 2- (biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2-il ) acético (100 mg, 0.65 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 19A utilizando 1 mi de N,N-dimetilformamida como el solvente y hexaf luorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) como agente de acoplamiento. La 1- (biciclo [2.2.1] hept-2-ilacetil) -4- [3- (trif luorometil) piridin-2-il] piperazina se obtuvo con un rendimiento del 82% (195 mg) como un aceite incoloro. RM ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.56-0.83 (m, 1H) 0.98-1.67 (m, 6H) 1.75-1.98 (m, 1H) 2.07-2.61 (m, 5 H) 3.10-3.38 (m, 4H) 3.56-3.69 (m, 2H) 3.70-3.84 (m, 2H) 7.06 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C19H24F3N3O + H+, 368.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 368.1941. Método 1 de CIAR: temperatura ambiente, 6.489 minutos, 99.72%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.421 minutos, 99.63%.
Ejemplo 19H. 1- [ ( 3-met ilciclohexil ) carbonil ] -4- [ 3-( trif luorometil ) piridin-2-il] piperazina Paso 19A: El acoplamiento de la l-(3- ( trif luorometil ) piridin-2-il ) piperazina (271 mg, 1.17 mmol) con el ácido 3-metilciclohexancarboxí lico (100 mg, 0.70 mmol)
se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 19A utilizando 1 mi de la N,N-dimetilformamida como el solvente y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) como agente de acoplamiento. La l-[(3-metilciclohexil ) carbonil ] -4- [ 3- ( trifluorornetil ) piridin-2-il ] piperazina se obtuvo con un rendimiento del 45% (112 mg) como un aceite incoloro. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 0.87-1.06 (m, 3H) 1.12-1.92 (m, 7 H) 1.93-2.13 (m, 1H) 2.46-2.64 (m, 1H) 2.70-2.90 (m, 1H) 3.10-3.39 (m, 4H) 3.55-3.84 (m, 4H) 7.06 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4. SO, 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para 18H24 3N3O + H+, 356.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.420 minutos, 98.80%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.354 minutos, 98.10%.
Ejemplo 191. 1- [ ( 2-met ilciclohexil ) carbonil] -4- [3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] piperazina Paso 19A: El acoplamiento de la l-(3- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) piperazina (271 mg, 1.17 mmol) con el ácido 2-metilciclohexancarboxí lico (100 mg, 0.70 mmol) se llevó a cabo de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 19A utilizando 1 mi de N,N-
dimetilformamida como el solvente y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (700 mg, 1.56 mmol) como agente de acoplamiento. La l-[(2-met ilciclohexil ) carbonil] -4- [3- (trifluorometil ) piridin-2-il ] piperazina se obtuvo con un rendimiento del 45% (112 mg) como un aceite incoloro. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.95 (d, J = 7.07 Hz, 3H) 1.13-2.17 (m, 9 H) 2.65-2.83 (m, 1H) 3.06-3.41 (m, 4H) 3.51-3.74 (m, 3H) 3.80-3.98 (m, 1H) 7.06 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 7.58, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C18H24 F3N3O + H+, 356.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.388 minutos, 99.03%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.333 minutos, 99.27%.
EJEMPLO 20 Esquema de Reacción 20
Ejemplo 20A. 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- (2, 6-diclorofenil ) piperazina Paso 20A: El 2 , 6-diclorobromobenceno (2.26 g, 10 mmol), N-Boc-piperazina (2.05g, 11 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 1
mol%), BINAP (187mg, 3 mol%), y ter-butóxido de sodio (1.15g, 12 mmol) se cargaron en un recipiente de microondas. El recipiente se tapó, se purgó con nitrógeno, y se agregaron 20 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a 110°C por 30 minutos en el horno de microondas y luego la mezcla se filtró a través de celite, enjuagando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y luego se filtró a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con diclorometano . La evaporación dio el éster ter-butílico del ácido 4- (2, 6-dicloro-fenil) -piperazina-l-carboxí lico crudo como un aceite anaranjado que se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 20B: El éster ter-butílico del ácido 4- (2, 6-dicloro-fenil ) -piperazin-l-carboxí lico (material crudo del Paso 20A) se disolvió en 50 mi de diclorometano y se agregaron 25 mi de TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó, luego se coevaporó 3 veces con diclorometano. Se obtuvo la sal del ácido trifluoroacético de la 1- (2, 6-dicloro-fenil ) -piperazina, como un sólido cristalino amarillo. ESI-MS: m/e = 231 [M+H]+.
Paso 20C: La sal del ácido trifluoroacético de la 1- (2, 6-dicloro-fenil ) -piperazina (207mg, 0.6 mmol) y DIPEA (0.32 mi, 1.8 mmol) se disolvieron en 2.5 mi de diclorometano y se agregó cloruro de 2-clorofenilsulfonilo (152 mg, 0.72
mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 2% de acetato de etilo/hexano hasta 10% de acetato de etilo/hexano. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 37% como un sólido cristalino blanco. RMN XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 3.23-3.29 (m, 4H) 3.41-3.48 (m, 4H) 7.00 (t, J = 8.08 Hz, 1H) 7.23-7.28 (m, 1H) 7.38-7.45 (m, 2H) 7.48-7.59 (m, 2H) 8.09 (dd, J = 7.96, 1.64 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci6Hi5Cl3N202S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.9992. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.013 minutos, 98.61%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.531 minutos, 98.77%.
Ejemplo 20B. 1- [ ( 4-clorofenil ) sulfonil ] -4- (2 , 6-diclorofenil ) piperazina El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 42% como un sólido cristalino blanco de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 20A. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.15-3.21 (m, 4H) 3.28-3.33 (m, 4H) 6.97-7.03 (m, 1H) 7.23-7.28 (m, 4H) 7.53-7.57 (m, 1H) 7.72-7.77 (m, 1H) . HRMS: calculado para
C16H15CI3N2O2S + ?+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]l+ ), 404.9991. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.104 minutos, 100.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.624 minutos, 100.00%.
Ejemplo 20C. 1- ( 2 , 6-diclorofenil ) -4 - [ ( 3 , -diclorofenil)sulfonil]piperazina El compuesto del titulo se obtuvo in 40% con un rendimiento del como un sólido cristalino blanco de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 20A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.17-3.22 (m,
4H) 3.28-3.33 (m, 4H) 7.01 (t, J = 7.96 Hz, 1H) 7.22-7.28 (m,
2H) 7.60-7.67 (m, 2H) 7.89 (d, 7=1.77 Hz, 1H) . HRMS : calculado para
+ H+, 438.96028; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.96. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente,
7.440 minutos, 100.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.935 minutos, 100.00%.
EJEMPLO 21 Esquema de Reacción 21
Ejemplo 21A. 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] -4- [3-fluoro-2- ( trifluorometil) fenil] pipera zina Paso 21A: El 3-fluoro-2-trifluoromet ilbromobenceno (2.43 g, 10 mmol) , N-Boc- piperazina (2.05 g, 11 mmol) , Pd2(dba)3 (92mg, 1 mol%) , BINAP (187mg, 3 molí) , y ter-butóxido de sodio (1.15 g, 12 mmol) se cargaron en un recipiente de microondas. El recipiente se tapó, se purgó con nitrógeno, y se agregaron 20 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a 110°C por 30 minutos en el microondas y luego la mezcla se filtró a través de celite, enjuagando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y luego se filtró a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con diclorometano . La evaporación dio el éster ter- butílico del ácido 4 - ( 3 - f 1 uo r o - 2 - 1 r i f 1 uo r ometil ) - piperazin-l-carboxílico crudo como un aceite rojo que se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. ESI-MS: m/e = 293 [M-tBu]+.
Paso 21B: El éster ter-butílico del ácido 4- (3- • fluoro-2-trifluoromet il ) -piperazina-l-carboxílico (material crudo del Paso 21 A) se disolvió en 50 mi de diclorometano y se agregaron 25 mi de TFA, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó, luego se co- evaporó 3 veces con diclorometano. Se obtuvo la sal del
ácido trifluoroacético de la 1- ( 3-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -piperazina, como un sólido rojo de bajo punto de fusión. ESI-MS: m/e = 249 [M+H]+.
Paso 21C: La sal del ácido t r i f luo r oa cé t i co de la 1- ( 3-f luoro-2-trif luoromet il-f enil ) -piperazina (217 mg, 0.6 mmol) y D D PEA (0.32 mi, 1.8 mmol) se disolvieron en 2.5 mi de diclorometano y se agregó cloruro de 2 - c 1 o r o f eni 1 su 1 f on i 1 o (152 mg, 0.72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 5% de acetato de etilo/hexano hasta 25% de acetato de etilo/hexano. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 54% como un sólido blanco. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO- D ) d ppm 3.01 (t, J = 4.80 Hz, 4H) 3.46 (s amplio, 4H) 6.90-7.03 (m, 2H) 7.25-7.27 (m, 1H) 7.40-7.59 (m, 3H) 8.07 (dd, 7-7.83, 1.77 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7H15Cl F4N202S + H+, 423.05516; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 423.0555. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.625 minutos, 100.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente,
7.202 minutos, 100.00%.
Ejemplo 21B. 1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4- [3-fluoro-2-(tri flúorornetil) fenil] pipera zina El compuesto del titulo se obtuvo con un rendimiento del 56% como un sólido blanco, de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 21A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.04 (t, 7=4.42 Hz, 4H) 3.17 (s amplio, 4H) 6.90-7.04 (m, 2H) 7.41-7.50 (m, 1H) 7.52-7.59 (m, 2H) 7.69-7.76 (m, 2H) . HRMS: calculado para Ci7Hi5ClF4N202S + H+, 423.05516; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]l+), 423.0555. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.786 minutos, 86.35%, CLAR Método.2: temperatura ambiente, 7.317 minutos, 82.80%.
Ejemplo 21C. 1- [ (3, 4-diclorofenil ) sulfonil] -4- [3-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] pipera zina El compuesto del titulo se obtuvo con un rendimiento del 52% como un sólido blanco, de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 21A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.05 (t, 7=4.55 Hz, 4H) 3.20(s amplio, 4H) 6.92-7.03 (m, 1H) 7.25-7.27 (m, 1H) 7.42-7.50 (m, 1H) 7.58-7.63 (m, 1H) 7.64-7.68 (m, 1H) 7.88 (d, J = 2.02 Hz, 1H) . HRMS: calculado para Ci7H14Cl2F4N202S +H+, 457.01619; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 457.0166.
Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.105 minutos, 100.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.635 minutos, 99.39%.
Ejemplo 21D. 1- [ (4-ter-butilfenil) sulfonil] -4- [3-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil]piperazina El compuesto del titulo se obtuvo con un rendimiento del 30% como un sólido blanco, de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 21A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.38 (s, 9 H)
3.03 (t, J = 4.55 Hz, 4H) 3.20 (s amplio, 4H) 6.93 (dd, J = I 0.86, 8.34 Hz, 1H) 6.98-7.03 (m, 1H) 7.41-7.49 (m, 1H) 7.55-7.60 (m, 2H) 7.68-7.73 (m, 2H) . HRMS : calculado para C21H2 F4 2O2 S + H+, 445.15674; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 445.1571. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.28 minutos, 99.04%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.66 minutos, 99.34%.
Ejemplo 21E. 1- [3-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -4- (2-naftilsulfonil) piperazina El compuesto del titulo se obtuvo con un rendimiento del 62% como un sólido blanco, de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 21A. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.04 (t, 7=4.42 Hz, 4H) 3.23 (s amplio, 4H) 6.88-6.96 (m, 1H) 7.00 (d,
J = 8.34 Hz, 1H) 7.39-7.49 (m, 1H) 7.60-7.73 (m, 2H) 7.75-7.81 (m, 1H) 7.92-8.06 (m, 3H) 8.37 (s, 1H) . HRMS : calculado para C21H18 F4N2O2 S +H+, 439.10979; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.11. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.896 minutos, 97.58%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.44 minutos, 96.54%.
EJEMPLO 22 Esquema de Reacción 22
R-S02CI O " R-S-N ) — N Ó DIPEA, DCM O
Procedimiento Representativo Paso 22A: El éster ter-butilico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxilico (2.99 g, 15 mmol), morfolina (1.4 mi, 15.8 mmol) y acético ácido (1.0 mi, 18 mmol) se disolvieron en 30 mi de dicloroetano y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (6.36 g, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y luego se lavó con hidróxido de sodio 2N, agua, y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la evaporación dieron 3.84 g (95%) del éster ter-butilico del ácido 4-morfolin-4-il-piperidin-l-carboxilico como un aceite
incoloro que solidificó con el reposo.
Paso 22B: El éster ter-butilico del ácido 4-morfolin-4-il-piperidin-l-carboxílico (3.85 g, 14.2) se disolvió en 25 mi de diclorometano y se agregaron 20 mi de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y luego se coevaporó dos veces con diclorometano. El residuo semi-sólido se trituró con 75 mi de éter, se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se filtró para dar 5.03 g de 4-piperidin-4-il-morfolina, sal del ácido bis-trifluoroacético (89%) como un sólido blanco.
Paso 22C: La sal del ácido bis-trifluoroacético de la 4-piperidin-4-il-morfolina (299 mg, 0.75 mmol) y DI PEA (0.54 mi, 3 mmol) se disolvieron en 2 mi de diclorometano y se agregó cloruro de 2-clorofenilsulfonilo (189 mg, 0.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se evaporó y luego se disolvió en ~ 5 mi de acetato de etilo y luego se agregaron 2-3 mi de HCl/acetato de etilo 1M y se agitó a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró para dar 225 mg (75%) de la sal del ácido clorhídrico de la 4-{ 1- [ (2-clorofenil) sulfonil] piperidin-4-il }morfolina como un
sólido blanco. RMN XH (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 1.61-1.75 (m, 2H) 2.19 (d, J = 11.87 Hz, 2H) 2.69-2.82 (m, 2H) 2.97-3.10 (m, 2H) 3.26-3.43 (m, 3H) 3.77-3.89 (m, 4H) 3.92-3.99 (m, 2H) 7.55-7.61 (m, 1H) 7.67-7.75 (m, 2H) 7.99 (dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 3.297 minutos, 100.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 2.869 minutos, 100.00%.
Ejemplo 22A. 4- { 1- [ ( 3 , 4-diclorofenil ) sulfonil ] piperidin-4-il }morfolina El compuesto del titulo se obtuvo con un rendimiento del 53% como un sólido blanco de acuerdo a un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 22A. RMN *H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.66-1.80 (m, 2H)
2.16 (d, J = 12.63 Hz, 2H) 2.29-2.39 (m, 2H) 2.96-3.08 (m, 2H) 3.15-3.24 (m, 1H) 3.29-3.39 (m, 2H) 3.73-3.85 (m, 4H) 3.96 (d, J = 13.89 Hz, 2H) 7.74 (dd, J = 8.34, 2.02 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 8.00 (d, J = 2.02 Hz, 1H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 4.046 minutos, 100.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 3.978 minutos, 100.00%.
EJEMPLO 23 Los siguientes compuestos pueden ser preparados acuerdo al siguiente Esquema de Reacción.
Esquema de Reacción 23
Ejemplo 23A. 1-biciclo [2.2.1] hept-2-il-4- [(3,4-diclorofenil) sulfonil] pipera zina ESI- S, [M+H]1+: 389.02.
Ejemplo 23B. 1-biciclo [2.2.1] hept-2-il-4- [ ( 5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il ) sulfonil ] pipera zina ESI-MS, [M+H]1+: 425.02.
Ejemplo 23C. 1- (3, -diclorofenilsulfonil ) -4- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) pipera zina ESI-MS, [M+H]1+: 378.97.
EJEMPLO 24 Los siguientes compuestos pueden ser preparados de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción.
Esquema de Reacción 24
Ejemplo 24A. 4- [5- ( { - [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperazin-l-il}sulfonil)piridin-2- il ] morfolina Rendimiento 41.5%. RMN *H (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 2.94-3.02 (m, 4H) 3.07-3.23 (m, 4H) 3.67-3.74 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 6.66 (d, J = 9.09 Hz, 1H) 7.18-7.43 (m, 3H) 7.77 (dd, 7=9.09, 2.53 Hz, 1H) 8.54 (d, 7=2.53 Hz, 1H) . CLAR Método. 1: temperatura ambiente, 6.215 minutos, 99.73%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.042 minutos, 100%.
Ejemplo 24B. N- [4- ({ 4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] - pipera zin-l-il } sulfonil ) fenil] pirrolidin-l-carboxamida Rendimiento 81.02%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.93-2.12 (m, 4H) 2.95 (t, J = 4.67 Hz, 4H) 3.14 (s, 4H) 3.51 (t, 7 = 6.69 Hz, 4H) 6.44 (s, 1H) 7.17-7.42 (m, 3H) 7.60-7.75 (m, 4H) .
Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.059 minutos, 100%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.941 minutos , 100%.
Ejemplo 24C. N- [3-cloro-4- ( { 4 - [4-fluoro-2-(trifluorometil) -fenil] piperazin-1-il}sulfonil) fenil] azepan-l-carboxamida Rendimiento 90.72%. RMN 1R (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.61-1.67 (m, 4H) 1.81 (s, 4H) 2.91 (t, 7=4.67 Hz, 4H) 3.39 (s, 4H) 3.48-3.57 (m, 4H) 6.55 (s, 1H) 7.19-7.40 (m, 4H) 7.80 (d, 7=2.27 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.84 Hz, 1H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.963 minutos, 99.43%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.575 minutos, 99.58%.
Ejemplo 24D. 4-(5-{ [ 4 - ( 4 - f 1 uoro f en i 1 ) pipe r a z i n- 1 -il]sulfonil}piridin-2-il)morfolina Rendimiento 39.3%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.17 (s, 8 H) 3.63-3.74 (m, 4H) 3.75-3.90 (m, 4H) 6.63 (d, 7 = 9.09 Hz, 1H) 6.78-6.90 (m, 2H) 6.88-7.03 (m, 2 H) 7.78 (dd, 7=9.09, 2.53 Hz, 1H) 8.54 (d, 7=1.77 Hz, 1H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.506 minutos, 100%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.343 minutos, 100%.
Ejemplo 24E. N- ( 4 - { [ 4 - ( - f 1 uor o f en i 1 ) pi pe r a z i n - 1 -il] sulfonil } fenil) pirrolidin-l-carboxamida Rendimiento 73.1%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.97-2.06 (m, 4H) 3.15 (s, 8 H) 3.49 (t, J = 6.57 Hz, 4H) 6.41 (s, 1H) 6.79-6.87 (m, 2H) 6.95 (dd, 7=9.09, 8.08 Hz, 2H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.66-7.73 (m, 2H) . Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.469 minutos, 100%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.325 minutos, 100%.
Ejemplo 24F. N- ( 3 - c 1 o r o - 4 - { [ 4 - ( 4 -fluorofenil) piperazin-l-il] sulfonil } fenil) azepan-1-carboxamida Rendimiento 60.8%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.59-1.67 (m, 4H) 1.74-1.84 (m, 4H) 3.07-3.16 (m, 4H) 3.37-3.45 (m, 4H) 3.47-3.56 (m, 4H) 6.56 (s, 1H) 6.81-6.89 (m, 2H) 6.91-7.02 (m, 2H) 7.38 (dd, J = 8.72, 2.15 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 2.27 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.59 Hz, 1H) . CLAR Método I: temperatura ambiente, 6.382 minutos, 98.96%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.144 minutos, 99.00%.
EJEMPLO 25 Los siguientes compuestos pueden ser preparados de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción.
Esquema de Reacción 25
Tolueno, microondas 110°C, 30 min
Ejemplo 25A. 1- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -4- [ (3-piperidin-l-ilfenil) sulfonil] piperazina RMN ?¥? (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 1.50-1.69 (m, 6H) 2.91 (d, 7 = 4.29 Hz, 4H) 2.99 (s, 4H) 3.20-3.29 (m, 4H) 7.07 (d, 7 = 8.08 Hz, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.29 (d, 7 = 8.34 Hz, 1H) 7.40-7.61 (m, 3H) 7.65-7.77 (m, 1H) . HRMS : calculado para C22H25 F4N3O2 S + H+, 472.16763; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 472.1681. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.301 minutos, 98.52%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.746 minutos, 98.54%.
Ejemplo 25B. 4- [3- ( { 4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil ] piperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] morfolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.91 (t, J = 4.29
Hz, 4H) 3.00 (s, 4H) 3.16-3.26 (m, 4H) 3.70-3.81 (m, 4H) 7.10-7.21 (m, 2H) 7.26-7.36 (m, 1H) 7.44-7.61 (m, 3H) 7.73 (d, 7 = 5.05 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C21H23F4N3O3S + ?+, 474.14690; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 474.1464. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.157 minutos, 98.07%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.452 minutos, 97.21%.
Ejemplo 25C. 1 - [ 4 - f 1 uor o - 2 - ( t r i f 1 uo r orne t i 1 ) f en i 1 ] - 4 -[ (3-pirrolidin-l-ilfenil) sulfonil] piperazina RMN XH (400 MHz, CLORO FORMO - D ) d ppm 2.03-2.09 (m, 4H) 2.95 (t, J = 4.80 Hz, 4H) 3.19 (s, 4H) 3.29-3.39 (m, 4H) 6.75 (dd, J = 8.08 , 2.27 Hz, 1H) 6.84-6.90 (m, 1H) 7.00 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.19-7.26 (m, 1H) 7.27-7.39 (m, 3H) . HRMS: calculado para C2iH23F4N302S + H+, 458.15198; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 458.1525. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.221 minutos, 97.78%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.718 minutos, 97.61%.
EJEMPLO 26 Los siguientes compuestos pueden ser preparados de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción .
Esquema de Reacción 26
Ejemplo 26A. 1- [ ( 5-cloro-3-met il-l-benzotien-2-il) sulfonil] -4- (3-fluorofenil)piperazina RMN 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.71 (s, 3H) 3.24-3.31 (m, 4H) 3.37 (d, 7 = 4.29 Hz, 4H) 6.48-6.67 (m, 3H) 7.12-7.23 (m, 1H) 7.47 (dd, 7 = 8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.76 (dd, 7 = 8.59, 0.51 Hz, 1H) 7.82 (dd, 7 = 2.02, 0.51 Hz, 1H) . HRMS : calculado para Ci9H18ClFN202S2 + H+, 425.05550; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 425.0557. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7/123 minutos, 99.58%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.698 minutos, 99.75%.
Ejemplo 26B. 1- [ (5-cloro-2-naftil) sulfonil] -4- ( 3-fluorofenil)piperazina RMN ?? (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.25 (d, J =
3.54 Hz, 8 H) 6.45-6.66 (m, 3H) 7.07-7.22 (m, 1H) 7.49-7.60 (m, 1H) 7.76 (dd, J = 7.45, 1.14 Hz, 1H) 7.82-7.98 (m, 2H) 8.38 (d, J = 2.02 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 8.84 Hz, 1H) . HRMS: calculado para C2oHi8ClFN202S + H+, 405.08343; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0838. Método 1 de CLAR: temperatura
ambiente, 7.571 minutos, 99.44%. Método temperatura ambiente, 6.963 minutos, 99.64%.
EJEMPLO 27 Los siguientes compuestos pueden ser preparados acuerdo al siguiente Esquema de Reacción. Esquema de Reacción 27
Ejemplo 27A. 1- [ ( 5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il ) -sulfonil] -4- [3- ( trifluorometil ) piridin-2-il] piperazin-2-ona Paso 27A) : A una solución de piperazin-2-ona
(1.0 g, 10.0 mmol) en 1.0 mi de DMF se agregó 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (2.0 g, 11.0 mmol) y DI PEA (2.0 mi, 12.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 150°C bajo condiciones de microondas por una hora, después de lo cual la conversión alcanzable máxima al producto deseado fue juzgada completa por LCMS . La mezcla de reacción cruda fue apagada con 5 mi de agua, dando como resultado la precipitación del producto deseado, con una pureza >75%. El sólido crudo fue luego disuelto en 25 mi de acetato de etilo y se lavó con salmuera (2 x 10 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio, se decantó, y se concentró a vacio, y el aceite crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de sílice de fase normal, utilizando un gradiente de solvente de 50%-100% de acetato de etilo/hexanos . El producto deseado fue aislado con una pureza >99%, con un rendimiento del 30% (720 mg) . R N XH (400 MHz, D SO-D6) d ppm 3.21-3.28 (m, 2H) 3.39-3.46 (m, 2H) 3.76 (s, 2H) 7.23 (dd, J = 7.58, 5.05 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.11 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.54 (dd, J = 4.80, 1.52 Hz, 1H) , LCMS : calculado para C10H10 F3 3O + H+, 246.08; encontrado ([M+H]1+), 246.19; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 4.16 minutos, 89.3%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 4.1214 minutos, 95.92%.
Paso 27B: Una solución de 4- (3- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) piperazin-2-ona (150 mg, 0.61 mmol) en 2.0 mi de THF anhidro se enfrió a -78°C, seguido por la adición gota a gota de LHMDS (0.92 mi, 0.92 mmol (1.0 M en THF)) . La reacción se dejó agitar cinco minutos, después de lo cual se agregó gota a gota una solución del cloruro de 5-cloro-3-metil-2-benzotiofensulfonilo en THF anhidro (221 mg, 0.79 mmol en 1 mi) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -78°C por aproximadamente dos horas, después de lo cual se juzgó que era completa por TLC. La reacción se apagó con exceso de agua (10 mi), se extrajo en acetato de
etilo (3 x 10 mi), y finalmente se lavó con NaHC03 acuoso (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron, y se concentraron a vacio. El aceite crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de sílice de fase normal utilizando un gradiente de solvente de 5%-20% de acetato de etilo/hexano El producto deseado fue aislado con una pureza >95%, con un rendimiento del 3.5% (10 mg) . RMN ?? (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.77 (s, 3H) 3.62-3.68 (m, 2H) 3.99 (s, 2H) 4.02-4.08 (m, 2H) 7.12 (dd, 7=7.96, 4.93 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.72, 1.89 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 7.94 (dd, J = 7.96, 1.64 Hz, 1H) 8.33 (dd, J = 4.80, 1.26 Hz, 1H) ; LCMS : calculado para Ci9Hi5ClF3 303S2 + H+ 490.02; encontrado ( [M+H] 1+) , 490.05; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.771 minutos, 97.56%. Método 2 de CLAR temperatura ambiente, 3.375min, 97.92%.
Ejemplo 27B. 3- (2- (naftalen-2-il ) etilsulfonil ) -1- (3- ( trifluorometil ) piridin-2-il) imidazolidin-4 -ona Paso 27A: Preparado de acuerdo al procedimiento para el ejemplo 27A, proporcionando 50 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (con un rendimiento del 21%) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.49-3.54 (m, 2H) 3.57-3.64 (m, 2H) 3.73-3.78 (m, 2H) 3.99 (s, 2H) 4.04-4.09 (m, 2H) 7.10 (dd, 7=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.39-7.44 (m, 2H)
7.49-7.55 (m, 1H) 7.55-7.62 (ra, 1H) 7.79 (dd, J = 6.82, 2.78 Hz, 1H) 7.88 (dd, 7=8.08, 0.76 Hz, 1H) 7.94 (dd, 7=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.04 (d, 7=8.59 Hz, 1H) 8.37 (dd, 7=4.80, 1.77 Hz, 1H) ; LCMS: calculado para C2iHi8F3NS203S + H+, 450.10; encontrado ([M+H]1+), 450.23; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.448 minutos, 98.49%. Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.151 minutos, 99.25%.
EJEMPLO 28 Los siguientes compuestos pueden ser preparados de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción. Esquema de Reacción 28
Amina Pd2(dba)3, Ligando, t-BuONa, Tolueno
X= Br. Cl
Ligando =
Ejemplo 28A. 4-{ 3-raetil-2- [4- (3-trifluororaetil-piridin-2-il ) piperazin-1-sulfonil] benzo [b } tiofen-5-il] -morfolina Paso 28A: La 1- ( 5-cloro-3-metil-benzo [b } tiofen-2-
sulfonil] -4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina (142.5mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (13.7 mg, 0.015 mmol), t-BuONa (82.7mg, 0.84 mmol) y el ligando (9 mg, 0.03 mmol) fueron mezclados en un tubo sellado el cual fue inundado con nitrógeno. A éste se agregaron 2 mi de tolueno y luego morfolina (21 L, 0.24 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C por 4 horas. El solvente se eliminó a vacio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir la 4- { 3-metil-2- [ 4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina-l-sulfonil ] -benzo [b] tiofen-5-il } -morfolina con un rendimiento del 52% (82 mg) como un sólido blanco. HRMS : calculado para C23H25 F3N4O3 S2 + H+, 527.13929; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+}, 527.1392.
Ejemplo 28B. 1- ( 3-metil-5-piperazin-l-il-benzo [b] tio'fen-2-sulfonil) -4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina Paso 28A: La 1- ( 5-cloro-3-metil-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (142.5 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (13.7 mg, 0.015 mmol), t-BuONa (82.7mg, 0.84 mmol) y el ligando (9 mg, 0.03 mmol) se mezclaron en un tubo sellado el cual fue inundado con nitrógeno. A éste se agregaron 2 mi de tolueno y luego 1-BOC-piperazina (67.1 mg, 0.36 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C por 3 horas. El solvente se eliminó a vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía
instantánea en columna para producir el éster ter-butilico del ácido 4- { 3-metil-2- [ 4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -pipera z in- 1 -sul fonil ] -benzo [b]tiofen-5-il} -pipera zin-1-carboxilico con un rendimiento del 68% (128 mg) como un sólido blanco.
Paso 28B: A una solución del éster ter-butilico del ácido 4- { 3-metil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -pipera zin-1-sul fonil ] -benzo [b] tiofen-5-il } -pipera zin-1-carboxilico (95 mg, 0.18 mmol) en 4ml de DCM se agregó 1 mi de TFA. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se eliminó a vacio. El producto crudo se trituró con éter y luego con agua para dar la l-(3-metil-5-piperazin-l-il-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -4- (3-trifluoromet il-piridin-2-il ) -piperazina como un sólido amarillo claro (51 mg, 66%) .
Ejemplo 28C. 1- (4-piperidin-l-il-bencensulfonil) -4- (3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina Paso 28A: 4- (bromobencensulfonil ) -4- ( 3-trifluoromet il-piridin-2-il ) -piperazina (135.5 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (13.7mg, 0.015 mmol), t-BuONa (82.7mg, 0.84 mmol) y el ligando (9 mg, 0.03 mmol) se mezclaron en un tubo sellado el cual fue inundado con nitrógeno. A éste se agregaron 2 mi de tolueno y luego piperidina (35 TL, 0.36 mmol) . La mezcla
resultante se calentó a 80°C por 2 horas. El solvente se eliminó a vacio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir la l-(4-piperidin-l-il-bencensulfonil ) -4- ( 3-trifluoromet il-piridin-2-il ) -piperazina con un rendimiento del 85% (116 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 28D. 4- { 4- [ 4 -( 3-trifluoromet il-piridin-2-il ) -pipera zin-l-sulfonil ] -fenil } -morfolina Paso 28A: La 4- (bromobencensulfonil ) -4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina (135.5 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (13.7mg, 0.015 mmol), t-BuONa (82.7mg, 0.84 mmol) y el ligando (9 mg, 0.03 mmol) se mezclaron en un tubo sellado el cual fue inundado con nitrógeno. A éste se agregaron 2 mi de tolueno y luego morfolina (31.5 L, 0.36 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 80°C por 2 horas. El solvente se eliminó a vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir la 4-{4- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina-l-sulfonil ] -fenil } -morfolina con un rendimiento del 78% (106 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 28E. 1-metil- { 4- { 4- [ 4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-sulfonil] -fenil} }-piperazina Paso 28A: La 4 - (bromobencensulfonil ) -4- ( 3-
trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina (135.5 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (13.7mg, 0.015 mmol), t-BuONa (82.7mg, 0.84 mmol) y el ligando (9 mg, 0.03 mmol) se mezclaron en un tubo sellado el cual fue inundado con nitrógeno. A éste se agregaron 2 mi de tolueno y luego morfolina (31.5 pL, 0.36 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 80°C por 2 horas. El solvente se eliminó a vacio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para producir la 1-metil-{4-{4-[4- ( 3-trifluoromet il-piridin-2-il ) -piperazin-1-sulfonil] -fenil }} -piperazina con un rendimiento del 67% (93 mg) como un sólido amarillo.
EJEMPLO 29 Ejemplo 29A Paso 1: Se mezclaron (R) -2-metil-piperazina (3.5 g, 34.9 mmol), benzotrifluoruro de 2-bromo-5-fluoro (7.74 g, 31.7 mmol), BINAP (0.59 g, 0.95 mmol), tBuONa (4.58 g, 47.65 mmol) y Pd2(dba)3 (0.29 g, 0.32 mmol) en el matraz y se purgó con nitrógeno. Se agregaron 50 mi de tolueno anhidro y se purgó con nitrógeno nuevamente. La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno por 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (150 mi), se lavó con 30 mi de agua primeramente, luego se lavó con 30 mi de salmuera saturada. La capa orgánica combinada se secó sobre
sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida para dar un liquido de color café crudo. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluída con 5-10% de metanol en DCM para dar la ( 3R) -1- [ 4-fluoro-2-(trifluorometil ) fenil ] -3-met ilpiperazina como un aceite amarillo claro (6.85 g, 82%) .
Paso 2: A una solución de (3R) -1- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -3-met ilpiperazina (2.5 g, 9.53 mmol) en DCM (50 mi) a 0°C se agregó cloruro de 3-acetil-bencenlsulfonilo (2.08 g, 9.53 mmol) y DI PEA (3.32 mi, 19.06 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se lavó con agua primeramente, la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluida con 30-40% de acetato de etilo en hexanos para dar la 1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] etanona como un sólido blanquecino (3.7 g, 90%) .
Paso 3: A la 1- [ 3- ( { (2R) -4- [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-met ilpiperazin-1-il } sulfonil ) fenil ] etanona (3.7 g, 8.33 mmol) se agregó TMS-CF3 (50 mi, 25 mmol, 0.5 M en THF) a temperatura ambiente.
Ésta se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo, luego se agregó lentamente TBAF (8.33 mi, 8.33 mmol, 1.0 M en THF) . La mezcla resultante se agitó a 0°C por 30 minutos, luego se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla resultante se diluyó con 40 mi de NaHC03 saturado, luego se lavó con 100 mi de DCM. Ésta se separó, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluída con 30-50% de acetato de etilo en hexanos primeramente, luego se purificó nuevamente sobre una columna de gel de sílice eluida con 2.5% de metanol en DCM para dar el 1, 1, l-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] propan-2-ol como un sólido blanco (2.76 g, 64%) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d ) ? ppm 1.15-1.23 (m, 3H) 1.85 (s, 3H) 2.55 (s, 1H) 2.66-2.76 (m, 2H) 2.87 (d, J = 9.85 Hz, 1H) 2.92-3.00 (m, 1H) 3.32-3.41 (ra, 1H) 3.75 (d, J = 13.14 Hz, 1H) 4.22-4.24 (m, 1H) 7.18-7.23 (m, 2H) 7.32 (dd, 7=8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.58 (t, J = 7.83 Hz, 1H) 7.79-7.89 (m, 2H) 8.10 (d, J = 5.56 Hz, 1H) . HRMS : calculado para C21H21 F7 2O3 S + H+, 515.12339; encontrado (ESI-FTMS, [M-HH]1+), 515.123. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.882 minutos, 99.13%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.550 minutos, 100%.
Paso 4: El producto del paso 3 (2.97 g 5.78 mmol) fue separado mediante columna quiral. Los diastereoisómeros fueron separados utilizando SFC prep (15% IPA/85% C02, chiralpak AS-H) para proporcionar: (2R) -1, 1, l-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol como un sólido blanco (1.32 g) . RMN XH (400 Hz , CLOROFORMO-d) ? ppm 1.21 (dd, 7 = 6.44, 5.18 Hz, 3H) 1.84 (s, 3H) 2.63 (s, 1H) 2.67-2.75 (m, 2H) 2.84-2.90 (m, 1H) 2.95 (dd, J = 10.99, 3.41 Hz, 1H) 3.31-3.41 (m, 1H) 3.75 (d, J = 12.88 Hz, 1H) 4.18-4.27 (m, 1H) 7.19-7.23 (m, 2H) 7.32 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.58 (t, J = 7.83 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.85-7.88 (m, 1H) 8.11 (s, 1H) ; HRMS: calculado para C2iH2iF7 203S -J- H+, 515.12339; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 515.12488; y (2S) -1, 1, l-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -4 - [ 4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol como un sólido blanco (1.26 g) . RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.17-1.23 (m, 3H) 1.85 (d, J = 1.01 Hz, 3H) 2.54 (s, 1H) 2.66-2.73 (m, 2H) 2.87 (d, J = 8.34 Hz, 1H) 2.97 (dd, J = 11.24, 3.41 Hz, 1H) 3.32-3.41 (m, 1H) 3.75 (d, J = 12.88 Hz, 1H) 4.24 (s, 1H) 7.18-7.24 (m, 2H) 7.29-7.35 (m, 1H) 7.58 (t, J = 8.08 Hz, 1H) 7.80-7.88 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) ; HRMS: calculado para C21H21 F7 2O3 S + H+, 515.12339; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 515.12492.
Ejemplo 29B La 1- ( 3-bromo-bencensulfonil ) -4- (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -2-metil-piperazina fue preparada a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente y la piperazina de acuerdo a los métodos de sulfonación descritos anteriormente ( di i s op r op i 1 e t i 1 ami na / c 1 o r ur o de metileno) . Una muestra anhidra de la 1- ( 3-brorao-bencensulfonil) -4- ( 4-f luoro-2-trif luorometil-f enil ) -2-metil-piperazina (Compuesto B, 3.43 g, 7.14 mmol) se disolvió en 50 mi de THF anhidro a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió 78°C. Se agregó n-BuLi (2.59 M en hexano, 2.89 mi, 7.49 mmol) en 20 segundos. La solución amarilla resultante se agitó a -78°C por 30 segundos, y se agregó 1 , 1 , 1 - 1 r i f 1 uor o -p r opan- 2 - ona (0.70 mi, 7.49 mmol) en menos de 5 segundos. Después la mezcla de reacción se agitó a —78°C por 30 minutos, y se agregaron 0.5 mi de agua. El baño de enfriamiento se retiró. La mezcla de reacción se calentó a 25°C y se concentró para producir un residuo aceitoso amarillo, el cual, el cual se disolvió en 10 mi de tolueno. . La combiflash de la solución de tolueno (columna de gel de sílice de 40 g, acetato de etilo:hexano = 5:95 a 30:70 en 50 minutos) proporcionó el 1, 1, 1-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-met ilpiperazin-1-
il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol (3.05 g, 82%) como un sólido blanco . Se prepararon los siguientes compuestos utilizando un procedimiento similar a aquellos descritos en el Ejemplo 29A.
Ejemplo 29C. 1, 1, 1-trifluoro-2- [4- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) fenil] propan-2-ol El compuesto del titulo fue obtenido con un rendimiento del 51.4% (166.6 mg) como un sólido amarillo claro. HRMS: calculado para C2iH2iF7N203S + H+, 515.12339; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.1227. Método 1 · de CLAR: temperatura ambiente, 6.580 minutos, 99.41%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.307 minutos, 98.12%.
Ejemplo 29D. 1, 1, 1-trifluoro-2- [4- ({ (2R) -4- [3-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil ] propan-2-ol Rendimiento 85.1%. HRMS: calculado para
C2iH2iF7N203S + H+, 515.12339; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.1247. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.679 minutos, 99.48%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.333min, 99.0%.
Ejemplo 29E. ácido 3-({ ( (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il) sulfonil }benzoico Rendimiento 12.1%. HRMS : calculado para Ci9H18F4N20 S + H+, 447.09962; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 447.1008. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.210 minutos, 90.00%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.226min, 95.84%.
Ejemplo 29F. (2R) -1- [ ( 5-bromo-2-metoxifenil ) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Rendimiento 72.9%. HRMS: calculado para CigHigBrFíNsOsS + H+, 511.03086; encontrado (ESI-FTMS, [MH-H] 1+) 511.0293.
Ejemplo 29G. 1, 1, 1-trifluoro-2- [4- ( { (2R) -2-metil-4- [3- ( trifluorometil ) piridin-4-il ] piperazin-l-il } sulfonil) fenil] -propan-2-ol Rendimiento 87.5%. HRMS: calculado para
C20H21 F6N3O3 S + H+, 498.12806; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 498.1289.
Ejemplo 29H. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- ( - {[( 2R) -4- ( -fluoro-2-metilfenil) -2-metilpiperazin-l-il ] sulfonil } propan-2-ol Rendimiento 42.9%. HRMS: calculado para C21H24 F N2O3S + H+, 461.15165; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),
461.1519.
Ejemplo 291. 2- ( 4- { [ ( 2R) -4- ( 2-cloro-4-fluorofenil ) -2-metilpiperazin-l-il ] sulfonil } -fenil ) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol Rendimiento 63.6%. HRMS : calculado para
C20H21C I F4N2O3S + H+, 481.09703; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.0975.
Ejemplo 29J. 5-fluoro-2- ( ( 3R) -3-met il-4 - { [ ( 4- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-l-hidroxi-l-met ilet il ) fenil] sulfonil ) piperazin-1-il } benzonitrilo Rendimiento 83.8%. HRMS: calculado para
C21H21F4N3O3S + H+, 472.13125; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 472.1316.
Ejemplo 29K. 2- ( 3- { [ ( 2R) -4- ( 2-cloro-4-fluorofenil ) -2-metilpiperazin-l-il] sulfonil} fenil) -1, 1-trifluoropropan-2-ol Rendimiento 63.6%. RMS : calculado para C20H21C I F4N2O3S + H+, 481.09703; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.09623.
Ejemplo 29L. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- ( 4- { [( 2R) -4- ( 4-fluoro-2-metoxifenil ) -2-metilpiperazin-l-il ] sulfonil} fenil) propan-2-ol Rendimiento 76.6%. HRMS: calculado para
C2iH24F N204S + ?+, 477.14657; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 477.1445 .
Ejemplo 29M. 1, 1 , 1-trifluoro-2- (3- { [ (2R) -4- (4-fluoro-2-metil fenil) -2 -metilpipera zin-l-il ] sulfonil } fenil) propan-2-ol Rendimiento 82.2%. HRMS : calculado para
C2iH24F4N203S + H+, 461.15165; encontrado (ESI-FTMS, [MH-H] 1+) , 461.15059.
Ejemplo 29N. 2- ( 3- { [ ( 2R) -4 - ( 2-cloro-4-fluorofenil ) -2-meti lpipera zin-l-il] sulfonil } fenil ) propan-2 -o1 Rendimiento 88%. HRMS: calculado para
C2iH2iClF6 203S + H+, 531.09383; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.09359.
Ejemplo 290. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- [ 4- { [( 2R) -2-metil-4- [ 2-trifluorometoxi ] fenil] pipera zin-l-il } sulfonil} fenil] propan-2 -ol Rendimiento 88%. HRMS: calculado para C2iH22F6N204S + H+, 513.12772; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.12786.
Ejemplo 29P. 4- ( ( 3R) -3-metil-4- { [ ( 4- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-1-hidroxi-l-met iletil ) fenil] sulfonil) pipera zin-l-il} -3- ( trifluorometil) benzonitrilo Rendimiento 46.7 HRMS: calculado para
C22H21 F6N 3O3S + ?+, 522.12806; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.12846.
Ejemplo 29Q. 2- (4- { [ (2R) -4- (2, 4-diclorofenil ) -2-metilpiperazin-l-il] sulfonil } fenil ) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol Rendimiento 82.6%. HRMS : calculado para
C20H21CI2F3N2O3S + ?+, 497.06748; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.06732.
Ejemplo 29R. 2- ( 4- { [ ( 2R) -4- ( 2-cloro-4-met ilfenil ) -2-metilpiperazin-l-il] sulfonil } fenil) -1,1, 1-trifluoropropan-2-ol Rendimiento 86.9%. HRMS: calculado para C21H24C I F3 2O3 S + H+, 477.12210; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.12206.
Ejemplo 29S. 2- [ 3- { [ (2R) -4- [ 4-cloro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2 -metilpiperazin-l-il] sulfonil} fenil] -1,1, 1-trifluoropropan-2-ol Rendimiento 86.2%. HRMS: calculado para
C2iH2iClF6N203S + H+, 531.09383; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.09365.
Ejemplo 29T. 1, 1, 1-trifluoro-2- [3- { [ (2R) -2-metil-4- [2-trifluorometoxi ] fenil] piperazin-l-il } sulfonil] fenil] propan-2-ol Rendimiento 89.9%. HRMS: calculado para C2iH22F6N204S +H+, 513.12772; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.12744.
Ejemplo 29U. 4- ( ( 3R) -3-metil-4 - { [ 3- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-1-hidroxi-l-metiletil ) fenilo] sulfonil } piperazin-l-il ) -3-(trifluorometil ) benzonitrilo Rendimiento 43.9%. HRMS: calculado para
C22H2iF6N303S + H+, 522.12806; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.12844.
Ejemplo 29T' . 2- (3-{ [ (2R) -4- (2, 4-diclorofenil ) -2-metilpiperazin-l-il] sulfonil}fenil) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol Rendimiento 84.5%. HRMS: calculado para
C2oH2iCl2F3N203S + H+, 497.06748; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.0673.
Ejemplo 29U'. 2- ( 3- { [ ( 2R) -4- ( 2-cloro-4-metilfenil ) -2-metilpiperazin-l-il ] sulfonil } fenil ) -1,1, 1-trifluoropropan-2-ol Rendimiento 86.9%. HRMS: calculado para
C21H24CIF3 2O3S + ?+, 477.12210; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.12238.
Ejemplo 29V. 2- ( 3- { [ ( 2R) -4- { 6- [ l-amino-2 , 2 , 2-trifluoro-1- (trifluorometil ) etil]piridin-3-il} -2-metilpiperazin-l-il ] sulfonil }fenil)-l,l, 1-trifluoropropan-2-ol Paso A: Una mezcla de ( R) -2-met il-piperazina (1.0 g, 9.98 mmol) , 5-bromo-2-cianopiridina (1.66 g, 9.08 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (83.15 mg, 0.0908 mmol), rac-2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (169.37 mg, 0.272 mmol) y ter-butóxido de sodio (1.09 g, 11.35 mmol) se cargaron a un frasco de microondas. Se agregaron 10.0 mi de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se irradió a 110°C por 35 minutos. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para producir 5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il ] piridin-2-carbonitrilo como un aceite de color café (1.15 g, con un rendimiento del 39.1%) .
Paso B: A una solución agitada de 5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il ] piridin-2-carbonitrilo (250 mg, 1.24 mmol) y cloruro de 3-acetilbencensulfonilo (270.3 mg, 1.24 mmol) en
4 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropilet ilamina (0.43 mi, 2.48 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por toda la noche. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para producir 5-{ (3R) -4- [ ( 3-acetilfenil ) sulfonil] -3-metilpiperazin-l-il } piridina-2-carbonitrilo con un rendimiento del 80.3% (383 mg) como un sólido amarillo claro.
Paso C: A un matraz de 50 mi que contenía 5- { (3R) -4- [ ( 3-acetilfenil ) sulfonil] -3-met ilpiperazin-l-il } piridin-2-carbonitrilo (383 mg, 0.996 mmol) y 6.0 mi de TMS-CF3 0.5 M, se agregaron 0.996 mi de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF a 0°C. Después de agitar por 2 horas, la solución se diluyó con NaHC03 saturado, se extrajo 2 veces con cloruro de metileno, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna para producir 2- ( 3- { [ ( 2R) -4- { 6- [ l-amino-2 , 2 , 2-trifluoro-1- (trifluorometil ) etil]piridin-3-il}-2-metilpiperazin-l-il ] sulfonil } fenil ) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol como un sólido amarillo claro. HRMS : calculado para C22H23 9 403S + H+, 595.14199; encontrado (ESI-FTMS5 [M+H]1+), 595.14231.
Ejemplo 29W. 2- ( 3- { [ 2R) -4- ( 2 , 4-difluorofenil ) -2-metilpiperazin-l-il] sulfonil}fenil) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol Rendimiento 67.8%. HRMS : calculado para C20H21 F5N2O3S + H+. 65.12658; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 465.12772.
Ejemplo 29X. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- [ 3- ( { [ 2R] -2-metil-4- [ 4 - ( 1H-tetrazol-5-il) -2- (trifluorometil ) fenil] piperazin-1-il}sulfonil) fenil ] propan-2-ol El compuesto del Ejemplo 29U, 4 - ( ( 3R) -3-metil-4 -{ [ 3- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-l-hidroxi-l-met i letil ) fenil] sulfonil}-piperazin-l-il ) -3- ( trifluorometil ) benzonitrilo, fue utilizado como material inicial para elaborar el compuesto del titulo. Una mezcla de 4- (( 3R) -3-metil-4- { [ 3- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-l-hidroxi-l-meti letil ) fenil] sulfonil }pipera zin-l-il) -3-( trifluorometil ) benzonitrilo (300 mg, 0.58 mmol), NaN3 (112.5 mg, 1.73 mmol), Et3NHCl (238.1 mg, 1.73 mmol) se cargaron a un frasco de microondas. Se introdujeron 3 mi de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 100°C toda la noche en un baño de aceite. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HC1 al 10% hasta pH = 6-7. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se
purificó por medio de CLAR preparativa bajo condición ácida para producir 1, 1, 1-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -2-metil-4- [4- (1H-tetrazol-5-il) -2- (tri flúorornetil) fenil] pipera zin-1-il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol como un sólido blanco (111.2 mg, con un rendimiento del 34.3%) . HRMS : calculado para
C22H22 F6N 6O3 S + H+, 565.14510; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 565.14524.
Ejemplo 29Y. 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2- ( { (2R) -4- [4-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil] propan-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 29V. En el paso B, se utilizó cloruro de 4 -cianobencensulfonilo como material inicial para elaborar el intermediario. Rendimiento 5.3%.
HRMS: calculado para C21H19 F10 3O2 S + H+, 568.11110; encontrado
(ESI- FTMS5 [M+H]1+), 568.11129.
Ejemplo 29Z. 4- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) benzamida Rendimiento 31.9%. HRMS: calculado para
C19H19 F4N3O3 S +H+, 446.11560; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 446.11559.
Ejemplo 29AA. 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoro-2- [ 3- ( { ( 2R) -4- [ 4 -fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] propan-2 -amina El compuesto del titulo fue preparado de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 29V. En el paso B, se utilizó cloruro 3-cianobencensulfonilo como material inicial para elaborar el intermediario. Rendimiento 24.1%. HRMS: calculado para C21H19 F10N3O2 S + H+, 568.11110; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 568.11142.
Ejemplo 29AB. 3- ({ ( 2R) -4 -[ 4 -fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) benzamida Rendimiento 18.8%. HRMS: calculado para C 19H19 F4N3O3S + H+, 446.11560; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.11556.
Ejemplo 29AC. 5- [ (3R) -3-metil-4-{ [3- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxi-l-metiletil) fenil] sulfonil }piperazin-l-il] piridin-2-carbonitrilo Rendimiento 82.2%. HRMS: calculado para C20H21F3 4O3S + H+, 455.13592; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 455.13594.
Ejemplo 29AD. 2- [ 4- ( { ( 2R) -4- [ 4- [ l-amino-2 , 2 , 2-trifluoro-1-( trifluorometil ) etil] -2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] -1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-ol El compuesto del titulo fue preparado de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 29V. HRMS:
calculado para C24H23 F12N3O3 S + H+, 662.13412; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+), 662.13495.
Ejemplo 29AD' . 2- ( 3- { [ (2R) -4- { 4- [ l-amino-2 , 2 , 2-trifluoro-1-(trifluorometil) etil] -2- ( trifluorornetil ) fenil } -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil } fenil) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol El compuesto del titulo fue preparado de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 29V. HRMS : calculado para C24H23 F12 3O3S + H+, 662.13412; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 662.13513.
Ejemplo 29AE. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-({5-5- ( trifluorometil ) isoxazol-3-il] -2-tienil}sulfonil)piperazina Rendimiento 70-80%. HRMS: calculado para
C20H16F7N3O3 S2 + H+, 544.05940; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1] "), 544.05847.
Ejemplo 29AF. 4- [5- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil } -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) piridin-2-il } morfolina
Rendimiento 54.8%. HRMS: calculado para
C21H24 F4N4O3 S +H+, 489.15780; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 489.15913.
Ejemplo 29AG. N- [3-cloro-4- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-( trifluorometil) fenil } -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil }morfolin-4 -carboxamida Rendimiento 85.0%. HRMS : calculado para C23H25C1F4N404S + H+, 565.12939; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 565.1304.
Ejemplo 29AH. 4- [ ( 3R) -4 - { [ 3- ( 1-hidroxi-l-metiletil) fenil} sulfonil} -3-metilpiperazin-l-il ] -3- (trifluorometil ) benzonitrilo Rendimiento 65%. HRMS: calculado para C22H24F3N3O3S + H+, 468.15632; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] ! + ) , 468.15712.
Ejemplo 29AI. 1, 1, 1-trifluoro-2- [4- ( { (2R) -2-metil-4- [2- (trifluorometil ) fenil] pipera zin-l-il} sulfonil) fenil] propan-2 -ol HRMS: calculado para C21H22 F6N2O3 S + H+, 497.13281; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.1322;
Ejemplo 29AJ. (S) -1, 1, 1-trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (2- ( trifluorometil ) fenil) piperazin-1-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol El compuesto del titulo se preparó mediante la resolución de la mezcla enantiomérica del Ejemplo 29AI, (1, 1, l-trifluoro-2- [4- ( { (2R) -2-metil-4- [2-
(trifluorometil) fenil] pipera zin-1 -i 1 } sulf onil) fenil] propan-2-ol) , utilizando SPC preparativa. La evaporación del solvente proporcionó el (S) -1, 1, 1-trif luoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (2- ( trifluorometil) fenil) piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2 -ol como un sólido blanco (80.4 mg) .
Ejemplo 29AK. (R) -1, 1, 1-trif luoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (2-f trif luorometil) fenil) piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol El compuesto del titulo se preparó mediante la resolución de la mezcla enantiomérica del Ejemplo 29AI, (1, 1, 1-trif luoro-2- [4-( { (2R) -2 -metil-4- [2- (trifluorometil) fenil ]piperazin-l-il } sulf onil) fenil ]propan-2-ol) , utilizando SPC preparativa. La evaporación del solvente proporcionó (R) -1, 1, l-trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (2- (trifluorometil) fenil) piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol como un sólido blanco (70.2 mg) .
Ejemplo 29AL. (2R) - [ ( 3-bromof enil ) sulfonil } -4- (2-cloro-4-fluorofenil) -2-metilpiperazina HRMS: calculado para Ci7Hi7BrClFN202S + HH+, 446.99394; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 446.99325;
Ejemplo 29AM. (2R) -4- [4-f luoro-2- (trif luorometil) fenil-2-metil-1- [ ( 4 -pipera zin-1 -il-l-naf til ) sulfonil] pipe razi na Paso 2A y 2B: El intermediario ( 2R) -1- [ ( 4 -bromo-1-naftil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] ] -2-
metilpiperazina fue preparado de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo II-l A, paso 1A y paso IB.
Paso 2C: Una mezcla de (2R) -1- [ (4-bromo-l-naftil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina (250 mg, 0.47 mmol), éster ter-butilico del ácido 4-metil-piperazin-l-carboxí lico (175.1 mg, 0.94 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (4.3 mg, 0.0047 mmol), rac-2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (8.78 mg, 0.014 mmol) y ter-butóxido de sodio (56.5 mg, 0.59 mmol) se cargaron a un frasco de microondas. Se introdujeron 3 mi de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se irradió a 110°C por 35 minutos. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para producir el 4- [4- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-1-il } sulfonil ) -1-naftil ] piperazin-l-carboxilato de ter-butilo como una goma amarilla (200.1 mg, con un rendimiento del 66.9%) .
Paso 2D: A un matraz de 50 mi que contenía el 4- [4- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-
metilpiperazin-l-il } sulfonil ) -1-naftil ] pipera zin-1-carboxilato de ter-butilo (185.2 mg) y 5 mi de cloruro de metileno se agregó 3 mi de TFA. Éste se agitó a temperatura ambiente por 4.5 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. El solvente y el TFA fueron eliminados a vacio. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con carbonato de potasio saturado hasta pH = 8, luego se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ] -2-metil-l- [ (4-piperazin-l-il-l-naftil ) sulfonil ] piperazina como un sólido amarillo (136.3 mg, con un rendimiento del 87.3%) . HRMS: calculado para C26H28 F4N4O2 S + H+, 537.19418; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 537.1968. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.003 minutos, 94.44%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 6.254 minutos, 93.74%.
Ejemplo 29AN. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-{ (4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1-naftil ] sulfonil ) piperazina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo II-4A. Rendimiento 71.3 %.
HRMS: calculado para C27H30 F4N4O2 S + H+, 551.20983; encontrado
(ESI-FTMS, [M+H]1+), 551.2119. Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.058 minutos, 92.54%, Método 2 de CLAR:
temperatura ambiente, 6.187 minutos, 92.23%.
Ejemplo 29AO. 2- [4- ( ( (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il ) sulfonil ) fenil ] propan-2 -ol Con un rendimiento del 41.5%. HRMS : calculado para
C21H24 F4N2O3S + H+, 461.15165; encontrado (ESI-FTMS, [MH-H]1+), 461.1517.
Ejemplo 29AP. 2- [ 4- { [ ( 2R) -4 - [ 2-cloro-4-fluorofenil ) -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil] fenil) propan-2 -ol Rendimiento 72.5%. HRMS: calculado para C20H24C I FN2O3S + H+ , 427.12529; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 427.12476.
Ejemplo 29AQ. 2- ( 3- { [ ( 2R) -4- (2-cloro-4-fluorofenil) -2-metilpiperazin-l-il ] sulfonil } fenil ) propan-2 -ol Rendimiento 81.5%. HRMS: calculado para C20H24CIFN2O3S + H+, 427.12529; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.12517.
Ejemplo 29AR. 4- [ ( 3R) -3-metil-4- { [ 3- [ 4-met ilpiperazin-1-il] fenil] sulfonil } pipera zin-1 -i 1 ) -3-( trifluorometil ) benzonitrilo Rendimiento 59.8%. HRMS: calculado para C24H28 3N5O2 S + H+, 508.19885; encontrado (ESI-FTMS, [MH-H]1+),
508.20129.
Ejemplo 29AS. 4- { ( 3R) -4- [( 3-bromofenil ) sulfonil ] -3-metilpiperazin-l-il] -3- (trifluorometil ) benzonitrilo Rendimiento 85.2%. HRMS : calculado para
Ci9Hi7BrF3N302S +H+, 488.02497; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.02487.
Ejemplo 29AT. (2R) -1- [ ( 3-bromofenil ) sulfonil] -4- (2, 4-diclorofenil ) -2-metilpiperazina Rendimiento 98.6%. HRMS: calculado para
Ci7Hi7BrCl2N202S + H+, 462.96439; encontrado (ESI-FTMS, PVB-H]1+), 462.9633.
Ejemplo 29AU. ( 2R) -4- ( 2 , 4-diclorofenil ) -2-met il-1- { [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] sulfonil }piperazina Rendimiento 78%. HRMS: calculado para C22H28Cl2 402S + H+, 483.13828; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.13912.
Ejemplo 29AV. ( 2R) -1- [( 3-bromofenil ) sulfonil } -2-met il-4 - (2, 4, 5-trifluorofenil)piperazina Rendimiento 95.6%. HRMS: calculado para
C17H16BrF3N202S + H+, 449.01407; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 449.0139.
Ejemplo 29AW. ( 2R) -2-metil-l- { [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] sulfonil}-4-(2,4, 5-trifluorofenil ) pipera zina Rendimiento 80%. HRMS : calculado para C22H27 F3N 4O2 S + H+, 469.18796; encontrado (ESI-FTMS, [M-J-H] 1+) , 469.1891.
Ejemplo 29AX. 3- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-met ilpiperazin-l-il }sulfonil) fenol Paso A: ( R) -2-metil-piperazina (3.88 g, 38.70 mmol), 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (8.55 g, 35.18 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (32.0 mg g, 0.35 mmol), rac-2, 21 -bis (difenilfosfino) -1, 11 -binaftilo (657.0 mg, 1.06 mmol) y ter-butóxido de sodio (5.07 g, 52.77 mmol) se cargaron a un matraz de reacción. Se introdujeron 40 mi de tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó hasta 110°C por 5.0 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para producir (R)-l-(4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ) -3-met ilpiperazina como un aceite café claro (3.1 g, con un rendimiento del 33.6%) .
Paso B: A una solución agitada de (R)-l-(4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ) -3-metilpiperazina (5.34 g,
21.86 mmol) en 20 mi de diclorometano anhidro se agregó diisopropiletilamina (10.3 mi, 59.1 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego se introdujo gota a gota cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (2.44 g, 11.82 mmol) en 10 mi de diclorometano. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 saturado (acuoso) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en columna para producir (R)-4-(4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -1- ( 3-metoxifenilsulfonil ) -2-met ilpiperazina con un rendimiento cuantitativo (5.10 g) como un sólido blanco.
Paso C: Una solución agitada de (R) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -1- ( 3-metoxifenilsulfonil ) -2-metilpiperazina (2.22 g, 5.13 mmol) en 60 mi de diclorometano anhidro se enfrió hasta -50°C (baño de acetona + hielo seco) . Se agregó BBr3 (1M en cloruro de metileno) gota a gota por medio de un embudo de adición mientras que se mantenía la temperatura entre -50°C y -55°C. Luego, la mezcla de reacción se agitó a -50°C hasta -20°C por 3 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La
mezcla de reacción se apagó con agua y se diluyó con diclorometano . El pH se ajustó a 7 utilizando NaHC03 saturado (acuoso) y se dejó en agitación por 20 minutos. Las capas se separaron; la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La reacción se repitió en una escala de 2.85 g. Los productos crudos combinados se purificaron por medio de cromatografía instantánea en columna para producir el 3 - ( { ( 2 R ) - 4 - [ 4 - f 1 uo r o - 2 -(trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenol con un rendimiento del 96% (4.07 g) como un sólido blanco. HRMS : calculado para
Ci8Hi8 4N203S + H+, 419.10470; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 419.104; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.318 minutos, 100%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.220 minutos, 99.48%.
Ejemplo 29AY. 2- [3- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-met ilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenoxi ] -N, N-dimetiletanamina Rendimiento 98.75%. HRMS: calculado para
C22H27F4N303S + H+.490.17820; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 490.17796; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.899 minutos, 98.23%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 4.828 minutos, 98.75%.
Ejemplo 29AZ. 3- [3- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-met ilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenoxi ] -N, N-dimetilpropan-l-amina Rendimiento 57.2%. HRMS: calculado para C23H29F4N3O3S + H+, 504.19385; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 504.19386; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 5.970 minutos, 97.87%, Método 2 de CLAR: teitperatura ambiente, 4.881 minutos, 98.31%.
Ejemplo 29BA. 4- { ( 3R) -4- [ ( 3-hidroxifenil ) sulfonil ] -3-metilpiperazin-l-il } -3- (trifluorometil ) benzonitrilo Un sólido amarillo claro (615 mg, con un rendimiento del 96.4%) . HRMS: calculado para Ci9Hi8F3N303S + H+, 426.10937; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 426.10931.
Ejemplo 29BB. 4- { ( 3R) -4- [ ( 3-metoxifenil ) sulfonil ] -3-metilpiperazin-l-il } -3- (trifluorometil ) benzonitrilo Rendimiento 92.7%. HRMS: calculado para
C20H20 F3N3O3 S + H+, 440.12502; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 440.12536.
Ejemplo 29BC. 4- ( ( 3R) -3-metil-4- { [ 3- ( 1H, 1 , 2 , 4-triazol-l-il) fenil] su1 foni1 }piperazin-l-il) -3- ( trifluorometil ) benzonitrilo Paso 8A: El 4- [ ( 3R) -3-metilpiperazin-l-il] -3- (trifluorometil ) benzonitrilo se preparó de acuerdo a
procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente.
Paso 8B: 4- { (3R) -4- [ (3-fluorofenil) sulfonil] -3-metilpiperazin-l-il } -3- (trifluorometil) benzonitrilo se preparó de acuerdo a procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente.
Paso 8C: Una mezcla de 4 - { ( 3R) -4- [ ( 3-fluorofenil) sulfonil] -3-metilpiperazin-l-il } -3- ( trifluorometil ) benzonitrilo (349 mg, 0.82 mmol), 1,2,4-triazol (112.6 mg, 1.64 mmol), carbonato de potasio (226.7 mg, 1.64 mmol), y Cul (15.6 mg, 0.082 mmol) se cargaron a un frasco de microondas. Se introdujeron 3 mi de N P bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 166°C por 3 horas en un baño de aceite. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, con salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por medio de CLAR preparativa bajo condiciones neutras para producir el 4- ( (3R) -3-metil-4-{ [3- (1H-1,2, 4-triazol-l-il) fenil ] sulfonil } -piperazin-l-il ) -3- (trifluorometil ) benzonitrilo como un sólido de color tostado claro (176.8 mg, con un rendimiento del 45.3%). HRMS: calculado para C2iHi9F3 602S + H+, 477.13150; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.13303.
Ejemplo 29BD. 4- { ( 3R) -4- [ ( 3-fluorofenil ) sulfonill-3-metilpiperazin-l-il] -3- (trifluorometil) benzonitrilo Rendimiento 92.1%. HR S : calculado para Ci9Hi7F4N302S + H+, 428.10503; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 428.1049.
Ejemplo 29BE. 4- ( ( 3R) -3-metil-4- { [ 3-4H-1 , 2 , 4-triazol-4-il) fenil] sulfonil }piperazin-l-il) -3- (trifluorometil) benzonitrilo HRMS: calculado para C2iHi9F3 602S + H+, 477.13150; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.13273.
Ejemplo 29BF. ( 2R) -4- ( 2 , 4-diclorofenil ) -2-metil-l- { [ 3- ( 1H-l,2,4-triazol-l-il)fenil] sulfonil } pipera zina Rendimiento 48.5%. HRMS: calculado para C19H19CI2 5O2S + H+, 452.07092; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 452.07066.
Ejemplo 29BG. ( 2R) -2-metil-l- { [ 3- ( 1H) -1 , 2 , 4-triazol-l-il] fenil] sulfonil}-4- (2, , 5-trifluorofenil) pipera zina Rendimiento 11.3%. HRMS: calculado para Ci9Hi8F3N502S + H+,
438.12060; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.12062.
Ejemplo 29BH. (2R) -1- [ (3-bromofenil) sulfonil] -4- [2, 5-difluoro-4- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il ) fenil] -2-metilpiperazina HRMS: calculado para C19Hi8BrF2N502S + H+, 498.04054;
encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.04153.
Ejemplo 29BI. 4- [ ( 3R) -3-met il-4 - { [ 3- ( 1H-1 , 2 , -t riazol-1-1-il ) fenil] sulfonil } piperazin-l-il ] benzonitrilo Rendimiento 40.7%. HRMS : calculado para C2oH2oN602S
+ H+, 409.14412; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 409.14386.
Ejemplo 29BJ. 5- [ ( 3R) -3-met il-4 - { [ 3- ( 1H-1 , 2 , 4-t riazol-1-il) fenil] sulfonil } piperazin-l-il ] piridin-2-carbonitrilo Rendimiento 59.0%. HRMS: calculado para Ci9Hi9N702S
+ H+, 410.13937; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+), 410.13914.
Ejemplo 29BK. 2- [3- ( { (2R) -4- [4- (aminometil) -2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol Paso 9A: A un matraz que contenia 4- ( ( 3R) -3-metil-4-{ [3- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxi-l-metiletil) fenil] -sulfonil } piperazin-l-il ) -3- ( trifluorometil ) benzonitrilo (50 mg, 0.10 mmol) y 2 mi de THF se agregó CoCl2 (32.5 mg, 0.25 mmol) a 0°C, y luego NaBH4 (28.4 mg, 0.75 mmol), seguido por adición de 1 mi de metanol. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, luego se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio,
y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna produjo el 2-[3- ( { (2R) -4- [4- (aminometil) -2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil] -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol como un sólido blanco. Rendimiento 29%. HRMS : calculado para C22H25F6N303S + H+, 526.15936; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 526.15985.
Ejemplo 29BL. 2- [ 3- ( { ( 2R) -4- [ 4- (aminometil ) -2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil ] propan-2-ol El compuesto del título se preparó de acuerdo a un procedimiento similar al Ejemplo II-9A. Rendimiento 41.0%
HRMS: calculado para C22H28 F3N3O3 S +H+, 472.18762; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 472.18899.
Ejemplo 29BM. 4-cloro-2-fluoro-5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) benzamida Paso A: El intermediario ( 3R) -1- [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -3-metilpiperazina fue preparado de acuerdo a procedimientos similares a aquellos descritos en la presente .
Paso B: A una solución agitada del ácido 4-cloro-
-clorosulfonil-2-fluoro-benzoico (306.4 mg, 1.20 mmol) en 5 mi de diclorometano anhidro se agregó TMSC1 (0.43 mi, 3.42 mmol) . Éste se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Luego, se agregó una solución de ( 3R) -1- [ 4-fluoro-2-(trifluorometil ) fenil ] -3-met ilpiperazina (300 mg, 1.14 mmol) en 3 mi de diclorometano anhidro, seguido por la adición de diisopropilet ilamina (1.19 mi, 6.84 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo 2 veces con cloruro de metileno, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna produjo el ácido 4-cloro-2-fluoro-5- [ 4- ( 4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -2-metil-piperazina-l-sulfonil] -benzoico como un sólido amarillo oscuro. Paso C: A un matraz que contenía el ácido 4-cloro-2-fluoro-5- [4- ( 4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -2-metil-piperazina-l-sulfonil ] -benzoico (645 mg, 1.29 mmol) y 10 mi de THF anhidro se agregó CDI (628.97 mg, 3.88 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 2.5 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, luego se agregaron 15 mi de NH3, ésta se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6N hasta pH = 4-5, se
extrajo 2 veces con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante CLAR preparativa bajo condiciones neutras produjo la 4-cloro-2-f luoro-5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil)benzamida como un sólido blanquecino (6.0 mg, con un rendimiento del 0.9%) . HRMS: calculado para C19H17CIF5N3O3S + H+, 498.06720; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.06793.
Ejemplo 29BN. Ácido 2-cloro-4-f luoro-5- ({ 2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-met ilpiperazin-1-il } sulf onil ) benzoico Rendimiento 19.3%. HRMS: calculado para
Ci9Hi6ClF5N204S + H+, 499.05122; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 499.05277.
Ejemplo 29BO. 3- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulf onil ) -4-metoxibenzamida Rendimiento 75.6%. HRMS: calculado para
C20H21F4N3O4S + H+, 476.12617; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 476.12811.
Ejemplo 29BP. 4-cloro-3- ( { (2R) -4- [4-f luoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulf onil ) benzamida Rendimiento 32.5%. HRMS: calculado para
CI9HI8C1F4N303S + ?+, 480.07663; encontrado (ESI-FTMS5 [M+H]I+) , 480.07798.
Ejemplo 29BQ. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- [ 4 - ( { ( 2R) -2-metil-4 - [ 1-óxido-3- (trifluorometil ) piridin-4-il ] piperazin-1-il}sulfonil) fenil ] propan-2-ol A un matraz que contenia el 1 , 1 , 1-trifluoro-2- [ 4-( { (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) piridin-4-il]piperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol (60 mg, 0.12 mmol) y 1.5 mi de DCM/metanol (9/1 , v/v) se agregó M PP (74.6 mg, 0.15 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. Ésta se filtró, se lavó con DCM. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna produjo el 1,1,1-trifluoro-2- [4- ( { (2R) -2-metil-4- [ l-óxido-3- (trifluorometil ) -piridin-4-il ] piperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol como un sólido blanco (13.5 mg, con un rendimiento del 21.9%). HRMS: calculado para C2oH2iF6N304S + H+, 514.12297; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 514.12174.
Ejemplo 29BR. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- [ 3- ({( 4- [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] piperidin-l-il ) sulfonil) fenil ] propan-2-ol Preparado de acuerdo al Esquema de Reacción 11-12.
HRMS: calculado para C21H20 7 O3 S + ?+, 500.11249; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.11256.
Ejemplo 29BR. N-[3-({ (2R) -4- [4-fluoro-2-( trifluoromet il ) fenil ] -2-met ilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil] -N, l-dimetilpirrolidin-3-amina Paso A: La (R) -1- ( 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ) -3-met ilpiperazina se preparó de acuerdo a procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente utilizando 2-bromo-5-flurobenzotrifluoruro que fue utilizado como material inicial. Rendimiento 57.4%.
Paso B: (R) -1- ( 3-bromofenilsulfonil ) -4- ( 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ) -2-metilpiperazina se preparó de acuerdo a procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente utilizando el cloruro de 2-bromobencensulfonilo utilizado como material inicial. Rendimiento 93.6%.
Paso 5C: La N- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] -N, l-dimetilpirrolidin-3-amina se preparó de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente, excepto que en vez del calentamiento convencional, se utilizó irradiación con microondas a 110°C, por 30 minutos y se utilizó N, N ' -dimetil-3-aminopirrolidina como material inicial.
Rendimiento 36.8%. HRMS : calculado para C24H30 F4N4O2 S + H+, 515.20983; encontrado (ESI- FTMS 3 [M+H]1+), 515.2104; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 4.854 minutos, 99.40%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 5.969 minutos, 99.20%.
Ejemplo 29BS. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- { [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] sulfonil } pipera zina Rendimiento 27.9%. HRMS: calculado para
C23H27 F4N3O2 S + H+, 486.18328; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.18327;
Ejemplo 29BT. N- { 1- [ 3- ( { ( 2R) -4- [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil ]pirrolidin-3-il} -N-met i lacetamida Rendimiento 25.3%. HRMS: calculado para C25H30F4N4O3S
+ H+, 543.20475; encontrado (ESI-FTMS, PVH-H] 1+) , 543.20336; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.629 minutos, 96.40%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.462 minutos, 96.06%.
Ejemplo 29BU. { (2R) -1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-met ilpiperazin-1-il } sulfonil) fenil] pirrolidin-2-il } metanol Rendimiento 54.4%. HRMS: calculado para
C23H27 F4N3O3 S + H+, 502.17820; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502.17748;
Ejemplo 29BV. (3R) -1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil] pirrolidin-3-ol Rendimiento 76.6%. HRMS: calculado para C22H25F4N303S + H+, 488.16255; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.16359;
Ejemplo 29BW. Acetato de { (2R) -1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-trifluorometil] fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] pirrolidin-2-il}metilo Rendimiento 54.0%. HRMS: calculado para C25H29F4N304S + H+,
544.18877; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 544.18921.
Ejemplo 29BX. ( 1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] pirrolidin-3-carboxilato de metilo HRMS: calculado para C24H27F4N304S + H+, 530.17312; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 530.17135
Ejemplo 29BY. Ácido l-[3-({ (2R) -4- [4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil] pirrolidin-3-carboxí lico El compuesto del titulo fue obtenido mediante la hidrólisis del acetato de ( 1- (3- ( (R) -4- (4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) pirrolidin-2-il) metilo utilizando hidróxido de sodio 1N. Rendimiento 90%. HRMS:
calculado para C23H2SF N3O S + H+, 516.15747; encontrado (ESI- ETMS, [M+H]1+), 516.15646.
Ejemplo 29BZ. { (2R) -1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] pirrolidin-2-il }metanol Rendimiento 29.0%. HRMS : calculado para
C23H27F4N303S + H+, 502.17820; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502.17972.
Ejemplo 29CA. 1- [3- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] pirrolidin-3-ol HRMS: calculado para C22H25 F4N3O3 S + H+, 488.16255; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.1636.
Ejemplo 29CB. 1- ( 3- { [ (2R) -4- ( 2-cloro-4-fluorofenil ) -2-metilpiperazin-l-il] sulfonil } fenil )pirrolidin-3-ol HRMS: calculado para C2iH25ClFN303S + H+, 454.13619; encontrado (ESI-FTMS, [M-HH]1+), 454.13559.
Ejemplo 29CC. (2R) -4- (2-cloro-4-fluorofenil ) -2-metil-l- ( { 3- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil ) piperazin-1-il ] fenil } sulfonil ) piperazina HRMS: calculado para C27H35C1FN503S + H+, 564.22059; encontrado (ESI- FTMS 5 [M+H] 1+), 564.22189.
Ejemplo 29CD. ( 2R) -4- [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -1-({3-[(2S)-2- (metoximet il ) pirrolidin-l-il] fenil }sulfonil) -2-metilpiperazina HRMS: calculado para C24H29 F4N3O3S + H+, 516.19385; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.19562.
Ejemplo 29CE. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-({3-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) fenil] sulfonil }piperazina HRMS: calculado para CzvHs^N^S + H+, 555.24113; encontrado (ESI-FTMS, [M-J-H]1+), 555.24346.
Ejemplo 29CF. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- ( {3- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletil) pipera zin-1-il ] fenil } sulfonil ) pipera zina HRMS: calculado para C28H35F4N503S + H+, 598.24695; encontrado (ESI-FTMS, (M+H]1+), 598.2501.
Ejemplo 29CG. (3S) -1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] pirrolidin-3-ol HRMS: calculado para C22H25 F4N3O3S + H+, 488.16255; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.16074.
Ejemplo 29CH. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- [ ( 3-pirrolidin-l-ilfenil ) sulfonil ] pipera zina HRMS: calculado para C22H25F4N302S + H+, 472.16763; encontrado (ESI-FTMS, [TVH-H]1+), 472.16822.
Ejemplo 29CI. 1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] pirrolidin-3-amina HRMS: calculado para C22H26F4N4O2 S + H+, 487.17853; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 487.18047.
Ejemplo 29CJ. 4- ( { 1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] pirrolidin-3-il } carbonil ) morfolina Rendimiento 31.6%. HRMS: calculado para C27H32 F4N4O4 S
+ H+, 585.21531; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 585.21414; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 6.641 minutos, 97.09%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.428 minutos, 95.08%.
Ejemplo 29CK. N-ciclohexil-1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil] pirrolidin-3-carboxamida Rendimiento 16.8%. HRMS: calculado para C29H36F4N403S
+ H+, 597.25170; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 597.25049; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.319 minutos, 96.16%,
Método 2 de CLAR: temperatura ambiente, 7.893 minutos, 98.77%.
Ejemplo 29CL. N, -dietil-1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil] pirrolidin-3-carboxamida Rendimiento 39.4%. HRMS : calculado para C27H34F4N403S + H+, 571.23605; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 571.23575; Método 1 de CLAR: temperatura ambiente, 7.171 minutos, 100%, Método 2 de CLAR: temperatura ambiente. 7.710 minutos, 100%.
Ejemplo 29CM. 1- (5- ( (R) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) tiofen-2-il) pirrolidin-2-carboxamida Paso 15C: El 1- ( 5- ( (R) -4- ( 4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) tiofen-2-il ) pirrolidin-2-carboxilato de ter-butilo fue preparado de acuerdo a un procedimiento similar a los acoplamientos de Buchwald descritos en la presente. Rendimiento 19%.
Paso 15D: El 1- ( 5- ( (R) -4- ( 4-fluoro-2- (trifluorometil] ) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) tiofen-2-il ) pirrolidin-2-carboxilato de ter-butilo (316.0 mg, 0.547 mmol), CeCl3.7H20 (815.0 mg, 2.19 mmol) y KI (363.0 mg, 2.19 mmol) cargados a un frasco de microondas fueron adicionados con 12 mi de CH3CN y 0.2 mi de agua. La mezcla de reacción
se sometió a irradiación con microondas a 110°C por 1 hora. Esta reacción se repitió dos veces. Ambas mezclas de reacción fueron luego combinadas y la solución clara del sobrenadante fue transferida a un matraz, adicionado con cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente. El sólido se filtró, el filtrado se concentró, se secó bajo un alto vacio para producir el ácido 1- (5- ( (R) -4- (4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) tiofen-2-il ) pirrolidin-2-carboxí lico crudo el cual se utilizó para el siguiente paso. Paso 15E: El ácido 1- ( 5- ( (R) -4- ( 4-fluoro-2- ( trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) tiofen-2-il) pirrolidin-2-carboxilico crudo (570 mg, 1.094 mmol) cargado a un matraz de reacción fue disuelto en 23 mi de THF. A éste se agregó CDI (649 mg, 4.38 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente se agregó hidróxido de amonio en exceso (28% N¾) gota a gota por medio de un embudo de adición. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por 10 minutos, luego se diluyó con acetato de etilo, se acidificó (pH ácido) utilizando HC1 al 10% (acuoso) y se agitó por 5 minutos. Las capas fueron separadas, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El producto crudo que contenia una cantidad significativa del ácido inicial mediante TLC, fue sometido a las mismas condiciones de reacción y de tratamiento. Después de la terminación de
la reacción el material crudo fue purificado por medio de cromatografía instantánea en columna para producir la 1- (5- ( (R) -4- (4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) tiofen-2-il) pirrolidin-2-carboxamida como un sólido blanco (180 mg, con un rendimiento del 31%). HRMS: calculado para C2iH24F4N403S2 + H+, 521.12987; encontrado (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 521.13026.
Ejemplo 29CN. (R) -2-cloro-3- (4- (4-fluoro-2- (trifluorometil ) -fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) benzamida El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 29CM. Rendimiento 24.8%. HRMS: calculado para C23H25C1F4N403S + H+, 549.13448; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 549.13507.
Ejemplo 29CO. 1- [3- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil] pirrolidin-3-carboxamida HRMS: calculado para C23H26F4N403S + H+, 515.17345; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.17243;
Ejemplo 29CP. 1- [2-cloro-3- ( { (2R) -4- [4-ciano-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil] prolinamida Rendimiento 52.0%. HRMS: calculado para C24H25C1F3 303S + H+, 556.13915; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 556.13923.
Ejemplo 29CO. 1- [3- ( { (2R) -4- [4-ciano-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] prolinamida HRMS: calculado para C24H26 E3N5O3 S + H+, 522.17812; encontrado (ESI-FT S5 [M+H]1+), 522.17711.
Ejemplo 29CR. 1- [3- ( (R) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) fenil } pirrolidin-2-carboxamida HRMS: calculado para C23H26F4N4O3S + H+, 515.17345; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.17506,
Ejemplo 29CS. Ácido l-[3-( (R)-4 - (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil] pirrolidin-2-carboxamida HRMS: calculado para C23H25 F4N3O4 S + H+, 516.15747; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.15865.
Ejemplo 29CT. 2-fluoro-5- ( { (2R) -4 - [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) benzamida Paso 16A y 16B: El intermediario 2-fluoro-5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il} sulfonil) benzonitrilo fue preparado de acuerdo a procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29A.
Paso 16C: A un matraz que contenia 2-fluoro-5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil)benzonitrilo (399 mg, 0.90 mmol) se agregó una mezcla de TFA/H2SO4 (4 mL, 2/2 v/v) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 días. Se determinó mediante TLC que la reacción era completa. Se vació lentamente la mezcla de reacción al hielo, luego la mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido de sodio 3N hasta pH = 7-8, se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante CLAR preparativa bajo condiciones neutras produjo la 2-fluoro-5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil)benzamida como un sólido blanco (243.7 mg, 58.4%) ._HRMS: calculado para Ci9Hi8F5N303S + H+, 464.10618; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 464.10639.
Ejemplo 29CU. 1,1, l-trifluoro-2- (3- ( (2R, 6S) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2, 6-dimetilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol Un sólido blanco (2.76 g, 66%). RMN ¾ (400 MHz,
CLOROFORMO-d) d ppm 1.49 (d, 6 H) 1.78-1.89 (m, 3 H) 2.43-2.78 (m, 5 H) 4.08-4.26 (m, 2 H) 7.07-7.15 (m, 1 H) 7.16-7.22 (m, 1 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.51-7.63 (m, 1 H) 7.77-7.84 (m, 1 H) 7.88-7.95 (m, 1 H) 8.08-8.15 (m, 1 H) . CLAR Método 1: temperatura ambiente, 6.955 minutos 99.23%, CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.574 minutos 97.80%.
Ejemplo 29CV. 4-{ (3R) - 3-metil-4- [ ( 5-piperazin-l-il-2-tienil) sulf onil] pipera zin-1- i 1 }benzonitrilo Rendimiento 59.9%. HRMS : calculado para C20H25N5O2S2 + H+, 432.15224; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 432.15278.
Ejemplo 29CW. (2R) -1- [ ( 3-bromof enil ) sulfonil] -4- [4-f luoro-2-( trif luorometil ) fenil] -2-met ilpiperazina Paso 1A: Una mezcla del compuesto 1 (7.92 g, 79.07 mmol), 2 (18.3 g, 75.3 mmol) , BINAP (2.81 g, 4.52 mmol) , tBuONa (10.86 g, 112.95 mmol) y Pd2(dba)3 (2.07 g, 2.259 mmol) se mezcló y se purgó con N2. Se agregaron 200 mi de tolueno anhidro y se purgó con nitrógeno nuevamente. La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno por 5 horas. Después del enfriamiento, se diluyó con 200 mi de acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con 200 mi de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 acuoso. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó columna de gel de sílice eluida con 0 a 25% de metanol en acetato de etilo para dar el compuesto 3 como un aceite amarillo claro (14.5 g, 73%) .
Paso IB: A una solución de (R) -1- ( 4-f luoro-2- ( trif luorometil ) fenil ) -3-metilpiperazina (5 g, 19 mmol) en 50 mi de DCM a 0°C se agregó DI PEA (6.62 mi, 38 mmol) cloruro de
3-bromofenilsulfonilo (3.29 ml, 22.8 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se lavó con NaHC03 acuoso. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluida con 5 a 15% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto 4 como un sólido blanco (7.9 g, 86%) . HRMS : calculado para Ci8Hi7BrF4N202S + H+, 481.02030; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.0208.
Ejemplo 29CX. ( 2R) -4- [ 4-fluoro-2- ( trifluoromet il ) fenil ] -2-metil-1- { [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil] sulfonil} pipera zina Paso 1C: Una mezcla de (2f?)-l-[(3-bromofenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina (8 g, 16.667 mmol), N-Me-piperazina (2.22 ml, 20 mmol), bis-t-Bu-bifenilfosfina (298.2 mg, 1.0 mmol), tBuONa (2.4 g, 25 mmol) y Pd2(dba)3 (305.2 mg, 0.333 mmol) se mezcló y se purgó con nitrógeno. Se agregaron 80 ml de tolueno anhidro y se purgó con nitrógeno nuevamente. La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 110°C bajo atmósfera de nitrógeno por 5 horas. Después del enfriamiento, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 acuoso. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . La
capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluida con 0 a 25% de metanol en acetato de etilo para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (6.5 g, 78%) .HRMS: calculado para C23H28F4N402S + H+, 501.19418; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 501.1944.
Ejemplo 29CY. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l- [ (3-piperazin-l-ilfenil) sulfonil]piperazina Paso ID: A una solución de 4- (3- (4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) piperazin-1-carboxilato de (R) -ter-butilo (970 mg, 1.655 mmol) en 15 mi de DCM se agregaron 5 mi de TFA a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 4 horas, luego se alcalinizó con NH3 acuoso al 5%. El precipitado se recolectó y se lavó con agua para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (795 mg, 99%) .HRMS: calculado para C22H26F4N402S + H+, 487.17853; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 487.17747.
Ejemplo 29CZ. {2R)-l-{ [3- (4-etilpiperazin-l-il) fenil] -sulfonil}-4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Paso 1E: A una solución de (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l- [ (3-piperazin-l-ilfenil) sulfonil]piperazina (120 mg, 0.247 mmol) en 2 mi de metanol se agregó CH3CHO (12 mg, 0.27 mmol), HOAc (17.7 mi, 0.3 mmol) y NaBH3CN (8 mg, 0.125 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó
hasta la desaparición del material inicial como fue monitorizado por LCMS. El solvente se eliminó. El producto crudo se purificó mediante columna de sílice eluida con DCM/MeOH para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (116 mg, 100%) . HRMS: calculado para C24H30F4 4O2S + H+, 515.20983; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 515.20891. Los siguientes ejemplos (Ejemplos 29DA a 29EK) fueron preparados utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 29C -29CZ.
Ejemplo 29DA. (2R) -4- [4-f luoro-2- (trifluorometil) fenil] -l-{ [3- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenil] sulfonil}-2-metilpiperazina Rendimiento 100%. HRMS: calculado para C25H32F4N4O2S + H+, 529.22548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.22456.
Ejemplo 29DB. (2R) -4- [ 4-f luoro-2- (trifluorometil ) fenil ] -1-{ [3- (4-isobutilpiperazin-l-il) fenil] sulfonil } -2-metilpiperazina Rendimiento 65%. HRMS: calculado para C26H34F4 4O2S + H+, 543.24113; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 543.2412.
Ejemplo 29DC. (2R) -l-{ [3- ( -ciclohexilpiperazin-l-il) fenil] sulfonil}-4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Rendimiento 56%. HRMS: calculado para C28H36 4N4O2S + H+, 569.25678; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 569.25578.
Ejemplo 29DD. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- ( { 3- [4- (tetrahidro-2fí-piran-4-il) pipera zin-1 -il] fenil } sulfonil) piperazina Rendimiento 63%. HRMS : calculado para C27H34F4N4O3S + H+, 571.23605; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 571.23507.
Ejemplo 29DE. (2R) - l-{ [3- ( 4-acetilpiperazin-l-il) fenil] sulfonil } -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Rendimiento 58%. HRMS: calculado para C24H28F4N4O3S +
H+, 529.18910; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.1879.
Ejemplo 29DF. 4- [3- ({ {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] pipera zina-1-carboxilato de metilo Rendimiento 97%. HRMS: calculado para C24H28 4N4O4S + H+, 545.18401; encontrado (ESI-FTMS, [M + H] 1+) , 545.1827.
Ejemplo 29DG. N-etil-4-[3- ({ (2fl)-4- [4-fluoro-2- (trif luorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il} sulfonil) fenil ] piperazina-l-carboxamida Rendimiento 71%. HRMS: calculado para C24H28F4N4O4S + H+, 545.18401; encontrado (ESI-FTMS, [M + H] 1+) , 545.1827.
Ejemplo 29DH. (2R) -1- [ (5-bromo-2-tienil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Rendimiento 95%. HRMS : calculado para Ci6Hi5BrF4N202S2 + H+, 486.97672; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.9753
Ejemplo 29DI. ( 2R) - -[ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metil-1- [ ( 5-piridin-2-il-2-tienil ) sulfonil ] piperazina Rendimiento 77%. HRMS : calculado para C2iHi9F4N302S2 + H+, 486.09276; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.09151.
Ejemplo 29DJ. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-{ [5- (1, 3-oxazol-5-il ) -2-tienil] sulfonil} piperazina Rendimiento 58%. HRMS: calculado para Ci9Hi7F4N303S2 + H+, 476.07202; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 476.07045.
Ejemplo 29DK. ( 2R) -1- [( 4-bromo-5-cloro-2-tienil ) sulfonil ] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina HRMS: calculado para Ci6H14BrClF4N202S2 + H+, 520.93774; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 520.93796;
Ejemplo 29DM. (2R) -1- [ (5-cloro-2-tienil) sulfonil] - 4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2- metilpiperazina HRMS: calculado para Ci6HisClF4N202S2 + H+, 443.02723; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.02752.
Ejemplo 29DN. ( 2R) -4 -[ 4 -fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ] -2-metil-1- { [3- ( 5-met i 1-2- furil ) fenil] sulfonil} pipera zina HRMS: calculado para C23H22 4N2O3 S + H+, 483.13600; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 483.13551.
Ejemplo 29DO. 4 - [ ( 3R) -4- { [ 3- ( 2 , 4-dimet il-1 , 3-tiazol-5-il) fenil] sulfonil} -3-metilpiperazin-l-il ] -3-( trifluorometil) benzonitrilo HRMS: calculado para C24H23 3N 4O2 S2 + H+, 521.12873; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+), 521.12984.
Ejemplo 29DP. {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- { [3- ( trifluorometoxi ) fenil] sulfonil} pipera zina Rendimiento 84%. HRMS: calculado para Ci9Hi7F N203S + H+, 487.09208; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 487.09309.
Ejemplo 29DQ. ( 2R) -1- { [ 3- (difluorometoxi ) fenil ] sulfonil } -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Rendimiento 84%. HRMS: calculado para Ci9Hi8F6N203S + H+, 469.10151; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 469.10142.
Ejemplo 29DR. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-{ [5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -2-tienil] sulfonil } pipera zina Rendimiento 54%. MS (LC-ESIMS) m/z 507.2.
Ejemplo 29DS. 4- [5- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) -2-tienil] morfolina Rendimiento 59%. MS (LC-ESIMS) m/z 494.0
Ejemplo 29DT. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- [ (5-piperidin-l-il-2-tienil) sulfonil] piperazina Rendimiento 50%. MS (LC-ESIMS) m/z 492.1.
Ejemplo 29DT. {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- [ ( 5-piperidin-l-il-2-t ienil ) sulfonil ] pipera zina Rendimiento 81%. HRMS : calculado para C20H24 F4N 4O2 S2 + H+, 493.13495; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 493.13585.
Ejemplo 29DU. {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-({5-[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il ] -2-tienil } sulfonil ) pipera zina Rendimiento 82%. HRMS: calculado para C21H26F4N4O2 S2 + H+, 507.15060; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 507.15115.
Ejemplo 29DV. {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- ( {5- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il ] -2-tienil} sulfonil) pipera zina Rendimiento 59%. HRMS: calculado para C21H26F4 4O2 S2 + H+, 507.15060; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 507.1505.
Ejemplo 29D . l- [5- ( { (2R) -4- [4-f luoro-2- ( trif luorometil ) fenil ] -2-metilpipera zin-l-il } sulf onil ) -2-tienil] -N, N-dimet ilpiperidin-4 -amina Rendimiento 70%. MS (LC-ESIMS) m/z 535.1.
Ejemplo 29DX. 4-[5- ({ (2R) -4- [4-f luoro-2- ( trif luorometil ) fenil ] -2-metilpipera zin-l-il } sulf onil ) -2-tienil] -2, 6-cis-dimetilmorf olina Rendimiento 67%. HRMS : calculado para C22H27F4N303S2 + H+, 522.15027; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 522.14978.
Ejemplo 29DY. 4- [5- ( { (2R) -4- [4-f luoro-2- ( trif luorometil ) fenil ] -2-metilpipera zin-l-il }sulfonil) -2-tienil]piperazin-2-ona Rendimiento 77%. MS (LC-ESI-MS) m/z 507.3.
Ejemplo 29DZ. l-[5-({ (2R) -4- [4-f luoro-2- (trif luorometil) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il} sulf onil) -2-tienil] piperidin-4-carboxami da Rendmiento 37%. HRMS: calculado para C22H26F N 03S2 + H+, 535.14552; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 535.14646.
Ejemplo 29??. (2. ) -1- ( { 5- [3, 5-cis-dimetilpiperazin-l-il] -2-tienil} sulf onil) -4- [4-f luoro-2- (trif luorometil) fenil] -2-metilpiperazina Rendimiento 52.2%. HRMS: calculado para C22H28F4N402S2 + H+, 521.16625; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 521.16822.
Ejemplo 29EA. ácido 1- [5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) -2-tienil] piperidin-4-carboxilico HRMS: calculado para C22H25F4N304S2 + H+, 536.12954; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 536.13032.
Ejemplo 29EB. (2J¾) -1- { [ 5- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) -2-tienil] sulfonil}-4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2 -met ilpiperazina Rendimiento 85%. HRMS: calculado para C22H26F4N403S2 +
H+, 535.14552; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 535.14534.
Ejemplo 29EC. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-{ [5-(4-isobutirilpiperazin-l-il) -2-tienil] sulfonil}-2-metilpiperazina Rendimiento 56%. HRMS: calculado para C24H3oF N403S2 + H+, 563.17682; encontrado (ESI-FTMS, [M + H] 1+) , 563.17644.
Ejemplo 29ED. 4- [5- ({ {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil ] pipera zina-1-carboxilato de metilo Rendimiento 78%. HRMS: calculado para C22H26F4N404S2 + H+, 551.14043; encontrado (ESI-FTMS, [M + H] 1+) , 551.14026.
Ejemplo 29EE. 4- [5- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil] pipera zina-1-carboxilato de isopropilo Rendimiento 84%. HRMS: calculado para C24H30F4N4O4S2 + H+, 579.17173; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 579.17159.
E j emplo 29EF . 4 - [5 - ( { (2J¾) -4- [4-fluoro-2- (trif luorometil) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il} sulfonil) -2-tienil] -AJ-isopropilpiperazin-l-carboxamida Rendimiento 91%. HRMS: calculado para C24H31F4N5O3S2 + H+, 578.18772; encontrado (ESI-FTMS, [M + H] 1+) , 578.18767.
Ej emplo 29EG . ( 2R) -4 - [ 4 -f luoro-2- (trif luorometil) fenil] - 1 - { [5- (4-isopropilpiperazin-l-il) -2-tienil] sulfonil } -2-metilpiperazina Rendimiento 73%. HRMS: calculado para C23H30F4N4O2S2 + H+, 535.18190; encontrado (ESI-FTMS, [M + H] 1+) , 535.18259.
Ejemplo 29EH. (2R) -1 - { [5- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -2-tienil] sulfonil } - 4- [4-fluoro-2- (trif luorometil) fenil] -2-metilpiperazina Rendimiento 77%. HRMS: calculado para C26H3 F4N402S2 +
?+, 575.21320; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 575.21408.
Ejemplo 29EI. (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluoromet il ) fenil] -2-metil-1- ( { 5- [4- (tetrahidro-2ff-piran-4-il) pipera zin-l-il ] -2-t ienil } sulfonil) piperazina Rendimiento 69%. HRMS: calculado para C25H32F4N403S2 + H+, 577.19247; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 577.19308.
Ejemplo 29EJ. 2-{4-[5-({ (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil ] pipera zin-l-il } etanol Rendimiento 69%. HRMS: calculado para C22H28 F4N4O3S2 + H+, 537.16117; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 537.16153.
Ejemplo 29EK. 1- [3- ({ (2J¾) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] piperidin-4-ol Rendimiento 36%. HRMS: calculado para C23H27F4N303S + H+, 502.17820; encontrado (ESI-FTMS, ÍM+H]1+), 502.17957.
Ejemplo 29EL. 1,1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2- [4 - ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-2-ol Paso 2A: A una solución de (R)-l-(4-bromofenilsulfonil ) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazina (265 mg, 0.55 mmol) en THF anhidro (2.5 mi)
se agregó tBuLi (0.65 mi, 1.7 M en pentano, 1.1 mmol) a -78°C. La mezcla resultante se agitó por 5 minutos y luego se burbujeó CF3COCF3 en la solución y se agitó por otros 30 minutos antes de que se apagara por la adición de cloruro de amonio acuoso. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa combinada se secó sobre sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanco (125 mg, 40%) .HRMS: calculado para C21H18 F10N2O3S + H+, 569.09512; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 569.0967. Los siguientes ejemplos (29EM a 29EU) fueron preparados utilizando procedimientos similares a aquellos en el Esquema de Reacción III-2.
Ejemplo 29EM. 4- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil)fenil]-l-metilpiperidin- -ol Rendimiento 34%. HRMS : calculado para C24H29 F4N3O3 S + H+, 516.19385; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.19400.
Ejemplo 29EN. 4- [4- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] -1-metilpiperidin-4-ol Rendimiento 26%. HRMS: calculado para C24H29F4N303S + H+, 516.19385; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.1939.
Ejemplo 29EO. 2, 2, 2-trifluoro-1- [5- ( { (2R) -4 - [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) -2-tienil ] etanona
Ejemplo 29EP. 2- [ 5- ( { ( 2R) -4- [ -fluoro-2- ( trifluorometil ) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) -2-tienil] propan-2-ol Rendimiento 70%. HRMS : calculado para C19H22 F4N2O3S2 + H+, 467.10807; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 467.10824.
Ejemplo 29EQ. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- [ 5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil)-2-t ienil ] propan-2-ol Rendimiento 86%. HRMS: calculado para C19Hi9 F7 203S2 + H+, 521.07980; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 521.07991.
Ejemplo 29ER. ácido 5- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) t iofen-2-carboxílico Rendimiento 86%. HRMS: calculado para C17H1.6F4N2O4 S2 + H+, 453.05604; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.05652.
Ejemplo 29ES. ácido 3, 3, 3-trifluoro-2- [5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) -2-tienil] -2-hidroxipropanoico HRMS: calculado para C17Hi6F4N204 S2 + H+, 453.05604; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.05652.
Ejemplo 29ET. (2S) -1, 1, 1-trifluoro-2- [5- ( { (22¾) -4- [4-fluoro- 2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil] propan-2-ol Preparado mediante separación por CLAR quiral del Ejemplo 29EQ. MS (LC-ESIMS) m/z 521.1. MS (LC-ESIMS) m/z 519.2.
Ejemplo 29EU. (2R) -1, 1, 1-trifluoro-2- [5- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) -2-tienil ] propan-2-ol Preparado mediante separación por CLAR quiral del Ejemplo 29EQ. MS (LC-ESIMS) m/z 520.7. MS (LC-ESIMS) m/z 519.0.
Ejemplo 29EV. 5- ({ (2R) -4- [ 4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) -IV, -dimetiltiofen-2-carboxamida Paso 3A: A una solución del ácido 5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-met ilpiperazin-1-il } sulfonil ) t iofen-2-carboxí lico (260 mg, 0.575 mmol) en 5 mi de DCM se agregó (C0C1)2 (150.5 mi, 1.726 mmol) y DMF (1 gota pequeña) . La mezcla resultante se agitó por 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo crudo se volvió a disolver en 5 mi de dioxano. A éste se agregó NH3 2N en 2 mi de etanol. La mezcla de reacción se agitó por 6 horas y luego
se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice eluida con hexanos /acetato de etilo para dar el compuesto del título (fracción menos polar, un producto colateral) como un sólido amarillo claro (48 mg, 17%) . HRMS: calculado para Ci9H2iF4 303S2 + H+, 480.10332; encontrado (ESI-FTMS, [M + H]1+) , 480.1042.
Ejemplo 29EW. 5- ({ {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) tiofen-2-carboxamida Método 1: Preparado de acuerdo al Paso 3A en el Ejemplo 29EV como el producto mayor, como un sólido blanco (180 mg, 69%) . Método 2: A una solución del ácido 5- ({ (2R) -4-[4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) tiofen-2-carboxílico (1.15 g, 2.54 mmol) en 10 mi de THF se agregó Im2CO (825.1 mg , 5.08 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 4 horas. A ésta se agregó NH3 2N en 6.3 mi de etanol. La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se concentró. El producto crudo se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título como un sólido blanco (789 mg, 69%) . HRMS: calculado para Ci7H17F4N303S2 + H+, 452.07202; encontrado (ESI-FTMS, [M+ H] 1+) , 452.07369.
Ejemplo 29EX. 4- [3- ({ {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Paso 4A: Una mezcla de reacción de la (R)-l-(3-bromofenilsulfonil ) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazina (1.008 g, 2.1 mmol), éster de boronato (620 mg, 2 mmol), PdCl2(dppf) (43.9 mg, 0.06 mmol), dppf (33.3 mg, 0.06 mmol) y KOAc (589 mg, 6 mmol) en 8 mi de dioxano se desgasificó y se selló. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 3 horas y luego a 100 °C por 2 horas. Ésta se diluyó con DCM después del enfriamiento y se lavó con salmuera. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el 4- (3- (4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazin-1-ilsulfonil) fenil) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ( R) -ter-butilo como un sólido amarillo claro (628 mg, 54%).
Paso 4B: A una solución de 4- (3- (4- ( 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) fenil) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de (R) -ter-butilo (620 mg, 1.06 mmol) en 50 mi de metanol se agregó Pd/C (-100 mg) . La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se agitó bajo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una
columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (569 mg, 92%) . HRMS : calculado para C28H35 F4N3O S + H+, 586.23572; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 586.23585.
Ejemplo 29EY. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- [ (3-piperidin-4-ilfenil) sulfonil] pipera zina Paso 4C: A una solución de 4- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-met ilpiperazin-1-il } sulfonil ) fenil ] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (540 mg, 0.923 mmol) en 15 mi de DCM se agregaron 5 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se lavó con carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se volvió a disolver en éter dietílico, y se acidificó con HC1 1N en éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (427 mg, 89%) . HRMS: calculado para C23H27 F N3O2 S + H+, 486.18328; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.18382.
Ejemplo 29EZ. {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-{ [3- ( l-metilpiperidin-4-il ) fenil] sulfonil } piperazina Paso 4D: A una solución de (2R) -A- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metil-l- [ ( 3-piperidin-4-ilfenil ) sulfonil ] piperazina (81 mg, 0.155 mmol) en 2 mi de metanol se agregó (CHO)n (27 mg, 0.93 mmol), HOAc (13.7 mi,
0.23 mmol) y NaBH3CN (6 mg, 0.093 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego a 50°C hasta la desaparición del material inicial. La reacción se diluyó con DCM y se apagó con NaHC03 acuoso. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado como un aceite pegajoso (65 mg, 84%) . Éste se volvió a disolver en éter dietílico y se acidificó con HC1 1N en éter dietílico y se trituró con hexanos/éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco. HRMS : calculado para C24H29F4N302S + H+, 500.19893; encontrado (ESI-FT S, [M+H]1+), 500.19765.
Ejemplo 29FA. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-{ [3- (l-isopropilpiperidin-4-il) fenil] sulfonil}-2-metilpiperazina Preparado de acuerdo a la síntesis del Ejemplo 29EZ en el Paso 4D a partir de la (2R) -4- [4-fluoro-2-(trifluorometil ) fenil] -2-metil-l- [ ( 3-piperidin-4-ilfenil ) sulfonil ] piperazina (81 mg, 0.155 mmol) y acetona (23 mi, 0.31 mmol) como un aceite pegajoso (75 mg, 92%) . Éste se volvió a disolver en éter dietílico y se acidificó con HC1 1N en éter dietílico y se trituró con hexanos/éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco. HRMS:
calculado para C26H33F 3O2S + H+, 528.23023; encontrado (ESI-FTMS , [M+H]1+) , 528.22834.
Ejemplo 29FB. ( 2R) -4- [ 4-f luoro-2- ( trif luorometil ) f enil ] -2-metil-1- [ ( 5-piperidin-4-il-2-tienil ) sulf onil ] pipera 2 i na Preparado de acuerdo a la síntesis del Ejemplo 29EY en el Paso 4C a partir del 4- (5- (4- (4-f luoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) tiofen-2-il) piperidin-l-carboxilato de (R) -ter-butilo (150 mg, 0.253 mmol) en DCM (3 mi) y TFA (1 mi) , purificado mediante columna de sílice eluida con acetato de etilo/MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, 60%) . HRMS: calculado para C21H25F4N302S2 + H+, 492.13970; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 492.14043.
Ejemplo 29FC. 2-(4-{ [ (2R) -4- (2, 4-dif luorofenil) -2-metil-piperazin-l-il] sulf onil} fenil) -1, 1, l-trifluoropropan-2-ol Paso 5A: A una solución de (R) -1- (4- (4- (2, 4-dif luorofenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) etanona (360 mg, 0.87 mmol, preparada de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29A) se agregó TMSCF3 (5.2 mi, 0.5 M en THF, 2.6 mmol) y TBAF (0.87 mi, 1 M en THF, 1.0 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 6 horas y luego a temperatura ambiente toda la noche. Ésta se lavó con cloruro de amonio acuoso y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre una
columna de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanco (329 mg, 81%) . HRMS: calculado para C20H21 F5 2O3S + H+ , 465.12658/ encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 465.12565.
Ejemplo 29FD. 2- (4-{ [ (2R) -4 - ( 2 , 4-difluorofenil ) -2-metilpiperazin-l-il] sulfonil} fenil) propan-2 -ol Paso 5B: A una solución de (R) -1- ( 4- ( 4 - ( 2 , 4 -difluorofenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) fenil) etanona (220 mg, 0.558 mmol, preparada de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29A) en THF (3 mi) se agregó MeLi (0.42 mi, 1.6 M en THF, 0.67 mmol) a -78°C. La mezcla resultante se agitó por 6 horas luego se apagó con cloruro de amonio acuoso y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanco (167 mg, 73%) . HRMS: calculado para C20H24 2 2O3S + H+, 411.15484; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 411.15477.
Ejemplo 29FE. 1, 1, l-trifluoro-2- [4 - ( { (2R) -2-metil-4- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) -2- (trifluorometil) fenil ] piperazin-1-il}sulfonil) fenil ] propan-2-ol Preparado de acuerdo a los procedimientos similares
a aquellos descritos en el Ejemplo 29FC a partir de la (R) -1-(4- (2 -metí 1-4- (4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -2-( trifluorometil ) fenil)piperazin-l-ilsulfonil)fenil) etanona (180 mg, 0.344 mmol), como un sólido blanco (87.6 mg, 43%) . HRMS: calculado para C26H32 E6N4O3S + H+, 595.21721; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 595.21453.
Ejemplo 29FF. (R) -2- (3- (4 - (4-fluoro-2 - (trifluorometil) -fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) fenil) propan-2-ol Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FD a partir de la (R)-l-(3- (4- (4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil) -2-met ilpiperazin-1-ilsulfonil) fenil) etanona, como un sólido blanco. HRMS: calculado para C21H24 F4N2O3 S + H+, 461.15165; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.1523.
Ejemplo 29FG. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- [ - ( { ( 2R) -2-metil-4- [ 3- ( lfí-1,2, 4-triazol-l-il) -2- (trifluorometil ) fenil] pipera zin-1-il } sulfonil Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FC a partir de la (R)-l- (4 - (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- (trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) fenil ) etanona , como un sólido blanco. HRMS: calculado para C23H23F6N.3O3S + H+, 564.14985; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 564.14965.
Ejemplo 29FH. (2i) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- { [ 3- ( lH-imidazol-l-il ) fenil] sulfonil} pipera zina Paso 6A: Una suspensión de (R)-l-(3-bromofenilsulfonil ) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazina (168 mg, 0.35 mmol), 1,2-trans-diaminometilciclohexano (2.9 mg, 0.015 mmol), K3P04 (8.5 mg, 0.06 mmol) e imidazol (41 mg, 0.6 mmol) en dioxano (0.6 mi) se desgasificó y se calentó a 120°C en un tubo sellado hasta la desaparición del material inicial, como fue monitorizado por LCMS . La mezcla de reacción cruda se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanco (123 mg, 75%) . HRMS: calculado para C21 H20 F4N4O2 S + H+, 469.13158; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 469.13336.
Ejemplo 29FI. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-{ [3- ( lfí-pirazol-l-il) fenil] sulfonil } pipera zina Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FH a partir de la (R) -1- ( 3-bromofenilsulfonil ) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazina (168 mg, 0.35 mmol), e imidazol (41 mg, 0.6 mmol) como un sólido blanco (152.3 mg, 93%) . HRMS: calculado para C21H20 F4 4O2S + H+, 469.13158; encontrado (ESI-FTMS,
[M+H]i+), 469.13318.
Ejemplo 29FJ. (2R) -2-metil-l-{ [ 3- ( IH-l , 2 , -triazol-1-il) fenil] sulfonil}-4- [4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il ) -2-( trifluoromet il ) fenil]piperazina Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FH a partir de la (R)-l-( 3-bromofenilsulfonil ) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-met ilpiperazina (96 mg, 0.2 mmol), salicilaldoxima (2.8 mg, 0.02 mmol), K3P04 (8.5 mg, 0.06 mmol) y triazol (27.6 mg, 0.4 mmol) en DMF (0.4 mi) como un sólido blanco (producto mayor, 89.4 mg, 86%) . HRMS : calculado para C22H2iF3N802S + H+, 519.15330; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 519.15377.
Ejemplo 29FK. 1- [ 5- ({ ( 2R) -4 -[ 4-fluoro-2- (trifluorometil ) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil] pipera zin-2-ona Preparado mediante el tratamiento con ácido (HC1 1N en acetato de etilo) del 4- ( 5- ( (R) -4- ( 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil) -2-met ilpiperazin-1-ilsulfonil ) tiofen-2-il ) -3-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo, como un sólido blanco [el 4 - ( 5- ( ( R) -4- ( 4-fluoro-2- ( trifluoromet il ) fenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) tiofen-2-il) -3-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo fue preparado de acuerdo a procedimientos similares a aquellos
descritos en el Ejemplo 29FH a partir de (R)-l-(5-bromotiofen-2-ilsulfonil ) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazina (292 mg, 0.6 mmol) , y 3-oxopiperazin-l-carboxilato de ter-butilo (181 mg, 0.9 mmol) como un sólido blanco (producto mayor, 89.4 mg, 86%)] . HRMS : calculado para C20H22 F4N4O3 S2 + H+, 507.11422; encontrado
(ESI-FTMS, [M+H]1+), 507.11461.
Ejemplo 29FL. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- { [3-(ltf-l,2,4-triazol-l-il) fenil] sulfonil } pipera zina Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FH a partir de la (R)-l- (3-bromofenilsulfonil) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazina, sin utilizar ligando, como un sólido blanco. HRMS: calculado para C20H19 F4N5O2 S + H+, 470.12683; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 470.1276.
Ejemplo 29FM. (2R) [2-cloro-4- ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol-1-il) fenil] sulfonil } -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FH a partir de (R)-l-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil ) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazina, sin utilizar ligando, como un sólido blanco. HRMS: calculado para
C20H18 IF4 5O2S + ?+, 504.08786; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]i+), 504.08778.
Ejemplo 29FN. (2R)-l-{ [3-cloro-4- ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol-1-il) fenil] sulfonil}-4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FH a partir de (R)-l-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil ) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperazina, sin utilizar ligando, como un sólido blanco. HRMS : calculado para C2oHi8ClF4N502S + H+, 504.08786; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 504.08934.
Ejemplo 29FO. ácido 3-[5-({ (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil] -2-metilpropanoico Paso 7A: A una solución de ( R) -1- ( 5-bromot iofen-2-ilsulfonil) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -2-metilpiperazina (389 mg, 0.8 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol), ZnF2 (41.6 mg, 0.4 mmol) y P(tBu3)HBF4 (13.9 mg, 0.048 mmol) en 1 mi de DMF se agregó acetal del ceteno (0.256 mi, 1.2 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100°C por 3 horas. Después del enfriamiento, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó
sobre sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el éster metílico del ácido 3- [5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) -2-tienil ] -2-metilpropanoico como un aceite pegajoso amarillo claro (285 mg, 70%) .
Paso 7B: A una solución del éster metílico del ácido 3-[5-({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil] -2-metilpropanoico
(115 mg, 0.2 mmol) en 3 mi de THF se agregó LiOH (exceso) y 3 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se acidificó con HC1 1N acuoso, luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (94 mg, 95%) . HRMS : calculado para C20H22 F4N2C S2 + H+, 495.10299; encontrado (ESI-FTMS, [ +H]1+), 495.10293.
E emplo 29FP. ácido 2-[3-({ {2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-met ilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] -2-metilpropanoico Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FO. Rendimiento 87%.
HRMS: calculado para C22H24 F4N2O4 S + ?+, 489.14657; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+) , 489.14748.
Ejemplo 29FQ. 2- [ 3- ( { ( 2R) -4- [ 4 -fluoro-2- ( trifluoromet il ) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] -2-metilpropanamida Preparado de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 29FO. Rendimiento 73%. HRMS: calculado para C22H25F4 303S + H+ , 488.16255; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.164.
Ejemplo 29FR. 3-cloro-4-({ (2J¾) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) benzamida Paso 9A: Una mezcla de ( R ) - 3 - el oro- - ( 4 - ( 4 -f luoro-2- (tri f luoromet i 1) fenil) -2-metilpiperazin-l-il su 1 fon i 1 ) ben z on i t r i 1 o (290 mg, 0.626 mmol) en 3 mi de H2S04 y 6 mi de TFA se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A ésta se agregó hielo con agua. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para dar el producto deseado como un sólido blanco (267.5 mg, 89%) . HRMS: calculado para Ci9Hi8ClF4 303S + H+, 480.07663; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 480.07642.
Ejemplo 29FS. (2S) -3, 3, 3-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluoromet il ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-1 , 2-diol Paso A: ( 2R) -1- [ ( 3-bromofenil ) sulfonil ] -4- [ 4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina (960 mg, 2.0 mmol), 4, 4, 4 ' , 4 ' , 5, 5, 5 ' , 5 ' -octametil-2, 2 ' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (559 mg, 2.2 mmol), PdCl2(dppf)2 (82 mg, 0.1 mmol) y KOAc (588 mg, 6 mmol) en 5 mi de DMSO se desgasificó y se calentó en un tubo sellado en un baño de aceite a 60°C por 12 horas. Después del enfriamiento, se diluyó con éter dietilico y se lavó con salmuera y se extrajo con éter dietilico. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado (R) -4- ( 4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ) -2-metil-1- ( 3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenilsulfonil ) piperazina (916 mg, 87%) .
Paso B: Una solución de (R) -4- ( 4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metil-l- ( 3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenilsulfonil ) piperazina (106 mg, 0.2 mmol) y PdPPh3 (12 mg, 0.01 mmol) en 2 mi de THF se desgasificó y luego se agregó Na2C03 (0.6 mi, 1.0 M en agua, 0.6 mmol) y 2-bromo-3, 3, 3-trifluoroprop-l-eno (105 mg, 0.6 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se
calentó en un tubo sellado en un baño de aceite a 60°C toda la noche. Después del enfriamiento, se diluyó con 10 mi de éter dietilico, se lavó con salmuera y se extrajo con éter dietilico. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar (R)-4-(4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metil-l- (3- (3, 3, 3-trifluoroprop-l-en-2-il ) fenilsulfonil ) piperazina como un aceite incoloro (83 mg, 85%).
Paso C: Una suspensión de (R) -4- ( 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil) -2-metil-l- (3- (3, 3, 3-trifluoroprop-1-en-2-il ) fenilsulfonil ) piperazina se disolvió en tBuOH acuoso (1:1 volumen) con ligero calentamiento por medio de una pistola de calor, bajo agitación continua hasta que ~75% del sólido estuvo en solución. La solución se dejó enfriar ligeramente, (T = 40-50°C máximo) , y luego se agregó lentamente a un matraz que contenía 5% mol de (DHQ)Phal como ligando, y 1.0 equivalente de MeS02NH2 a 0°C. Inmediatamente después, se agregó AD mix (1.5 g/mmol de sustrato) a la solución, y se dejó en agitación a 0°C, nunca excediendo 2 a 3 °C por 48 horas, después de lo cual se juzgó competa por TLC (acetato de etilo/hexanos 1/5 volumen). Tratamiento: Se agrega Na2S203 acuoso saturado en exceso y se dejó agitar la reacción por 20 a 30 minutos, calentando a temperatura
ambiente, y se extrajo en DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se lavó con salmuera. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanco. HRMS : calculado para C21H21 F7N2O4 S + H+ , 531.11830; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.11699.
Ejemplo 29FT. (25) -3, 3, 3-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il} sulfonil) fenil] propan-1, 2-diol El compuesto del titulo fue obtenido de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 29FS excepto que se reemplazó AD mix a con AD mix ß. HRMS: calculado para C21H21 F7N2O4 S + H+, 531.11830; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.11675.
Ejemplo 29FU. (25, 45) -1- [ ( 3-bromofenil ) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperidina Paso 11A: Una mezcla de reacción de fluoruro de 4-fluoro-2- (trifluorometil) benzoilo (1.36 mi, 10 mmol) , 2-oxopropilfosfonato de dimetilo (1.366 mi, 10 mmol) y K2C03 (1.65 g, 12 mmol) en 20 mi de MeCN se agitó a temperatura ambiente por 26 horas. Ésta se diluyó luego con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el producto crudo se purificó sobre una
columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado (E) -4- (4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil) but-3-en-2-ona (2.3 g, 99%).
Paso B: Una solución de la (E) -4- ( 4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) but-3-en-2-ona (696 mg, 3.0 mmol), y Jacobsen [( s , s )-( salen) ] 2A1 (69.2 mg, 0.045 mmol) y cianoacetato de etilo (383.8 mi, 3.6 mmol) en 13 mi de ciclohexano se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se eliminó, y el producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado 2-ciano-3- ( 4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ) -5-oxohexanoato de ( 2R, 3R) -etilo (750 mg, 72%) .
Paso C: Una solución de 2-ciano-3- ( 4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ) -5-oxohexanoato de ( 2R, 3R) -etilo (750 mg, 2.17 mmol) en 20 mi de DMSO y 10 mi de agua se calentó a 130°C en horno de microondas por 1.5 horas. Se diluyó con 80 mi de agua y se extrajo con éter dietílico (3 x 80 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado (S) -3- (4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -5-oxohexanonitrilo (500 mg, 84%) .
Paso D: A una solución de (S) -3- (4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil) -5-oxohexanonitrilo (482 mg, 1.76 mmol) se agregó NaBH4 en 10 mi de metanol a 0°C. La reacción se agitó por 20 minutos y se apagó con cloruro de amonio acuoso y luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y la mezcla del producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado (3S)-3-(4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil) -5-hidroxihexanonitrilo (390 mg, 81%, mezcla 3.5:1).
Paso E: A una solución de (3S) -3- ( 4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil ) -5-hidroxihexanonitrilo (340 mg, 1.23 mmol) en 6 mi de DCE se agregó TEA (516 mi, 3.9 mmol) y luego MsCl (124.4 mi, 1.61 mmol) a 0°C. Ésta se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se lavó con salmuera. El producto de reacción crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con hexanos/acetato de etilo para dar el mesilato deseado (420 mg, 97%) .
Paso F: A una solución del mesilato, obtenido del Paso E, en metanol se agregó Pd/C (~60 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 4 días. Ésta se filtró luego a través de un lecho de Celite. La solución metanólica resultante se
concentró (~5 mi). A ésta se agregó DIPEA (436 mi, 2.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó luego en horno de microondas a 100 °C por 30 minutos. El solvente se eliminó a vacio. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice eluida con acetato de et ilo/metanol para dar el producto deseado (2S, 4S) -4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-met i lpiper idina como di a s t e r eo i s óme ro simple (150 mg, 51%) .
Paso G: Preparado a partir de la (2S,4S)-4- (4-f luoro-2- (trifluorometil) fenil) -2-metilpiperidina (120 mg , 0.46 mmol) y cloruro de 3 -b r orno f en i 1 s u 1 f on i 1 (99.4 mi, 0.69 mmol) de acuerdo al Esquema de Reacción III-ll con un rendimiento de 97%. HRMS: calculado para Ci9Hi8BrF4N02S + H+, 480.02505; encontrado (ESI-FT S, [M+H]1+), 480.02396.
Ejemplo 29FV. 1- [3- ({ (25, 45) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil] -2-metilpiperidin-l-il } sulfonil) fenil] -4-metilpiperazina El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 29FU. Rendimiento
24%. HRMS: calculado para C24H29 F4N3O2 S + H+, 500.19893; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] 1+) , 500.19814.
Ejemplo 29F . ( 2R) -4- [ 4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ] -1- [ ( 4-metoxifenil ) sulfonil] -2-metilpiperazina Paso 1: Un matraz de fondo redondo de 1 litro fue cargado con una barra de agitación, (R)-2-met i lpipera z ina (20.0 g, 200.0 mmol) , ter-butóxido de sodio (28.0 g, 300 mmol) , BINAP (12.4 g, 20 mmol) , y Pd2(dba) 3. El matraz fue sellado y purgado a vacio con nitrógeno tres veces. Se agregaron 500 mi de tolueno bajo atmósfera de nitrógeno, seguido por 2-brorno- 5 - f 1 uo r oben z o t r i f 1 uo ru r o (31.4 mi, 220.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 105 °C bajo condiciones térmicas por tres horas, después de lo cual la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con 2 litros de éter dietilico y se filtró a través de celite, para eliminar los materiales inorgánicos y BINAP en exceso. El filtrado se recolectó y el producto se extrajo en HC1 al 10% (2X 500 mi) . Las capas orgánicas se desecharon luego y la capa acuosa se alcalinizó a pH 10 utilizando aproximadamente 300 mi de hidróxido de sodio 3 . El producto se extrajo luego en éter (3 X 500 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron, y se concentraron a vacio, y el aceite crudo resultante (pureza >95% por RMN 1H) se llevó al siguiente paso sin
purificación adicional. Rendimiento 90% (51 g) .
Paso 2: A una solución de 1- (4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -3-metil-piperazina (200 mg, 0.76 mmol) y DI PEA (0.33 mi, 1.90 mmol) en 8 mi de DCM se agregó cloruro de 4-metoxibencensulfonilo . La reacción se dejó en agitación por un periodo de 12 a 16 horas, después de lo cual se juzgó por TLC que estaba completa. La mezcla de reacción se concentró a vacio, y el aceite crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice de fase normal utilizando un gradiente de solvente de 2% a 10% de acetato de etilo/hexano. El producto deseado se aisló con una pureza >95% . HRMS : calculado para C19H20 F4N2O3 S + H+, 433.12035; encontrado ([M+H]+), 433.12037.
Ejemplo 29FX. 4- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] - 2-metilpiperazin-l-il }sulfonil)benzonitrilo Paso 2 : Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29FW, paso 2, con la excepción de un sistema solvente ligeramente más polar para la purificación (2%-20% acetato de etilo/hexano) proporcionando 230 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (65% de rendimiento) .
HRMS: calculado para C19Hi7F N302S + H+, 428.10503; encontrado
([M+H]+), 428.1057; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 6.822 minutos 92.14%. CLAR Método 2: temperatura ambiente,
7.395 minutos 90.74%.
Ejemplo 29FY. {2R) -1- [ ( 4-bromo-2-clorofenil ) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Paso 2 : Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29F , paso 2, proporcionando 850 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (72% de rendimiento) . HRMS : calculado para Ci8Hi6BrClF4N202S + H+, 514.98132; encontrado ([M+H]+), 514.98153; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.704 minutos 99.20%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 8.125 minutos 98.12%.
Ejemplo 29FZ. ( 2R) -1- [ ( 4 , 5-dicloro-2-t ienil ) sulfonil ] -4 - [ 4 -fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Paso 2: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29FW, paso 2, proporcionando 900 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (83% de rendimiento) .
HRMS: calculado para Ci6Hi4Cl2F4N202S2 + H+, 476.98826; encontrado ([M+H]+), 476.9865; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.771 minutos 96.52%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 8.194 minutos 97.28%.
Ejemplo 29GA. (2R) -1- [ (3-cloro-2-metilfenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Paso 2: Preparado de acuerdo al procedimiento para
el Ejemplo 29FW, paso 2, proporcionando 876 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (80% de rendimiento) . HRMS: calculado para C19H19CIF4N2O2S + H+, 451.08646; encontrado ([M+H]+), 451.0849; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.623 minutos 96.58%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 8.050 minutos 96.36%.
Ejemplo 29GB. (2R) -1- [ (2, 3-diclorofenil ) sulfonil] -4 - [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Paso 2 : Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29F , paso 2, proporcionando 876 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (83% de rendimiento) . HRMS: calculado para Ci8Hi6Cl2F4N202S + H+, 471.03184; encontrado ([M+H]+), 471.0303; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.529 minutos 100%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.972 minutos 99.21%.
Ejemplo 29GC. (2R) -1- [ ( 3-fluorofenil ) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Paso 2: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29FW, paso 2, proporcionando 1.1 g de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (87% de rendimiento) . HRMS: calculado para Ci8Hi7F5 202S + H+, 421.10036; encontrado ([M+H]+), 421.0991.
Ejemplo 29GD. 3- ( { ( 2R) -4 - [ 4-fluoro-2- ( trifluoromet il ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) anilina Paso 2: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29FW, paso 2, proporcionando 330 mg of 4-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -2-metil-l- (3-nitro-bencensulfonil ) -piperazina con una pureza >95% (47% de rendimiento) .
Paso 3: Una solución de 4- (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -2-metil-l- ( 3-nitro-bencensulfonil ) -piperazina (330 mg, 0.8 mmol) y una cantidad catalítica de 10% de Pd/C en 25 mi de acetato de etilo se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente por dos horas, después de lo cual la reducción fue juzgada completa por TLC. El hidrógeno fue eliminado a vacío, y la mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se enjuagó con acetato de etilo (3X 25 mi), y el filtrado se concentró a vacío, proporcionando 180 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (62% de rendimiento) . HRMS : calculado para Ci8H19F4N302S + H+, 418.12068; encontrado ([M+H]+), 418.12119.
Ejemplo 29GE. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- (2-tienilsulfonil) piperazina Paso 2: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29FW, paso 2, proporcionando 330 mg de la
sulfonamida deseada con una pureza >95% (98% de rendimiento) . HRMS: calculado para CieHii^^C^ + H+, 409.06621; encontrado ([M+H]+), 409.06656; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.382 minutos 88.19%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 6.871 minutos 78.28%.
Ejemplo 29GF. 4- { ( 3R) -4 - [ ( -bromo-2-clorofenil ) sulfonil ] -3-metilpiperazin-l-il } -3- ( tri flúorometil ) benzonitrilo Paso 2: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29F , paso 2, con la excepción de un sistema solvente ligeramente más polar para la purificación (2% a 30% de acetato de etilo/hexano ) proporcionando 150 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (33% de rendimiento) . HRMS: calculado para Ci9Hi6BrClF3N302S + H+, 521.98600; encontrado ([M+H]+), 521.98688.
Ejemplo 29GG. 4- { ( 3R) -4- [ ( 4-bromo-2-fluorofenil) sulfonil] -3-metilpiperazin-l-il}-3- ( trifluorornetil ) benzonitrilo Paso 2: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29F , paso 2, con la excepción de un sistema solvente ligeramente más polar para la purificación (2%-30% de acetato de etilo/hexano) proporcionando 200 mg de la sulfonamida deseada con una pureza >95% (45% de rendimiento) . HRMS: calculado para Ci9Hi6BrF4 302S + H+, 506.01555; encontrado ([M+H]+), 506.01605.
Ejemplo 29GH. [2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metil-l-{ [ 4- ( trifluorometoxi ) fenil] sulfonil }piperazina Paso 2: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29FW, paso 2, proporcionando la sulfonamida deseada con una pureza >95%. HRMS: calculado para C19H17 F7 2O3 S + H+, 487.09208; encontrado ([M+H]+), 487.09215; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.660 minutos 92.30%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.797 minutos 83.08%.
E emplo 29GI . 4 - [3-cloro-4 - ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil]morfolina Un frasco de microondas de 5-ml fue cargado con una barra de agitación, ( 2R) -1- [( 4-bromo-2-clorofenil ) sulfonil ] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina (250 mg, 0.49 mmol), ter-butóxido de sodio (77 mg, 0.74 mmol), BINAP (31 mg, 0.05 mmol), y Pd2(dba)3 (25 mg, 0.03 mmol) . El frasco se selló y se purgó a vacio con nitrógeno tres veces. Se agregaron 2 mi de tolueno bajo atmósfera de nitrógeno, seguido por morfolina (0.05 mi, 0.53 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 75°C bajo condiciones térmicas por 30 minutos, después de lo cual se juzgó que la reacción era completa mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con 100 mi de acetato de etilo, y se filtró a través de celite para eliminar los materiales inorgánicos. El filtrado se
concentró a vacío y el producto crudo se cargó directamente sobre una columna de sílice y se purificó vía cromatografía de fase normal (gradiente de acetato de etilo/hexanos 5%-50%), proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C22H24CIF4N3O3S + H+, 522.12358; encontrado ([M+H]+), 522.12358; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.125minutos 100%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.664 minutos 100%.
Ejemplo 29GJ. (2i) -1- [ (2-cloro-4-piperidin-l-il fenil) sulfonil] - 4- [ -flúoro-2 - (trifluoromet il ) fenil ] -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C23H26 I F4N3O2 S + H+, 520.14431; encontrado ([M+H]+), 520.1445; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.914 minutos 79.25%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 8.209 minutos 78.92%.
Ejemplo 29GK. (2R) -l-{ [2-cloro-4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenil] sulfonil} -4- [4-fluoro-2- ( trifluoromet il ) fenil] -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, con la excepción de que la purificación se realizó sobre CLAR de fase inversa, bajo condiciones ácidas,
(gradiente de 10% a 90% de ACN/H20) , proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C23H27CIF4N4O2S + H+, 535.15521; encontrado ([M+H]+), 535.1576; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 4.647 minutos 89.88%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 5.774 minutos 93.13%.
Ejemplo 29GL. (2R) -1- [ (4-ter-butoxi-2-clorofenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Reacción de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, sin una amina, (NaOtBu en exceso como nucleóf ilo) , proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. CLAR Método 1: temperatura ambiente, 8.041 minutos 97.87%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 8.296minutos 98.22%.
Ejemplo 29GM. ( 2R) -1- [( 4-ter-butoxi-2-f luorofenil ) sulfonil ] -4- [4-f luoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Reacción de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C23H27F5N4O2S + H+, 493.15788; encontrado ([M+H]+), 493.15802.
Ejemplo 29GN. 3-cloro-4-({ (2J¾) -4- [4-f luoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -N, N-dimetilanilina Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo al
procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS : calculado para C2oH22ClF4 302S + H+, 480.11301; encontrado ([M+H]+), 480.1129; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.390 minutos 82.15%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.824 minutos 76.87%.
Ejemplo 29GO. (2R) -1- [ (2-cloro-4-pirrolidin-l-ilfenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C22H24CIF4 3O2S + H+, 506.12866; encontrado ([M+H]+), 506.12849; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.786 minutos 87.96%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 8.019minutos 86.35%.
Ejemplo 29GP. N-ter-b til-3-cloro-4- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2-( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) anilina Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C22H26CIF4N3O2S + H+, 508.14431; encontrado ([M+H]+), 508.14549; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.622minutos 95.55%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.963 minutos 72.56%.
Ejemplo 29GQ. 3-cloro-4- ( { (2i¾) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) -N-isobuti1anilina Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS : calculado para C22H26 IF4N3O2S + H+, 508.14431; encontrado ([M+H]+), 508.1442; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.692 minutos 88.44%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 8.035 minutos 81.22%.
Ejemplo 29GR. 1- [3-cloro-4- ( { (2R) -4 - [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil ] piperidin-4-ol Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, con la excepción del uso de un sistema de solvente más polar para la purificación (20%-100% de acetato de etilo/hexanos ) proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. CLAR Método 1: temperatura ambiente, 6.637 minutos 84.22%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.517 minutos 83.74%.
Ejemplo 29GS. (2R) -1- ( { 2-cloro-4- [ ( 3S) -3-metilpiperazin-l-il] fenil} sulfonil) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo
procedimiento para el Ejemplo 29GI, con la excepción del protocolo de purificación; el producto precipitó de la capa orgánica conforme estaba siendo concentrado a vacio, y después de la filtración, éste fue proporcionado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C23H27CIF4N4O2S + H+, 535.15521; encontrado ([M+H]+), 535.15532; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 5.139 minutos 92.40%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 6.299minutos 100%.
Ejemplo 29GT. 1- [ 3-cloro-4 - ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) fenil] -N, N-dimetilpiperidin-4-amina Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, con la excepción de la purificación utilizando un sistema solvente más polar (0%-10% de MeOH/acetato de etilo) proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C25H3iClF4N402S + H+, 563.18651; encontrado ([M+H]+), 563.18857; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 5.258 minutos 85.99%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 6.356 minutos 100%.
Ejemplo 29GU. 1, I-dióxido de 4- [3-cloro-4- ( { (2R) -4- [ 4-fluoro- 2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil ] tiomorfolina Preparado de acuerdo al procedimiento para el
Ejemplo 29GI, con la excepción de la purificación utilizando un sistema solvente más polar (5%-40% de acetato de etilo/hexanos ) proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS : calculado para C22H24C1F4N304S2 + H+, 570.09056; encontrado ([M+H]+), 570.09181; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 6.908 minutos 89.31%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.186minutos 60.60%.
Ejemplo 29GV. 4 - [3-fluoro-4 - ( { {2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil ] morfolina Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando 100 mg del compuesto deseado con una pureza >95% (49% de rendimiento) . HRMS: calculado para C22H2 F5N303S + H+, 506.15313; encontrado ([M+H]+), 506.15321.
Ejemplo 29GW. 4 - [3-cloro-4 - ( { (2R) -4 - [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-met ilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil] -2, 6-cis-dimetilmorfolina Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C24H28C1 F N303S + H+, 550.15488; encontrado ( [M+H]+) , 550.15497; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.454 minutos 98.89%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 6.334minutos
87.84%.
Ejemplo 29GX. ácido 1 - [ 3 - c 1 o r o - 4 - ( { ( 2 R ) - 4 - [ 4 - f 1 uo r o -2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] piperidin-4-carboxílico Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, con el éster etílico de la amina, proporcionando el éster etílico del compuesto deseado con una pureza >95%. La eliminación del grupo éster fue lograda bajo condiciones básicas ( KOH (aq) /THF) , produciendo el compuesto ácido deseado. HRMS : calculado para C24H26C 1 F4N304 S + H+, 564.13414; encontrado ( [M+H]+) , 564.13421; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.942 minutos 92.23%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.591 minutos 92.35%.
Ejemplo 29GY. 4- [3-cloro-4- ( { (2R) -4 - [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-met ilpiperazin-1-il}sulfonil) fenil] pipera zin-2-ona Preparado de acuerdo al procedimiento para el
Ejemplo 29GI, con la excepción del protocolo de purificación; el sólido crudo proporcionado después del tratamiento fue triturado con acetato de etilo, produciendo el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C22H23C1F4 403S + H+, 535.11883; encontrado ([M+H]+), 535.11947.
Ejemplo 29GZ. 1- [3-cloro-4- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il}sulfonil) fenil]piperidin-4-carboxamida Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C24H27C1F4N403S + H+, 563.15013; encontrado ([M+H]+), 563.15087. CLAR Método 1: temperatura ambiente, 7.358 minutos 87.78%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 6.165 minutos 86.98%.
Ejemplo 29HA. {2R) -1- ( {2-cloro-4- [ {3R) -3-metilpiperazin-l-il] fenil} sulfonil) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para
+ H+, 535.15521; encontrado ([M+H]+), 535.15631; CIAR Método 1: temperatura ambiente, 5.209 minutos 85.44%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 6.358minutos 84.83%.
Ejemplo 29HB. 1- [3-cloro-4- {{(2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) fenil] piperazin-2-ona Aminación de Buchwald: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, con la amina 4-Boc-protegida , proporcionando el análogo Boc-protegido del compuesto deseado
con una pureza >95%. La eliminación del grupo Boc fue lograda bajo condiciones ácidas (TFA/DCM) , produciendo la amina libre deseada. HRMS : calculado para C22H23CIF4N4O3S + H+, 535.11883; encontrado ([M+H]+), 535.11947.
Ejemplo 29HC. (2R) -l-{ [2-cloro-4- ( -fluoropiperidin-1-il) fenil] sulfonil}-4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C21H24 F5N3O2 S2 + H+, 510.13028; encontrado ([M+H]+), 510.12968.
Ejemplo 29HD. (2R) -l-{ [3- ( 4 , 4-difluoropiperidin-1-il)fenil]sulfonil}-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil]-2-metilpipera ina Preparado de acuerdo al procedimiento para el
Ejemplo 29GI, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C21H23 F6N3O2 S2 + H+, 522.16444; encontrado ([M+H]+), 522.16468.
Ejemplo 29HE. 4- [3- ({ {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) -4 -metoxifenil ] morfolina Preparado a partir de 1- ( 5-bromo-2-metoxi-
bencensulfonil ) -4- ( 4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -2-metil-piperazina y morfolina utilizando ter-butóxido de sodio, BINAP, Pd2dba3 y tolueno, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C23H27F4N304S + H+, 518.17312; encontrado ([M+H]+), 518.1716.
Ejemplo 29HF. ( 2 ) -4- [4-fluoro-2- ( trifluoromet il ) fenil] -1-[ (2-metoxi-5-piperidin-l-ilfenil) sulfonil] -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo al Ejemplo 29HE, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C24H29F4N303S + H+, 516.19385; encontrado ([M+H]+), 516.1943; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 6.597 minutos 84.34%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.739 minutos 88.94% .
Ejemplo 29HG. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-{ [2-metoxi-5- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] sulfonil} -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo al Ejemplo 29HE, con la excepción de la purificación mediante CLAR de fase inversa bajo condiciones ácidas (10%-90% ACN/H20) , proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C24H3oF4N403S + H+, 531.20475; encontrado ( [M+H]+) , 531.2064; CLAR Método 1: temperatura ambiente, 4.514 minutos 87.19%. CLAR
Método 2: temperatura ambiente, 5.435 minutos 89.27%.
Ejemplo 29HH. 4 - [2-cloro-3- ( { {2R) -4 - [4-fluoro-2- ( trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-iljsulfonil) fenil ] morfolina HRMS: calculado para C22H24C I F4N3O3 S + H+, 522.12358; encontrado ([M+H]+), 522.1237.
Ejemplo 29HI . (2R) -1- [ ( 2-cloro-3-piperidin-l-il fenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-met ilpiperazina HRMS: calculado para C23H26CIF4N3O2S + H+, 520.14431; encontrado ([M+H]+), 520.14552.
Ejemplo 29HJ. 4- [3- ({ {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-ilfenil } sulfonil ) -2-metilfenil ] morfolina HRMS: calculado para C23H27 F4N3O3 S + H+, 502.17820; encontrado ( [M+H] +) , 502.1787.
Ejemplo 29HK. 4 - [3-cloro-5- ( { (2R) -4 - [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-ilfenil }sulfonil)-2-tienil]morfolina HRMS: calculado para C20H22CIF4N3O3S2 + H+, 528.08000; encontrado ([M+H]+), 528.0800.
Ejemplo 29HL. {2R) -l-{ [3- ( 4-fluoropiperidin-1-il) fenil] sulfonil}-4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina HRMS: calculado para C23H26E5N3O2 S + H+, 504.17386; encontrado ([M+H]+), 504.17263.
Ejemplo 29HM. [2R)-l-{ [3- (4, 4 -difluoropiperidin-1-il) fenil] sulfonil}-4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina HRMS: calculado para C23H25 F6N3O2 S + H+, 522.16444; encontrado ([M+H]+), 522.16468.
Ejemplo 29HN. 4- [4- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil 3 -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] morfolina CLAR Método 1: temperatura ambiente, 6.8951 minutos
75.92%. CLAR Método 2: temperatura ambiente, 7.523 minutos 78.91% .
Ejemplo 29HO. 1- [ 3- ({( 2R) -4- [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] piperidin-4-carboxilato de etilo HRMS: calculado para C20H19 F4 5O2 S + H+, 470.12683; encontrado ([M+H]+), 470.12538.
Ejemplo 29HP. 4-{ ( 3R) -4- [ ( 4- ter-butoxi-2-clorofenil ) -sulfonil ] -3-met ilpiperazin-l-il } -3-(trifluorometil) benzonitrilo HRMS: calculado para C23H25CIF3N3O3S + H+, 516.13300; encontrado ([M+H]+), 516.13467.
Ejemplo 29HQ. 4-{ (3R) -4- [ ( 4-ter-butoxi-2-fluorofenil ) -sulfonil ] -3-metilpiperazin-l-il } -3-( trifluorometil ) benzonitrilo
Ejemplo 29HR. 1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) -fenil ] -2 -met ilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] -N, N-dimetilpiperidin-4-carboxamida Paso 1: A una solución de 1- [3- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] piperidin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0.18 mmol) en 5 mi de THF se agregó KOH 2.0M (0.5 mi, 1.0 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por un periodo de 16 horas, después de lo cual se juzgó que era completa por LCMS. El THF se eliminó a vacio, y la solución acuosa remanente se acidificó a pH 4 por la adición de una solución de HC1 al 10% HC1 gota a gota. El precipitado resultante se filtró y se enjuagó con agua fría (3 X 25 mi), produciendo el compuesto de ácido carboxilico deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C24H27F4N304S + H+,
530.17312; encontrado ([M+H]+), 530.17463.
Paso 2: A una solución del ácido 1- [3- ( { {2R) -A- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-1-il } sulfonil ) fenil ] piperidin-4-carboxílico (200 mg, 0.38 mmol) en DMF (4.0 mi) se agregó BOP (202 mg, 0.46 mmol), DI PEA (0.33 mi, 1.9 mmol), y finalmente N' N-dimetilamina (0.6 mi, 1.1 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por un periodo de 16 horas, después de lo cual se juzgó completa por LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), y se lavó con NaHC03(aq) acuoso saturado (3 X 25 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó, y se concentró a vacio. El aceite crudo resultante se purificó sobre una columna de sílice de fase normal (20% a 80% de acetato de etilo/hexanos ) proporcionando la amida deseada con una pureza >95%. HR S: calculado para C26H32F4N 03S + H+, 557.22040; encontrado ([M+H]+), 557.22195.
Ejemplo 29HS. {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- ( { 3- [ 4- (pirrolidin-l-ilcarbonil ) piperidin-1-il ] fenil } sulfonil ) piperazina Preparado de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 29HR, proporcionando la amida deseada con una pureza >95%. HRMS: calculado para C28H34 E4N4O3S + H+, 583.23605;
encontrado ( [M+H] ) , 583.23752.
Ejemplo 29HT. 4-({l-[3-({ (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] piperidin-4-il} carbonil ) morfolina Preparado de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 29HR, proporcionando la amida deseada con una pureza >95%. HRMS: calculado para C28H34 E4K O4 S + H+ , 599.23096; encontrado ([M+H]+), 599.23172.
Ejemplo 29HU. N-ter-butil-1- [ 3- ( { (2i) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenil] piperidin-4 -carboxamida Preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 29HR, proporcionando la amida deseada con una pureza >95%. HRMS: calculado para C28H36F4N4O3S + H+, 585.25170; encontrado ([M+H]+), 585.25309.
Ejemplo 29HV. 1- [3- ({ (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-met ilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] -N-i sobutilpiperidin- 4 -carboxamida Preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo
29HR, proporcionando la amida deseada con una pureza >95%.
HRMS: calculado para C28H36 F4N4O3S + H+, 585.25170; encontrado ([M+H]+), 585.25262.
Ejemplo 29H . (2R) -1- (bifenil-3-ilsulfonil) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Un frasco de microondas de 5 mi fue cargado con una barra de agitación, 1- ( 3-bromo-bencensulfonil ) -4- ( 4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -2-metil-piperazina (230 mg, 0.48 mmol), ácido fenilborónico (65 mg, 0.53 mmol), fluoruro de potasio (111 mg, 1.92 mmol), y paladio-tetrakis (28 mg, 0.024 mmol) . El frasco se selló y se purgó a vacio con nitrógeno, después de lo cual se agregó THF ( 4. mL 3:1 volumen) . La reacción se calentó a 120°C bajo condiciones de microondas por 10 minutos, después de lo cual se juzgó que era completa por LCMS . La capa acuosa se eliminó utilizando una pipeta pasteur simple, y la fase orgánica se diluyó con 25 mi de acetato de etilo, y se filtró a través de celite para eliminar los materiales inorgánicos. El filtrado se concentró a vacio y el aceite crudo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna de sílice de fase anormal (5% a 35% de acetato de etilo/hexanos ) , proporcionando el compuesto de bifenilo deseado con una pureza >95%. HRMS : calculado para C24H22F4N202S + H+, 479.14109; encontrado ([M+H]+), 479.1394.
Ejemplo 29HX. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-1- [ ( 3-piridin- -ilfenil ) sulfonil ] pipera zina Preparado de acuerdo al procedimiento para el
Ejemplo 29HW, con la excepción de un sistema solvente más polar durante la purificación (50% a 100% de acetato de etilo/hexanos) , proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C23H2iF4N302S + H+, 480.13633; encontrado ([M+H]+), 480.1355.
Ejemplo 29HY. ácido 3 ' - ( { ( 2R) -4- [ -fluoro-2- ( trifluorometil ) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) bifenil-4-carboxílico Acoplamiento de Suzuki: Preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 29HW, con la excepción de un sistema solvente más polar durante la purificación (50% a 100% de acetato de etilo/hexanos), seguido por trituración del material sometido a cromatografía utilizando 100% de acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C25H22F4N204S + H+, 523.13092; encontrado ([M+H]+), 523.129.
Ejemplo 29HZ . 3-fluoro-4- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) fenol Paso 1: Una solución de {2R) -1- [ ( 4-ter-butoxi-2-fluorofenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina (375 mg, 0.76 mmol) en 25 mi de DCM se adicionó con 5 mi de TFA. La reacción se dejó agitar por 1 hora, después de lo cual se juzgó que era completa por LCMS . La reacción se concentró a vacío para eliminar el TFA en
exceso, y el aceite crudo se disolvió en 20 mi de DCM y se lavó con NaHC03 (aq) acuoso saturado (3X 25 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se decantó, luego se concentró a vacio proporcionando el fenol deseado con una pureza >95%, que se utilizó en pasos sintéticos subsiguientes sin purificación. HRMS: calculado para Ci8Hi7F5N203S + H+, 437.09528; encontrado ( [M+H]+) , 437.09527.
Ejemplo 29IA. 2-cloro-4-({ ( 2R) -4 - [ -fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazin-l-il }sulfonil) fenol Paso 1: Preparado a partir de (2R) -1- [ ( 4-ter-butoxi-2-clorofenil ) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil ] -2-metilpiperazina de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo IV-7A, proporcionando el fenol deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para Cr8H17ClF4N203S + H+, 453.06573; encontrado ([M+H]+), 453.06635.
Ejemplo 29IB. (2R) -l-{ [2-cloro-4- (2-metoxietoxi) fenil] -sulfonil } -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo al Ejemplo 29HZ. HRMS: calculado para C21H23CIF4N2O4S + H+, 511.10759; encontrado ([M+H]+), 511.10791.
Ejemplo 29IC. {2R) -1- [ (2-cloro-4-etoxifenil) sulfonil] -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina Preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 29HZ, proporcionando el éter de arilo deseado con una pureza >95%. HR S : calculado para C20H21CIF4N2O3S + H+, 481.09703 ; encontrado ( [M+ H]+) , 481.09732.
Ejemplo 29 I D . 2-[3-cloro-4- ({ (2i ) -4-[4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) - fenoxi] - N, ZV-dimetiletanamina Preparado de acuerdo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 29HZ, proporcionando el éter de arilo deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C22H26C1 F4N303S + H+, 524.13923; encontrado ( [M+H]+) , 524.14061.
Ejemplo 29IE. ( 2R) -1- { [2-cloro-4- ( di f 1 uo r orne t ox i ) -fenil] sulfonil } -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metilpiperazina La purificación (5% a 50% de acetato de et ilo/hexanos ) proporcionó el éter de arilo deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para Ci9H17ClF6N203S + H+, 503.06253 ; encontrado (ESI-FTMS, [M + H] 1+) , 503.06351.
Ejemplo 29IF. {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2-metil-l-{ [3-(4fl-l,2,4-triazol-4-il) fenil] sulfonil } piperazina Cicl i zación : Una solución de anilina (400 mg , 0.96 mmol) , N ' N - dime t i 1 - f o rmi 1 -h i dr a z i na (140 mg, 1.15 mmol) , y una cantidad catalítica de pTSA en 20 mi de tolueno se calentó a reflujo a 130°C bajo atmósfera de nitrógeno en un periodo de 12 a 16 horas, después de lo cual se juzgó que la reacción era completa mediante LCMS . La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y el solvente se concentró a vacío, proporcionando un aceite crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa bajo condiciones neutras (30% a 90% ACN/H20) , proporcionando el compuesto de 1 , 3 , 4 - 1 r i a z o 1 deseado con una pureza >95%. HRMS : calculado para C 2 0 H 1 9 F N 5 O 2 S + H+, 470.12683; encontrado ( [M+H]+) , 470.12538.
Ejemplo 29IG. ( 2 R ) - - ( 2 , 4 - di c 1 o ro f en i 1 ) - 2 -me t i 1 - 1 - { [3- ( H- 1 , 2, 4-triazol-4-il) fenil] sulfonil } piperazina Ciclización : Preparado de acuerdo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 29IF, proporcionando el compuesto 1 , 3 , 4 -t r ia zol deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C19H19CI2N5O2S + H+, 452.07092; encontrado ([M+H]+), 452.07148.
Ejemplo 29IH. 1 , 1 , 1-trifluoro-2- [ 4- ( { ( 2R) -2-metil-4- [ 3- ( lff-l,2,4-triazol-l-il)-2- ( trifluorometil ) fenil] pipera zin-1-il } sulfonil) fenil] propan-2-ol Paso 1; Una solución del intermediario de metilcetona (550 mg, 1.25 mmol) y Cul (25 mg, 0.125 mmol) en NMP (10 mi), se calentó a 170°C bajo condiciones térmicas en un periodo de 12 a 16 horas, después de lo cual la reacción fue juzgada completa por LCMS. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y la mezcla de reacción clara fue directamente purificada mediante CLAR de fase inversa bajo condiciones neutras (40% a 95% ACN/H20) , proporcionando el intermediario de 1 , 2 , 4 -triazol-met ilcetona con una pureza >95%.
Paso 2: Una solución del intermediario de 1,2,4-triazol-metilcetona (200 mg, 0.4 mmol) en TMSCF3 0.5M en 2.4 mi de THF bajo atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0°C. Se agregó luego gota a gota una solución de TBAF 1.0M/THF (0.4 mi) y la reacción se dejó agitar, mientras que se calentaba hasta la temperatura ambiente. La reacción fue juzgada completa por LCMS después de 1 hora, y se diluyó con 25 mi de acetato de etilo, y se lavó con NaHC03(aq) acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó luego mediante cromatografía de sílice de fase normal (10% a 60% de acetato de etilo/hexanos ) proporcionando
el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C23H23F5 503S + H+ , 564.14985; encontrado ([M+H ] + ) , 564.14965.
Ejemplo 2911. 1, 1, 1-trifluoro-2- [4- ( { {2R) -2-metil-4- [4- (lfí-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- (trifluorometil) fenil] piperazin-1-il}sulfonil) fenil]propan-2-ol Paso 1 : Preparado de acuerdo al método descrito anteriormente, proporcionando el intermediario de 1, 2, 4-triazol-metilcetona con una pureza >95%.
Paso 2 : Preparado de acuerdo al método descrito anteriormente, proporcionando el compuesto deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C23H23F6N503S + H+, 564.14985; encontrado ([M+H] +) , 564.1506.
Ejemplo 29IJ. 1,1, 1-trifluoro-2- [4- ( { (2J¾) -2-metil-4- [5- (lfí-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- (trifluorometil) fenil]piperazin-l-il } sulfonil) fenil] propan-2-ol Paso 1; Preparado de acuerdo al método descrito anteriormente. HRMS: calculado para C23H23F6N5O3S + H+, 564.14985; encontrado ([M+H] +) , 564.14905.
Ejemplo 29IK. 4- [3-cloro-4- ( { (2R) -2-metil-4- [4- (lfí-1, 2, 4-triazol-l-il) -2- (trifluorometil) fenil]piperazin-l-il} sulfonil) fenil]morfolina Paso 1: Preparado de acuerdo al método descrito
anteriormente, proporcionando el compuesto de 1 , 2 , 4-triazol-morfolina con una pureza >95%.
Ejemplo 29IL. ( 2R) -4- [ 4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil ] -2-metil-l-{ [4-(lff-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil } pipera zina Paso 1: A una solución del compuesto de nitrilo descrito en la presente (150 mg, 0.35 mmol) en tolueno (3.5 mi) se agregó Et3N*HCl (139 mg, 1.05 mmol) y NaN3 (66 mg, 1.05 mmol) . La reacción se calentó a 100°C bajo condiciones térmicas en un periodo de 12 a 16 horas, después de lo cual la reacción fue juzgada completa por LCMS . La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó 3 veces con HC1 al 10%. La fase orgánica se concentró y el sólido crudo resultante se trituró con éter dietilico, proporcionando el tetrazol deseado con una pureza >95%. HRMS : calculado para C19H18 F4N 6O2 S + H+, 471.12208; encontrado ([M+H]+), 471.1225.
Ejemplo 29IM. 1, 1 , 1-trifluoro-2- [ 3- ( { (2J¾) -4 - [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -4-metoxifenil ] propan-2-ol Paso i: A una solución de 1- ( 5-bromo-2-metoxi-bencensulfonil ) -4- ( 4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -2-metil-piperazina (100 mg, 0.196 mmol) en 2 mi de THF anhidro a -78°C se agregó n-buLi (0.07 mi, 0.205 mmol) gota a gota. La reacción se dejó agitar a -78°C por varios minutos, después
de lo cual el reactivo de CF3-Weinreb-amida (0.024 mi, 0.205 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se agitó y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en un periodo de 4 a 5 horas, después de lo cual la reacción fue juzgada completa por LCMS . La reacción se concentró a vacio y el aceite crudo resultante se purificó por medio de cromatografía de sílice de fase normal (5% a 35% de acetato de etilo/hexanos ) , proporcionando el intermediario trifluoroacet ilado con una pureza >95%.
Paso ii: Una solución del intermediario de trifluoroacet ilado en THF anhidro se enfrió a -78°C. Se agregó metil-litio gota a gota, y la reacción se dejó agitar a -78°C por 2 a 3 horas, después de lo cual la reacción fue juzgada completa por TLC. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se purificó directamente mediante CLAR de fase inversa bajo condiciones ácidas, proporcionando el compuesto de trifluoropropanol deseado con una pureza >95%. HRMS: calculado para C22H23 F7N2O4 S + H+, 545.13395; encontrado ([M+H]+), 545.1341.
Ejemplo 29IN. 1- [5- ( { (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil] piperidin-4-ol HRMS: calculado para C2iH25F4N303S2 + H+, 508.13462;
encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 508.13469.
Ejemplo 2910. (2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -1-{ [ 5- ( 4-metoxipiperidin-l-il ) -2-tienil ] sulfonil } -2-metilpiperazina HRMS: calculado para C22H27 F 3O3 S2 + H+, 522.15027; encontrado ([M+H]+), 522.15046.
Ejemplo 29IP. (2R) -4- (2, 4-diclorofenil ) -2-metil-l- [ (5-piperazin-l-il-2-tienil ) sulfonil] pipera zina HRMS: calculado para Ci9H24Cl2N402S2 + H+, 475.07905; encontrado ([M+H]+), 475.08118.
Ejemplo 29IQ. (2R) -l-{ [5- ( 4-fluoropiperidin-l-il ) -2-tienil] sulfonil } -4- [4-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazina HRMS: calculado para C2iH24F5N302S2 + H+, 510.13028; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 510.12968.
Ejemplo 29IR. (2R) -l-{ [5- (4, 4-difluoropiperidin-l-il ) -2-tienil] sulfonil } -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-met ilpiperazina MS (LC-ESIMS) m/z 527.83.
Ejemplo 29IS. ácido 4-[5-({ {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil] benzoico HRMS : calculado para C23H20 F4N2O4 S2 + H+, 529.08734; encontrado ([ +H]+), 529.08803.
Ejemplo 29IT. 4- [5- ({ {2R) -4- [4-fluoro-2- (trifluorometil) -fenil ] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil) -2-tienil] benzamida HRMS: calculado para C23H21 F4N3O3S2 + H+, 528.10332; encontrado ([M+H]+), 528.10464.
Ejemplo 30 Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados en un ensayo basado en células utilizando una linea celular CHO estable que expresa llb-HSDl humano. Las células son sembradas en placa a 20,000 células/pozo en placas de 96 pozos e incubadas toda la noche (12 a 16 horas) a 37°C/5% de CO2. Las células son tratadas con diferentes concentraciones del compuesto en 90 microlitros de medio libre de suero e incubadas por 30 minutos a 37°C/5% de C02. Se agregan luego 10 µ? de cortisona 5 micromolar (concentración final 500 nM) a las células, y la placa se incubaron a 37°C/5% de C02 por 120 minutos. Se retiraron 15 microlitros del medio y la cantidad de cortisol en el medio es medida utilizando el Ensayo de Cortisol DiscoverX HitHunter (DiscoverX corp, CA) .
Todas las referencias citadas en la presente, ya sea impresas, electrónicas, medios de almacenamiento legibles en computadora u otra forma, son expresamente incorporadas por referencia en su totalidad, incluyendo pero no limitados a los extractos, artículos, revistas, publicaciones, textos, tratados, sitios de la red de internet, bases de datos, patentes, y publicaciones de patente. Un número de modalidades de la invención han sido descritas. No obstante, se entenderá que pueden ser realizadas diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, otras modalidades están dentro de las reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la fórmula(I)caracterizado porque: R1 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye 6 a 20 átomos; arilheterociclilo que incluye 8 a 20 átomos; arilcicloalquenilo que incluye 8 a 20 átomos; arilheterocicloalquenilo que incluye 8 a 20 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; R2 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono oheteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; X es S(0)n, o S(0)nNR6, en donde n es 1 ó 2, y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cada uno de V y Y es, independientemente, CR7 o N, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, con la condición de que Y y V no pueden ser ambos CR7; uno, dos, tres o cuatro de 1, Z1, W2, y Z2 son cada uno, independientemente: (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) oxo; o (iii) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o (iv) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo de de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; y los otros son hidrógeno; Ra en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; alcoxi de1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra' ; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; -OC(0)NRdRe; o 2 Ra conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; oheterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra' ; Ra' en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de carbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono; heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos; tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono; heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos;heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos; aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; - OC(0)R ; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)R9; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; o - OC(0)NRdRe; o 2 Ra' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o 2 Ra' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; Rb en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)OR9; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe;-NRhC (O) R1; -OC (O) NRdRe; o 2 Rb conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 P? ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb' ; o(iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rb' en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 R-* ; alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos decarbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; o -OC ( O ) NRdRe ; o 2 Rb' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; Rc en cada aparición es, independientemente: (i) halo; nitro; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o S02Rm; o 2 Rc conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos decarbono; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R ; o (iü) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Recada uno de Rd, Re, Rg, Rh, y Rk, en cada aparición es, independientemente: (i) hidrógeno; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; oheterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquénilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rf es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido . con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)OR9; -OC (O) Rg; . -C (O) SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; o -0C(0)NRdRe;R1 es Rg; ORg; o NRdRe; Rj es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C ( O ) NRdRe ; -NR^tOR1; o -OC(0)NRdRe; Rm es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R ; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono;cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; y con la condición que: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o SC>2 m; y (b) cuando V e Y son ambos N, X es S02, uno de Z1 y W2 es CH3, y R2 es fenilo sustituido con 1 a 5 Rc, entonces 1 Rc debe ser halo; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo.
- 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de V e Y es N.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es S02.
- 4. El compuesto de conformidad con lareivindicación 1, caracterizado porque uno o dos de W1, Z1, 2, y Z2 son cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo, y los otros son hidrógeno.
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque uno o dos de W1, Z1, 2, y Z2 son cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y los otros son hidrógeno.
- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-4 Ra.
- 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ra en cada aparición es, independientemente halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono oheteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; -C(0)OR9; -C (0) NRdRe; o -NRhC(0)Ri 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 tiene la fórmula(II) en donde uno de Ra2, Ra3, Ra4 es halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono oheteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; -C(0)OR9; -C (0) NRdRe; o -N^CtOjR1 y los otros son hidrógeno. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ra3 ó Ra4 es haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-2 Rj . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ra3 ó Ra4 es 1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-2-propilo . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ra3 es heterociclilo que incluye 3-8 átomos, el cual está opcionalmente sustituido con 1-3 Rb. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Rb en cada aparición son, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; oxo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rj ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)Rg; -C(0)0R9; -C (O) NRdRe; -OC(0)Rg; o -NRhC(0)Ri.13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ra3 es piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Rb. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ra3 ó Ra4 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 RJ. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ra3 ó Ra4 es 2-hidroxi-2-propilo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ra3 ó Ra4 es heteroarilo que incluye 5 ó 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra' . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 tiene la fórmula (II-A) :en donde dos deson cada uno, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; -C(0)ORg; - C (O) NRdRe; o -NRhC (O) R1; y los otros pueden ser hidrógeno . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ra2 es halo, y Ra4 es halo; NRdRe; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3-10 átomos, opcionalmente sustituido con 1-3 Rb; heteroarilo que incluye 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra' ; -C(0)ORg; -C (O ) NRdRe ; ó -NRVfOJR1. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Ra2 es cloro. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Ra4 es heterociclilo que incluye 5-8 átomos, opcionalmente sustituido con 1-3 Rb. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es heteroarilo que incluye 5-14 átomos, opcionalmente sustituido con 1-5 Ra.22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 es heteroarilo que incluye 5-6 átomos, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 tiene la fórmula(II-B) :(II-B)en donde Ra y Ra son cada uno, independientemente, hidrógeno; halo; NRdRe; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj ; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)Rg; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; o -NRhC(0)Ri. 24. El compuesto de conformidad con lareivindicación 23, caracterizado porque Ra222 es halo; NRdRe; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)Rg; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; o - NRhC(0)Ri; y Ra223 es hidrógeno. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Ra222 es heterociclilo que incluye 3-8 átomos, opcionalmente sustituido con 1-3 Rb. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Ra222 es piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Rb. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-3 Rc. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R2 tiene la fórmula (IV-A) :(IV-A) en donde dos de Rc , Rc , Rc¿ q , Rc , y Rc/ son cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; ciano, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; heterorarilo que incluye 5 a 10 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra; y los otros son hidrógeno. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque dos de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, y Rc26 son cada uno, independientemente, halo; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R3 ; ciano; o heteroarilo que incluye 5 a 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Rc22 es haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rj; y Rc24 puede ser halo; haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rj; ciano; oheteroarilo que incluye 5 a 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Rc22 es CF3. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Rc24 es fluoro. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Rc22 y Rc24 son cada uno, independientemente, fluoro o cloro. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Rc22 es cloro, y Rc24 es fluoro. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de V e Y es N, y X es S02. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-4 Ra. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R2 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-3 Rc. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque uno o dos de 1, Z1, W2, y Z2 son cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo, y los otros son hidrógeno.39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque uno o dos de 1, Z1, W2, y Z2 son cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y los otros son hidrógeno. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque uno o ambos de 1 y Z2 son cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada uno de Z1 y 2 es hidrógeno. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (VI-(VI-A) en donde uno o dos de Ra2, Ra3, Ra4, y Ra6 son cada uno, independientemente, halo; NRdRe; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rj; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra ;ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o heteroariloxi que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo que incluye 3 a 10 átomos, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralcoxi que incluye 6 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rb; -C(0)ORg; -C (O) NRdRe; o - R^C R1; y los otros son hidrógeno; 1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y uno o dos de Rc22, Rc23,Rc25, y Rc26 son cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R3 ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra; y los otros son hidrógeno. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque W1 es CH3. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Ra3 ó Ra4 es haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-2 RJ. 44. El compuesto de conformidad con lareivindicación 43, caracterizado porque Ra3 es:y cada uno de Ra2, Ra4, y Ra6 es hidrógeno. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Rc22 es haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-2 R . 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Rc22 es CF3. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque Rc24 es fluoro, y cada uno de Rc23, Rc25, y Rc26 es hidrógeno. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (2R) -1,1,1-trifluoro-2- [3- ( { (2R) -4- [ 4-fluoro-2- ( trifluorometil ) -fenil] -2-metilpiperazin-l-il } sulfonil ) fenil ] propan-2 -ol . 49. Un compuesto que tiene la fórmula (I) :caracterizado porque R1 es(i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono o heteroaralquilo que incluye 6-20 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-10 Rb; R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono sustituido con 1-10 Rc; o heteroarilo que incluye 5-20 átomos, opcionalmente sustituido con 1-10 Rc; o (iii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; o X es S(0)n, o S(0)nNR6, en donde n es 1 ó 2, y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cada uno de V y Y es, independientemente, CR7 o N, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, con la condición de que Y y V no pueden ser ambos CR7 ; cada uno de W1, Z1, 2, y Z2 es hidrógeno; Ra en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxide 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra' ; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R ; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)OR9; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SR ; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; -OC (O) NRdRe; o 2 Ra conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente .sustituido con 1 a 5 R3 ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono oalquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra' ; Ra' en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de carbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono; heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos; tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono; heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos; heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos; aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos; mercapto; ciano; -C(0)R9, -C(0)ORg; - 0C(0)R9;-C(0)SR9; -SC(0)RG; -C(S)SRG; -SC(S)RG; -C (0) NRDRE; -NRHC (0) R1;0 - 0C(0)NRDRE; o 2 RA' conjuntamente forman alquilendioxi de1 a 3 átomos de carbono; o 2 RA' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; RB en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRDRE; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRK, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 RF; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 RA; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 RB; mercapto; ciano; -C(0)RG, -C(0)0RG; -0C(0)RG; -C(0)SRG; -SC(0)RG; -C(S)SRG; -SC(S)RG; -C (O) NRDRE; -NRHC (O) R -OC(0)NRDRE; o 2 R conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono ohaloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb' ; o(iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rb' en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rj ; alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de carbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono,cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi .que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)OR9; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC ( O ) R1 ; o -OC (O) NRdRe; o 2 Rb' con untamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o Rc en cada aparición es, independientemente: (i) halo; nitro; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 R ; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o S02Rm; o 2 Rc conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de loscuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; cada uno de Rd, Re, Rg, Rh, y Rk, en cada aparición es, independientemente: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono oalquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rf es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo,=NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; o -OC(0)NRdRe; R1 es Rg; ORg; o NRdRe; Rj es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)R9; -C(0)NRdRe; -NR^ÍOR1; o -OC(0)NRdRe; Rm es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj ; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; oheterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; y Con la condición que: (a) cuando V e Y son ambos N, y R2 es piridilo o pirimidilo sustituido, entonces Rc no puede ser alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; o S02Rm; y (b) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces R1 no puede ser 4-clorofenilo; y (c) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces R1 no puede ser 41-clorof enilo; cuando R2 es: fenilo mono s u s t i t u i do con hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cloro, o nitro; piridilo no sustituido; piridilo mono s u s t i t u i do con hidroxilo, cloro, o nitro; tiazolilo no sustituido; tiazolilo monosust ituido con nitro o hidroximet i lo ; indolilo no sustituido; o indazolilo no sustituido; y(d) cuando V e Y son ambos N y X es S02, entonces R1 no puede ser naftilo cuando R2 es: piridilo no sustituido; pirimidinilo no sustituido; fenilo monosust ituido con hidroxilo o alcoxi de 1 a 6átomos de carbono; tiazolilo no sustituido; o 5-cloro-2-metilfenilo; y (e) cuando Y es N y V es CH y X es S02, entonces R1 no puede ser 1-clorofenilo cuando R2 es: fenilo monosustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o benzo [d] isoxazol sustituido; y (f) cuando Y es N y V es CH y X es S02, entonces R1 no puede ser naftilo cuando R2 es fenilo monosustituido con hidroximetilo . o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido de los mismos . 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque cada uno de V e Y es N. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque X es S02. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R1 es 1-naftilo o 2-naftilo . 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R1 tiene la fórmula(II)en donde uno de R , R , y R es halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 R-* ; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra' ; heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 Rb; o -NRhC(0)Ri; y los otros son hidrógeno. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R1 es 3,4-diclorofenilo, 3-fluoro-4-bromofenilo, 2 , ß-diclorofenilo, 2 , -difluorofenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2-bromo-4-( trifluorometil ) fenilo, o56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R1 es heteroarilo que incluye 5-14 átomos, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R1 es heteroarilo monociclico que incluye 5-6 átomos, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R1 es tienilo, isoxazolilo, o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 Ra, en donde Ra en cada aparición es, independientemente, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heterociclilo que incluye 3-8 átomos. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R1 es heteroarilo biciclico o triciclico que incluye 8-12 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 Ra. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R1 es quinolilo,benzotienilo, dibenzotienilo, benzofurilo, dibenzofurilo, o benzotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 Ra, en donde Ra en cada aparición es, independientemente, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heterociclilo que incluye 3-8 átomos. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R2 es heteroarilo que incluye 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con 1-2 Rc. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R2 tiene la fórmula(III) :(III) en donde uno o dos de Rc3, Rc4, Rc5, y Rc6 es cada uno, independientemente, halo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 R3 ; ciano; o nitro; y los otros son hidrógeno. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque Rc3 es CF3, cloro, fluoro, ciano, CH3, o nitro.64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R2 es 1-quinolilo, 2-quinolilo, 1-isoquinolilo, o 3, 5-dicloro-4-piridilo . 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R2 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-3 Rc. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R2 tiene la fórmula (IV) :en donde uno de R , R , y R es halo; hidroxilo; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ra; y los otros son hidrógeno. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque R es 4-fluoro-2- (sulfonilmetil) fenilo; 4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenilo;2 , 3-diclorofenilo; 2,4- difluorofenilo; 2 , 4-dimetilfenilo;2 , 6-diclorofenilo; 2 , 6-dimetilfenilo; 3, 4-diclorofenilo; o 3-fluoro-2- ( trifluorometil ) fenilo. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Y es N, y V es CH . 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque R2 es OR1, en donde R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo que incluye 5-10 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra; o aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-3 Rb . 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R2 es 2,6-diclorofenoxi . 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque R2 es NR3R4, en donde uno de R3 y R4 es hidrógeno, y el otro es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-3 Ra. 72. El compuesto de, conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque R2 es 2-clorofenilamino . 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Y es CH, y V es N. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque X es S02NH.compuesto que tiene la fórmula(I) caracterizado porque: R1 es aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono )-( cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; R2 es: (i) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rc; o (ii) OR1; SR1; o NR3R4, en donde R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno o R1; X es CO; cada uno de V y Y es, independientemente, CR7 o N, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, con la condición de que Y y V no pueden ser ambos CR7;cada uno de W1, Z1, W2, y Z2 es, independientemente: (i) hidrógeno; u (ii) oxo; o (iii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o (iv) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o (v) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo de de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; Ra en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; alcoxi de1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra' ; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono,heterocicliloxi que incluye 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)R9; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; -OC (O) NRdRe; o 2 Ra conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra' ; Ra' en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono;alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de carbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono; heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos; tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono; heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos; heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos; aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; - OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; - I^CÍOR1; o - OC(0)NRdRe; o 2 Ra' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o 2 Ra' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; Rb en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxide 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SR9; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; -OC(0)NRdRe; o 2 Rb con untamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada unode los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb' ; o(iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rb' en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rj ; alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de carbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono;cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)R9; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(0)NRdRe; -NRhC(0)Ri; o -OC (O) NRdRe; o 2 Rb' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o Rc en cada aparición es, independientemente: (i) halo; nitro; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ciano; o S02Rm; o 2 Rc conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj; o (iü) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o(iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; cada uno de Rd, Re, Rg, Rh, y Rk, en cada aparición es, independientemente: (i) hidrógeno; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rf es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales estáopcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12. átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC (O) R1; o -OC(0)NRdRe; R1 es Rg; ORg; o NRdRe; Rj es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono;alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; o -OC(0)NRdRe; Rm es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj ; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido de los mismos.76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque cada uno de W1, Z1, W2, y Z2 es hidrógeno. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque uno o dos de 1, Z1, 2, y Z2 son cada uno, independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo, y los otros son hidrógeno. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque R1 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-5 Rb. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque R1 es ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o adamantilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 Rb, en donde Rb en cada aparición es, independientemente, halo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque R1 es (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - (cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono) , en donde el anillo de cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 Rb. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque R1 es -CH2- (ciclopentilo) , -CH2- ( ciclohexilo ) , o -CH2- (bicicloheptilo) ,en donde el anillo de cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque R1 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-2 Rb . 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R1 es bencilo, opcionalmente sustituido con 1-2 halo. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque cada uno de ¦ Y y V es N . 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque R2 es 2-piridilo, opcionalmente sustituido con 1-2 Rc . 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque cada uno de Y es N, y V es CH. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque R2 es OR1, en donde R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo que incluye 5-10 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra; o aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-3 Rb.compuesto que tiene la fórmula(I) caracterizado porque: R1 es arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; R2 es cicloalquilo de 6 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 6 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye 3-16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye 3-16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-10 Rb; X es S(0)n o S(0)nNR6, en donde n es 1 ó 2, y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cada uno de V e Y es, independientemente, CR7 o N, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, con la condición de que Y y V no pueden ser ambos CR7; cada uno de W1, Z1, 2, y Z2 es, independientemente: (i) hidrógeno; u(ii) oxo; o (iii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; o (iv) arilo de 6 a 18 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; o (v) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo de de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; R en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye de 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra' ; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxide 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)OR9; -0C(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC ( O ) R1 ; -OC (O) NRdRe; o 2 Ra conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra' ; Ra' en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos decarbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de carbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidroxilo; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono; heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos; tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono; heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos; heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos; aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono; heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; - OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NR^fOlR1;0 - OC(0)NRdRe; o 2 Ra' conjuntamente forman alquilendioxi de1 a 3 átomos de carbono; o 2 Ra' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; Rb en cada aparición es, independientemente: (i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5_ a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; -OC(0)NRdRe; o 2 Rb conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R^ ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb' ; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono oalquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; Rb en cada aparición es, independientemente, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 R3 ; alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono, heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de carbono; heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)R9, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC (O) Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NRhC(0)Ri; o -OC (O) NRdRe; o 2 Rb' conjuntamente forman alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; cada Rd, Re, Rg, Rh y Rk en cada aparición es, independientemente: (i) hidrógeno; o (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rj ; o (iii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iv) alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; o (v) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye de 5 a 16 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra;Rf es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo, =NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi que incluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra' ; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(0)Rg, -C(0)ORg; -OC(0)Rg; -C(0)SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C (O) NRdRe; -NR^tC R1; o -OC (O) NRdRe; R1 es Rg; ORg; o NRdRe; Rj es NRdRe; nitro; azido; hidroxilo; oxo, tioxo,=NRk, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rf; haloalcoxi de 1 a 12 átomos de carbono; ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, tioariloxi de 6 a 16 átomos de carbono, heteroariloxi queincluye 5 a 20 átomos, o tioariloxi que incluye 5 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Ra; alqueniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; alquiniloxi de 2 a 12 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 16 átomos de carbono, cicloalqueniloxi de 3 a 16 átomos de carbono, heterocicliloxi que incluye de 3 a 16 átomos, heterocicloalqueniloxi que incluye de 3 a 16 átomos, aralcoxi de 7 a 20 átomos de carbono, o heteroaralcoxi que incluye de 6 a 20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono; -C(0)Rg, -C(0)OR9; -OC(0)R9; -C (O) SRg; -SC(0)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C ( O ) NRdRe ; -NRhC(0)Ri; o -OC(0)NRdRe; y Rm es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R3 ; o (ii) aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono; heteroaralquilo que incluye de 6 a 20 átomos; cicloalquenilo de 3 a 16 átomos de carbono; heterociclilo que incluye de 3 a 16 átomos; o heterocicloalquenilo que incluye de 3 a 16 átomos; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 10 Rb; o (iii) arilo de 6 a 16 átomos de carbono o heteroarilo que incluye 5 a 16 átomos, cada uno de los cualesestá opcionalmente sustituido con 1 a 10 Ra; y con la condición que: (a) cuando V e Y son ambos N y X es SO2, entonces R1 no puede ser 1-clorofenilo cuando R2 es adamantilo no sustituido o ciclohexilo sustituido o no sustituido; y (b) cuando Y es N, V es CH, y X es S02, entonces R1 no puede ser 1-clorofenilo cuando R2 es piperidilo no sustituido, piperidilo sustituido con oxo, morfolinilo no sustituido, o pirrolidinilo no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque Y es N, y V es N o CH. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque cada uno de W1, Z1, 2, y Z2 es hidrógeno. 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque R2 es cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1-5 Rb. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque R2 es ciclohexilo, bicicloheptilo, cicloheptilo, o adamantilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 Rb, en donde Rb en cada aparición es, independientemente, halo o alquilo de 1a 4 átomos de carbono. 93. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. 94. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por cantidades en exceso o descontroladas de cortisol y/o otros corticosteroides , caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. 95. Un método para tratar la diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 96. Un método para tratar el síndrome X, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 97. Un método para tratar la obesidad, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 98. Un método para tratar un trastorno lipídico seleccionado del grupo que consiste de dislipidemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, y HDL bajo y LDL alto, caracterizado porque comprendeadministrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 99. Un método para tratar la ateroesclerosis , caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 100. Un método para tratar un trastorno cognitivo caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 101. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el trastorno es la enfermedad de Alzheimer . 102. Un método para promover la sanación de heridas, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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