MX2008007437A - Hidratos de lestaurtinib cristalino y hemiacetonitrileato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino y hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtinib - Google Patents

Abstract

Los hidratos de lestarutinib cristalino y hemicetonitrileato de hemihidrato de lestarutinib cristalino y hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestarutinib cristalino, procesados para efectuar la reproducibilidad deéstos y métodos para tratar pacientes usandoéstos son descritos.

Description

HIDRATOS DE LESTAURTINIB CRISTALINO Y HEMIACETONITRILEATO DE HEMIHIDRATO DE LESTAURTINIB CRISTALINO Y HEMITETRAHIDROFURANATO DE HEMIHIDRATO DE LESTAURTINIB CRISTALINO Esta solicitud reivindica prioridad para la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No de Serial 60/748,855, presentada en Diciembre 9 de 2005 Campo de la Invención La invención se refiere a hidratos de lestaurtmib cristalino e hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino y hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino procesos para efectuar la reproducibilidad de estos y métodos para tratar pacientes usando los mismos Antecedentes de la Invención El lestaurtinib es un inhibidor de receptor tirosma cinasa biodisponible oralmente, semi-sintético que ha mostrado tener utilidad terapéutica para tratar padecimientos tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica y leucemia nfocítica aguda Es un derivado sintético de K-252-a, un producto de fermentación de Nonomurea longicatena, y pertenece a una clase de alcaloides indolocarbazoles La patente de Estados Unidos 4, 923,986 describe el lestaurtmib, también conocido como (9S- 9a,10ß,12a))-2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-hidroxi-10-(hidroximetil)-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindol[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrol[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona (Registro Cas No. 111358-88-4), y la utilidad del mismo. Los solvatos de Lestaurtinib pueden tener diferentes puntos de fusión, solubilidades o rangos de solubilidad, cuyas propiedades físicas, ya sea solos o en combinación, pueden afectar su biodisponibilidad. Debido al conocimiento de cristalinidad, o carestía del mismo, los solvatos de lestaurtinib pueden proporcionar una guía durante el desarrollo clínico, hay una necesidad existente para la identificación de formas cristalinas diferentes de solvatos de lestaurtinib, procesos para efectuar reproducibilidad de éstos y métodos para tratar pacientes usando éstos.

Breve Descripción de la Invención Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a hidratos de lestaurtinib cristalino aislados caracterizados, cuando son medidos a aproximadamente 25° C con radiación Cu-Ka, mediante un patrón de difracción de polvo con la menos tres picos que tienen valores 2T de aproximadamente 7.1°, 8.2°, 10.2°, 12.9°, 14.5°, 14.9°, 16.4°, 20.6°, 25.3°, 26.1°, ó 26.4°. Otra modalidad se refiere a monohidrato de lestaurtinib cristalino caracterizado, cuando es medido a aproximadamente 25° C con radiación Mo-Ka, mediante un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen valores 2T de aproximadamente 7.1°, 82°, 102°, 129°, 145°, 149°, 164°, 206°, 253°, 26 1°, ó 264° Otra modalidad se refiere a monohidrato de lestaurtinib caracterizado en el sistema de cristal ortorrómbico y grupo de espacio P212121, cuando es medido a aproximadamente 25° C con radiación Cu-Ka, mediante parámetros reticulares a, b y c de 7101Á, 11 994Á y 25000Á , respectivamente Otra modalidad se refiere a hidratos de lestaurtinib cristalino caracterizado, cuando es medido a aproximadamente 25° C con radiación Cu-Ka, mediante un patrón de difracción de polvo con la menos tres picos que tienen valores 2T de aproximadamente 70°, 140°, 144°, 148°, 156°, 189°, 255°, 265° ó 355° Otra modalidad se refiere a tphid rato de lestaurtmib cristalino caracterizado, cuando es medido a aproximadamente 25° C con radiación Cu-Ka, mediante un patrón de difracción de polvo con la menos tres picos que tienen valores 2T de aproximadamente 70°, 14 o°, 144°, 148°, 156°, 189°, 255°, 265° ó 355° Otra modalidad se refiere a tphidrato de lestaurtmib cristalino caracterizado en el sistema de cristal ortorrómbico y grupo de espacio P2Í2T2!, cuando es medido a aproximadamente -100 C con radiación Mo-Ka, mediante parámetros reticulares a, b y c de 70489A ± 00006A, 12720 ± 0001Á y 25292A ± 0002Á, respectivamente Otra modalidad se refiere a las composiciones que comprenden o están hechas a partir de un hidrato de lestaurtmib cristalino, o una mezcla del mismo, y un excipiente Otra modalidad se refiere a un método para tratar pacientes que tienen un padecimiento causado o exacerbado por receptor de tirosina cinasa no regulada o sobre-expresada que comprende administrar a éstos una cantidad terapéuticamente aceptable de un hidrato de lestaurtinib cristalino aislado, o una mezcla del mismo. Otra modalidad se refiere a un método para tratar pacientes que tienen leucemia mieloide aguda que comprende administrar a éstos una cantidad terapéuticamente aceptable de un hidrato de lestaurtinib cristalino, o una mezcla del mismo. Otra modalidad se refiere a un método para tratar pacientes que tiene leucemia mieloide crónica que comprende administrar a éstos una cantidad terapéuticamente aceptable de un hidrato de lestaurtinib cristalino, o una mezcla del mismo. Otra modalidad se refiere a un método para tratar pacientes que tienen leucemia linfocítica aguda que comprende administrar a éstos una cantidad terapéuticamente aceptable de un hidrato de lestaurtinib cristalino aislado, o una mezcla del mismo. Otra modalidad se refiere a un método para tratar pacientes que tiene leucemia linfocítica crónica que comprende administrar a éstos una cantidad terapéuticamente aceptable de un hidrato de lestaurtinib cristalino aislado, o una mezcla del mismo. Otra modalidad se refiere a un proceso para elaborar monohidrato de lestaurtinib cristalino que comprende: exponer anhidrato de lestaurtinib cristalino o trihidrato de lestaurtinib cristalino para humedad relativa de entre aproximadamente 10% y 40% y aislar el monohidrato de lestaurtmib cristalino Otra modalidad se refiere a un proceso para elaborar tphidrato de lestaurtmib cristalino que comprende exponer anhidrato de lestaurtmib cristalino o monohidrato de lestaurtmib cristalino para humedad relativa mayor del 40% y aislar el tphidrato de lestaurtmib cristalino Otra modalidad se refiere a hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino caracterizado, cuando es medido a aproximadamente 25° C con radiación Cu-Ka, mediante un patrón de difracción de polvo con la menos tres picos que tienen valores 2T de aproximadamente 77°, 80°, 82°, 98°, 120°, 141°, 146°, 155°, 172°, 179°, 182°, 186°, 198°, 21 6°, 223°, 233°, 254° ó 256° Otra modalidad se refiere a hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino caracterizado en el sistema de cristal monocíclico y grupo de espacio P2L cuando es medido a aproximadamente -100° C con radiación Mo-Ka, mediante parámetros reticulares a, b y c de 136358Á ± 00001Á, 228320A ± 00004Á y 158260Á ± 00002Á, respectivamente y ß de 113147°±0001° Otra modalidad se refiere a hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino caracterizado en el sistema de cristal monocíclico y grupo de espacio P2L cuando es medido a aproximadamente -100° C con radiación Mo-Ka, mediante parámetros reticulares a, b y c de 13541A ± 0004Á, 22756A ± 0008Á y 15935Á ± 0005Á, respectivamente y ß de 113411°±0006° Otra modalidad se refiere a un proceso para elaborar hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino que comprende proporcionar una mezcla de lestaurtmib y acetonitplo en la cual el lestaurtmib es soluble completamente en el acetonitplo causar hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino para existir en la mezcla y aislar el hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino Otra modalidad se refiere a un proceso para elaborar hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino que comprende proporcionar un mezcla que comprende lestaurtmib y acetonitplo, en la cual el lestaurtmib es completamente soluble en el acetonitplo, causar hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino para existir en la mezcla mediante adicionar agua a la mezcla, y aislar el hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino Otra modalidad se refiere a un proceso para elaborar hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino que comprende proporcionar una mezcla de lestaurtmib y tetrahidrofurano, en la cual el lestaurtmib es completamente soluble en el tetrahidrofurano; causar hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestarutinib cristalino para existir en la mezcla y aislar el hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino. Otra modalidad se refiere a un proceso para elaborar hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino que comprende: proporcionar una mezcla que comprende lestaurtinib y tetrahidrofurano, en la cual el lestaurtinib es completamente soluble en el tetrahidrofurano; causar hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino para existir en la mezcla mediante adicionar agua a la mezcla; y aislar el hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtinib cristalino.

Descripción Detallada de la Invención Formas cristalinas diferentes de un fármaco dado tienen propiedades físicas, farmacéuticas, fisiológicas y biológicas que pueden diferir marcadamente de una a otra. Esta invención se refiere a formas cristalinas de solvatos de lestaurtinib. Se tiene la intención de que sea entendido que el término "solvato de lestaurtinib aislado", como es aquí usado, significa un solvato de lestaurtinib cristalino particular tal como, pero no limitada, monohidrato de lestaurtinib, trihidrato de lestaurtinib, hemiacetonitrileato de hemihidrato de lestaurtinib, hemitetrahidrofuranato de hemihidrato de lestaurtinib, mezclas de los mismos y similares. También se tiene la intención de que sea entendido que el término "hidrato de lestarutinib aislado", como es aquí usado, significa un hidrato de lestaurtinib cristalino particular tal como, pero no limitado a, monohidrato de lestaurtinib, trihidrato de lestarutinib y similares. El monohidrato de lestarutinib cristalino es estable a RH relativo de aproximadamente 40% a aproximadamente 10% a aproximadamente 25° C. A temperatura ambiente y arriba de RH de 40%, el monohidrato rápidamente se convierte en trihidrato. Cuando es molido a mano y mortero, la habilidad para absorber agua del monohidrato de lestaurtinib cristalino es reducida mediante un factor de aproximadamente 6. De este modo se toma aproximadamente 6 veces más para absorber cantidades de agua similares cuando es molido que cuando no es molido. El monohidrato de lestaurtinib puede ser elaborado mediante exponer el trihidrato a niveles de RH de 40% o menos a temperatura ambiente mediante calentar el trihidrato entre 80° C y 200° C, seguido por la exposición a condiciones ambiente por aproximadamente 10 minutos. Después del periodo de exposición, la muestra debe ser almacenada en un contenedor sellado. El anhidrato de lestaurtinib cristalino es estable a temperatura ambiente entre aproximadamente RH de 0% y aproximadamente 5%, pero absorbe humedad arriba de RH de 5% para formar monohidrato de lestaurtmib cristalino La existencia de anhidrato de lestaurtinib cristalino fue demostrada mediante gravimetría de sorción de humedad dinámica (DMSG) la cual mostró, a 25° C, una fase de estado sólido entre RH de 0% y 5% con menos de 05% de agua Debido a que la cristalización de humedad mediada no fue observada durante los niveles de RH entre 5% y 10%, fue concluido que el sólido a RH de 5% fue cristalino, y debido a que el sólido contuvo menos del 5% de agua, fue también determinado que fue un anhidrato El anhidrato de lestaurtmib cristalino puede ser producido mediante ya sea exponer un anhidrato de lestaurtmib cristalino a niveles de RH de 5% o menos a temperatura ambiente o mediante calentar el tphidrato entre 80° C y 200° C y almacenar el producto bajo condiciones libres humedad La muestra puede absorber agua de la atmósfera durante el periodo de transferencia El hemiacetonitpleato de hemihidrato de lestaurtmib cristalino es un solvato mezclado cristalino con aproximadamente 1 mol equivalente de agua y aproximadamente Vi mol equivalente de acetonitplo Los solventes son entrampados dentro de la retícula de cristal y pueden ser removidos mediante calentar una muestra entre 130° C y 220° C Los datos de la difracción de rayos X de polvo fueron obtenidos con una unidad modelo X1 Scintag con un blanco de cobre (radiación de longitud de onda 1 54060 A, 45 Kv y 40 ma), velocidad de exploración 1° por minuto continuo, y una velocidad de exploración de 2-40° 20T a temperatura ambiente usando un detector de enfriado Peltier sintonizado para radiación de cobre Todas las muestras de XRPD fueron gentilmente molidas para obtener un polvo fino a mano y en mortero antes del análisis El término "amorfo" como es aquí usado significa un líquido super enfriado o un líquido viscoso el cual luce como un solido pero no tiene una colocación regularmente repetida de moléculas que es mantenida sobre un rango y no tiene un punto de fusión sino más bien se ablanda o suaviza arriba de su temperatura de transición El término "anti-solvente", como es aquí usado, significa un solvente en el cual un compuesto está insoluble sustancialmente El término "cristalino", como es aquí usado, significa que tiene una colocación regularmente repetida de moléculas o planos de cara externa El término "aislado" como aquí es usado, significa separar un compuesto de un solvente, anti-solvente, o una mezcla de solvente y anti-solvente para proporcionar un solido, semisó do o miel Esto está acompañado típicamente mediante medios tales como centrifugación, filtración con o sin aspirado, filtración bajo presión positiva, destilación, evaporación o una combinación de los mismos El aislar puede o no estar acompañado por purificación durante la cual la pureza del químico, quiral o químico y quiral del aislado es incrementada La purificación es conducida típicamente mediante medios tales como cristalización, destilación, extracción filtración a través de alúmina acídica, básica o neutral, filtración a través de carbón acídico, básico o neutral, columna de cromatografía en una columna empaquetada con una fase estacionaria quiral, filtración a través de una barrera de papel poroso, cristal o vidrio, cromatografía de columna en silica gel, cromatografía de intercambio de iones, recpstahzación, cromatografía líquida de alta resolución de fase normal, cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa, trituración y similares El término "miscible" como es aquí usado, significa capaz de combinar sin separación de fases El término "solvato" como es aquí usado, significa que tiene en una superficie, en una retícula o en una superficie y en una retícula, un solvente tal como agua, ácido acético, acetona, acetonitplo, benceno, cloroformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, dimetilsulfoxida, 1,4-d?oxano, etanol, acetato de etilo, butanol, tert-butanol, N,N-d?met?lacetam?da, N,N-d?met?lformam?da, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, etil metil cetona, 1-met?l-2-p?rrol?d?nona, mesitileno, nitrometano, po etilen glicol, propanol, 2-propanona, pipdina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de los mismos y similares Un ejemplo específico de un solvato es un hidrato, en donde el solvente en la superficie, en la retícula o en la superficie y en la retícula, es agua Los hidratos pueden o no tener otros solventes diferentes a agua en la superficie, en la retícula o en la superficie y en la retícula de la sustancia El término "solvente", como es aquí usado, significa una sustancia, típicamente un líquido, que es capaz de disolver parcial o completamente otra sustancia, típicamente un sólido Los solventes para la práctica de ésta invención incluyen agua, acido acético, acetona, acetonitplo, benceno, cloroformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, dimetilsulfoxida, 1,4-d?oxano, etanol, acetato de etilo, butanol, tert-butanol, N,N-d?met?lacetam?da, N,N-d?met?lformam?da, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, etil metil cetona, 1-met?l-2-p?rrol?d?nona, mesitileno, nitrometano, polietilen glicol, propanol, 2-propanona, pipdina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de los mismos y similares El término "supersaturado" como es aquí usado, significa tener un compuesto en un solvente en el cual está completamente disuelto a cierta temperatura pero al cual la solubilidad del compuesto en el solvente a esa cierta temperatura es excedida A menos que se establezca de otra manera, los porcentajes establecidos a través de esta especificación son porcentajes de peso/peso (p/p) Las mezclas que comprenden lestaurtmib y solvente pueden o tener no tener impurezas diastereomépcas y químicas, las cuales, si se presentan, pueden ser completamente solubles, parcialmente solubles o esencialmente insolubles en el solvente El nivel de impurezas diastereomépca o química en la mezcla puede ser inferior antes o durante el aislamiento de Forma Cristalina de Lestaurtmib mediante medios tales como destilación, extracción, filtración a través de alúmina acídica, básica o neutral, filtración a través de carbón acídico, básico o neutral, cromatografía de columna en una columna empaquetada con una fase estacionaria quiral, filtración a través de una barrera de papel poroso, plástico o de vidrio, cromatografía de columna en silica gel, cromatografía de intercambio de ion, recpstalización, cromatografía líquida de alta resolución de fase normal, cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa, trituración y similares Las mezclas de lestaurtmib y solvente, en donde el lestaurtmib está completamente disuelto en el solvente pueden estar preparadas a partir de un lestaurtmib cristalino, lestaurtmib amorfo, un solvato de lestaurtinib o una mezcla de los mismo Se tiene la intención de que sea entendido que, debido a que varios solventes y anti-solventes contienen impurezas, el nivel de impurezas en los solventes y anti-solventes para la práctica de esta invención, si se presenta, está a suficientemente baja concentración de forma que ésta no interfiere con el uso que se intenta dar al solvente cuando las impurezas están presentes Los solventes usados fueron HPLC, reactivo o grado USP y fueron usados como se recibieron La invención proporciona métodos para tratar padecimientos y condiciones en un paciente que comprenden administrar a éstos una cantidad terapéuticamente aceptable de lestaurtmib Por consiguiente, el lestaurtinib es útil para tratar una variedad de indicaciones terapéuticas Por ejemplo, el lestaurtmib es útil para tratamiento de cánceres tales como carcinomas del páncreas, próstata, pecho, tiroides, colon y pulmón, melanomas malignos, glioblastomas; tumores neuroectodérmicos derivados incluyendo tumor de Wilm, neuroblastomas y meduloblastomas; y leucemias tales como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL); condiciones patológicas de la próstata tales como cáncer de próstata o hipertrofia; carcinomas del páncreas, tales como adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC); desórdenes hiperproliferativos tales como padecimientos de piel proliferativos incluyendo queratosis actínica, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escuamosa, histiocitoma fibroso, protuberancias del dermatofibrosarcoma, hamangioma, mancha de vino, xantoma, sarcoma de Kaposi, mastocitosis, micosis fungoide, lentigo, nevus nevocelular, lentigo maligno, melanoma maligno, carcinoma metástatico, y varias formas de psoriasis, incluyendo psoriasis vulgaris y psoriasis eosinophilia; y desórdenes mieloproliferativos y desórdenes relacionados asociados con activacióon de JAK2 y desórdenes mieloproliferativos y desórdenes relacionados incluyendo, pero no limitando a, padecimientos mieloproliferativos tales como, por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), también llamada mielofibrosis idiopática crónica (CIMF), desórdenes mieloproliferativos no clasificados (uMPDs), síndrome hipereosinofílico (HES), y mastocitosis sistémica (SM). Los hidratos de lestarutinib pueden ser administrados mediante cualquier medio que resulte en contacto del agente activo con el sitio del agente de acción en el cuerpo del paciente Los hidratos de lestaurtmib pueden ser administrados mediante cualquier medio convencional, ya sea como agente terapéutico individual o en combinación con otros agentes terapéuticos Los hidratos de lestaurtmib son administrados preferiblemente a pacientes que necesitan de éstos en cantidades terapéuticamente efectivas para el tratamiento de los padecimientos y desórdenes aquí descritos Las cantidades terapéuticamente efectivas de un hidrato de lestarutinib pueden ser rápidamente determinadas mediante un diagnóstico de atención mediante el uso de técnicas convencionales La dosis efectiva puede variar dependiendo de un número de factores, incluyendo tipo y extensión de la progresión del padecimiento o desorden, sobretodo de la salud de un paciente en particular, eficacia biológica del lestaurtmib, formulación del hidrato de lestaurtmib, y ruta de administración de las formas del hidrato de lestaurtinib Los hidratos de lestaurtmib pueden también ser administrados a niveles de dosificación más bajas con incremento gradual hasta que el efecto deseado es obtenido Como es aquí usado, el término "aproximadamente", se refiere a un rango de valores de ± 10% de un valor especificado Por ejemplo, la frase "aproximadamente 50 mg" incluye ± 10% de 50 o desde 45 a 55 mg Los rangos de dosis típicos de hidratos de lestaurtmib comprenden de aproximadamente 001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal por día o desde aproximadamente 001 mg/kg a 10 mg/kg del peso corporal por día Las dosis diarias para adultos .humanos incluyen aproximadamente 20, 25 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 140, 160 y 200 mg y una dosis equivalente para un niño humano Los hidratos de lestaurtinib pueden ser administrados en una o más formas de dosis de unidad y pueden también ser administrados de una a cuatro veces al día, incluyendo dos veces diarias (BID) Los rangos de dosis de unidad de lestaurtmib comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg administrados una a cuatro veces al día, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg BID, o 20 — 80 mg BID, ó 60-100 mg BID o de aproximadamente 40, 60, 80 ó 100 mg BID La dosificación de formas de hidratos de lestaurtmib pueden estar también en la forma de líquidos o suspensiones en una concentración de entre 15 a 25 mg/mL, 16 mg/mL o 25 mg/mL Las formas de dosificación líquidas o en suspensión de hidratos de lestaurtinib pueden incluir el equivalente de las dosis (mg) descritas anteriormente Por ejemplo, las dosificaciones de hidratos de lestarutinib pueden incluir 1 a 5 mL de la solución de 25 mg/mL, ó 1, 1 2, 1 4, 1 6, 1 8, 2, 22, 24, 26, 28, 3, 32,34, 36, 38, ó 4 mL de la solución de 25 mg/mL, en donde una dosis de 60 mg de un hidrato de lestaurtmib puede ser proporcionada en 24 mL de solución, una dosis de 80 mg de un hidrato de lestaurtinib puede ser proporcionada en 32 mL de solución y una dosis de 100 mg de hidrato de lestaurtinib puede ser proporcionada en 4 mL de solución Adicionalmente, una dosis de 20 mg de un hidrato de lestaurtmib puede ser proporcionada con 1 25 mL de un solución de 16 mg/mL La dosis diaria de un hidrato de lestarutinib puede tener un rango de 1 mg a 5 mg/kg (normalización basada en un peso corporal promedio cercano a 65 kg) Por ejemplo, una dosis diaria de una forma de un hidrato de lestaurtinib es de aproximadamente 1 a 3 mg/kg o de aproximadamente 1 2 a 25 mg/kg, o aproximadamente 1 2, 1 4, 1 6, 1 8, 2, 22, 24, 26, 28, ó 3 mg/kg En un método alterno de describir una dosis efectiva, una dosis de unidad oral de un hidrato de lestaurtinib es una que es necesaria para obtener un nivel de suero en la sangre de aproximadamente 005 a 20 µg/mL o de 1 a 20 µg/mL en un paciente Los hidratos de lestaurtinib pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas mediante mezclar las formas con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables Se tiene la intención de que sea entendido que las composiciones farmacéuticas incluyen cualquier forma de un hidrato de lestarutinib o cualquier combinación del mismo El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" como es aquí usado, incluye cualquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antifúngicos y antibactepanos, agentes de retardamiento de absorción e isotónicos y similares El uso de tales medios y agentes para sustancias activas farmacéuticas es bien conocido en el arte, tal como en Remmgton The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed, Gennaro, A R , Ed , Lippincott Williams & Wilkms Philadelphia, PA, 2000 Excepto en lo que cualquier medio convencional o agente es compatible con el ingrediente activo, es contemplado su uso en las composiciones terapéuticas Los ingredientes activos suplementarios pueden también ser incorporados en las composiciones Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden hidratos de lestaurtinib para ser administrados oralmente incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencilo, benzoato de bencilo, 1,3-but?len glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, povidona cruzada, dig cépdos, etanol, etil celulosa, laureato de tilo, oleato de etilo, esteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, g cerol, aceite de nuez molida, celulosa de hidroxipropilmetilo, isopropanol, salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicépdos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidones de papa, povidona, propilen glicol, solución de Ringer, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, celulosa de carboximetil de sodio, sales de fosfato de sodio, laupl sulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de esteaplo, sacarosa, surfactantes, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfuplo, tpglicépdos, agua y mezclas de los mismos Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden formas de hidratos de lestaurtmib para ser administrados ófticamente u oralmente incluyen, por ejemplo, 1,3-but?len glicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla algodón, etanol, esteres de ácido graso de sorbitan, aceite de germen, aceite de nuez molida, g cerol, isopropanol, aceite de oliva, pohetilen g coles, propilen glicol, aceite de ajonjolí, agua mezclas de los mismos Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden hidratos de lestaurtmib para ser administrados osmóticamente incluyen, por ejemplo, clorofluoro-hidrocarbonos, etanol, agua y mezclas de los mismos Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden formas de hidratos de lestaurtmib para ser administrados parenteralmente incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butaned?ol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de nuez molida, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de soya, USP o solución de cloruro de sodio isotónica, agua y mezclas de los mismos Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden formas de hidratos de lestaurtmib para ser administrados rectalmente o vaginalmente incluyen, por ejemplo, mantequilla de cacao, polietilen glicol, cera y mezclas de los mismos Las formas de dosificación de los hidratos de lestaurtmib y composiciones que comprenden hidratos de lestaurtmib dependen de la ruta de administración Cualquier ruta de administración está contemplada, incluyendo oral, mucosal (e g ocular, intranasal, pulmonar, gástrica, intestinal, rectal, vaginal y uretral) o parenteral (e g subcutánea, intradermica, intramuscular, intravenosa o intrapeptoneal) Las composiciones farmacéuticas son con mayor preferencia administradas oralmente de preferencia en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos, pildoras, líquidos/suspensiones o geles/suspensiones, o emulsiones, liofilizados y todas las otras formas descritas en patentes y aplicaciones aquí mencionadas, con mayor preferencia como tabletas, cápsulas y líquidos/supensiones o geles/suspensiones El vehículo de administración puede comprender uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que son similares para asegurar el estado sólido o estabilidad de forma cristalina (e g suspensión en aceite) Los hidratos de lestaurtinib pueden ser formulados como una variedad de composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, tales como aquellas descritas en las Patentes de Estados Unidos 6,200,968 y 6,660,729 y Publicación PCT No 04/037928, cada una de las cuales es aquí incorporada mediante referencia En particular el lestaurtinib puede ser formulado como microemulsiones o dispersiones En algunas modalidades, las composiciones comprenden un hidrato de lestaurtinib, propilen g col y un éster de ácido graso polioxietilen sorbitan, ejemplos los cuales incluyen TWEEN® 20 (monolaurato de po oxietilen 20 sorbitan), TWEEN® 40 (monopalmitato polioxietilen 20 sorbitan), y TWEEN® 80 (monoolaeato po oxietilen 20 sorbitan) En una modalidad particular, el hidrato de lestaurtmib está presente en una concentración de 25 mg/mL En otra modalidad, la proporción del propilen ghcol con respecto al éster del ácido graso po oxietilen sorbitán tiene un rango de 5050 a 8020 ó 5050 ó 8020 En otras modalidades, las composiciones comprenden un hidrato de lestaurtmib, un estearato de polioxilo y polietilen g col ("PEG"), ejemplos los cuales incluyen PEG de 300-8000, 400-3350 ó 400-1500 Daltons o PEG-400, PEG-600, PEG-1000, PEG-1450, PEG-1500, PEG-400/PEG-1000, PEG-400/PEG-1450, PEG-600/PEG-1000 ó PEG-600/PEG-1450 En otras modalidades, el estearato de po oxil es estearato de polioxil 40 (MYRJ 52®) En modalidades particulares el hidrato de lestaurtmib está presente en una concentración de 25 mg/mL En otras modalidades, la proporción de po etilen gl icol respecto al estearato de pohoxil tiene un rango de 5050 a 8020 o proporciones de 5050 ó 8020 En algunas modalidades, las composiciones comprenden PEG-400, PEG-1000 y estearato de pohoxilo en una proporción de 252550 o PEG-400, PEG-1450 y estereato de pohoxilo en una proporción de 252550 ó PEG-600, PEG 1000 y estearato de polioxilo en una proporción de 252550 ó PEG-600 PEG-1450 estearato de polioxilo en una proporción de 252550 En otras modalidades, la composición comprende PEG-400, PEG-1000, y estearato de polioxilo en una proporción de 404020 ó PEG-400, PEG-1450 y estearato de pohoxilo en una proporción de 404020 ó PEG-600, PEG-1000 y estearato de polioxilo en una proporción de 404020 ó PEG 600, PEG-1450 y estearato de polioxilo en una proporción de 404020 En otra modalidad de esta invención, la composición incluye un antioxidante en ésta El término "antioxidante" como es aquí usado, se refiere a una sustancia que retarda la detepopzación mediante oxidación o inhibe las reacciones promovidas mediante oxígeno o peróxidos Los antioxidantes incluyen, pero no están limitados a ácido ascórbico, esteres de ácido graso o ácido ascórbico, hidroxitoluen butilatado (BHT), propil galato, hidroxianisol butilado, mezclas de los mismos y similares En algunas modalidades de esta invención, las microemulsiones o composiciones de solución sólidas que comprenden lestaurtmib comprenden ademas BHT, y en particular BHT 002% p/p Los hidratos de lestaurtmib pueden elaborarse mediante procesos químicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran de aquí en adelante Se tiene la intención de que sea entendido que el orden de los pasos en los procesos puede variar, que los reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden ser sustituidos por aquellos mencionados específicamente, y que las porciones susceptibles a reacciones no deseadas pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario Los ejemplos siguientes son presentados para proporcionar lo que se considera sea la descripción más fácilmente entendible y útil de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención Ejemplo Preparativo 1 El lestaurtinib y el metanolato del mismo fue preparado como se describe en la Patente de Estados Unidos No 4,932,986 Ejemplo 1 Forma 1 Cristalina de Lestaurtinib Una mezcla de, metanolato de lestarutinib en metanol y acetona fue filtrada para limpieza El filtrado fue destilado a volumen constante con adición de acetato de isopropilo Cuando se estabilizó el punto de ebullición del solvente a 82° C, la mezcla fue enfriada y colada Ejemplo 2 Lestaurtinib Hidratado Cristalino Una mezcla de lestaurtinib (400 mg) en acetona de reflujo ( 200 mL), en la cual el lestaurtmib fue completamente soluble, fue tratada con agua hasta ser turbia, enfriada, almacenada en la oscuridad a temperatura ambiente por 3 días y filtrada a través de un embudo de vidrio aglomerado de porosidad media El filtrado fue lavado con agua y secado con aire La exposición del producto a humedad relativa menor del 40% proporcionó monohidrato de lestaurtmib cristalino La exposición del producto a humedad relativa del 40% o más proporcionó tphid rato de lestaurtmib cristalino Ejemplo 2A Lestaurtmib Hidratado Cristalino Una mezcla de lestaurtmib (1 2 g) en reflujo 1 ,3-d?oxolano, en la cual el lestaurtinib fue completamente soluble (120 mL), fue vaciada en agua (600 mL), almacenada en la oscuridad a temperatura ambiente por 6 días y filtrada a través de un embudo de vidrio aglomerado de porosidad media El filtrado fue lavado con agua (10 mL) y secado con aire La exposición del producto a humedad relativa menor del 40% proporcionó monohidrato de lestaurtinib cristalino La exposición del producto a humedad relativa del 40% o más proporcionó tphidrato de lestaurtmib cristalino Ejemplo 3 Hemiacetonitpleato de Hemihidrato de Lestaurtmib Cristalino Una solución de lestaurtmib (300 mg) en acetonitplo en reflujo (150 mL), en la cual el lestaurtmib fue completamente soluble, fue tratada con agua hasta ser turbia, enfriada, almacenada en la oscuridad a temperatura ambiente por 24 horas y filtrada Ejemplo 4 Lestaurtmib Amorfo Una mezcla de lestaurtinib (1 6 g) en isopropanol (350 mL) y 1 ,3-d?oxolano (50 mL) a 80° C y en la cual el lestaurtmib fue completamente soluble, fue concentrada bajo aspirado El concentrado fue lavado con isopropanol (10 mL) y secado con aire Ejemplo 4A Lestaurtinib Amorfo Una mezcla de lestaurtinib (1.1 g) en acetona (250 mL), en la cual el lestaurtinib fue completamente soluble, fue concentrada a 65° C bajo aspirado. El concentrado fue lavado con isopropanol (10 mL) y secado con aire. Modos adicionales para preparar lestaurtinib amorfo fueron mostrados en la Tabla 1. Las concentraciones fueron llevadas a cabo aproximadamente a la temperatura indicada en la Tabla 1 a aproximadamente 0.5 atm.

TABLA 1 Ejemplo 5 Anhidrato de Lestaurtinib Cristalino El lestaurtinib cristalino hidratado fue calentado entre aproximadamente 80° C y 100° C a aproximadamente presión de 760 mm Hg (1 atm). El producto fue almacenado en un ambiente que tiene menos de aproximadamente humedad relativa de 5%.

Ejemplo 6 Forma 1 Cristalina de Lestaurtinib Una mezcla del EJEMPLO 2, EJEMPLO 2A, EJEMPLO 4, EJEMPLO 4A o una mezcla de los mismos en etanol, en la cual el ejemplo, o la mezcla de los mismos, fue soluble parcialmente, fue dejada encadenar, con o sin agitado, hasta que la forma 1 cristalina de Lestaurtmib fue formada Ejemplo 7 Hemitetrahidrofuranato de Hemihidrato de Lestaurtinib Cristalino Una solución de lestaurtmib en THF refluyendo, en la cual el lestaurtinib fue completamente soluble, fue tratada con agua hasta ser turbia, enfriada, almacenada en la oscuridad a temperatura ambiente por 24 horas y filtrada Se tiene la intención de que sea entendido que las alturas del pico en un espectro de PXRD pueden variar y dependerán de variables tales como temperatura, tamaño del tamaño del cristal o morfología, preparación muestra, o altura de la muestra en el pozo de análisis del Sistema de Patrón de Difracción Sc?ntagx2 También se tiene la intención de que sea entendido que las posiciones del pico pueden variar cuando son medidas con diferentes fuentes de radiación Por ejemplo radiación Cu-Ka,, Mo- Ka, Co-Ka y Fe-Ka, que tienen longitudes de onda de 1 54060Á, 07107 A, 1 7902 A y 1 9373 A, respectivamente, pueden proporcionar posiciones de pico que difieren de aquellas medidas con radiación Cu-Ka El término "aproximadamente" que precede una serie de posiciones de pico significa que incluye todas las posiciones de pico del grupo al cual precede El término "aproximadamente" que precede una series de posiciones de pico significa que todos los picos del grupo al cual precede están reportados en términos de posiciones angulares con una variable de ± 01° Por ejemplo, la frase aproximadamente 70°, 140°, 144°, 148°, 156°, 189°, 255°, 265° ó 355° significa aproximadamente 70°, aproximadamente 140°, aproximadamente 144°, aproximadamente 148°, aproximadamente 156°, aproximadamente 189°, aproximadamente 255°, aproximadamente 265° ó aproximadamente 355° y también 70° ± 01°, 140° ± 01°, 144° ± 01°, 148° ± 0 1°, 156° ± 01°, 189° ± 0 1°, 255° ± 0 1°, 265° ± 01° ó 355° ± 01° Como aquellos calificados en el arte apreciarán, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la invención en vista de las enseñanzas anteriores Está por lo tanto entendido que dentro del campo de las reivindicaciones anexadas, la invención puede ser practicada de otras maneras que aquellas que son aquí descritas específicamente, y el campo de la invención tiene la intención de incluir todas estas variaciones

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 Un hidrato de lestaurtinib cristalino aislado caracterizado, cuando es medido a aproximadamente 25° C con radiación Cu-Ka, mediante un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen valores 2T respectivos de aproximadamente 71°, 82°, 102°, 129°, 145°, 149°, 164°, 206°, 253°, 261°, ó 264° 2 El monohidrato de lestaurtmib cristalino caracterizado, cuando es medido a aproximadamente 25° C con radiación Cu-Ka, mediante un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen valores 2T respectivos de aproximadamente 71°, 82°, 102°, 129°, 145°, 149°, 164°, 206°, 253°, 261°, ó 264° 3 El tphidrato de lestaurtinib cristalino caracterizado, cuando es medido a aproximadamente 25° C con radtación Cu-Ka, mediante un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen valores 2T respectivos de aproximadamente 70°, 140° 144°, 148°, 156°, 189°, 255°, 265° ó 355° 4 El tphidrato de lestaurtinib cristalino caracterizado en el sistema de cristal ortorrómbico y grupo de espacio P2, 2,2!, cuando es medido a aproximadamente -100° C con radiación Mo-Ka, mediante parámetros reticulares a, b y c de 70489Á ± 00006Á, 12720 ± 0001A y 25292A ± 0002A, respectivamente 5 Un método para tratar un paciente que tiene leucemia mieloide aguda que comprende administrar a éste una cantidad terapéuticamente aceptable de un hidrato de lestaurtmib cristalino aislado 6 Un método para tratar un paciente que tiene leucemia hnfocítica aguda que comprende administrar a éste una cantidad terapéuticamente aceptable de un hidrato de lestaurtmib cristalino aislado 7 Un método para tratar un paciente que tiene leucemia linfocítica crónica que comprende administrar a este una cantidad terapéuticamente aceptable de un hidrato de lestaurtinib cristalino aislado 8 Un proceso para elaborar monohidrato de lestaurtmib cristalino que comprende exponer anhidrato de lestaurtinib cristalino o tphidrato de lestaurtinib cristalino a humedad relativa de entre aproximadamente 10% y 40% y aislar el monohidrato de lestaurtmib cristalino 9 Un proceso para elaborar tphidrato de lestaurtinib cristalino que comprende exponer anhidrato de lestaurtmib cristalino o monohidrato de lestaurtinib cristalino a humedad mayor al 40% y aislar el tphidrato de lestaurtmib cristalino