MX2008009834A

MX2008009834A - Derivados de benzamida y heteroareno

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Publication number: MX2008009834A
Application number: MX/A/2008/009834A
Authority: MX
Inventors: Kuehne Holger; Mueller Werner; Pflieger Philippe; Mattei Patrizio; Luebbers Thomas; Maugeais Cyrille; Conte Aurelia
Original assignee: Conte Aurelia; F Hoffmannla Roche Ag; Kuehne Holger; Luebbers Thomas; Mattei Patrizio; Maugeais Cyrille; Mueller Werner; Pflieger Philippe
Priority date: 2006-02-07
Filing date: 2008-07-31
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Compuestos de fórmula (I), caracterizado porque R1, R2, R4, R5, A, B, D y n son como se han definido, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los procedimientos para su preparación, su utilización como farmacéuticos y las composiciones farmacéuticas que los comprender. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDA Y HETEROARENO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está relacionada con nuevos derivados de las benzamidas y los heteroarenos carboxamida, los procedimientos para su preparación, su utilización como medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los contienen . Más particularmente, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halo-alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halo-cicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-C6; R2 es hidrógeno o un grupo en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de C!-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-Cs, Ref.194990 OH o halo-alcoxi de Ci-C6; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de ??-C6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6 cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno; A es CRiU o N; B es CR o N; D es CR3 o N; en donde -B=A- y -A=D- no son -N=N-; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-c6; R10 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de I- Q, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno; R11 es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de CI-CÉ, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1, 2 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los ejemplos de alquilo de CI-CÉ incluyen los radicales hidrocarburo alifáticos saturados y monovalentes, de cadena recta o ramificada, de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilos isoméricos y hexilos isoméricos . Los ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de halo-alquilo de C1-C6 incluyen los grupos alquilo de Ci-C6, como se han definido antes, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de Ci-Ce está sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1,2,2, 2-tet rafluoro-l-trifluorometil-etilo, pentafluoroet ilo y clorodifluoromet ilo . Los ejemplos de halo-alcoxi de Ci-C6 incluyen los grupos alcoxi de fórmula O-alquilo de Ci-C6, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi está sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, por ejemplo, trifluorometoxi , difluorometoxi, fluorometoxi y clorodifluorometoxi . Los ejemplos de cicloalquilo de C3-C8 incluyen los grupos carbociclicos saturados que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos de halo-cicloalquilo de C3-C8 incluyen el 1-fluorociclobutilo . Los ejemplos de tri-alquilsililo de C1-C6 incluyen el trimet ilsililo . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres, que no son ni biológicamente ni de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxilico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden prepararse a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, lo que incluye las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio de iones, como las resinas de isopropilamina, trimetilamina , dietilamina, trietilamina, tripropilamina , etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimina y similares. El compuesto de fórmula I puede estar presente en forma de z iteriones. Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de los compuestos de fórmula I son las sales de clorhidrato. Los compuestos de fórmula I pueden también estar solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse durante el curso del proceso de elaboración o puede tener lugar por ejemplo, como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye los solvatos fisiológicamente aceptables. Los "isómeros" son compuestos que poseen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o la secuencia en que se unen sus átomos o en la distribución de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la distribución de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares el uno del otro se denominan "diaestereoisómeros" , y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" , o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral" . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de Ci-Cg, halo-alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-C6. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de C1-C6. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es butilo. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es ter-butilo. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (a) . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (a) , en donde R6 y R7 son independientemente halo-alquilo de C1-C6 o halógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (a) , en donde R6 es halo-alquilo de Ci-C6 y R7 es halógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (a) , en donde R6 es CF3 y R7 es Cl. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halo-alquilo de Ci- s, halógeno, cicloalquilo de C3-C8 o halo-alcoxi de C1-C6. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, CF3, Cl, F, ciclopropilo u 0CF3. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde R es hidrógeno, CF3, Cl, F, ciclopropilo u OCF3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8 o halo-alcoxi de Ci-C6. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, CF3, Br, Cl, F, ciclopropilo u 0CF3. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde R8 es hidrógeno, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, CF3, Br, Cl, F, ciclopropilo u OCF3. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde R9 es hidrógeno, Cl o F. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde R9 es hidrógeno o F. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12 en donde R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno o halo-alcoxi de C 1-C6. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12, en donde R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6 o halógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12, en donde R12 es hidrógeno o halógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12, en donde R12 es hidrógeno, Cl o F. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12, en donde R12 es hidrógeno, alquilo de Ci~C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8 o halo-alcoxi de Ci-C6. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12, en donde R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci~ Ce , halógeno o cicloalquilo de C3-C8. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12, en donde R12 es hidrógeno, halógeno o cicloalquilo de C3-C8. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es CR12, en donde R12 es hidrógeno, Cl, F o ciclopropilo . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde X es o N, e Y es CH. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde Y es CH. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es un grupo (b) , en donde Y es N y X es CR12. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde A es CR10. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde A es CR10, en donde R10 es hidrógeno, o es halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8 u OH, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde A es CR10, en donde R10 es halo-alquilo de Ci-C6 o halógeno, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde A es CR10, en donde R10 es CF3 o Cl, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde A es N, y B y D no son N. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde B es CR11. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde B es CR11, en donde R11 es hidrógeno o es halógeno, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde B es CR11, en donde R11 es hidrógeno o es F o Cl, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde B es CR11, en donde R11 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde B es N y A no es . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde D es CR3. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde D es CR3, en donde R3 es hidrógeno . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde D es N. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R5 es hidrógeno, halo-alquilo de Ci~C6, halógeno u OH. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R5 es hidrógeno, halo-alquilo de C1-C6 o halógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R5 es hidrógeno o halógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R5 es hidrógeno o F. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6 o halógeno cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es halo-alquilo de Ci-C6 o halógeno, y al menos uno de entre R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es CF3 o Cl y al menos uno de entre R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6 o halógeno, y al menos uno de entre R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es CH2CH3, CF3 o Cl, y al menos uno de entre R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde n es 1. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halo-alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-Cs o tri-alquilsililo de Ci-C6; R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno; A es CR10 o N; B es CR11 o N; D es CR3 o N; en donde -B=A- y -A=D- no son -N=N-; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ R10 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y Ru no es hidrógeno; R es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1, 2 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halo-alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-Cg, halocicloalquilo de C3-Cg o tri-alquilsililo de Ci-C6; R2 es un grupo en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ C6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6 cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno; A es CR10 o N; B es CR11 o N; D es CR3 o N; en donde -B=A- y -A=D- no son -N=N-; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ R10 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de CI-CÉ, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno; R11 es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1, 2 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halo-alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 , halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-C^; R2 es un grupo en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C^; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci~C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ c6; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ c6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C3, OH o halo-alcoxi de Ci-C6 cuando al menos uno de R3, R5, R10 y Ru no es hidrógeno; A es CR1U o N; B es CR11 o N; D es CR3 o N; en donde -B=A- y -A=D- no son -N=N-; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ CÉ R10 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6 cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno; R11 es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1 , 2 ó 3 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halo-alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-C6; R2 es hidrógeno o un grupo en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de i~Ce, halógeno, cicloalquilo de C3-Cs, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de i~Ce, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-Cs, OH o halo-alcoxi de Ci-c6; R5 es hidrógeno, alquilo de ??-?ß, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-Cs, OH o halo-alcoxi de Cj.-C6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno; A es CR10; B es CR11 o N; D es CR3 o N; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-c6; R10 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno; R11 es hidrógeno o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1.-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1 , 2 o 3 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halo-alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de ??-?e; R2 e en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-Cg R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ C6 ; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de CI-CÉ, halógeno, cicloalquilo de C3-Cs, OH o halo-alcoxi de Ci~ c6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos uno de R3, R5 y R11 no es hidrógeno ; A es N; B es CR11; D es CR3; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ C6; R11 es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1, 2 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halo-alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de CI-CÉ; R2 es hidrógeno o un grupo en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-Cg, OH o halo-alcoxi de C1-C6; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-c6; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-c6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6 cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno; A es CR10; B es CR11 o N; D es CR3; R3 es hidrógeno, alquilo de CI-CÉ, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C3, OH o halo-alcoxi de Ci-c6; R10 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno; R11 es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1 , 2 o 3 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de Ci-C6; R2 es un grupo en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8 o halo-alcoxi de C1-C6; X es CR12; Y es CH; R12 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; R4 es halo-alquilo de Ci-C6 o halógeno; A es CR10; B es CR11 o N; D es CR3; R3 es hidrógeno; R10 es halo-alquilo de Ci-C6 o halógeno; R11 es hidrógeno ; y n es 1, 2 ó 3; y las sales farmacéuticamente aceptables mismos . En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de Ci-Cg; R2 es un grupo en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-Ca o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR1Z; Y es CH; R12 es hidrógeno, halógeno o cicloalquilo de C3-C8; R5 es hidrógeno o halógeno; R" es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6 o halógeno; A es CR10; B es CR11 o N; D es CR3; RJ es hidrógeno; Rio es halo-alquilo de C1-C6 o halógeno; R 11 es hidrógeno; n es 1 , 2 ó 3 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Además de los anteriores, la presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halo-alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-C6; R2 es hidrógeno o un grupo en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Cx-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ c6; R3 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-Ce; R4 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-Ce, cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno; A es CR1U o N; B es CR11 o N; D es CR3 o N; en donde -B=A- y -A=D- no son -N=N-; R10 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de ??-?ß, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno; R11 es- hidrógeno o es alquilo de Ci-C^, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4 , R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1, 2 o 3; y dicho proceso comprende la reacción de un derivado ácido, un compuesto de fórmula II en donde R4, R5, A, B y D presenta los significados anteriores y W es hidroxi, OLi, ONa, OK o halógeno, por ejemplo, Cl, con un derivado de amina secundaria, un compuesto de fórmula III en donde R1, R2 y n presentan los significados anteriores . Si se utilizan en este proceso los ácidos carboxilicos (W = OH) o sales de carboxilato (W = OLi, ONa, OK) de fórmula II, pueden utilizarse reactivos de acoplamiento de péptidos estándar para activar el ácido antes de la reacción de acoplamiento. Normalmente, el derivado ácido II (R = OH, OLi, ONa, OK) se mezcla con un reactivo de acoplamiento como el EDC o EDC-HC1, DCC, HBTU o TBTU en un disolvente inerte como la N, -dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA) o diclorometano (DCM) junto con un derivado amina secundaria III apropiado. Opcionalmente, puede añadirse una base (por ejemplo, N, N-diisopropiletilamina, triet ilamina , N-metilmorfolina ) y/o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) . La mezcla de reacción se agita durante entre 1 y 24 h a una temperatura de entre alrededor de -30°C y alrededor de 70°C (por ejemplo, a temperatura ambiente) . Alternativamente, para obtener compuestos de fórmula (I) pueden hacerse reaccionar, utilizando protocolos estándar, cloruros ácidos (W = Cl) con derivados amina secundaria III. Los derivados ácidos de fórmula II están disponibles comercialmente o pueden prepararse como se describe en la sección de ejemplos. Las aminas secundarias de la fórmula general III pueden sintetizarse mediante métodos estándar. Éstas pueden sintetizarse como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula III en donde R1 es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halo-alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-C6; R2 es hidrógeno o un grupo en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C^; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci~C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ c6; y n es 1 , 2 o 3 ; pueden prepararse mediante aminación reductiva de un derivado benzaldehido, un compuesto de fórmula IV en donde R es e, con una amina, un compuesto de fórmula V H2N^CH2(CH2)nR2 (v) en donde R2 y n son como se ha definido anteriormente . Las aminas y aldehidos de partida necesarios están disponibles comercialmente o se sintetizan utilizando métodos estándar como por ejemplo, los descritos en la sección de ej emplos . Las aminas secundarias III pueden sintetizarse de forma alternativa a partir de derivados amida, compuestos de fórmula VII en donde R1, R2 y n son como se ha definido anteriormente . Los derivados de amida, compuestos de fórmula VII, pueden obtenerse mediante el acoplamiento de derivados de ácido benzoico, compuestos de fórmula VI, en donde R1 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula V. Los ácidos benzoicos de partida necesarios están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse utilizando los métodos estándar como por ejemplo, los descritos en la sección de ejemplos. Se utilizan las siguientes abreviaturas: TA: temperatura ambiente; THF: tetrahidrofurano; DMF: N,N-dimetilformamida ; DCM: diclorometano En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud está basada en el AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC.

Aldehidos (Ácidos) (Compuestos de fórmula IV y VI) : Ejemplo Sl-A: Preparación de 4-ciclopropil benzaldehido : A una solución de l-bromo-4-ciclopropilbenceno [sintetizado de forma análoga al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1976, 41, 2262-2266] (1,58 g, 8.04 mmoles) en THF a -78°C se le añadió n-BuLi (5.08 mi, solución 1.6M en hexano, 8.11 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min. Entonces se añadió DMF (1.25 mi, 16.08 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó entonces lentamente hasta 0°C (durante 2h) y se agitó a 0°C durante lh. La reacción se extinguió con solución ac. sat. de NH4C1 y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacio para proporcionar un residuo que se purificó mediante una cromatografía de vaporización instantánea en columna (1:9 éter dietílico/pentano) para proporcionar 4-ciclopropil benzaldehido (1.10 g, 94%) como un aceite incoloro. 1HRMN (CDC13, 300 MHz) : d 9.94 (s, 1H) , 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 1.97 (m, 1H) , 1.13-1.06 (m, 2H) , 0.84-0.78 (m, 2H) . Ejemplo S2-A: Preparación de 4-ciclobutil benzaldehido : a) Preparación de 1- ( -bromofenil ) -ciclobutanol : A una solución de 1.4-dibromobenceno (1.00 g, 4.24 mmoles) a -78°C en éter (20 mi) se le añadió n-BuLi (2.65 mi, solución 1.6 M en hexano, 4.24 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió entonces ciclobutanona (348 µ?, 4.66 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente (durante 2h) hasta 0°C y se agitó durante lh adicional. Se añadió agua seguida de NH4C1 sat., y la mezcla de reacción se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacio para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (1:4 éter/pentano) para proporcionar 1- ( 4-bromofenil ) -ciclobutanol (330 mg, 34%) como un aceite incoloro. 1HR N (CDC13, 300 MHz) : d 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H) , 2.41-2.31 (m, 2H) , 2.02 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) . b) Preparación de l-bromo-4-ciclobutil-benceno : A una solución de 1.37 g de 1- ( 4-bromofenil ) -ciclobutanol (6 mmoles) en 15 mi de DCM, se le añadieron 1.15 mi de trietilsilano (7.2 mmoles) y la mezcla se enfrió hasta -78°C. Entonces, se añadieron 1.15 mi de complejo de trifluoruro dietil eterato de boro, la mezcla de reacción se calentó hasta -40°C y se agitó durante 8 h. La reacción se extinguió entonces mediante la adición de KHCO3 acuoso al 10% y la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico y se concentraron. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; ciclohexano) para proporcionar 0.84 g (66%) de l-bromo-4-ciclobutil-benceno como un líquido incoloro. 1HRMN (CDCI3, 300 MHz) : d 1.85 (m, 1H) , 1.92-2.18 (m, 3H) , 2.33 (m, 2H) , 3.49 (quint, J=8.5 Hz, 1H) , 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) . c) Preparación de 4-ciclobutil-benzaldehído : El compuesto del título se sintetizó en analogía al 4-ciclopropil benzaldehído (descrito en el ejemplo Sl-A) utilizando 830 mg de l-bromo-4 -ciclobut il-benceno (3.93 mmoles), 2.7 mi de una solución 1.6 molar de n-BuLi en hexano (4.32 mmoles) y 605 µ? de DMF (7.86 mmoles) . El residuo aislado se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (5:95 EtOAc/ciclohexano) para proporcionar 422 mg de 4-ciclobutil-benzaldehído (67%) como un líquido incoloro. 1HRMN (CDC13, 300 MHz) : d 1.89 (m, 1H) , 1.97-2.26 (m, 3H) , 2.40 (m, 2H) , 3.63 (quint, J=8.5 Hz, 1H) , 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 9.97 (s, 1H) . Ejemplo S3-A: Preparación de 4- (1-fluoro-ciclobutil) -benzaldehído: a) Preparación de l-bromo-4- ( 1-fluoro-ciclobutil) -benceno : A una solución de 5.66 g de 1- ( 4-bromofenil ) -ciclobutanol (24.92 mmoles, descrito en el ejemplo S2-A) en 70 mi de DCM se le añadieron 4.23 g de trifluoruro de (dietilamino) a zu f r e (95%, 24.92 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 35 min, después se añadió una solución sat. de NaHC03- y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron , se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (100% pentano) para proporcionar l-bromo-4- ( 1 - f luo r o- c i c 1 obu t i 1 ) -benceno (3.66 g, 64%) como un líquido incoloro. b) Preparación de 4 - ( 1 - f luoro-ci clobu t i 1 ) -benzaldehí do : El compuesto del título se sintetizó en analogía al 4 - c i c 1 op r op i 1 benzaldehído (descrito en el ejemplo Sl-A) utilizando 1.64 g de 1 -br orno - 4 - ( 1 -f luo r o - c i c 1 obu t i 1 ) -benceno (7.16 mmoles) , 4.92 mi de una solución 1.6 molar de n-BuLi en hexano (7.87 mmoles) y 1.1 mi de DMF (14.32 mmoles) . Se aisló 4- ( 1 - f luoro-ci el obut i 1 ) -ben za ldehí do como producto bruto como un líquido amarillo claro (1.23 g, 96%) . 1HRMN ( C DC 13 , 300 MHz) : d 1.84 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 2.49-2.81 (m, 5H) , 7.63 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.92 (d, J=8 Hz, 2H) , 10.03 (s, 1H) .

Ejemplo S4-A: Preparación de 4- (1,2 ,2, 2-tetrafluoro-l-trifluorometil-etil) -benzaldehido Una solución de 3.5 g de 4- (heptafluoroisopropil ) -tolueno (13.4 mmoles) en 100 mi de tetraclorometano se calentó a reflujo. Después se añadieron 2.63 g de N-bromosuccinimida (14.8 mmoles) y 326 mg de peróxido de dibenzoilo (1.34 mmoles) en pequeñas porciones. Tras 5 h, la mezcla se enfrió hasta 0°C, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo restante se disolvió en 15 mi de etanol y se añadió a una suspensión que se preparó mediante la adición de 2-nitropropano (1.4 mi, 15.5 mmoles) a una solución de 340 mg de sodio (14.8 mmoles) en etanol. Esta mezcla se agitó durante 3 días. Después se filtró, el disolvente se eliminó y el residuo restante se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución 1N de hidróxido sódico, una solución 1N de HC1, una solución saturada de NaHC03 y con salmuera. La fase de EtOAc se secó entonces con sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación del residuo (gel de sílice; c-hexano/EtOAc 10:1) proporcionó 1.1 g (30%) de 4- (1, 2, 2, 2-tetrafluoro-l-trifluorometil-etil) -benzaldehido como un aceite amarillo claro. ^RMN (CDCI3, 300 MHz: d 7.82 (d, J=8 Hz, 2H) , 8.03 (d, J=8 Hz, 2H) , 10.11 (s, 1H) . Ejemplo S5-A: Preparación de ácido 4-penta luoroetil-benzoico a) Preparación de 4-pentafluoroetil-benzonitrilo : Una mezcla de 4-yodobenzonitrilo (10.0 g, 43.7 mmoles), pentafluoroproprionato sódico (15.4 g, 82.9 mmoles) y yoduro de cobre (I) (16.6 g, 87.3 minóles) , DMF (160 mi) y tolueno (60 mi) se calentó hasta 160°C durante 16 h, permitiendo que la mayor parte del tolueno se eliminara por destilación. Tras enfriarse, se añadió acetato de etilo (200 mi) , la mezcla se filtró a través de tierra de diatomácea, y el filtrado se repartió entre acetato de et ilo/heptano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSC ) , y se evaporó. La cromatografía (Si02, gradiente de heptano-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (5.05 g 52%) . Aceite amarillo, MS (El) 221.1 (M+) . b) Preparación de ácido 4-pentafluoroet il-benzoico Una mezcla de 4-pentafluoroetil-benzonitrilo (2.98 g, 13.5 m oles), hidróxido potásico (3.03 g, 54.0 mmoles) en agua (40 mi) y etanol (20 mi) se calentó a reflujo durante 16 h. Tras enfriarse, la solución se repartió entre una solución ac. de ácido clorhídrico 1M y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. La cromatografía (Si02, gradiente heptano-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (2.76 g, 85%) . Sólido blanco, MS (ISP) 238.9 (M-H)". Ejemplo S6-A: Preparación de 4-trimetilsilanil-benzaldehido Se disolvió l-bromo-4- ( trimetilsilil ) benceno (1.15 g, 5 mmoles) en THF (30 mi) y se enfrió hasta -78°C. Se añadió gota a gota bajo argón una solución de n-butil litio 1.6 M en hexano (3.13 mi, 5 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. La solución incolora clara se agitó a -78°C durante 15 min. y se añadió DMF (1.156 mi, 15 mmoles) rápidamente. La temperatura de reacción aumentó hasta -68°C. La reacción se agitó durante 15 min. adicionales a -78°C, se extinguió con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó para dejar el producto como un aceite incoloro (920 mg, 100%) . El producto fue lo suficientemente puro para utilizarlo directamente en el siguiente paso. MS (ISP) 179.2 (M+H+) . 1H RMN (CDC13, 300MHz) : d 10.02 (s, 1H) 7.84 (d, 2H) , 7.69 (d, 2H) , 0.31 (s, 9H) . Ejemplo S7-A: Preparación de 4- (1,1-dimetilpropil) -benzaldehido El compuesto del título se sintetizó en analogía al Ejemplo Sl-A utilizando l-bromo-4- ( 1 , 1-dimetilpropil ) -benceno (sintetizado en analogía al procedimiento descrito en J. Chem. Res. Miniprint. , 1997, 12, 2701-2733) (250 mg, 1.10 mmoles), r¡BuLi (825 µ?, solución 1.6M en hexano, 1.32 mmoles) y DMF (427 µ?, 5.50 mmoles) . El residuo aislado se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (1:9 éter : pentano) para proporcionar 4 -( 1 , 1-dimetilpropil ) -benzaldehído (175 mg, al 90%) como un aceite incoloro. 1HRMN (CDC13, 300MHz) : 9.99 (s, 1H) , 7.82 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.50 (d, J=8.5Hz, 2H) , 1.69 (q, J=7.5Hz, 2H) , 1.32 (s, 6H) , 0.68 (t, J=7.5Hz, 3H) . Aminas primarias (Compuestos de fórmula V) : Ejemplo Sl-B: Preparación de clorhidrato de 2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -etilamina Se disolvieron 5.45 g de (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -acetonitrilo (26.3 mmoles) en 45 mi de THF y se enfriaron a 0°C bajo nitrógeno. Se añadieron entonces gota a gota 138 mi de complejo borano-tetrahidrofurano 1M (138 mmoles) durante 20 min., manteniendo la temperatura entre 0 y 2°C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante otros 45 min., y se sometió a reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 0°C y se trató entre 2 y 5°C con 33 mi de metanol durante un periodo de 45 min. Tras 1 hora a reflujo la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM y la amina se extrajo dos veces con HC1 1N acuoso. Las fases acuosas combinadas se trataron entonces con NaOH concentrado para ajusfar el pH a 12, y luego se extrajeron dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacio dando lugar a 4.44 g de aceite incoloro. Éste se disolvió en 100 mi de éter dietilico, se trató con 9 mi de HC1 2.6N en éter dietílico, se agitó a TA durante otros 30 min., se filtró y se secó bajo un vacio elevado, dando lugar a 4.6 g de sólido blanco (72%). MS (ISP) 207.1 (M+H)+. Ejemplo S2-B: Preparación de clorhidrato de 2- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -etilamina a) Preparación de ( 4-cloro-3-trifluorometil-fenil ) -acetonitrilo : Se volvieron a suspender 3.94 g de 4-bromometil-l-cloro-2-trifluorometil-benceno (14.4 mmoles) y 1.06 g de cianuro sódico (21.6 mmoles) en 12 mi de DMSO bajo argón y en agitación, y se calentaron hasta 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua/hielo y se extrajo cuatro veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando 3.188 g de ( 4-cloro-3-trifluorometil-fenil ) -acetonitrilo como un aceite rojo oscuro, que se utilizó directamente en el siguiente paso. b) Preparación de clorhidrato de 2- ( 4-cloro-3-trifluorometil-fenil ) -etilamina : El compuesto del titulo se sintetizó en analogía al clorhidrato de 2- ( 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -etil-amina (descrito en el ejemplo Sl-B) a partir de 3.188 g de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil ) -acetonitrilo bruto (14.5 mmoles) y 76 mi de una solución 1M de complejo borano-THF en THF (76 mmoles) . El producto se obtuvo como un sólido blanco (1.52 g, 40%) . MS (ISP) 224.1 (M+H)+. Ejemplo S3-B: Preparación de 2- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -etilamina (S3-B1) a) Preparación de l-cloro-2-fluoro-4- (2-nitro-vinil) -benceno: Se disolvió 4-cloro-3-fluorobenzaldehido (13 g, 82 mmoles) y acetato de amonio (14.6 g, 189 mmoles) en ácido acético (150 mi), y se añadió nitrometano (12.6 mi, 234 mmoles) . La solución se calentó a reflujo durante 1.5 h. Tras enfriarla hasta TA se añadió agua (120 mi) . Precipitó un sólido. La reacción se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución ac. sat. de NaCl, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (acetato de etilo/ciclohexano, 1/4) . El producto bruto se volvió a suspender en heptano, se filtró y se secó para proporcionar l-cloro-2-fluoro-4- (2-nitro-vinil ) -benceno (10.9 g, 66%) como un sólido amarillo claro. 1HRMN (CDC13, 300MHz) : d 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 7.50 (t, J=7.5 H7, 1H) , 7.54 (d, J=13.6Hz, 1H) , 7.92 (d, J=13.6 Hz, 1H) . b) Preparación de 2- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -et ilamina : Se volvió a suspender borohidruro de litio (2.16 g, 99 mmoles) en THF (50 mi) . Se añadió gota a gota trimetilclorosilano (21.6 g, 198 mmoles) . Se añadió gota a gota una solución de l-cloro-2-fluoro-4- (2-nitro-vinil) -benceno (5.0 g, 24.8 mmoles) en THF (20 mi) . Se observó una fuerte evolución de gas y formación de espuma. La suspensión blanca se agitó a TA durante 3 días. Se añadió con cuidado MeOH (80 mi) . Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (CH2Cl2/MeOH + NH4OH ac. al 5%, 4:1) para proporcionar 2- ( 4-cloro-3-fluoro-fenil ) -etilamina (3.1 g, 73%) como un sólido blanco. MS (ISP) 174.1 (M+H)+. 1HRMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 2.92 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.02 (t, J=6.3Hz, 2H), 7.15 (dd, J=6.0 y 1.2 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=l .2 y 7.8Hz), 7.53 (t, J=6.3 Hz, 1H) , 7.93 (br, 2H) .

*: Preparado en analogía al Ejemplo Ejemplo S4-B: Preparación de 2- (3-bromo-4-clorofenil) -etilamina: a) Preparación de ( 3-bromo-4 -clorofenil ) -acetonitrilo : El compuesto del título se sintetizó en analogía al Ejemplo S2-B utilizando 2-bromo-4-bromometil-l-clorobenceno (preparado en analogía al procedimiento descrito en J. Med. Chem.; 2003, 46(20), 4232-4235) (570 mg, 2.00 mmoles) y cianuro sódico (147 mg, 3.00 mmoles) para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo oscuro que se hizo reaccionar sin posterior purificación. b) Preparación de 2- ( 3-bromo-4 -clorofenil ) -et ilamina : El compuesto del titulo se sintetizó en analogía al Ejemplo Sl-B utilizando ( 3-bromo-4-clorofenil ) -acetonitrilo bruto (475 mg, 2.06 mmoles) y complejo borano-THF 1M (4.12 mi, 4.12 mmoles) . El producto se obtuvo como un aceite incoloro (300 mg, 62%) . MS (ISP) 236.0 ( +H)+. Ejemplo S5-B: Preparación de clorhidrato de 2- (4-cloro-3-etil-fenil) -etilamina a) Preparación de 4-cloro-3-etil-benzaldehído : A una solución de 4.319 g de 4-bromo-l-cloro-2-etil-benceno (20 mmoles) en 50 mi de éter dietílico, enfriada a 0°C, se le añadieron gota a gota 12.3 mi de n-BuLi 1.6M en hexano. Tras 30 min. en agitación a 0°C y 2 h a TA, se le añadió gota a gota una solución de 2.43 mi de DMF (31 mmoles) en 10 mi de éter dietílico (la temperatura aumentó de 20 a 28°C) . Tras 1 h de agitación adicional a TA, la mezcla de reacción se acidificó con HC1 2N, se diluyó con 150 mi de agua y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se separaron por filtración y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (heptano/ AcOEt, 95/5) para proporcionar 2.1 g de un aceite incoloro. MS (ISP) 168.1 (M+H)+. b) Preparación de clorhidrato de 2- (4-cloro-3-etil-fenil ) -eti lamina : El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro-3-etil-benzaldehido en analogía al Ejemplo S3-B1 pasos a) y b) . MS (ISP) 184.1 (M+H)+. Ejemplo S6-B: Preparación de clorhidrato de 2- (4-benciloxi-3-ter-butil-fenil) -etilamina a) l-benciloxi-2-ter-butil-4-metil-benceno : 8 g de 2-ter-butil-4-metil-fenol (49 mmoles) y 16.36 g de carbonato potásico (58 mmoles) se agitaron en 120 mi de DMF hasta que se formó una suspensión. Se añadieron gota a gota 6.74 mi de cloruro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a TA. Tras dos horas calentando a 60°C, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se eliminó por filtración, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se extinguió por filtración y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (heptano/ AcOEt, 98/ 2) para proporcionar 8.647 g de un líquido incoloro. MS (ISP) 255.3 (M+H)+. b) Preparación de 4-benciloxi-3-ter-butil-benzaldehído : Una solución de 6.985 g de l-benciloxi-2-ter-butil-4-metil-benceno (27 mmoles) y 115 g de nitrato de amonio (IV) en 1000 mi de ácido acético (al 50% v/v) se agitó a 90°C durante una hora. Tras enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se extrajo con AcOEt/ heptano 1:9, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (heptano/ AcOEt, de 95/5 a 90/10) para proporcionar 3.48 g de un sólido naranja. MS (ISP) 269.3 (M+H) +. c) Preparación de clorhidrato de 2- ( 4-benciloxi-3-ter-butil-fenil ) -etilamina : El compuesto del título se preparó a partir de 4-benciloxi-3-ter-butil-benzaldehído en analogía al Ejemplo S3-Bl pasos a) y b) . MS (ISP) 284.2 (M+H)+. Aminas secundarias (Compuestos de fórmula III) : Ejemplo Sl-C: Preparación de (4- ter-butil-bencil) - [2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amina Se disolvieron 0.38 mi de 4- er-butilbenzaldehído (2.25 mmoles) y 0.227 mi de 2- ( 3, -dicloro-fenil) -etilamina (1.5 mmoles) en 4.5 mi de metanol a TA, y tras agitar durante 30 min. a TA, se sometieron a reflujo durante 2 h. Tras enfriarla hasta TA, se añadieron 85 mg (2.25 mmoles) de borohidruro sódico y tras agitar durante 5 min. a TA, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. Tras enfriarla hasta TA, la mezcla de reacción se trató con 4 gotas de HC1 1 N y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua/ EtOAc. Tras la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico, se separaron por filtración y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (40 g gel de sílice; EtOAc /heptano 1:2) para proporcionar 515 mg de un aceite viscoso incoloro (97%) . MS (ISP) 336.2 (M+H)+. Ejemplo S2-C: Preparación de (4- ter-butil-bencil) -[2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -etil] -amina Se volvieron a suspender 0.62 mi de 4-ter-butilbenzaldehído (3.69 mmoles), 600 mg de clorhidrato de 2-( 4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil ) -etilamina (2.46 mmoles) y 340 mg de carbonato potásico (2.46 mmoles) en 7 mi de metanol a TA, y tras agitar durante 30 min. a TA, se sometieron a reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta TA, se añadieron 140 mg (3.69 mmoles) de borohidruro sódico y tras agitar durante 5 min. a TA, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h. Tras enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se trató con 0.5 mi de HC1 1 N y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua/ EtOAc. Tras la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico, se separaron por filtración y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (40 g gel de sílice; EtOAc/ heptano, 1:4 y después 1:2) para proporcionar 784 mg de aceite amarillo claro (90%). MS (ISP) 354.3 (M+H)+. Ejemplo S3-C: Preparación de (4-ciclopropilbencil) - [2- (3, -diclorofenil) -etil] -amina Una mezcla de 4-ciclopropil benzaldehído (219 mg, 1.50 mmoles) , 2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -etilamina (284 mg, 1.50 mmoles) y tamices moleculares (500 mg, 4 Á) en éter dietílico (5ml) se agitó a TA toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite® y se concentró al vacío para proporcionar la correspondiente imina, que se disolvió en metanol . Se añadió borohidruro sódico (85 mg, 2.25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4h. La mezcla de reacción se extinguió entonces con NaOH ac. 0.1 N, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar la (4-ciclopropilbencil) - [2- (3, 4-diclorofenil) -etil] -amina deseada (317 mg, 75%) sin más purificación como un aceite incoloro. MS (ISP) 320.2 (M+H)+. Ejemplo S4-C: Preparación de (4-ter-butil-bencil) - [2- (2-cloro-piridin-4-il) -etil] -amina a) Preparación de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina : Una mezcla de 2.5 g de 4-bromo-2-cloropiridina (12.6 mmoles), 2.2 mi de (trimetilsilil) -acetileno (15.1 mmoles) , 153 mg de yoduro de cobre (I) (0.79 moles) y 287 mg de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.41 mmoles) en trietilamina (15 mi) se agitó a TA durante 1 h. La trietilamina se eliminó entonces al vacio, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron entonces con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (heptano/ EtOAc, de 100:0 a 98:2) para proporcionar 2-cloro-4 -trimetilsilaniletinil-piridina (2.394 g, 91%) como un líquido amarillo claro. MS (ISP) 210.1 (M+H) +. b) Preparación de 2-cloro-4-etinil-piridina : A una solución de 2.389 g de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina (11.39 mmoles) en THF (90 mi) se le añadieron 11.39 mi de una solución de TBAF 1M en THF a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. a 0°C. Después se añadió una solución saturada de NH4C1 y el THF se eliminó bajo presión reducida. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietilico y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna (pentano/ éter dietilico, de 100:0 a 4:1) para proporcionar 2-cloro-4-etinil-piridina (1.427 g, 91%) como un sólido blanquecino. -RMN (CDCI3, 300 MHz: d 3.36 (s, 1H) , 7.27 (dd, J=5 y 1 Hz, 2H) , 7.40 (br s, 1H) , 8.37 (d, J=8 Hz, 2H) . c) Preparación de ( 4-ter-butil-bencil ) - [ 2- ( 2-cloro-piridin-4-il) -etil] -amina : Una mezcla de 1.386 g de 2-cloro-4-etinil-piridina (10.07 mmoles), 2.65 mi de 4-ter-butil-bencilamina (15.11 mmoles), 0.58 mi de ácido acético (10.07 mmoles) y 666 mg de cianoborohidruro sódico (pureza del 95%, 10.07 mmoles) en etanol (12 mi) se calentaron a 105°C en un tubo sellado durante 2 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA, se diluyó con una solución de NaOH 3N y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secaron (Na2SC> 4 ) , se filtraron y se concentraron al vacio. Tras la cromatografía en columna (heptano/ EtOAc, de 100:0 a 0:100) se aislaron 1.688 g (55%) del compuesto del título como un líquido marrón. MS (ISP) 303.2 (M+H)+. Ejemplo S5-C: Preparación de (4- ter-butilbencil) -[2- (4-cloro-3-trifluorometilpirazol-l-il) -etil] -amina y (4-ter-butilbencil) - [2- (4-cloro-5-trifluorometilpirazol-l-il) -etil] -amina a) Preparación de 4-cloro-3-trifluorometil-lH-pirazol: A una solución de 3-trifluorometil-lH-pirazol (500 mg, 3.67 mmoles) en ácido acético glacial (5 mi) se le añadió una solución al 10% de hipoclorito sódico en agua (2188 µ?, 3.67 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche y luego se neutralizó con carbonato sódico sat., y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto deseado (480 mg, 77%) como un sólido blanco que no necesitó más purificación. MS (ISP) 169.0 (M-H) ~ . b) Preparación de 2- ( 4- ter-butilbencilamino) -etanol: El compuesto del titulo se sintetizó en analogía al Ejemplo S3-C, utilizando 4- ter-but ilbenzaldehído (1000 mg, 6.17 mmoles), etanolamina (371 µ?, 6.17 mmoles) y borohidruro sódico (350 mg, 9.25 mmoles) . El producto deseado (1190 mg, 93%) se aisló sin más purificación como un aceite incoloro. MS (ISP) 208.3 (M+H)+. c) Preparación de 3- (4-ter-butilbencil) -[1,2,3] oxat iazolidina 2.2 -dióxido : A una solución de 2- (4-ter-butilbencilamino) -etanol (1190 mg, 5.74 mmoles) y trietilamina (3200 µ?, 22.96 mmoles) en DCM (15 mi) a -15°C se le añadió una solución de cloruro de tionilo (544 µ?, 7.46 mmoles) en DCM (4 mi) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 30 min., se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para proporcionar el compuesto deseado (790 mg, 54%) como un sólido blanco. A una mezcla de 3-(4-ter-butilbencil ) - [ 1 , 2 , 3 ] oxat iazolidina 2-óxido (790 mg, 3.12 mmoles) en DCM (20 mi), acetonitrilo (8 mi) y agua (8 mi), a 0°C se le añadió NaI04 (867 mg, 4.05 mmoles) seguido por Ru02 (2 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2h. Se añadió agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron al vacio. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para proporcionar el producto deseado (640 mg, 76%) como un sólido blanquecino. MS (ISP) 287.0 (M+NH4)+. d) Preparación de (4-ter-butilbencil) - [2- (4-cloro-3-trifluorometilpirazol-l-il ) -etil ] -amina y (4-ter-butilbencil) - [2- ( 4-cloro-5-trifluorometilpirazol-l-il ) -etil] -amina : A una suspensión de NaH (67 mg, 1.67 mmoles) en THF (10 mi) a 0°C se le añadió una solución de 4-cloro-3-trifluorometil-IJí-pirazol (190 mg, 1.11 mmoles) en THF (5 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y después se le añadió por porciones 3- (4-ter-butilbencil )-[ 1, 2 , 3 ] oxatiazolidina-2.2-dióxido (300 mg, 1.11 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 3h más hasta que la mezcla de reacción se extinguió con 5 mi de H2SO4 al 20% (v/v) . La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante toda la noche, después se enfrió hasta TA y se vertió en agua. La fase acuosa se hizo básica con NaOH 1N y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar una mezcla 4:1 de los regioisómeros (4-ter-butilbencil) - [2- ( 4-cloro-3-trifluorometilpirazol-l-il ) -etil] -amina (210 mg, 52%) MS (ISP) 360.1 (M+H)+ y (4-ter-butilbencil ) - [ 2- ( 4-cloro-5-trifluoromet ilpirazol-l-il ) -et il ] -amina (50 mg, 13%) MS (ISP) 360.1 (M+H)+, respectivamente, que se separaron mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna. Ejemplo S6-C: Preparación de (4- ter-butilbencil) -[2- (3-ciclopropilfenil) -etil] -amina A una solución de m-bromofenilciclopropano (sintetizado como se describe en J. Org. Chem. , 1976, 41, 2262-2266) (100 mg, 0.51 mmoles) en THF seco (3 mi) a -78°C, se le añadió nBuLi (317 µ?, solución 1.6M en hexano, 0.51 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min. y después se añadió gota a gota una solución de 3- (4- ter-butilbencil) -[1,2,3] oxatiazolidina-2.2 -dióxido (109 mg, 0.41 mmoles) en THF (lml) . La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C durante 3 horas y después se extinguió con 5 mi de H2S04 al 20% (v/v) . La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante toda la noche y después se enfrió hasta TA y se vertió en agua. La fase acuosa se hizo básica con NaOH 1N y luego se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar un residuo bruto que se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para proporcionar ( 4- ter-but ilbencil ) - [2- ( 3-ciclopropilfenil ) -etil] -amina (72 mg, 58%) como un aceite incoloro. MS (ISP) 308.4 (M+H)+. Ejemplo S7-C: Preparación de (4- er-butilbencil) -[2- (3-cloro-5-ciclopropilfenil) -etil] -amina a) Preparación de l-bromo-3-cloro-5-ciclopropil-benceno : A una solución de 1.3-dibromo-5-clorobenceno (500 mg, 1.85 mmoles) en THF (1 mi) se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (3698 µ?, solución 0.5 en THF, 1.85 mmoles) en un tubo sellado, y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min. antes de añadir tetraquis ( trifenil-fosfina ) paladio (0) (107 mg, 0.09 mmoles) . La solución resultante se calentó hasta 70°C durante toda la noche, se enfrió hasta TA, después se extinguió con una solución sat. de NH4C1 y se extrajo con pentano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron a través de un pequeño filtro de gel de sílice para proporcionar el producto deseado (272 mg, 64%) que no necesitó más purificación. 1HRMN (CDC13, 300MHz): 7.28 (aptt, J=2.0Hz, 1H) , 7.08 (aptt, J=1.5Hz, 1H) , 6.97 (aptt, J=1.5Hz, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.04-0.97 (m, 2H) , 0.72-0.67 (m, 2H) . b) Preparación de (4- ter-butilbencil ) - [2- (3-cloro-5-ciclopropilfenil ) -etil ] -amina : El compuesto del título se sintetizó en analogía al Ejemplo S6-C, utilizando l-bromo-3-cloro-5-ciclopropil-benceno (96 mg, 0.71 mmoles) y 3- (4- ter-butilbencil) -[ 1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-2.2-dióxido (36 mg, 0.89 mmoles). El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para proporcionar el producto deseado (155 mg, 39%) como un aceite incoloro. MS (ISP) 342.2 (M+H)+. Ejemplo S8-C: Preparación de (4- ter-butilbencil) - [2- (3-ciclopropil-4-fluorofenil) -etil] -amina a) Preparación de 3-ciclopropil-4-fluorofenilamina : A una solución de 3-bromo-4-fluorofenilamina (sintetizado como se describe en J. Org. Chem. , 1981, 46, 2280-2286) (415 mg, 2.18 mmoles), ácido ciclopropil borónico (244 mg, 2.84 mmoles), fosfato potásico (1.62 g, 7.64 mmoles), triciclohexilfosfina (61 mg, 0.22 mmoles) en tolueno (10 mi) y agua (0.5 mi) se añadió acetato de paladio (25 mg, 0.11 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C toda la noche. La mezcla se enfrió entonces hasta TA y se diluyó con agua y se extrajo con éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para proporcionar 3-ciclopropil-4-fluorofenilamina (210 mg, 64%). MS (ISP) 152.2 (M+H) +. b) Preparación de 2-ciclopropil-l-fluoro-4-yodobenceno: A una solución de 3-ciclopropil-4-fluorofenilamina (210 mg, 1.39 mmoles) en DME (1.5 mi) se le añadió yoduro de cesio (360 mg, 1.39 mmoles), yoduro de cobre (82 mg, 0.43 mmoles), yodo (176 mg, 0.70 mmoles) y nitrito de isoamilo (1.11 mi, 8.34 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se repartió entre pentano y solución sat . de NH4C1. La fase orgánica se separó, se lavó con tiosulfito sódico al 5% y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (100% pentano) para proporcionar el 2-ciclopropil-l-fluoro-4-yodobenceno deseado (262 mg, 72%) como un aceite incoloro. ^•HRM (CDC13, 300MHz): 7.40 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.03-0.96 (m, 2H) , 0.74-0.68 (m, 2H) . c) Preparación de ( - ter-butilbencil) - [2- ( 3-ciclopropi 1-4 -fluorofenil) -etil] -amina : El compuesto del titulo se sintetizó en analogía al Ejemplo S6-C utilizando 2-ciclopropil-l-fluoro-4-yodobenceno (100 mg, 0.38 mmoles) y 3- ( 4- ter-butilbencil ) -[ 1 , 2 , 3 ] oxat iazolidina-2.2-dióxido (103 mg, 0.38 mmoles) . El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para proporcionar el producto deseado (35 mg, 28%) como un aceite incoloro. MS (ISP) 326.3 (M+H)+. Ejemplo S9-C: Preparación de [2- (4-fluoro-fenil) -etil] - (4-pentafluoroetil-bencil) -amina (S9-C1) a) Preparación de N- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -4-pentafluoroetil-benzamida Una solución de ácido -pentafluoroetil-benzoico (500 mg, 2.08 mmoles), 2- ( 4-fluorofenil ) etilamina (319 mg, 2.29 mmoles), 4-metilmorfolina (632 mg, 6.24 mmoles), y HBTU (1.19 g, 3.12 mmoles) en D F (38 mi) se agitó a TA durante 16 h y entonces la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. La cromatografía (Si02, gradiente heptano-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (746 mg, 99%) . Sólido blanco, MS (ISP) 362.2 (M+H)+. b) Preparación de [2- (4-fluoro-fenil) -etil] - (4-pentafluoroetil-bencil ) -amina Se añadió una solución de complejo borano-tetrahidrofurano (1M en THF, 6.5 ml, 6.5 mmoles) a 0°C a una solución de N- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -4-pentafluoroetil-benzamida (740 mg, 2.04 mmoles) en THF (8 ml) , y la solución homogénea se calentó a reflujo durante 3 h. Tras enfriarla, el exceso de reactivo se eliminó mediante la adición cuidadosa de metanol a 0°C. El material volátil se eliminó mediante destilación y después el residuo se disolvió en una solución al 5% de ácido sulfúrico etanólico (5 ml) . La solución se sometió a reflujo durante 90 min., después se repartió entre una solución ac. de hidróxido sódico 2M y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. La cromatografía (Si02, DCM/ metanol/ NH4OH, 95:5:0.1) proporcionó el compuesto del título (652 mg, 92%) . Aceite incoloro, MS (ISP) 348.2 (M+H)+. (4-ciclobutilbencil) - [2- (3- 350.3 S9 -C6 trifluorometoxi-fenil ) -etil] - S2 -c (M+H) + amina butil- ( - ter-butil-bencil ) - 220.4 S9 -C7 SI -c amina (M+H) + (4- ter-butil-bencil) - [2- (3- 320.3 S9 -C8 cloro-4-fluoro-fenil ) -etil] - S2 -c (M+H) + amina [2- ( 4 -cloro-fenil) -etil] - [4- (1, 2, 2, 2-tetrafluoro-1- 414.3 S9 -C9 SI -c trifluoro-metil-etil ) -bencil] - (M+H) + amina (4-ciclobutil-bencil) - [2- (3- 334.4 S9- C10 trifluorometil-fenil ) -etil] - SI -c (M+H) + amina (4-ciclobutil-bencil) - [2- (4- 284.4 S9- Cll SI -c fluoro-fenil ) -etil] -amina (M+H) + [2- (4-cloro-fenil) -etil] - (4- 300.4 S9- C12 SI -c ciclo-butil-bencil ) -amina (M+H) + (4-fcer-butil-bencil) - [2- (4- 286.2 S9- C13 SI -c fluoro-fenil ) -etil] -amina (M+H) + (4- ter-butil-bencil) - [2- (4- 302.3 S9-¦C14 SI -c cloro-fenil) -etil] -amina (M+H) + (4-ter-butil-bencil) - [2- (3- 302.3 S9-¦C15 SI -c cloro-fenil) -etil] -amina (M+H) + [4- ( 1-fluoro-ciclobutil ) - 352.4 S9-•C16 bencil] - [2- ( 3-trifluorometil- SI -c (M+H) + fenil) -etil] -amina [2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] - 352.3 S9-¦C17 [4- ( 1-fluoro-ciclobutil ) - SI -c (M+H) + bencil ] -amina *: Preparado en analogía al Ejemplo Ejemplo S10-C: Preparación de (4-ter-butil-bencil) - [2- (3-etil-fenil) -etil] -amina a) Preparación de [ 2- ( 3-bromo-fenil ) -etil ]-( 4-ter-but il-bencil ) -carbamato de ter-butilo: A una solución de [2- ( 3-bromo-fenil ) -etil] - (4-ter-butil-bencil ) -amina (3544 mg, 10.23 mmoles) en DCM (30 mi) se le añadió dicarbonato de di-ter-but ilo (2507 mg, 11.3 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a 0°C y después a TA durante toda la noche. Se añadió una solución de NH4C1 y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución al 10% de KHCO3 y salmuera y se secaron (Na2S04) . Tras la evaporación del disolvente se obtuvo el compuesto del titulo bruto (4722 mg) como un aceite incoloro. MS (ISP) 446.4 (M+H)+. b) Preparación de ( 4 -ter-but il-bencil ) - [ 2- ( 3-trimetilsilaniletinil-fenil ) -etil ] -carbamato de ter-butilo: Una mezcla del [2- ( 3-bromo-fenil ) -etil] - (4-ter-butil-bencil ) -carbamato de ter-butilo bruto (515 mg, 1.154 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (32 mg, 0.0461 mmoles), Cul (11 mg, 0.0577 mmoles) y ( trimetilsilil ) acetileno (251 µ?, 1.73 mmoles) en trietilamina (3.4 mi) se calentaron en un tubo sellado a 105°C durante toda la noche. La mezcla se enfrió entonces hasta TA, se diluyó con una solución sat. de NaHCC>3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron entonces con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron. El residuo restante se purificó mediante cromatografía (heptano/ EtOAc, de 100:0 a 95:5) para obtener el compuesto del título como una goma amarilla (441 mg, 82%) . S (ISP) 464.4 (M+H)+. c) Preparación de (4-ter-butil-bencil) - [2- (3-et inil-fenil ) -et il ] -carbamato de ter-butilo: A una solución de ( 4-ter-butil-bencil )- [2- ( 3-trimetilsilaniletinil-fenil ) -etil ] -carbamato de ter-butilo (440 mg, 0.949 mmoles) en THF (7.6 mi) se le añadió una solución 1 molar de TBAF en THF (949 µ?, 0.949 mmoles) a -78°C. Tras 15 min. a -78°C la solución se dejó calentar hasta 0°C durante 30 min. Entonces se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con éter. Las fases de éter combinadas se secaron (Na2S04) , se evaporaron y el residuo restante se purificó mediante una cromatografía (pentano/ éter, de 100:0 a 90:10) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (314 mg, 84%) . MS (ISP) 392.3 (M+H)+. d) Preparación de (4-ter-butil-bencil) - [2- (3-etil-fenil ) -etil ] -carbamato de ter-butilo: Una solución de (4-ter-butil-bencil) - [2- (3-etinil-fenil ) -etil ] -carbamato de ter-butilo (149 mg, 0.381 mmoles) en metanol (12 mi) se agitó a TA, bajo una atmósfera de hidrógeno, en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón (5%) durante 2 días. Entonces la mezcla de reacción se filtró y se evaporó, y el residuo restante se purificó mediante cromatografía (heptano/ EtOAc, de 100:0 a 95:5) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (73 mg, 48%). MS (ISP) 396.4 (M+H)+. e) Preparación de (4-ter-butil-bencil) - [2- (3-etil-fenil) -etil] -amina: A una solución de ( 4-ter-butil-bencil ) - [ 2- ( 3-etil-fenil ) -etil ] -carbamato de ter-butilo (66 mg, 0.166 mmoles) en DCM (1 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (128 DI, 1.668 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante toda la noche. La mezcla se hizo básica entonces con NaOH 1 N y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron para obtener el compuesto del título como una goma incolora (45 mg, 92%) . MS (ISP) 296.5 (M+H)+. Ejemplo Sll-C: Preparación de (4- te -butilbencil) -[2- (4-cloro-3-ciclopropilfenil) -etil] -amina y (4-ter-bu il-bencil) - [2- (3, 4-diciclopropilfenil) -etil] -amina Los compuestos del título se sintetizaron en analogía a la 3-ciclopropil-4-fluorofenilamina (paso a, ejemplo S8-C) utilizando [2- (3-bromo-4-clorofenil) -etil] - (4-ter-butilbencil ) -amina (128 mg, 0.34 mmoles) y ácido ciclopropil borónico (72 mg, 0.84 mmoles). El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para proporcionar una mezcla inseparable 1:4 de los productos ( 4- ter-but ilbencil ) - [ 2- ( 4-cloro-3-ciclopropilfenil) -etil] -amina (13 mg, 11%), MS (ISP) 342.2 ( +H)+ y (4-ter-butilbencil) - [2- (3, 4-diciclopropilfenil ) -etil] -amina (55 mg, 47%), MS (ISP) 348.4 (M+H)+ que se hizo reaccionar sin más purificación. Ejemplo S12-C: Preparación de (4-ter-butilbencil) - [2- (4-cloro-3-isopropilfenil) -etil] -amina a) Preparación de 2- ( 5-bromo-2-clorofenil ) -propan-2-ol : A una solución de 5-bromo-2-clorobenzoato de metilo (1 g, 4 mmoles, 1 eq. ) en THF (20 mi) a -78°C se le añadió una solución de bromuro de met ilmagnesio 3M (4 mi, 12 mmoles, 3 eq. ) en THF gota a gota. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta TA y se agitó durante toda la noche. La mezcla se vertió en una solución sat . de cloruro de amonio y se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (0 a 20% de éter en pentano) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (980 mg, 98%) . b) Preparación de 4-bromo-l-cloro-2-isopropenilbenceno : A una solución de 2- ( 5-bromo-2-clorofenil ) -propan-2-ol (500 mg, 2 mmoles, 1 eq.) en tolueno (5 mi) se le añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (38 mg, 0.2 mmoles, 0.1 eq.) y la solución se sometió a reflujo bajo un separador de H20 Dean-Stark durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA y se diluyó con éter. La mezcla se lavó con solución sat. de NaHCÜ3 y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado (357 mg, 77%) como un aceite incoloro que no necesitó más purificación. c) Preparación de 4-bromo-l-cloro-2-isopropilbenceno : Una mezcla de 4-bromo-l-cloro-2-isopropenilbenceno (357 mg, 1.54 mmoles, 1 eq. ) y Pt02 (35 mg, 0.15 mmoles, 0.1 eq.) en 4 mi de tolueno se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de celite® y el filtrado se evaporó hasta la sequedad para proporcionar el producto deseado (260 mg, 72%), 1HRMN (CDC13, 300 Hz) : 7.39 (d, J=2 Hz, 1H) , 7.26-7.16 (m, 2H) , 3.35 (sept, J=7 Hz, 1H) , 1.23 (d, J=7 Hz, 6H) . d) Preparación de ( 4 - ter-butilbencil ) - [2- (4-cloro-3-isopropilfenil ) -etil ] -amina : El compuesto del título se sintetizó en analogía al Ejemplo S6-C, utilizando 4-bromo-l-cloro-2-isopropilbenceno (120 mg, 0.51 mmoles), y 3- (4-ter-butilbencil) - [ 1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-2.2-dióxido (138 mg, 0.51 mmoles) . El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para proporcionar el producto deseado (74 mg, 42%) como un aceite amarillo claro. S (ISP) 344.3 (M+H) +. Ácidos (Compuestos de fórmula II) : Ejemplo Sl-D: Preparación de ácido 2-cloro-6-trifluorometil-isonico ínico a) Preparación de 6-cloro-3-yodo-2-trifluoromet il-piridina : A una solución agitada de 7.1 mi de n-BuLi ( 1.6M en hexano, 11.3 mmoles) en 7 mi de THF bajo argón a -73°C, se le añadieron 1.6 mi de diisopropilamina (11.3 mmoles) en 3 mi de THF durante 8 min. Tras 10 min. de agitación a la misma temperatura, se añadió una solución de 1 g de 2-cloro-6-( trifluorometil ) -piridina (5.51 mmoles) en 5 mi de THF durante 15 min. (temperatura entre -76 y -75°C) . La solución marrón oscura se agitó a -75°C durante 1 h 15 min. Finalmente se añadió una solución de 1.4 g de yodo (5.51 mmoles) en 10 mi de THF a -75°C durante 25 min. Tras 45 min. más de agitación a la misma temperatura, se añadieron 12 mi de HC1 2 acuoso durante 2 min. (la temperatura aumentó de -78 a -50°C) . El dispositivo de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. Tras la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se volvió a extraer con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 10 mi de tiosulfato sódico 1M, NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se separaron por filtración y se concentraron al vacio para proporcionar 1.54 g (69%) de 6-cloro-3-yodo-2-trifluorometil-piridina como un residuo semisólido marrón. MS: 307.0 b) Preparación de 2-cloro-4-yodo-6-trifluorometil-piridina : A una solución agitada de 3.05 mi de n-BuLi (1.6 M en hexano, 4.88 mmoles) bajo argón a -75°C se añadieron 0.69 mi de diisopropilamina (4.88 mmoles) en 2.5 mi de THF durante 5 min. (temperatura entre -72 y -75°C). Tras 10 min. a -75°C, se añadió gota a gota una solución de 1.5 g de 6-cloro-3-yodo-2-trifluorometil-piridina (4.88 mmoles) en 3.5 mi de THF durante 20 min. a la misma temperatura. Tras 1.5 horas de agitación a -75°C, se añadieron 6 mi de HC1 2M acuoso (se dejó que la temperatura alcanzara la TA) . La mezcla se diluyó entonces con agua, se extrajo con éter dietilico y las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se separaron por filtración y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/ AcOEt, 95:5) dando lugar a 1.145 g (69%) de 2-cloro-4-yodo-6-trifluorometil-piridina como un polvo blanco. MS : 307.0 c) Preparación de ácido 2-cloro-6-trifluorometil-isonicotinico : A una solución agitada de 1.1 g de 2-cloro-4-yodo-6-trifluorometil-piridina (3.58 mmoles) en 15 mi THF bajo argón a -75°C, se añadieron 2.2 mi de n-BuLi (1.6 en hexano) durante 15 min. (temperatura mantenida entre -72°C y -75°C) . Tras 5 min. adicionales de agitación a -75°C, la mezcla de reacción se vertió en un exceso de hielo seco recién triturado y se agitó hasta alcanzar la TA. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacio, el residuo restante se trató con HC1 acuoso 2M y la mezcla resultante se extrajo con éter dietilico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, y después se extrajeron con solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se acidificó entonces con HC1 concentrado, se extrajo dos veces con éter dietilico y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo restante se recristalizó a partir de 12 mi de n-hexano caliente, dando lugar a 0.459 g (56%) de ácido 2-cloro-6-trifluoromet il-isonicotinico como un sólido blanquecino. MS : 224.0 (M-H)". Ejemplo S2-D: Preparación de ácido 3-cloro-4-fluoro-5-trifluorome il-benzoico A una solución agitada de 2.03 mi de sec-BuLi (1.3 M en ciclohexano, 2.64 mmoles) y 0.4 mi de TMEDA a -90°C bajo argón se le añadió una solución de 0.25 g de ácido 4-fluoro-3-trifluorometil-benzoico (1.2 mmoles) en 8 mi de THF durante 20 min. (la temperatura se mantuvo entre -92°C y -88°C) . Tras 30 min. de agitación a la misma temperatura, la suspensión inicial de color naranja claro se volvió marrón. Una solución de 1.14 g de hexacloroetano (4.82 mmoles) en 10 mi de THF se añadió entonces durante 2 min. (la temperatura aumentó hasta -62°C) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta TA (1 hora) y se trató cuidadosamente con 2 mi de agua. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacio, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietilico. La fase acuosa se acidificó con HC1 concentrado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron posteriormente con agua (3x) y salmuera (lx), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar 0.28 g de un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano/ AcOEt, de 90:10 a 75:25), para proporcionar 22 mg de ácido 3-cloro- -fluoro-5-trifluorometil-benzoico como un sólido amarillo claro. MS : 241.1 (M-H)~. Ejemplo S3-D: Preparación de ácido 3-cloro-5-ciclo-propilbenzoico : A una solución de l-bromo-3-cloro-5-ciclopropilbenceno (300 mg, 1.30 mmoles) a -78°C en THF (5 mi) se le añadió r¡BuLi (890 µ?, solución 1.6M en hexano, 1.43 mmoles) gota a gota. La solución resultante se agitó a -78°C durante 10 min., tras los que se añadió dióxido de carbono sólido y la mezcla de reacción se calentó hasta TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y después se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con HC1 1N y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto ácido 3-cloro-5-ciclopropilbenzoico deseado (178 mg, 70%) que no necesitó más purificación. S (ISP) 195.1 ( -H) ~ . Ejemplo S4-D: Preparación de ácido 6-cloro-4-trifluorometil-piridina-2-carboxilico : A una solución de 300 mg de 2-cloro-6-metil-4-( trifluorometil ) -piridina (1.49 mmoles) en piridina (5 mi) se le añadió una solución de 1.61 g de permanganato de tetrabutilamonio (4.46 mmoles) en piridina (4.5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua y hielo, y entonces se añadió una solución de NaHS03 (40% en agua) hasta que el color se volvió amarillo claro. La mezcla se acidificó entonces mediante la adición de HC1 2N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con HC1 1N y salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo restante se purificó mediante cromatografía (DC / MeOH, de 100:0 a 90:10) para proporcionar 224 mg (67%) de un líquido gris. S (ISP) 224.3 (M-H) ". Ejemplo S5-D : Preparación de ácido 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxilico a) Preparación de 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxilato de etilo: Se disolvieron 2.241 g (20 mmoles) de 2.2,2-trifluoro-acetamidina en 80 mi de etanol y se trataron con 3.163 g (20 mmoles) de 2. -dioxo-pentanoato de etilo. La solución resultante se enfrió hasta 0-5 °C y se trató con 120 mi de etanol saturado con HC1. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 3 horas más. La mezcla se añadió entonces gota a gota bajo enfriamiento a 800 mi de solución saturada de NaHC03. La mezcla resultante se extrajo dos veces con 300 mi de DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3.1 g de un aceite amarillo. Este residuo se purificó entonces mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/ acetato de etilo, de 100:0 a 30:70) dando lugar a un aceite incoloro que cristalizó de forma espontánea, proporcionando 1.3 g de 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxilato de etilo. b) Preparación de ácido 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxí lico : Se disolvieron 1.3 g (5.551 inmoles) de 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxilato de etilo en 30 mi de dioxano y se trataron con 11.1 mi (11.1 mmoles) de NaOH 1 N y se agitaron durante 2 horas a TA. La mezcla de reacción se trató entonces con 11.1 mi (11.1 mmoles) de HC1 1 N y se concentraron al vacio. El residuo sólido resultante se volvió a suspender entonces en DCM-metanol, se filtró, se lavó con DCM-metanol adicional y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacio, para proporcionar 1.1 g (96%) de ácido 6-metil-2-trifluorometil-pirimidina-4-carboxí lico . MS : 205.1 (M-H) ". Compuestos de fórmula I: Ejemplo 1: Preparación de N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-N- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -2 -fInoro-5-trifluorornetil-benzamida (Bl) A una solución de 50 mg de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzoico (0.206 mmoles) y 68 mg (0.225 mmoles) de ( 4 -ter-but ilbencil ) - [ 2- ( 4-clorofenil ) -etil ] -amina en 3 mi de DMF, se le añadieron 117 mg de HBTU (0.31 mmoles) y 0.063 mi (0.62 mmoles) de 4-metilmorfolina . Tras agitar la mezcla de reacción toda la noche a TA se vertió en una mezcla de 15 mi de salmuera y 15 mi de agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; heptano/ EtOAc, 95:5) para proporcionar 76 mg (70%) de un material amorfo amarillo claro. MS (ISP) 526.0 (M+H)+. En analogía al Ejemplo 1: Ejemplo 2: N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-2-fluoro-N- [2- (3-hidroxi-fenil) -etil] -5-trifluorometil-benzamida a) Preparación de N- [2- (3-benciloxi-fenil) -etil] -N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida : El compuesto del titulo se preparó en analogía al Ejemplo 1, utilizando [2- (3-benciloxi-fenil) -etil] - (4-ter-butil-bencil ) -amina (S9-C43) y ácido 3-cloro-2-fluoro-5- (trifluorometil) benzoico. MS : 597.3 [ISP (M+H)+]. b) Preparación de N- ( 4-ter-butil-bencil ) -3-cloro-2-fluoro-N- [2- ( 3-hidroxi-fenil ) -etil] -5-trifluorometil-benzamida : Una solución de 1.1 g de N- [2- ( 3-benciloxi-fenil) -etil] -N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida (1.84 mmoles) en 50 mi de acetato de etilo se hidrogenó sobre 0.33 g de Pd/C-5%. Tras acabar la reacción, la suspensión se filtró y se concentró al vacio para proporcionar 0.75 g de un material amorfo incoloro. MS : 508.4 [ISP (M+H)+] . Ejemplo 3: N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-5-etil-N- [2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -etil] -benzamida Se volvieron a suspender 285 mg de 3-bromo-N- ( 4 -ter-butil-bencil ) -5-cloro-N- [2- (3-f luoro-5-t r i f 1 uo r orne t i 1 - f en i 1 ) - e t i 1 ] -ben z ami da (0.6 mmoles, Ejemplo B177) , 44 mg de ácido etilborónico (1.75 mmoles) , 371 mg de fosfato de tri-potasio (0.05 mmoles) , 14 mg de triciclohexilfosfina y 6 mg de acetato de paladio en 2.3 mi de tolueno y 0.1 mi de agua, y se agitó a 100°C durante 3.5 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con 4 mi de agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se separaron por filtración y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (heptano/ AcOEt, 95/ 5) para proporcionar 192 mg de un sólido amarillo. MS (ISP) 520.3 (M+H)+. Ejemplo 3-b: N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-5-etil-N- [2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3, utilizando 3-bromo-N- ( 4-ter-butil-bencil ) -5-cloro-N- [2- (3-trifluorometil-fenil ) -etil] -benzamida (Ejemplo B176) . MS (ISP) 502.3 (M+H)+. Ejemplo 3-c: N- (4-ter-butil-bencil) -3-etil-2-fluoro-N- [2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -etil] -5-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3, utilizando N- ( 4-ter-butil-bencil ) -3-cloro-2-fluoro-N- [2- ( 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -etil] -5-trifluorometil-benzamida (Ejemplo B63) . MS (ISP) 572.3 (M+H) +. Ejemplo 3-d: N- (4-ter-butil-bencil) -2-fluoro-N-[2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -etil] -5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3, utilizando N- ( 4-ter-butil-bencil ) -3-cloro-2-fluoro-N- [2- ( 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -etil] -5-trifluorometil-benzamida (Ejemplo B63) . 544.2 [ISP (M+H)+] Ejemplo 3-e: N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-5-propil-N- [2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -benzamida El compuesto del titulo se preparó en analogía al Ejemplo 3, utilizando 3-bromo-N- ( 4 -ter-butil-bencil ) -5-cloro-N- [2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -etil ] -benzamida (Ejemplo B176) y ácido n-propilborónico. 516.2 [ISP (M+H)+] Ejemplo 3-f: N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-N- [2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -etil] -5-propil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3, utilizando 3-bromo-N- ( -ter-butil-bencil ) -5-cloro-N- [2- ( 3-fluoro-5-trifluorometil-fenil ) -etil] -benzamida (Ejemplo B177) y ácido n-propilborónico. 534.3 [ISP (M+H)+] Ejemplo 3-g: N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-N- [2- (3-etil-4-fluoro-fenil) -etil] -2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3, utilizando N- [2- ( 3-bromo-4-fluoro-fenil) -etil] -N- ( 4-ter-butil-bencil ) -3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida (Ejemplo B178) y ácido etilborónico . 538.3 [ISP (M+H)+] Ejemplo 3-h: N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-2-fluoro-N- [2- (4-fluoro-3-propil-fenil) -etil] -5-trifluoro-metil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3, utilizando N- [2- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -etil] -N- ( -ter-butil-bencil ) -3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida (Ejemplo B178) y ácido n-propilborónico . 552.2 [ISP ( +H) +] Ejemplo 4: N- (4-ter-butil-bencil) -N- [2- (3-ter-butil-4-hidroxi-fenil) -etil] -3-cloro-2-fluoro-5-trifluoro-me i1-benzamida a) Preparación de N- [2- (4-benciloxi-3-ter-butil-fenil) -etil] -N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-2-fluoro-5-trifluoromet il-benzamida : El compuesto del titulo se preparó en analogía al Ejemplo 1, utilizando [2- ( 4-benciloxi-3-ter-butil-fenil ) -etil] - (4-ter-butil-bencil) -amina (S9-C48) y ácido 3-cloro-2-fluoro-5- (trifluorometil) benzoico. MS : 654.4 [ISP (M+H)+] . b) Preparación de N- ( -ter-butil-bencil) -N- [2- (3-ter-butil-4-hidroxi-fenil ) -etil] -3-cloro-2-fluoro-5-trifluoromet il-benzamida : Una solución de 182 mg de N- [2- ( 4-benciloxi-3-ter-butil-fenil) -etil] -N- (4-ter-butil-bencil) -3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida (0.278 mmoles) en 15 mi de acetato de etilo se hidrogenaron sobre 100 mg de Pd/C-5%. Tras acabar la reacción, la suspensión se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (heptano/ AcOEt, 90/10) para proporcionar 130 mg de un aceite viscoso incoloro. MS (ISP) 564 (M+H)+.

Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la proteina de transferencia de colesterol esterificado (CETP) . La arterosclerosis y la enfermedad coronaria asociada es la principal causa de muerte en el mundo industrializado. Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar la enfermedad coronaria está fuertemente correlacionado con ciertos niveles de lipidos en plasma. Los lipidos están transportados en la sangre por lipoproteinas . La estructura general de las lipoproteinas es un núcleo de lipidos neutros ( triglicéridos y ésteres de colesterol) y una cubierta de lipidos polares ( fosfolipidos y colesterol no esterificado) . Existen tres clases diferentes de lipoproteinas plasmáticas con diferente contenido de lipidos en el núcleo: la lipoproteina de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) que es rica en colesterol esterificado (CE) ; lipoproteina de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) que es también rica en colesterol esterificado (CE); y la lipoproteina de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés) que es rica en triglicéridos (TG) . Las diferentes lipoproteinas pueden separarse en función de su diferente densidad de flotación o tamaño. Los niveles altos de colesterol LDL (C-LDL) y triglicéridos tienen una correlación positiva, mientras que los niveles altos de colesterol HDL (C-HDL) tienen una correlación negativa con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. El metabolismo de la lipoproteina en plasma puede describirse como un flujo de colesterol entre el hígado y otros tejidos. La ruta del LDL corresponde con la secreción de VLDL desde el hígado para liberar colesterol mediante LDL a los tejidos. Cualquier alteración en el catabolismo del LDL puede llevar a la recaptación del exceso de colesterol en la pared de los vasos, formando células espumosas y arteriosclerosis . La ruta opuesta es la movilización de colesterol libre de los tejidos periféricos mediante el HDL para liberar colesterol en el hígado, para ser eventualmente excretado con la bilis. En humanos una parte significativa del colesterol esterificado (CE) se transfiere del HDL al VLDL, a través del LDL. Esta transferencia está mediada por una glicoproteína plasmática de 70,000 daltons, la proteína de transferencia de colesterol esterificado (CETP) . Las mutaciones en el gen de la CETP que están asociadas con una deficiencia de CETP se caracterizan por resultar en niveles altos de colesterol HDL (>60 mg/dL) y riesgo cardiovascular reducido. Tales hallazgos son consistentes con estudios de inhibición mediada farmacológicamente de la CETP en conejos, que apoya fuertemente la inhibición de la. CETP como una aproximación terapéutica válida [Le Goff y otros, Pharmacology & Therapeutics, 101:17-38 (2004) ; Okamoto y otros, Nature, 406:203-207, 2000) ] . No existen terapias totalmente satisfactorias para el aumento del HDL. La niacina puede aumentar significativamente el HDL, pero presenta varios problemas de tolerancia, lo que reduce el cumplimiento. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA reductasa sólo aumenta el colesterol HDL de forma modesta (10-12%) . Como resultado, existe la necesidad médica significativa, no lograda, de encontrar un agente bien tolerado que pueda elevar de forma significativa los niveles de HDL en plasma. El resultado neto de la actividad de la CETP es una disminución del C-HDL y un aumento en el C-LDL. Este efecto sobre el perfil de lipoproteina se cree que es pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lipidos constituye un riesgo aumentado de enfermedad coronaria. Por lo tanto, inhibiendo la actividad de la CETP existe el potencial de invertir esta relación hacia un menor riesgo, y en última instancia, proteger frente a enfermedades coronarias y la mortalidad asociada . Asi, los inhibidores de la CETP son útiles como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la arteriesclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia , hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia. Además, los inhibidores de la CETP pueden utilizarse en combinación con otro compuesto, siendo dicho compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, una proteína de transferencia de los triglicéridos microsómicos (MTP) / inhibidor de la secreción de ApoB, un activador del PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio de iones, un antioxidante, un inhibidor de la ACAT o un secuestrador de ácidos biliares. Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que están mediadas por la CETP. Ejemplos de tales enfermedades son la arteriesclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia , hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica , hipertensión, y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia. Es preferible el uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de la dislipidemia. La invención, por lo tanto, también está relacionada con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se han definido anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante. Además, la invención está relacionada con la utilización de los compuestos como se han definido anteriormente como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que están mediadas por la CETP. Ejemplos de tales enfermedades son la arteriosclerosis , enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia , hipoalfalipoproteinemia , hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia . En otra modalidad, la invención está relacionada con un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están mediadas por la CETP. Ejemplos de tales enfermedades son la arteriosclerosis , enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia , hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia. Es preferible un método para el tratamiento y/o profilaxis de la dislipidemia. La invención también está relacionada con el uso de compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están mediadas por la CETP. Ejemplos de tales enfermedades son la arteriosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia. Es preferible el uso de los compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de dislipidemia . Además,, la invención está relacionada con el uso de los compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están mediadas por la CETP. Ejemplos de tales enfermedades son la arteriosclerosis , enfermedad vascular periférica, dislipidemia , hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia , hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia. Es preferible el uso de los compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la dislipidemia. Además, los inhibidores de la CETP son útiles en combinación con otro compuesto, siendo dicho compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, una proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) / inhibidor de la secreción de ApoB, un activador del PPAR, un inhibidor de la recaptación de los ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio de iones, un antioxidante, un inhibidor de la ACAT o un secuestrador de ácidos biliares. La invención, por lo tanto, también está relacionada con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I como se han definido anteriormente en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, una proteina de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) / inhibidor de la secreción de ApoB, un activador del PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio de iones, un antioxidante, un inhibidor de la ACAT o un secuestrador de ácidos biliares, así como un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable . La invención, además, está relacionada con el uso de compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, una proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) / inhibidor de la secreción de ApoB, un activador del PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio de iones, un antioxidante, un inhibidor de la ACAT o un secuestrador de ácidos biliares para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades como la arteriosclerosis , enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia , hipoalfalipoproteinemia , hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, daño por reperfusión, restenosis angioplástica , hipertensión, y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, así como el uso de éstos en combinación para la preparación de los correspondientes medicamentos . Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son inhibidores de la proteína de transferencia del colesterol esterificado (CETP) . Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de fórmula I. La actividad de los inhibidores de la CETP se determinó utilizando un sistema de ensayo de reguladores de pH. La CETP parcialmente purificada transfirió colesterol esterificado marcado con radiactividad de partículas de HDL donador a partículas de LDL aceptor marcado con biotina. La reacción se extinguió mediante la adición de las perlas acopladas a estreptavidina del ensayo de proximidad de centelleo (SPA, por sus siglas en inglés) . Estas perlas capturan las partículas biotiniladas del aceptor y se mide la radiactividad transferida. Se obtuvo el sistema de ensayo y se realizó de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Amersham Biosciences ) . La actividad inhibidora de los compuestos se determinó como un porcentaje de la actividad del control positivo, que contiene la CETP junto con las partículas del donador y aceptor. Se realizó una dilución seriada de los compuestos para determinar los valores de CI50. La actividad de los compuestos se midió posteriormente en presencia de plasma utilizando el mismo ensayo descrito anteriormente excepto que la fuente de CETP fue suero humano desprovisto de lipoproteína (LPDS, por sus siglas en inglés) . La actividad inhibidora de los compuestos se determinó como un porcentaje de la actividad del control positivo, que contiene todos los componentes del ensayo excepto el compuesto. Se realizó una dilución seriada de los compuestos para determinar los valores de CI50. Bajo estas últimas condiciones de ensayo, los compuestos de la presente invención presentan valores de CI50 en el rango de entre alrededor de 1 nM y alrededor de 100 µ?, por ejemplo, entre alrededor de 1 nM y alrededor de 1 µ?, por ejemplo, entre alrededor de 1 nM y alrededor de 200 nM. La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula I se determinó en hámsteres utilizando el siguiente protocolo: Los hámsteres dorados sirios macho (de 6 semanas de edad, 100-130 g) con una dieta de ingesta estándar recibieron los compuestos por la mañana por alimentación forzada oral utilizando el vehículo apropiado, se les extrajo sangre 2 h después por extracción retro-orbital con anestesia por isoflurano y 7 h después se sacrificaron los animales. El plasma se separó de la sangre utilizando una centrifugación a baja velocidad y se midió la actividad de la CETP en plasma utilizando el ensayo radioactivo de actividad de la CETP descrito anteriormente, con la excepción de que el LPDS se reemplaza con plasma diluido. La inhibición de la CETP in vivo se expresó como la actividad de la CETP que permanece en el plasma de los animales tratados comparado con la actividad de la CETP en el plasma de los animales tratados con placebo. La eficacia de los compuestos en la modulación de los niveles de lípidos en plasma puede determinarse en los hámsteres tras 7 días de administración diaria de los compuestos. Los hámsteres macho se aclimatan durante 3-4 días a recibir la comida como una pasta hecha de 10 g de dieta de ingestión y 10 g de agua diaria. Entonces, los compuestos se mezclan con esta pasta y se administra una porción que contiene la cantidad adecuada de compuestos, cada mañana durante 7 días. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse por alimentación forzada utilizando el vehículo adecuado. Se extrajo sangre antes del tratamiento con los compuestos mediante extracción retro-orbital y tras el tratamiento, en los animales sacrificados. El plasma de la sangre se separó mediante centrifugación a baja velocidad y se extrajeron los órganos seleccionados (por ejemplo el hígado, grasa, cerebro, etc.) . Los efectos de los compuestos en los niveles de lípidos en plasma se determinaron midiendo el colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos , utilizando ensayos enzimáticos colorimétricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemania) . El C-HDL, C-LDL y C-VLDL se cuantifican por ejemplo, utilizando una cromatografía de exclusión por tamaño en una columna Superpose-6 utilizando el sistema SMART™ (Pharmacia) . La distribución de lipoproteína se calculó asumiendo una distribución Gaussiana para cada pico, utilizando un procedimiento de ajuste a la curva no lineal de mínimos cuadrados para calcular el área bajo la curva. Las muestras de plasma también se utilizaron para cuantificar la actividad de la CETP como se ha descrito anteriormente. La concentración de compuesto también se determinó en el plasma y los tejidos seleccionados como el hígado, grasa, corazón, músculo y cerebro. La eficacia de los compuestos en la modulación de los niveles de lípidos en plasma también se determinó en hámsteres alimentados con colesterol/ grasa. El protocolo es idéntico al descrito anteriormente, con la excepción de que estos animales se alimentan con una dieta de ingesta enriquecida con grasa saturada al 10% (p/p) y colesterol al 0.05% (p/p). Los animales recibieron esta dieta alta en grasa 2 semanas antes de iniciarse la administración de los compuestos, y se continuó con esta dieta a lo largo del estudio. El pre-tratamiento de 2 semanas indujo un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos en el plasma, lo que permite una mejor valoración de la disminución del C-LDL y triglicéridos. La eficacia de los compuestos en su capacidad de aumentar de forma aguda el C-HDL puede valorarse en monos cynomolgus. Los animales se alimentaron con una dieta de mantenimiento estándar para primates. Los compuestos se formularon con el vehículo apropiado y se administraron a los animales mediante alimentación forzada oral. Se extrajo sangre antes y tras diferentes intervalos de tiempo tras la administración de los compuestos (normalmente 30 min., 1 h, 2 h, 4 h, 7 h y 24 h) . Se separó el plasma de la sangre mediante una centrifugación a baja velocidad y se cuantificaron la actividad de la CETP y los lipidos en plasma. La potencia y eficacia de los compuestos pueden evaluarse mediante la medición del aumento del C-HDL tras la administración de una única dosis. En un modelo farmacodinámico tal pueden evaluarse tanto el alcance como la cinética del efecto farmacológico. Los compuestos de fórmula I, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para su administración por vía enteral, parenteral o tópica. Estos pueden administrarse, por ejemplo, por via peroral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina rígidas y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o por vía tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede realizarse, de un modo que será familiar para cualquier experto en la materia, convirtiendo los compuestos de fórmula I descritos y sus sales farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con materiales excipientes sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales excipientes adecuados no son sólo los materiales excipientes inorgánicos, sino también los materiales excipientes orgánicos. Así por ejemplo, pueden utilizarse como materiales excipientes para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina rígida, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del ingrediente activo no son necesarios excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales excipientes adecuados para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales excipientes adecuados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes adecuados para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras liquidas, parafinas liquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de la celulosa. Los estabilizantes, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes , agentes para mejorar la consistencia, agentes para mejorar el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, solubilizantes, colorantes, agentes enmascarantes y antioxidantes se consideran adyuvantes farmacéuticos. La dosificación de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a controlar, la edad y el estado individual del paciente y de la vía de administración, y por supuesto, se ajustará a las necesidades individuales en cada caso concreto. En pacientes adultos se considera una dosis diaria de entre alrededor de 1 mg y alrededor de 1000 mg, especialmente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 100 mg. En función de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente alrededor de 0.1-500 mg, por ejemplo, 0.5-100 mg, de un compuesto de fórmula I. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Sin embargo, estos no pretenden limitar su alcance en modo alguno.

Ejemplo A: Comprimidos recubiertos de película El ingrediente activo se tamiza y mezcla con celulosa microcristalina, y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico, y se comprime para proporcionar los núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución/ suspensión acuosa de la película de recubrimiento anteriormente mencionado. Ejemplo B: Cápsulas Los componentes se tamizan, se mezclan introducen en cápsulas de tamaño 2.

Ejemplo C: Soluciones de inyección Ejemplo D: Cápsulas de gelatina blandas El ingrediente activo se disuelve en una fusión templada del resto de los ingredientes y la mezcla se introduce en las cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan de acuerdo con los procedimientos usuales.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto de fórmula I caracterizado porque R1 es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halo-alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de i~ e; R2 es hidrógeno o un grupo en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de
Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6 X es CR1 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ e r R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ c6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6, cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno ; A es CR10 o N; B es CR11 o N; D es CR3 o N; en donde -B=A- y -A=D- no son -N=N-; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ c6 ; R10 es hidrógeno, o es alquilo de ??-?ß, halo-alquilo de Ci-Ce, halógeno, cicloalquilo de C3-Cg, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno; R11 es hidrógeno o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1 , 2 o 3 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-C6. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R2 es un grupo (a) . 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R2 es un grupo (b) . 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halo-alcoxi de Ci~Ce, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-Ce; R2 es hidrógeno o un grupo en donde Re y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de
C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-Cg; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de CI-CÉ, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ C6; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ C6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6 cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno; A es CR10; B es CR11 o N;
D es CR3 o N; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de CI-CÉ, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ c6; R10 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno ; R11 es hidrógeno o es alquilo de Ci~C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1, 2 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halo-alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-Cs, halocicloalquilo de C3-Ca o tri-alquilsililo de Ci-C6; R2 es hidrógeno o un grupo en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de
Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C -C6; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~Ce; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~
C 6 ," R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Cj.-c6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6, cuando al menos uno de R3, R5, y R11 no es hidrógeno; A es N; B es CR11;
D es CR3; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci- Q ; R11 es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1, 2 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es alquilo de ??-?e, halo-alquilo de ??-?e, halo-alcoxi de Ci-C5, cicloalquilo de C3-C8, halocicloalquilo de C3-C8 o tri-alquilsililo de Ci-C6; R2 en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR12 o N; Y es CH o N; en donde X e Y no son N al mismo tiempo; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci~C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ C6; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-c6; R4 es hidrógeno, o es alquilo de C1-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos uno de R3, R5, R10 y R11 no es hidrógeno; A es CR B es CR o N; D es CR3; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de C1-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de Ci~ C6; R10 es hidrógeno, o es alquilo de Ci~C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8, OH o halo-alcoxi de C1-C6, cuando al menos uno de R3, R4, R5 y R11 no es hidrógeno; R11 es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de 03-08, OH o halo-alcoxi de Ci-C6, cuando al menos dos de entre R3, R4, R5 y R10 no son hidrógeno; en donde al menos dos de entre R3, R4, R5, R10 y R11 no son hidrógeno; y n es 1 , 2 o 3 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es alquilo de Ci-C6; R2 es un grupo en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halo-alquilo de Ci-C6, halógeno, cicloalquilo de C3-C8 o halo-alcoxi de Ci-C6; X es CR12; Y es CH;
R12 es hidrógeno, halógeno o cicloalquilo de C3-C8; R5 es hidrógeno o halógeno; R4 es alquilo de Ci~C6, halo-alquilo de Ci-C6 o halógeno ; 10 A es CR B es CR o N; D es CR3; R3 es hidrógeno; R 10 es halo-alquilo de C1-C6 o halóg R 11 es hidrógeno; y n es 1, 2 o 3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
9.- Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque comprende la reacción de un derivado ácido, un compuesto de fórmula II en donde R4, R5, A, B y D tienen los significados que se han definido en la reivindicación 1 y W es hidroxi, OLi, ONa, OK o halógeno, con un derivado de amina secundaria, un compuesto de fórmula III en donde R1, R2 y n presentan los significados que se han definido en la reivindicación 1 y opcionalmente, la conversión de los compuestos resultantes en una sal farmacéuticamente aceptable.
10. - Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 asi como un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
11. - Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 10 caracterizadas porque son para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.
12. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizados porque son para su utilización como sustancias terapéuticamente activas.
13. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizados porque son para su utilización como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.
14. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP, caracterizado porque comprende la administración a un ser humano o un animal de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
15.- Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.