MX2008007313A - Analogos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida, o arilmetilurea como inhibidores del factor xia - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I):(ver fórmula (I)) o un estereoisómero, tautómero, sal o forma de solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde las variables A, L1, M y R11 son como se definen la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) son inhibidores selectivos de enzimas de serina proteasa de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto;por ejemplo, trombina, factor Xa, factor XIa, factor Ixa, factor VIIa y/o calicreína de plasma. En particular, se refiere a compuestos que son inhibidores del factor XIa selectivo. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende estos compuestos y métodos para tratar trastornos tromboembólicos y/o inflamatorios usando los mismos.

Description

ANÁLOGOS DE ARILPROPIONAMIDA, ARILACRILAMIDA, ARILPROPINAMIDA, O ARILMETILUREA COMO INHIBIDORES DEL FACTOR XIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a compuestos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida o aril etilurea novedoso y análogos de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores selectivos de las enzimas de serina proteasa de la cascada de coagulación y/o sistema de activación por contacto; por ejemplo trombina, factor Xla, factor Xa, factor IXa, y/o factor Vlla, y/o calicreina de plasma. En particular se refiere a compuestos que son inhibidores selectivos del factor Xla. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos de usar los mismos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor Xla es una serina proteasa de plasma involucrada en la regulación de la coagulación sanguínea. Aunque la coagulación sanguínea es necesaria para la regulación de la homeostasis del organismo, esta también se involucra en muchas condiciones patológicas. En la trombosis, el coágulo sanguíneo, o trombo, puede formarse y obstruir localmente la circulación, lo que causa isquemia y daño al órgano. Alternativamente, en un proceso conocido como embolia, el coágulo puede liberarse y posteriormente Ref. 193415 atraparse en un vaso distal, donde de nuevo causa isquemia y daño al órgano. Las enfermedades que resultan de la formación de trombos patológicos se refieren colectivamente como trastornos trombóticos o tromboembólicos e incluyen síndrome coronario agudo, angina inestable, infarto al miocardio, trombosis en la cavidad cardiaca, apoplejía isquémica, trombosis de vena profunda, enfermedad arterial oclusiva periférica, ataque isquémico transitorio, y embolia pulmonar. Además, la trombosis se presenta en superficies artificiales en contacto con la sangre, incluyendo catéteres y válvulas cardiacas artificiales. Por lo tanto, los fármacos que inhiben la coagulación, o anticoagulantes, son "agentes pivotales para la prevención y tratamiento de trastornos tromboembólicos (Hirsh, J. y otros Blood 2005, 105, 453-463). Los trastornos tromboembólicos son la causa mayor de mortalidad e incapacidad en el mundo industrializado. La coagulación sanguínea se inicia in vivo por el enlace de factor de tejido (TF, por sus siglas en inglés) al factor VII (FBI) para generar el factor VIIa(FIBA). El complejo TF:FIBA resultante activa el factor IX(FIX) y el factor X(FX) lo que lleva a la producción del factor Xa (FXa). El FXa que se genera cataliza la transformación de protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de que esta trayectoria se termine por el inhibidor de la trayectoria del factor de tejido (TFPI). El proceso de coagulación se propaga entonces además por medio de la activación retroalimentada de los factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina (Walsh, P. N. Thromb . Haemos ta sis . 1999, 82, 234-242) . La explosión resultante de trombinación convierte al fibrinógeno en fibrina, que polimeriza para formar el armazón estructural del coágulo sanguíneo, y las plaquetas activadas, que son un componente celular clave de la coagulación (Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5) . El factor Xla juega un papel importante en la propagación en esta curva de propagación y de esta manera es un objetivo activo para la terapia antitrombótica . Una vía alternativa de inicio de la coagulación se opera cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo durante la hemodiálisis, cirugía cardiovascular "en bomba", injertos de vasos, asepsia bacterial) , en superficie celulares, receptores celulares y matrices extracelulares. Este proceso también se llama activación de contacto. La absorción de superficie del factor XII llega a un cambio adaptativo en la molécula de la fórmula XII, por ello facilitando la activación para las moléculas del factor XII proteolíticas activas (factor Xlla y factor Xllf) . El factor Xlla (o Xllf) tiene un número de proteínas objetivo, incluyendo la precalicreína de plasma y el factor XI. La calicreína de plasma activa adicionalmente activa el factor XII, lo que lleva a una amplificación de la activación por contacto. Alternativamente, la serina proteasa prolilcarboxilpeptidasa puede activar la calicreína de plasma en complejo con quininógeno de alto peso molecular en un complejo multiproteína formado en la superficie de las células y matrices (Shariat-Madar y otros Blood 2006, 108, 192-199). La activación por contacto es un proceso mediado por la superficie que responde en parte a la regulación de trombosis e inflamación, y está mediada, al menos en parte, por las trayectorias humorales y celulares fibrinolíticas, de complemento y quininógeno/quinina, y otras (para revisión Coleman, R. Contac Activation Path ay, páginas 103-122 en Hemostasis and Trombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation páginas 105-128 en Trombosis and Hemorrhage, 1998). La relevancia biológica del sistema de activación por contacto para las enfermedades tromboembólicas se soporta por el fenotipo de ratones deficientes en factor XII. Más específicamente, los ratones deficientes en el factor XII se protegen de la oclusión vascular trombótica en varios modelos de trombosis así como modelos de apoplejía y el fenotipo de los ratones deficientes en XII fue idéntico a los ratones deficientes en XI (Renne y otros J. Exp. Medicine 2005, 202, 271-281; Kleinschmitz y otros J. Exp. Medicine, 2006, 203, 513-518) . El hecho de que el factor XI esté en dirección descendente del factor Xlla, combinado con el fenotipo idéntico de los ratones deficientes en XII y XI sugiere que el sistema de activación por contacto jugaría un papel mayor en la activación del factor XI in vivo. El factor XI es un zimógeno de una serina proteasa tipo tripsina y está presente en el plasma a una concentración relativamente baja. La activación proteolítica a un enlace R369-1370 interno proporciona una cadena pesada (360 aminoácidos) y una cadena ligera (238 aminoácidos). La última contiene una triada catalítica tipo tripsina típica (H413, D464 u S557) . La activación del factor XI por trombina se considera que se presenta en superficies negativamente cargadas, más posiblemente en la superficie de plaquetas activadas. Las plaquetas que contienen sitios específicos de alta afinidad (0.8 nM) ( 130-500/plaqueta) para el factor XI activado. Después de la activación, el factor Xla se mantiene enlazado a la superficie y reconoce el factor IX como su substrato macromolecular normal (Galiani, D. Trends Cardiovasc . Med. 2000, 10, 198-204). Además de los mecanismos de activación de retroalimentación descritos anteriormente, la trombina activa el inhibidor de fibrinólisis activado por trombina (TAFI, por sus siglas en inglés), una carboxipeptidasa de plasma que desdobla la lisina de terminal C y los residuos de arginina en la fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para aumentar el activador de plasminógeno de tipo de tejido (tPA) dependiente de la activación de plasminógeno. En presencia de anticuerpos para FXIa, puede presentarse la lisis de coágulo más rápidamente en forma independiente de la concentración TAFI en el plasma (Bouma, B. N. y otros, Thromb . Res . 2001, 101, 329-354). De esta manera, los inhibidores del factor Xla se espera que sean anticoagulantes y profibrinolíticos . La evidencia adicional para los efectos anti-tromboembólicos del factor XI objetivo se deriva de ratones deficientes en el factor XI. Se ha demostrado que el fXI completo protege deficientemente ratones de la trombosis de arteria carótida inducida por cloruro férrico (FeCl3) (Rosen y otros Thromb Haemos t 2002, 87, 744-77; Wang y otros, J Thromb Haemost 2005, 3, 695-702) . También, el factor XI rescata deficientemente el fenotipo letal perinatal de la deficiencia de proteína C completa (Chan y otros, Amer . J. Pa thology 2001, 158, 469-479) . Adicionalmente, los anticuerpos que bloquean la función, reactividad cruzada del babuino, para el factor XI humano protegen contra la trombosis de desviación arterial - venosa (Gruber y otros, Blood 2003, 102, 953-955) . La evidencia de un efecto antitrombótico de los inhibidores de molécula pequeña del factor Xla también se describe en la Solicitud de Patente E.U.A. US20040180855A1. Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que el factor de direccionamiento XI reduce la propensión para enfermedades trombóticas y tromboembólicas.

La evidencia genética indica que el factor XI no se requiere para la homeostasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo del factor XI en comparación con los mecanismos antitrombóticos competentes. En contraste con la hemofilia A (deficiencia en el factor VIII) o hemofilia B (deficiencia en el factor IX), las mutaciones del gen del factor XI causan una deficiencia en el factor XI (hemofilia C) que resulta sólo en una diátesis de sangrado media a moderada caracterizada primariamente por una hemorragia post-operativa o post-traumática, pero raramente espontánea. El sangrado post-operativo se presenta mayormente en tejidos con altas concentraciones de actividad fibronolítica endógena (por ejemplo, cavidad oral y sistema urogenital) . La mayoría de los casos se identifica fortuitamente por una prolongación preoperativa de APTT (sistema intrínseco) sin ninguna historia de sangrado previa. La seguridad incrementada de la inhibición de Xla como una terapia anticoagulación se soporta además por el hecho de que ratones con genes inactivados en el factor XI, q e no tienen una proteína de factor XI detectable, experimentan un desarrollo normal, y tienen un intervalo de vida normal. No se ha notado evidencia de un sangrado espontáneo. El APTT (sistema intrínseco) se prolonga en una forma dependiente de la dosis de genes. Interesantemente, aún después de una estimulación severa del sistema de coagulación (corte transversal de la cola), el tiempo de sangrado no se prolonga significativamente en comparación con las carnadas paridas heterocigóticas y de tipo silvestre. (Gailiani, D. Fron tiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailiani, D. y otros Blood Coagula tion and Fibrínolysís 1997, 8, 134-144) . Tomadas en conjunto, estas combinaciones sugieren que los altos niveles de inhibición del factor Xla deberían ser bien tolerados. Esto está en contraste con los experimentos de direccionamiento de genes con otros factores de coagulación. La activación in vivo del factor XI puede determinarse por la formación de complejo con ya sea el inhibidor Cl o la antitripsina alfa 1. En un estudio de 50 pacientes con infarto al miocardio agudo (AMI, por sus siglas en inglés), aproximadamente el 25% de los pacientes tuvo valores arriba del rango normal superior del complejo ELISA. Este estudio puede apreciarse como una evidencia de que al menos en una subpoblación de pacientes con AMI, la activación del factor XI contribuye a la formación de trombina (Minnema, M.C. y otros, Arterioscler . Thromb . Vasc . Biol . 2000, 20, 2489-2493) . Un segundo estudio establece una correlación positiva entre la extensión de arteriosclerosis coronaria y el factor Xla en complejo con la antitripsina alfa 1 (Murakami, T. Y otros Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113). En otro estudio, los factores del nivel XI arriba del porcentaje 90 se asociaron con un riesgo incrementado 2.2 veces para trombosis venosa (Meijers, J. C. M. Y otros N. Engl . J. Med. 2000, 342, 696-701). La calicreína de plasma es un zimógeno de una serina proteasa tipo tripsina, y está presente en el plasma de 35 hasta 50 µg/ml. La estructura del gen es similar a la del factor. En términos generales, la secuencia de aminoácido de la calicreína de plasma tiene 58% de homología del factor XI. La activación proteolítica por el factor Xlla a un enlace I 389-R390 interno proporciona una cadena pesada (371 aminoácidos) y una cadena ligera (248 aminoácidos) . El sitio activo de la calicreína está contenido en la cadena ligera. La cadena ligera de la calicreína de plasma reacciona con inhibidores de proteasa incluyendo el inhibidor Cl y alfa 2 de macroglobulina. Interesantemente, la heparina acelera significativamente la inhibición de la calicreína de plasma por la antitrombina III en presencia de zimógeno de alto peso molecular (HMWK, por sus siglas en inglés) . En la sangre, la mayoría de la calicreína de plasma circula en complejo con HMWK. La calicreína desdobla al HMWK para liberar la bradiquinina. La bradiquinina liberada resulta en un incremento de la permeabilidad vascular y la vasodilatación (para revisión, Coleman, R. Con ta ct Activa tion Pa thway, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998).

Las proteínas o péptidos que inhiben según se dice el factor Xla se describen en WO 01/27079. Hay ventajas al usar compuestos orgánicos pequeños, sin embargo, en la preparación de medicamentos, por ejemplo, compuestos pequeños generalmente tienen una mejor biodisponibilidad oral y compatibilidad en la formulaciones elaboradas para ayudar en la entrega del fármaco en comparación con proteínas o péptidos grandes. Los inhibidores de molécula pequeña del factor Xla se describen en la solicitud de patente EUA US20040235847A1, US20040220206A1, US20050228000A1 , US20060009455A1 y US20050282805A1. Además, también es deseable hallar nuevos compuestos con características farmacológicas mejoradas en comparación con los inhibidores de serina proteasa conocidos. Por ejemplo, se prefiere encontrar nuevos compuestos que mejoren la actividad inhibidora del factor Xla y la selectividad para el factor Xla contra otras serinas proteasas. También, se prefiere hallar nuevos compuestos con una actividad inhibidora de la calicreína en plasma mejorada y Una selectividad para la calicreína de plasma contra otras serina proteasas. También es deseable y preferible hallar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más de las siguientes categorías, las cuales se dan como ejemplos y no se limitan a: (a) propiedades farmacéuticas, incluyendo biodisponibilidad oral; (b) propiedades farmacéuticas; (c) requerimientos de dosis; (d) factores que reducen las características de concentración sanguínea máxima a mínima; (e) factores que incrementan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen el riesgo para interacciones fármaco-fármaco clínicas; (g) factores que reducen el potencial para efectos colaterales adversos; y (h) factores que mejoran los costos de fabricación o factibilidad. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos novedosos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea y análogos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de las enzimas de serina proteasa, especialmente el factor Xla y/o la calicreína de plasma, o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables . La presente invención también proporciona procedimientos e intermediarios para hacer los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un método para la modulación de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto que comprende administrar a un hospedero que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos tromboembólicos que comprende administrar a un hospedero que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos de enfermedades inflamatorias que comprende administrar a un hospedero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables para usarse en la terapia. La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómero, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico . La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptables, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio. Estos y otros aspectos de la invención se establecen en forma expandida según continúa la descripción. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona, in ter alia , compuestos de la Fórmula (I) : (i) o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde : A es un carbociclo de C3-?0 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R , o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no se enlaza a Li por medio de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; Li es -CH(R5)CH2-, -CH (NR7R8) CH2-, -C(R5)=CH, -C=C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH20-, -SCH2-, -S02CH2-, -CH2NR10-, o -NHNH-; con la condición de que cuando Li sea -CH20-, entonces A es otro diferente a un fenilo sin sustituir; M es R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, - (CH2) rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, o alquilo de C?_6 substituido con 0-1 Rla; Rla es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NRR8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, -, -(CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(0)Ra, - (CH2) rC (0) 0Ra, - (CH2) r0C (0) Ra, (CH2)rNR7R8, - (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2 ) rNR8C (0) Rc, "(CH2)r NR8C(0)0Rc, -NR8C (0)NR8Rc, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)PRC, -S (0) Rc, -S(0)2Rc, alquilo de C?~6 substituido con 0-1 R2a, -(CH2)r-carbociclo de 3-7 miembros opcionalmente substituido con 0-2 R2b, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R2b; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son sustituyentes en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R2a es F, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8C (0) NR8RC, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, ó -(CF2)rCF3; R2 es independientemente cada que se presenta, =0, F, Br, Cl, OCF3, CF3, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(0)0Ra, - (CH2) r0C (0) Ra, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2)rNR8C(0)Rc, - (CH2)rNR8C(0)ORc, - (CH2) rS (O) pNR8R9, (CH2)rNR8S02Rc, alquilo de C?_4 ó -(CF2)rCF3; R3 es, independientemente cada que se presenta, - (CH2) r-carbociclo de C3-?0 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, N02, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, - (CH2)rNR7R8, -NHC (O) NR8R9, - (CH2) rC (O) OR3b, -C(0) alquilo de C?-4, -S02NHR3b, -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, -CONHS02R3c, -(CH2)rNR8C(0)R3b, - (CH2) rNR8C02R3c, (CH2)rS (0)pNR8R9, - (CH2)rNR8S (0)pR3c, -NHS02CF3, -S (O) R3c, S(0)2R3c, - (CH2)rOC(0)NR8R9, - (CH2 ) rC (O) NR8R9, - (CH2 ) rOC (O) NR8R9-NHCOCF3, -NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo de C1-4, haloalquiloxi de C?- , alquilo de C?-6 substituido por R3e, alquenilo de C2-6 substituido por R3e, alquinilo de C?_6 substituido por R3e, cicloalquilo de C3-6 substituido por 0-1 R3d, _(CH2)r- carbociclo de C6_?0 substituido por 0-3 R3d o - (CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se substituyen en átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo de C3-10 substituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R3 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; Rc es, independientemente cada que se presenta, alquilo de C1-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S(0)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S (0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 R< alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Re, -(CH2)r- carbociclo de C3-?o substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R3e es, independientemente cada que se presenta, H, -(CH2)rORa, F, =0, CN, N02, - (CH2 ) rNRR8, -C (O) Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S (O) 2NR8R9, -NR8S (O) 2NR8R9, - NR8S (0)2RC, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, -(CH2)r- carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, - (CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(0)ORa, -OC(0)Ra, - (CH2) rNRR8, NR8 (CH2)rC(0)ORa, - (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) Rc, (CH2)rNR8C(0)Rb, - (CH2)rNR8C(0) NR8R9, S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)2Rc, o alquilo de C1-4 substituido con 0-2 R4a; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo de C?_6, ORa, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C (O) Rc, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, ó -S(0)2R°; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, F, CF3, -(CH2)rORa, =0, - (CH2 ) rNR7R8, -S(0)pNR8R9, - (CH2) rC02Ra, -(CH2)rCONR8R9, o alquilo de C?_4; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o alquilo de C?- ; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?-6, - (CH2) n-carbociclo de C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHR0, -C (O) O- (alquil de C?-4)OC(0)-(alquilo de C?-4) , o -C (O) O- (alquil de C?_ ) OC (O) - (arilo de C6-10) ; en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rf; en donde el heteroarilo de comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S (0)p; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C1-6, - (CH ) n-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rf; R8a es H o alquilo de C?_4; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?_6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo de C?_6 substituido con 0-3 R10a; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo de C?_4, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, o -S(0)pRc; R11 es haloalquilo de C?_4, -C(0)NR8R9, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C (0)NR8R9, -C(0)Ra, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (0) Ra, -C(0)ORa, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C(0)ORa, alquilo de C?_6 substituido con 0-3 Rllc, alquenilo de C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo de C2-6 substituido con 0-3 Rlla, -(CH2)r_ carbociclo de C3-?o substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta H, =0, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8CH0, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo de C^, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?_4, haloalquiloxi de C?_4, -(CH2)r- carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH )r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituidos con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, -CH20Ra, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C (O) Rb, -NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6? cicloalquilo de C3_6, haloalquilo de C?- , haloalquiloxi de C?_4, -(CH2)r- carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituidos con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; Rllc es, independientemente cada que se presenta H, =0, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8CHO, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?-4, haloalquiloxi de C?_ 4, -(CH2)r- carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o (CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituidos con 0-3 Rd; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo de C?-6, -(CH2)r_ cicloalquilo de C3_7, -(CH2)r-arilo de Cß-io, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde los grupos cicloalquilo, arilo o heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?-4, alquilo de C?-6, -(CH2)r_ carbociclo de C3-?0 substituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-3 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo de C3_6 substituido con 0-2 Rf, arilo de Cß-io, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (aril de Cß-io) -alquilo de C?- , o (heteroaril de 5 hasta 10 miembros ) -alquilo de C?_4, en donde el arilo está substituido con 0-3 Rf y el heteroarilo de comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo de C?-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O)p-alquilo de C?-4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2~6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C (O) Ra, -C(0)ORa, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo de C?-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo de C?-4, -S (0)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRgRg, -C(0)Rg, -C(0)ORg, -NRgC(0)Rg, -C(0)NRgRg, -S02NRgRg, -NRgS02NRgRg, -NRgS02-alquilo de C?-4, -NRgS02CF3, -NRgS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O)p-alquilo de C?-4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-(,, - (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?_6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: cuando M es un anillo de imidazol, Li es -C(R5R6)NH-o -CH20-, y R3 es fenilo sin sustituir, luego R11 es diferente -CH2- (3-indolilo) ; M es un anillo imidazol, Li es -CH=CH-, A es fenilo substituido con halógeno, y R11 es -CH2- (piridilo) , luego R3a es diferente a morfolilo el cual es opcionalmente substituido . En un segundo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, que están dentro del alcance del primer aspecto en donde: R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido Con 0-3 R3a y 0-1 R3d, 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, Et, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -(CH2)rOH, -(CH2)r(0)ORa, 0Ra, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, NR8 (CH2)R)C(0)ORa, -(CH2)rC(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8C(0)NR8R9, -NR8S(0)2Rc, o -S(0)2R°; y R11 es haloalquilo de d-4, -CH2C (0) NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (0) Ra, -CH2C(0)0Ra, -CH2CH2C (0)0Ra, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rllc, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Rlla, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r-carbociclo de C -?0 substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rllb. En un tercer aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, que están dentro del alcance del primer aspecto en donde: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2 ó -S02NH2; R2 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, N02, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, -NR7R8, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo de C?_6 substituido con 0-1 R2a, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R2b; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-2 Rg; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo substituido con 0-2 Ra y 0-1 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituidos con 0-2 R3a y 0-1 R3d, en donde el heterociclo se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, bencisoxazol , benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, dihidroftalazina, dihidroisoquinolina, dihidroquinolina, dihidroindol, dihidrobencimidazol, dihidrobenzoxazina, dihidroquinazolina, dihidroquinoxalina, benzotiazina, benzoxazina, tetrahidrobenzazepina, dihidroazabenzociclohepteno, dihidrobencimidazol, y tetrahidroquinolina; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC (O) (t-Bu) , -CH2OMe, CF3, COMe, C02H, C02Me, -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me, -CH2C02Et, CH2CH2C02Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHCH2CH2C02H, -NHC02 ( i-Pr ) , -NHC02 ( i-Bu) , -NHC02(t-Bu) , -NHC02Bn, -NHC02CH2CH2OMe, -NHC?2CH2CH2CH2OMe, NHC02CH2C02H, -NHC02CH2CH2COH, -NHC02CH2CH2OH, NHC02CH2CH2NH2, -NHC0 CH2-tetrahidrof uran-2-ilo, NHC02CH2CH2CH(Me)OMe, -NHC02CH2CH2C (O) NH2, -NHC (O) NHCH2CH2-morfolino, -NHC (O) NHCH2-piridil-4-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-3-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-2-ilo, NHC02CH2- (piperidin-4-ilo) , -NHC (O) NHCH2CH2-pirid-4-ilo, NHC02CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-morf olino, -CH2NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) (Me) 2, NHC (O) NHCH2CH2OMe, 4- [ ( 1-carbamoil-ciclopropancarbonil) -amino] -, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, S02NHCH2CH2OH, -S02NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON (Me) 2, -C (0)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO (N-morf olino) , -NHCH2CH2 (N-morfolino) , -NR7R8, -NH (lH-imidazol-2-ilo) , lH-tetrazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, N-morfolino, o _(CH2)r-heterociclo de 5 o 6 miembros: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OH, OMe, NH2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(0)2H, C02Me, C02Et, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)N(Me)2, ó -CH2C02H; y R11 es haloalquilo de C1-4, -CH2C (O) NR8R9, CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (O) Ra, -CH2C(0)ORa, CH2CH2C(0)ORa, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rllc, -(CH2)r-cicloalquilo de C3_7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rllb. En un cuarto aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 y se selecciona de: cicloalquilo de C3-7, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piridilo, indazolilo, indolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y pirazolilo; Li es -CH2CH2-, -CH(NH2)CH2-, -CH (NHCOMe) CH2-, CH(NHCOETt)CH2-, -CH (NHC02 ( t-Bu) ) CH2-, -CH=CH, -C(Me)=CH-, C=C-, -CH2NH-, -CH(CH2C02H)NH-, -CH20-, -NHNH-, -SCH2-, S02CH2-, o -OCH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, C(0)NH2, -S02NH2, SRa, ORa, o alquilo de C?-6 substituido con 0-1 Rla; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, 0Ra, CN, N02, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(0)0Ra, -CH2NR7R8, -S02NH2, -S02Me, -NHS02Rc, -CH2NHS02Rc, -C(0)NR8R9, -NHC(0)Rc, -CH2NHC (0) Rc, -NHC(0)0Rc, -CH2NHC(0)0Rc, -NHC(0)NHRc, -CH2NHC (0) NHRC, o un heterociclo de 5-7 miembros substituidos con 0-2 R2b y se selecciona de: pirrolidinilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de hasta 6 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3a; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(t-Bu) , -CH2OMe, CF3, COMe, C02H, C02Me, ' -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me, CH2C02Et, CH2CH2C02Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHCH2CH2C02H, -NHC02 ( i-Pr ) , -NHC02 ( i-Bu) , -NHC02(t-Bu) , -NHC02Bn, -NCH02CH2CH20Me, -NHC02CH2CH2CH20Me, NHC02CH2C02H, -NHC02CH2CH2C02H, -NHC02CH2CH2OH, -NHC02CH2CH2NH2, -NHC02CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -NHC02CH2CH2CH (Me) OMe, NHC?2CH2CH2C(0)NH2, -NHC (O) NHCH2CH2-morf olino, -NHC (O) NHCH2-piridi-4-ilo, -NHC02CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2-pirid-3-ilo, -NHC02CH2-pirid-2-ilo, -NHC02CH2- (piperidin-4-ilo) , -NHC(0)NH CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-morfolino, -CH2NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me) 2, NHC (0)NHCH2CH2OMe, 4- [ ( 1-carbamoil-ciclopropancarbonil ) -amino]-, -NHSo2Me-, -S02NH2, -S02NHMe, -S02NHCH2CH2OH, - S02NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON (Me) 2, -C (O) NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2-, -CO(N-morfolino) , -NHCH2CH2 (N-morf olino) , -NR7R8,-NH ( lH-inmidazol-2-ilo) , lH-tetrazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, o N-morfolino, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R3d; alternativamente, dos de los grupos R3a se localizan en los átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, C02H, C02Me, o C02Et; R8a es H, Me o Et; R11 es haloalquilo de C?_4, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C (O) Ra, -CH2CH2C (O) Ra, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C(0)ORa, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Rllc, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo de C3_7 substituido con 0-2 Rllb, -(CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rllb y se seleccionan de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y 2 , 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-216-benzo [c] tiofenilo; R,11b es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OMe, 0(i-Pr) , OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)2Rc, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)PRC, - S(0)pRc, alquilo de C?_6, (CH2) r-carbociclo de C3- 10 substituido con 0-3 R ; y alternativamente, cuando dos grupos R ,1111bD están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-2 Rg. En un quinto aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A está substituido con 0-2 R2 y se selecciona de: 0 xO X X > X -% > R es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr) , SBn, -CH2SMe, S02Me, NH2, -CH2NH2, N02, C02H, C02Me, CONH2, -CH2NHCOPh, -NHC02Me, -CH2NHC02Et, -CH2NHC02 ( i-Pr ) , -CH2NHC02(t-Bu) , -CH2NHC02Bn, -CH2NHCO (CH2) 2C02H, -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH (CH2) 2C02Et , -CH2NHCONHPh, -CH2NHCONH(4-Cl-Ph) , -CH2NHCONHBn, -NHS02Me, -CH2NHS02Me, -CH2NHS02Et, -CH2NHS02 (n-Pr) , -CH2NHS02 ( i-Pr ) , -CH2NHS02(n-pentilo) , -CH2NHS02Ph, -CH2NHS02 ( 4-NHCOMe-Ph) , -CH2NHS02 ( 4-C1-Bn) , -CH2NHS02CH2CH2Ph, -CH2NHS02CH2CH2 (2-Cl-Ph) , -CH2NHS02CH2CH2 (3-Cl-Ph) , -CH2NHS02CH2CH2 (4-Cl-Ph) , -CH2NHS02 (3, 4-dimetil-isoxazol-4-ilo) , 1-pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-carboxi-N-piperidinilo, pirazol-1-ilo, 3-carboxi-pirazol-1-ilo, 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, 1 , 2 , 3-triazol-2-ilo, 4-carboxi-l , 2 , 3-triazol-l-ilo, 4-(etoxicarbonil) -1,2,3-triazol-l-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 5-Me-tetrazol-l-ilo, 5-CF -tetrazol-l-ilo, o -OCH2 (2-tetrahidrofuranilo) ; R es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituidos con 0-2 R3a y se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolin-1-ona, indazol, lH-indazole-3-ona, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, bencisoxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, 3H-quinazolin-4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 2H-3,4-dihidroftalazin-1-ona, lH-quinolin-4-ona, lH-quinolin-2-ona, 2H-3, 4-dihidroisoquinolin-l-ona, 3, 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona, 1 , 3-dihidroindol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, 1, -dihidro-3, l-benzoxazin-2-ona, 3, 4-dihidro-lH-quinazolin-2-ona, 1, 3-dihidro-quinazolina-2 , 4-diona, 1, 4-dihidro-quinoxalina-2, 3-diona, 4H-benzo [ 1, 4 ] tiazina-3-ona, 2H-benzo [ 1, 4 ] tiazin-3 ( 4H) -ona, 4H-l,4-benzoxazin-3-ona, 1,3,4, 5-tetrahidro-l-benzazepin-2-ona, 1, 3, , 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona, 8, 9-dihidro-5H-7-oxa-5-aza-benzociclohepten-6-ona, bencimidazol-2-ona, 1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 3H-quinazolin-4-ona, y 1 , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina; y R4 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, F, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, o C02Et . En un sexto aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, que están dentro del alcance del primer aspecto en donde: A es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, 2-metoxicarbonil-5-clorofenilo, 2- (N-(metoxicarbonil) -amino) -5-clorofenilo, 2- (N- (etoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (isopropoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (ter-butoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( fenilcarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (benzoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- ( (N- (ácido 3-propanoico) carbonil ) -aminometil ) -5-clorofenilo, 2- (3-metilureido) -5-clorofenilo, 2- (3-etilureidometil) -5-clorofenilo, 2- [3- (2-etoxicarbonil-etil) -ureidometil] -5-clorofenilo, 2-(3-fenilureido)metil)-5-clorofenilo, 2- (3- (4-clorofenil) ureido) metil) -5-clorofenilo, 2- (3-bencilureido) metil) -5-clorofenilo, 2- (N- (metilsulfonil) -amino) -5-clorofenilo, 2- (N- (metilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (etilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (n-propilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (isopropilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (n-pentilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( fenilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- ( (N- (4-metilcarbonilaminofenil) sulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( 4-clorobencilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( fenetilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (2-clorofenetilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2-(N-(3-clorofenetilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (4-clorofenetilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (3, 4-dimetil-isoxazol-4-il) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (3,4-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 3-carbamoil-fenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 2-metil-5-clorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-benciloxi-5-clorofenilo, 2-metiltio-5-clorofenilo, 2-etiltio-5-clorofenilo, 2-propiltio-5-clorofenilo, 2-benciltio-5-clorofenilo, 2-metiltiometil-5-clorofenilo, 2- (2-oxo-1-pirrolidinil) -5-clorofenilo, 3-trifluorometil-2-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-clorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-amino-5-clorofenilo, 2-aminometil-5-clorofenilo, 2-metilsulfonil-5-clorofenilo, 2-metilsulfonamida-5-clorofenilo, 2-fenilcarbamoil-5-clorofenilo, 2- (3-carboxi-N-piperidinil ) -5-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-metilfenilo, 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-6-cloro-3-metilfenilo, 2, 6-difluoro-3-clorofenilo, 2 , 3-dicloro-6-aminofenilo, 2, 3-dicloro-6-nitrofenilo, 2- fenoxifenilo, 2 - fenoxi- 5 -clorof eni lo , 2-(N-pirrolidinil)-5-clorofenilo, 2-(pirazol-l-il)-5-clorofenilo, 2-(4-carboxi-pirazol-l-il)-5-clorofenilo, 2 - ( 1 , 2 , 3 - 1 r ia zol- 1 - i 1 ) - 5 -me t i 1 f eni lo , 2- (1, 2, 3-triazol-l-il) -5-clorofenilo, 2- (1, 2, 3-triazol-2-il)-5-clorofenilo, 2-(l,2,4-triazol-l-il)-5-clorofenilo, 2 - [ (4-carboxi)-l,2,3-triazol-l-il]-5-metilfenilo, 2-[(4-carboxi)-l,2,3-triazol-l-il] -5-clorofenilo, 2-[(4-etoxicarbonil)-l,2,3-triazol-l-il]-5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2 - ( t e t ra zol - 1 - i 1 ) - 5 -cloro feni lo , 2- (tetrazol-5-il) -5-clorofenilo, 2- (5-metil-tetrazol-l-il) -5-clorofenilo, 2-(tetrazol-l-il)-3-fluoro-5-clorofenilo, 2-(tetrazol-l-il)-3-fluoro-5-metilfenilo, 2- (5-metiltetrazol-l-il) -5-clorofenilo, 2- (5-trif luorometil-tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2 - (2-tetrahidrofuranil-metoxi) -5-clorofenilo, 3,4-me t i lendioxi - feni lo , ciclopentilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-cloro-2 - t ieni lo , 5 -cloro-3 - t ieni lo , 2 , 5-diclor o- 3-tienilo, 1 - imida zol i lo , 2 - imida zol i lo , 4 -imida zol i lo , 3-cloro-5 - i soxa zol i lo , 4-piridilo, 3-f luoro-2-piridilo, 2 ( 1H ) -oxo- 5 -clor opi r idin- 1-i lo , 1-indolilo, 3-indolilo, 2-bencimidazolilo, 6-clorobencimidazol-4-ilo, 2-metil-6-clorobenzotiazol-4-ilo o 2 , 6-diclorobenzotiazol-4- ilo; Li es -CH2CH2-, -CH (NH2) CH2-, -CH (NHCOMe) CH2-, -CH(NHCOEt)CH2-, -CH (NHC02 ( t-Bu) ) CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH(CH2C02H)NH-, -CH20-, -NHNH-, -SCH2-, -S02CH2- o -OCH2-; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 3-aminofenilo, 4 -aminofeni lo , 3 -N , N-dimet i laminofeni lo , 4 - fenoxi feni lo , 4 -benciloxi f eni lo , 4 - ( t-but oximet i 1 ) -fenilo, 4 -me t i 1 sul foni 1 feni lo , 3 -cianofeni lo , 4-cianofenilo, 3 -fluorofenilo, 4 - f luorofeni lo , 3-clorofenilo, 4 -cl orofeni lo , 3 -bromo feni lo , 4-bromofenilo, 3 -hidroxi f eni 1 o , 4 -hidroxi f eni lo , 2-metoxi f eni lo , 3-me t oxi feni lo , -me t oxi feni lo , 3-t r i f luoromet i 1 feni lo , 4 - 1 r i f luoromet i 1 feni lo , 3-carboxi fenilo , 4 -ca rboxi feni 1 o , 3-me t oxicarboni 1 feni lo , 4 -me t oxi carboni 1 f eni lo , 3-carboximet i 1 feni lo , 4 -carboxime t i 1 feni lo , 4-met oxicarboni Ímet i 1 feni lo , 3-et oxicarboni Ímet i 1 f eni lo , 4 -et oxicarboni Ímet i 1 feni lo , 4 -etoxi carboni let i 1 feni lo , 3 -carbamoi 1 feni lo , 4-carbamoi 1 feni lo , 3 -aminocarboni lme t i 1 feni lo , 4-aminocarboni Ímet il fenilo, 4-metilaminocarbonilfenilo, 4-dimetilaminocarbonilmetilfenilo, 4-amidinofenilo, 3 -me t i lcarboni laminof eni lo , 4- me t i lcarboni lamino feni lo , 4-met oxicarboni laminofeni lo , 4 -aminosul foni 1 f eni lo , 3-met i lsulfonilaminofenilo , 4 -met i 1 sul foni lamino , 2,4-di f luorofeni lo , 3 - f luoro- 4 -cianofeni 1 o , 4-amino-3-carboxi feni lo , 4 -amino- 3 -me t oxicarboni 1 feni lo , 2,4-dicloro feni lo , 3-ciano- 5 - f luoro feni lo , 3-f luoro-4-carbamoi 1 feni lo , 3 -carboxi - 4 -cianofeni lo , 3-fenil-4-carbamoilfenilo, 4-(2-oxo-l-piperidin)-fenilo, t ia zol -2 -i lo , tien-2-il, 4 -me t oxicarboni 1 -t ia zol-2 -ilo, 4 - carbamoi 1 - 1 ia zol -2 -i lo , 1 -benci 1-pi ra zol - 4 -ilo, 5 - feni 1 -oxa zol-2 - i lo , 5 -carbamoi 1 -t ien-2 - ilo , 5-carboxi - 1 ien-2 - i lo , pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-amino-pi r id- 3- i lo , bencimida zol -2 -i lo , 6-metoxi-pirid-3-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxa zol -2 -i lo , ben zot ia zol-2 - i lo , 3-amino-bencisoxazol-6-ilo, 3-amino-bencisoxazol-5-ilo, inda zol - 5- i lo , inda zol - 6- i lo , 3-amino- inda zol- 5- i lo , 3-hidroxi- inda zol- 5- i lo , 3-amino-inda zol- 6-i 1 o , 3-amino-l-metil-indazol-6-ilo, 3-amino-4-fluoro-inda zol - 6- i lo , 3 -amino- 5- flúor o- inda zol- 6- i lo , 3-amino-7-fluoro-indazol-6-ilo, 4-imino-3, 4-dihidro-2H-ft alazin-l-on-7 -ilo , 3 - ( 5 - 1 e t ra zol i 1 ) - f eni lo , 2,3-dihidro-isoindol-l-on-6-ilo, quinolin-5-ilo, quinol in- 6-i lo , quinol in-8 - i lo , i soquinol in- 5-i lo , 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2, 4-diaminoquinazolin-7- ilo, 4 -NH2-quinazolin-7-ilo, H iv ° c?r: ¿ra! X5° o R4 es independientemente cada vez que se presenta H, Me, F, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, o C02Et; y R11 es metilo, n-propilo, n-butilo, neopentilo, ciclohexilmetilo, carboximetilo, bencilaminocarboniletilo, N-fenetilaminocarboniletilo, N-bencil-N-metilaminocarboniletilo, N- [ (piridin-2-il) metil] aminocarboniletilo, N- [ ( 5-metilpirazin-2-il ) metil] aminoetilo, N- (tiazol-2-ilmetil) aminocarboniletilo, N- (ciclopropilmetil) aminocarbonilmetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilobencilo, 3- (N-metilcarbamoil ) -bencilo, 3- (N-etilcarbamoil) -bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil ) -bencilo, 3-tetrazolil-bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 2-aminobencilo, 3-aminobencilo, 2- nitrobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibenxilo, 3-difluorornetoxibencilo, 2-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorornetoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 2-benciloxibencilo, 3-benciloxibencilo, 4-benciloxibencilo, 4-fenilcarbonilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 2-fenilcarbonilamino-bencilo, 2-bencilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbónilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3- [N-metil-N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- [bencensulfonil-metil-amino] -bencilo, 3-isobutilaminocarbonil-bencilo, 3-t-buti1carbónilamino-bencilo, 3-isopentilaminocarbamoil-bencilo, 3- (2-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (3-metilfenil) carbamoilo-bencilo, 3- (4-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3- (4-florofenil) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3-(4-clorofenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniloetil) carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-metoxifenil ) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (2- clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil) ] carbamoil-bencilo 3- ( 3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isopropil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isobutil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3-(metil-fenil-carbamoil ) -bencilo, 3- [ (metil- ( 3-metilfenil ) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- (4-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil) -bencilo, 3-[(3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-clorobencil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil ) ] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- (piperidin-1-ilocarbonil) -bencilo, 3- ( 4-fenil-piperidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3-[ (2-metoxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3-(4-metoxi-piperidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilsulfonil) -bencil, 3-[(N-(2-metoxietilo) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3-(N,N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3- (azetidin-1-ilcarbonil ) -bencilo, 3- ( 3-metoxi-azetidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3-hidroxi-pirrolidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- [ (4-tetrahidropiranil) metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- ( 3-hidroxi-azetidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- [ 4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-ilcarbonil] - bencilo, 3- (4-metil-piperazin-l-ilcarbonilo) -bencilo, 3- [3-(N, N-dimetilamino) -pirrolidin-1-ilcarbonilo] -bencilo, 2-fenil-bencilo, 3-fenil-bencilo, 4-fenil-bencilo, 3-fenetil-bencilo, benciloximetilo, benciltiometilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, iazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- [ (2, 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil ) -bencilo, (benciloxicarbonil) metilo, (1-metilpirazol-3-il ) metilo, ( l-metilpirazol-4-il) metilo, (1-metilpirazol-5-il) metilo, ( 3-metilpirazol-5-il ) metilo, (1-etilpirazol-4-il) metilo, (l-n-propilpirazol-4-il ) metilo, (1-isopropilpirazol-4-il)metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3 pirazolilmetilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil) metilo, (4-cloro-1, 5-dimetil-3-pirazolil ) metilo, (4-cloro-l, 3-dimetil-5-pirazolil ) metilo, (4-cloro-l-metil-3-pirazolil) metilo, [l-(4-metoxibencil) -pirazol-3-il] metilo, (1, 5-dimetilpirazol-3-il)metilo, ( 1 , 3-dimetilpirazol-5-il) metilo, [l-(4-metoxibencil ) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, (3-trifluorometilpirazol-5-il ) metilo, [1- (4-metoxibencil) -3-trifluorometilpirazol-5-ilo] metilo, [(l-metil-5-metoxicarbonil) -pirazol-3-ilo] etilo, [ ( l-metil-5-carboxi) -pirazol-3-il] metilo, [ (l-metil-5-carbamoil ) -pirazol-3-il]metilo, [ (5-metoxicarbonil) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilometilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3 -il)metilo, ( 6-metoxipiridin-3-il) metilo, ( 4- (metoxicarbonil) -oxazol-2- il)metilo, morf olin-4-ilcarbonilometilo, (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) carboni Ímet i lo, N- ( (5-metilpirazin-2-il) metil) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilopiperazin-1-ilcarbonilometilo, piperazin-1-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilometilo, [3- (4-metoxif enoxi ) -azetidin-1-il] carbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, ( 3-f enil-pirrolidin-1-il) carbonilmetilo, (3,3-dimetil-piperidin-1-il) carbonilmetilo, [2- (4-piridil) -pirrolidin-1-il] carbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilcarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, ( trans-2-fenilciclopropil) aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-4-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -aminocarbonilmetilo, N-((6, oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il ) metil) -aminocarbonilmetilo, ( 1, 1-dioxo-l? -tiomorf olin-4-il) carbonilmetilo, (tiomorf olin-4-il) carbonilmetilo, N-(ter- butoxicarbonil) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilometil, 2, 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?d-benzo [c] tiofen-5-ilmetilo, 4 , 4 , -trifluorobutilo, ciclopropilmetilo, (4-hidroxi ) ciclohexilmetilo, 4-oxo-ciclohexilmetilo, 2- (t-butoxicarbonilamino) etilo, 2-aminoetilo, ( 1, 3-dihidro-isoindol-2-il) carbonilmetilo, (4-acetil-perhidro-l, 4-diazepin-1-il) carbonilmetilo, (4- (2-N, N-dietilaminoetil) -perhidro-1, 4-diazepin-l -il ) carbonilmetilo, (6-oxo-7,10-diaza-triciclo[7.2.1.02'7] dodeca-2, 4-dien-10-lcarbonil) metilo, (l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonan-4-carbonil) metilo, (5-t-butoxicarboni1-2 , 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptan-2-carbonil ) metilo, ( 1-metil-hexahidro-pirrolo [l,2-s]pirazin-2-ilcarbonil ) metilo, En un séptimo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, que están dentro del alcance del primer aspecto en donde: A es 3 -clorofeni lo , 3 -bromofeni lo , 3-metilfenilo, 3-met oxi feni lo , 2 , 5 -di clorofeni lo , 5-cloro-2 - fluoro feni lo , 5 -bromo-2 - f luorof eni lo , 3-cloro-2 - fluoro feni lo , 2 -meti 1 - 5 -clorofeni lo , 2-met oxi - 5-cloro feni lo , 2 -me t i 11 io-5 -clorofeni lo , 2-et i 11 io- 5-cl orofenilo , 2 -propi 11 io- 5-cloro feni lo , 2-benci 1 t io- 5 -clorof eni lo , 2 -amino- 5 -clorof eni lo , 2-aminometil-5-clorofenilo, 2, 6-difluoro-3 -metil fenilo, 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenílo, 2-fluoro-6-cloro-3-metilfenilo, 2 , 6-di f luoro- 3-clor ofeni lo , 2,3-dicloro-6-ni t ro f eni lo , 5 -clor o-2 - t ieni lo , 3,4-metilendioxifenilo, 2-metoxicarbonil-5-clorofenilo, 6-clorobencimidazol-4-ilo, 2- (1, 2, 3-triazol-l-il) -5 -metilfenilo, 2 - ( 1 , 2 , 3 - 1 r ia zol- 1 - i 1 ) - 5-clor of eni lo , 2- (1, 2, 4-triazol-l-il) -5-clorofenilo, 2- (1, 2, 3-triazol-2-il ) -5-clorof enilo, 2 - [ ( 4 -carboxi ) - 1 , 2 , 3 - 1 r ia zol- 1 -il] -5-clorof enilo, 2-[ (4-carboxi)-l,2,3-triazol-l-il]-5-metilfenilo, 2-[(4-etoxicarbonil)-l,2,3-triazol-1-il] -5-clorofenilo, 2-(tetrazol-l-il)-5-metilfenilo, 2 - ( t e t ra zol- 1 -i 1 ) - 5-cloro feni lo , 2- ( te tra zol- 1 - i 1 )- 3 - fluoro- 5 -cloro feni lo , 2- (tetrazol- 1 - i 1 ) - 3 -f luoro- 5 -me t i 1 f eni lo , ó 2 - ( 5-met i 11 et ra zol- 1 -il) -5-clorofenilo; Li es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C-, o -CH2NH-, R es, independientemente cada que se presenta, R , 4* es H , Me o Cl ; y R11 es metilo, n-butilo, carboximetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-fluoro-bencilo, (benciloxicarbonil) metilo, 3-carboxi-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 3- (N-metilcarbamoil ) -bencilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoil) -bencilo, ( l-metilpirazol-3-il) metilo, (1-metilpirazol-4-il) metilo, ( l-etilpirazol-4-il ) metilo, (1-n-propilpirazol-4-il) metilo, (l-isopropilpirazol-4-il) metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, l-(4-metoxibencil) -pirazol-3-il] metilo, ( 1 , 5-dimetilpirazol-3- il)metilo, ( 1 , 3-dimetilpirazol-5-il) metilo, [l-(4-metoxibencil ) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, (3- trifluorometilpirazol-5-il) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -3- trifluorometilpirazol-5-il] metilo, ( 3-metilpirazol-5- il)metilo, ( l-metilpirazol-5-il) metilo, (2-metoxipiridin-3- il)metilo, ( 6-metoxipiridin-3-il ) metilo, ( 4- (metoxicarbonil) - oxazol-2-il) metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N-((5-metilpirazin-2-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2- il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il ) metil ) - aminocarbonilmetilo, N-( (piridin-4-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il ) etil) -aminocarbonilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarboniÍmetilo, 4-clorofeniloaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilocarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbóniÍmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropiÍmetilaminocarboniÍmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, ( trans-2-feniloociclopropil) -aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbóniÍmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- (ter-butoxicarbonil) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2, 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-iÍmetilo, (4-hidroxi ) ciclohexilmetilo o 4-oxo-ciclohexilmetilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3- (N-etilcarbamoil ) -bencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxi-bencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil ) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3- [N-metil, N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- (bencensulfonil- metil-amino) -bencilo, 3- (2-metlilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 3-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (4-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (4-fluorofenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 1-naftil ) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- ( 4-clorofenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil) carbamoil-bencilo, 3- [2- ( 4-metoxifenil ) etil] carbamoil-bencilo, 3-[2-(2-chlorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-chlorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-chlorofenil ) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil) ] carbamoil-bencilo, 3- ( 3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isopropil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- ( isobutil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (metil- ( 3-metilfenil ) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- ( 4-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- [ (3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-chlorobencil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil )] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- (piperidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-ilcarbonil) -bencilo, 3- [ (2-metoxietil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- ( 4-metoxi-piperidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilsulfonil) -bencilo, 3- [ (N- (2-metoxietil) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3- (N, N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3- (azetidin-1- ilcarbonil) -bencilo, 3- ( 3-metoxi-azetidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3 -hidroxi-pirrolidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3-[ ( 4-tetrahidropiranil ) metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (3-hidroxi-azetidin-1-ilcarbonil ) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- [ 4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-ilcarbonil] -bencilo, 3- ( 4-metil-piperazin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- [3-(N, N-dimetilamino) -pirrolidin-1-ilcarbonil] -bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 1-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- [(2, 6-dimetilmoefolin-1-ilcarbonil ) -bencilo, (benciloxicarbonil) metilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil) metilo, (4-cloro-l, 5-dimetil-3-pirazolil) metilo, ( 4-cloro-l, 3-dimetil-5-pirazolil) metilo, [(l-metil-5-metoxicarbonil )-pirazol-3-il] metilo, [( 1-meti1-5-carboxi ) -pirazol-3-il ] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil ) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, N-((6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) metil) -aminocarbonilmetilo, tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, (2, 6-dimetil-morfolin-4-il ) carbonilmetilo, piperazin-1-ilcarbonilmetilo, (4-chloro-l-metil-3-pirazolil) metilo, En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos ejemplificados o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar los compuestos de las fórmulas (VIII), (IX) o (X): (VIII) (IX) (X) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, en donde A, R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; el cual comprende: poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) (IV) o sales HCl o TFA de los mismos, en donde R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; con ácidos carboxilicos de las fórmulas (V), (VI) o (VII) A-(CH2)2C02H A-CH=CH-C02H A-C=C-C02H (V) (VI) (VII) en donde A es el mismo como se define en el primer aspecto; alternativamente, poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) con los haluros de carbonilo correspondientes, preferiblemente cloruro de carbonilo, o con los anhídridos carboxilicos mezclados correspondientemente de los ácidos carboxilicos de la Fórmula (V), (VI) o (VII) en solventes inertes, si es apropiado, en la presencia de un agente activador o de acoplamiento y/o una base para dar los compuestos de las fórmulas generales (VIII), (IX) o (X) , respectivamente . En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (Villa) , (IXa) o (Xa) : (Villa) (IXa) (Xa) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde A, M y R11 son cada uno iguales a los definidos en el primer aspecto; los cuales comprenden: poner en contacto los compuestos de la fórmula (IVa) o sales de HCl o TFA de los mismos, en donde M y R11 son cada uno iguales a como se definieron en el primer aspecto; con ácidos carboxilicos de la fórmula (V), (VI) o (VII) A-(CH2)2C02H A-CR5=CH-C02H A-C=C-C02H (V) (VI) (VII) en donde A y R5 son iguales a como se definieron en el primer aspecto: alternativamente, poner en contacto los compuestos de la fórmula (IVa) con los haluros de carbonilo correspondientes, preferiblemente cloruros de carbonilo, o con los anhídridos carboxilicos mezclados correspondientemente de los ácidos carboxilicos de la Fórmula (V), (VI) o (VII) en solventes inertes, si es apropiado, en la presencia de un agente activador o de acoplamiento y/o una base para dar los compuestos de las fórmulas generales (Villa), (IXa) o (Xa), respectivamente. En un décimo aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la Fórmula (XII (XII) o un eesstteerreeooiissóómmeerroo,, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, en donde A, R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; el cual comprende: poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) o sales HCl o TFA de los mismos, en donde R3, R4, R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; en un solvente inerte con p-nitrocloroformiato o carbonil dimidiazol para formar una especie de acilamina activada, la cual además se hace reaccionar, ya sea in si tu o después de aislarse, en un solvente inerte, si es apropiado en la presencia de una base, con aminas de la Fórmula ACH2NH2, en donde A es el mismo como se define en el primer aspecto; alternativamente, poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) con reactivos de isocianato de la Fórmula ACH2N=C=0, en donde A es el mismo como se define en el primer aspecto, para dar los compuestos de las fórmulas generales XII. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (Xlla); Q K ' H H N' M (Xlla) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, en donde A, M y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; el cual comprende: poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IVa) R1 H2N^M (IVa) o sales HCl o TFA de los mismos, en donde M y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; en un solvente inerte con p-nitrocloroformiato o carbonil dimidiazol para formar una especie de acilamina activada, la cual además se hace reaccionar, ya sea in si tu o después de aislarse, en un solvente inerte, si es apropiado en la presencia de una base, con aminas de la Fórmula ACH2NH2, en donde A es el mismo como se define en el primer aspecto; alternativamente, poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IVa) con reactivos de isocianato de la Fórmula ACH2N=C=0, en donde A es el mismo como se define en el primer aspecto, para dar los compuestos de las fórmulas generales XII. En un decimoprimero aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la Fórmula (XI (XI) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, en donde A, R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; el cual comprende: poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) (IV) o sales HCl o TFA de los mismos, en donde R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; con reactivos de cloroformiato de la Fórmula ACH20C(0)C1 en donde A es el mismo como se define en el primer aspecto.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (Xla) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, en donde A, M y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; el cual comprende: poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IVa) o sales HCl o TFA de los mismos, en donde M y R11 son cada uno el mismo como se define en el primer aspecto; con reactivos de cloroformiato de la fórmula ACH0C(0)C1 en donde A es el mismo como se define en el primer aspecto. En otra modalidad la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 y se selecciona de: fenilo y piridilo, M es R1 es, independientemente cada que se presenta, Cl, Br, OMe, o Me; R2 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, Me, OMe, o un heterociclo de 5-7 miembros substituido con 0-2 R2b y se selecciona de: pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3a; R3a es, independientemente cada que se =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -0C (0) (t-Bu) , CH20Me, CF3, COMe, C02H, C02Me, -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me, -CH2C02Et, -CH2CH2C02Et , -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, - NHCH2CH2C02H, -NHC02 ( i-Pr ) , -NHC02 ( i-Bu) , -NHC020 ( t-Bu) , NHC02Bn, -NHC02CH2CH2OMe, -NHC02CH2CH2CH20Me, -NHC02CH2C02H, -NHC02CH2CH2C02H, -NHC02CH2CH2OH, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHC02CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -NHC02CH2CH2CH (Me) OMe, NHC02CH2CH2C(0)NH2, -NHC ( 0 ) NHCH2CH2-morf olino, -NHC (O) NHCH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2-pirid-3-ilo, NHC02CH2-pirid-2-ilo, -NHC02CH2- (piperidin-4-ilo) , -NHC(0)NH CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-morfolino, -CH2NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me) 2, NHC (0)NHCH2CH2OMe, 4- [ ( 1-carbamoil-ciclopropancarbonil ) -amino]-, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, -S02NHCH2CH2OH, S02NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON (Me) 2, -C (O) NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-morfolino) , NHCH2CH2 (N-morf olino) , -NR7R8, NH (lH-imidazol-2-ilo) , lH-tetrazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, o N-morfolino, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-1 R3 ; alternativamente, dos de los grupos R3a se localizan en los átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, Me, Et, C02H, C02Me, o C02Et; R11 es -CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)ORa, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rllc, - (CH2) r-cicloalquilo de C3-substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-f enilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naf tilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rllb y se selecciona de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, i soindol ini lo , bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzot r ia zol i lo , quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, t et rahidroi soquinol ini lo , y 2 , 2 -dioxo- 2 , 3-dihidro- 1H-2?6-benzo[c]tiofenilo; y Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, CN, NH2, -CH20Ra, -C(CH3)2ORa, -C(0) Ra, C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR8C(0) Rc, -NR8C (0)2Rc, S (0)pNR8R9, -NR8S (0)pRc, -S (0)PRC, alquilo de C?_4, o -CH2-fenilo en donde el fenilo está substituido con 0-3 R . En otra modalidad la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A está substituido con 0-2 R2 y se selecciona de: R es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, pirazol-1-ilo, 4-carboxi-pirazol-1-ilo, 1, 2, 3-triazol-l-ilo, 1, 2 , 3-triazol-2-ilo, 4-carboxi-1,2,3-triazol-l-ilo, 4- (etoxicarbonil) -1, 2, 3-triazol-l-ilo, tetrazol-1-ilo, o tetrazol-5-ilo; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituidos con 0-2 R3a y se selecciona de: piridina, piridinona, indol, indolin-2-ona, indazol, 7-azaindol, quinazolina, quinolina, lH-quinolin-2-ona, 3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; y R4 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, F, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, o C02Et . En otra modalidad la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A es 2- (?irazol-1-il ) -5-clorofenilo, 2- (4-carboxi-pirazol-l-il)-5-clorofenilo, 2-(l,2,3-triazol-l-il)-5-metilfenilo, 2- ( 1, 2 , 3-triazol-l-il ) -5-clorofenilo, 2-(l,2,3- triazol-2-il)-5-clorofenilo, 2-(l,2,4-triazol-l-il)-5-clorofenilo, 2-[(4-carboxi)-l,2,3-triazol-l-il]-5-metilfenilo, 2-[(4-carboxi)-l,2,3-triazol-l-il]-5-clorofenilo, 2-[ ( 4 -etoxicarboni1) -l,2,3-triazol-l-il]-5-clorofenilo,2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-5-il) -5-clorofenilo, 2-(tetrazol-1-il ) -3-fluoro-5-clorofenilo, o 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-metilfenilo, Li es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C-, o -CH2NH-, R es , independientemente cada que se presenta , R4 es H o Cl; y R11 es metilo, n-butilo, carboximetilo, bencilo, 4-fluoro-bencilo, 3-carboxi-bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -bencilo, 3- ( 1-morfolinocarbonil ) -bencilo, (benciloxicarbonil) metilo, l-metilpirazol-3-il ) metilo, (1-metilpirazol-4-il) metilo, ( l-metilpirazol-5-il) metilo, 3-metilpirazol-5-il) metilo, l-etilpirazol-4-il) metilo, (1-n-propilpirazol-4-il) metilo, (l-isopropilpirazol-4-il) metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil) metilo, (4-cloro-l, 5-dimetil-3-pirazolil) metilo, (4-cloro-l, 3-dimetil-5-pirazolil ) metilo, [1- ( 4-metoxibencil) -pirazol-3-il ] metilo, (1, 5-dimetilpirazol-3-il)metilo, ( 1, 3-dimetilpirazol-5-il) metilo, [l-(4-metoxibencil) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, ( 3-trifluorometilpirazol-5-il ) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -3-trifluorometilpirazol-5-il] metilo, [ (l-metil-5-metoxicarbonil ) -pirazol-3-il] metilo, [ (l-metil-5-carboxi) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3-il) metilo, ( 6-metoxipiridin-3-il) metilo, (4- (metoxicarbonil) -oxazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N- ( ( 5-metilpirazin-2- il) metil) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, 4-clorofeniloaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilocarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropiÍmetilaminocarbóniÍmetilo, iclopentilaminocarbonilmetilo, ( trans-2-feniloociclopropil) -aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbóniÍmetilo, N- ( (piridin-2-il ) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-4-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -aminocarbonilmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- (ter-butoxicarbonil) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2 , 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-ilmetilo, ciclopropilmetilo, (4-hidroxi) ciclohexilmetilo o 4-oxo-ciclohexilmetilo . En otra modalidad, A está sustituida con 0-1 R1 y 0-3 R2 y se selecciona de: cicloalquilo de C3_ , fenilo, naftilo, 1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piridilo, indazolilo, indolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, 3, 4-metilendioxi-fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y pirazolilo. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: A está substituido con 0-2 R2 y se selecciona de: se selecciona de: En otra modalidad A es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, 2-metoxicarbonil-5-clorofenilo, 2- (N- (metoxicarbonil) -amino) -5-clorofenilo, 2- (N- (etoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (isopropoxicarbonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (ter-butoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( fenilcarbonilo) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (benzoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- ( (N- (ácido 3-propanoico) carbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- ( 3-metilureido) -5-clorofenilo, 2- (3-etilureidometil) -5-clorofenilo, 2- [3- (2-etoxicarbonil-etil) -ureidometil] -5-clorofenilo, 2- (3-feniloureido) metil ) -5-clorofenilo, 2- (3- (4-clorofenil) ureido) metil) -5-clorofenilo, 2- ( 3-bencilureido) metil) -5-clorofenilo, 2- (N- (metilsulfonil) -amino) -5-clorofenilo, 2- (N- (metilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (etilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (n-propilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N-( isopropilsulfonil ) -aminometil ) -5-clorofenilo, 2-(N-(n-pentilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( fenilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- ( (N- (4-metilcarbonilaminofeniloo) sulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( 4-clorobencilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (fenetilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (2-clorofenetilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (3-clorofenetilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (4-clorofenetilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (3, 4-dimetil-isoxazol-4-il) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (3, 4-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonil ) - aminometil ) -5-clorofenilo, 3-carbamoil-fenilo, 2,4-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 2-metil-5-clorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-benciloxi-5-clorofenilo, 2-metiltio-5-clorofenilo, 2-etiltio-5-clorofenilo, 2-propiltio-5-clorofenilo, 2-benciltio-5-clorofenilo, 2-metiltiometil-5-clorofenilo, 2-(2-oxo-l-pirrolidinil ) -5-clorofenilo, 3-trifluorometil-2-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-clorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-amino-5-cloro enilo, 2-aminometil-5-clorofenilo, 2-metilsulfonil-5-clorofenilo, 2-metilsulfonamida-5-clorofenilo, 2-fenilcarbamoil-5-clorofenilo, 2- ( 3-carboxi-N-piperidinil) -5-clorofenilo, 2 , 6-difluoro-3-metilfenilo, 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-6-cloro-3-metilfenilo, 2 , 6-difluoro-3-clorofenilo, 2, 3-dicloro-6-aminofenilo, 2,3-dicloro-6-nitrofenilo, 2-fenoxifenilo, 2-fenoxi-5-clorofenilo, 2- (N-pirrolidinil) -5-clorofenilo, 2- (pirazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- ( 4-carboxi-pirazol-l-il) -5-clorofenilo, 2- (1,2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenilo, 2- (1,2, 3-triazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- ( 1, 2, 3-triazol-2-il ) -5-clorofenilo, 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-clorofenilo, 2- [ (4 -carboxi) -1,2,3-triazol-1-il] -5-metilfenilo, 2-[ (4-carboxi)-l,2,3-triazol-l-il] -5-clorofenilo, 2- [ (4-etoxicarbonil ) -1,2,3-triazol-l-il]-5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2-(tetrazol- 1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-5-il ) -5-clorofenilo, 2- (5-metil-tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- ( tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-clorofenilo, 2- ( tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-metilfenilo, 2- ( 5-metiltetrazol-l-il ) -5-clorofenilo, 2- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (2-tetrahidrofuranil-metoxi) -5-clorofenilo, 3, 4-metilendioxi-fenilo, ciclopentilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-cloro-3-tienilo, 2 , 5-dicloro-3-tienilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-cloro-5-isoxazolilo, 4-piridilo, 3-fluoro-2-piridilo, 2 (1H) -oxo-5-cloropiridin-l-ilo, 1-indolilo, 3-indolilo, 2-bencimidazolilo, 6-clorobencimidazol-4-ilo, 2-metil-6-clorobenzotiazol-4-ilo o 2 , 6-diclorobenzotiazol-4-ilo. En otra modalidad A es 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 2,5-diclorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-metil-5-clorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo, 2-metiltio-5-clorofenilo, 2-etiltio-5-clorofenilo, 2-propiltio-5-clorofenilo, 2-benciltio-5-clorofenilo, 2-amino-5-clorofenilo, 2-aminometil-5-clorofenilo, 2, 6-difluoro-3-metilfenilo, 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-6-cloro-3-metilfenilo, 2 , 6-difluoro-3-clorofenilo, 2, 3-dicloro-6-nitrofenilo, 5-cloro-2-tienilo, 3, 4-metilendioxifenilo, 2-metoxicarbonil-5-clorofenilo, 6- clorobencimidazol-4-ilo, 2- (1, 2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenilo, 2- ( 1 , 2 , 3-triazol-l-il ) -5-clorofenilo, 2-(l,2,4-triazol-l-il)-5-clorofenilo, 2-(l,2,3-triazol-2-il)-5-clorofenilo, 2- [ ( 4 -carboxi) -1, 2, 3-triazol-l-il] -5-clorofenilo, 2- [ ( 4-carboxi) -1, 2, 3-triazol-l-il] -5-metilfenilo, 2- [ (4-etoxicarbonil)-l,2,3-triazol-l-il]-5-clorofenilo, 2- ( tetrazol-1-il ) -5-metilfenilo, 2- ( tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-metilfenilo, o 2- ( 5-metiltetrazol-l-il) -5-clorofeniloo; En otra modalidad, Li es -CH2CH2-, -CH (NH2) CH2-, -CH(NHCOMe)CH2-, -CH (NHCOEt ) CH2-, -CH (NHC02 ( t-Bu) ) CH2- , -CH=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH (CH2C02H) NH-, -CH20-, -NHNH-, -SCH2-, -S02CH2- o -OCH2-. En otra modalidad, Li es -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, - CH=CH-, -C(Me)-, -C=C-, -OCH2-, -CH2NH-, -CH20-, -SCH2-, -S02CH2-, -CH2NH-, o -NHNH-. En otra modalidad, Li es -CH2CH2-, -CH=CH-, C(Me)=CH-, -C=C-, -CH20-, -NHNH-, -SCH2-, -S02CH2- o -OCH2-. En otra modalidad, Lx es -CH2CH2-, -CH=CH-, C(Me)=CH-,-C=C-, -CH2NH-, -NHNH-, o -SCH2-. En otra modalidad, Lx es -CH2CH2-, -CH=CH-, C(Me)=CH-, -C=C-, -CH2NH-. En otra modalidad, Li es -CH2CH2-, -CH2NH-. En otra modalidad, Li es -CH2CH2- .

En otra modalidad, Li es -CHNH-. En otra modalidad, Lx es -CH=CH-, o C(Me)=CH-. En otra modalidad, Lx es -C=C-. En otra modalidad, M es En otra modalidad, M es En otra modalidad, M es En otra modalidad, M es En otra modalidad, M es En otra modalidad, M es En otra modalidad, M es En otra modalidad, R2 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, NR8C(0)ORc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, NR7R8, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo de C?_6 substituido con 0-1 R2a, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R 2b En otra modalidad, R es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, N02, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(0)ORa, -CH2NR7R8, -S02NH2, -S02Me, -NHS02Rc, -CH2NHS02Rc, C(0)NR°R3, -NHC(0)R , -CH2NHC(0)R , -NHC (O) ORc CH2NHC (O) ORc -NHC (O) NHRC -CH?NHC (O) NHRC un heterociclo de 5-7 miembros substituido con 0-2 R ,2b y se selecciona de: pirrolidinilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo. En otra modalidad, R2 está substituido con 0-2 R2b y se selecciona de: pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo . En otra modalidad, R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr), SBn, -CH2SMe, S02Me, NH2, -CH2NH2, N02, C02H, C02Me, CONH2, -CH2NHC0Ph, -NHC02Me, -CH2NHC02Et, -CH2NHC02 ( i - Pr ) , -CH2NHC02 ( t -Bu ) , -CH2NHC02Bn, -CH2NHCO ( CH2 ) 2C02H , -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH ( CH2 ) 2C02Et , -CH2NHCONH Ph , CH2NHCONH (4-Cl-Ph) , -CH2NHCONHBn, -NHS02Me, CH2NHS02Me, -CH2NHS02Et, -CH2NHS02 ( n- Pr ) , -CH2NHS02(i-Pr) , -CH2NHS02 (n-pentilo) , -CH2NHS02Ph, -CH2NHS02(4-NHCOMe-Ph) , -CH2NHS02 ( 4 -Cl-Bn ) , -CH2NHS02CH2CH2Ph , CH2NHS02CH2CH2 (2-Cl-Ph) , -CH2NH S02CH2CH2 ( 3 -Cl - F ) , CH2NHS02CH2CH2(4-C1-F), -CH2NHS02(3, 4 -dimetil- i soxa zol - 4 - i lo ) , 1 -pi r rol idini lo , 2-oxo-l-pirrolidinilo, 3 -carboxi -N-piper idini lo , pirazol-1-ilo, 3 -carboxi-pi ra zol - 1 - i lo , 1 , 2 , 3 - 1 r ia zol- 1 -i lo , 1 , 2 , 4 - 1 r ia zol - 1 - i lo , 1 , 2 , 3- 1 r ia zol -2 - i lo , 4-carboxi-1, 2, 3-triazol-l-ilo, 4- (etoxicarbonil) -1, 2, 3-triazol-1-ilo, t e t ra zol - 1 - i lo , t e t ra zol - 5- i lo , 5 -Me- 1 e t ra zol-1-ilo, 5-CF3-tetrazol-l-ilo, o -OCH2(2-tetrahidrofuranilo) . En otra modalidad, R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, 1 , 2 , 3 , 4 - 1 et rahidrona ft i lo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - ( CH2 ) r-he t erociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d . En otra modalidad, R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, 1 , 2 , 3 , 4 -tet rahidronaf t ilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituidos con 0-2 R3a y 0-1 R3d, en donde el heterociclo se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7- azaindol, benzofurano, ben zot iofeno , bencimidazol, benci soxa zol , benzoxazol, quinazolina, quinolina, i soquinol ina , quinoxalina, ftalazina, dihidroftalazina, dihidroisoquinolina, dihidroquinol ina , dihidroindol , dihidrobencimidazol, dihidroben zoxa z ina , dihidroquina zol ina , dihidro-quinoxalina, ben z ot i a z ina , benzoxazina, tetrahidrobenzazepina, dihidroazabenzociclohepteno, dihidrobencimidazol, y t e t rahidr oquinol ina . En otra modalidad, R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, 1 , 2 , 3 , 4 - 1 et rahidro-naftilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituidos con 0-2 R3a y se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, i soindol in- 1 -ona , indazol, 1H-inda zole- 3 -ona , 7-azaindol, benzofurano, benzot iofeno , bencimidazol, benci soxa zol , benzoxazol, quinazolina, quinolina, i soquinol ina , 3H-quina zol in-4-ona, ftalazina, 2 H- f t a la z in- 1 -ona , 2H-3,4-dihidrof t a la z in- 1 -ona , lH-quinol in- 4 -ona , 1H-quinol in-2 -ona , 2H- 3 , 4 -dihidroi soquinol in- 1 -ona , 3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona, 1, 3-dihidroindol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 1, 3-dihidrobencimidazol-2-ona, 1, 4-dihidro-3, l-benzoxazin-2-ona, 3, 4-dihidro-lH-quinazolin-2-ona, 1, 3-dihidro-quinazolina-2, 4-diona, l,4-dihidro-quinoxalina-2,3-diona, 4H-benzo[l, 4] tiazina-3-ona, 2H-benzo[l,4]tiazin-3(4H)-ona, 4 H- 1 , 4 -ben zoxa z in- 3-ona , 1 , 3 , 4 , 5 - 1 e t rahidro- 1 -benzazepin-2-ona, l,3,4,5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-2-ona, 8, 9-dihidro-5H-7-oxa-5-aza-benzoci clohept en- 6-ona , bencimida zo 1 -2 -ona , 1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 3H-quinazolin-4-ona, y 1 , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina . En otra modalidad, R3 es, independientemente cada vez que se presenta, fenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 3 -aminof eni 1 o , 4 -aminofeni lo , 3-N,N-dimet i lamino f eni lo , 4 - fenoxi fen i lo , 4-benci loxi feni lo , 4 - ( t -but oximet i 1 ) - f eni lo , 4-met i 1 sul foni 1 f eni lo , 3 -ciano feni lo , 4 -cianofeni lo , 3-f luorofeni loo , 4 - f luorofeni loo , 3-c lorofeni loo , 4-clorofenilo, 3-br omo feni lo , 4 -bromo f eni lo , 3-hidr oxi feni lo , 4 -hidroxi f eni lo , 2 -met oxi feni lo , 3-met oxi feni lo , 4 -me t oxi f eni lo , 3- tri f luoromet i 1 f eni lo , 4 -tri f luoromet i 1 f eni lo , 3 -carboxi feni lo , 4-carboxi feni lo , 3 -me t oxicarboni 1 f eni lo , 4-met oxicarboni 1 feni lo , 3 -carboximet i 1 feni lo , 4-carboximet i 1 f eni lo , 4 -met oxi carboni Ímet i 1 f eni lo , 3 etoxicarbonilmetilfenilo, 4-etoxicarbonilmetilfenilo, 4 -etoxi carboni let i 1 f eni lo , 3 -carbamoi 1 feni lo , 4-carbamoi 1 f eni lo , 3-aminocarboni lme t i 1 feni lo , 4-aminocarbonilmetilfenilo, 4-metilaminocarbonilfenilo, 4-dimetilaminocarbonilmetilfenilo, 4-araidinof enilo, 3 -met i lcarboni laminof eni lo , 4 -me t i lea rboni lamino feni lo , 4 -metoxicarboni lamino fenilo, 4 -amino sulfonil fenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 4-metilsulfonilamino, 2 , 4 -di f luorofeni lo , 3- f luoro-4 -cianofeni lo , 4-amino-3-carboxifenilo, 4-amino-3-metoxicarbonilfenilo, 2 , 4 -diclor of eni lo , 3 -ciano- 5 - f luorofeni lo , 3 -fluoro-4 -carbamoi 1 f en i lo , 3 -carboxi - -cianof eni lo , 3 feni 1- 4 -carbamoilfenilo, 4- ( 2-oxo-1-piperidino) -fenilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, 4-met oxicarboni 1 - 1 i a zol -2 - i lo , 4 -carbamoi 1- 1 ia zol -2 - i lo , 1 -benz i 1-pia zol - 4 - i lo , 5-feni 1-oxa zol -2 - i lo , 5 - ca rbamoi 1 - 1 ien-2 - i lo , 5-carboxi - 1 ien-2 -i lo , pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-amino-pi r id- 3- i 1 o , ben z imida zol -2 - i lo , 6-me t oxi -pi r id-3 -ilo, 1 -me t i 1 -benz imida zol -2 - i lo , ben zoxa zol -2 -i lo , ben zot ia zol -2 -i lo , 3-amino-ben z i soxa zol - 6-i lo , 3 -amino-ben z i soxa zol - 5- i lo , inda zol - 5 - i lo , inda zol - 6- i lo , 3 -amino- inda zol - 5 -i lo , 3 -hidroxi- inda zol - 5- i lo , 3 -amino- inda zol - 6- i lo , 3 -amino- 1 -me il-indazol- 6-i 1, 3-amino-4 -f luoro-inda zol - 6- i lo , 3-amino- 5- f luoro- inda zol- 6- i lo , 3-amino- 7 - fluoro- inda zol- 6-i lo , 4 -imino- 3 , 4 -dihidro-2H- f t ala z in- 1 -on- 7 -i lo , 3- ( 5- 1 e t ra zol i 1 ) - f eni lo , 2, 3-dihidro-isoindol-l-on-6-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin- 6-i lo , quinol in- 8 - i lo , i soquinol in- 5-i lo , 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2, -diaminoquinazolin-7-ilo, 4 -NH2-quinazolin-7 -ilo , En otra modalidad, R es, independientemente cada vez que se presenta, En otra modalidad, R3 es, independientemente cada vez que se presenta En otra modalidad, R es, independientemente cada vez que se presenta En otra modalidad, R es, independientemente cada vez que se presenta j . ?*yc?2». En otra modalidad, R es, independientemente cada vez que se presenta En otra modalidad, R es H, F, Cl, Br, OH, OMe, NH2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(0)2H, C02Me, C02Et, -C(0)NH2, C(0)NHMe, -C(0)N(Me)2, o -CH2C02H. En otra modalidad, R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, C02H, C02Me, o C02Et . En otra modalidad, R4 es H, Me, F, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, o C02Et. En otra modalidad, R4 es H, Me o Cl . En otra modalidad, R4 es H o Cl. En otra modalidad, R4 es Cl . En otra modalidad, R11 es haloalquilo de C?- , -CH2C(0)NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2CH2C (0) Ra, -CH2C(0)0Ra, -CH2CH2C (0)0Ra, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Rllc, - (CH2) r-cicloalquilo de C3- substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rllb. En otra modalidad, R11 es haloalquilo de C?- , - CH2C(0)NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (O) Ra, CH2C(0)ORa, -CH2CH2C (O) ORa, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rllc, -CH2OBn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo de C3_7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rllb y se selecciona de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y 2,2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo[c] tiofenilo. En otra modalidad, R11 es metilo, n-propilo, n-butilo, neopentilo, ciclohexilometilo, carboximetilo, bencilaminocarboniletilo, N-fenetilaminocarboniletilo, N-bencil-N-metilaminocarboniletilo, N- [ (piridin-2-ilo) metil] aminocarboniletilo, N- [ ( 5-metilopirazin-2-ilo) metil] aminoetilo, N- (tiazol-2-ilometil) aminocarboniletilo, N- (ciclopropilmetil) aminocarbonilmetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilbencilo, 3- (N-metilcarbamoil ) -bencilo, 3- (N-etilcarbamoil) -bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil ) -bencilo, 3-tetrazolil-bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 2-aminobencilo, 3-aminobencilo, 2-nitrobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 2-trifluoro etoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 2-benciloxibencilo, 3- benciloxibencilo, 4-benciloxibencilo, 4-fenilcarbonilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 2-fenilcarbonilamino-bencilo, 2-bencilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3- [N-metil-N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- [bencensulfonil-metil-amino] -bencilo, 3-isobutilaminocarbonil-bencilo, 3-t-butiIcarbonilamino-bencilo, 3-isopentilaminocarbamoil-bencilo, 3- (2-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3- (3-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-fluorofenil) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil ) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- (4-clorofenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil) carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-metoxifenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (2-clorofenil) etil] carbamoilo-bencilo, 3- [2- (3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iloetilo) ] carbamoilo-bencilo, 3- (3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isopropil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isobutil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [(metil- (3 metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- (4-metilfenil ) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- [ ( 3-clorobencil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil) ] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3 (piperidin-1-ilcarbonil ) -bencilo, 3- ( 4-fenil-piperidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-ilcarbonil)- bencilo, 3- [ (2-metoxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- ( 4-metoxi-piperidin-l-ilcarbonil ) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonil ) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilsulfonil) -bencilo, 3- [ (N- (2-metoxietil) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3- (N, N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3- (azetidin-1 -ilcarbonil ) -bencilo, 3- ( 3-metoxi-azetidin- 1-ilocarbonil) -bencilo, 3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-ilcarbonil ) -bencilo, 3-[ ( 4-tetrahidropiranil) metilcarbonil ] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- ( 3-hidroxi-azetidin-1-ilocarbonil ) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- [4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-ilcarbonil] -bencilo, 3- ( 4-metil-piperazin-l-ilcarbonil ) -bencilo, 3- [3 (N, N-dimetilamino) -pirrolidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 2-fenil-bencilo, 3-fenil-bencilo, 4-fenil-bencilo, 3-fenetil-bencilo, benciloximetilo, benciltiometilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilometilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- [ (2, 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil) -bencilo, (benciloxicarbonil ) metilo, (1-metilpirazol-3-ilo) metilo, ( l-metilpirazol-4-il) metilo, (1- metilpirazol-5 -il)metilo, ( 3-metilpirazol-5 -il)metil, (1-etilpirazol-4-il) metilo, ( l-n-propilpirazol-4-il ) metilo, (1-isopropilpirazol-4-il) metilo, l-etilpirazol-3 -ilmetil, 3-pirazolimetilo, ( 4-cloro-3-metil-5-pirazolil) metilo, (4-cloro-1, 5-dimetil-3-pirazolil) metilo, (4-cloro-l, 3-dimetil-5-pirazolil ) metilo, (4-cloro-l-metil-3-pirazolil ) metilo, [l-(4-metoxibencil) -pirazol-3-il] metilo, (1, 5-dimetilpirazol-3-il)metilo, (1, 3-dimetilpirazol-5-il ) metilo, [l-(4-metoxibencil ) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, (3-trifluorometilpirazol-5 -il)metilo, [ 1- (4-metoxibencil) -3-trifluorometilpirazol-5-il] metilo, [ (l-metil-5-metoxicarbonil) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carboxi) -pirazol-3-il ] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil ) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil ) -pirrol-2-il ] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3-il ) metilo, (6-metoxipiridin-3-il ) metilo, (4- (metoxicarbonil) -oxazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilocarbonilmetilo, (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il ) carbonilmetilo, N- ( ( 5-metilpirazin-2-il) metil) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilometilo, piperazin-1-ilcarbonilometilo, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilometilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, [3- (4-metoxifenoxi ) -azetidin-1-il] carbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxi etilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, (3-fenil-pirrolidin-1-il) carbonilometilo, (3, 3-dimetil-piperidin-l-ilcarbonilometilo, [2- ( 4-piridil) -pirrolidin-1-il) carbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3 clorofenilcarboniÍmetilo, N-metil-N-benci1aminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropiÍmetilaminocarboniÍmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, (trans-2-fenilociclopropil) aminocarbonilometilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-4-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -aminocarbonilmetilo, N- ( ( 6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il)metil) -aminocarbonilmetilo, (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, (tiomorfolin-4-il ) carbonilmetilo, N- (ter-butoxicarbonil) -1 H-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2, 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-ilmetilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, ciclopropilmetilo, (4-hidroxi) ciclohexilmetilo, 4-oxo-ciclohexilmetilo, 2-(t-butoxicarbonilamino) etilo, 2-aminoetilo, ( 1, 3-dihidro-isoindol-2-il) carbonilmetilo, (4-acetil-perhidro-l, -diazepin-1-il ) carbonilmetilo, (4- (2-N, N-dietilaminoetil) - perhidro-1, 4-diazepin-l-il) carbonilometilo, ( 6-oxo-7, 10-diaza-triciclo [7.2.1. O2 ' 7] dodeca-2 , 4-dien-10-ilcarbonil) metilo, (l,4-diaza-biciclo[3.2.2] nonano-4-carbonil ) metilo, ( 5-t-butoxicarboni1-2, 5-diaza-biciclo[2.2.1] heptan-2-carbonil) metilo, ( 1-metil-hexahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin-2-ilcarbonil) metilo, En otra modalidad, R11 es metilo, n-butilo, carboximetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-fluoro-bencilo, (benciloxicarbonil) metilo, 3-carboxi-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 3- (N-metilcarbamoil) -bencilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoil) -bencilo, ( l-metilpirazol-3-il) metilo, (1-metilpirazol-4-il) metilo, ( l-etilpirazol-4-il) metilo, (1-n- propilpirazol-4-il) metilo, ( l-isopropilpirazol-4-il) metilo, 1 -etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, l-(4-metoxibencil) -pirazol-3-il] metilo, (1, 5-dimetilpirazol-3-il)metilo; ( 1, 3-dimetilpirazol-5-il ) metilo, [l-(4-metoxibencil) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, (3-trifluorometilpirazol-5-il) metilo, [1- ( 4-metoxibencil) -3-trifluorometilpirazol-5-il ] metilo, ( 3-metilpirazol-5-il)metilo, (1 -metilpirazol-5-il) metilo, (2-metoxipiridin-3-il)metilo, ( 6-metoxipiridin-3-il) metilo, ( 4- (metoxicarbonil) -oxazol-2-il ) metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N-((5-metilpirazin-2-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-4-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il ) etil) -aminocarbonilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilcarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropiÍmetilaminocarbóniÍmetilo, ciclopentilaminocarbóniÍmetilo, ( trans-2-fenilciclopropil) aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, 1- (1, 1-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- (ter-butoxicarbonil) -1H-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetil, 2,2-dioxo-2,3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-ilmetilo, (4-hidroxi) ciclohexilmetilo o 4-oxo-cicloheximetilo, ciclohexilmetil, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3- (N-etilcarbamoil) -bencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-[N-metil-N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- (bencensulfonil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 3-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (4-fluorofenil) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- (4-clorofenil) metilcarbamoil-bencilo, 3-(4-metoxifenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil ) carbamoil-bencil 3- [2- (4-metoxifenil) etil] carbamoil-bencilo, 3-[2-(2-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2- iletil) ] carbamoil-bencilo, 3- (3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isopropil-metil-carbamoil) -bencilo, 3-(isobutil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (metil- (3-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- (4-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencilo-metil-carbamoil) -bencilo, 3-[(3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil) ] -bencilo, 3-(etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3 - (piperidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-ilcarbonil) -bencilo, 3- [ (2-metoxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (4-metoxi-piperidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilsulfonil) -bencilo, 3-[ (N- (2-metoxietil) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3- (N,N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3-(azetidin- 1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3-metoxi-azetidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- [ (4-tetrahidropiranil)metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (3-hidroxi-azetidin- 1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin- 1-ilcarbonil) -bencilo, 3- [4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-ilcarbonil] -bencilo, 3- (4-metil-piperazin- 1-ilcarbonil) -bencilo, 3- [3 - (N,N-dimetilamino) -pirrolidin-1-ilcarbonil] -bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-iÍmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 1-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3-[(2,6-dimetilmorfolin-1-ilcarbonil) -bencilo, benciloxicarbonil)metilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil)metilo, (4-cloro-l, 5-dimetil-3-pirazolil)metilo, (4-cloro-l, 3-dimetil-5-pirazolil) metilo, [ (l-metil-5- metoxicarbonil) -pirazol-3-il] metilo, [ (l-metil-5-carboxi) -pirazol-3-il]metilo, [ (l-metil-5-carbamoil) -pirazol-3-il] metilo, [ (5-metoxicarbonil) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilnietilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo, N- ( (6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) metil) -aminocarbonilmetilo, ( tiomorf olin-4-il ) carbonilmetilo, ( 2 , 6-dimetil-morf olin-4-il ) carbonilmetilo, piperazin-1-ilcarbonilmetilo, ( 4-cloro-l -metil-3-pirazolil ) metilo En otra modalidad, R 1111 es -CH2C En otra modalidad, R > ? es -(CH2)r-de cicloalquilo C3- sustituido con 0-2 Rllb En otra modalidad, R >?? es alquilo de C?_5 sustituido En otra modalidad, R ,11 es - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 R ,11b, - (CH2) r-indanilo sustituido con 0-2 R , -(CH2)r-indenilo sustituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo sustituido con 0-2 Rllb, o - (CH2)r-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 Rllb y se selecciona de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, i soindolini lo , bencimidazolilo , benzotiazolilo , benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y 2, 2-dioxo-2, 3-dihidro- 1H-2?6-benzo [c] tiofenilo. En otra modalidad, R11 es o - (CH2) r-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R1Ib y seleccionado de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, and 2 , 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofenilo . En otro aspecto, la presente invención proporciona , in ter alia , compuestos de la Fórmula ( I I ) : ( I I ) o estereoisómeros , tautómeros , sales , solvatos , o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables , en donde : A es un carbociclo de C3-?o substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S (0) p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no se enlaza a L por medio de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; L es -(CR5R6)2C(0)NR10-, - (CR5R6)2NR10C (O) -, CR5=CR6C(0)NR10-, -CaCCONR10-, -SC (R5R6) C (O)NR10-, OC(R5R6)C(0)NR10-, -NR10CR5R6C(O)NR10-, -S02C (R5R6) C (O) NR10-, C(R5R6)OC(0)NR10-, -C(R5R6)NHC(0)NR10-, -NR10C (O)NR10CR5R6-, NHNHC(0)NR10-, -C (O)NR10 (CR5R6) 2-, ó -NR10C (O) (CR5R6)2-; con la condición de que cuando L es C(R5R6)OC(0)NR10-, luego A es otro diferente a fenilo sin sustituir; M es un heterociclo de 5 hasta 6 miembros seleccionados de: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, - (CH2) rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, o alquilo de C?_6 substituido con 0-1 Rla; Rla es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, ó -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, - (CH2) rNR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)PRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo de C?_6 substituido con 0-1 R2a, _ (CH2) r-carbociclo de 3-7 miembros opcionalmente substituido con 0-2 R2b, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R2b; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituidos con 0-2 Rg; R2a es F, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8C (0) NR8RC, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, o -(CF2)rCF3; R2b es independientemente cada que se presenta, =0, F, Br, Cl, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, -NR7R8, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, alquilo de C?_4 o -(CF2)rCF3; R3 es, independientemente cada que se presenta, - (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)P, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R 3d, R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, -(CH2)rCN, N02, -(CH2)r0R3b, -(CH2)rSR3b, - (CH2)rNR7R8, -NHC (O) NR8R9, - (CH2 ) rC (O) 0R3b, -C(0) alquilo de C?_4, -S02NHR3b, -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, -CONHS02R3c, - (CH2)rNR8C(0)R3b, - (CH2 ) rNR8C02R3c, - (CH2)rS (0)pNR8R9, - (CH2)rNR8S (0)pR3c, -NHS02CF3, -S(0)R3c, -S(0)2R3c, - (CH2)rC02R3b, - (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2 ) r0C (O) NR8R9, -NHCOCF3, -NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo de C?_4, haloalquiloxi de C?_4, alquilo de C1-6 substituido por R3e, alquenilo de C2_6 substituido por R3e, alquinilo de C?_6 substituido por R3e, cicloalquilo de C3-6 substituido por 0-1 R3 , - (CH2) r-Carbociclo de C6_10 substituido por 0-3 R3d o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se substituyen en átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo de C3-10 substituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo de C_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-carbociclo de C3-?o substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo de C1-6 substituido con 0-2 R3 , alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 R d, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-Carbociclo de C3-?0 substituido con 0-3 R3 , o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F,C1, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S(0)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S (0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 Re, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R3e es, independientemente cada que se presenta, H, -(CH2)rORa, F, =0, CN, N02, - (CH2 ) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S(0)2NR8R9, -NR8S (O) 2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, - (CH2) r-Carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, ORa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)2Rc, o alquilo de C].- substituido con 0-2 R4a; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo de C?_6, ORa, SRa, CF3, CN, N02, -C (O) Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, ó -S(0)2Rc; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, F, CF3, -(CH2)rORa, =0, - (CH2) rNR7R8, -S(0)pNR8R9, - (CH2) rC02Ra, - (CH2)rCONR8R9, o alquilo de C?-4; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o alquilo de C?- ; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?-6, - (CH2) n-Carbociclo de C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -C0NR8Rc, -OCONHRc, -C (O) O- (alquilo de C;L-4)OC(0)-(alquilo de C?-4) , o -C (O) O- (alquilo de Cx-4) OC (O) - (arilo de C6-?o) ; en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rf; en donde el heteroarilo de Comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?_6, - (CH2) n-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rf; R8a es H o alquilo de C?_4; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo de C?-6 substituido con 0-3 R10a; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo de C?_4, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, o -S(0)pRc R 11 es haloalquilo de C > 1 -4 , -C(0)NR8°nR9% -CH2C(0)NR°R% -CH2CH2C(0)NR8R9, -C(0)Ra, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (O) Ra, -C(0)ORa, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C(0)ORa, alquilo de C?_6 substituido con 0-3 Rllc, alquenilo de C2_6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo de C2-6 substituido con 0-3 Rlla, - (CR14R15) r-carbociclo de C3-?0 substituido con 0-3 Rllb, ó - (CR14R15) r-heterociclo de 5 hasta ?o miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta H, =0, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?-4, haloalquiloxi de C1-4, - (CH2) r-Carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, and substituido con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, -C (O) Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRC, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?_ 4, haloalquiloxi de C?_4, - (CH2) r-carbociclo de C3~?0 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)P y substituidos con 0-2 Rg; Rllc es, independientemente cada que se presenta H, =0, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -NR8C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?_ , haloalquiloxi de C?_4, - (CH2) r-Carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, and substituido con 0-3 Rd; R14 y R15 son, independientemente cada que se presentan, H, F, o alquilo de C?-4; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo de C?-6, -(CH2)r- cicloalquilo de C3_7, -(CH2)r-arilo de O ~(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde los grupos cicloalquilo, arilo o heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?-4, alquilo de C?-6, - (CH2) r-carbociclo de C3~?0 substituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-3 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo de C3_6 substituido con 0-2 Rf, arilo de C6-10 , heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo de Cß-io) -alquilo de C?_ , o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) -alquilo de C?-4 en donde el arilo está substituido con 0-3 Rf y el heteroarilo de Comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo de CX-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O)p-alquilo de C?_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquil? de C?-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo de C?-4, -S (0)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)r0Rg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRgRg, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, -NRgC(0)Rg, -C(0)NRgRg, -S02NRgRg, -NRgS02NRgRg, -NRgS02-alquilo de C?_ , -NRgS02CF3, -NRgS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (0)p-alquilo de C?_4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, - (CH2) n-fenilo, o -(CH2)n- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: cuando M es un heterociclo de 5 miembros, L es -CHR6CR5R6CONH-, R6 es H o alquilo de C?_6, luego R5 es otro diferente a NR7R8; cuando M es un anillo de imidazol, L es C (R5R6)NHCONH- o -CH2OC (O) NH-, y R3 es fenilo sin sustituir, luego R11 es diferente -CH2- (3-indolilo) ; o cuando M es un anillo de imidazol, L -CR5=CR6C (O)NR10-, A es fenilo substituido con halógeno, y R3 es fenilo o piridilo substituido con morfolilo el cual es opcionalmente substituido, luego R11 es diferente -CH2- (piridilo) . En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH2CH2C (O) NR10-, -CH(NR7R8)CH2C(0)NH-, -CH=CHC (O) NH- , -C (R5) =CHCONH- , -C=CCONH -OCH2C(0)NH-, -CR5R6NHC(0)NH-, -CH2OC (O) NH-, -SCH2C (O) NH-, - S02CH2C(0)NH-, -CH2NHC(0)NH-, o -NHNHCONH- . En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH2CH2C (O) NH-, -CH (NR7R8) CH2CONH-, -CH=CHC(0)NH-, -C (Me ) =CHCONH, -C=CCONH-, -OCH2C (O) NH-, SCH2C(0)NH-, -S02CH2CONH-, -C (R5R6) NHCONH- , -CH2OCONH-, o -NHNHCONH-. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH2CH2CONH-, -CH (NH2) CH2CONH-, -CH(NHCOMe)CH2CONH-, -CH (NHCOEt ) CH2CONH- , -CH(NHC02(t-Bu) )CH2CONH-, -CH=CHCONH-, -C (Me) =CHCONH-, -C=CCONH-, CH2NHCONH-, -CH (CH2C02H) NHCONH-, -CH2OCONH-, - NHNHCONH-, -SCH2CONH-, -S02CH2CONH- o -OCH2CONH- . En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH2CH2CONH-, -CH=CHCONH-, -C(Me)=CHCONH-, -C=CCONH-, -CH2NHCONH-, -CH2OCONH-, -NHNHCONH-, o -SCH2CONH-. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH2CH2CONH-, -CH=CHCONH-, C (Me)=CHCONH-, -C=CCONH-, o -CH2NHCONH-. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH2CH2CONH- o -CH2NHCONH- . En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH2CH2CONH- . En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH2NHCONH-. En otra modalidad la presente invención proporciona un compuesto en donde: L es -CH=CHCONH- o -C (Me) =CHCONH . En otra modalidad la presente invención proporciona Un compuesto en donde: L es -C=CCONH-.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéuticamente que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad de al menos un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos . En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para hacer el compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos . En otra modalidad, la presente invención proporciona un intermediario novedoso para hacer el compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos . En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de abridores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambio de hidrógeno-sodio, agentes anti-arritmicos, agentes antiateroesclerosis, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protromboliticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes hipertensión, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo de hormona, modulares del receptor de la hormona, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumor, agentes de enfermedad de reflujo gastroesofágico y antiúlcera, agentes de la hormona de crecimiento y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacteriales, agentes antihongos, agentes que reducen el colesterol/lipidos y terapias de perfil de lipidos, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o pérdida de función cardiaca, o una combinación de las mismas. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente anti-arritmico, un agente hipertensión, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetas, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolitico, un agente fibrinolitico, un bloqueador del canal de calcio, un agente que reduce el colesterol/lipidos o una combinación de los mismos . En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de arfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular pentasacáridos sintéticos, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofen, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador del plasminógeno del tejido, activador del plasminógeno del tejido modificado, anistreplasa, urocinasa, y estreptocinasa, o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente terapéutico adicional es un agente de hipertensión seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor AT-1, agonistas del receptor beta-adrenérgico, antagonistas del receptor ETA, antagonistas del receptor ETA/AT-1 dobles, e inhibidores de vasopeptidasa, un agente anti-arritmico seleccionado de inhibidores IKur, un anticoagulante seleccionado de inhibidores de trombina, activadores de antitrombina-III , activadores del co-factor II de heparina, otros inhibidores del factor Xla, otros inhibidores de calicreina, antagonistas (PAI-1) del inhibidor activador de plasminógeno, inhibidores (TAFI) del inhibidor de fibrinólisis activado de trombina, inhibidores del factor Vlla, inhibidores del factor IXa, e inhibidores del factor Xa, o un agente antiplaqueta seleccionado de bloqueadores GPIIb/IIIa, antagonistas (PAR-1) del receptor activado de proteasas, inhibidores de fosfodiesterasa-III, antagonistas del receptor P2Y?, antagonistas P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de ciclooxigenasa-1, y aspirina o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, en donde los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetas o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente terapéutico adicional es el agente antiplaquetas clopidogrel. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la modulación de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto que comprende administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar trastornos trombóticos o tromboembólicos que comprende: administrar al paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos. n otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de angina inestable, síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis de arteria coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo de riñon, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos inflamatorios que comprende: administrar a un paciente que necesite del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método en donde el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de asepsia, síndrome de distensión respiratorio agudo, y síndrome de respuesta sistémica-inflamatorias . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar un paciente que necesite de un tratamiento para un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar un trastorno trombótico o tromboembólico . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente que necesita de un tratamiento de un trastorno inflamatorio, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar un trastorno inflamatorio. En otra modalidad, la presente invención proporciona un articulo novedoso de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un articulo novedoso de fabricación, que además comprende: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un articulo novedoso de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un articulo novedoso de fabricación, que además comprende: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. En otra modalidad, la presente invención proporcionar un método novedoso, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usarse en la terapia.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en la terapia para trata un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio . En otra modalidad, la presente invención también proporciona del uso de un compuesto de la presente invención para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. La presente invención puede ser personificada en otras formas especificas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de ésta. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención señalados aqui. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir más modalidades preferidas adicionales. También se entiende que cada elemento individual de las modalidades preferidas es su propia modalidad preferida independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad está proyectado para ser combinado con cualquiera de todos los otros elementos para cualquier modalidad para describir una modalidad adicional. DEFINICIONES Los compuestos aqui descritos pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos de que se indique de otra manera, todas las formas quirales (enantiomérica y diaestereomérica) y racémicas de los compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares pueden presentarse en los compuestos, y tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica para preparar formar ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por sintesis de materiales de partida ópticamente activos. Todas las formas quirales (enantioméricas y diaestereoméricas ) y racémicas y todas las formas geométricas isoméricas de una estructura se intentan, a menos de que la formas estereoquímica especifica o isómero se indique específicamente. Cuando no se menciona específicamente se hace de la configuración (cis, trans o R o s) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), luego cualquier de los isómeros o una mezcla de más de un isómero se intenta. El procedimiento para la preparación puede usarse racematos, enantiómeros o diaestereómeros como materiales de partida. Todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención e intermediarios hechos en la presente se consideran como parte de la presente invención. Cuando los productos enantioméricos o diastereoméricos se preparan, estos pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccional. Los compuestos de la presente invención, y sales de los mismos, pueden existir en formas tautoméricas múltiples, en las cuales los átomos de hidrógeno se traspasan a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reconfiguración consecutivamente. Se deberá entender que todas las formas tautoméricas, mientras puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Los compuestos inventados pueden ser en la forma libre o hidrato. Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor que alrededor de 500, 550, 600, 650, 700, 750, u 800 gramos por mol. Preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 800 gramos por mol. Más preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 750 gramos por mol. Aún más preferiblemente el peso molecular es menor que alrededor de 700 gramos por mol. Como se usa aqui, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo de C1-C10" (o alquileno) , está proyectado para incluir grupos alquilo de Ci, C2, C3, C , C5, C?, C7, C8, Cg, y Cío. Adicionalmente, por ejemplo, el "alquilo de C?-6" denota alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser substituidos o sin sustituir de manera que uno o más de sus hidrógenos son reemplazados por otro grupo químico. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo (Me), etilo (Et), propilo, (por ejemplo n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) , y similares. El "alquenilo" o "alquenileno" se pretende que incluyan cadenas de hidrocarburos ya sea de una configuración lineal o ramificada que tiene el número uno o más enlaces dobles carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo de C2-C6" (o alquenileno) , se proyecta para incluir los grupos alquenilo de C2, C3, C , C5, y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares . El "alquinilo" o "alquinileno" están proyectados para incluir cadenas de hidrocarburo ya sea de una configuración linear o ramificada y uno o más enlaces triples de carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo de C2-Cd" (o alquinileno) , se proyecta para incluir grupos alquinilo de C2, C3, C4, C5, y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo alquilo -0- . "Alcoxi de Ci-e" (o alquiloxi), se proyecta para incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi y isopropoxi), y t-butoxi, y similares. Similarmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo de Como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono anexado a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S-, etilo-S-, y similares . "Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo; y "haloalquilo" se intenta para incluir ambos grupos de hidrocarbonos alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tiene el número especifico de átomos de carbono, substituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo . Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" el cual se intenta para incluir ambos grupos hidrocarbono alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tiene el número especifico de átomos de carbono, substituidos con 1 o más átomos de flúor. "Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo de Como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono se enlazan a través de un puente de oxigeno. Por ejemplo, "haloalcoxi de Ci-e" se pretende que incluya los grupos Ci, C2, C3, C4, C5 y C6 haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2, 2 , 2-trifluoroetoxi , pentafluorotoxi, y similares. Similarmente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo de Como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono se enlazan a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S-, pentafluoroetilo-S- y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo de ciclizados, que incluyen sistemas de anillo mono-, bi- o poli-ciclico . El cicloalquilo de C3_7 se pretende que incluya los grupos cicloalquilo de C3, C , C5, C6 y C7. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa aqui, "carbociclo" o "residuo carbociclico" se pretende que signifique cualquier monociclico o biciclico de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros estable o biciclico o triciclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Ejemplos de los carbociclos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, cicioheptenilo, cicloheptilo, cicioheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctadienilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y tetrahidronaftilo (tetralino) . Como se muestra arriba, los anillos en el puente también se incluyen en la definición del carbociclo (por ejemplo, [2.2.2] biciclooctano) . Los carbociclos preferidos, a menos de que se especifique de otra manera son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo e indanilo. Cuando el término "carbociclo" se usa, este se intenta incluir a "arilo". Un anillo ponteado ocurre cuando uno o más átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Esto se observa que un puente siempre convierte a un anillo monociclico en un anillo triciclico. Cuando un anillo se pontea, los substituyentes relacionados por el anillo también pueden presentarse en el puente. Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monociclicos o policiclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo, fenantranilo, y similares. Las porciones arilo son bien conocidas y se describen, por ejemplo, en Hawley' s Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997). A menos de que se especifica de otra manera, "arilo", "arilo de C6-?o" o "residuo aromático" puede ser substituido o sin sustituir con 0 hasta 3 grupos seleccionados de H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=0)CH3, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, CH3, CH2CH3, C02H y C02CH3. Como se usó aqui, el término "heterociclo" o "grupo heterociclico" se proyectó para significar un anillo monociclico o biciclico de 5, 6, ó 7 miembros estable o un anillo heterociclico biciclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; y que incluye cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterociclicos definidos anteriormente se fusionan a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados (esto es, N — > O y S(0)p) . El átomo de nitrógeno puede ser substituido o sin sustituir (esto es, N o NR en donde R es H u otro substituyente, si se define) . El anillo heterociclico puede estar anexado a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterociclicos descritos aqui pueden ser sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto que resulta es estable. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno del otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea más de 1. Cuando el término "heterociclo" se usa, se intenta incluir como heteroarilo. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-l,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1 , 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. También se incluyen los anillos fusionados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos de arriba. Los heterociclos preferidos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isationilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo . Los heterociclos preferidos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También se incluyen los anillos fusionados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos de arriba. Como se usó aqui, el término "grupo heterociclico aromático" o "heteroarilo" se proyecta para significar un hidrocarburo aromático monociclico y policiclico que incluye por lo menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxigeno, o nitrógeno. Los grupos de heteroarilo incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo indazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y los similares. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno puede ser substituido o sin sustituir (esto es, N o NR en donde R es H u otro substituyente, si se define) . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (esto es, N?O y S(0)p) . Se debe observar que el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no es mayor a 1. Los anillos ponteados también se incluyen en la definición del heterociclo. Una anillo ponteado se presenta cuando uno o más átomos (esto es, C, O, N o S) se unen a dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Se debe observar que un puente siempre convierte un anillo monociclico en un anillo triciclico. Cuando se puentea un anillo, los substituyentes mencionados en el anillo también pueden estar presentes en el puente. El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente pequeña tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares. Como se refiere en la presente, el término "substituido", significa que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo no hidrogenado, con tal que las valencias se mantengan normales y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (esto es, =0), entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Los substituyentes ceto no son presentados en porciones aromáticas. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbociclico o heterociclico) es tal para ser sustituido con un grupo carbonilo o un enlace doble, este es proyectado para que el grupo carbonilo o un enlace doble sea parte (esto es, dentro) del anillo. Los enlaces dobles de anillo, como se usa en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N) . En casos en donde estos son átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse a N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxido de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Asi, los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados se consideran que cubren ambos el nitrógeno y su derivado de N-óxido (N— >0 ) . En casos en donde estos son átomos de carbono cuaternario en los compuestos de la presente invención, estos pueden reemplazarse por átomos de silicón, proporcionan que no se forman los enlaces Si-N o Si-0. Cuando se presenta cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en todas las otras ocurrencias. Asi, por ejemplo, si un grupo se muestra para ser substituido con 0-3 R3b, entonces el grupo puede opcionalmente ser sustituido con hasta tres grupos R3a y R3a en cada que se presenta se selecciona independientemente de la definición de R3a. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando un enlace para un substituyente se muestra a través de un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces los substituyentes pueden ser enlazados a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual el substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede ser enlazado por medio de cualquier átomo en el substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance de juicio médico sólido, apropiados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesiva, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica por hacer ácidos o sales de base de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácido mineral u orgánico de grupos básicos tales como aminas; y sales orgánicas o alcalinas de grupos ácidos tales como ácidos carboxilicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o la sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicilico, sulfanilico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico, y los similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor el cual contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse por hacer reaccionar las formas de ácidos libre o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada o ácidos en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de dos; generalmente, medio no acuoso similar a éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo se prefieren. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington' s Farmaceutical sicences, 18a. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, la descripción de la cual se incorpora para referencia. Además, los compuestos de la fórmula I pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, un compuesto de la Fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), y Methods in Enzymology, Vol. 42, en pp . 309-396, editado por K. Widder, y otros (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Developmen t, editado por Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, capitulo 5, "Design and Appl i ca tion of Prodrugs " , por H. Bundgaard, en pp. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Del ivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, y otros, Journal of Farmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); y e) N. Kakeya, y otros, Chem Phar Bull . , Vol. 32, p. 692 (1984) . Los compuestos que contiene un grupo carboxi pueden formar esteres hidrolizables fisiológicamente los cuales sirven como profármacos hidrolizados en el cuerpo para proporcionar los compuestos de la fórmula I per se . Tales profármacos son oralmente administrados preferiblemente ya que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede usarse en donde el éster per se es activo, o en aquellos casos en donde la hidrólisis ocurre en la sangre.

Los ejemplos de esteres hidrolizables fisiológicamente de los compuestos de la fórmula I incluyen alquilo de C?-6, alquilbencilo de C?-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi de C?-6-alquilo de C?-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarbonil de C?_6-alquilo de C?-6, por ejemplo metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilogliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il) -metilo y otros éster hidrolizables fisiológicamente conocidos usados, por ejemplo, en la técnica de penicilina y cefalosporina. Tales esteres pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas en la técnica . La preparación de profármacos es bien conocida en la técnica y se describe en, por ejemplo, Medi cinal Chemistry: Principies and Pra cti ce, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, esto es en donde uno o más de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo de tal átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 1C; e isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio) , también se proporcionan en la presente. Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un farmacéutico potencial para enlazarse a proteínas objetivo o receptores, o para compuestos que forman imágenes de esta invención enlazados a receptores biológicos in vivo o in vitro. Los compuestos de la presente invención son, subsecuentemente para su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad de peso igual a o mayor que 98%, preferiblemente 99%, compuesto de la presente invención ("substancialmente puro"), que luego se usa o se formula como se describe en la presente. Tales compuestos "substancialmente puro" también se contemplan en la presente como parte de la presente invención. "Compuesto estable" y "estructura estable" tienen la intención de indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(0)2H, o S(0)H. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, sin son orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la rejilla de cristal del sólido cristalino. El "solvato" abarca ambas fases de solución y solvatos aislados. Los solvatos ejemplares incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos y similares. Los métodos de solvación son conocidos generalmente en la técnica. Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies mamiferas. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir el estado de enfermedad que se presente en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero se predispone al estado de enfermedad pero todavía no ha sido diagnosticado como que lo tiene; (b) inhibición del estado de enfermedad, esto es, suspender este desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, esto es, provocando regresión del estado de enfermedad. "Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectivo cuando se administra solo o en combinación para inhibir el factor Xla y/o calicreina de plasma o para tratar trastornos enlistados en la presente. Cuando se aplica una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que resulta en el efecto terapéutico, si se administra en combinación, serialmente o simultáneamente. La combinación de los compuestos preferiblemente es una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul . 1984, 22:27-55 ocurre cuando el efecto (en este caso, la prevención de trombosis) de los compuestos cuando se administra en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente simple. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto antitrombótico incrementado, y/o efecto anti-inflamatorio, o algún otro efecto benéfico de la combinación comparada con los componentes individuales. El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales en particular mamíferos, incluyendo esto es., adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyente, agentes conservadores, rellenadores, agentes reguladores de flujo, agentes desintegradores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes de perfume, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo en la naturaleza del modo de administración y formas de dosis. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con un número de factores bien dentro de la visión de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos incluyen sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo de formularse; el sujeto al cual se le administrará la composición que contiene el agente, la via pretendida de administración de la composición; y la indicación terapéutica a dirigirse. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen un medio liquido tanto acuoso como no acuoso asi como una variedad de formas de dosis sólidas y semisólidas. Tales portadores pueden incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidas por aquellas de experiencia ordinaria en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables apropiados y factores involucrados en su selección se encuentran en una variedad de fuentes ya disponibles tales como por ejemplo, Remington ' s Farma ceutical Sciencies, i7ava ed., 1985, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las abreviaturas como se usan en la presente, están definidas como siguen: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados centígrados, "eq" para equivalente o equivalente, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "L" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "µL" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "sat'd" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec Masa" para espectrometría de masa, "ESI" para espectroscopia de masa de ionización de electroaspersión, "HR" para alta resolución, "EMAR" para espectrometría de masa de alta resolución, "CL-EM" para espectrometría de masa de cromatografía liquida, "CLAR" para cromatografía de liquido de alta presión, "RP CLAP" para CLAP de fase inversa, "CCD" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, """"H" para protón, "d" para delta, "s" para simple, "d" para doble, "t" para triple, "q" para cuarteto, "m" para múltiple, "br" para ancho, "Hz" para hercio, "ccd" para cromatografía de capa delgada. "a", "ß", "R", "S", "E" y "Z' designaciones estereoquímicas familiares por alguien de habilidad en la técnica. Me metilo Et etilo Pr propilo i-Pr isopropilo Bu butilo i-Bu isobutilo t-Bu ter-butilo F fenilo Bn bencilo AcOH ácido acético MeOH metanol EtOH etanol EtOAc acetato de etilo Et20 dietil éter i-PrOH o IPA isopropanol HOAC ácido acético BEMP 2-t-butilamino-2-dietlamino-l, 3-dimetil-perhidro-1, 3, 2-diazafosforina Reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio BBr3 tribromuro de boro BINAP rac-2,2'-Bis (difenilfosfino) -1, 1'-binaftilo Boc ter-butiloxicarbonilo 2MeS-ADP difosfato de 2 metiltio adenosina ADNc ADN complementario CH2C12 diclorometano CH3CN acetonitrilo Cs2C03 carbonato de cesio ACN acetonitrilo CDI 1, 1' -carbonildiimidazol DBAD di-ter-butilazodicarboxilato DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno DCE 1,2 dicloroetano DCM diclorometano DCC diciciohexilcarbodiimida DEAD dietilazodicarboxilato DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida DIEA o DIPEA N, N, -diisopropiletilamina DMEM medio Eagle modificado de Dulbecco DME 1, 2, -dimetoxietano DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido DPPA difenilo fosforil azida EDC (o EDC. HCl) o EDC1 (o EDC1.HC1) o EDAC clorohidrato de 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) EDTA ácido etilenodiaminotetraacético FBS Suero de Bovino Fetal HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio HCl ácido clorhídrico HEPES ácido 4- (2-hidroxietil)piperaxin-l-etansulfónico Hex hexano HOBt o HOBT monohidrato de 1-hidroxibenzotrazol Base Hunig' s N, N-diisopropiletilamina LAH hidruro de aluminio litio LDA diisopropilamida de litio LiHMDS bis ( trimetilsilil amida) de litio MCPBA o m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida D-PBS Solución salina regulada en pH con Fosfato Dulbecco, Pd/C paladio en carbono PCy3 triciclohexilfosfina PPA ácido polifosfórico PPST p-toluensulfonato de piridinio PS poliestireno PXPd2 bis [cloruro de di-ter-butil fosfino -kP] di-m-clorodicloro de dipaladio PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol- -iloxi) tripirrolidinfosfonio SCX Intercambiador de Catión Resistente SEM-C1 cloruro de 2-( trimetilsilil ) etoximetilo TFA trietilamina TEA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMSBr bromuro de trimetilsililo TRIS tris (hidroximetil ) aminometano KOAc acetato de potasio K3PO4 fosfato de potasio MgS04 sulfato de magnesio NaCl cloruro de sodio NaH hidruro de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio Na S03 sulfito de sodio Na2S04 sulfato de sodio NH3 amonio NH4CI cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio Ots tosilato, para-toluensulfonato PBr3 tribromuro de fósforo Pd (dba)3 tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) Pd(dppf)Cl2«CH2Cl2 [1,1'~ bis (difenilofosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con diclorometano Pd(F3P)4 tetraquis (trifenilofosfina) paladio (0) (F3P)2PdCl2 dicloruro de bis (trifenilofosfina) paladio (S, S) -EtDuFosRh (I ) trifluorometansulfonato de (+)-l,2-bis( (2S,5S)-2,5-dietilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) rodio (I ) SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas conocidas por un experto en la técnica de sintesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los métodos descritos abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o por variaciones en ellas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y apropiados para las transformaciones que se efectúan. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica de sintesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula deberá estar consciente con las transformaciones propuestas. Algunas veces esto requerirá una evaluación para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro con el propósito de obtener un compuesto deseado de la invención. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de preparación, se eligen para ser las condiciones estándar para esa reacción, que se deben reconocer fácilmente por alguien experto en la técnica. Se entiende por alguien experto en la técnica de la sintesis orgánica, que la funcionalidad presente en diversas funciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para alguien experto en la técnica y luego se deben usar métodos alternos. También se reconocerá que otra consideración mayor en la planeación de cualquier ruta sintética está en el campo de la elección juiciosa del campo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una cuenta autorizada que describe las muchas alternativas a los practicantes entrenados es Greene and Wuts (Protective Groups In Organi c Syn thesis, Wiley-Interscience, 3a Edición, 1999). Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad en la presente para referencia. Los compuestos de esta invención en donde L es -CH2NHC(0)NH- puede prepararse como se resume en el Esquema de reacción 1. La condensación de un intermediario de amina funcionalizado apropiadamente la con un bencilisocianato substituido adecuadamente Ib en un solvente tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o carbonato de potasio proporciona ureas de la Fórmula le. Alternativamente, las ureas de la Fórmula le de esta invención pueden prepararse por condensación de un intermediario amina la con diimidazol carbonilo en un solvente tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida seguido por el tratamiento del intermediario carboxamida imidazol in si tu con una bencilamina substituida adecuadamente Id. Los compuestos ligados a urea de esta invención de la fórmula Ib también pueden prepararse por condensación del intermediario amina la con p-nitrofenilocloroformiato en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, seguido por el tratamiento del p-nitrofenilcarbamato resultante con una amina substituida apropiadamente Id. Esquema de reacción 1 A""?^NC0 1b Et,N,THF 1-p-NO;PhOC(0)CI EUN. THF 2 A NH2 1d Los isocianatos de la fórmula Ib usados en el esquema de reacción 1 anterior están ya sea comercialmente disponibles o pueden fácilmente prepararse a partir de aminas correspondientes Id por tratamiento con fosgeno o por diversos otros métodos conocidos en la técnica (ver por ejemplo, H. Eckert & B. Forster, Angew. Chem . In t . Ed. 1987, 26, 894; H. Knolker & T. Braxmeier, Synlett, 1997, 925; S.

Porwanski y otros Tetrahedron Let t . 2004, 45, 5027) . Las aminas de la Fórmula Id también están comercialmente disponibles o pueden prepararse por aquellos conocidos en la técnica a partir de una variedad de materiales de partida fácilmente accesibles tales como nitrilos, aldehidos, alcoholes, haluros, ácidos y esteres por métodos incluyendo, pero no limitando a aquellos que se resumen en el esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2 L¡BH4 ZnCI THF A-CHO A-CN o 2b 2a AHÍTHF o NH4CI RaNi NaCNBH3 NH-3/MeOH H2, 50 psi K NH2 (3.51 Kg/cm2) 1d 1. LAH, THF 2. PBr3, THF 3. NaN3, DMF 4.PPH3,THF, H20 1. NaN3, DM F 2. PPh3, THF H20 O K X K 2c OEt 2d X = Br, l, OTs Los compuestos de esta invención en donde L es -NHNHC(0)NH- de la Fórmula 3c pueden sintetizarse similarmente como se resumen en el esquema de reacción 3 por tratamiento de un intermediario de amina funcionalizada adecuadamente la con p-nitrocloroformiato como se describe anteriormente siguiendo el tratamiento del p-nitrofenilcarbamato 3a resultante con una hidracina substituida adecuadamente de la Fórmula 3b.

Esquema de reacción 3 Los reactivos de hidracina de la Fórmula 3b que se usaron para preparar los compuestos de esta invención en el esquema de reacción 3 están comercialmente disponibles o pueden prepararse por aquellos conocidos en la técnica de sintesis orgánica por otros métodos. Por ejemplo, cuando A es un grupo arilo o heteroarilo, el reactivo de hidracina requerido es fácilmente disponible por medio de diazotización de un arilo de partida o heteroarilamina 4a seguido por reducción de la sal de diazonio resultante con cloruro de estaño a la arilhidracina 4b correspondiente como se ilustra en el esquema de reacción 4. Esquema de reacción 4 " NH' ,.N.NO,HC, XXN-m- R2 4a 2- SnCI2. CI ^ 4b Los compuestos de esta invención en donde L es (CH2)2CONH-, -CH=CHC0NH-, -C=CCONH-, -OCH2CONH-, o -SCH2C0NH-, puede obtenerse por la condensación del intermediario de amina la mostrado en el esquema de reacción 1 con cloruro de ácido carboxilico apropiadamente substituidos, se mezclaron anhídridos de ácido carboxilico o ácidos carboxilicos usando enlaces de amida estándar formando condiciones conocidas por alguien de habilidad en la técnica.

Las combinaciones del reactivo las cuales pueden emplearse para el acoplamiento de aminas de la Fórmula la con ácidos carboxilicos adecamente substituidos incluyen, pero no se limitan a: Reactivo BOP y trietilamina, EDCI, HOBt, y N-metilmorfolina, o HATU y base Hunig (DIPEA) . Los solventes adecuados para esta transformación incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofurano y dimetilformamida. El acoplamiento de las aminas de la Fórmula la con cloruros de ácido carboxilico adecuadamente substituidos o anhídridos mezclados pueden llevarse a cabo en solvente tales como cloruro de metileno o tetrahidrofurano en la presencia de una base tal como trietilamina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) o carbonato de potasio. Los ácidos carboxilicos adecuadamente substituidos (A- (CH2)2C02H) 5a están ya sea comercialmente disponibles, o estos pueden prepararse a partir de los bromuros correspondientes, alcoholes, aldehidos, o esteres como se muestra en el esquema de reacción 5 usando métodos conocidos por alguien de habilidad en la técnica. Esquema de reacción 5 CHO A A -(CH2) Br A- (CH2)2C02R' 5d 5e Los inte: rme i . iarios de ácidos ccarboxilico adicionales de las fórmulas 6a, 6b, 6c, y 6d útiles para la preparación de los compuestos de amida de esta invención pueden prepararse como se resume en los esquemas de reacción 6 y 6A. Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 6A La sintesis de las aminas de la Fórmula la útiles para la sintesis de los compuestos de esta invención como se resume en los esquemas de reacción de arriba, en donde M es un imidazol substituido de la Fórmula lia, se describen en la solicitud de patente de E.U.A., 2005/282805 publicada el 12/22/05, la cual se incorpora en su totalidad en la presente para referencia. Las aminas adicionales de la Fórmula 1 en donde M es una piridina substituida o piridona de las fórmulas Ilb ó lie se preparan como se describe en la solicitud de patente PCT WO2005/123680, publicada el 12/29/05, la cual se incorpora en su totalidad en la presente para referencia. Otros regioisómeros de piridina de Ilb, junto con los análogos de pirimidina, pueden prepararse de conformidad a la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/750416, presentada el 14 de Diciembre del 2005, la cual se incorpora en su totalidad en la presente para referencia.

Na llb lie La sintesis de algunos ejemplos representativos de los compuestos de esta invención se detalla en los esquemas de reacción 7-10A. La substitución de otros aminoácidos N protegidos en lugar de Boc-Fe o Boc-Asp ( OBn ) -OH en los esquemas de reacción 7, y 8-10A a continuación, proporcionarán compuestos adicionales de esta invención.

Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 8 Esquema de reacción 9 Esquema de reacción 10 Esquema de reacción lOA Alternativamente, los compuestos de imidazol de esta invención pueden prepararse por introducción de los grupos R3 por medio de acoplamiento mediante paladio a un intermediario de 4-bromo-5-cloroimidazol intermediario preparado como se muestra en el esquema de reacción 11. Los compañeros de acoplamiento de ácido borónico o éster borónico alternativos que están comercialmente disponibles o se sintetizan fácilmente por métodos conocidos por alguien de habilidad en la técnica pueden emplearse en esta etapa mediada con paladio para proporcionar compuestos adicionales de esta invención. Esquema de reacción 11 Los aminoácidos quirales útiles para la sintesis de los compuestos de imidazol de esta invención están ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse por cualquiera de un número de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 12, los derivados de ácido didehidroamino de la Fórmula 12c puede reducirse para proporcionar ácidos (S) -amino protegidos de la Fórmula 12d por hidrogenación en la presencia de un catalizador quiral tal como (S, S) -EtDuFosRh ( I ) usando un procedimiento modificado de Burk (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8518). Los derivados de ácido didehidroamino de la Fórmula 12c pueden prepararse por medio diversos métodos, tal como por ejemplo, un acoplamiento Heck entre un yoduro de arilo, bromuro o tosilato de la Fórmula 12a y Éster de didehidroalanina de bencilo Boc, usando un procedimiento modificado de Carlstróm, y otros { Syn thesis, 1989, 414). Alternativamente, los didehidroaminoácidos protegidos de la Fórmula 12c pueden prepararse por condensación de tipo Horner-Emmons de un aldehido de la Fórmula 12b con Boc-metil-2-(dimetilfosfonio) glicinato, usando modificaciones de procedimientos de literatura (Wang, y otros Tetrahedron , 2002, 58, 3101) . Los aminoácidos protegidos de la Fórmula 12d pueden también prepararse por alquilación de 2-(difenilmetilenamino) acetato de metilo con un apropiadamente substituido o bromuro de bencilo en la presencia de un catalizador de cinconidinio quiral en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, usando un procedimiento similar a aquel descrito por O'Donnell, y otros ( Tetrahedron , 1999, 55, 6347), seguido por la preparación acida suave y reprotección de la funcionalidad amino con un grupo Boc de conformidad a los métodos conocidos por alguien de habilidad en la técnica. La substitución de los bromuros de heteroarilo o yoduros para 12a, heteroarilo o aldehidos de alquilo para 12b, y heteroarilalquilo o bromuros de alquilo para 12c en el esquema de reacción 12 llevará a los aminoácidos quirales adicionales útiles para la sintesis de los compuestos de imidazol de esta invención. Por ejemplo, carbaldehidos de pirazol opcionalmente substituidos pueden usarse en lugar de benzaldehidos 12b para dar los compuestos de esta invención en donde R11 es un grupo de pirazolilmetilo opcionalmente substituido . Esquema de reacción 12 12e Los métodos para la sintesis de una gran variedad de compuestos de piridona y piridina substituida útiles como materiales de partida para la preparación de los compuestos de la presente invención son bien conocidos en la técnica y se han revisado extensivamente. (Para los ejemplos de los métodos útiles para la preparación de materiales de partida piridina y piridona ver: Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1.; Piridine and Its Derivatives. In The Chemi stry of Heterocyclic Compounds , Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1974; Vol. 14; Supplemental 1-4.; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, A.J. and McKillop, A, Eds. Pergamon Press, New York, 1984, pp 165-524; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed. Pergamon Press, New York, 1996, pp 1-300) . Los compuestos de piridina representativos de esta invención pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 13. El acoplamiento Suzuki entre una piridina funcionalizada apropiadamente, tal como 13a y un arilo apropiadamente substituida o ácido heteroaril borónico o éster 13b en la presencia de una base tal como carbonato de potasio anhidro en un solvente tal como metanol o THF usando un catalizador tal como PXPd2 proporciona el compuesto biarilo. Usando una modificación del procedimiento descrito por Schlosser (Schlosser, M. and Cottet, F. Eur. J. Org. Chem., 2002, 24, 4181-4184), el derivado de 2 -cloropi r idina se trató con bromuro de t r ime t i 1 s i 1 i lo en propioni tri lo a temperatura elevada en un microondas para dar el derivado de 2-bromopi r idina 13c. El met a 1 -halógeno se cambió con n-butillitio y se apagó el intermediario de anión con una fuente de formilo adecuado tal como 1-formil piperidina o DMF proporciona el aldehido 13d. Usando una modificación del procedimiento descrito por Hart (Hart, D.J. y otros J. Org. Chem . , 1983, 48(3), 289-294), la generación in si tu de N-trimetilsililaldiminas a partir del 13d y bis (trimetilsilil) amida de litio, seguido por la adición de Los reactivos de Grignard o alquiltio dan después del trabajo acuoso la amina primaria 13e. El acoplamiento entre 13e y Ib ó Id, de conformidad al esquema de reacción 1, da 13f. Alternativamente, el acoplamiento entre 13e y 3b, de conformidad al esquema de reacción 3, da 13g. Alternativamente, el acoplamiento de amida entre 13e y 5a o 6b ó 6c emplea reactivos de acoplamiento adecuados, tales como EDCI, HOBt, y bases generadas 13h y 13i. (para los reactivos de acoplamiento alternativos ver: Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron , 2004, 60, 2447) . Los derivados de N-óxido de piridina 13j-m pueden prepararse por oxidación de 13f-i con un oxidante adecuado tal como ácido m-cloroperbenzoico en cloroformo. La manipulación adicional de los grupos funcionales en A, R3, y R4 usando métodos conocidos por alguien de habilidad en la técnica de la sintesis orgánica da ios compuestos adicionales de la invención.

Esquema de reacción 13 1 13f L1 = CH2NH 13j L1 = CH2NH 13g Li = NHNH 13k L = NHNH 13h Li = CH2CH2 131 L1 = CH2CH2 131 L, = CH=CH 13m L1 = CH=CH 13n L| = C=C 13o L, = C=C Alternativamente, la porción R puede introducirse por medio de la última estrategia de acoplamiento Suzuki en la sintesis como se muestra en el esquema de reacción 1 . El compuesto 14c puede prepararse en tres etapas de conformidad a un procedimiento modificado descrito por Negi (Negi, S. y otros Synthesis, 1996, 991) . La adición de los reactivos de Grignard o litio a un éster adecuadamente substituido o amida Weinreb 14a proporciona la cetona 14b. La condensación de 14b con clorohidrato de hidroxilamina genera la oxima la cual puede reducirse a la amina primaria 14c con polvo de zinc y TFA. La protección Boc de 14c da 14d. El acoplamiento Suzuki entre 4-cloropiridina 14d y un arilo apropiadamente substituido o ácido heteroaril borónico o éster 13b en la presencia de una base tal como carbonato de cesio anhidro, fluoruro de potasio, o fosfato de potasio en un solvente, tal como dioxano, dimetiisulfóxido, o dimetilformamida, usando un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio o complejo Pd(dppf)2Cl2,CH2Cl2 proporciona el compuesto biarilo. La desprotección Boc con TFA da el 13e. El acoplamiento entre 13e y Ib ó Id, de conformidad al esquema de reacción 1, da 13f. Alternativamente, el acoplamiento entre 13e y 3b, de conformidad al esquema de reacción 3, da 13g. Alternativamente, el acoplamiento de amida entre 13e y 5a ó 6b ó 6c emplea reactivos de acoplamiento adecuados, tales como EDCI, HOBt, y bases generadas 13h y 13i. (para los reactivos de acoplamiento alternativos ver: Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447) . Los derivados de N-óxido de piridina 13j-m pueden prepararse por oxidación de 13f-i con un oxidante adecuado tal como ácido m-cloroperbenzoico en cloroformo. La manipulación adicional de los grupos funcionales en A, R3, y R4 usando métodos conocidos por alguien de habilidad en la técnica de la sintesis orgánica da los compuestos adicionales de la invención.

Esquema de reacción 14 R = MeO, N(MePMe En casos en donde los áácidos borónicos adecuadamente substituidos no estén comercialmente disponibles, una modificación a este enfoque puede adoptarse en donde un haluro de arilo se somete a un acoplamiento mediado de paladio con una especie de diboro tal como bis (pinacolato) diboro para proporcionar el intermediario de 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [ 1, 3, 2 ] dioxaborolano correspondiente usando el método de Ishiyama, T. y otros (J. Org. Chem . 1995, 60(23), 7508-7510). Alternativamente, este mismo intermediario puede prepararse por la reacción del intermediario de haluro con el dialcoxihidroborano correspondiente como se describe por Murata y otros (J. Org. Chem . 1997, 62(19), 6458-6459). Los intermediarios de pinacolato de boro pueden usarse en lugar de ácidos borónicos para acoplar el arilo/haluros de heteroarilo o triflatos o el intermediario de pinacolato de boro puede convertirse a los ácidos borónicos. Alternativamente, los ácidos borónicos correspondientes pueden prepararse por el intercambio de metal-halógeno del arilo/haluro de heteroarilo, se apagó con un reactivo de trialcoxiborato, y preparación acuosa para proporcionar los ácidos borónicos (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem . Review, 1995, 95, 2457). También se realiza que el alcance de la sintesis del intermediario puede además extenderse fuera del uso de la metodología Suzuki ya que el precursor de haluro de arilo o triflatos descritos arriba son también precursores para las metodologías de acoplamientos cruzados de tipo Stille, Negishi, Hiyama, y Kumada (Tsuji, J. Transi tion Meta l Reagents and Ca talysts : Innova tions in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Paladio Reagen ts and Ca talysts : Innova tions in Organic Syn thesis, John Wiley & Sons, 1996.) Los compuestos de piridona representativos de esta invención pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 15. El compuesto 15d puede prepararse en dos etapas de conformidad a un procedimiento modificado descrito por Resmini (Resmini, M. y otros, Tetrahedron Asymmetry , 2004, 15, 1847). Un éster de amino 15a adecuadamente substituido puede convertirse al ß-cetofosfonato 15b correspondiente por tratamiento con dimetilmetilfosfonato de litio. La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de 15b y un aldehido 15c adecuadamente substituido en la presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como etanol o tetrahidrofurano da la cetona 15d a, ß-no substituida. La condensación de 15d con cloruro de 1- (etoxicarbonilmetil ) -piridinio o cloruro de 1- (carbamoilmetil ) -piridinio en la presencia de un acetato de amonio en un solvente tal como etanol o ácido acético glacial genera la piridona 15e. La desprotección Boc con TFA da 15f. El acoplamiento entre 15f y Ib ó Id, de conformidad al esquema de reacción 1, da 15g. Alternativamente, el acoplamiento entre 15f y 3b, de conformidad al esquema de reacción 3, da 15h.

Alternativamente, el acoplamiento de amida entre 15f y 5a ó 6b ó 6c emplea reactivos de acoplamiento adecuados, tales como EDCI, HOBt, y bases generadas 15i y 13 . (para los reactivos de acoplamiento alternativos ver: Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447). La manipulación adicional de los grupos funcionales en A y R3 usando métodos conocidos por alguien de habilidad en la técnica de la sintesis orgánica da los compuestos adicionales de la invención. Esquema de reacción 15 15a 15b 15d 15e 15f 15g Y= NH; X= NH 5a, 6b,or6c 15hY= CH¡X = CH EDCI.HOBt 15iY=CH2;X = CH2 15j Y= CH2; X = NH Se deberá reconocer que las etapas de desprotección adicionan y manipulaciones del grupo funcional adicional de los compuestos obtenidos por medio de los esquemas de reacción 1-15 de arriba se usan métodos conocidos en la técnica proporcionando los compuestos adicionales de esta invención. El compuesto de la presente invención actual descrita en la presente pue.de tener centros asimétricos. Por ejemplo, el átomo de carbono quiral en la fórmula (I) como se indica a continuación, existe en ya sea como configuración S o R.

Por ejemplo, pero no se limita en la presente, en los compuestos de la Fórmula (I), las siguientes dos configuraciones estereoisoméricas son posibles: isómero-1 isómero-2 Estos son colectivamente, asi como individualmente, considerados parte de la invención. En una modalidad estereoisomérica preferida, la presente invención proporciona una configuración estereoisomérica del isómero-1 para la fórmula (I) o tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o forma de profarmaco de los mismos. Otras características de la invención serán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de las modalidades ejemplares que se dan para ilustración de la invención y no se intenta limitar la misma. En los siguientes procedimientos experimentales, las relaciones de solución expresan una relación de volumen, a menos que se establezca de otra manera. Los cambios químicos RMN (d) se reportan en partes por millón (ppm) . Los productos se analizaron por CLAR analítica de fase inversa llevada a cabo en un software DiscoveryVP corrido por sistema CLAR analítico Shimadzu usando Método A: columna Fenomenex Luna C18 (4.6 x 50 mm o 4.6 x 75 mm) eluyendo a 4 ml/mín con un gradiente 4 ó 8 mm de 100% A hasta 100% B (A: 10% metanol, 89.9% agua, TFA 0.1%; B: 10% agua, 89.9% metanol, TFA 0.1%, UV 220 nm) , o Método B: columna Fenomenex Luna C18 (4.6 x 50 mm) eluyendo a 4 ml/mín con un gradiente 4 min de 100% A hasta 100% B (A: 10% acetomtplo, 89.9% agua, TFA 0.1%; B: 10% agua, 89.9% acetonitplo, TFA 0.1%, UV 220 nm) . La purificación de intermediarios y productos finales se llevó a cabo por medio de ya sea cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se llevó a cabo en un sistema ISCO CombiFlash™ usando cartuchos S1O2 pre-empacados eluyendo con gradientes de hexanos y acetato de etilo o cloruro de metileno y metanol. La CLAR preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando un software DiscoveryVP corrido por sistema de CLAR preparativa Shimadzu usando Método A: columna YMC Sunfire 5 µm C18 30x100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de 100% A hasta 100% B (A: 10% metanol, 89.9% agua, TFA 0.1%; B: 10% agua, 89.9% metanol, TFA 0.1%, UV 220 nm) , Método B: columna Fenomenex AXIA Luna 5 µm C18 30 x 75 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de 100% A hasta 100% B (A: 10% acetonitrilo, 89.9% agua, TFA 0.1%; B: 10% agua, 89.9% acetonitrilo, TFA 0.1%, UV 220 nm) , Método C: columna Fenomenex Luna 5 µm C18 30 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de 100% A hasta 100% B (A: 10% acetonitrilo, 89.9% agua, TFA 0.1%; B: 10% agua, 89.9% acetonitrilo, TFA 0.1%, UV 220 nm) , o Método D: columna Fenomenex Luna 5 µm C18 30 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 ml/min de 100% A hasta 100% B (A: 10% metanol, 89.9% agua, TFA 0.1%; B: 10% agua, 89.9% metanol, TFA 0.1%, UV 220 nm) . Alternativamente, la CLAR preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando un software Star 6.2 Chromatografy Workstation corrido por sistema CLAR preparativa Varian ProStar usando Método E: columna Dynamax 10 µm C18 41.4 x 250 mm con un gradiente de 30 min a 30 ml/min de 10%B hasta 100% B (A 98% agua, 2% acetonitrilo, 0.05% TFA; B: 98% acetonitrilo, 2% agua, 0.05% TFA, UV 254 nm) . Los cromatogramas CLEM se obtuvieron en un software DiscoveryVP corrido por sistema CLAR Shimadzu, acoplado con un software MassLynx versión 3.5 corrido por espectrómetro de masa Waters ZQ usando las mismas columnas y condiciones como se utiliza para el analítico descrito arriba. EJEMPLOS Ejemplo 1 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3-fenilopropanamida 1A: ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico : El ácido 4- Bromo-3-fluorobenzoico (7.5 g, 0.034 moles), Zn(CN)2 (4.0 g, 0.034 mol) y Pd(PF3)4 (3.95 g, 0.0034 moles) se agregaron junto con 60 ml de DMF (desgasificado) . La mezcla se calentó a 90°C bajo N2 durante 3 h. Esto se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para remover las sales inorgánicas insolubles (descartadas) . El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La mezcla EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para proporcionar 4.5 g del producto deseado con 90% de pureza. Este material se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH-RMN (500 MHz, d4-MeOH) d 7.82 (m, 1H) , 7.90 (m, 3H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . IB: 4- (2-Bromoace il) -2-fluorobenzoni rilo : El ÍA (4.0 g de 90% de material puro, 0.02 moles) se disolvió en CH2C12 (50 ml) . A esto se agregó cloruro de oxalilo gota a gota durante 15 minutos (2.3 ml, 0.026 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó a reflujo durante 1 h bajo N2. El solvente se removió, y el residuo se volvió a disolver en CH3CN (50 ml ) . Esta solución se enfrió a -15°C, y a esto se agregó (trimetilsilil ) diazometano (11.5 ml de 2.0M en hexano) gota a gota durante 20 min. La mezcla resultante se agitó a -15°C durante 1 h bajo N2. A la mezcla se agregó gota a gota una solución de HBr en HOAc (4.25 ml de 33% en peso) durante 20 min, y la mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 20 min. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró a 3.2 g del producto deseado. EM: 240.1, 242.1, (M+H)+. XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 2.42 (s, 2H) , 7.76-7.85 (m, 3H) . ÍC : (S) -1- (4- (4-ciano-3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il)-2-feniloetilcarbamato de ter-butilo: El IB (3.2 g 0.013 moles), L-Boc-fenilalanina (3.5 g, 0.013 moles), y Cs2C03 (2.6 g, 0.008 moles) se agregaron junto con DMF (20 ml) . La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h bajo N2. Esto se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (120 g x 2 silice, 10-55% EtOAc en hexano) para dar 3.5 g del éster deseado. CL/EM: 425.3. Este material luego se combinó con acetato de amonio (12 g) y se suspendió en xilenos (100 ml) . La mezcla se calentó bajo N2 a 150°C durante 2.5 h en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark. Los xilenos se removieron. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. Esto se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (120 g x 2 silice, 15-70% EtOAc en hexano) para dar 2.2 g del imidazol deseado. EM: 407 (M+H)+. XH-RMN (400 MHz, CDC13) d 1.39 (s, 9H), 3.30 (m, 2H) , 4.86 (d, J = 6.59 Hz, 1H) , 5.32 (d, J = 7.47 Hz, 1H) , 7.14-7.24 (m, 6H) , 7.53-7.61 (m, 3H) . ID : (S) -1- (5-cloro-4- (4-ciano-3-fluorofenil) -1H-imidazol-2-il) -2-feniloetilcarbamato de ter-butilo: El ÍC (2.2 g, 5.4 mmoles) y N-clorosuccinimida (0.80 g, 6.7 mmoles) se agregaron junto con CH3CN (100 ml ) . La mezcla se calentó a reflujo durante 7 h bajo N2. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en EtOAc. Esto se lavó con agua, NaHC03 acuoso, y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 2.4 g de una espuma. EM: 441.3, (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 1.27 (s, 9H) , 3.23 (m, 2H) , 4.89 (m, 1H), 5.46 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.15 Hz, 2H) , 7.25-7.26 (m, 5H) , 7.54 (m, 1H) . 1E : 4- (2- ( (S) -l-amino-2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -2-fluorobenzonnitrilo : El ID (0.20 g, 0.45 mmoles) se agitó con CH2C12 (6 ml) y TFA (1.5 ml) bajo N2 durante 0.5 h. Los solventes se removieron. El residuo se secó bajo vacio para dar 0.26 g de la sal bis-TFA. EM: 340.94, (M+H)+. XH-RMN (400 MHz, d4-MeOH) d 3.33 (m, 2H) , 4.56 (dd, J = 8.57, 6.37 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 6.59 Hz, 2H) , 7.25-7.30 (m, 3H), 7.67 (m, 2H) , 7.81 (m, 1H) . 1F. Ejemplo 1: A una solución THF (2 ml) del 1E (0.09 g, 0.26 mmoles) y ácido (E) -3- ( 3-clorofenil) acrilico (0.04 g, 0.26 mmoles) se agregó el reactivo BOP (0.12 g, 0.26 mmoles) y trietilamina (0.3 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con NaOH (ÍN, 50 ml ) y los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta un aceite el cual se usó directamente en la siguiente etapa. El aceite se disolvió en n-butanol (2 ml) y se transfirió en un matraz de microondas. A esta mezcla se agregó hidracina (0.1 ml) y el matraz se tapó. La mezcla se irradió en un microondas a 150°C durante 15 min, se enfrió y se purificó directamente por CLAR de fase inversa preparativa (acetonitrilo : agua : 0.05% de TFA). La fracciones puras se colectaron y se liofilizaron hasta un polvo incoloro (0.02 g) . CLEM m/z 485.32 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.27 (m, 5H), 7.17 (m, 2H) , 7.01 (m, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 5.75(t. 1H) , 3.60 (t, 2H), 3.20 (m, 2H) , 2.29 (t, 2H) .

Ejemplo 2 (E) -N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-clorofenil) acrilamida 2A. (E) -N- ( (S) -1- (5-cloro-4- (4-ciano-3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-clorofenil) acrilamida: A una solución THF (10 ml) del 1E (0.07 g, 0.2 mmoles) y ácido (E) -3- ( 3-clorofenil ) acrilico (0.036 g, 0.2 mmoles) se agregó el reactivo BOP (0.91 g, 0.2 mmoles) y trietilamina (0.3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con NaOH (1N, 50 ml) y los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta un aceite (0.13 g) . CLEM m/z 505.22 (M+H)+, 527.20 (M+Na) . XHRMN (CDC13, 400 MHz) d: 7.80 (bd, 1H) , 7.45 (m, 3H), 7.29-7.15 (m, 14H) , 6.35 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 5.45 (m, 1H) , 3.30 (m, 2H) . 2B. Ejemplo 2: El 2A (0.07 g) , se disolvió en n-butanol (2 ml) y se transfirió en un matraz de microondas. A esta mezcla se agregó hidracina (0.1 ml) y el matraz se tapó. a mezcla se irradió en un microondas a 150°C durante 15 min, se enfrió, y se purificó por CLAR de fase inversa preparativa (acetonitrilo : agua :) . La fracciones puras se colectaron y se liofilizaron hasta un polvo incoloro (0.02 g) . CLEM m/z 517.35 (M+H)+. XH RMN (CD3OD, 400MHz) d: 7.80 (m, 1H) , 7.75-7.00 (m, 12H) , 6.50 (dm, 1H) , 5.30 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) .

Ejemplo 3 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-metoxifenil)propanamida 3A. N- ( (S) -1- (5-cloro-4- (4-ciano-3-fluorofenil) -1H-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-metoxifenil) propanamida: A una solución THF (5 ml) del 1E (0.2 g, 0.59 mmoles) y ácido 3- ( 3-metoxifenil) propanoico (0.10 g, 0.58 mmoles) se agregaron el reactivo BOP (0.26 g, 0.58 mmoles) y trietilamina (0.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó con agua (100 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgS04) y se evaporó hasta un aceite amarillo pálido (0.135 g) . CLEM m/z 503.25 (M+H)+. 2HRMN (CDC13, 400MHz) d: 7.42 (m, 3H), 7.21-6.95 (m, 7H) , 6.63-6.54 (m, 3H) , 5.28 (m, 1H) , 3.61(s, 3H) , 3.20-3.01 (m, 2H) , 2.72 (t, 2H) , 2.41 (t, 2H) . 3B. Ejemplo 3: El producto crudo del 3A (0.05 g) se trató con hidracina (0.1 ml) en n-butanol (2 ml ) , se irradió en un microondas como se describe previamente y se purificó p?r medio de CLAR de fase inversa (acetonitrilo : agua : 0.05% de TFA) y se liofilizó para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro. (0.05 g) . Pureza de CLAR >95%. CLEM m/z 515.37 (M+H)+. XHRMN (DMSO-d6, 400MHz) d: 7.86 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.42 (ss, J = 1.5 & 7.9Hz, 1H) , 7.17-6.99 (m, 6H) , 6.60 (m, 3H) , 5.10 (t, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.15-3.02 (m, 2H) , 2.25 (t, 2H) , 2.40 (t, 2H) . Ejemplo 4 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3-m-tolilpropanamida El Ejemplo 4 se preparó en una manera similar como se describe arriba por el Ejemplo 3. CLEM m/z 499.37 (M+H)+. 2HRMN (DMSO-d6, 400MHz) d: 8.48(d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.88(d, J = 6.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.39(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.25-6.92(m, 8H), 5.21 (m, 1H) , 3.20 ( , 1H) , 3.05(m, 1H) , 2.70(t, 2H) , 2.40 (t, 2H) , 2.23(s, 3H) . Ejemplo 5 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-clorofenil)propanamida El Ejemplo 5 se preparó en una manera similar como se describe previamente por el Ejemplo 3. Sólido incoloro. Pureza de CLAR >95%. CLEM m/z 519.33 (M+H)+; 543.34 (M+Na)+. XHRMN (DMS0-d6, 400MHz) d: 7.87 (dd, J = 1.5 & 9.5Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.5 & 9.5Hz, 1H) , 7.17-6.95 (m, 9H) , 5.07 (t, 1H) , 3.10 (m, 2H) , 2.73 (t, 2H) , 2.40 (t, 2H) . Los Ejemplos 6-12 en la tabla 1 se prepararon en una manera de colección paralela a partir del 1E (-40 mg) en THF anhidro (2 ml) y una cantidad equivalente del ácido apropiado, el reactivo BOP y trietilamina (0.4 ml). Las reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La preparación seguida por el tratamiento de hidracina y la purificación como se describe en los ejemplos previos proporcionan los compuestos objetivos. Ejemplo 6 N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2 , 4-difluoro-fenil) -propionamida Ejemplo 7 N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2-metoxi-fenil) -propionamida Ejemplo 8 N-{ (S)-l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2-cloro-fenil) -propionamida Ejemplo 9 N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3-bromo-fenil) -propionamida Ejemplo 10 N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (2-fluoro-fenil) -propionamida Ejemplo 11 N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2 , 5-dicloro-fenil) -propionamida Ejemplo 12 N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2-bromo-fenil) -propionamida Ejemplo 13 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -2- (3-clorofenilotio) acetamida El Ejemplo 13 se preparó por el acoplamiento (Reactivo BOP/TEA, THF) del ácido 2- (3-clorofenilotio) acético comercialmente disponible y 1E seguido por tratamiento con hidracina en un microondas como se describe por el Ejemplo 2. El producto deseado se obtuvo como un sólido incoloro seguido por purificación por medio de cromatografía de fase inversa y liofilización. CLEM m/z 537.34 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400MHz) d: 7.84 (d, J = 7.9Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 1.4 & 8Hz, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.11-7.04 (m, 8H) , 5.08 (t, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 3.18-3.02 (m, 2H) . Ejemplo 14 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -2- (3-clorofenilosulfonil) cetamida El Ejemplo 14 se obtuvo por tratamiento del Ejemplo 13 con mCPBA (2.5 eq) en diclorometano. La purificación CLAR de fase inversa seguido por liofilización de las fracciones puras proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro. CLEM m/z 569.28 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400MHz) d: 7.98 (d, J = 8.2Hz, 1H) , 7.79 (t, 1H),7.72 (s, 2H) , 7.69-7.62 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 7H) , 5.09 (t, 1H) , 4.22(s, 2H) , 3.25-3.09 (m, 2H) .

Ejemplo 15 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -2- (3-clorofenoxi) acetamida El Ejemplo 15 se preparó a partir del ácido 2- (3-clorofenoxi) acético y 1E siguiendo los procedimientos descritos bajo el Ejemplo 2 para proporcionar el Ejemplo 15 como un sólido incoloro. CLEM m/z 521.38 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400MHz) d: 8.00 (dd, J = 0.7 & 9.3Hz, 1H) , 7.74 (bs, 1H) , 7.55 (dd, J = 1.3 y 8.6Hz, 1H) , 7.31-7.17 (m, 6H) , 7.40-7.00 (m, 2H), 6.91-6.86 (dm, J = 0.3 y 8.5Hz, 1H) , 5.40 (t, J = 8.3hz, 1H) , 4.60-4.50 (q, (AB) , 2H) , 3.28-3.20 (m, 2H) . Ejemplo 16 1- (3-clorobencil) -3- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) urea A una solución THF (3 ml ) de la base libre de 1E (0.075 g, 0.22 mmoles) se agregó p-nitrofenilcloroformiato (0.044 g, 0.22 mmoles) y 3-clorofenilobencilamina (0.031 g, 0.22 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml), se secó (MgS04) y se evaporó hasta un aceite amarillo. CLEM m/z 508.31 (M+H)+. El aceite se volvió a disolver en metanol (2 ml) y a esta solución se agregó hidracina (0.5 ml). La mezcla de reacción se transfirió en un matraz de microondas y se irradió en un microondas a 150°C durante 0.15 h. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (acetonitrilo : agua : 0.05% de TFA) para proporcionar, después de la liofilización, el Ejemplo 16 como un sólido incoloro. CLEM m/z 520.03 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400MHz) d: 7.86-7.84 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.63 (bs, 1H) , 7.40-7.38 (dd, J = 0.7 y 10.1Hz, 1H) , 7.27-7.10 (m, 9H), 5.07 (t, 1H) , 4.31-4.24 (q (AB), 2H) , 3.20-2.14 (m, 2H) . Los Ejemplos 17-31 en la tabla 1 a continuación se prepararon en paralelo usando un procedimiento similar como se describe por el Ejemplo 16. Ejemplo 17 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2 , 5-dicloro-bencil) -urea Ejemplo 18 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3 , 5-dicloro-bencil) -urea Ejemplo 19 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3-metil-bencil) -urea Ejemplo 20 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3-piridin-4-ilmetil-urea Ejemplo 21 (S) -N- (1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -2- (3-clorofenil) hidracincarboxamida Ejemplo 22 l-{ (S)-l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-metil-bencil) -urea Ejemplo 23 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-fluoro-bencil) -urea Ejemplo 24 l-{ (S) -l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (3-cloro-2-fluoro-bencil) -urea Ejemplo 25 l-{ (S)-l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3-cloro-2 , 6-difluoro-bencil) -urea Ejemplo 26 i-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3-cloro-4-metil-bencil) -urea Ejemplo 27 l-{ (S)-l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (6-cloro-2-fluoro-3-metil-bencil) -urea Ejemplo 28 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (2 , 6-difluoro-3-metil-bencil) -urea Ejemplo 29 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2-cloro-6-fluoro-3-metil-bencil) -urea Ejemplo 30 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (5-cloro-2-metoxi-bencil) -urea Ejemplo 31 l-{ (S)-l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2 , 3-dicloro-6-nitro-bencil) -urea Ejemplo 32 (E) -N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (tiofen-3-il) acrilamida A una solución THF (10 ml) de 1E (0.045 g, 0.13 mmoles) se agregó el reactivo BOP (0.058 g, 0.13 mmoles), ácido (E) -3- (tiofen-3-il) acrilico (0.02 g, 0.13 mmoles) y trietilamina (0.2 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con NaOH (ÍN, 50 ml ) y los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 25 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta un producto aceitoso de acoplamiento crudo (0.07 g) . El producto se disolvió en n-butanol (2 ml) y se transfirió en un matraz de microondas. A esta mezcla se agregó hidracina (0.1 ml ) y el matraz se tapó. La mezcla se irradió en un microondas a 150°C durante 0.15 min., se enfrió y se purificó directamente por medio de una CLAR de fase inversa preparativa. La fracciones puras se colectaron y se liofilizaron hasta un polvo incoloro (0.02 g) . CLEM m/z 489.03 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400MHz) d: 7.73 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.57 (bs, 1H) , 7.68-7.45 (bd, J = 15Hz, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.30-7.15 (m, 7H) , 6.50-6.46 (d, J = 15Hz, 1H) , 5.30 (t, 1H) , 3.20 (m, 2H) . Ejemplo 33 l-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3-aminometil-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 33 se preparó a partir del 3- (aminometil) -bencilcarbamato de ter-butilo comercialmente disponible siguiendo el procedimiento resumido por el Ejemplo 16. XHRMN (CD3OD, 400MHz) d: 7.92 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.69 (bs, 1H) , 7.50 (bs, J = 8.6Hz, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 7.31-7.12 (m, 8H) , 5.10(t, 1H) , 4.31 (d, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.18 (m, 2H) . CLEM m/z 515.3 (M+H)+. Ejemplo 34 1- (6-amino-2,3-dicloro-bencil) -3-{ (S) -l-[4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 34 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir del clorohidrato de (2 , 3-dicloro-6-nitrofenil) metanamina comercialmente disponible. El grupo nitro se reduce con cloruro de estaño seguido por la conversión al aminoindazol y purificación como se describe previamente por el Ejemplo 16. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.96 (d, J = 8.8z, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.21-7.09 (m, 5H) , 6.87 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 5.06 (t, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 569.2 (M+H)+. Ejemplo 35 (S) -1- (1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (5-cloro-2-(trifluorometil) bencil) urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 35 se preparó a partir de (5-cloro-2- ( trifluorometil) fenil) metanamina comercialmente disponible de conformidad al procedimiento previamente descrito por el Ejemplo 16. XHRMN (CD30D, 400 MHz) d: 7.91 (d, J= 8.7Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3Hz, lH), 7.50-7.40 (m, 3H) , 7.31-7.10 (m, 5H) , 5.11 (t, 1H) , 4.53 (q, 2H) , 3.21 (m, 2H) . CLEM m/z 588.1 (M+H) +. Ejemplo 36 3- (3-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-ureidometil) -benzamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 36 se preparó a partir de 3- (aminometil) benzamida comercialmente disponible de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. XHRMN (CDCI3/CD3OD, 400 MHz) d: 7.71 (d, J = 8.2Hz, 3H) , 7.51 (s, 1H) , 7.33 (s, 5H), 7.26-7.15 (m, 3H) , 7.14 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 5.12 (t, J = 7.7Hz, 1H), 4.40 (q(AB), 2H) , 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 529.2 (M+H)+. Ejemplo 37 l-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (2-aminometil-5-cloro-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 37 se preparó a partir de 2-( aminometil) -4-clorobencilo-carbamato-3- (aminometil) benzamida de ter-butilo (Morissette, M.M. y otros, Bi oorg . Med . Chem . Le t t . 2004, 14, 4161-4164) de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16, seguido por el removido del grupo protector Boc con TFA en cloruro de metileno. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.93 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.46 (dd, J = 1.3 , 8.6Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 7.24-7.10 (m, 5H) , 5.07 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 4.33-4.13 (m, 4H) , 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 549.12 (M+H)+. Ejemplo 38 1- (2-amino-5-cloro-bencil) -3-{ (S) -l-[4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 38 se preparó a partir de 2- (aminometil) -4-cloroanilina de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.84 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.21-7.05 (m, 7H), 6.93 (d, J = 8.2Hz, 1H) , 4.98 (t, 1H) , 4.10 (q, 2H), 3.15 (m, 2H) . CLEM m/z 535.08 (M+H)+. Ejemplo 39 l-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- enil-etil} -3- (5-cloro-2-pirazol-l-il-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 39 se preparó a partir de (5-cloro-2- ( lH-pirazol-1-il ) fenil) -metanamina (preparada de conformidad a un procedimiento similar de Young, M. B. y otros J. Med. Chem. 2004, 47, 2995) de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. XHRMN (CD30D, 400 MHz) d: 7.89 (m, 2H), 7.75 (d, J = 1.7Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 2.2z, 1H), 7.44-7.16 (m, 8H) , 6.53 (m, 1H) , 5.09 (t, 1H) , 4.17 (q, 2H), 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 586.09 (M+H)+. Ejemplo 40 l-{ (S) -l-[4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-etoxi-bencil) -urea, sa? del ácido trifluoroacético 40A. (5-cloro-2-metoxifenil) metanamina: El 40A se preparó por la reducción LAH/THF de 2-etoxi-5-clorobenzonitrilo. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d: 7.24 (m, 1H) , 7.19 (d, J = 2.6 y 8.6Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.7Hz, lH), 4.04 (t, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 2.02 (bs, 2H) , 1.45 (t, 3H) . CLEM m/z 186.2 (M+H)+. 40B. El Ejemplo 40 se preparó a partir del 40A de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.98 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 7.33-7.15 (m, 7H) , 6.90 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.12 (t, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 3.20 (d, 2H) , 1.48 (t, 3H) . CLEM m/z 564.73 (M+H)+. Ejemplo 41 l-{ (S)-l-[4-(3-amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2-benciloxi-5-cloro-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético 41A. (2- (benciloxi) -5-clorofenil) metanamina: El 41A se preparó por el desplazamiento aromático nucleofilico de 2-fluoro-5-clorobenzonitrilo con alcohol de bencilo seguido por reducción del nitrilo con LAH en THF anhidro. La reacción se apagó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secó (MgS04) y se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo 1:1) para proporcionar el producto como un sólido incoloro. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d: 7.47 (d, J = 2.5Hz, 1H) , 7.38-7.19 (m, 6H) , 6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H) . CLEM m/z 244.04 (M+H)+. 41B. El Ejemplo 41 se preparó a partir del 41A de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.83 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.57(s, 1H) , 7.38-7.32(m, 3H) , 7.26-7.04(m, 10H) , 6.87(d, J = 8.4Hz, 1H), 5.06 (s, H), 4,99 (t, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 626.74 (M+H)+. Ejemplo 42 l-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (5-cloro-2-metilsulfanil-bencil) -urea, sal del ácido tri luoroacé ico 42A. (5-cloro-2- (metiltio) fenil) metanamina: El 42A se preparó por el desplazamiento aromático nucleofilico de 2-fluoro-5-clorobenzonitrilo con tiometóxido de sodio seguido por reducción del nitrilo con LAH en THF anhidro. La reacción se apagó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml ) , se secó (MgS04) y se concentró hasta un aceite amarillo. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d: 7.45 (s, 1H), 7.35-7.12 (m, 2H), 4.86 (s, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) . CLEM m/z 188.47 (M+H)+. 42B. El Ejemplo 42 se preparó a partir del 42A de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.79 (d, = 8.6Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.6 y 1.2Hz, 1H) , 7.17-7.05 (m, 8H) , 5.00 (t, 1H) , 4.24 (q, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) . CLEM m/z 566.62 (M+H)+. Ejemplo 43 Ester de 2-metoxi-etilo del ácido {4- [2- ( (S) -l-{3- [2- (ter-butoxicarbonilamino-metil) -5-cloro-bencilo] -ureido}- 2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 43A. Ester de 2-metoxi-etilo del ácido {4-[2-((S)~ l-amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico{ 4- [2- ( (S) -l-amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético : El 43A se preparó por procedimiento análogos a 89A, 89B, 89C, 89F, 89G, y 89H partiendo del Boc-Fe en lugar de 84C. 43B. El Ejemplo 43 se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 a partir del 2- (aminometil ) -4-clorobencilocarbamato de ter-butilo y 43A de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. """HRMN (CDC13, 400 MHz) d: 7.32-7.20 (m, 8H) , 7.18-7.10 (m, 4H) , 7.00 (bs, 1H) , 6.20 (bs, 1H) , 5.41m (1H), 4.35 (m, 2H) , 4.19 (bd, J = 7.4Hz, 4H), 3.67 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 3.31-3.12 (m, 2H) . CLEM m/z 711.12 (M+H)+. Ejemplo 44 Ester de 2-metoxi-etilo del ácido [4- (2-{ (S) -1- [3- (2-aminometil-5-cloro-bencil) -ureido] -2-fenil-etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido bis trifluoroacético El removido del grupo protector Boc a partir del Ejemplo 43 con TFA seguido por CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua/O .05 TFA) purificación y liofilización proporcionando el Ejemplo 44 como un sólido incoloro. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.44-7.40 (s, 4H) , 7.31 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 1.1Hz, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H) , 7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 4.93 (t, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 4.10 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.10 (m, 2H) . CLEM m/z 611.11 (M+H)+. Ejemplo 45 Ester de 2-metoxi-etilo del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-yl-bencil) -ureido] -2-fenil-etil} -lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 45 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de (5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil ) metanamina (Young, M. B. y otros J. Med. Chem . 2004, 47, 2995) y 43A. La purificación CLAR de fase inversa y liofilización proporcionó el Ejemplo 45 como un sólido incoloro. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 9.36 (s, 1H) , 7.47-7.34 (m,7H), 7.18-7.03 (m, 5H) , 4.95 (t, 1H) , 4.20 (m, 2H), 4.09 (q, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) . CLEM m/z 650.17 (M+H)+. Ejemplo 46 Ester de 2-metoxi-etilo del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3- (5-cloro-2-metilsulfanil-bencil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 46 se preparó a partir de (5-cloro-2- (metiltio) fenil ) metanamina de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 45. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.59 (s, 4H), 7.55-7.17 (m, 8H) , 5.11 (t, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) . CLEM m/z 628.07 (M+H)+. Ejemplo 47 l-( (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 47 se preparó a partir de (5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil) metanamina de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. XHRMN (CD30D, 400 MHz) d: 9.36 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H) , 7.49-7.33 (m, 3H) , 7.20-7.03 (m, 5H) , 6.80 (d, J = 8Hz, 1H) , 4.95 (t, 1H) , 4.05 (q, 2H), 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 588.12 (M+H)+. Ejemplo 48 l-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-etilsulfanil-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 48 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de (5-cloro-2- (etiltio) fenil) metanamina . 2HRMN (CD30D, 400 MHz) d: 7.77 (d, J = 8.9Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 11.4Hz, IR) , 7.25 (d, J = 8.3Hz, 1H) , 7.18-7.05 (m, 7H), 6.10 (s, 1H) , 4.98 (t, 1H) , 4.26 (q, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.83 (q, 2H) , 1.17 (t, 3H) . CLEM m/z 580.3 (M+H)+. Ejemplo 49 l-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (5-cloro-2-propilsulfanil-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 49 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de (5-cloro-2- (propiltio) fenil ) metanamina . XHRMN (CD30D, 400 MHz) d: 7.83 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.19-7.06 (m, 7H) , 6.01 (s, 1H) , 4.98 (t, 1H), 4.26 (s, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 0.91 (t, 3H) . CLEM m/z 594.3 (M+H)+. Ejemplo 50 l-{ (S)-l-[4-(3-amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3-fluoro-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 50 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de 3-fluorobencilamina. XHRMN (CD30D, 400 MHz) d: 7.84 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.20-7.06 (m, 6H), 6.93-6.82 (m,3H), 4.99 (t, 1H) , 4.20 (q, 2H) , 3.09 (m, 2H) . CLEM m/z 504.2 (M+H Ejemplo 51 l-( (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2 , 5-difluoro-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 51 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 con 3,5-fluorobencilamina fácilmente accesible con 1E y p-nitrofenil-cloroformiato . El tratamiento con hidracina en metanol a 150°C seguido por tratamiento con TFA y purificación por medio de CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua y 0.05% de TFA) , la liofilización de la fracción pura proporcionó el Ejemplo 51 como un sólido incoloro. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.84 (d, J = 8.9z, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.17-7.05 (m, 5H) , 7.00-6.85 (m, 3H) , 6.00 (s, 1H) , 4.98 (t, 1H) , 4.22 (q, 2H), 3.09 (m, 2H) . CLEM m/z 522.3 (M+H )+. Ejemplo 52 Éster metilico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 52A. Éster metilico del ácido {4- [2- ( (S) -1-ter-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil) -lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico: A una mezcla de 82D (4.66g, 0.017 moles) y L-Boc- Fe-OH (3.78g, 0.14 moles) en DMF (350 ml ) a 0°C se agregó en porciones Cs2C03 (10.2g, 0.31 moles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 h. Luego la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite®. El filtrado se concentró y se secó al vacio para proporcionar el éster de ceto crudo el cual se disolvió en tolueno (250 ml), y a esta solución se agregó NH4OAc (1.65g, 0.21 moles) . La mezcla resultante se agitó a reflujo bajo N2 durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. La purificación por cromatografía en gel de silice (5% hasta 50% EtOAc/hexano, gradiente) proporcionó 52A como un sólido café ligero. CLEM m/z 437.0 (M+H)+. 52B. Ester metilico del ácido {4- [2- ( (S) -l-amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético : A una solución de 52A (436 mg, 1.0 mmoles) en CHC13 (60 ml ) se agregó NCS (134 mg, 1.0 mmoles) . La mezcla se agitó a 60°C bajo N2 durante 3 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, HCl ÍN, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. La purificación en CCD preparativa (40% EtOAc/hexano) proporcionó el producto deseado como un sólido café ligero. CLEM m/z 471.4 (M+H)+. Este intermediario se desprotegió con TFA en DCM para dar 52B. CLEM m/z 371.2 (M+H)+. 52C. El Ejemplo 52 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por la formación de urea en el Ejemplo 16 por el acoplamiento de ( 5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1- il) fenil ) metanamina (preparada de conformidad a un procedimiento similar de Young, M. B. y otros J. of Med. Chem . 2004, 47, 2995), con 52B y p-nitrofenil-cloroformiato . La purificación CLAR de fase inversa y liofilización proporcionó el Ejemplo 52 como un sólido incoloro. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 9.39 (s, 1H) , 7.49-7.37 (m, 4H) , 7.18-7.03 (m, 7H) , 4.92 (t, 1H) , 4.05 (q(AB), 2H), 3.65 (s, 3H), 3.19 (d, 2H) . CLEM m/z 606.15 (M+H )+. Ejemplo 53 1- [6- (5-cloro-2- { (S) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -lH-indazol-3-il] -3- (5-cloro-2-pentazol-l-il-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 53 se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 usando exceso de ( 5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil) metanamina y (S) -6- (2- ( l-amino-2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -lH-indazol-3-amina . La purificación CLAR de fase inversa y liofilización del producto de bisurea como un sólido incoloro. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 9.51 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.51-7.30 (m, 6H) , 7.21-7.05 (m, 5H), 4.99 (t, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.07 (q(AB), 2H) , 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 823.19 (M+H)+.

Ejemplo 54 l-( (S)-l-[4-(3-amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2- [1,2,4] triazol-1-il-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 54 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de (5-cloro-2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il ) fenil ) metanamina . XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 8.66 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.22-7.04 (m, 7H) , 4.97 (t, 1H) , 4.08 (q, 1H) , 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 587.2 (M+H)+. Ejemplo 55 Ester de 2-metoxi-etilico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3- (5-cloro-2-metanosulfonil-bencil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 55 se preparó por la oxidación del Ejemplo 46 con mCPBA en diclorometano. La purificación CLAR de fase inversa y liofilización proporcionó el Ejemplo 55 como un sólido incoloro. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.94 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 6H) , 7.29-7.11 (m, 5H) , 5.06 (t, 1H) , 4.62 (q(AB), 2H), 4.28 (m, 2H), 3.64 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.20 (d, 2H), 3.16 (s, 3H) . CLEM m/z 660.14 (M+H)+.

Ejemplo 56 Ester metilico del ácido [4- (2-{ (S) -1- [3- (2-bencilosulfanil-5-cloro-bencil) -ureido] -2-fenil-etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 56 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de (2- (benciltio) -5-clorofenil) metanamina y 52B. La purificación CLAR de fase inversa y liofilización proporcionó el Ejemplo 56 como un sólido incoloro. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.52 (m, 5H) , 7.30-7.15 (m, 12H) , 5.08 (t, 1H) , 4.24 (q(AB), 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.20 (m, 2H) . CLEM m/z 660.16 (M+H)+. Ejemplo 57 Ester 2-metoxi-etilico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (s) -1- [3- (5-cloro-2-metanosulfonilamino-bencil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 57 se preparó a partir del clorohidrato de N- (2- (aminometil) -4-clorofenil) metansulfonamida y 43A de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16. La purificación CLAR de fase inversa y liofilización proporcionó el Ejemplo 57 como un sólido incoloro. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d: 7.44 (bs, 4H), 7.30 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.23-7.03 (m, 7H) , 5.00 (t, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H) , 3.57-3.54 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.10 (d, J = 7.7Hz, 2H), 2.82 (s, 3H) . CLEM m/z 675.2 (M+H)+. Ejemplo 58 l-{ (S) -l-[4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (2-bencilosulfanil-5-cloro-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 58 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de (2- (benciltio) -5-clorofenil ) metanamina . XHRMN (CD30D, 400 MHz) d: 7.81 (d, J = 9.3Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.36 (dd, J = 2.3 y .3Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 13H) , 5.01 (t, 1H) , 4.29 (q(AB), 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.10 (m, 2H) . CLEM m/z 642.4 (M+H)+. Ejemplo 59 Éster metilico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3- (5-cloro-tiofen-3-ilmetil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 59A. (5-cloro-tiofen-3-il) -metanol : El complejo de borano-tetrahidrofurano (2.306 ml, 2.306 mmoles) se inyectó en a una solución THF (4 ml) del ácido 5-clorotiofen-3-carboxilico (250 mg, 1.538 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con HCl (0.5N, 10 ml) y se permitió agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Esto se apagó además con agua (20 ml) . Los orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml) , se lavaron con NaOH (ÍN, 20 ml) y salmuera (2 x 15 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron hasta un producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de gel de silice (EtOAc-Hex: 0-50% EtOAc 15 min gradiente) proporcionando 59A (188 mg) como un aceite. CLEM m/z 130.8 (M-H20+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 4.49 (s, 2 H) , 6.94 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 7.09 (s, 1 H) . 59B. 4-bromometil-2-cloro-tiofeno: El PBr3 (0.140 ml, 1.487 mmoles) se inyectó en una solución clara de 59A (170 mg, 1.144 mmoles) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se apagó con agua (15 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 10 ml ) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite incoloro (224 mg) el cual se usó directamente en la siguiente etapa. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 4.48 (s, 2 H) , 7.02 (s, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) . 59C. 4-azidometil-2-cloro-tiofeno: El 59B (220 mg, 1.040 mmoles) se disolvió en DMF (4 ml ) . La azida de sodio (0.366 ml, 10.40 mmoles) se agregó a esta solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se apagó con agua (30 ml), y los orgánicos se extrajeron con EtOAc (25 ml), se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite incoloro (168 mg) el cual se usó directamente en la siguiente etapa. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 4.28 (s, 2 H) , 6.98 (d, J=4.83 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H) . 59D. 5-cloro- (tiofen-3-il) -metilamina: El paladio al 10% en carbono se agregó a una solución de 59C (80 mg, 0.415 mmoles) en MeOH (5 ml) . La mezcla resultante se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 40 min. El catalizador se removió por filtración a través de celite®. El filtrado se concentró hasta un aceite incoloro. El aceite se disolvió en HCl (0.5N, 7 ml), y se lavó con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH (ÍN) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron hasta un aceite incoloro (32 mg) el cual se usó directamente en la siguiente etapa. CLEM m/z 148.0 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 3.70 (s, 2 H) , 6.97 (s, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) . 59E. El Ejemplo 59 se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 por el acoplamiento de 59D con 52B. La purificación por medio de CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua y 0.05% de TFA), y la liofilización de la fracción pura proporcionó el Ejemplo 59 como un sólido incoloro. CLEM m/z 544.2 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 3.12 - 3.22 (m, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) , 4.15 (q, J=13.18 Hz, 2 H), 5.08 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 6.81 (s, 1 H) , 6.90 (s, 1 H) , 7.15 (d, J=6.59 Hz, 2 H) , 7.24 (m, 3 H) , 7.52 (s, 4 H) .

Ejemplo 60 Éster metilico del ácido (4-{5-cloro-2- [ (S) -2-fenil-1- (3-tiofen-3-ilmetil-ureido) -etil] -lH-imidazol-4-il}-fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 60 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por la formación de urea en el Ejemplo 16 a partir de tiofen-3-ilmetanamina y 52B. La purificación por medio de CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua y 0.05% de TFA) , la liofilización de la fracción pura proporcionó el Ejemplo 60 como un sólido incoloro. CLEM m/z 510.2 (M+H)+. XHRMN (CDCI3/CD3OD, 400 MHz) d: 3.09 (d, J=7.91 Hz, 2 H) , 3.72 (s, 3 H), 4.15 - 4.25 (m, 2 H) , 5.02 (t, J=7.91 Hz, 1 H) , 6.85 (d, J=5.27 Hz, 1 H) , 6.93 (s, 1 H) , 7.04 (d, J=6.59 Hz, 2 H) , 7.12 - 7.20 (m, 4 H), 7.33 - 7.44 (m, 4 H) . Ejemplo 61 Éster metilico del ácido (4-{5-cloro-2- [ (S) -1- (3-lH-imidazol-4-il-propionilamino) -2-fenil-etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 61 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por 3A a partir del ácido 3-(lH-imidazol-4-il ) propanoico comercialmente disponible y 52B. La purificación por medio de CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua y 0.05% de TFA), la liofilización de la fracción pura proporcionó el Ejemplo 61 como un sólido incoloro. CLEM m/z 493.2 (M+H)+. XHRMN (CD30D, 400 MHz) d: 2.54 - 2.65 (m, 2 H) , 2.94 (d, J=5.27 Hz, 2 H) , 3.08 - 3.12 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 5.17 - 5.21 (m, 1 H), 7.14 - 7.27 (m, 6 H) , 7.49 - 7.56 (m, 4 H) , 8.74 (s, 1 H) . Ejemplo 62 Éster metilico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 62A. Éster metilico del ácido (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acrilico: A una suspensión fria (0°C) de NaH (0.262 g, 6.56 mmoles) en THF (27.3 ml ) se agregó gota a gota 2- (di etoxifosforil) -acetato de metilo (1.150 ml, 7.10 mmoles). La suspensión blanca espesa resultante se diluyó con THF adicional (15 ml) para facilitar la mezcla, luego se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. A continuación, una solución azul ligeramente turbia 5-cloro-2-tetrazol-l-il-benzaldehido (1.14 g, 5.46 mmoles), preparada de conformidad a una modificación del procedimiento descrito por Howard (J. Med. Chem . , 2006, 49, 1346.), en THF (8 ml) se agregó. La suspensión amarilla/verde se agitó vigorosamente. Después de 30 min, la reacción se vació en cloruro de amonio saturado frió y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar un sólido verde/azul que pesa 1.76 g. El sólido se disolvió en EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de gel de silice, eluido con EtOAc. El filtrado verde se concentró para dar un sólido verdoso que pesa 1.36 g. La recristalización a partir de EtOAc da un sólido blanco opaco que pesa 0.476 g. El producto adicional se obtuvo por concentrar el filtrado a partir de la recristalización, se agregó metanol, se sónico, y se colectó el producto sólido por filtración. Un total de 0.829 g (57%) de 62A se obtuvo. CLEM m/z 265.1 (M+H)+; 287.2 (M+Na)+. XHRMN (CDC13, 500 MHz) d: 8.80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) . 62B. Acido (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilico: A una suspensión blanca de 62A (0.140 g, 0.529 mmoles) en MeOH (3.0 ml ) se agregó hidróxido de sodio 1.0 M (1.587 ml, 1.587 mmoles) . La suspensión resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2.5 h. La suspensión amarilla se neutralizó con HCl 1.0N (1.60 ml ) , y se concentró para dar un sólido beige. El sólido se dividió entre HCl 1.0N y EtOAc, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 0.137 g (100%) de 62B como un sólido blanco. CLEM m/z 251.1 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H) . Alternativamente, 62B puede prepararse como sigue. A una suspensión fria (0-5°C) de 4-cloro-2-yodoanilina (10.0 g, 39.5 mmoles) y azida de sodio (7.95 g, 122 mmoles) en trimetil ortoformiato (13.08 ml, 118 mmoles) se agregó ácido acético (150 ml) . La solución café ligeramente clara resultante se agitó vigorosamente a 0-5°C durante 30 min y luego se calentó a temperatura ambiente. Un precipitado beige se forma durante el tiempo y luego se volvió a disolver para dar una solución café clara. Después de 22 h, se agregó agua (400 ml) y la suspensión se agitó vigorosamente durante 1 h. El sólido se colectó por filtración, se enjuagó con agua, se secó al aire, y se secó bajo vacio para dar 11.16 g (92%) del l- ( 4-cloro-2-yodo-fenil) -lH-tetrazol como un sólido beige. CLEM m/z 307.0. (M+H)+. Un recipiente de tubo sellado secado a la flama que contiene este intermediario (0.250 g, 0.816 mmoles) y acetato de paladio (0.018 g, 0.082 mmoles) se purgó con argón durante varios minutos. El siguiente acetonitrilo desgasificado (3.26 ml ) se agregó seguido por la adición de acrilato de etilo (0.133 ml, 1.224 mmoles) y trietilamina (0.171 ml, 1.224 mmoles) . El recipiente se selló y la solución café anaranjada se calentó a 85°C para dar una suspensión café. Después de 21 h, la reacción se detuvo y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de una microfibra de vidrio de 0.45 micrones (GMF), se enjuagó con acetonitrilo, y el filtrado se concentró para dar un residuo café. La cromatografía de vaporización instantánea dio 0.098 g (43%) del éster de etilo del ácido (E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil ) -acrilico como un sólido amarillo pálido. CLEM m/z 279.1 (M+H)+ y 281 (M+2+H)+. La saponificación como se describe arriba dio 62B. 62C. El Ejemplo 62: A un frasco que contiene 62B (0.030 g, 0.120 mmoles), la base libre de 52B (0.044 g, 0.120 mmoles), EDC (0.029 g, 0.150 mmoles), y HOBt (0.023 g, 0.150 mmoles) se agregó DMF (0.399 ml) y base Hunig (0.042 ml, 0.239 mmoles) . La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se diluyó con agua para dar una suspensión y luego se extrajo con EtOAc (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1.0N, NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La purificación por CLAR de fase inversa preparativa (MeOH : agua : 0.1% de TFA) y liofilización dio el Ejemplo 62 (0.053 g, 62%) como un sólido blanco opaco esponjoso. CLEM m/z 603.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 9.50 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.51-7.47 (m, 4H) , 7.27-7.16 (m, 5H) , 7.08 (d, J - 15.4 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.30-3.20 (m, 2H) .

Ejemplo 63 Éster metilico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 63A. Acido 3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propiónico: A una suspensión de 62B (0.030 g, 0.120 mmoles) en MeOH (5.0 ml ) se agregó óxido de platino (0.005 g, 0.022 mmoles) . El hidrógeno a partir de un globo se burbujeó a través de la reacción durante 1-2 min y luego la reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno. Las cantidades adicionales de óxido de platino (0.010 g, 0.044 mmoles) se agregaron durante el curso de la reacción. Después de 27 h, la reacción se filtró, y el filtrado se concentró para dar un residuo café. El residuo se disolvió en MeOH, se volvió a filtrar, y el filtrado se concentró para dar 0.025 g (83%) del 63A como un residuo incoloro claro. CLEM m/z 253.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 9.51 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.8 Rz, 1H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . Una sintesis alternativa de 63A es como sigue. A una solución ligeramente verde clara de 62A (0.617 g, 2.331 mmoles) en EtOAc (46.6 ml) se agregó óxido de platino (IV) (0.106 g, 0.466 mmoles) . Después de una serie de mojados al vacio, el recipiente se presurizó con hidrógeno a 60 psi (4.218 kg/cm2), y la suspensión se agitó vigorosamente. Después de 24 h, la reacción se detuvo y la presión se liberó. La reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de silice/celite®, eluido con EtOAc, para dar una solución verde pálida. La concentración dio un aceite negro-verdoso que pesa 0.705 g. La cromatografía de vaporización instantánea dio 0.572 g (92%) del éster de metilo del ácido 3- ( 5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propiónico como un aceite viscoso incoloro claro. CLEM m/z 267.1 (M+H)+. La saponificación de conformidad al procedimiento por 62B dio 63A. 63B. El Ejemplo 63 se preparó por el acoplamiento 63A con la base libre de 52B de conformidad al procedimiento descrito por 62C. CLEM m/z 605.2 (M+H)+. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 9.43 (s, 1H) , 7.54-7.48 (m, 5H) , 7.43 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22-7.15 (m, 3H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H) , 2.68-2.64 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H) . Ejemplo 64 Éster metilico del ácido [4- (6-{l- [3- (5-metil-2-tetrazol-1-il-bencil) -ureido] -2-fenil-etil } -2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-4-il) -fenil] -carbámico 64A. Ester ter-butilico del ácido {1- [4- (4-Nitro-fenil) -6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-2-il] -2-fenil-etil }- carbámico: Una suspensión de éster de dimetilo del ácido ( (S) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-oxo-4-fenil-butil ) -fosfónico (1.114 g, 3 mmoles, Resmini, M. y otros, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847.), 4-nitrobenzaldehido (0.453 g, 3 mmoles) y carbonato de potasio (0.415 g, 3 mmoles) en etanol (60 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 1.276 g del éster de ter-butilo del ácido [(E)-(S)-l-bencilo-4- ( 4-nitro-fenil ) -2-oxo-but-3-enil] -carbámico como un sólido amarillo. Este sólido amarillo se suspendió en etanol (30 ml), luego cloruro de 1-etoxicarbonilmetil-piridinio (0.605 g, 3 mmoles) y acetato de amonio (4.63 g, 60 mmoles) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se calentó a 80°C durante 5 h para proporcionar una suspensión blanca. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se colectó por filtración, se lavó con metanol, y se secó al vacio (50°C) para dar 0.85 g (62%) de 64A como un sólido blanco. CLEM m/z 436.3 (M+H) + . XHRMN (400 MHz, DMSO-D6) d: 1.26 (s, 9 H) , 2.76-2.82 (m, 1 H) , 3.01-3.06 (m, 1 H) , 4.68-4.74 (m, 1 H), 6.54-6.60 (m, 2 H) , 7.18-7.29 (m, 5 H) , 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 11.96 (s, 1 H) . 64B. Éster metilico del ácido {4- [6- (l-Amino-2- fenil-etil) -2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-4-il] -fenilo} -carbámico: A una suspensión de 64A (0.956 g, 2.2 mmoles) en MeOH (44 ml) se agregaron polvo de zinc (1.436 g, 22 mmoles) y cloruro de amonio (0.235 g, 4.4 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h, se filtró, y el filtrado se concentró para dar la anilina. CL/EM m/z 406.3 (M+H)+. La anilina se suspendió en diclorometano (10 ml ) , luego piridina (0.35 ml, 4.4 mmoles) y cloroformiato de metilo (0.25 ml, 3.3 mmoles) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un residuo. A una solución fria (0°C) del residuo en MeOH (10 ml ) se agregó 1 N NaOH (2 ml ) . Después de 30 min, la mezcla de reacción se apagó con HCl ÍN (2.4 ml ) para dar una suspensión. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacio (50°C) . El filtrado se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. Un total de 0.7 g sólido se obtuvo. CL/EM m/z 464.4 (M+H)+. Este sólido se trató con 50% TFA/DCM (10 ml ) a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. La purificación por CLAR de fase inversa dio un sólido. El sólido se disolvió en 25% i-PrOH/CHCl3, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar 0.45 g (56%) de 64B. Los enantiómeros de 64B pueden separarse por CLAR quiral (Quiralcel OD) . CL/EM m/z 364.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d: 3.22-3.31 (m, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.52-4.55 (m, 1 H) , 6.78-6.79 (m, 2 H) , 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 7.25-7.32 (m, 3 H) , 7.50-7.56 (m, 4 H) . Enantiómero A: [a]D25 + 30.1 (c =1.19, MeOH). Enantiómero B: [a]D25 -34.1 (c =1.07, MeOH). 64C. El Ejemplo 64 se preparó por el acoplamiento 64B (enantiómero A) y 168D de conformidad al procedimiento para la formación de urea descrita en el Ejemplo 16. CLEM m/z 579.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.20 (s, 3 H) , 2.85 (dd, J = 9.9 Hz, 13.7 Hz, 1 H) , 3.06 (dd, J = 4.9 Hz, 13.7 Hz, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.84-3.98 (m, 2 H) , 4.75-4.81 (m, 1 H), 6.43-6.44 (m, 2 H) , 6.64-6.60 (m, 2 H) , 7.15-7.29 (m, 8 H) , 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56 (s, 4 H), 9.72 (s, 1 H) , 9.87 (s, 1 H) . Ejemplo 65 (S) -1- (3-cloro-2-fluorobencil) -3- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) urea, sal del ácido trifluoroacético 65A. 2- (ter-butoxicarbonilamino) -3-fenilopropanoato de (S) -2- (4-nitrofenil) -2-oxoetilo : A una solución de N-Boc- (S) -fenilalanina (12.16 g, 47.5 mmoles) en DMF (100 ml) se agregó a temperatura ambiente carbonato de potasio (6.60 g, 47.5 mmoles) y 2-bromo-l- (4-nitrofenil) etanona (11.6 g, 47.5 mmoles). La mezcla se permitió agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl ÍN y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió para proporcionar un sólido amarillo ligero. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.40 (s, 9 H) , 3.12 (dd, J=14.06, 7.47 Hz, 1 H) , 3.32 (dd, J=14.06, 5.71 Hz, 1 H) , 4.73 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=8.35 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J=16.26 Hz, 1 H) , 5.48 (d, J=16.70 Hz, 1 H) , 7.23 - 7.33 (m, 5 H) , 8.07 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 8.33 (d, J=8.79 Hz, 2 H) . CLEM: m/z 329.07 (M+H-Boc)+. 65B . 1- (4- (4-nitrofenil) -lH-imidazol-2-il) -2-feniloetilcarbamato de (S) -ter-butilo : A una solución de 65A (21.6 g, 47.5 mmoles) en m-xileno (250 ml) se agregó acetato de amonio (18.3 g, 238 mmoles) . La reacción se permitió agitar a 140°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se tomó en acetato de etilo, el cual se lavó con HCl ÍN, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de silice, acetato de etilo/hexanos 0-50% gradiente) para dar el producto puro. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.41 (s, 9 H) , 3.12 - 3.48 (m, 2 H) , 4.91 (db, J=6.59 Hz, 1 H) , 5.37 (d, J=7.47 Hz, 1 H) , 7.04 -7.37 (m, 5 H) , 7.90 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 8.22 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 10.18 (sb, amplio, 1 H) . CLEM: m/z 409.08 (M+H)+. 65C . 1- (5-cloro-4- (4-nitrofenil) -lH-imidazol-2-il) -2-feniloetilcarbamato de (S) -ter-butilo : A una solución de 65B (11.24 g, 27.5 mmoles) en cloroformo (400 ml) se agregó a temperatura ambiente NCS (3.68 g, 27.5 mmoles). La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 24 h. El solvente se removió y el producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de silice, acetato de etilo/hexanos 0-30% gradiente) para dar 65C como un sólido amarillo ligero. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.36 (s, 9 H) , 3.06 - 3.42 (m, 2 H) , 4.94 (d, J=7.03 Hz, 1 H) , 5.48 (d, J=5.27 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=6.59 Hz, 2 H) , 7.18 - 7.34 (m, 3 H), 7.50 (d, J=6.59 Hz, 2 H) , 8.17 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 11.25 (s, 1 H) . CLEM m/z 443.00 (M+H)+. 65D. 1- (4- (4-aminofenil) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) - 2-feniloetilcarbamato de (S) -ter-butilo : A una solución desgasificada de 65C (7.86 g, 17.8 mmoles) en EtOH/MeOH/EtOAc (150 ml/100 ml/50 ml ) se agregó una mezcla espesa de níquel Raney (Mezcla espesa Aldrich 2400 en agua, 3 ml ) . El hidrógeno se suministró por un globo de hidrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de alrededor de 8 h, la reacción se completó como se muestra por CLEM. La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno. El catalizador se filtró, y el solvente se removió para dar 65D como un sólido café. CLEM m/z 413.04 (M+H)+. 65E . 3- (4- (2- (1- (ter-butoxicarbonilamino) -2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) fenilamino) -3-oxopropanoato de (S) -metilo: A una solución de 65D (8.15 g, 19.74 mmoles) en CH2C12 (200 ml ) se agregaron TEA (4.13 ml, 29.6 mmoles) y 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (2.96 g, 21.71 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con 1M HCl (2 x 50 ml), NaHC03 saturado (1 x 50 ml) y NaCl saturado (1 x 50 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido anaranjado ligero (10.1 g, 100%). 2HRMN (400 MHz, CDC13) : 1.35 (s, 9 H) , 3.33 (s, amplio, 2 H) , 3.52 (s, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 4.98 (amplio, 1 H) , 7.08 - 7.30 (m, 5 H) , 7.45 - 7.63 (m, 4 H) , 9.40 (s, 1 H) . CLEM m/z 513.06 (M+H)+. 65F. Acido (S) -3- (4- (2- (1- (ter-butoxicarbonilamino) -2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) fenilamino) -3-oxopropanoico : A una solución de 65E (10.1 g, 19.69 mmoles) en MeOH (120 ml) y agua (30 ml) se agregó carbonato de sodio (3.13 g, 29.5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción rojo se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 dias. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1M (60 ml) y se agregó agua (-1000 ml ) para formar un precipitado blanco, el cual se colectó por filtración para proporcionar 65F (8.11 g, 83%). CLEM m/z 499.02 (M+H)+. 65G. Acido (S) -6- (2- (l-amino-2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -4-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona: A un polvo bien molido de 65F (2.60 g, 5.21 mmoles) se agregó PPA (24.27 ml, 5.21 mmoles) y la suspensión espesa se agitó a 130°C durante 5 h resultando en una mezcla de reacción clara. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació cuidadosamente en 200 ml agua con hielo para formar un precipitado, el cual se colectó por filtración para proporcionar 65G (2.20 g) . CLEM m/z 381.08 (M+H)+. 65H. (S)-6-(5-cloro-2-(l-isocianato-2-feniletil)-lH-imidazol-4-il) -4-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona: A una solución de 65G (1.98 g, 5.21 mmoles) en DMF (100 ml) se agregó carbonato de sodio (2.76 g, 26.1 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (1.26 g, 6.25 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0°C durante 1.5 h. Otra porción de cloroformiato de 4-nitrofenilo (1.26 g, 6.25 mmoles) se agregó. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo, el cual se lavó con HCl 1M (2 x 50 ml) y NaCl saturado (1 x 50 ml) . El solvente se removió a partir de una fase orgánica. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de silice, eluido con MeOH/CH2Cl2 0% hasta 20% hasta 20% gradiente) . El solvente se removió para proporcionar un sólido blanco. CLEM m/z 407.18 (M+H)+. 651. Ejemplo 65: A una solución de (3-cloro-2-fluorofenil) metanamina (70 mg, 0.439 mmoles) en DMF (1 ml) se agregó piridina (0.1 ml, 1.236 mmoles) y 65H (40 mg, 0.098 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 h. El producto crudo se purificó por CLAR (CH3CN/H20 con 0.1% de TFA) . El solvente se removió a partir de la fracción deseada y el producto se liofilizó para dar el Ejemplo 65 (43.8 mg, 65.5%) como un sólido blanco. XHRMN (400 MHz, CD3OD) : 3.20 (dd, J=7.69, 2.42 Hz, 2 H) , 4.34 (dd, 2 H) , 5.10 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 7.07 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 7.13 -7.18 (m, 3 H), 7.21 - 7.29 (m, 3 H) , 7.31 - 7.35 (m, 1 H) , 7.41 (d, J=8.35 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . CLEM m/z 566.14 (M+H)+. Ejemplo 66 (S) -1- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (2-fluoro-3- (trifluorometil) bencil) urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 66 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.22 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 4.38 (dd, 2 H) , 5.12 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 7.13 - 7.31 (m, 6 H) , 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=7.03 Hz, 1 H) , 7.54 (t, J=7.25 Hz, 1 H) , 7.82 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J=1.32 Hz, 1 H) . CLEM m/z 600.26 (M+H)+. Ejemplo 67 1- (5-Bromo-2-fluoro-bencil) -3-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 67 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. XHRMN (400 MHz, CD30D) d: 3.21 (d, J=7.91 Hz, 2 H) , 4.30 (dd, 2 H) , 5.09 (t, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 7.00 (dd, J=9.67, 8.79 Hz, 1 H) , 7.15 -7.23 (m, 3 H) , 7.28 (m, 2 H) , 7.36 - 7.43 (m, 3 H) , 7.83 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . CLEM m/z 612.09 (M+H)+. Ejemplo 68 (S) -1- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-metilfenetil) urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 68 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. """HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.27 (s, 3 H) , 2.68 (t, J=7.03 Hz, 2 H) , 3.17 (d, j=7.47 Hz, 2 H) , 3.25 - 3.36 (traslapado con el pico solvente, t, 2 H) , 5.07 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 6.89 - 7.02 (m, 3 H) , 7.08 - 7.31 (m, 6 H) , 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . CLEM m/z 542.32 (M+H)+.

Ejemplo 69 (S) -1- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-metoxibencil) urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 69 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.21 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.25 (dd, 2 H), 5.11 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 6.75 - 6.80 (m, 3 H) , 7.15 - 7.24 (m, 4 H) , 7.25 - 7.28 (m, J=7.03 Hz, 2 H) , 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . CLEM m/z 544.24 (M+H)+. Ejemplo 70 (S) -1- (6-cloro-2-fluoro-3-metilbencil) -3- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -1H-imidazol-2-il) -2-feniletil) urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 70 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.21 (s, 3 H) , 3.17 (d, J=7.47 Hz, 2 H) , 4.40 -4.50 (m, 2 H) , 5.06 (t, J=7.69 Hz, 1 H),5.94 (s, 1 H) 7.11 -7.15 (m, 4 H), 7.18 - 7.27 (m, 3 H) , 7.40 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.81 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J=2.20 Hz, 1 H) . CLEM m/z 580.20 (M+H)+.

Ejemplo 71 (S) -1- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (2-cloro-6-fluoro-3-metilbencil) urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 71 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.33 (s, 3 H) , 3.17 (d, J=7.91 Hz, 2 H) , 4.43 -4.52 (m, 2 H) , 5.06 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 6.97 (t, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 7.17 - 7.27 (m, 4 H) , 7.40 (d, J=8.35 Hz, 1 H) , 7.81 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . CLEM m/z 580.21 (M+H)+.

Ejemplo 72 2- (2-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -etil) -4-cloro-N-fenil-benzamida, sal del ácido trifluoroacético 72A. Acido 3- (5-cloro-2-fenilcarbamoil-fenil) -propiónico: El 3- ( 5-cloro-2- ( fenilcarbamoil) fenil) propanoato de etilo (0.287 g, 0.865 mmoles) e hidróxido de litio (21 mg, 0.865 mmoles) se agitaron en THF (10 ml) con agua (0.5 ml ) durante 2 dias. La reacción se apagó con agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se hizo ácido con HCl ÍN y se extrajo con EtOAc (2 x) , se secó (MgS04), y se evaporó para dar 72A (0.21 g, cuantitativo). CLEM m/z 304.3 (M+H)+. 72B. El Ejemplo 72 se preparó a partir del 72A y 1E siguiendo el procedimiento resumido por el Ejemplo 16. CLEM m/z 638.6 (M+H)+. 2HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.57 ( , 3H) , 7.43 (dd, J = 1.4 y 10.1Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.31-7.02 (m, 10H) , 5.09 (t, 1H) , 3.2 (m, 2H), 3.00 (t, 2H) , 2.55 (t, 2H) . Ejemplo 73 (S) -1- (5-cloro-2-fluorobencil) -3- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) rea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 73 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.21 (d, J=7.47 Hz, 2 H) , 4.30 (dd, 2 H) , 5.09 (t, J=7.47 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.05 (t, J=9.01 Hz, 1 H) , 7.16 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 7.20 - 7.29 (m, 5 H) , 7.41 (d, J=8.35 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . CLEM m/z 566.21 (M+H) + . Ejemplo 74 (S) -1- (benzo [d] [1 , 3] dioxol-5-ilmetil) -3- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -1H-imidazol-2-il) -2-feniletil)urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 74 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.21 (d, J=7.47 Hz, 2 H) , 4.19 (dd, 2 H) , 5.11 (t, J=7.47 Hz, 1 H) , 5.89 (s, 2 H) , 5.95 (s, 1 H) , 6.65 - 6.72 (m, 3 H), 7.16 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 7.20 - 7.30 (m, 3 H) , 7.41 (d, J=8.35 Hz, 1 H) , 7.83 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . CLEM m/z 558.27 (M+H)+. Ejemplo 75 (S) -1- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- ( (5-clorotiofen-2-il) metil) urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 75 se preparó siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 65. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.20 (d, J=7.91 Hz, 2 H) , 4.33 (dd, 2 H) , 5.09 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 6.70 (d, J=3.95 Hz, 1 H) , 6.73 - 6.76 (m, 1 H) , 7.16 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 7.19 - 7.29 ( , 3 H) , 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.85 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H). CLEM m/z 554.31 (M+H)+. Ejemplo 76 (S) -1- (1- (5-cloro-4- (4- idroxi-3-metil-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-clorobencil) urea, sal del ácido trifluoroacético 76A. 3-clorobencilocarbamato de 4-nitrofenilo : A una solución de ( 3-clorofenil) metanamina (600 mg, 4.24 mmoles) en CH2C12 (10 ml) se agregó piridina (0.377 ml, 4.66 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (854 mg, 4.24 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0°C durante la noche. El sólido formado se filtró, y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de silice, acetato de etilo/hexano 0-20% gradiente) . El removido del solvente a presión reducida dio 76A (1235 mg, 95%) como un sólido blanco. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 4.45 (d, J=6.15 Hz, 2 H) , 5.53 (s, 1 H) , 7.13 - 7.43 (m, 6 H) , 8.25 (d, J=8.79 Hz, 2 H) . CLEM 307.09 m/z (M+H)+. 76B. Ester etilico del ácido N- { 4- [2- ( (S) -1-ter-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -2-metil-malonámico : A una solución de 65D (2.0g, 4.84 mmoles) en DMF (20 ml ) se agregaron ácido 3-etoxi-2-metil-3-oxopropanoico (0.849 g, 5.81 mmoles), DIEA (1.692 ml, 9.69 mmoles) y BOP (2.57 g, 5.81 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla café clara resultante se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1.0N HCl (2 x 20 ml), NaHC03 saturado (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea de gel de silice (acetato de etilo/hexano) . El removido del solvente a presión reducida dio 76B (1.98 g, 76%) como un sólido color marrón. CLEM m/z 541.07 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.24 - 1.34 (m, 12 H) , 1.54 (dd, J=7.25, 1.54 Hz, 3 H) , 3.21 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 3.51 (qd, J=7.32, 4.39 Hz, 1 H) , 4.23 (qd, J=7.10, 1.54 Hz, 2 H), 4.98 (d, J=4.83 Hz, 1 H) , 5.83 (dd, J=7.25, 5.49 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=6.59 Hz, 2 H) , 7.19 (ddd, J=19.11, 7.03, 6.81 Hz, 3 H) , 7.40 (m, 4 H) , 7.50 (dd, J=10.77, 8.57 Hz, 2 H) , 7.76 (d, J=7.91, 1 H) , 7.82 (d, J=8.35, 1 H) , 8.95 (d, J=3.52 Hz, 1 H) . 76C. Acido N-{4- [2- ( (S) -1-ter-butoxicarbonilamino- 2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -2-metil-malonámico : A una solución de 76B (1.98 g, 3.66 mmoles) en MeOH y agua se agregó carbonato de sodio (0.582 g, 5.49 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante la noche. El HCl (1.0 M, 15 mmoles) se agregó para neutralizar la mezcla a un f~4 ligero. Algo del precipitado se formó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera. El solvente se removió para proporcionar el producto ácido crudo, el cual se secó y se usó en la siguiente etapa. CLEM m/z 512.99 (M+H)+. 76D . 6- [2- ( (S) -l-amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -4-hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona: Al sólido 76C (1.878 g, 3.66 mmoles) se agregó PPA (9.71 ml, 0.00 µmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a 120°C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua con hielo (150 ml ) y se neutralizó con 50% NaOH a un f -5. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo espeso se secó al vacio para dar un sólido pálido el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 395.03 (M+H)+. 76E. Ejemplo 76: A una solución de 76D (50 mg, 0.127 mmoles) en DMF (3 ml) se agregó piridina (0.053 ml, 0.652 mmoles) y 76A (40 mg, 0.130 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 60°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente por CLAR de fase inversa (CH3CN/H20 con 0.1% de TFA). El solvente se removió y la fracción deseada se liofilizó para dar el Ejemplo 76 (29.7 mg, 33.7%) como un sólido blanco. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.11 (s, 3 H) , 3.22 (d, J=7.47 Hz, 2 H) , 4.26 (dd, 2 H) , 5.11 (t, J=7.47 Hz, 1 H) , 7.10 - 7.31 (m, 9 H) , 7.37 (d, J=8.35 Hz, 1 H) , 7.76 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . CLEM m/z 562.05 (M+H)+. Ejemplo 77 (S) -1- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-clorobencil) rea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 77 se preparó a partir de los compuestos 65G y 76A siguiendo el procedimiento descrito por 76E. """HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.22 (d, J=7.91 Hz, 2 H) , 4.26 (dd, 2 H) , 5.11 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 7.05 - 7.33 (m, 9 H) , 7.41 (d, J=8.35 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) . CLEM m/z 548.26 (M+H)+.

Ejemplo 78 (S) -1- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) bencil) -3- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -1H-imidazol-2-il) -2-feniletil) urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 78 se preparó usando procedimientos similares a aquellos descritos por el Ejemplo 76. 1HRMN (400 MHz, CD30D) d: 3.20 (d, J=7.47 Hz, 2 H) , 4.04 - 4.20 (dd, 2 H), 5.05 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 7.10 - 7.32 (m, 5 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H) , 7.56 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.83 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 9.48 (s, 1 H) . CLEM m/z 616.26 (M+H)+. Ejemplo 79 (S) -N-(l-(5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (1H-imidazol-4-il)propanamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 65G (50 mg, 0.131 mmoles) en DMF (5 ml) se agregaron ácido 3- ( lH-imidazol-4-il ) propanoico (18.40 mg, 0.131 mmoles), DIEA (0.115 ml, 0.656 mmoles) y el reactivo BOP (69.7 mg, 0.158 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 2 h. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (MeOH/H20 con 0.1% TFA). La mayoría del solvente se removió a partir de la fracción deseada, y el producto se liofilizó para proporcionar el Ejemplo 79 como un sólido blanco ((7.6 mg, 7.92%). XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.55 - 2.66 (m, 2 H) , 2.95 (m, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H) , 3.21 - 3.27 (m, 1 H) , 5.21 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.17 - 7.28 (m, 5 H), 7.39 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.85 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) . CLEM m/z 502.99 (M+H)+. Ejemplo 80 (S ,E) -N- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (1H-imidazol-4-il) acrilamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 80 se preparó a partir del 65G usando el procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 79. 2HRMN (400 MHz, CD30D) d: 3.21 - 3.28 (m, 2 H) , 5.33 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H) , 6.67 (d, J=15.82 Hz, 1 H) , 7.17 - 7.21 (m, 3 H) , 7.23 - 7.28 ( , 2 H) , 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.82 - 7.86 (m, 2 H) , 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 8.96 (s, 1 H) . CLEM m/z 500.96 (M+H)+. Ejemplo 81 (S) -N- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (3-clorofenil) propanamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 81 se preparó a partir del 65G usando el procedimiento similar a aquel descrito por el Ejemplo 79.

XHRMN (400 MHz, CD30D) d: 2.51 (t, J=7.69 Hz, 2 H) , 2.83 (t, j=7.91 Hz, 2 H) , 3.12 - 3.24 (m, 2 H) , 5.18 (t, J=7.91 Hz, 1 H) , 5.96 (s, 1 H), 7.05 (d, J=7.47 Hz, 1 H) , 7.12 - 7.21 (m, 6 H), 7.25 (t, J=7.25 Hz, 2 H) , 7.42 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.85 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) . CLEM m/z 547.34 (M+H)+. Ejemplo 82 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) bencil) ureido) -2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) etil) -1H-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo 82A. Éster metilico del ácido (E) -2-ter-butoxicarbonilamino-3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -acrilico: El Boc-metil-2- (dimetilfosfonio) glicinato (1.620 g, 5.45 mmoles) se disolvió en CH2C12 (10 ml) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. A esta solución se agregó DBU (0.753 ml, 4.99 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 min, seguido por la adición gota a gota de una solución de 1-metil-lH-pirazol-3-carbaldehido (0.5 g, 4.54 mmoles) en CH2C12 (10 ml) durante 15-20 min. Se continuó agitando temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió en un evaporador rotatorio y el residuo se tomó en una mezcla de CH2Cl2/EtOAc, se lavó con 5% ácido cítrico y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en un cartucho de gel de silice de 120 g el cual se eluyó con un gradiente de 30 minutos a partir de 0-60% EtOAc en hexano para proporcionar el producto de olefina (0.95 g, 74.4%) como un aceite viscoso espeso. XHRMN (500 MHz, CDC13) d: 8.49 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.50 (1 H, s), 6.28 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.94 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 1.48 (9 H, s). CLEM m/z 226.lv (M+H-tBu)+; 182.2 (M+H-Boc)+. 82B. Éster metilico del ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -propionico: El 82A (0.95 g, 3.38 mmoles) se disolvió en MeOH (15 ml) y se transfirió en un matraz de hidrogenación de 250 ml . La solución se evacuó y se puso a reflujo con nitrógeno 3 x luego (S, S) -EtDuFosRh (I) (0.1 g, 0.138 mmoles) se agregó. El matraz se conectó a un múltiple de hidrogenación y los contenidos se evacuaron y se mojaron con nitrógeno 3 x luego se agitó a temperatura ambiente bajo 45-50 psi (3.1635-3.515 kg/cm2) H2 durante 3-3.5 h. 20 mg adicionales del catalizador se agregaron como se describe arriba y la mezcla de reacción se agitó bajo 55 psi (3.8665 kg/cm2) H2 a temperatura ambiente durante la noche. El MeOH se removió en un evaporador rotatorio y el producto crudo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en un cartucho de gel de silice de 80 g el cual se eluyó con un gradiente de 20 min a partir de 0-60% EtOAc en hexano para proporcionar 82B (0.928 g, 97%) como un aceite incoloro. XHRMN (500 MHz, CHC13) d: 7.24 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.00 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.43 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.52 -4.62 (1 H, m) , 3.84 (3 H, s), 3.72 (3 H, s), 2.99 - 3.21 (2 H, m) , 1.43 (9 H, s). CLEM m/z 228.2 (M+H-tBu)+; 184.2 (M+H- Boc)+. 82C. Acido (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -propionico: El 82B (0.92 g, 3.25 mmoles) se disolvió en THF (20 ml ) y hidróxido de litio 1M (5.0 ml , 5.00 mmoles) y un poco de MeOH se agregaron. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 dias a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se diluyó con un poco de agua para disolver una pequeña cantidad del sólido y el THF se removió en un evaporador rotatorio. El acuoso se diluyó con una solución de ácido cítrico al 5% hasta un f menor a <5 y luego se extrajo 2 x con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 82C (0.79 g, 90%) como un sólido cristalino blanco. XHRMN (500 MHz, CDC13) d: 7.27 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.10 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.49 (1 H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1 H, t, J=6.6 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.23 - 3.36 (1 H, m) , 3.10 -3.24 (1 H, m) , 1.46 (9 H, s). CLEM mz 214.1 (M+H-tBu)+; 170.2 (M+H-Boc)+. 82D . 4- (2-bromoacetil) fenilcarbamato de metilo: La 4-aminoacetofenona se suspendió en una mezcla 1:1 de dioxano y agua (150 ml), y NaOH (4.4 g, 0.11 moles) se agregó. La mezcla se agitó hasta que el NaOH se disolvió, luego se enfrió a 0°C previo a la adición gota a gota de metilcloroformiato (8.5 ml, 0.11 moles). La mezcla resultante se agitó a 0°C, durante 10 minutos adicionales luego a temperatura ambiente durante 2 h, seguido por mantenerse durante la noche. El solvente se removió por evaporación y los residuos sólidos se dividieron entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y el acuoso se volvió a extraer 2 x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se evaporaron para proporcionar un polvo color marrón. El producto crudo se suspendió en EtOAc, se lavó 3 x con HCl ÍN para remover la anilina sin hacer reaccionar, luego se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para proporcionar metil-4-acetilfenilocarbamiato como un sólido anaranjado/marrón (11.2 g, 53%) . Una porción de este material (3 g, 15.53 mmoles) se suspendió en CHCI3 (60 ml) y bromuro (0.960 ml, 18.63 mmoles) se agregó en porciones pequeñas. Casi a la mitad de la adición, la mayoría del material de partida se disolvió en la mezcla de reacción anaranjada oscura. En este punto, la mezcla se decoloró rápidamente con la formación de un precipitado color marrón. El bromuro restante se agregó durante -5 min, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de ~30 min, el producto sólido se colectó por filtración y se lavó con CHCI3 y se secó al aire durante la noche para proporcionar la bromoacetona (3.25 g, 77%) la cual se usó sin purificación adicional. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 10.14 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.83 (2 H, s), 3.57 - 3.83 (3 H, m) . 82E. Éster metilico del ácido (4- (2- [ (S) -1-ter-butoxicarbonilamino-2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -etil] -1H-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico : El 82C (0.79 g, 2.93 mmoles) se disolvió en DMF (10 ml) y KHC03 (0.352 g, 3.52 mmoles) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 0.5-1 h, luego se enfrió en una baño de hielo mientras una solución de 82D (0.958 g, 3.52 mmoles) en 5 ml de DMF se agregó gota a gota. Se continuó agitando durante -2 h en un baño de hielo luego la reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 2 x con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El éster crudo se tomó de xileno (8 ml) y se transfirió a un recipiente de microondas de 20 ml . El acetato de amonio (2.261 g, 29.3 mmoles) se agregó, el tubo se tapó y la mezcla se calentó con agitación durante 30 min a 160°C en un microondas personal Emrys y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua y fases separadas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo (que contiene xileno) se disolvió en cloruro de metileno más un poco de MeOH y se cargó en un cartucho de gel de silice de 120 g el cual se eluyó con un gradiente de 30 minutos a partir de cloruro de metileno hasta 10% MeOH en cloruro de metileno para proporcionar 82E (0.685 g, 53.0%) como un sólido color marrón oscuro. CLEM m/z 441.3 (M+H)+. 82F. Éster metilico del ácido (4-{2- [ (S) -1-ter-butoxicarbonilamino-2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico : El 82E (0.68 g, 1.544 mmoles) se disolvió en una mezcla de cloroformo (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) . A la solución se agregó N-clorosuccinimida (0.247 g, 1.852 mmoles). El matraz se fijó con un condensador a reflujo y una entrada de hidrógeno, y la reacción se calentó en un baño de aceite a 60°C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc luego se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en un cartucho de gel de silice de 80 g el cual se eluyó con un gradiente de 20 min a partir de cloruro de metileno a 10% MeOH en cloruro de metileno para proporcionar 82F (0.625 g, 85%) como una espuma café-anaranjada. XHRMN (500 MHz, CDC13) d: 11.70 (1 H, s), 7.61 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.46 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.29 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.71 (1 H, s), 6.16 (1 H, s), 5.74 (1 H, s), 4.95 (1 H, dd, J=12.1, 6.6 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.37 (1 H, d, J=13.7 Hz), 3.21 (1 H, dd, J=15.1, 8.0 Hz), 1.45 (9 H, s) . CL/EM m/z 475.2 (M+H)+. 82G. Éster metilico del ácido (4-{2- [ (S) -l-amino-2-(l-metil-lH-pirazol-3-il) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il}-fenil) -carbámico, sal de bis HCl: El 82F (0.625 g, 1.316 mmoles) se disolvió en dioxano (5 ml ) y 4 N HCl en dioxano (5 ml, 20.00 mmoles) se agregó. Una goma espesa precipitada se formó. Se agregó suficiente MeOH para llevar a cabo la solución homogénea la cual luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Una suspensión amarilla ligera se obtuvo, la cual se diluyó con éter y se agitó durante 15-20 min, luego el sólido se colectó por filtración, se lavó con éter y se secó al vacio para proporcionar 82G (0.57 g, 97%) como un sólido amarillo pálido. XHRMN (500 MHz, DMS0-d6) d: 9.84 (1 H, s), 8.73 (3 H, d, J=4.9 Hz), 7.66 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.52 - 7.57 (3 H, m) , 5.91 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.40 - 4.78 (1 H, m) , 3.74 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 3.27 - 3.37 (1 H, m) , 3.19 - 3.27 (1 H, m) . CLEM m/z 375.2 (M+H)+; 358.2 (M+H-NH3)+. 82H. Ejemplo 82: La ( 5-Cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il) fenil) metanamina (24.5 mg, 0.117 mmoles) se disolvió en 0.5 ml THF y se trató con 40 µl TEA seguido por una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (26 mg, 0.129 mmoles) en 1 ml THF. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante -30 min. Mientras tanto, 82G (50 mg, 0.112 mmoles) se suspendió en 1 ml THF y 40 µl TEA se agregó junto con -0.1 ml DMF. Esta mezcla se mezcló completamente luego se agregó como una suspensión a la mezcla de reacción de 4-nitrofenilcarbamato . El frasco se enjuagó con 0.5 ml THF adicional el cual también se agregó a la reacción. La totalidad luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2 x) , 0.1 N NaOH y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en MeOH, se filtró y se purificó por CLAR de fase inversa. Las fracciones del pico principales se evaporaron hasta un sólido blanco. El sólido se tomó en una mezcla de EtOAc y NaHC03 saturado, y fase separada. La capa orgánica se relavó con más solución de NaHC03 seguido por salmuera, luego se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de una mezcla de EtOAc/CH2Cl2/MeOH y se cargó en un rotor de gel de silice de 2 mm el cual se secó luego se eluyó por tic preparativo rotatorio con CH2Cl2/EtOAc/EtOH 10:10:1. Las fracciones mayores de la banda de UV se combinaron y se concentraron, y el residuo se secó durante la noche en una bomba al vacio para proporcionar el Ejemplo 82 (11 mg, 16.14%) como un sólido blanco. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.46 (1 H, s), 9.83 (1 H, s), 9.76 (1 H, s), 7.55 - 7.61 (4 H, m) , 7.49 -7.54 (3 H, m) , 7.47 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.64 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.54 (1 H, t, J=5.8 Hz), 5.82 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.92 -5.02 (1 H, m) , 4.02 (2 H, d, J=6.0 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.66 (3 H, s), 2.98 - 3.07 (1 H, m) , 2.89 - 2.97 (1 H, m) . CLEM m/z 610.4 (M+H)+. Ejemplo 83 Ester metilico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -2- [1- (4-metoxi-bencil) -lH-pirazol-3-il] -etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico 83A. 1- (4-metoxi-bencil) -lH-pirazol-3-carbaldehido : El hidruro de sodio, 60% en aceite (0.229 g, 5.72 mmoles), se suspendió en DMF (5 ml ) a 0°C bajo nitrógeno con agitación. Una solución de lH-pirazol-3-carbaldehido (0.5 g, 5.20 mmoles) en DMF (5 ml) se agregó durante 5-10 minutos por medio de una jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0-5°C durante 10-15 min seguido por la adición de cloruro de 4-metoxibencilo (0.815 ml, 5.98 mmoles). Se continuó agitando durante la noche permitiendo que el baño de hielo se funda y la reacción asuma temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 x con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en un cartucho de gel de silice de 120 g el cual se eluyó con un gradiente de 30 minutos a partir de 0-40% EtOAc en hexano. El mayor producto fue 1- (4-metoxibencil ) -lH-pirazol-3-carbaldehido (0.768 g, 68.3%) el cual se obtuvo como un aceite incoloro. XHRMN (500 MHz, CDC13) d: 9.99 (1 H, s), 7.38 (1 H, s), 7.22 (2 H, d, J=8.2 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (1 H, d, J=2.7 Hz), 5.32 (2 H, s), 3.81 (3 H, s). La evaporación de las fracciones a partir del pico menor proporciona el 1- ( 4-metoxibencil ) -lH-pirazol-5-carbaldehido como un sólido cristalino (0.138 g, 12.26%). XHRMN (500 MHz, CDCI3) d: 9.85 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.26 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.83 (2 H, d, J=8.8 Hz) , 5.67 (2 H, s) , 3.77 (3 H, s) . 83B. Ejemplo 83: El 83A se llevó a cabo para proporcionar el Ejemplo 83 siguiendo los procedimientos previamente descrito por el Ejemplo 82. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d: 9.50 (1 H, s), 7.52 - 7.62 (3 H, m) , 7.41 - 7.52 (5 H, m) , 7.01 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.73 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.15 (2 H, s), 5.07 (1 H, t, J=7.4 Hz), 4.04 -4.20 (2 H, m) , 3.74 (3 H, s), 3.68 (3 H, s), 3.08 - 3.21 (2 H, m) . CLEM m/z 716.5 (M+H)+. Ejemplo 84 Éster metilico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -2- [3- (morfolina-4-carbonil) -fenil] -etil} -lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 84A. Ester de bencilo del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-acrilico: La serina Rae (50 g, 0.475 moles) en dioxano (500 ml) se combinó con hidróxido de sodio (38 g, 0.98 moles) en agua (200 ml) y se enfrió a 0°C. El anhídrido Boc (105 g, 0.48 moles) se agregó gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para remover dioxano y la capa acuosa se lavó con éter de petróleo. La capa acuosa se hizo ácido hasta un f 4 con una solución de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se concentraron para dar N-boc-dl-serina (79 g, 81%). A este intermediario (14 g, 0.068 moles) en DMF (140 ml ) se agregó carbonato de cesio (13.2 g, 0.041 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min bajo una atmósfera de nitrógeno. El bromuro de bencilo (11.7 g, 0.07 moles) se agregó gota a gota a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de silice usando cloroformo como eluyente para dar el intermediario de éster de bencilo (17 g, 85%). Al éster de bencilo (10 g, 0.0339 moles) en DCM (150 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó cloruro de mesilo (5 g, 0.0435 moles). La trietil amina (lOg, 0.0990 moles) luego se agregó gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con 1% de la solución de bisulfato de sodio, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para dar 84A (10 g) - 84B. Éster metilico del ácido 3-((E)-2-benciloxicarbonil-2-ter-butoxicarbonilamino-vinil) -benzoico: Al 84A (10 g, 0.036 moles) se disolvió en DMF (100 ml) se agregaron 3-yodobenzoato de metilo (9.5 g, 0.036 moles), acetato de paladio (0.25 g, 1.08 mmoles), tetrabutilcloruro de amonio (11 g, 0.039 moles), y trietil amina (15 ml, 0.108 moles) . La mezcla se mojó con nitrógeno durante 1 h, luego se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de silice eluido con 10% de acetato de etilo en éter de petróleo para dar 84B (10 g, 67.5%) . 84C. Éster metilico del ácido 3- ( (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2-carboxi-etil) -benzoico : El 84B (1 g, 0.0024 moles) en metanol (10 ml ) se colocó en un autoclave y la mezcla de reacción se desgasificó por puso a reflujo con nitrógeno. El trifluorometansulfonato de (-) -1 , 2-bis ( (2S, 5S) -2 , 5-dietilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) rodio ( I ) (100 mg, 10 moles%) se agregó y la mezcla de reacción se volvió a desgasificar por reflujo con nitrógeno. La reacción se colocó bajo 55 psi (3.8665 kg/cm2) de hidrógeno y se agitó durante 2 dias. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró para dar 0.7 g (70%) del producto. Al intermediario quiral (0.6 g, 0.0014 moles) en metanol (3 ml) y acetato de etilo (3 ml ) se agregó hidróxido de paladio (0.06 g) se purgó la solución con gas de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 h, luego se filtró a través de celite® y se concentró para dar 84C (0.4 g ,86%). XHRMN (DMSO-d6) d: 7.85 (s 1H) , 7.79 (d 1H) , 7.52 (d 1H) , 7.43 (m 1H), 7.18 (d, 1H), 4.03 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H ), 3.08 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 1.23 (s, 9H) . CLEM m/z 222 (M-H)". 84D. Éster metilico del ácido 3-{ (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [2- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -2-oxo-etoxicarbonil] -etil} -benzoico : El 84C (4.0 g, 12.37 mmoles) y bicarbonato de potasio (1.49 g, 14.85 mmoles) se disolvieron en DMF (30 ml ) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y 82D (4.04 g, 14.85 mmoles) se disolvió en DMF (20 ml ) se agregó gota a gota durante varios minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y luego se extrajo 3 x con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el cetoéster como un sólido blanco. CLEM m/z 513.2 (M-H)"; 515.1 (M+H)+. 84E. Éster metilico del ácido 3-{ (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -1H-imidazol-2-il] -etil} -benzoico: El 84D (6.36 g, 12.37 mmoles) y acetato de amonio (19.07 g, 247 mmoles) se suspendieron en o-xileno (60 ml ) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 2 h, luego se permitió enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo 3 x con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo como un sólido rojo/café. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en un cartucho de gel de silice 80g que se pretrató con trietilamina en cloruro de metileno, y se eluyó con un gradiente de 30 min a partir de 0-20% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el producto (2.76 g, 45.2%) como un sólido rosa/café. CLEM m/z 493.3 (M-H)"; 495.4 (M+H)+. 84F. Ester metilico del ácido 3-{ (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -etil} -benzoico: El 84E se disolvió en una mezcla de cloroformo (40 ml) y acetonitrilo (30 ml) para dar una solución rosa/roja. Durante la adición de N-clorosuccinimida (1.12 g, 8.38 mmoles), la solución rosa/roja se volvió café/negra. La conversión al producto deseado se confirmó por CLEM, luego la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 x con cloruro de metileno. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de silice (0-10% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el producto clorado (2.40 g, 80%). CLEM m/z 527.3 (M-H)"; 529.4 (M+H)+. 84G. Acido 3-{ (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -etil} -benzoico: El 84F (1.28 g, 2.43 mmoles) se disolvió en etanol (12 ml ) y se agitó durante la noche con hidróxido de sodio 1M (6 ml, 6.00 mmoles) . La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidifico a un f 2 con ácido clorhídrico acuoso ÍN, y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso diluido y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el ácido (1.16 g, 92%) . CLEM m/z 515.4 (M+H)+; 513.3 (M-H)". 84H. Éster metilico del ácido [4- (2-{ (S) -1-ter-butoxicarbonilamino-2- [3- (morfolina-4-carbonil) -fenil] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico : El 84G (0.75 g, 1.42 mmoles), N-metilmorfolina (0.78 ml, 7.09 mmoles), y morfolina (0.124 ml, 1.42 mmoles) se combinaron en DMF y se agitaron durante varios minutos. El EDC (0.33 g, 1.70 mmoles) y HOBt (0.26 g, 1.70 mmoles) se agregaron, y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto de amida como un sólido café. CLEM m/z 584.4 (M+H)+; 582.3 (M-H)". 841. Éster metilico del ácido [4- (2-{ (S) -l-amino-2-[3- (morfolina-4-carbonil) -fenil] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético : El 84H (0.828 g, 1.418 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (6 ml ) . El ácido trifluoroacético (6 ml , 78 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se removieron en un evaporador rotatorio y el producto crudo se trituró varias veces con una mezcla de dietil éter y hexanos para proporcionar 841 como un sólido café (0.69 g, 67.9%) . CLEM m/z 482.2 (M-H)"; 484.1 (M+H)+. 84J. Ejemplo 84: La 5-Cloro-2-tetrazol-l-il-bencilamina (0.022 g, 0.107 mmoles) y trietil amina (0.150 ml, 1.07 mmoles) se disolvió en THF (0.5 ml ) se trataron con cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.022 g, 0.107 mmoles) se disolvió en THF (1 ml) para dar una solución amarilla pálida turbia que se agitó durante 15 minutos. El 841 se trató con una solución de NaHC03 acuoso saturado, luego se extrajo con EtOAc para obtener la base libre correspondiente (0.052 g, 0.107 mmoles) la cual se disolvió en THF (2 ml) y se agregó a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron por evaporación rotatoria para dar la mezcla del producto crudo como un sólido amarillo. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa (H20/CH3CN/TFA 98:2:0.05). El compuesto deseado se aisló como un sólido amarillo (0.0275 g, 30.7%) después de la evaporación de los solventes. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 3.00 - 3.13 (m, 2 H) , 3.19 - 3.62 (m, 8 H) , 3.66 (s, 3 H) , 4.00 (d, J=6.05 Hz, 2 H) , 4.93 - 5.01 (m, 1 H) , 6.77 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) , 7.17 - 7.22 (m, 2 H) , 7.32 (t, J=7.70 Hz, 1 H) , 7.47 (s, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 4 H) , 7.58 (s, 2 H) , 9.77 (s, 1 H) , 9.82 (s, 1 H) . CLEM m/z 719.4 (M+H)+. Los Ejemplos 85-87 en la tabla 1 se prepararon similarmente usando los procedimientos descritos por el Ejemplo 84. Ejemplo 85 Éster metilico del ácido [4- (2-{ (S) -2- (3-carbamoil-fenil) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 86 Ester metilico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -2- (3-dimetilcarbamoil-fenil) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 87 Éster metilico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -2- (3-metilcarbamoil-fenil) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 88 Acido 3-{ (S) -2- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -etil} -benzoico, sal del ácido trifluoroacético 88A. Éster metilico del ácido 3-{ (S) -2-amino-2- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -etil} -benzoico : El ácido trifluoroacético (3 ml, 38.9 mmoles) se agregó a 84F (0.7345 g, 1.389 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (6 ml ) para dar una solución café oscura. Después de la agitación durante 30 min, los volátiles se removieron por evaporación rotatoria, dando un sólido café/negro. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 88A (0.4166 g, 70.0%) como un sólido café oscuro. CLEM m/z 427.2 (M-H)"; 429.1 (M+H)+. 88B. Éster metilico del ácido 3-{ (S) -2- [5-cloro-4-(4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -etil} -benzoico : La 5-Cloro-2-tetrazol-l-il-bencilamina (0.204 g, 0.971 mmoles) se disolvió en THF (2 ml) con trietil amina (1.354 ml, 9.71 mmoles). El cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.196 g, 0.971 mmoles) se disolvió THF (3.5 ml) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos dando una suspensión amarilla pálida turbia. El 88A (0.4166 g, 0.971 mmoles) se disolvió en THF (5 ml ) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con NaOH acuoso diluido y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso diluido y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó para proporcionar la urea (0.5383 g, 83%) como una espuma café oscura. CLEM m/z 662.3 (M-H)"; 664.2 (M+H)+. 88C. El Ejemplo 88 se preparó a partir del 88B por hidrólisis del metil éster usando el procedimiento descrito por 84G. CLEM m/z 648.3 (M-H)"; 650.1 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 3.08 (dd, 2 H) , 3.67 (s, 3 H) , 4.00 (d, J=5.50 Hz, 2 H) , 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 6.52 (t, J=6.05 Hz, 1 H) , 6.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.32 - 7.36 (m, 2 H) , 7..45 (s, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 7 H) , 7.72 - 7.77 (m, 2 H) , 9.77 (s, 1 H) , 9.81 (s, 1 H) . 19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) d: -74.59 (s, 3 F) . Ejemplo 89 Ester de 2-metoxi-etilo del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -2- [3-(morfolina-4-carbonil) -fenil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 89A. Éster metilico del ácido 3- { (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [2- (4-nitro-fenil) -2-oxo-etoxicarbonil] -etil} -benzoico: A una solución de 84C (5.75 g, 17.78 mmoles) en DMF (50 ml ) se agregó carbonato de cesio (6.95 g, 21.34 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y bromuro de 4-nitrofenacilo (5.21 g, 21.34 mmoles) en DMF (8 ml ) se agregó por medio de una jeringa durante varios minutos. Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con 3 x diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, y se evaporaron, dando un sólido oscuro. La filtración a partir de diclorometano/metanol dio algo del producto como un sólido blanco opaco. El producto adicional se purificó al disolver el residuo restante en cloruro de metileno y se cargó en un cartucho de gel de silice el cual se eluyó con un gradiente de 30 minuto a partir de 0-10% metanol en diclorometano para proporcionar 89A (8.5363 g, 99%). CLEM m/z 485.1 (M-H)". 89B. Éster metilico del ácido 3-{ (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [4- (4-nitro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -etil } -benzoico : Una suspensión de 89A (8.5363 g, 17.55 mmoles) y acetato de amonio (27 g, 350 mmoles) en o-xileno (75 ml) se calentó a 145°C durante 1.5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo 3 x con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron para proporcionar 89B (8.19 g, 100%). CLEM m/z 467.4 (M+H)+; 465.4 (M-H)". 89C. Éster metilico del ácido 3-{ (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [5-cloro-4- (4-nitro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -etil} -benzoico: El 89B (8.19 g, 17.55 mmoles) y N-clorosuccinamida (2.80 g, 20.97 mmoles) se disolvieron en 100 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y acetonitrilo, y la reacción se calentó a 60°C durante 4.5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 x con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron. El residuo resultante se disolvió cloruro de metileno, se cargó en un cartucho de gel de silice de 120 g, y se eluyó con un gradiente de 30 minutos a partir de 0-10% de metanol en diclorometano para proporcionar 89C (5.45 g, 62%). CLEM m/z 499.2 (M-H)"; 501.1 (M+H)+. 89D. Acido 3-{ (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-2- [5-cloro-4- (4-nitro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -etil} -benzoico: El 89C (3.0 g, 5.99 mmoles) y hidróxido de sodio 1 M (18 ml, 18.00 mmoles) se agitaron en etanol (36 ml) durante la noche. La reacción se diluyó con agua, se acidifico a un f 2 con ácido clorhídrico acuoso ÍN, y se extrajo 3 x con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron para dar 89D (2.41 g, 83%). CLEM m/z 485.2 (M-H)"; 487.1 (M+H)+. 89E. Ester ter-butilico del ácido { (S) -1- [5-cloro-4- (4-nitro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2- [3- (morfolina-4-carbonil) -fenil] -etil} -carbámico: El 89D (2.41 g, 4.95 mmoles), morfolina (0.431 ml, 4.95 mmoles), y N-metilmorfolina (2.72 ml, 24.75 mmoles) se combinaron en DMF (30 ml) . El EDC (1.139 g, 5.94 mmoles) y HOBt (0.910 g, 5.94 mmoles) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de N2 durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, y se evaporaron para dar 89E (2.75 g, 100%). CLEM m/z 554.3 (M-H)"; 556.2 (M+H)+. 89F. Ester ter-butilico del ácido { (S) -1- [4- (4-amino-fenil) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- [3- (morfolina-4-carbonil) -fenil] -etil} -carbámico: A una mezcla espesa de 89E (2.75 g, 4.95 mmoles) y polvo de zinc (3.24 g, 49.5 mmoles) en etanol (150 ml ) se agregó cloruro de amonio (0.794 g, 14.85 mmoles) se disolvió en agua (6 ml) . La mezcla se agitó a 80°C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite® y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en un cartucho de gel de silice 80g, y se eluyó con un gradiente de 25 minutos a partir de 0-60% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 89F (0.6645 g, 25.5%). CLEM m/z 524.3 (M-H)"; 526.2 (M+H)+. 89G. Ester de 2-metoxi-etilo del ácido [4-(2-{(S)-l-ter-butoxicarbonilamino-2- [3- (morfolina-4-carbonil) -fenil] -etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico : El 89F (0.6645 g, 1.263 mmoles) se disolvió en THF (20 ml) y se agitó con carbonato de potasio (0.436 g, 3.16 mmoles) durante varios minutos. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo y cloroformiato de 2-metoxietilo (0.323 ml , 2.78 mmoles) se agregó gota a gota. Después de 30 min, la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se agitó sobre resina de PS tris-amina (200 mg) durante la noche para remover exceso de cloroformiato. La filtración a través de una almohadilla de celite y la evaporación dio una mezcla de productos, los cuales se volvieron a disolver en diclorometano (10 ml) y piridina (0.202 ml, 2.500 mmoles). El cloroformiato de 2-Metoxietilo (0.232 ml, 2.000 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 1.25 h. Los volátiles se evaporaron y el residuo resultante se disolvió en metanol (12 ml ) y se agitó con NaOH 1 N (4 ml ) durante 30 min. La evaporación de la mezcla de reacción dio un aceite rojo oscuro que se diluyó con agua y se extrajo con 3 x acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, y se evaporaron para dar 89G. CLEM m/z 626.3 (M-H)"; 628.3 (M+H)+. 89H. Ester de 2-metoxi-etilo del ácido [4-(2-{(S)-l-amino-2- [3- (morfolina-4-carbonil) -fenil] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético: El 89G (0.628 g, 1 mmoles) se disolvió en diclorometano (8 ml ) y se agitó con ácido trifluoroacético (0.077 ml, 1.000 mmoles) durante la noche. Después de la evaporación de los volátiles, el residuo café resultante se trituró varias veces con una mezcla de éter y hexanos para dar 89H como la sal TFA bis (0.5756 g, 76%). CLEM m/z 526.3 (M-H)"; 538.2 (M+H)+. 891. Ejemplo 89: A la 5-Cloro-2-tetrazol-l-il-bencilamina (.025 g, 0.119 mmoles) se disolvió en THF (0.5 ml) se agregó trietilamina (0.166 ml, 1.193 mmoles) y luego cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.024 g, 0.119 mmoles) se disolvió en THF (1 ml ) . La mezcla se agitó durante 30 min. Mientras, el 89H (0.098 g, 0.130 mmoles) se trató con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc para obtener la base libre. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporó para dar la base libre, la cual se disolvió en THF (1.5 ml ) y se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitarse durante la noche, la reacción se diluyó con hidróxido de sodio acuoso diluido y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso diluido y salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, y se evaporaron. El residuo resultante se volvió a disolver en metanol, se filtró y se purificó por CLAR de fase inversa (HCH3CN/H20/TFA) para proporcionar el Ejemplo 89 (33.4 mg, 31.9%). CLEM m/z 763.2 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.99 - 3.67 (m, 8 H) , 3.00 - 3.17 (m, 2 H) , 3.27 (s, 3 H), 3.54 - 3.58 (m, 2 H) , 4.01 (d, J=5.50 Hz, 2 H) , 4.18 - 4.21 (m, 2 H) , 4.92 - 5.02 (m, 1 H) , 6.52 (t, J=6.32 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) , 7.17 - 7.22 (m, 2 H) , 7.29 - 7.35 (m, 1 H) , 7.47 (s, 1 H) , 7.49 - 7.56 (m, 4 H) , 7.58 (s, 2 H) , 9.82 (s, 1 H) , 9.87 (s, 1 H) . Los ejemplos 90 y 91 en la tabla 1 se prepararon a partir de los aminoácidos Boc-protegidos comercialmente disponibles indicando los siguientes procedimientos descritos por 84D, 84E, 84F, y 841. Ejemplo 90 Éster metílico del ácido [4- (5-cloro-2- { (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -butil} -lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético (A partir de Boc-NVa-OH) : XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 0.85 (t, J=7.42 Hz, 3 H) , 1.13 - 1.31 (m, 2 H) , 1.59 -1.75 (m, 2 H) , 3.66 (s, 3 H) , 4.05 (d, J=6.05 Hz, 2 H) , 4.72 (q, J=7.51 Hz, 1 H) , 6.49 (t, J=6.05 Hz, 1 H) , 6.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.49 - 7.55 (m, 3 H) , 7.57 - 7.61 (m, 4 H) , 9.77 (s, 1 H) , 9.84 (s, 1 H) , 12.51 (s, 1 H) . CLEM m/z 558.4 (M+H)+. Ejemplo 91 Éster metilico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -ureido] -pentil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético (A partir de Boc-NLe-OH) : XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.83 (t, J=7.03 Hz, 3 H) , 1.10 - 1.32 (m, 4 H) , 1.58 -1.78 (m, J=30.32 Hz, 2 H) , 3.66 (s, 3 H) , 4.04 (d, J=5.71 Hz, 2 H) , 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.50 (t, J=5.71 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.45 - 7.63 (m, 7 H), 9.78 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H) . CLEM m/z 572.3 (M+H)+. Ejemplo 92 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (pirrolidin-1-il) bencil) ureido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo, sal del ácido trifluoroacético 92A. 5-cloro-2- (pirrolidin-1-il) benzonitrilo : El 5-Cloro-2-fluorobenzonitrilo (0.25 g, 1.607 mmoles), carbonato de potasio (0.44 g, 3.18 mmoles), y pirrolidina (0.2 ml, 2.418 mmoles) se combinaron en DMF (1.5 ml ) y se agitaron 72 h. La reacción se dividió con EtOAc/agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgS04) , y se concentraron para proporcionar 92A como un sólido blanco (0.33g, 94%). XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.97 - 2.08 (m, 4 H) , 3.52 - 3.66 (m, 4 H) , 6.50 - 6.65 (m, 1 H) , 7.19 - 7.31 (m, 1 H), 7.38 (t, J=2.65 Hz, 1 H) . CLEM m/z 207.0 (M+H)+. 92B. (5-cloro-2- (pirrolidin-1-il) fenil) metanamina: A 92A en 20 ml de 2M NH3 en MeOH, se agregó Una mezcla espesa e niquel raney, y la reacción se agitó bajo 50 psi (3.515 kg/cm2) de H2 durante 24 h. La reacción se filtró a través de celite, se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se secó (MgS04) . El residuo obtenido se dividió en dietil éter/HCl ÍN y las capas se separaron. La capa acuosa se basificó con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgS04) para proporcionar 92B como un aceite amarillo (0.23g). CLEM m/z 211.2(M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.92 (q, J=6.48 Hz, 4 H) , 1.98 - 2.08 (m, 2 H) , 3.05 - 3.25 (m, 4 H) , 3.72 - 4.07 (m, 2 H) , 6.78 - 6.89 (m, 1 H) , 7.08 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.30 (m, 1 H) . 92C. Ester ter-butilico del ácido [(S)-l-(lH-imidazol-2-il) -2- enil-etil] -carbámico: Al éster de metilo del ácido (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico (100.0 g, 0.35 moles) en tolueno (1 L) a -78°C se agregó DIBAL-H (2M solución en tolueno, 322 ml, 0.64 moles) gota a gota y la reacción se agitó a -78°C durante 30 min. La reacción se apagó con metanol (40 ml ) y la mezcla se agitó con NH4CI (350 g en 100 ml de agua) durante 10 min. La solución se filtró a través de celite y las sales de aluminio se lavaron con acetato de etilo frió y agua. Las capas filtradas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a una temperatura de bajo de 35°C para proporcionar el éster de ter-butilo del ácido ((S)-l-bencilo-2-oxo-etil) -carbámico (93 g) . A este intermediario (93 g f 0.37 moles) en metanol (1 L) se agregó dihidrato de glioxal trimérico (39.2 g, 0.18 moles), seguido por 2M NH3 en metanol (838 ml ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó y el crudo se purificó por cromatografía de columna seguido por cristalización a partir de hexano para proporcionar 92C como un sólido gris (23 g, 23%). XHRMN (CDC13, 400 MHz) d: 9.8 (bs, 1H) , 7.27 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 5.32, 4.91 (2d, 2H) , 3.32 (d, 2H) , 1.3 (s, 9H) . CLEM m/z 287 (M+H)+. 92D. Ester ter-butílico del ácido { (S) -1- [5-bromo- 1- (4-metoxi-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-carbámico : A una solución de 92C (115.0 g, 0.49 moles) en DMF (1400 ml) a 0°C se agregó cloruro p-metoxibencilo (100.4 g, 0.64 moles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vació en agua fria con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía de columna para obtener éster de ter-butilo del ácido { (S)-l-[l-(4-metoxi-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -carbámico como un sólido blanco (120 g, 74%). XHRMN (CDC13, 400 MHz) d: 7.21 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H), 6.78 (m, 6H) , 6.6 (s, 1H) , 5.08, 5.04 (2d, 1H), 4.64 (dd, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.2 (m,lH), 1.3 (m, 9H) . CLEM m/z 407 (M+H)+. A este intermediario (25 g, 60 mmoles) en acetonitrilo a -20°C se agregó N-bromosuccinimida (8.7 g, 49 mmoles) en porciones y la reacción se agitó a -20°C durante 30 min. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna para dar 92D como un sólido blanco (11 g, 38%) . """HRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.25 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 6.83 (m, 6H) , 5.2 (s, 1H) , 5.09 (m, 2H) , 4.8 (d, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.2 (m, 2H), 1.3 (m, 9H) . CLEM m/z 486 (M+H)+. 92E. Ester ter-butílico del ácido [ (S) -1- (5-bromo-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -carbámico: A una solución de 92D (30 g) en anisol (100 ml) se agregó TFA (250 ml) y la reacción se agitó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó completamente, se basificó con una solución de NaOH al 5% y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La recristalización a partir de hexano dio (S) -1- ( 5-bromo-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etilamina como un sólido blanco 6 (11 g, 67%). XHRMN (CD3OD, 400 MHz), d 7.26 (m, 3H) , 7.06 (d, 2H) , 6.96 (s, 1H), 4.18 (m, 1H) , 3.09 (m, 2H) . CLEM m/z 266 (M+H)+. A este intermediario (10 g, 37 mmoles) en cloroformo (250 ml) se agregó el anhídrido Boc (8.6 g, 39 mmoles) gota a gota a -15°C durante un periodo de 30 min. La reacción se calentó a 15°C y se agitó a la misma temperatura durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por recristalización a partir de hexano para dar 92E como un sólido blanco opaco (12.5 g, 91%). XHRMN (CDCI3, 400 MHz), d: 10.2 (bs, 1H) , 7.3 (m, 5H), 7.15 (d, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 5.34 (bs, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 3.28 (dd, 2H) , 1.38 (s, 9H) . CLEM m/z 366 (M+H)+. 92F. Éster metílico del ácido {4- [2- ( (S) -1-ter-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico : Al 92E (4.5g, 12.2 mmoles) se agregaron ácido 4- (metoxicarbonilamino) -fenilborónico (2.97g, 15.0 mmoles), y carbonato de potasio (5g, 36 mmoles). A esta mezcla se agregó 4:1 DME/agua (100 ml ) que se desgasificó con N2. El tetraquis [ (trifenil ) fosfina] paladio (0.7g, 0.61mmol) se agregó y la reacción se calentó a 80°C durante 24 h. La reacción se enfrió y los solventes se removieron al vacio. El residuo se dividió con acetato de etilo/agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). La filtración y concentración proporcionó éster de metilo del ácido ( 4- [2- ( (S) -1-ter-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil ) -lH-imidazol-4-il ]-fenilo}-carbámico como una espuma amarilla (8.1g). CLEM m/z 437.02 (M+H)+. A este intermediario (5.3g, 12.2 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) se agregó N-clorosuccinimida (1.8 g, 13.4 mmoles), y la reacción se calentó a 55°C durante 24 h. El solvente se removió al vacio, el residuo se dividió con acetato de etilo/carbonato de sodio acuoso saturado, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La purificación por cromatografía de gel de silice (hexano/acetato de etilo) proporcionó 92F (1.92g, 33.6% durante 2 etapas) como una espuma amarilla. CLEM m/z 471.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.39 (s, 9 H) , 3.30 (d, J=7.07 Hz, 2 H, ) 3.79 (s, 3 H) , 4.85 (d, J=7.58 Hz, 1 H) , 5.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) , 6.68 (s, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 4 H) , 7.38 - 7.56 (m, 5 H) . 92G. 4- (2- (l-amino-2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S) -metilo: Al 92 F (2 g, 4.25 mmoles) en DCM (75 ml) se agregó TFA (32 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h. La reacción se concentró, se apagó con agua, y se extrajo con éter (2 x lOOmL) . La capa acuosa se basificó con NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2 x lOOmL) , se lavó con salmuera (100 ml) y se secó (MgS04) . La capa orgánica se concentró hasta una espuma color marrón (0.35 g) . La capa de éter de arriba también se basificó con NaHC?3 acuoso y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml ) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 92G como una espuma color canela (1.5 g de base libre). CLEM m/z 371.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H) , 4.45 (dd, J=8.59, 6.57 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H) , 7.23 - 7.37 (m, 3 H) , 7.48 - 7.58 (m, 4 H) . 92H. Ejemplo 92: A una solución de 92G (36 mg, 0.097 mmoles) en THF (2 ml ) se agregó carbonildiimidazol (17.32 mg, 0.107 mmoles) y TEA (0.041 ml, 0.291 mmoles), y la reacción se agitó 30 min. A esta mezcla se agregó 92B (22.50 mg, 0.107 mmoles), y se continuó agitando durante 24 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc/agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgS04) . La purificación por CLAR de fase inversa (MeOH, H20, TFA) seguido por concentración de las fracciones deseadas y liofilización proporcionó 92H (18 mg, 22%) como un sólido blanco. CLEM m/z 607.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.03 (s, 4 H) , 2.93 - 3.04 (m, 1 H) , 3.04 - 3.14 (m, 1 H) , 3.29 - 3.49 (m, 4 H) , 3.65 (s, 3 H) , 4.16 - 4.32 (dd, J=15.79, 39.23 Hz, 2H) , 4.91 (dd, J=8.46, 6.69 Hz, 1 H) , 7.01 - 7.14 (m, 5 H) , 7.41 - 7.45 (m, 5 H) , 7.45 (t, J=2.91 Hz, 1 H), 7.50 - 7.53 (m, 1 H) , 9.25 (s, 1 H) . Los Ejemplos 93-98 en la tabla 1 se prepararon similarmente usando los procedimientos descritos por el Ejemplo 92. Ejemplo 93 Ester metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1- (3-aminometil-benzoilamino) -2-fenil-etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético Sólido incoloro. CLEM m/z 532.92 (M+H)+; XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.15 - 3.20 (m, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.06 (s, 2 H) , 4.30 (s, 2 H) , 5.07 (t, J=7.45 Hz, 1 H) , 7.13 - 7.16 (m, 2 H) , 7.19 - 7.32 (m, 6 H) , 7.32 - 7.41 (m, 1 H) , 7.48 -7.56 (m, 4 H) . Ejemplo 94 Ester metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1- (3-cloro-2 , 6-difluoro-benzoilamino) -2-fenil-etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético Sólido incoloro. CLEM m/z 573.83 (M+H) + . XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.13 - 3.24 (m, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.32 - 4.48 (m, 2 H) , 5.05 (t, J=7.71 Hz, 1 H) , 6.92 - 7.01 (m, 1 H) , 7.09 - 7.15 (m, 2 H) , 7.19 - 7.28 (m, 3 H) , 7.35 - 7.44 (m, 1 H) , 7.48 - 7.58 (m, 4 H) . Ejemplo 95 Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1- (3 , 6-dicloro-2-fluoro-benzoilamino) -2-fenil-etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético Sólido incoloro. CLEM m/z 569.85 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.19 - 2.23 (m, 3 H) , 3.16 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H) , 4.38 - 4.51 (m, 2 H) , 5.05 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 4 H) , 7.16 - 7.29 (m, 3 H) , 7.45 - 7.54 (m, 4 R) . Ejemplo 96 Ester metilo del ácido (4-{2- [ (S) -1- (4-aminometil-benzoilamino) -2-fenil-etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético Sólido incoloro. CLEM m/z 532.91 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.18 (dd, J=7.45, 2.91 Hz, 2 H) , 3.75 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 4.21 - 4.37 (m, 2 H) , 5.09 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 2 H) , 7.20 - 7.30 (m, 5 H) , 7.34 - 7.38 (m, 2 H) , 7.50 - 7.56 (m, 4 H) . Ejemplo 97 Éster metílico del ácido {4- [2- ( (S) -1-benzoilamino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenil} -carbámico , sal del ácido trifluoroacético CLEM m/z 503.89 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.15 - 3.25 (m, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.17 - 4.36 (m, 2 H) , 5.10 (t, J=7.58 Hz, 1 H) , 7.13 - 7.17 (m, 2 H) , 7.18 - 7.29 (m, 7 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H) , 7.53 (s, 4 H) . Ejemplo 98 Éster metílico del ácido (4-{5-cloro-2- [ (S) -1- (5-cloro-2-fluoro-benzoilamino) -2-fenil-etil] -lH-imidazol-4-il}-fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético CLEM m/z 555.75 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.09 - 3.21 (m, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.21 - 4.42 (m, 2 H) , 5.01 - 5.12 (m, 1 H) , 6.99 - 7.05 (m, 1 H) , 7.11 - 7.27 (m, 7 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H) , 7.51 - 7.57 (m, 2 H) . Ejemplo 99 Éster metílico del ácido (4-{5-cloro-2- [ (S) -1- (5-cloro-2-pirrolidin-l-il-benzoilamino) -2-fenil-etil] -1H-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 99 se preparó de conformidad a los procedimientos resumidos en el Ejemplo 16. CLEM m/z 589.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.02 (s, 4 H) , 2.96 - 3.05 (m, 1 H) , 3.07 - 3.16 (m, 1 H) , 3.33 - 3.46 (m, 4 H) , 4.16 -4.32 (m, 2 H), 4.96 (dd, J=8.46, 6.69 Hz, 1 H) , 6.98 - 7.19 (m, 5 H) , 7.33 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) , 7.38 - 7.50 (m, 3 H) , 7.57 (s, 1 H) , 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1 H). Ejemplo 100 Éster metílico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3-(lH-imidazol-2-ilmetil) -ureido] -2-fenil-etil} -lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 100 se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 a partir de sal de bis-clorohidrato de (1H-imidazol-2-il)metanamina y 52B. CLEM m/z 494.3 (M+H)+. 2HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.13 - 3.24 (m, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.46 - 4.51 (m, 1 H) , 4.56 - 4.61 (m, 1 H) , 5.06 (t, J=7.47 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=6.59 Hz, 2 H) , 7.19 - 7.28 (m, 3 H) , 7.41 (s, 2 H) , 7.50 - 7.55 (m, 4 H) . Ejemplo 101 Éster metílico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético 101A. C- (3-fluoro-piridin-2-il) -metilamina, sal de bis-clorohidrato: Siguiendo el procedimiento de Burgey, y otros ( J. Med. Chem . , 2003, 46, 461-473), hasta 3-fluoropicolinonitrilo (0.2 g, 1.638 mmoles) y 10% paladio en carbono (50 mg, 0.470 mmoles) se agregó etanol (20 ml) y varias gotas de HCl concentrado. La reacción se agitó bajo 35 psi (2.4605 kg/cm2) de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar 101A como un sólido blanco (0.37 g) . CLEM m/z 127.1 (M+H)+. 101B. El Ejemplo 101 se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 a partir de 101A y 52B. CLEM m/z 523.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.23 - 3.30 (m, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) , 4.45 - 4.63 (m, 2 H) , 5.13 (t, J=7.58 Hz, 1 H) , 7.14 - 7.22 (m, 2 H) , 7.23 - 7.34 (m, 3 H) , 7.40 - 7.47 (m, 1 H) , 7.51 -7.62 (m, 4 H) , 7.63 - 7.70 (m, 1 H) , 8.36 (d, J=4.80 Hz, 1 H) . Ejemplo 102 Acido l-[4-cloro-2-(3-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-ureidometil) -fenil] -piperidina-3-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético 102A. Ester etílico del ácido 1- (4-cloro-2-ciano-fenil) -piperidina-3-carboxílico : El 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (0.2 g, 1.286 mmoles), piperidina-3- carboxilato de etilo (0.300 ml, 1.929 mmoles), y carbonato de potasio (0.355 g, 2.57 mmoles) se combinaron en DMF (1 ml ) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con EtOAc/agua/salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , y se evaporaron para proporcionar 102A como un aceite claro (0.3 g) . CLEM m/z 293.2 (M+H)+. 102B. Ester etílico del ácido 1- (2-Aminometil-4-cloro-fenil) -piperidina-3-carboxílico : El 102A (0.37 g, 1.327 mmoles), 2M NH3 en MeOH (20 ml) y una pipeta de una mezcla espesa de níquel Raney se agitaron bajo 50 psi (3.515 kg/cm2) de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se evaporó, se volvió a disolver en EtOAc, y se secó (MgS0 ) . La filtración y la evaporación dieron 102B como un aceite claro (0.278 g) . CLEM m/z 297.3 (M+H)+; 280.2 (M+H-NH3)+. 102C. Ester etílico del ácido 1- [4-cloro-2- (3-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-ureidometil) -fenil] -piperidina-3-carboxílico: EI 102C se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 a partir de 102B y 52B. CLEM m/z 693.4 (M+H)+. 102D. Ejemplo 102: Al 102C (8.3 mg, 0.012 mmoles) en THF (1 ml ) , metanol (1 ml), y agua (2 ml) se agregó hidrato de hidróxido de litio (2.51 mg, 0.060 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. Después de que se evaporaron los volátiles, el Ejemplo 102 se purificó por CLAR (MeOH, H20, TFA). CLEM m/z 665.4 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.22 (dd, J=15.03, 7.71 Hz, 1 H) , 1.70 - 2.01 (m, 4 H), 2.88 - 3.14 (m, 4 H) , 3.29 - 3.40 (m, 2 H) , 3.66 (s, 3 H) , 4.07 - 4.40 (m, 2 H) , 4.96 (dd, J=8.84, 6.32 Hz, 1 H) , 6.94 - 7.17 (m, 5 H) , 7.34 - 7.49 (m, 7 H) . Ejemplo 103 Éster metílico del ácido [4- (5-cloro-2-{ (S) -1- [3-(2 , 5-dicloro-tiofen-3-ilmetil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 103A. 3-bromometil-2 , 5-dicloro-tiofeno : El complejo de Borano-THF (6.009 ml, 6.01 mmoles) se agregó gota a gota en una solución THF (5 ml) de ácido 2 , 5-diclorotiofen-3-carboxilico (296 mg, 1.502 mmoles) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La reacción se apagó con HCl diluido (12 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se lavó con una solución NaOH y salmuera, se secó (Na S04) , se filtró y se evaporó para proporcionar (2, 5-dicloro-tiofen-3-il ) -metanol, el cual se purificó por cromatografía de vaporización instantánea. CLEM m/z 183.2 (M+H)+. A una solución de este intermediario (215 mg, 1.175 mmoles) en DCM (7 ml ) se agregó PBr3 (0.144 ml, 1.527 mmoles) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 15 min, luego se apagó con agua (18 ml ) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x lOml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron proporcionando 103A (250 mg) . XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.47 (s, 2 H) , 7.02 (s, 1 H) . 103B. C- (2,5-dicloro-tiofen-3-il) -metilamina: Al 103A (250 mg, 1.016 mmoles) en DMF (4 ml) se agregó azida de sodio (661 mg, 10.16 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró proporcionando 3-azidometil-2 , 5-dicloro-tiofeno (135 mg) . A una solución de este intermediario (135 mg, 0.519 mmoles) en metanol (5 ml) se agregó 10% paladio en carbono.

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtró y el catalizador se lavó con MeOH. El filtrado combinado se concentró y el residuo resultante se disolvió en 0.25 N HCl (2 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml) . La capa acuosa se basificó con NaOH ÍN y se extrajo con EtOAc (5 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron proporcionando 103B (41 mg) . CLEM m/z 182.1 (M+H)+. 103C. El Ejemplo 103 se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito ' por el Ejemplo 16 a partir de 103B y 52B. CLEM m/z 578.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.21 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H) , 4.08 - 4.15 (m, 2 H) , 5.11 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 6.72 (s, 1 H) , 7.16 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 3 H) , 7.50 -7.58 (m, 4 H) . Ejemplos 104 y 105 l-( (S)-l-[4-(3-amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-fenoxi-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético y l-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3-(2-fenoxi-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético 104A. 5-cloro-2-fenoxi-benzonitrilo : Una mezcla de -cloro-2-fluorobenzonitrilo (0.318 g, 2.044 mmoles), fenol (0.192 g, 2.044 mmoles), y carbonato de potasio (1.515 g, 10.96 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50mL) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar 104A. CLEM m/z 230.2 (M+H)+. 104B y 105C. 5-cloro-2-fenoxi-bencilamina y 2-fenoxi-bencilamin : El LAH (76 mg, 1.99 mmoles) se agregó a una solución THF (5 ml) de 104A (457 mg, 1.99 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

Después de apagarse la reacción con metanol (5 ml ) y una solución de hidróxido de sodio (20 ml ) , la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó (MgS04) , y se concentró para dar una mezcla de 104B, CLEM m/z 234.1 (M+H)+, y 104C, CLEM m/z 200.2 (M+H)+. 104D y 104E. Ejemplos 104 y 105: Los compuestos del titulo se prepararon de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de la mezcla descrita arriba de 104B/104C y 1E. Los compuestos se separaron y se purificaron por CLAR preparativa. Ejemplo 104: CLEM m/z 612.2 (M+H)+. XHRMN (CD30D, 400 MHz) d: 7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 1.4 y 8.7Hz, 1H) , 7.49-7.12 (m, 10H) , 6.97 (dd, J = 1.0 y 8.7z, 2H) , 6.80 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 5.12 (t, 1H), 4.37 (q(AB), 2H) , 3.25 (m, 2H) . Ejemplo 105: CLEM m/z 578.2 (M+H) + . XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.98 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H), 7.53(dd, J = 1.4 y 8.7Hz, 1H) , 7.31-7.05 (m, H) , 6.94(dd, J = 1.0& 8.7Hz, 1H) , 5.12(t, 1H), 4.39 (q(AB) , 2H) , 3.21 (m, 2H) . Ejemplo 106 i-{ (S)-l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (5-cloro-2-metilsulfanilmetil-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 106 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de 5-cloro-2-metilsulfanilmetil-bencilamina y 1E. CLEM m/z 580.3 (M+H)+.

XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.87 (dd, J = 0.7 y 8.6Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) , 7.43 (dd, J = 1.4 y 8.7Hz, 1H) , 7.24-6.95(m, 8H) , 5.01 (t, 1H) , 4.78 (q,AB), 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 1.89 (s, 3H) . Ejemplo 107 l-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil } -3- [5-cloro-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -bencilo] -urea, sal del ácido trifluoroacético 107A. 5-Cloro-2- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -benzonitrilo: Una mezcla de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (0.29 g, 1.86 mmoles), (tetrahidrofurano-2-?l ) metanol (0.19 g, 1.86 mmoles) y carbonato de potasio (0.81 g, 5.86 mmoles) en DMF (5 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se agregó NaH (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con agua, se extrajo con EtOAc (2 x) , se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 107A (0.35 g, 75%) . CLEM m/z 238.2 (M+H)+. 107B. 5-Cloro-2- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -bencilamina: Una pequeña cantidad de níquel Raney se agregó a 107A (0.35 g, 1.47 mmoles) en una solución de MeOH/amonio (30 ml) y la reacción se agitó bajo 60 psi (4.218 kg/cm2) de hidrógeno durante la noche. La reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar 107B. CLEM m/z 242.2 (M+H)+. 107C. El Ejemplo 107 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de 107B y 1E. CLEM m/z 620.3 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 7.85 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.60 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 1.4 y 8.4Hz, 1H) , 7.16-7.03 (m, 7H) , 6.82 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 5.00 (t, 1H) , 4,18 (s, 3H) , 3.95-70 (m, 4H) , 3.15 (m, 2H) , 2.05-1.69 (m, 4H) . Ejemplo 108 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 108A. C- (5-cloro-tiofen-2-il) -metilamina, sal del ácido trifluoroacético: A una solución de 5-clorotiofen-2-carbaldehido (1.0 g, 6.82 mmoles) en dicloroetano (10 ml) se agregaron acetato de amonio (1.052 g, 13.64 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.590 g, 7.50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 dias. La reacción se apagó con MeOH y agua y luego se evaporó. El producto se purificó por CLAR preparativa para dar 108A (142 mg, 7.96%). CLEM m/z 148.04 (M+H)+. 108B. El Ejemplo 108 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 16 a partir de 108A y 52B. CLEM m/z 544.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.17 (d, j=7.47 Hz, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) , 4.27 - 4.34 (m, 2 H) , 5.06 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.52 Hz, 1 H) , 6.75 (d, J=3.95 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=6.59 Hz, 2 H) , 7.23 (ddd, J=14.39, 7.14, 7.03 Hz, 3 H) , 7.53 (s, 4 H) . Ejemplo 109 Ester ter-butílico del ácido [2-{ (S) -1- [5-Cloro-4-(4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -1- (3-cloro-fenil) -etil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 65G (50 mg, 0.131 mmoles) en DMF (1.5 ml) se agregaron ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (3-clorofenil ) propanoico (50 mg, 0.167 mmoles), PyBOP (100 mg, 0.192 mmoles) y DIEA (0.1 ml, 0.573 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se diluyó con metanol y se purificó por CLAR preparativa para dar 109 (24mg, 23.54%) . CLEM m/z 662.36 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD30D, dos diaestereómeros) d: 1.35 (d, J=9.67 Hz, 9 H) , 2.47 - 2.73 (m, 2 H) , 3.02 - 3.25 (m, 2 H) , 4.81 - 5.04 (m, 1 H) , 5.15 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.02 - 7.34 (m, 8 H) , 7.41 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) , 7.85 (ddd, J=8.68, 2.09, 1.98 Hz, 1 H) , 8.15 - 8.31 (m, 1 H) . Ejemplo 110 N-{ (S)-l-[5-(3-Amino-lH-indazol-6-il)-5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionamida, sal del ácido trifluoroacético 110A. 6- [2- ( (S) -l-Amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -lH-indazol-3-ilamina, sal del ácido bis-trifluoroacético : Una mezcla de ID (3.0 g, 6.8 moles) y monohidrato de hidracina (3.5 ml, 72.2 mmoles) en n-butanol (35 ml) se puso a reflujo en un baño de aceite a 120°C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido blanco opaco. CLEM m/z 453 (M+H)+. El sólido se volvió a disolver en una mezcla de TFA (5 ml) y diclorometano (7mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La reacción se evaporó para dar un aceite anaranjado el cual se trituró 2X con éter de dietilo, luego 2X con hexano. El sólido amarillo-anaranjado ligero resultante se colectó por filtración, se lavó con hexanos y se secó al vacio para proporcionar la amina desprotegida como esta sal bis de TFA (4g, 99% durante dos etapas) . CLEM m/z 353 (M+H)+. 110B. El Ejemplo 110 se preparó por acoplamiento 63A y la base libre de 110A de conformidad al procedimiento descrito por 62C. CLEM m/z 587.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, metanol-D4) 7d: 9.44 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H) , 7.43 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.24-7.11 (m, 5H) , 5.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.19 (dd, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H) , 3.09 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H) . Ejemplo 112 3-Amino-N-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3-cloro-fenil) -propionamida, sal del ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 112 se preparó por tratamiento del Ejemplo 109 con TFA en CH2C12 seguido por la purificación por CLAR preparativa. CLEM m/z 562.27 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.83 - 2.93 (m, 2 H) , 3.04 - 3.14 (m, 1 H) , 3.16 -3.24 (m, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 1 H) , 5.17 (td, J=7.69, 3.52 Hz, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 7.09 - 7.13 (m, 1 H) , 7.15 - 7.25 (m, 4 H) , 7.28 - 7.33 (m, 1 H) , 7.36 - 7.43 (m, 3 H) , 7.43 -7.47 (m, 1 H) , 7.84 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J=2.20 Hz, 1 H) . Ejemplo 113 N-{ (S) -1- [5-Cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -propionamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 113 se preparó de conformidad al procedimiento descrito por el Ejemplo 109 a partir de 63A y 65G. CLEM m/z 615.33 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.47 (t, J=7.47 Hz, 2 H) , 2.67 (t, J=6.81 Hz, 2 H) , 3.13 - 3.17 (m, 2 H) , 5.14 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.96 (s, 1 H) , 7.11 -7.14 (m, 2 H), 7.18 - 7.26 (m, 3 H) , 7.36 - 7.45 (m, 3 H) , 7.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.85 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 9.45 (s, 1 H) . Ejemplo 114 Éster metílico del ácido {4- [5-Cloro-2- ( (S) -l-{3-[5-cloro-2- (lH-tetrazol-5-il) -bencilo] -ureido} -2-fenil-etil) -lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 114A. 5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-l-tritil-lH-tetrazol : Al 4-cloro-2-metil-benzonitrilo (4 g, 26.4 mmoles) en DMF (20 ml) se agregó azida de sodio (5.15 g, 79 mmoles) y cloruro de amonio (4.23 g, 79 mmoles) y la reacción se calentó a 85°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y azida de sodio adicional (3.4 g) y NH4C1 (2.8 g) se agregó. La reacción se calentó a 24 h a 110°C, luego se dividió con Et20/NaOH 1 N /agua y se extrajo con Et20. La capa acuosa se hizo ácido y 5- (4-cloro-2-metil-fenil) -lH-tetrazol se colectó por filtración como un precipitado blanco (3.45 g) . CLEM m/z 195.2 (M+H)+. A este intermediario (3.45 g) se agregó DMF (20 ml), cloruro de tritilo (5.45 g, 19.55 mmoles), y TEA (3.68 ml, 26.4 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc/agua/salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS0 ) , y se concentraron para proporcionar 114A (8 g) . XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 2.49 (s, 3 H) , 7.10 - 7.19 (m, 5 H) , 7.22 - 7.29 (m, 3 H) , 7.27 - 7.40 (m, 9 H) , 8.03 (d, J=8.84 Hz, 1 H) . 114B. 5-(2-Azidometil-4-cloro-fenil)-l-tritil-lH-tetrazol : Al 114A (4 g, 9.15 mmoles) en cloroformo (20 ml) se agregó NBS (1.711 g, 9.61 mmoles) y peróxido de benzoilo (30 mg, 0.124 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. El NBS adicional y peróxido se agregaron y la reacción se calentó a 2 h adicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 5- (2-bromometil-4-cloro-fenil ) -1-tritil-lH-tetrazol (3.5 g, 74.1%). XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 4.78 (s, 2 H) , 7.04 - 7.14 (m, 5 H) , 7.24 - 7.35 (m, 11 H) , 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=8.34 Hz, 1 H) . Este intermediario (1.57 g, 3.04 mmoles) y azida de sodio (0.198 g, 3.04 mmoles) en DMF (8 ml ) se agitaron durante dos dias. La reacción se dividió con EtOAc/agua/salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04), y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea para dar 114B. CLEM m/z 195.2 (M+H-N3)+; 152.1 (M+H-N6)+. 114C. 5-Cloro-2- (lH-tetrazol-5-il) -bencilamina: Al H4B (0.153 g, 0.649 mmoles) en 2M NH3/MeOH (5 ml) se agregó una pequeña cantidad de una mezcla espesa de níquel Raney y la reacción se agitó bajo 25 psi (1.7575 kg/cm2) H2 durante 3 h, luego bajo 50 psi (3.515 kg/cm2) H2 durante 1 h. La reacción se filtró y se concentró para dar 114C. CLEM m/z 210.2 (M+H)+; 193.2 (M+H-NH3)+. 114D. El Ejemplo 114 se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 a partir de 114C y 52B. CLEM m/z 606.5 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.08 (d, J=7.58 Hz, 2 H) , 3.65 (s, 3 H), 4.39 (d, J=3.28 Hz, 2 H) , 4.95 (t, J=7.58 Hz, 1 H) , 6.99 - 7.05 (m, 2 H) , 7.05 - 7.16 (m, 3 H) , 7.37 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) , 7.43 (s, 4 H) , 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) . Ejemplo 115 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -2-fenil-1- (3-tiofen-3-il-propionilamino) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El ácido 3-Tiofen-3-il-propiónico se sintetizó a partir de ácido (E) -3-tiofen-3-il-acrilico siguiendo un procedimiento de literatura (Bonini, y otros, Eur . J. Org. Chem., 2004, 21, 4442-4451). Este intermediario se acopló a 52B de conformidad al procedimiento descrito por 62C para dar el Ejemplo 115. CLEM m/z 509.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD30D) d 2.48 (t, J=7.47 Hz, 2 H) , 2.84 (t, J=7.47 Hz, 2 H), 3.05 -3.H (m, i H) , 3.17 - 3.23 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 5.18 (m, 1 H) , 6.87 (d, J=5.27 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J=2.64 Hz, 1 H) , 7.13 - 7.16 (m, 2 H) , 7.19 (d, J=7.03 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.26 (m, 3 H), 7.51 (q, J=8.79 Hz, 4 H) . Ejemplo 116 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2-ciclopropil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 116A. Éster metílico del ácido {4- [2- ( (S) -1-Amino-2-ciclopropil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético : El 116A se preparó a partir del ácido (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-ciclopropil-propiónico comercialmente disponible siguiendo los procedimientos descritos por 84D, 84E, 84F, y 841. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 7.63 (d, 2H, J = 8), 7.52 (d, 2H, J = 8), 4.07 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.30 (m, 4H) , 1.74 (m, 2H) , 0.67 (m, 1H) , 0.43 (m, 2H) , 0.08 (m, 2H) . 116B. El Ejemplo 116 se preparó por acoplamiento de 63A con 116A de conformidad al procedimiento descrito por 62C. CLEM m/z 569 (M+H)+. XH-RMN (CD30D, 400 MHz): 9.47 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H, J = 8), 7.55 (m, 1H) , 7.54 (d, 2H, J = 8), 7.40 (m, 2H) , 4.96 (t, 1H, J = 7), 3.75 (s, 3H) , 3.30 (m, 3H), 2.76 (t, 2H, J = 7), 2.50 (t, 2H, J = 7), 1.71 (m, 2H) , 0.59 (m, 1H) , 0.43 (m, 2H) , 0.10 (m, 1H) , 0.0 (m, 1H) .

Ejemplo 117 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-metil-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 117A. 1- (2-Bromo-4-metil-fenil) -lH-tetrazol : A una solución de 2-bromo-4-metilanilina (7.50 g, 40.3 mmoles) en AcOH (20 ml ) se agregaron ortoformiato de trimetilo (4.71 g, 44.3 mmoles) y azida de sodio (3.93 g, 60.5 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno, se calentó a partir de 0°C a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H0 (2 x) , NaHCÜ3 saturado y NaCl saturado. La fase orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (7.90 g, 82% de rendimiento). CLEM m/z 241.11 (M+H)+. 117B. ácido 3-(5-metil-2-tetrazol-l-il-fenil)-propiónico : A una mezcla de 117A (956 mg, 4.00 mmoles), 3,3-dietoxiprop-1-eno (1562 mg, 12.00 mmoles), y Bu4NCl (1110 mg, 4.00 mmoles) en DMF (22 ml) se agregó Bu3N (1480 mg, 8.00 mmoles). A esta mezcla bajo N2 se agregó Pd(OAc)2 (26.9 mg, 0.12 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 1.5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con HCl 2N (10 ml) . La mezcla resultante se agitó durante 20 min, luego se evaporó. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar éster de etilo del ácido 3- ( 5-metil-2-tetrazol-l-il-fenil) -propiónico (695 mg, 66.8%). CLEM m/z 261.2 (M+H)+. A una solución de este intermediario (690 mg, 2.65 mmoles), en THF (10 ml ) se agregó 2N LiOH (10 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se acidifico a un f 3-4 con 2N HCl a 0°C. La mezcla se concentró y se extrajo con EtOAc (5 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se purificaron por CLAR preparativa para dar 117B (567 mg, 92%). CLEM m/z 233.2 (M+H)+. 117C. El Ejemplo 117 se preparó por acoplamiento de 117B con 52B de conformidad al procedimiento descrito por 62C. CLEM m/z 585.3 (M+H)+. Ejemplo 118 N-{ (S) -l-[5-Cloro-4-(4-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-metil-2-tetrazol-1-il-fenil) -propionamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 118 se preparó a partir del 117B y 65G siguiendo el procedimiento descrito por 109. CLEM m/z 595.4 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.34 (s, 3 H) , 2.43 (td, J=7.47, 3.08 Hz, 2 H) , 2.56 - 2.66 (m, 2 H) , 3.08 (dd, j=13.62, 7.91 Hz, 1 H) , 3.19 (dd, J=13.62, 7.47 Hz, 1 H) , .15 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=6.59 Hz, 2 H) , 7.16 - 7.25 (m, 6 H) , 7.38 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.83 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 9.40 (s, 1 H) . Ejemplo 119 1- (3-Cloro-2, 6-difluoro-bencil) -3-( (S) -1- [5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-urea, sal del ácido trifluoroacético 119A. 6- [5-Cloro-2- ( (S) -l-isocianato-2-fenil-etil) -lH-imidazol-4-il] -4-hidroxi-lH-quinolin-2-ona: A una solución de 65G (3.81 g, 10 mmoles) en DMF se agregaron piridina (2.426 ml, 30.0 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (2.419 g, 12.00 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a partir de 0°C a temperatura ambiente durante 4 dias. Los volátiles se removieron bajo vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 119A (0.52 g, 12.78%). CLEM m/z 409.22 (M+H)+. 119B. Ejemplo 119: A una solución de ( 3-cloro-2 , 6-difluorofenil ) metanamina (50mg, 0.282 mmoles) en DMF (1 ml) se agregaron 119A (30mg, 0.074 mmoles) y piridina (O.lmL, 1.236 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno 2 h. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 119. CLEM m/z 584.27 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.18 (d, J=7.47 Hz, 2 H) , 4.34 - 4.45 (m, J=14.94 Hz, 2 H) , 5.06 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 6.96 (td, J=9.01, 1.76 Hz, 1 H) , 7.10 - 7.14 (m, 2 H) , 7.16 - 7.27 (m, 3 H) , 7.36 - 7.43 (m, J=8.46, 8.46, 5.93 Hz, 2 H) , 7.80 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d: -117.64 (s, 1 F) -117.07 (s, 1 F) -77.42 (s, 7 F) . Ejemplos 120 y 121 Acido 3-(3-{ (S)-l-[5-Cloro-4-(4-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil }-ureido) -3- (3-cloro-fenil) -propionico Los compuestos del titulo se prepararon a partir del ácido 3-amino-3- (3-clorofenil) propanoico y 119A siguiendo el procedimiento descrito por 119B. Los dos diaestereómeros se separaron por CLAR preparativa. Ejemplo 120: El diaestereómero A (T.R. = 1.85min, columna: Fenomenex Luna C18, 30x4.6mm, 5m, relación de flujo: 5mL/min, MeOH/agua con 0.1% de TFA 0% hasta 100% gradiente en 2 min) . CLEM m/z 606.32 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.74 (ddd, J=19.55, 15.82, 6.81 Hz, 2 H) , 3.18 (d, J=7.47 Hz, 2 H) , 5.03 (t, J=7.47 Hz, 1 H) , 5.10 (t, J=6.81 Hz, 1 H) , 5.92 (s, 1 H), 7.13 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 7.17 - 7.22 (m, 2 H) , 7.23 - 7.28 (m, 4 H) , 7.32 (s, 1 H) , 7.36 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.78 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J=1.76 Hz, 1 H) .

Ejemplo 121: El diaestereómero B (T.R. = 1.91min, columna: Fenomenex Luna C18, 30x .6mm, 5m, relación de flujo: 5mL/min, MeOH/agua con 0.1% de TFA 0% hasta 100% gradiente en 2 min). CLEM m/z 606.31 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.74 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.12 - 3.23 (m, J=13.84, 13.84, 7.03 Hz, 2 H) , 5.05 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 5.09 (t, J=7.03 Hz, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 7.11 - 7.15 (m, 2 H) , 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 4 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.40 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.85 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) . Ejemplo 122 Ester 3-cloro-2 , 6-difluoro-bencílico del ácido { (S) -1- [5-Cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 122A. Ester de 4-nitro-fenílico del ácido 3-cloro-2 , 6-difluoro-bencil carbónico: A una solución de (3-cloro-2, 6-difluorofenil)metanol (1.50 g, 8.40 mmoles) en CH2C12 (25 ml) se agregaron piridina (0.747 ml, 9.24 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (1.693 g, 8.40 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a partir de 0°C a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con 1% NaOH frió, HCl 1M, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó para dar 122A (2.82 g, 98%). XHRMN (400 MHz, CDCI3) d: 5.40 (s, 2 H), 6.94 (t, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.39 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.41 - 7.52 (m, 1 H) , 8.26 (d, J=9.23 Hz, 2 H) . 19F RMN (376 MHz, CDC13) d: -114.60 (s, 1 F) -113.32 (s, 1 F) . 122B. Ejemplo 122: A una solución de 65G (75mg, 0.197 mmoles) en DMF (3 ml) se agregaron piridina (0.159 ml, 1.969 mmoles) y 122A (67.7 mg, 0.197 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 122 (58.6mg, 42.5%). CLEM m/z 585.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d: 3.08 - 3.28 (m, 2 H) , 4.97 (t, J=7.70 Hz, 1 H) , 5.05 - 5.31 (m, 2 H) , 5.95 (s, 1 H) 7.02 (t, J=9.07 Hz, 1 H) , 7.07 - 7.29 (m, 5 H) , 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.48 -7.57 (m, 1 H) , 7.85 (d, J=7.70 Hz, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) . 19F RMN (471 MHz, CD3OD) d: -116.84 (s, 1 F) -116.11 (s, 1 F) -77.43 (s, 3 F) . Ejemplo 123 Ester 6-(5-cloro-2-{ (S) -1- [3- (3-cloro-2-fluoro-bencil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-4-ilo del ácido 2 , 2-Dimetil-propionico, sal del ácido trifluoroacético A una solución del Ejemplo 65 (20.4 mg, 0.030 mmoles) en CH2C12 (2 ml) se agregaron piridina (0.024 ml, 0.300 mmoles) y cloruro de pivaloilo (5.42 mg, 0.045 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0°C durante 1 h luego se evaporó. El residuo resultante se disolvió en MeOH/agua (1:1) y se permitió agitar a temperatura ambiente durante lOmin. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 123 (17.5mg, 76%). CLEM m/z 650.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.46 (s, 9 H) , 3.15 - 3.22 (m, 2 H), 4.29 - 4.39 (m, 2 H), .06 (t, J=7.47 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.06 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 7.11 - 7.18 (m, 3 H) , 7.19 - 7.27 (m, 3 H) , 7.30 - 7.35 (m, 1 H) , 7.45 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.72 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . Ejemplo 124 N-{ (S) -1- [5-Cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidro-quinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (3-cloro-fenil) -3-propionilamino-propionamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución del Ejemplo 112 (11.2mg, 0.014 mmoles) en CH2C12 (2 ml) se agregaron piridina (0.011 ml, 0.142 mmoles) y cloruro de propionilo (3.93 mg, 0.043 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0°C durante 30 min. Dos gotas de agua se agregaron a la mezcla de reacción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacio y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 124 (7.2mg, 69.4%). CLEM m/z 618.44 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 0.95 - 1.11 (m, 3 H) , 2.08 - 2.25 (m, 2 H) , 2.59 - 2.75 (m, 2 H) , 3.03 - 3.25 (m, 2 H) , 5.10 - 5.19 (m, 1 H), 5.28 (t, J=7.03 Hz, 1 H) , 5.95 (s, 1 H) , 7.05 - 7.34 (m, 9 H), 7.40 (dd, J=8.35, 3.08 Hz, 1 H) , 7.77 - 7.95 (m, 1 H) , 8.22 (dd, J=11.64, 1.98 Hz, 1 H) . Ejemplo 125 Éster metílico del ácido {4- [5-Cloro-2- ( (S) -1- {3-[5-cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -bencilo] -ureido} -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 125A. 1- (2-Aminometil-4-cloro-fenil) -pirrolidin-2-ona: Al 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (0.3 g, 1.929 mmoles) y pirrolidin-2-ona (0.246 g, 2.89 mmoles) en DMF (5 ml) se agregó NaH (0.116 g, 2.89 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con EtOAc/agua/salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron para dar 5-Cloro-2- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -benzonitrilo (0.42 g) . CLEM m/z 221.2 (M+H)+. Este intermediario se convirtió a 125A siguiendo el procedimiento descrito por 102B. CLEM m/z 207.2 (M+H-NH3)+. XHRMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d: 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 2.57 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 3.56 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 6.50 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) . 125B. El Ejemplo 125 se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 a partir de 125A y 52B. CLEM m/z 621.5 (M+H) + . XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.01 - 2.09 (m, 2 H) 2.40 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 3.11 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 3.60 - 3.65 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 4.08 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 4.98 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.09 - 7.25 (m, 5 H) 7.27 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.45 (s, 4 H) . Ejemplo 126 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3-(3-cloro-bencil) -ureido] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 126A. N,N-bis (ter-butoxicarbonil) -2-bromo-5-clorobencilamina: Al l-bromo-4-cloro-2-metilbenceno (3.3 g, 16.06 mmoles) en CC14 (30 ml ) se agregaron NBS (3.43 g, 19.27 mmoles) y peróxido de benzoilo (10 mg, 0.041 mmoles) . La reacción se calentó 80°C durante la noche, luego se filtró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar l-bromo-2-bromometil-4-cloro-benceno (4.5 g) . """HRMN (400 MHz, CDC13) d: 4.53 (s, 2 H) 7.15 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) , 7.40 - 7.47 (m, 1 H) , 7.49 (d, J=8.59 Hz, 1 H) . Este intermediario se combinó con di-iminodicarbonato de terbutilo (3.49 g, 16.06 mmoles) y carbonato de cesio (5.23 g, 16.06 mmoles) en DMF (16 ml ) y se agitó durante la noche. La reacción se dividió con EtOAc/agua y se extrajo con EtOAc.

Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , y se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 126A (3.4 g) . XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.43 - 1.51 (m, 18 H) , 4.82 (s, 2 H) , 7.08 - 7.18 (m, 1 H) , 7.39 - 7.53 (m, 2 H) . 126B. 2-Bromo-5-cloro-bencilamina, sal del ácido clorhídrico: Al 126A (3.4 g, 8.08 mmoles) se agregó HCl 4N en dioxano (10 ml, 40.0 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con Et20, se filtró, y se evaporó para proporcionar 126B (1.47 g) . CLEM m/z 220.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.09 (s, 2 H) , 7.41 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J=2.75 Hz, 1 H) , 8.74 (s, 3 H) . 126C. Éster metílico del ácido [4- (2-{ (S) -1- [3- (2- Bromo-5-cloro-bencil) -ureido] -2-fenil-etil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico : El 126C se preparó de conformidad al procedimiento por la formación de urea descrito por el Ejemplo 16 a partir de 126B y 52B. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 3.30 (t, J=6.82 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) , 4.35 (dd, J=8.72, 6.44 Hz, 2 H) , 4.98 - 5.12 (m, 1 H) , 6.03 - 6.13 (m, 1 H), 6.21 - 6.35 (m, 1 H) , 7.07 (dd, J=8.21, 2.40 Hz, 1 H) , 7.18 (t, J=8.59 Hz, 3 H) , 7.23 - 7.29 (m, 2 H) , 7.42 (d, J=8.59 Hz, 1 H) , 7.44 - 7.51 (m, 2 H) , 7.56 (d, J=8.84 Hz, 2 H) , 7.77 (s, 1 H) . 126D. Ejemplo 126: Al 126C (50 mg, 0.081 mmoles) se agregaron 3, 3-dietoxiprop-l-eno (31.6 mg, 0.243 mmoles), BU3N (30.0 mg, 0.162 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (26.1 mg, 0.081 mmoles), DMF (1 ml) y acetato de paladio (II) (0.546 mg, 2.430 µmol) . La reacción se calentó a 80°C durante la noche. Una alícuota adicional de 3, 3-dietoxiprop-l-eno, BU3N, bromuro de tetrabutilamonio, y acetato de paladio (II) se agregó y se continuó calentando. La mezcla de reacción se evaporó, luego se purificó por cromatografía de vaporización instantánea y CLAR preparativa para dar el Ejemplo 126. CLEM m/z 538.5 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.24 (dd, J=7.58, 2.78 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H) , 4.21 - 4.36 (m, 2 H) , 5.12 (t, J=7.71 Hz, 1 H) , 7.12 - 7.21 (m, 3 H) , 7.20 - 7.35 (m, 6 H) , 7.49 - 7.62 (m, 4 H) . Ejemplo 127 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético EI 63A se acopló a 82G de conformidad al procedimiento descrito por 62C para dar el Ejemplo 127. CLEM m/z 609.5 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.72 - 9.80 (2 H, m) , 8.40 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.57 - 7.59 (2 H, , J=3.3 Hz), 7.55 - 7.57 (1 H, m) , 7.49 - 7.54 (4 H, m) , 7.43 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.79 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.05 - 5.12 (1 H, m) , 3.70 (3 H, s), 3.66 (3 H, s), 3.07 (1 H, dd, J=14.3, 7.1 Hz), 2.87 (1 H, dd, J=14.0, 7.4 Hz), 2.56 (2 H, t, J=7.4 Hz) , 2.34 (2 H, t, J=7.4 Hz) . Ejemplo 128 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2- [1- (4-metoxi-bencil) -lH-pirazol-3-il] -etil} -lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 128A. Éster metílico del ácido [4- (2-{ (S) -1-Amino-2-[l- (4-metoxi-bencil) -lH-pirazol-3-il] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido diclorhídrico: El 128A se preparó a partir del 83A siguiendo el procedimiento descrito por 82A-G. CLEM m/z 481.3 (M+H)+. 128B. El Ejemplo 128 se preparó por acoplamiento de 63A con 128A de conformidad al procedimiento descrito por 62C. CLEM m/z 715.6 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.73 -9.79 (2 H, m) , 8.40 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.54 - 7.61 (3 H, m) , 7.48 - 7.54 (5 H, m) , 7.04 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.76 (2 H, d, J=8.8 Hz), 5.85 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.08 - 5.15 (3 H, ) , 3.66 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 3.08 (1 H, dd, J=14.3, 7.7 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=14.3, 7.1 Hz), 2.55 (2 H, t, J=7.4 Hz), 2.33 (2 H, t, J=7.7 Hz) .

Ejemplo 129 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2- (1 ,5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico El éster de metilo del ácido (4- { 2- [ (S) -l-Amino-2-(1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético, se preparó a partir del 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carbaldehido siguiendo el procedimiento descrito por 82A-G. Este intermediario se acopló con 63A de conformidad al procedimiento descrito por 62C para proporcionar el Ejemplo 129. CLEM m/z 623.6 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.57 (1 H, s), 9.73 - 9.85 (2 H, m) , 8.50 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.50 - 7.59 (6 H, m) , 5.64 (1 H, s), 5.04 - 5.12 (1 H, m) , 3.67 (3 H, s), 3.63 (3 H, s), 3.13 (1 H, dd, J=15.1, 7.4 Hz), 2.93 (1 H, dd, J=15.1, 7.4 Hz), 2.57 (2 H, t, J=7.7 Hz), 2.34 (2 H, t, J=7.4 Hz), 2.00 (3 H, s) . Ejemplo 130 Éster metílico del ácido (4-{2- [1- [3- (5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -propionilamino] -2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 130A. Ester de bencilo del ácido (E) -2-ter- Butoxicarbonilamino-3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -acrílico: El 4-yodo-l-metil-lH-pirazol (0.750 g, 3.61 mmoles) y éster de bencilo del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-acrilico (1.00 g, 3.61 mmoles) se disolvieron en DMF (10 ml) . A la solución se agregó tetra-n-butilcloruro de amonio (1.102 g, 3.97 mmoles) y TEA (1.508 ml, 10.82 mmoles). La solución desgasificada se evacuó y se mojó con N2 (3x) . El acetato de paladio (II) (0.040 g, 0.180 mmoles) se agregó, y la mezcla se desgasificó como se describe arriba, luego se agitó bajo N2 durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua, 5% ácido cítrico, y salmuera, luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se evaporaron para dar un aceite café oscuro que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar 130A como un aceite amarillo/anaranjado (0.37 g, 29%). 130B. Ácido 2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -propionico: El 130A (0.374 g, 1.046 mmoles) se disolvió en MeOH (20 ml) . La solución se evacuó y se puso a reflujo con nitrógeno 3x, luego (S, S) -EtDuFosRh ( I ) (0.038 g, 0.052 mmoles) se agregó y la reacción se agitó durante 3 d bajo 55 psi (3.8665 kg/cm2) H2 presión. El MeOH se removió en un evaporador rotatorio. Una mezcla del producto y material de partida se obtuvo. El material se separó a partir de cristalización por cromatografía de gel de silice para proporcionar un aceite viscoso incoloro el cual se determinó por RMN que es aproximadamente una mezcla 3:1 del material de partida al producto. Este material se volvió a disolver en 20 ml de MeOH y se agregó a un matraz que contiene 90 mg de 10%Pd/C (humedad, Degussa) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó y se evacuó y se mojó con nitrógeno (3x) luego se agitó bajo un globo de H2 durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de celite®, se lavó con MeOH, y se descartó. El filtrado se evaporó. El 130B (0.187 g, 66.4% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco después de secarse durante la noche al vacio. CL/EM m/z 270.3 (M+H)+; 214.2 (M+H-tBu)+. 130C. Éster metílico del ácido (4-{2- [1-ter-Butoxicarbonilamino-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -etil] -1H-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico: El 130B (0.185 g, 0.687 mmoles) se disolvió en DMF (4.5 ml ) y KHC03 (0.083 g, 0.824 mmoles) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20-30 min luego se enfrió en una baño de hielo mientras una solución de 82D (0.224 g, 0.824 mmoles) en DMF (1.5 ml ) se agregó gota a gota. El baño de hielo se removió después de -1 h y se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x) , NaHC03 saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El cetoéster se volvió a disolver en una mezcla de xileno (6 ml) y EtOH (1 ml) y se transfirió a un frasco de microondas de 20 ml . El acetato de amonio (0.530 g, 6.87 mmoles) se agregó, y el frasco se tapó. La reacción se calentó con agitación en un reactor de microondas a 160°C durante 30 min, luego se dejó mantener a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. La cromatografía de vaporización instantánea proporcionó el producto de imidazol (0.203 g, 67.1%) como un sólido anaranjado ligero. CL/EM m/z 441.5 (M+H)+. 130D. Ejemplo 130: El 130C (60 mg, 0.136 mmoles) se disolvió en CH2C12 (1 ml) y TFA (0.25 ml, 3.24 mmoles) se agregó. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno, luego se evaporó hasta secarse y se usó sin purificación. La sal TFA cruda de la amina desprotegida se volvió a disolver en DMF (1.5 ml) y 63A (34.4 mg, 0.136 mmoles), HOBT (25.03 mg, 0.163 mmoles), N-metilmorfolina (0.075 ml, 0.681 mmoles) y EDC (31.3 mg, 0.163 mmoles) se agregaron. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una cubierta de argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHCÜ3 saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 130 (32 mg, 34.1% de rendimiento) como un sólido blanco opaco. 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.79 (1 H, s), 9.68 (1 H, s), 8.54 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.51 - 7.58 (2 H, m) , 7.39 -7.51 (15 H, m) , 7.30 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 4.84 - 4.96 (1 H, m) , 3.62 (3 H, s), 3.58 (3 H, s), 2.86 - 3.02 (2 H, m) , 2.45 - 2.51 (2 H, m) , 2.30 - 2.36 (2 H, m) . CL/EM m/z 575.6 (M+H)+. Ejemplo 131 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [1- [ (E) -3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 131A. Éster metílico del ácido (E) -2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -acrílico : El Boc-metil-2- (dimetilfosfonio) glicinato (0.718 g, 2.417 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (5 ml) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. A esta solución se agregó DBU (0.334 ml, 2.215 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 min, seguido por la adición gota a gota de una solución de 1-etil-lH-pirazol-4-carbaldehido (0.25 g, 2.014 mmoles) en CH2C12 (5 ml) durante 15-20 min. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con ácido cítrico al 5% y salmuera, luego se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar 131A (0.434 g, 73.0% de rendimiento) como una goma espesa incolora. 131B. Éster metílico del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -propiónico : El 131A (0.434 g, 1.470 mmoles) se disolvió en MeOH (20 ml) y se transfirió a un matraz de hidrogenación de 200 ml . La solución se evacuó y se puso a reflujo con nitrógeno 3x, luego (S, S) -EtDuFosRh (I) (0.053 g, 0.073 mmoles) se agregó y la reacción se agitó durante el fin de semana bajo 55 psi (3.8665 kg/cm2) H2 de presión. El MeOH se removió en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar una mezcla -1:1 del material de partida y el producto por 1H-RMN (0.286 g, 65.5% de rendimiento) . Esta mezcla se volvió a disolver en MeOH (20 ml ) y se agregó a un matraz que contiene 90 mg de 10%Pd/C (húmedo, Degussa) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó y se evacuó y se mojó con nitrógeno (3x) luego se agitó bajo un globo de H2 durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de celite, se lavó con MeOH, y se descartó. El filtrado se evaporó para proporcionar el éster de amino saturado (0.284 g, 65.0% de rendimiento) como un jarabe incoloro después de secarse al vacio durante la noche. XHRMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.27 (1 H, s), 7.18 (1 H, s), 5.01 (1 H, d, J=7.7 Hz), 4.50 (1 H, d, J=7.7 Hz), 4.12 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 2.95 -2.99 (2 H, m) , 1.46 (3 H, t, J=7. Hz), 1.44 (9 H, s). CL/EM m/z 298.3 (M+H)+; 242.2 (M+H-tBu)+. 131C. Acido 2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (1-etil-lH-pirazol-4-il) -propiónico : El 131B (0.28 g, 0.942 mmoles) se disolvió en THF (5.6 ml) y hidróxido de litio 1M (1.412 ml, 1.412 mmoles) se agregó junto con una pequeña cantidad de MeOH. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante -2 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de ácido cítrico acuoso al 5% y se extrajo 2x con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el ácido (0.257 g, 96% de rendimiento) como un sólido blanco después de secarse al vacio. CL/EM m/z 284.3 (M+H)+; 228.2 (M+H-tBu)+. 131D. Éster metílico del ácido (4-{2- [1-ter-Butoxicarbonilamino-2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -etil] -1H-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico : Este intermediario se preparó en 65% de rendimiento a partir de 131C usando el procedimiento descrito por 130C. CLEM m/z 455.4 (M+H)+. 131E. Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico: El 131D (0.205 g, 0.451 mmoles) se disolvió en una mezcla de cloroformo (10 ml ) y acetonitrilo (10 ml) y NCS (0.072 g, 0.541 mmoles) se agregó.

La mezcla de reacción resultante se calentó en un baño de aceite a 65°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar 131E (0.199 g, 90% de rendimiento) como un sólido café-anaranjado. XHRMN (500 MHz, CDC13) d ppm 10.20 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 6.68 (1 H, s), 5.13 (1 H, d, J=8.8 Hz), 4.70 - 4.82 (1 H, m) , 4.09 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.80 (3 H, s), 3.18 (2 H, d, J=6.6 Hz), 1.42 - 1.46 (12 H, m) . CL/EM m/z 489.1 (M+H)+. 131F. El Ejemplo 131 se preparó a partir del 131E y 62B en 67% de rendimiento usando los procedimientos descritos por 130D seguido por la purificación por CLAR de fase inversa. XHRMN (500 MHz, DMSO-d5) d ppm 12.57 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.66 - 7.78 (2 H, m) , 7.54 - 7.61 (2 H, m) , 7.48 - 7.54 (2 H, m) , 7.37 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 6.77 -6.91 (2 H, m) , 5.03 (1 H, t, J=8.0 Hz), 4.00 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.66 (3 H, s), 2.96 - 3.08 (1 H, m) , 2.89 (1 H, dd, J=14.6, 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J=7.1 Hz). CL/EM m/z 621.0 (M+H)+.

Ejemplo 132 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [1- [ (E) -3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1-n-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 132 se preparó usando las etapas descritas por el Ejemplo 131 partiendo del 1-n-propilpirazol- 4-carboxaldehido comercialmente disponible. """HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.56 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.65 - 7.77 (2 H, m) , 7.54 - 7.59 (2 H, m) , 7.47 - 7.54 (2 H, m) , 7.33 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 6.79 - 6.90 (2 H, m) , 4.97 - 5.11 (1 H, m) , 3.92 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.66 (3 H, s), 2.95 - 3.05 (1 H, m) , 2.89 (1 H, dd, J=14.6, 7.4 Hz), 1.54 - 1.72 (2 H, m) , 0.68 (3 H, t, J=7.4 Hz). CL/EM m/z 635.0 (M+H)+. Ejemplo 133 Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1- [3- (5-Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2- (1-isopropil-lH-pirazol-4-il) -etil] -lH-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico , sal del ácido trifluoroacético 133A. Ester metílico del ácido (E)-2-ter- Butoxicarbonilamino-3- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -acrílico: El producto de olefina se obtuvo en 86% de rendimiento a partir de carboxaldehido de l-isopropil-4-pirazol siguiendo el procedimiento descrito por 131A. XHRMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.70 (1 H, s) , 7.63 (1 H, s), 7.40 (1 H, s), 6.05 (1 H, bs), 4.43 - 4.56 (1 H, m) , 3.82 (3 H, s), 1.52 (3 H, s), 1.51 (3 H, s), 1.48 (9 H, s). CL/EM m/z 310.4 (M+H)+. 133B. Éster metílico del ácido 2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -propionico: El 133A (0.58 g, 1.875 mmoles) se disolvió en MeOH (10 ml) y se transfirió a un matraz de hidrogenación de 100 ml . La solución se desgasificó en un múltiple por evacuación y se mojó con N2 (3x). El (S, S) -EtDuFosRh ( I ) (60 mg, 0.083 mmoles) luego se agregó al matraz, y los contenidos se agitaron bajo presión 55 psi (3.8665 kg/cm2) H2 durante la noche. La reacción se desgasificó como arriba y una alícuota fresca del catalizador (-35 mg) se agregó. La reacción luego se agitó bajo 55 psi (3.8665 kg/cm2) atmósfera H2 durante 3-4 h adicionales. La cromatografía de vaporización instantánea proporciona una mezcla -3:1 del producto hasta material de partida (306 mg) . Esta mezcla se volvió a disolver en MeOH (15 ml), e hidrogenación durante (S, S) -EtDuFosRh ( I ) (0.036 g, 0.050 mmoles) se repitió como se describe arriba. El metanol se removió en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar 133B (0.178 g, 57.2% de rendimiento) como un aceite incoloro. CL/EM m/z 312.4 (M+H)+; 256.3 (M+H-tBu)+. 133C. Acido 2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (1-isopropil-lH-pirazol-4-il) -propionico: El 133C se obtuvo por saponificación de 133B siguiendo el procedimiento descrito por 132C. 133D. El Ejemplo 133 se preparó a partir del 133C usando los procedimientos descritos por 130C y 130D. """HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.77 (1 H, s), 9.68 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.50 - 7.57 (2 H, m) , 7.40 - 7.50 (5 H, m) , 7.31 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 4.84 - 4.95 (1 H, m) , 4.17 - 4.32 (1 H, m) , 3.58 (3 H, s), 2.93 (2 H, d, J=7.7 Hz), 2.44 - 2.57 (2 H, m) , 2.26 - 2.36 (2 H, m) , 1.19 (6 H, d, J=6.6 Hz) . CL/EM m/z 603.6 (M+H)+. Ejemplo 134 Ester metílico del ácido (4- {5-Cloro-2- [1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 134A. Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico: El 130C se trató con NCS usando el procedimiento descrito por 131E para proporcionar 134A en 79% de rendimiento como un sólido amarillo ligero. XHRMN (500 MHz, CDC13) d ppm 10.23 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.20 (1 H, s), 6.68 (1 H, s), 5.11 (1 H, d, J=6.0 Hz), 4.76 (1 H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.19 (2 H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9 H, s). CL/EM m/z 475.1 (M+H)+. 134B. El Ejemplo 134 se preparó en 64% de rendimiento a partir de 134A y 62B usando los procedimientos descritos por 130D y se purificó por CLAR de fase inversa. XHRMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 12.57 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.69 - 7.78 (2 H, m) , 7.55 - 7.61 (2 H, m) , 7.48 - 7.55 (2 H, m) , 7.35 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 6.78 - 6.91 (2 H, m) , 5.00 - 5.08 (1 H, ) , 3.72 (3 H, s), 3.66 (3 H, s), 3.01 (1 H, dd, J=14.3, 7.1 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=14.6, 7.4 Hz). CL/EM m/z 607.0 (M+H)+. Ejemplo 135 Éster metílico del ácido (4-{2- [1- [3- (5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -propionilamino] -2- (l-etil-lH-pirazol-4-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 135 se preparó a partir del 131D usando los procedimientos descritos por 130D. """HRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.78 (1 H, s), 9.68 (1 H, s), 8.53 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.50 - 7.58 (2 H, m) , 7.40 - 7.50 (5 H, m) , 7.31 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 4.84 - 4.95 (1 H, m) , 3.91 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.58 (3 H, s), 2.94 (2 H, d, J=7.7 Hz), 2.44 - 2.56 (2 H, m) , 2.27 - 2.36 (2 H, m) , 1.15 (3 H, t, J=7.1 Hz) . CL/EM m/z 589.4 (M+H)+.

Ejemplo 136 Ester metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético Una mezcla de 82G (51 mg, 0.114 mmoles), 62B (28.5 mg, 0.114 mmoles), HOBT (20.93 mg, 0.137 mmoles), N-metilmorfolina (65 µl, 0.591 mmoles), y EDC (26.2 mg, 0.137 mmoles) en DMF (1 ml) se agitó bajo argón durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x) , NaHC03 saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en MeOH, se filtró y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 136 (45 mg, 54.8% de rendimiento) como un sólido blanco. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.85 (1 H, s), 9.76 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 7.92 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.68 - 7.77 (2 H, m) , 7.54 - 7.62 (2 H, m) , 7.49 - 7.55 (2 H, m) , 7.47 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.76 - 6.91 (2 H, m) , 5.87 (1 H, d, J=1.6 Hz), 5.22 (1 H, q, J=7.7 Hz), 3.72 (3 H, s) , 3.66 (3 H, s), 3.15 (1 H, dd, J=14.6, 7.4 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=14.3, 7.7 Hz) . CL/EM m/z 607.3 (M+H)+.

Ejemplo 137 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [1- [ (E) -3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1-etil-lH-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 137A. Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-2- (l-etil-lH-pirazol-3-il) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico : El intermediario de cloroimidazol se preparó en 5 etapas a partir de carboxaldehido de l-etil-3-pirazol siguiendo los procedimientos descritos por 82A-C y 82E-F. CL/EM m/z 389.3 (M+H)+. 137B. Ejemplo 137: El 137A (0.2 g, 0.409 mmoles) se disolvió en CH2C12 (2.5 ml ) y TFA (0.6 ml , 7.79 mmoles) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante - 5h. La solución se evaporó hasta secarse y se trituró con éter/hexano para dar un sólido el cual se volvió a suspender en éter, se decantó y se secó al va cío para proporcionar la sal bis-TFA de la amina desprotegida (0.101 g, 40.0% de rendimiento) como un sólido que se usó sin purificación. El CL/EM m/z 389.3 (M+H)+. Este intermediario (50 mg, 0.081 mmoles) se disolvió en DMF (1.5 ml) y 62B (22.5 mg, 0.090 mmoles), HOBT (16 mg, 0.104 mmoles), N-metilmorfolina (0.050 ml, 0.455 mmoles) y EDC (20 mg, 0.104 mmoles) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo una cubierta de argón a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x) , NaHC03 saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en MeOH, se filtró y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 137 (20 mg, 33.5% de rendimiento) como un sólido blanco opaco. CL/EM m/z 621.1 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.85 (1 H, s), 9.77 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.67 - 7.79 (2 H, m) , 7.54 - 7.60 (2 H, m) , 7.47 - 7.55 (3 H, m) , 6.84 (2 H, d, J=3.8 Hz), 5.87 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.21 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.00 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.66 (3 H, s), 3.15 (1 H, dd, J=14.3, 7.1 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=14.3, 7.7 Hz), 1.27 (1 H, t, J=7.1 Hz) . Ejemplo 138 4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -benzamida, sal del ácido trifluoroacético 138A. Acido (S) -2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -propionico : El aminoácido quiral se preparó a partir del 1, 5-dimetil-3-pirazolecarboxaldehido usando los procedimientos descritos por 82A-C. CLEM m/z 284.1 (M+H)+; 228.1 (M+H-tBu)+. 138B. Ester ter-butílico del ácido [ (S) -1- [4- (4- Ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2- (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -carbámico: El 138A (0.25 g, 0.882 mmoles) se disolvió en DMF (5 ml ) y KHC03 (0.106 g, 1.059 mmoles) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante -20 min luego se enfrió en una baño de hielo mientras una solución de 4- (2-bromoacetil ) benzonitrilo (0.237 g, 1.059 mmoles) en DMF (2 ml ) se agregó gota a gota. La reacción se agitó a temperatura de baño de hielo durante 2 h luego se permitió llegar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHC03 saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar el intermediario de cetoéster crudo. Este material se disolvió en una mezcla de xileno (5 ml) y EtOH (1 ml ) y se transfirió a un frasco de microondas de 20 ml . El acetato de amonio (0.680 g, 8.82 mmoles) se agregó y el frasco se selló. La mezcla resultante se calentó con agitación en un reactor de microondas a 160°C durante 30 min luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el imidazol como una espuma anaranjada (0.254 g, 70.8% de rendimiento). CLEM m/z 407.1 (M+H)+. 138C. Ester ter-butílico del ácido [ (S) -1- [5-Cloro- 4- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2- (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -carbámico: El 138B (0.25 g, 0.615 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (10 ml ) y NCS (0.099 g, 0.738 mmoles) se agregó. La mezcla resultante se agitó a reflujo en un baño de aceite a 80°C durante 4 h bajo N2. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el producto deseado contaminado con dos impurezas menores (0.248 g, 91% de rendimiento) como una espuma anaranjada. CLEM para el producto: m/z 441.0 (M+H)+. 138D. Ejemplo 138: El 138C (0.245 g, 0.556 mmoles) se disolvió en CH2C12 (2 ml ) y TFA (0.5 ml, 6.49 mmoles) se agregó. La solución oscura resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se evaporó hasta secarse. El residuo se trituró con éter para proporcionar un sólido color marrón que se secó al vacio para dar la sal bis-TFA de la amina deseada (0.18 g, 56.9% de rendimiento) contaminado con algo del producto de dicloro a partir de la etapa previa. Una porción de este intermediario (90 mg, 0.158 mmoles) se disolvió en DMF (2 ml ) y 62B (39.7 mg, 0.158 mmoles), HOBT (29.1 mg, 0.190 mmoles), N-metilmorfolina (0.087 ml, 0.791 mmoles) y EDC (36.4 mg, 0.190 mmoles) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó bajo una cubierta de argón durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHC03 saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se volvió a disolver en DMSO (2 ml) y K2C03 (65.6 mg, 0.475 mmoles) seguido por 30% H202 (0.194 ml, 1.899 mmoles) se agregaron. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 138 (9.4 mg, 8.42% de rendimiento) como un sólido amarillo ligero. CL/EM m/z 591.0 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.85 (1 H, s), 8.95 (1 H, s), 7.89 - 8.07 (3 H, m) , 7.81 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.70 - 7.78 (2 H, m) , 7.40 (1 H, s), 6.91 (1 H, d, J=15.9 Hz), 6.72 - 6.82 (1 H, m) , 5.31 (1 H, q, J=7.5 Hz), 3.71 (3 H, s), 3.28 - 3.41 (2 H, m, J=7.7 Hz), 2.01 (3 H, s) . Ejemplo 139 2- (2- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -2- (4-cloro-5- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) etil) oxazole-4-carboxilato de (E) -metilo 139A. 2- (3-ter-butoxi-2- (difenilometilenamino) -3- oxopropil) oxazole-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de 2-(difenilmetilenamino) acetato de ter-butilo (1.0 g, 3.39 mmoles), 2- (clorometil) oxazol-4-carboxilato de metilo (0.594 g, 3.39 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (0.109 g, 0.339 mmoles) en DCM anhidro (25 ml) se agitó a -78°C bajo una atmósfera de argón, luego 2-ter-butilimino-2-dietilamino-l, 3-dimetilperhidrodiazafosforina (1.208 g, 4.40 mmoles) se agregó gota a gota. Se continuó agitando mientras gradualmente se calentó la solución a temperatura ambiente durante 26 h. El solvente se removió al vacio para dar un aceite café ligero, el cual se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar 139A como un aceite amarillo pálido. CL/EM m/z 435 (M+H)+. ^RMN (CDC13, 400 MHz): 8.09 (s, 1H) , 7.56 (d, 2H, J = 7), 7.43 (m, 4H) , 7.30 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 4.51 (dd, 1H, J = 9, 7), 3.88 (s, 3H) , 3.47 (dd, 1H, J = 16, 7), 3.38 (dd, 1H, J = 16, 9), 1.43 (s, 9H) . 139B. 2- (2-amino-3-ter-butoxi-3-oxopropil) oxazol-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de 139A (620 mg, 1.427 mmoles), 15% de ácido cítrico (25 ml ) y THF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se vació en un embudo de separación y se extrajo tres veces con Et2?. La capa acuosa se basificó con 1 N NaOH hasta un f 9, luego se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió a partir del filtrado al vacio para dar 139B como un aceite turbio. CL/EM m/z 271 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz): 8.50 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (t, 1H, J = 7), 3.30 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) . 139C. Acido 2- (ter-Butoxicarbonilamino) -3- (4- (metoxicarbonil) oxazol-2-il) propanoico: Una mezcla de 139B (380 mg, 1.406 mmoles) y TFA (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución turbia se concentró al vacio para dar un sólido ceroso amarillo. Este intermediario crudo se tomó en agua (2 ml) y THF (2 ml) , di-t-butildicarbonato (0.307 g, 1.406 mmoles) se agregó, y como bicarbonato de sodio (591 mg, 7.03 mmoles) se agregó en porciones una pequeña cantidad de la evolución del gas ocurrió. La mezcla blanca turbia se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se neutralizó cuidadosamente con HCl ÍN. Las tres extracciones con EtOAc, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y el removido del solvente al vacio proporcionó 139C como un aceite amarillo (440 mg) . CL/EM m/z 315 (M+H)+. XHRMN (CDC13, 400 MHz): 8.19 (s, 1H) , 6.03 (m, 1H + H20) , 5.59 (m, 1H) , 4.76 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) , 3.44 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) . 139D . 2- (2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (2- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -2-oxoetoxi) -3-oxopropil) oxazol-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de 139C (440 mg, 1.400 mmoles), 82D (381 mg, 1.400 mmoles) y carbonato de cesio (228 mg, 0.700 mmoles) en DMF (5 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (70 ml) y la mezcla se lavó tres veces con una solución de 10% LiCl. La solución orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se removió al vacio para dar 139D como un aceite amarillo (540 mg) . CLEM m/z 506 (M+H)+. XHRMN (CDC13, 400 MHz): 8.19 (s, 1H) , 7.87 (m, 3H) , 7.53 (m, 2H) , 5.54 (s, 1H), 5.43 (d, 1H, J = 16), 5.32 (d, 1H, J = 16), 4.84 (d, 1H, J = 6), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 4H) , 3.53 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H). 139E . 2- (2- (ter-Butoxicarbonilamino) -2- (5- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) etil) oxazol-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de 139D (540 mg, 1.068 mmoles) y acetato de amonio (412 mg, 5.34 mmoles) en xileno (10 ml) se sumergió en un baño de aceite precalentado a 140°C. Se continuó agitando durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacio para dar aceite café amarillo. La cromatografía de vaporización instantánea proporciona el producto de imidazol deseado como un sólido color marrón pálido, (103 mg, 20%). CLEM m/z 486 (M+H)+: XHRMN (CDC13, 400 MHz): 8.17 (s, 1H) , 7.68 (d, 2H, J = 7), 7.39 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 5.92 (m, 1H) , 5.28 (d, 1H, J = 7), .25 (d, 1H, J = 9), 3.91 (s, 3H) , 3.78(s, 3H) , 3.62 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) . 139F. 2- (2- (ter-Butoxicarbonilamino) -2- (4-cloro-5-(4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) etil) oxazol-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de 139E (103 mg, 0.212 mmoles) y NCS (34.0 mg, 0.255 mmoles) en acetonitrilo (6 ml ) se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacio para dar un aceite amarillo café. La cromatografía de vaporización instantánea dio 139F como un polvo amarillo pálido (90 mg) . CL/EM m/z 520 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz): 8.49 (s, 1H) , 7.64 (d, 2H, J = 8), 7.54 (d, 2H, J = 8), 5.23 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H), 3.49 (m, 1H) , 3.33 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) . 139G. 2-(2-amino-2-(4-cloro-5-(4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) etil) oxazol-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de 139F (90 mg, 0.173 mmoles) y TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se removió al vacio. El residuo se trató con una solución de Na2C03 saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió al vacio para dar 139G como un aceite amarillo que se solidificó para mantener (76 mg) . CL/EM m/z 420 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz): 8.38 (s, 1H) , 7.53 (d, 2H, J = 8), 7.43 (d, 2H, J = 8), 4.79 (m, 2H, dependiendo de la concentración), 4.62 (t, 1H, J = 6) , 3.77 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H, J = 16, 8), 3.32 (dd, 1H, J = 16, 8) , 3.22 (s 2H) . 139H. Ejemplo 139: Una mezcla de 62B (45.4 mg, 0.181 mmoles), HOBT (30.5 mg, 0.199 mmoles), EDC (38.2 mg, 0.199 mmoles) y DIEA (0.158 ml, 0.905 mmoles) en DMF (0.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Una solución de 139F (76 mg, 0.181 mmoles) en DMF (1 ml) se agregó y se continuó agitando durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la mezcla resultante se lavó con una solución 10% LiCl tres veces. La solución orgánica se secó sobre MgS0 y se filtró. El solvente se removió al vacio para dar un aceite rojizo, que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar el Ejemplo 139 como un sólido color marrón (100 mg) . CL/EM m/z 652 (M+H)+. XHRMN (DMSO-d6, 400 MHz): 12.78 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 8.90 (d, 1H, J = 6), 8.75 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.60 (d, 2H, J = 7), 7.54 (d, 2H, J = 7), 6.90 (d, 1H, J = 14), 6.78 (d, 1H, J = 14), 5.51 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H), 3.48 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) . Ejemplo 140 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -2- (4-oxociclohexil) etil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S,E) -metilo 140A. 1 , 4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carboxilato de etilo: Una mezcla de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (2 g, 11.75 mmoles), etilenglicol (0.655 ml, 11.75 mmoles) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (0.020 g, 0.118 mmoles) en tolueno (25 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 24 h. El solvente se removió al vacio para dar un liquido amarillo ligero que se purificó por destilación al vacio para dar 140A como un liquido claro (1.31 g) . 1HRMN (CDC13, 400 MHz) d 4.13 (q, 2H, J = 7), 3.94 (s, 4H) , 2.33 (m, 1H) , 1.92 (m, 2H) , 1.79 (m, 4H) , 1.58 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7) . 140B. 1 , 4-Dioxaspiro [4.5] decan-8-ilmetanol : El hidruro de aluminio litio (0.251 ml, 6.07 mmoles) se agregó en porciones a una solución de 140A (1.3 g, 6.07 mmoles) en THF (15 ml) bajo argón. La evolución del gas vigorosa ocurrió. Se continuó agitando durante 27 h, luego la suspensión se trató con 0.25 ml agua, 0.25 ml ÍN NaOH y 0.75 ml agua. Después de 5 minutos de agitación, una suspensión blanca se formó. La filtración a través de celite® y el removido del solvente al vacio a partir del filtrado dio 140B como un liquido incoloro claro (1.01 g) . XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 3.94 (s, 4H) , 3.48 (br s, 2H) , 1.78 (d, 4H, J = 7), 1.55 (t, 4H, J = 7), 1.26 (d, 2H, J = 7). 140C. El 1 , 4-Dioxaspiro [4.5] decano-8-carbaldehído : El dicromato de piridinio (3.31 g, 8.80 mmoles) se agregó en porciones a una solución de 140B (1.01 g, 5.86 mmoles) en DCM (5 ml ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (100 ml) y las sales de cromo se muelen en granulos finos. La suspensión café se filtró a través de una almohadilla de gel de silice en celite®. La almohadilla se lavó con éter adicional 50 ml . El solvente se removió al vacio a partir del filtrado para dar 140C como un liquido incoloro claro (490 mg) . XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 9.65 (s, 1H) , 3.94 (s, 4H), 2.25 (m, 1H) , 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.60 (m, 2H) . 140D . 2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (1 , 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il)propanoato de (2S)-2-(4-(metoxicarbonilamino) fenil) -2-oxoetilo: El 140D se preparó a partir del 140C por una serie de etapas similares a 82A-82E, con Cs2C0 usadas en lugar de KHC03 en la etapa 82E. CL/EM m/z 520 (M-H)-. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.86 (d, 2H, J = 8), 7.51 (d, 2H, J = 8), 6.93 (s, 1H) , 5.46 (d, 1H, J = 16), 5.26 (d, 1H, J = 16), 5.20 (s, 1H) , 4.93 (m 1H) , 4.49 (m, 1H) , 3.94 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 1.91 (m, 1H) , 1.54 (m, 9H) , 1.45 (s, 9H) . 140E . 4- (2- (l-amino-2- (4-oxociclohexil) etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S)-metilo: El 4- (2- ( l-t-butoxicarbonilamino-2- (4-oxociclohexil) etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo se preparó a partir del 140D por un procedimiento similar a 82F. Este intermediario (109 mg, 0.204 mmoles) y TFA (2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 1.25 h. El solvente se removió al vacio y el residuo se trató con una solución de Na2CÜ3 saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se evaporaron para dar 140E como un sólido amarillo pálido (67 mg) . CL/EM m/z 390 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.54 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 4.82 (m, 5H) , 3.66 (s, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 2.09 (m, 4H) , 1.73 (m, 2H) , 1.35 (m, 3H) . 140F. El Ejemplo 140 se preparó a partir del 140E y 62B por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 623 (M+H)+. XHRMN (CD3OD, 400, MHz) d 9.51 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.59 (m, 6H) , 7.13 (m, 1H) , 7.13 (d, 1H, J = 16), 6.74 (d, 1H, J = 16), 5.19 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.33 (m, 3H) , 2.32 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H), 2.11 (m 2H) , 1.98 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) . Ejemplo 141 (S ,E) -3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) -N- (1-(5-cloro-4- (3-ciano-4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) acrilamida, sal del ácido trifluoroacético 141A. 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolina- 3-carbonitrilo : Una mezcla de 6-bromo-lH-benzo [d] [l,3]oxazin-2,4-diona (2.420 g, 10 mmoles), 2-cianoacetato de etilo (1.064 ml, 10.00 mmoles) y TEA (2.79 ml, 20.00 mmoles) en DMF (20 ml) se calentó a 150°C durante 8 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacio, luego HCl ÍN se agregó. El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó. El sólido resultante se suspendió en DCM (20 ml) y se sónico mientras se agitó durante 1 h, luego se filtró. El sólido se secó al vacio a 50°C durante la noche para proporcionar 141A (2.266 g, 79%). CL/EM m/z 265.0 (M+H)+. 141B. ácido 3-ciano-2 , 4-dihidroxiquinolin-6-ilborónico: Una mezcla de 141A (1.09 g, 4.11 mmoles), 5, 5, 5' , 5' -tetrametil-2, 2' -bi (1, 3, 2-dioxaborinano) (1.393 g, 6.17 mmoles), acetato de potasio (1.211 g, 12.34 mmoles), y complejo de Pd (dppf ) C12-DCM (0.168 g, 0.206 mmoles) en DMSO (27.4 ml) se desgasificó por burbujear argón a través de la solución durante 10 min, luego se calentó a 85°C durante 10 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar 141B (0.492 g, 49%). CL/EM m/z 231.1 (M+H)+. 141C. Ester ter-butílico del ácido [(S)-l-(lH-Imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -carbámico : Al éster de metilo de la Boc-L-fenilalanina (100.0 g, 0.35 moles) en tolueno (1 ml ) a -78°C se agregó DIBAL-H (322 ml, 0.64 moles, una solución 2M en tolueno) gota a gota, y la solución se agitó a -78°C durante 30 min. La reacción se apagó con metanol (40 ml ) y se agitó con NH4C1 (350 g) en agua (100 ml) durante 10 min. El sólido resultante se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a una temperatura de bajo de 35°C. A este aldehido crudo (93 g, 0.37 mmoles) en metanol (1 L) se agregó dihidrato de glioxal trimérico (39.2 g, 0.18 moles), seguido por NH3 en metanol (838 ml, solución 2M) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea seguido por cristalización a partir de hexano para dar 141C (23 g, 23%) como un sólido gris. CL/EM m/z 287 (M+H)+. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 9.8 (bs, 1H) , 7.27 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 5.32, 4.91 (2d, 2H) , 3.32 (d, 2H) , 1.3 (s, 9H) . 141D. Ester ter-butílico del ácido [ (S) -1- (4-Bromo-5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -carbámico : A una suspensión de 141C (5.0 g, 17 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) a 0°C se agregó NCS (2.3 g, 17 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 1 h seguido por 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea para dar éster de terbutilo del ácido [ (S) -1- ( 4-cloro-lH-imidazol-2-il ) -2-feniletil] -carbámico como un sólido blanco (2 g, 36%) . CLEM m/z 321 (M+H)+. A una solución de este intermediario (2 g, 6.20 mmoles) en cloroformo se agregó NBS (1.2 g, 6.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se apagó con agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por cristalización a partir de hexano para dar 141D como un sólido blanco opaco (1.7 g, 71%). CL/EM m/z 400 (M+H)+. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.28 (m, 3H), 7.12 (d, 2H) , 5.33 (d, 1H) , 4.81 (d, 1H) , 3.27 (dd, 2H) , 1.3 (s, 9H) . 141E. Ejemplo 141: Una suspensión de 141D (100 mg, 0.250 mmoles), 141B (86 mg, 0.374 mmoles), carbonato de potasio (138 mg, 0.998 mmoles) y bis (tri-t-butilfosfina)paladio(O) (12.75 mg, 0.025 mmoles) en DME (4 ml ) y agua (1 ml ) se calentó a 140°C en un reactor de microondas durante 30 min, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con MeOH. El filtrado combinado se concentró, se trató con 30% TFA en DCM (3 ml) durante 30 min, y se evaporó. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa. Las fracciones combinadas se concentraron y se disolvieron en DMF (2 ml) . A esta solución se agregaron 62B (0.024 g, 0.095 mmoles), EDC (0.036 g, 0.189 mmoles), HOBt (0.029 g, 0.189 mmoles) y TEA (0.066 ml, 0.473 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La concentración y la purificación por CLAR de fase inversa dio el Ejemplo 141 como un sólido blanco opaco (8mg, 4.2% de rendimiento). CL/EM m/z 638.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.23-3.34 (m, 2 H) , .24-5.28 (m, 1 H) , 6.72 (d, J = 15.4 Hz, 1 H) , 7.08 (d, J = .4 Hz, 1 H), 7.17-7.27 (m, 5 H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.64 (dd, J = 2.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H) , 7.90 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H). Ejemplo 142 Acido 6- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2-fenil-etil} -lH-imidazol-4-il) -2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolina-4-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético 142A. 6- ( 5, 5-dimetil-l, 3,2-dioxaborinan-2-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolina-4-carboxilato de metilo: 142A se preparó a partir del 6-bromo-2-oxo-l , 2-dihidroquinolina-4-carboxilato de metilo por un procedimiento similar a 141B. CLEM m/z 248.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.04 (s, 6 H) , 3.79 (s, 4 H), 4.03 (s, 3 H) , 7.18 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.96 (dd, J = 1.1 Hz, 8.3 Hz, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 12.07 (bs, 1 H) . 142B. Acido (S) -6- (2- (l-amino-2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -2-oxo-l , 2-dihidroquinolina-4-carboxílico : El 142B se preparó a partir del 142A por un procedimiento similar a las primeras dos partes de 141E (se detuvo después de la desprotección TFA de la amina). CL/EM m/z 409.2 (M+H)+.

XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.31-3.42 (m, 2 H) , 4.59 (dd, J = 6.6 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 7.14-7.16 (m, 3 H) , 7.24-7.33 (m, 3 H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.81 (dd, J= 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) . 142C. Ejemplo 142: A una solución de 63A (7.54 mg, 0.030 mmoles), en DMF (0.5 ml) se agregaron EDC (0.011 g, 0.060 mmoles), HOBT (9.14 mg, 0.060 mmoles), y TEA (0.021 ml, 0.149 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, luego una solución de 142B (0.019 g, 0.030 mmoles) en DMF (0.5 ml) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa para dar el Ejemplo 142 (9 mg, 40%) como un sólido verde/amarillo. CLEM m/z 643.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d 2.42-2.46 (m, 2 H), 2.65-2.68 (m, 2 H) , 3.06-3.11 (m, 1 H) , 3.20 (dd, J = 7.7 Hz, 13.7 Hz, 1 H) , 5.13 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.11-7.24 (m, 6 H) , 7.37-7.50 (m, 4 H) , 7.80 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H) . Ejemplo 143 Acido 6-(5-Cloro-2-{ (S)-l-t (E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil }-lH-imidazol-4-il) -2-oxo-l ,2-dihidro-quinolina-4-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 143 se describe por un procedimiento similar al ejemplo 142, substituyendo 62B por 63A. CLEM m/z 641.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.21-3.35 (m, 2 H) , 5.26 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 6.72 (d, J = 15.4 Hz, 1 H) , 7.08 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.15-7.28 (m, 6 H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.64 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 7.80 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 9.50 (s, 1 H) . Ejemplo 144 1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniloetilcarbamato de (S)-5-Cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) bencilo, sal del ácido trifluoroacético El carbonato de 4-nitrofenilo 5-cloro-2- ( 1H-tetrazol-1-il) bencilo se preparó por un procedimiento similar a 122A. El Ejemplo 144 se preparó a partir de este intermediario y 65G por un procedimiento similar a 122B. CL/EM m/z 617.57 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.13 -3.24 (m, 2 H) 4.92 - 4.98 (m, 3 H) 5.96 (s, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 3 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.50 -7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.86 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H). Ejemplo 145 (S) -3- (5-cloro-2-oxopiridin-l (2H) -il) -N- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -1H-imidazol-2-il) -2-feniletil)propanamida, sal del ácido trifluoroacético 145A. 3- (5-cloro-2-oxopiridin-l (2H) -il)propanoato de ter-Butilo: A una solución de acrilato de ter-butilo (1.187 g, 9.26 mmoles) en dioxano (10 ml) se agregó 5-cloropiridin-2-ol (1.0 g, 7.72 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 14 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 145A como un sólido blanco. CL/EM m/z 258.25 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.38 (s, 9 H) 2.70 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 6.51 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=9.90, 2.75 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.75 Hz, 1 H) . 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d ppm 27.96, 34.09, 46.77, 81.49, 112.10, 121.45, 136.27, 140.70, 160.86, 170.30. 145B. Acido 3- (5-Cloro-2-oxopiridin-l (2H) -il) propanoico : A una solución de 145A (0.36 g, 1.397 mmoles) en DCM (5.0 ml) se agregó TFA (2.0 ml, 26.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 h, luego el solvente se removió y el residuo resultante se secó al vacio para dar 145B como un sólido. CL/EM m/z 202.14 (M+H)+. 145C. El Ejemplo 145 se preparó a partir del 65G y 145B por un procedimiento similar al ejemplo 109. CL/EM m/z 564.31 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 2.65 - 2.73 (m, 2 ) 3.14 (dd, J=13.75, 8.25Hz, 1 H) 3.25 (dd, J=13.75, 7.70 Hz, 1 H) 4.16 (tq, J=13.30, 6.53 Hz, 2 H) 5.19 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 6.48 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 3 H) 7.25 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=1.65 Hz, 1 H) . Ejemplo 146 Pivalato de (S) -6- (5-cloro-2- (1- (3- (5-metil-2- (1H-tetrazol-1-il) fenil) propanamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) -2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-4-ilo, sal del ácido trifluoroacético A una solución del Ejemplo 118 (194 mg, 0.326 mmoles) en DCM (5.0 ml ) se agregó cloruro de pivaloilo (79 mg, 0.652 mmoles) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0°C durante 30 min. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 1:1 MeOH/agua y se agitó con TFA (0.5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el Ejemplo 146. CL/EM m/z 679.42 (M+H)+. 1HRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.45 (s, 9 H) 2.35 (s, 3 H) 2.44 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 2.63 (tq, J=7.15, 6.96 Hz, 2 H) 3.12 (dd, J=13.75, 7.70 Hz, 1 H) 3.19 (dd, J=13.20, 7.70 Hz, 1 H) 5.12 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 7.12 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.39 (S, i H) .

Ejemplo 147 (S) -N- (l-(5-cloro-4- (2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) propanamida, sal del acido trifluoroacético El Ejemplo 147 se preparó a partir del 148A y 117B por un procedimiento de acoplamiento similar a 148B. CL/EM m/z 579.45 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.37 (s, 3 H) 2.44 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 2.57 - 2.67 (m, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H) 5.12 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=9.67 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 7.17 - 7.28 (m, 6 H) 7.42 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=9.67 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H) . Ejemplo 148 (S,E) -3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) -N- (1-(5-cloro-4- (2-oxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-il) -1H-imidazol-2-il) -2-feniletil) acrilamida, sal del ácido trifluoroacético 148A. (S) -6- (2- (l-amino-2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona, sal del ácido bis-trifluoroacético : El 148A se preparó por una serie de etapas similares a 52A y 52B, usando 6- (2-bromoacetil ) -3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona en lugar de 82D y K2C03 en lugar de Cs2C03. CL/EM m/z 367.46 (M+H)+. 148B. Ejemplo 148: A una solución de 148A (637 mg, 1.071 mmoles) en DMF (10 ml) se agregaron 62B (268 mg, 1.071 mmoles), DIEA (0.935 ml, 5.36 mmoles) y EDC (246 mg, 1.285 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 h, luego el producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 148 (408.3mg, 53.4% de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM m/z 599.49 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.58 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 2.94 - 3.01 (m, 2 H) 3.28 -3.32 (m, 2 H) 5.25 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=15.82 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.38 Hz, 1 H) 7.15 -7.19 (m, 2 H) 7.21 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) . Ejemplo 149 4- (5-cloro-2- (1- (3- (3-cloro-2 , 6-difluorofenil) acrilamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S ,E) -metilo, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 149 se preparó a partir del ácido (E)-3- ( 3-cloro-2 , 6-difluoro-fenil) -acrilico y 52B por un procedimiento similar a 3A. CL/EM m/z 571.0 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.25 - 3.37 (m, 2 H, traslapado con el pico solvente)) 3.74 (s, 3 H) 5.32 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=16.26 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=9.45 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 (s, 4 H) 7.57 (d, J=16.26 Hz, 1 H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d ppm - 113.50 (s, 1 F) -113.28 (s, 1 F) -77.41 (s, 3.5 F, TFA). Ejemplo 150 (S,E) -3- (3-cloro-2, 6-difluorofenil) -N- (1- (5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) acrilamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 150 se preparó a partir del 65G y ácido (E) -3- ( 3-cloro-2 , 6-difluoro-fenil ) -acrilico por un procedimiento similar al ejemplo 109. CL/EM m/z 581.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD30D) d ppm 3.29 - 3.32 (m, 2 H) 5.34 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.97 (d, J=16.26 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=9.45 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.50 (td, J=8.68, 5.93 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=16.26 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d ppm -113.52 (s, 1 F) -113.31 (s, 1 F) -77.44 (s, 4.5 F, TFA). Ejemplo 151 (S,E) -3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) -N- (1-(5-cloro-4- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-6-il) -1H-imidazol-2-il) -2-feniletil) acrilamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 151 se preparó a partir del 65G y 62B por un procedimiento similar al ejemplo 109. CL/EM m/z 613.1 (M+H)+. ^RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 3.28 - 3.33 (m, 2 H, traslapado con el pico solvente) 5.26 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.72 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 3 H) 7.26 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H) . Ejemplo 152 4- (5-cloro-2- (1- (3- ( (6-cloro-lH-benzo [d] imidazol-4-il) metil) ureido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo, sal del ácido trifluoroacético 152A. 5-cloro-3-metilbenceno-l ,2-diamina: La 4-cloro-2-metil-6-nitroanilina (1.3 g, 6.97 mmoles) en 2M NH en MeOH (35 ml) se hidrogenó a 50 psi (3.515 kg/cm2) H2 en la presencia de Catalizador níquel Raney durante 5 h. La reacción se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 152A (1.1 g) como un sólido oscuro. CL/EM m/z 157.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.02 (s, 3 H) 4.26 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H) , 6.31 (d, J= 1.77 Hz, 1 H) , 6.43 (d, J= 2.53 Hz, 1 H) ppm. 152B . 6-cloro-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-1-carboxilato de ter-Butilo: El 152A (0.45 g, 2.87 mmoles) se calentó a 130°C en ácido fórmico (3 ml) en un reactor de microondas durante 15 min. La reacción se dividió con EtOAc/NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS0 ) . La filtración y concentración proporcionó un sólido café que se disolvió en DCM (15 ml) y se trató con dicarbonato de di-terbutilo (0.667 ml, 2.87 mmoles) y trietilamina (0.801 ml, 5.75 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 h. La reacción se concentró, se dividió con EtOAc/agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (MgS04) y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea para dar 152B (0.74g, 97%) como un sólido color marrón. XHRMN (400 MHz, CDC13) d 1.70 (s, 9 H) , 2.62 (s, 3 H) , 7.16 (d, J= 1.26 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J= 1.52 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) ppm. 152C . 4- (azidometil) -6-cloro-lH-benzo [d] imidazol-1-carboxilato de ter-Butilo: Al 152D (0.74 g, 2.77 mmoles) en CC14 (20 ml) se agregó NBS (0.494 g, 2.77 mmoles) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo. La reacción se calentó a reflujo durante 24 h, luego se enfrió y se filtró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea proporcionó 1.1 g de un sólido aceitoso. CL/EM m/z 289.1 (M+H-tBu)+; 245.1 (M+H-Boc)+. A este intermediario en DMF (10 ml) se agregó azida de sodio (0.180 g, 2.77 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 h. La reacción se dividió con EtOAc/agua/salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar 152C (0.49 g, 57%) como un aceite amarillo. CL/EM m/z 308.3 (M+H)+. 152D . 4- (aminometil) -6-cloro-lH-benzo [d] imidazol-1-carboxilato de ter-Butilo: Al dihidrato de cloruro de estaño (0.539 g, 2.388 mmoles) en MeOH (10 ml) se agregó una solución de 152C (0.49 g, 1.592 mmoles) en MeOH (10 ml). Después de agitación durante 2 h, el dihidrato de cloruro de estaño adicional (0.6 g) se agregó y la reacción se agitó durante 24 h. La reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua, se hizo básica con NaOH ION y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) para proporcionar 152D (0.3 g, 66%). CL/EM m/z 282.3 (M+H)+. 152E. El Ejemplo 152 se preparó por acoplamiento de 152D y 52B por un procedimiento similar al ejemplo 16, seguido por el removido del grupo protector Boc con 30% TFA en DCM y la purificación por CLAR de fase inversa. CL/EM m/z 578.5 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d 2.99 - 3.08 (m, 1 H) , 3.08 - 3.15 (m, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 4.40 - 4.56 (m, 2 H) , 5.02 (dd, J= 8.08, 7.07 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 3 H), 7.07 - 7.15 (m, 2 H) , 7.35 (d, J= 1.77 Hz, 1 H) , 7.38 - 7.51 (m, 4 H), 7.65 (d, J=1.77 Hz, 1 H) , 9.14 (s, 1 H) . Ejemplo 153 4- (5-cloro-2- (1- (3- ( (2 , 6-diclorobenzo [d] tiazol-4-il)metil) ureido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -Metilo, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 153 se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito por 152C-E partiendo del 2,6-dicloro-4-metilbenzo [d] tiazol comercialmente disponible. CL/EM m/z 629.5 (M+H)+. :HRMN (400 MHz, CD30D) d 3.08 (dd, J= 7.58, 2.53 Hz, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.97 (t, J= 7.58 Hz, 1 H), 7.02 - 7.06 (m, 2 H) , 7.09 (d, J= 7.07 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.26 (d, J= 2.02 Hz, 1 H), 7.41 (s, 4 H), 7.76 (d, J= 2.02 Hz, 1 H) . Ejemplo 154 4- (5-cloro-2- ( (1S) -1- (3- (5-cloro-2- (5-metil-lH-tetrazol-1-il) fenil) propanamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de metilo, sal del ácido trifluoroacético 154A. 1- (2-bromo-4-clorofenil) -5-metil-lH-tetrazol : A la N- (2-bromo-4-clorofenil) acetamida (5.1 g, 20.52 mmoles) en tolueno (50 ml) se agregó PC15 (4.27 g, 20.52 mmoles) y la reacción se calentó a 100°C durante 6 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en DMF (25 ml) y se agregó una solución de azida de sodio (2.67 g, 41.0 mmoles) en DMF (25 ml) a 0°C. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 dias. La reacción se dividió con EtOAc/agua/salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) , y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea para dar 154A (5 g, 89%) como un sólido amarillo. CL/EM m/z 275.0 (M+H) + . XHRMN (400 MHz, CDCI3) d 2.49 (s, 3 H) 7.37 (d, J= 8.59 Hz, 1 H) , 7.55 (dd, J= 8.34, 2.27 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J= 2.02 Hz, 1 H) . 154B. 3- (5-cloro-2- (5-metil-lH-tetrazol-l-il) fenil)propanoato de etilo: Al 154A (3 g, 10.97 mmoles) se agregaron bromuro de tetrabutilamonio (3.2 g, 9.93 mmoles), acetato de paladio (II) (0.985 g, 4.39 mmoles), 3,3-dietoxiprop-1-eno (3.36 ml, 21.94 mmoles), tributilamina (5.22 ml, 21.94 mmoles), y DMF (15 ml). La reacción se calentó a 90°C durante 24 h. La reacción se enfrió y se agitó con HCl ÍN durante 15 min, luego se dividió con EtOAc/salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS0 ) , y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea para dar 154B (2.3g, 71%) como un aceite amarillo. CL/EM m/z 295.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d 1.21 (t, J= 7.20 Hz, 3 H) , 2.48 (s, 3 H) , 2.48 - 2.53 (m, 2 H) , 2.60 - 2.67 (m, 2 H) , 4.08 (q, 2 H) , 7.15 (d, J= 8.34 Hz, 1 H) , 7.40 - 7.43 (m, 1 H) , 7.49 (d, J= 2.27 Hz, 1 H) . 154C. Acido 3-(5-Cloro-2-(5-metil-lH-tetrazol-l-il) fenil) propanoico: El 154B (2.3 g, 7.80 mmoles) se trató con hidrato de hidróxido de litio (0.327 g, 7.80 mmoles) en THF (20 ml) y agua (20 ml) durante 24 h. La reacción se concentró y el residuo se dividió con Et20/agua. La capa acuosa se hizo ácido y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para dar 154C (1.74g, 84%) como un sólido color marrón. CL/EM m/z 267.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d 2.47 (s, 3 H) , 2.56 - 2.68 (m, 4 H), 7.16 (d, J= 8.59 Hz, 1 H) , 7.43 (dd, J= 8.34, 2.27 Hz, 1 H) , 7.50 (d, J= 2.27 Hz, 1 H) . 154D. El Ejemplo 154 se preparó por acoplamiento de 154D y 52B por un procedimiento similar a 62C usando TEA en lugar de Base Hunig. CL/EM m/z 619.6 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d 2.29 (s, 3 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H) , 2.40 - 2.48 (m, 2 H) , 2.99 - 3.11 (m, 2 H) , 3.65 (s, 3 H) , 5.00 (t, J= 7.83 Hz, 1 H) , 6.99 - 7.03 (m, 2 H) , 7.08 - 7.16 (m, 3 H) , 7.25 (d, J= 8.59 Hz, 1 H) , 7.34 - 7.39 (m, 1 H) , 7.41 - 7.45 (m, 5 H) . Ejemplo 155 N- ( (S) -1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (5-cloro-2- (5-metil-lH-tetrazol-1-il) fenil) propanamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 155 se preparó por acoplamiento de 110A y 154c por un procedimiento similar a 62C usando TEA en lugar de Base Hunig. CL/EM m/z 601.6 (M+H)+. :HRMN (400 MHz, CD3OD) d 2.30 (s, 3 H) , 2.31 - 2.37 (m, 2 H) , 2.41 - 2.50 (m, 2 H) , 2.95 - 3.05 (m, 1 H) , 3.05 - 3.13 (m, 1 H) , 5.01 (t, J= 7.83 Hz, 1 H) , 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 7.05 - 7.16 (m, 3 H) , 7.25 (d, J= 8.34 Hz, 1 H) , 7.32 - 7.41 (m, 2 H) , 7.43 (d, J= 2.27 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.85 (d, J= 8.84 Hz, 1 H) . Ejemplo 156 4- (5-cloro-2- ( (1S) -1- ( (E) -3- (3-clorofenil) acrilamido) -2- (2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il) etil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato del metilo, sal del ácido trifluoroacético 156A. Acido (2S) -3- (2-acetoxi-indan-5-il) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -propanoico : Este intermediario se preparó en cinco etapas como sigue: 10 g (0.075 moles) de 2-indanol se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. A esto se agregó 30 ml de cloruro de acetilo gota a gota durante un periodo de 30 min y la mezcla resultante se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró usando una bomba al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 10% NaHCÜ3, agua, y salmuera luego se concentró para dar 2-acetoxiindana (13 g, 99%) . XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.19-7.27 (m, 4H) , 5.54 (m, 1H) , 3.34 (m, 2H) , 3.04 (dd, 2H) , 2.06(s, 3H) . CL-EM: m/z 176 (M+H)+. Una porción de este intermediario (5 g, 0.0284 moles) se tomó en 150 ml de acetonitrilo seco bajo nitrógeno y NBS (15.15 g, 0.085 moles) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9 dias. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM, se lavó con agua, solución de salmuera y se concentró. El producto se purificó por columna instantánea para dar 2-acetoxi-5-bromo-indano (3.75 g, 52%) como un sólido blanco opaco. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.39 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 5.5 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.0 (t, 2H) , 2.06 (s, 3H) . Una mezcla del bromuro (3.5 g, 0.0137 moles), éster de bencilo del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-acrilico (4.94 g (0.0178 moles), tri-o-tolilfosfina, (0.68 g, 0.00226 moles), acetato de paladio (0.16 g, 0.00075 moles) y trietilamina (4.57 g, 0.045 moles) en 35 ml de DMF seco se desgasificó durante lh, luego se calentó a 110°C durante la noche. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera y se concentraron. El compuesto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar éster de bencilo del ácido (E) -3- (2-acetoxi-indan-5-il) -2-ter-butoxicarbonilamino-acrilico (1.7 g, 27.5%) como un sólido blanco opaco. XHRMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.39 (s, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 5.5 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.0 (t, 2H) , 2.06 (s, 3H) . CL-EM: m/z 451 (M+H)+. La olefina (14 g, 0.031 moles) se disolvió en 350 ml de metanol. La solución se desgasificó con nitrógeno y una cantidad catalítica del catalizador (S, S) -Et-DUFOS-Rh (0.67 g) se agregó. La solución se desgasificó durante 30 min luego se agitó bajo 70 psi (4.921 kg/cm2) hidrógeno de presión durante la noche. La reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto reducido (12 g, 85%). XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.39 (m, 3H) , 7.33 (m, 2H) , 7.1(d, 1H) , 6.8 (m, 2H) 5.5 (m, 1H) , 5.3 (m, 1H), 5.2 (s, 1H) , 5 (d, 1H) 3.3 (m, 2H) , 3.10 (d, 2H) , 2.99 (t, 2H) 2.06 (s, 3H) . CL-EM: m/z 445.2 (M+l)+. Este material se disolvió en una mezcla de 1:1 acetato de etilo ¡metanol, e hidróxido de paladio (1 g, 10%) se agregó bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 50 psi (3.515 kg/cm2) hidrógeno de presión durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea proporcionó el ácido deseado (2 g, 25%) como un liquido viscoso. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 12.5 (bs, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 5.40 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H) , 3.28 (m, 2H), 2.97 (m, 1H) , 2.82 (m, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 1.3 (s, 9H) . CL-EM: m/z 363.4 (M+H)+. 156B. Acetato de 5- ( (S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4- (4- (me oxicarbonilamino) fenil) -1H-imidazol-2-il)etil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ilo : Al 156A (1.4 g, 3.85 mmoles) en DMF (7 ml ) se agregó carbonato de cesio (0.628 g, 1.926 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh bajo argón seguido por la adición de 82D (1.048 g, 3.85 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para remover el sólido inorgánico. El filtrado orgánico se concentró bajo vacio, y se secó al vacio para proporcionar el crudo cetoéster. CLEM m/z 555.4 (M+H)+; 455.3 (M+H-Boc)+. Un matraz de 100 ml equipado con un condensador y una trampa Dean-Stark se cargó con el intermediario de cetoéster (2.135 g, 3.85 mmoles), acetato de amonio (6.53 g, 85 mmoles) y xileno (50 ml) . La mezcla se agitó a reflujo (150°C) durante 3 h, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio para dar un aceite anaranjado ligero. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar 156B (1.6 g) como una espuma amarilla. CLEM m/z 535.4 (M+H)+. 156C. Acetato de 5- ( (S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (5-cloro-4- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) etil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ilo: Una mezcla de 156B (1.6 g, 2.99 mmoles) y NCS (0.520 g, 3.89 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 5.5 h, y luego se mantuvo a 0°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio. El producto crudo aceitoso se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el producto deseado (1.43g, 84%) como una espuma. CLEM m/z 569.4 (M+H)+. 156D. Acetato de 5- ( (S) -2-amino-2- (5-cloro-4- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) etil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ilo, sal del ácido bis-trifluoroacético : El 156C (285 mg, 0.501 mmoles) se disolvió en 8 ml de DCM/TFA (7:1) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio y la sal de amina desprotegida cruda se usó sin purificación. CLEM m/z: 469.3 (M+H)+. 156E. Acetato de 5- ( (S) -2- (5-cloro-4- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) -2- ( (E) -3- (3-clorofenil) acrilamido) etil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ilo: A una solución del ácido (E) -3- ( 3-clorofenil) acrilico (36.8 mg, 0.201 mmoles) en DMF (4 ml ) se agregaron al reactivo BOP (89 mg, 0.201 mmoles) y TEA (234 µL, 1.679 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 30 min, luego 156D (117 mg, 0.168 mmoles) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 d. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar 156E (99 mg, 93%). CLEM m/z 633.4 (M+H)+. 156F. Ejemplo 156: A una solución de 156E (84 mg, 0.133 mmoles) en MeOH (4 ml) se agregó hidróxido de sodio (200 µL, 0.200 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria. La purificación por CLAR de fase inversa y liofilización dieron el Ejemplo 156 (0.070 gr 75%) como un sólido blanco opaco esponjoso. CLEM m/z 591.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 2.79 (dd, J=16.26, 2.64 Hz, 2 H) , 3.04 - 3.13 (m, 2 H) , 3.27 (d, J=7.47 Hz, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) , 4.57 (dd, J=5.71, 3.52 Hz, 1 H) , 5.26 (q, J=7.47 Hz, 1 H) , 6.69 (dd, J=15.82, 2.20 Hz, 1 H) , 6.96 (t, J=8.35 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=7.47 Hz, 1 H) , 7.37 (d, J=5.27 Hz, 2 H) , 7.44 - 7.49 (m, 2 H) , 7.51 - 7.58 (m, 5 H) . Ejemplo 157 Ester metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2- (2 ,2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-216-benzo [c] tiofen-5-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 157A. Ester de bencilo del ácido (S) -2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (2 , 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-il) -propiónico: Este intermediario se preparó en 5 etapas como sigue: El 4-bromo-o-xileno (50 g, 0.2703 ml ) se disolvió en tetracloruro de carbono (500 ml) y NBS (100 g, 0.5676 moles) se agregó seguido por AIBN (0.89 g. 0.02 eq) . La mezcla de reacción se puso a reflujo vigorosamente durante 2 h, luego se apagó con agua. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 4-bromo-l , 2-bis-bromometil-benceno (35 g, 38%) como un sólido blanco opaco. 1HRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.0-7.5 (m, 3H) , 4.7 (m, 4H) . CL-EM: m/z 343 (M+H)+. El dibromuro (35 g, 0.1021 moles) se disolvió en 700 ml de etanol absoluto y sulfuro de sodio (98 g, 0.4082 moles) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 h, luego se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 5-bromo-l , 3-dihidro-benzo [c] tiofeno (7 g, 32%) como un sólido amarillo. 1HRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.4 (s, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.1(d, 1H) , 4.21(s, 2H) , 4.24 (s, 2H) . CL-EM m/z 215 (M+H)+. Una solución de este intermediario (7 g, 0.0326 moles) en 350 ml de DCM seco se enfrió a -25°C. A esto se agregó m-mCPBA (23 g, 0.1302 moles) y la reacción llegó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla resultante se diluyó con DCM y se lavó con 10% de una solución NaOH, agua, y salmuera luego se concentró para dar 2,2-dióxido de 5-bromo-1, 3-dihidro-benzo [c] tiofeno (6.8 g, 85%) como un sólido amarillo. XHRMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.54 (m, 2H) , 7.21 (d, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) . CL-EM: m/z 247 (M+H)+. Una mezcla de este intermediario de bromo (10 g, 0.0405 moles), éster de bencilo del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-acrilico (10 g, 0.0405 moles), acetato de paladio (0.3 g, 0.0012 moles), tetra butil cloruro de amonio (2.4, 0.0446 moles) y trietilamina (5.3 g, 0.0528 moles) en DMF seco (115 ml) se desgasificó durante lh y luego se calentó a 85°C durante la noche. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera y luego se concentraron. La cromatografía de vaporización instantánea proporciona éster de bencilo del ácido (E)-2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (2, 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-216-benzo [c] tiofen-5-il) -acrilico (6 g, 33%) como un sólido amarillo. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.1-7.7.5 (m, 8H), 6.5 (m, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). CL-EM: m/z 443.5 (M+H)+. La olefina (0.5 g, 0.0011 moles) se disolvió en metanol (50 ml) y DCM (25 ml ) . La solución se desgasificó con nitrógeno y el catalizador (S, S) -Et-DUFOS-Rh (0.075 g) se agregó. La mezcla se desgasificó durante 30 min y luego se agitó bajo 70 psi (4.921 kg/cm2) hidrógeno de presión durante 4 dias a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de celite y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 157A (0.2 g, 40%) como un sólido amarillo pálido. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.4 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) 6.8 (s, 1H) , 5.26 (d, 1H) , 5.2 (d, 1H) , 5.0 (d, IH) 4.6 (q, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 1.43 (s 9H) . CL-EM: m/z 445.5 (M+H)+. 157B. Acido (S) -2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (2 , 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-216-benzo [c] tiofen-5-il) -propionico : A una solución de 157A en MeOH (25 ml) -EtOAc (35 ml ) se agregó hidróxido de paladio en carbono (100 mg, 0.712 mmoles) . La solución se agitó a temperatura ambiente bajo 1 átomo H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró bajo vacio y se secó al vacio para proporcionar el ácido desprotegido en rendimiento cuantitativo. CLEM m/z 256.2 (M+H-Boc)+. 157C. Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-2- (2 , 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-216-benzo [c] tiofen-5-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico: El 157C se preparó a partir del 157B y 82D en 61% de rendimiento usando los procedimientos descritos por 156B. CLEM m/z 527.4 (M+H)+. 157D. Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-2- (2 , 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-il) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico: El 157C se trató con NCS usando el procedimiento descrito por 156C para proporcionar el producto clorado en 92% de rendimiento. CLEM m/z 561.3 (M+H)+. 157E. Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -1-Amino-2- (2,2-dioxo-2,3-dihidro-lH-216-benzo[c] iofen-5-il) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido bis-trif luoroacético : El 157D se desprotegió con TFA en DCM como se describe por 157D para proporcionar la amina como su sal del ácido bis-trif luoroacético. CLEM m/z 461.2 (M+H)+. 157F. Ejepplo 157: A una solución de 63A (37.8 mg, 0.150 mmoles) en DMF (4 ml) se agregaron HOAt (24.45 mg, 0.180 mmoles), EDCI (34.4 mg, 0.180 mmoles), y 4-metilmorfolina (165 µL, 1.497 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 50 min, y luego 157E (69 mg, 0.150 mmoles) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio para remover DMF. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 157 (21 mg, 17%). CL/EM m/z 695.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 2.45 (td, J=7.36, 3.74 Hz, 2 H) , 2.65 (td, J=7.36, 3.30 Hz, 2 H) , 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.19 - 3.24 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.37 (d, J=4.83 Hz, 4 H), 5.15 (t, J=7.69 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J=7.91 Hz, 1 H) , 7.20 (s, 1 H), 7.25 (d, J=7.91 Hz, 1 H) , 7.37 - 7.40 (m, 1 H) , 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.51 (d, J=2.20 Hz, 2 H) , 7.53 (s, 3 H) , 9.44 (s, 1 H) . Ejemplo 158 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2- (4-f luoro-fenil) -etil] -1H-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 158A. Éster metílico del ácido (4-{2- [ (S) -l-ter-Butoxicarbonilamino-2- (4-f luoro-fenil) -etil] -5-cloro-lH-imidazol-4-il } -fenil) -caxbámico: Este intermediario se preparó partiendo del 82D y Boc-4-fluorofenilalanina comercialmente disponible usando los procedimientos descritos por 156B y 156C . CLEM m/ z 489 . 3 (M+H ) + . 158B . El Ejemplo 158 se preparó a partir del 158A por la desprotección con TFA seguido por acoplamiento a 63A usando los procedimientos descritos por 156D y 156E . CLEM m/ z 623.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 2.48 (t, J=7.25 Hz, 2 H) , 2.68 (t, J=7.25 Hz, 2 H) , 3.15 (t, J=8.57 Hz, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 5.10 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=8.13 Hz, 2 H) , 7.14 (dd, J=7.69, 5.49 Hz, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H) , 7.50 - 7.56 (m, 5 H) , 9.46 (s, 1 H) . Ejemplo 159 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2-[ (S) -l-[ (E) -3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (4- luoro-fenil) -etil] -lH-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 159 se preparó a partir del 158A y 62B como se describe por 158B. CLEM m/z 621.13 (M+H)+. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 3.15 - 3.22 (m, 1 H) , 3.24 - 3.29 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 5.19 - 5.24 (m, 1 H), 6.70 (dd, J=15.82, 2.20 Hz, 1 H) , 6.95 - 7.01 (m, 2 H) , 7.09 (dd, J=15.60, 1.98 Hz, 1 H) , 7.18 (t, J=5.93 Hz, 2 H) , 7.48 - 7.57 (m, 5 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 9.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H) . Ejemplo 160 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil}-l-metil-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 160A. Ester metílico del ácido {4- [2- ( (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico: Este compuesto se preparó a partir del 84D y Boc-fenilalanina usando los procedimientos descritos por 52A-B con la excepción de que la desprotección TFA del grupo Boc no se llevó a cabo. XHRMN ((DMSO, 400 MHz) d 12.5 (s, 1H) , 9.79 (s, 1H) , 7.16-7.59 (m, 5H) , 4.96 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.14 (m, 1H) , 2.9 (m, 1H) 1.35 (s, 9H) . CL-EM:m/z 470.95 (M+H)+. 160B. Éster metílico del ácido {4- [2- ( (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-2-fenil-etil) -5-cloro-l-metil-lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico : A una solución de 160A (300 mg, 0.637 mmoles) en DMF (7 ml ) se agregó carbonato de potasio (132 mg, 0.956 mmoles) . La mezcla se agitó, y seguido por la adición de yodometano (48 µl, 0.769 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La extracción orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo vacio para proporcionar 160B. CLEM m/z 485.3 (M+H)+. 160C. Ejemplo 160: A una solución de 63A (105 mg, 0.418 mmoles) en DMF (4 ml) se agregaron HOAt (56.8 mg, 0.418 mmoles), EDCI (80 mg, 0.418 mmoles), y 4-metilmorfolina (383 µL, 3.48 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 20 min, luego la sal bis-TFA de la amina obtenida a partir de la desprotección TFA/DCM de 160B (142 mg, 0.232 mmoles) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio para remover DMF. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 160. CLEM m/z 617.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 3.40(s,3H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) , 5.39 - 5.49 (m, 1 H) , 6.67 (d, J=15.39 Hz, 1 H) , 7.04 -7.15 (m, 4 H) , 7.23 - 7.31 (m, 1 H) , 7.35 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.57 (m, 3 H) , 7.75 - 7.82 (m, 3 H) , 8.81 (s, 1 H) , 10.60 (d, J=7.70 Hz, 1 H) . Ejemplo 161 (E) -N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 161 se preparó a partir del 110A y 62B por un procedimiento similar al ejemplo 110. CLEM m/z 585.2 (M+H)+. Ejemplo 162 Éster metílico del ácido [4- (2-{ (S) -1- [3- (5-Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2-fenil-etil}-piridin-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 162A. Éster metílico del ácido 4-Cloro-piridina-2-carboxílico (de conformidad a un procedimiento modificado descrito por Varlet, D y otros, Heterocycles, 2000, 53(4), 797): Una suspensión verde de ácido 2-picolinico (50.0 g, 406 mmoles) en cloruro de tionilo (200 ml) se calentó a reflujo. Después de 41 h, la solución roja-anaranjada clara se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de cloruro de tionilo se removió por evaporación rotatoria para obtener un liquido rojo-anaranjado que contiene una pequeña cantidad del sólido.

El dicloroetano (200 ml) se agregó, y la reacción se concentró. El procedimiento de arriba se repitió una segunda vez para obtener un residuo anaranjado. El dietil éter (1.4 L) se agregó para obtener una suspensión y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agitó vigorosamente como metanol (200 ml) se agregó gota a gota. La suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante lh. La filtración proporcionó un sólido amarillo el cual se lavó con dietil éter, se secó al aire, luego se secó bajo vacio para obtener 21.20 g de 95% producto puro. El filtrado se concentró hasta secarse y dietil éter (500 ml ) se agregó. La sonicación proporcionó una suspensión fina la cual se filtró para proporcionar un sólido amarillo el cual se lavó con dietil éter, se secó al aire, luego se secó bajo vacio para producir un 35.5 g adicional de 50% producto puro. A una suspensión fría (0°C) del último material (35.5 g) en CH2C1 (500 ml) se agregó NaHC03 saturado (300 ml ) . La suspensión se agitó vigorosamente hasta disolver más del sólido. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar un liquido anaranjado que pesa 28 g. La cromatografía de columna en gel de silice (0-10% acetato de etilo en CH2C12 y luego 15:1 CH2C12 : acetato de etilo) proporcionó 13.0 g del producto deseado como un sólido blanco. La neutralización del primer sólido se aisló como arriba y la extracción de la base libre en la misma manera proporcionó un 17.4 g adicional para un total de 30.4 g (44%) de 162A. XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) . 162B. 1- (4-Cloro-piridin-2-il) -2-fenil-etanona : A una solución fría (-40°C) de 162A (14.5g, 84.5 mmoles) en THF (192 ml) se agregó rápidamente por medio de una cánula se enfrió (-40°C), solución café pálida de 0.6 M cloruro bencilmagnesio (142 ml, 84.5 mmoles) en THF. La solución anaranjada clara resultante se agitó a -40°C durante lh y luego la reacción se apagó con ácido acético glacial (5.4 ml, 93 mmoles) . La reacción se volvió a calentar a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre acetato de etilo y NaHC0 saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron para dar 21.6 g liquido rojo-café. La cromatografía de columna en gel de silice (1.5:1 CH2C12 : hexano) dio 162B (10.1 g, 52%) como un liquido anaranjado. XH-RMN (500 MHz, CDC13) d: 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 5.0, 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) . EM 232.1 (M+H)+. 162C. 1- (4-Cloropiridin-2-il) -2-feniletanamina: A una solución amarilla clara de 162B (3.96 g, 17.1 mmoles) en metanol (34 ml) se agregó clorohidrato de hidroxilamina (3.56 g, 51.3 mmoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente. Durante el tiempo el clorohidrato de hidroxilamina se ventiló en la solución. Después de 14 h la reacción se concentró para producir un sólido amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar la oxima como un sólido rosa que pesa 4.13 g . 162D. Ester ter-butílico del ácido [ (S) -1- (4-Cloro-piridin-2-il) -2-fenil-etil] -carbámico : A una solución fria (0°C) de 162C (15 g, 0.064 moles) en diclorometano (150 ml) se agregó DMAP (0.78 g, 0.0064 moles) seguido por las porciones de adición de Boc20 (16.9 g, 0.0775 moles). La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea dio 162D (9.0 g, 43%) como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por SFC (Cromatografía de fluido supercritico) usando Quiralpak AS. El enantiómero B, seguido por desprotección Boc y conversión de la amina a la amida o- metilmandélica, se determinó por 1HRMN para poseer la configuración (S) -absoluta . CLEM m/z 333.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.22-7.16 (m, 4H) , 6.99-6.91 (m, 3H) , 5.62-5.58 (m, 1H) , 4.97-4.93 (m, 1H) , 3.19-3.14 (m, 1H) , 3.06 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H) , 1.41 (bs, 9H) . 162E. Éster metílico del ácido {4- [2- ( (S) -1-Amino-2-fenil-etil) -piridin-4-il] -fenilo} -carbámico : A un matraz de fondo redondo secado a la flama se agregó 162D (0.300 g, 0.901 mmoles), ácido 4- (metoxicarbonilamino) fenilborónico (0.264 g, 1.352 mmoles), Cs2C03 (0.441 g, 1.352 mmoles), Pd2dba3 (0.041 g, 0.045 mmoles), y tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfina (0.031 g, 0.108 mmoles) . El matraz se purgó con argón durante varios minutos y luego se desgasificó. 1,4-Dioxano (4.51 ml) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó a 90°C. Después de 3.5 h la reacción se detuvo y se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión gris/negra resultante se filtró a través de 0.45 mieras GMF para dar un filtrado anaranjado. La concentración seguida por cromatografía de vaporización instantánea dio una espuma blanca que pesa 0.363 g. CLEM m/z 448.3 (M+H)+. Este intermediario se disolvió en 15% TFA/CH2C12 (20 ml) para dar una solución ligeramente amarilla clara. Después de 1 h, la reacción se concentró, se volvió a disolver en CH2C1 y se concentró para dar un aceite amarillo claro. El aceite se disolvió en CH2C12 y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar 162E (0.248 g, 79%) como una espuma blanca. CLEM m/z 348.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37-7.35 (m, 2H) , 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.83 (bs, 1H) , 4.29 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H) , 2.93 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H) , 1.80 (s, 3H) . 162F. El Ejemplo 162 se preparó por acoplamiento de 162E y 63A de conformidad al procedimiento descrito por 62C. CLEM m/z 582.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.96 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.78-7.72 (m, 4H) , 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.50-7.49 (m, 2H) , 7.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H) , 5.18-5.14 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.13-3.09 (m, 1H) , 3.10-2.96 ( , 1H) , 2.52-2.47 (m, 2H) , 2.37-2.34 (m, 2H) . Ejemplo 163 Éster metílico del ácido [4- (2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5- Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil } -piridin-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 163 se preparó por acoplamiento de 162C y 62B de conformidad al procedimiento descrito por 62C. CLEM m/z 580.3 (M+H)+; 582 (M+2+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.96 (s, 1H), 9.83 (s, 1H) , 8.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.79-7.75 (m, 4H) , 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.26-7.23 (m, 2H) , 7.20-7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.31-5.28 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8, 8.8 Hz, 1H) . Ejemplo 164 Acido l-[4-Cloro-2-( (E)-2-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético 164A. Ester etílico del ácido 1- (4-Cloro-2-formil-fenil) -lH-pirazol-4-carboxílico : Una suspensión de 5-cloro-2-fluorobenzaldehido (0.950 g, 5.99 mmoles), lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (0.840 g, 5.99 mmoles), y carbonato de cesio (1.952 g, 5.99 mmoles) en DMSO (5.99 ml) se calentó a 75°C. Después de 30 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtró GMF de 0.45 micrones, eluido con EtOAc. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo que pesa 1.80 g. La trituración a partir de EtOAc dio 164A (0.649 g, 39%) como un sólido blanco. CLEM m/z 279 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: .00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . 164B. Ester etílico del ácido 1- [2- ( (E) -2-ter- Butoxicarbonil-vinil) -4-cloro-fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico : A una suspensión de NaH (9.04 mg, 0.226 mmoles) en THF (0.404 ml ) se agregó gota a gota 2- (dimetoxifosforil) acetato de ter-butilo (0.048 ml, 0.242 mmoles) . La mezcla de reacción ligeramente turbia se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y luego se enfrió a 0°C. A continuación una solución de 164A (0.045g, 0.161 mmoles) en THF (2 ml) se agregó. Después de 30 min, la reacción se apagó con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía de vaporización instantánea dio 164B (0.0248g, 41%) como un sólido blanco. CLEM m/z 321.2 (M-C4H8+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . 164C. Ester etílico del ácido 1- [2- ( (E) -2-carboxi-vinil) -4-cloro-fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico: Una solución incolora clara de 164B (0.024 g, 0.064 mmoles) en diclorometano (2.55 ml ) y TFA (0.30 ml, 3.89 mmoles) se agitó a temperatura ambiente. Después de 6 h, la reacción se concentró para dar un residuo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM m/z 321.2 (M+H)+. 164D. Ester etílico del ácido 1- [4-Cloro-2- ( (E) -2-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico: La amida se preparó por acoplamiento de 164C y la base libre de 52B de conformidad al procedimiento descrito por 62C. CLEM m/z 673.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d: 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.56-7.46 (m, 6H) , 7.26-7.23 (m, 3H) , 7.19-7.16 (m, 3H) , 6.66 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.30 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H) , 3.30-3.26 (m, 1H) , 3.21 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . 164E. El Ejemplo 164 se preparó por saponificación del 164D de conformidad al procedimiento descrito en 62B. CLEM m/z 645.2 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.51 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.19-7.16 (m, 2H) , 7.13-7.08 (m, 3H) , 7.00 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.15-5.10 (m, 1H) , 3.60 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H) . Ejemplo 165 Éster metílico del ácido 2-Amino-5- (5-cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil} -lH-imidazol-4-il) -benzoico, sal del ácido bis-trifluoroacético 165A. Éster metílico del ácido 2-Amino-5- (5 , 5-dimetil-1 , 3 ,2-dioxaborinan-2-il) -benzoico: A una matraz de fondo redondo secado a la flama equipado con un condensador se agregó éster de metilo del ácido 2-Amino-5-bromo-benzoico (0.7 g, 3.0 mmoles), complejo Pd (dppf ) Cl2 • CH2C12 (0.106 g, 0.130 mmoles), KOAc (1.28 g, 13.0 mmoles), y bis (neopentil glicolato) diboro (1.08 g, 4.78 mmoles). A continuación el DMSO desgasificado (29 ml) se agregó y la reacción se agitó a 80°C. Después de 5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml ) , se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La cromatografía de columna en gel de silice (gradiente de elución 0-20% EtOAc/Hexano) dio 165A (0.858 g, 75%) como un sólido blanco. 2HRMN (400 MHz, CDC13) d: 1.01 (s, 6 H) , 3.74 (s, 4 H), 3.86 (s, 3 H) , 5.91(bs, 2 H) , 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.66-7.68 (m, 1 H) , 8.33 (s, 1 H) . EM 196.1 (M - C5H8 + H)+. 165B. Éster metílico del ácido 2-Amino-5- [2- ( (S) -1-amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -benzoico, sal del ácido tris-trifluoroacético : Una suspensión de 14 ID (0.300 g, 0.749 mmoles), 165A (0.394 g, 1.497 mmoles), carbonato de potasio (0.414 g, 2.99 mmoles), y bis(tri-ter-butilfosfina)paladio(O) (0.019 g, 0.037 mmoles) en DME (3.99 ml ) y agua (0.998 ml) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15 min para dar una mezcla bifásica café. La reacción se dividió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un aceite café. La cromatografía de vaporización instantánea dio una espuma anaranjada pálida (0.116 g) la cual se disolvió en 30% TFA/CH2C12 (5 ml ) para dar una solución anaranjada café clara. Después de 30 min, la reacción se concentró para dar un aceite café el cual se purificó por CLAR de fase inversa, seguido por liofilización a partir de acetonitrilo/agua para dar 165B (0.119 g, 22%) como un liofilato blanco opaco. CLEM m/z 371.1 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d: 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.32-7.25 (m, 3H) , 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.52 (dd, j = 9.0, 6.3 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.36 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H) , 3.30-3.26 (m, 1H) . 165C. El Ejemplo 165 se preparó por acoplamiento de 165B con 62B de conformidad al procedimiento descrito en 62C. CLEM m/z 603.2 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d: 9.50 (s, IH), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H) . Ejemplo 166 Acido 2-Amino-5- (5-cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil}lH-imidazol-4-il) -benzoico, sal del ácido bis-trifluoroacético 166A. Acido 2-Amino-5- [2- ( (S) -l-amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -benzoico, sal del ácido tri-clorhídrico: A una solución amarilla clara de 165B (0.089 g, 0.125 mmoles) en MeOH (1.248 ml) se agregó 1.0 N NaOH (0.749 mmoles) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 50°C durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró, se volvió a disolver en agua, se hizo ácido con HCl 1.0N, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 166A en rendimiento cuantitativo como un sólido anaranjado/café. CL/EM m/z 357.1 (M+H)+. 166B. El Ejemplo 166 se preparó por acoplamiento de 166A con 62B de conformidad al procedimiento descrito en 62C. CL/EM m/z 589.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 9.50 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 7.29-7.25 (m, 2H) , 7.22-7.16 (m, 3H) , 7.09 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.30-3.26 (m, 2H) . Ejemplo 167 (E) -N-{ (S) -l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-3-fluoro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético 167A. 1- (4-Cloro-2-fluoro-6-yodo-fenil) -1H-tetrazol : A una suspensión fria (0-5°C) de 4-cloro-2-fluoro-6-yodoanilina (1.50 g, 5.53 mmoles) y azida de sodio (1.114 g, 17.13 mmoles) en ortoformiato de trimetilo (1.832 ml, 16.58 mmoles) se agregó ácido acético (21.01 ml) . La suspensión se agitó vigorosamente a 0-5°C durante 30 min y luego se calentó a temperatura ambiente. Una solución café ligera clara se formó. Después de 7 dias, se agregó agua (100 ml) para dar una suspensión. Después de 1 h de agitación el sólido se colectó y se enjuagó con agua, se secó al aire, luego se secó bajo vacio para dar un sólido blanco opaco. La trituración a partir de CH2C12 dio 167A (0.380 g, 21%) como un sólido blanco. CL/EM m/z 325.0 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CDC13) d: 8.81 (s, 1H) , 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) . 19F RMN (376 MHz, CDC13) d: -112.52. 167B. ácido (E) -3- (5-Cloro-3-fluoro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrílico: El 167B se preparó a partir del 167A de conformidad al acoplamiento Heck y procedimientos de saponificación descritos en 62B. CLEM m/z 269 (M+H)+. 167C. El Ejemplo 167 se preparó por acoplamiento de 167B con la base libre de 110A de conformidad al procedimiento descrito en 62C. CLEM m/z 603.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 9.55 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.68-7.64 (m, 2H) , 7.49 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H) , 7.19-7.16 (m, 3H) , 6.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 5.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.30-3.22 (m, 2H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d: -120.62, -77.19. Ejemplo 168 (S) -1- (1- (4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-feniletil) -3- (5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) bencil) urea 168A. Acido 5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) benzoico: una solución del ácido 2-amino-5-metilbenzoico (2.5 g, 16.54 mmoles), ortoformiato de trimetilo (5.48 ml, 49.6 mmoles), y azida de sodio (3.23 g, 49.6 mmoles) en ácido acético (56 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se filtró. El sólido blanco se lavó con ácido acético y se secó al aire para dar 168A (2.73 g, 81%) como un sólido blanco. CL/EM m/z 205.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.52 (s, 3 H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 1.6 Hz, 8.2 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 9.42 (s, 1 H) . 168B. (5-metil-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) metanol : El borano en THF (1 M, 20 ml) se inyectó en una solución THF (50 ml ) de 168A (2.73 g, 13.37 mmoles) . La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla de reacción turbia se enfrió a 0°C, se apagó con HCl ÍN (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se filtraron, y el filtrado se lavó con una solución NaOH ÍN y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró, y se evaporó para dar 168B como un sólido blanco (1.35 g, 53%). CL/EM m/z 191.1 (M+H)+. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 2.47 (s, 3 H), 2.85 (bs, 1 H) , 4.48 (s, 2 H) , 7.31-7.36 (m, 2 H) , 7.47 (s, 1 H) , 9.05 (s, 1 H) . 168C . 1- (2- (azidometil) -4-metilfenil) -lH-tetrazol : El PBr3 (0.870 ml, 9.23 mmoles) se agregó a una solución de 168B (1.35 g, 7.10 mmoles) en DCM (47 ml). La mezcla turbia resultante se agitó durante 10 min, luego se apagó con agua (50 ml ) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa acuosa se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron hasta un sólido blanco. A este intermediario se disolvió en DMF (47 ml ) se agregó azida de sodio (4.61 g, 71.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se apagó con agua (200 ml) y un sólido blanco se precipitó de la solución. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El aceite crudo se disolvió en DMF (5 ml) . La adición de agua (50 ml) dio un precipitado blanco que se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 168C (1.2g, 79%) como un sólido blanco. CL/EM m/z 216.2 (M+H)+. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 2.50 (s, 3 H) , 4.26 (s, 2 H), 7.30-7.40 (m, 3 H) , 7.47 (s, 1 H) , 8.89 (s, 1 H) . 168D. (5-metil-2-(lH-tetrazol-l-il) fenil) metanamina: A una solución de 168C (1.2 g, 5.58 mmoles) en etanol (28 ml) se agregó 5% paladio en carbono. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo H2 durante 1 h, luego se filtró. El sólido se lavó con MeOH y el filtrado combinado se concentró. El aceite resultante se disolvió en HCl ÍN (25 ml ) y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se hizo básica con NaOH (1.5 g) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar un sólido blanco que se disolvió en EtOAc y se lavó con ÍN NaOH. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar 168D (0.300 g, 28%) como un sólido blanco. CL/EM 190.2 (M+H)+. XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 1.28 (bs, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) , 3.65 (s, 2 H) , 7.25-7.31 (m, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 9.20 (s, 1 H) . 168E. El Ejemplo 168 se preparó a partir del 168D y 110A por un procedimiento similar al ejemplo 16. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar una sal TFA que se disolvió en MeOH y se basificó con NHOH, se concentró, se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar el Ejemplo 168 (0.03 g, 25%) como un sólido blanco opaco. CL/EM m/z 568.3 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.39 (s, 3 H) , 3.09-3.20 (m, 2 H) , 4.04-4.13 (m, 2 H) , 5.00-5.04 (m, 1 H) , 7.13-7.34 (m, 9 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 9.40 (s, 1 H) . Ejemplo 169 3- (3- (5-cloro-2- (IH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -3- (5-cloro-4- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il)propanoato de (S,E) -bencilo 169A. 1- (2- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -2-oxoetil) 2- (ter-butoxicarbonilamino) succinato de (S) -4-bencilo : Una mezcla de Boc-Asp (OBn) -OH (10 g, 30.9 mmoles), 82D (8.42 g, 30.9 mmoles), y carbonato de cesio (5.04 g, 15.46 mmoles) en DMF (60 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución 10% LiCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (13.4 g, 84%). CL/EM m/z 515.3 (M+H)+. 169B. 3- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (4- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il)propanoato de (S)-bencilo: Una mezcla de 169A (13.4 g, 26.0 mmoles) y acetato de amonio (20.07 g, 260 mmoles) en xileno (60 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea para dar 169B (7.8 g, 61%). CL/EM m/z 495.4 (M+H)+. 169C . 3- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (5-cloro-4- (4-(metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il)propanoato de (S)-bencilo: Una mezcla de 169B (7.64 g, 15.45 mmoles) y NCS (2.063 g, 15.45 mmoles) en acetonitrilo (300 ml ) se agitó a 80°C bajo argón durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 169C (6.8 g, 83%). CL/EM m/z 529.2 (M+H)+. 169D. 3-amino-3- (5-cloro-4- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il)propanoato de (S) -bencilo: Una solución de 50% TFA en DCM (volumen total 25 ml ) se agregó a 169C (3.0 g, 5.67 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró para dar 169D (2.4 g, 99%). CL/EM m/z 429.3 (M+H)+. 169E. Ejemplo 169: A una solución de 62B (1.286 g, 5.13 mmoles) en DMF (50 ml ) se agregaron EDC (1.967 g, 10.26 mmoles), HOBT (1.571 g, 10.26 mmoles) y DIEA (3.58 ml, 20.52 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta solución se agregó 169D (2.2 g, 5.13 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con 10% solución LiCl, y se secó sobre MgS0 para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar el Ejemplo 169 (3.1 g, 91%). CL/EM m/z 661.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 9.41 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 3 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 5 H) 7.03 (d, J = 15.40 Hz, 1 H) 6.56 (d, J = 15.40 Hz, 1 H) 5.37 - 5.43 (m, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.20 (m, 3 H) 3.03 - 3.10 (m, 1 H) 2.87 - 2.99 (m, 1 H) . Ejemplo 170 Acido (S,E) -3- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -3- (5-cloro-4- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) propanoico A una solución del Ejemplo 169 (1.8 g, 2.72 mmoles) en THF (12 ml) y agua (10 ml) se agregó hidróxido de litio (0.130 g, 5.44 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con salmuera, se hizo ácido con 2 N HCl y se extrajo con EtOAc. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar el Ejemplo 170 (450 mg, 29%). CL/EM m/z 571.0 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 9.40 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.36 -7.60 (m, 6 H) 7.03 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 5.35 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.32 (m, 4 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 2.84 - 2.90 (m, 1 H) . Ejemplo 171 3- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil)propanamido) -3- (5-cloro-4- (4-(metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il)propanoato de (S) -bencilo A una solución de 63A (500 mg, 1.979 mmoles) en DMF (20 ml) se agregaron EDC (759 mg, 3.96 mmoles), HOBT (606 mg, 3.96 mmoles) y DIEA (1.383 ml, 7.92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min bajo argón. A esta mezcla se agregó 169D (849 mg, 1.979 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con 10% LiCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el Ejemplo 171 (280 mg, 22%). CL/EM m/z 663.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 9.40 (s, 1 H) 7.39 -7.53 (m, 5 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 5 H) 5.27 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) 4.94 - 5.04 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.21 (m, 3 H) 2.92 - 2.99 (m, 1 H) 2.82 (dd, J = 16.50, 7.15 Hz, 1 H) 2.62 (t, J = 7.42 Hz, 2 H) 2.29 - 2.42 (m, 2 H) . Ejemplo 172 Acido (S) -3- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) propanamido) -3- (5-cloro-4- (4-(metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) propanoico El Ejemplo 172 se preparó a partir del Ejemplo 171 por un procedimiento similar al ejemplo 170. CL/EM m/z 573.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 9.40 (s, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 3 H) 7.47 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 5.21 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.22 (m, 3 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 1 H) 2.65 (t, J = 7.42 Hz, 2 H) 2.39 (t, J = 7.42 Hz, 2 H) . Ejemplo 173 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) propanamido) -3- ( (5-metilpirazin-2-il) metilamino) -3-oxopropil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo A una solución del Ejemplo 172 (100 mg, 0.174 mmoles) en DMF (5 ml ) se agregaron EDC (66.9 mg, 0.349 mmoles), HOBT (53.4 mg, 0.349 mmoles) y DIEA (0.122 ml, 0.698 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 15 min. A esta mezcla se agregó (5-metilpirazin-2-il) metanamina (21.48 mg, 0.174 mmoles) y la reacción se agitó bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 10% LiCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar el Ejemplo 173 (15 mg, 13%). CL/EM m/z 678.6 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9.79 (s, 1 H) 9.76 (s, 1 H) 8.55 (t, J = 5.77 Hz, 1 H) 8.29 - 8.39 (m, 3 H) 7.62 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 7 H) 5.24 - 5.32 (m, 1 H) 4.29 (dd, J = 11.00, 5.50 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 2.82 (dd, J = 14.85, 8.25 Hz, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.34 (t, J = 7.70 Hz, 2 H) . Ejemplo 174 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) propanamido) -3-morfolino-3-oxopropil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo, sal del ácido trifluoroacético A una solución del Ejemplo 172 (50 mg) en DMF (5 ml) se agregaron pyBOP (46 mg) y DIEA (0.061 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 10% LiCl. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el Ejemplo 174. CL/EM m/z 642.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD30D) d ppm 9.43 (s, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 5 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 5.29 (t, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.59 (t, J=4.67 Hz, 2 H) 3.52 (q, J=4.95 Hz, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 4 H) 3.22 (m, 3 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 2.66 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 2.41 (t, J=7.15 Hz, 2 H). Ejemplo 175 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (1 H-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -3-morfolino-3-oxopropil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S,E) -metilo, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 175 se preparó a partir del Ejemplo 170 por un procedimiento similar al ejemplo 174. CL/EM m/z 640.4 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 9.41 (s, 1 H) 7.85 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.37 - 7.60 (m, 6 H) 7.04 (d, J = 15.95 Hz, 1 H) 6.60 (d, J = 15.40 Hz, 1 H) 5.41 (t, J = 6.87 Hz, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.57 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 3.46 (m, 2 H) 3.40 - 3.44 (m, 2 H) 3.32 (m, 3 H) 3.06 - 3.14 (dd, J = 16.50, 7.70 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J = 16.22, 6.32 Hz, 1 H) . Ejemplo 176 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (1H tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -3- ( (5-metilpirazin-2-il) metilamino) -3-oxopropil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S ,E) -metilo, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 176 se preparó a partir del Ejemplo 170 por un procedimiento similar al ejemplo 173. CL/EM m/z 676.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.61 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H) 8.58 - 8.72 (m, 2 H) 8.35 (d, J = 19.25 Hz, 2 H) 7.94 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 5.39 (d, J = 7.15 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J = 5.50, 2.75 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 2.71 (dd, J = 15.12, 6.32 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) . Ejemplo 177 (S,E) -3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) -N- (1- (5-cloro-4- (4-cianofenil) -lH-imidazol-2-il) -3- ( (5-metilpirazin-2-il) metilamino) -3-oxopropil) acrilamida 177A: éster de bencilo del ácido (S) -3-ter-Butoxicarbonilamino-3- [5- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -propionico: Una mezcla de Boc-Asp (OBn) -OH (5 g, 0.015 moles) y carbonato de cesio (5 g, 0.015 moles) en DMF seco (25 ml) se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió a 0°C y 2-bromo-4 ' -cianoacetofenona (3.5 g, 0.015 moles) en DMF seco (12.5 ml ) se agregó gota a gota y se agitó durante 30 minutos a 0°C y a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El crudo material se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el intermediario de cetoéster. (5.5 g, 76%) 2HRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.9 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H), 7.3 (m, 5H), 5.6 (d, 1H) , 5.3 (dd, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 4.8 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.0 (d, 1H) , 1.45 (s, 9H) . CLEM m/z 466 (M+H)+. Una mezcla del cetoéster (5.5 g, 0.012 moles) y NH4OAc (18.2 g, 0.23 moles) en xileno (160 ml) se puso a reflujo a 170°C usando un aparato Dean Stark durante 4 h. La reacción se concentró, y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró para proporcionar el producto de imidazol crudo (3.9 g, 75%). XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 7.7 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 7.3 (m, 5H), 6.0 (d, 1H) , 5.2 (m, 3H) , 3.2 (d, 1H) , 3.0 (d, 1H), 1.45 (s, 9H) . CLEM m/z 446 (M+H)+. 177B: Éster bencílico del ácido (S) -3-ter-butoxicarbonilamino-3- [5-cloro-4- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol- 2-il] -propionico : A una solución de 177A (2.8 g, 6.2 mmoles) en acetonitrilo seco (70 ml ) , N-clorosuccinimida (0.85 g, 6.3 mmoles) se agregó y la mezcla se puso a reflujo a 95°C durante la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea proporcionó 177B. (2 g, 66%). XHRMN (CDC13, 400 MHz) d 11.0 (bs, 1H) , 7.7 (d,2H), 7.6 (d, 2H) , 7.3 (m, 5H) , 5.2 (m, 3H) , 3.2 (d, 1H) , 3.0 (d, 1H) , 1.45 (s, 9H) . CLEM m/z 480 (M+H)+. 177C: ácido (S) -3-ter-Butoxicarbonilamino-3- [5- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -propionico : A una solución de 177B (2 g, 4.15 mmoles) en THF (20 ml), una solución de LiOH (0.4 g, 0.016 moles) en agua (20 ml) se agregó, y la mezcla se agitó durante 4 h. El THF se evaporó y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa luego se hizo acida con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El sólido obtenido se cristalizo usando hexano para proporcionar el ácido. (1.2 g, 75%). XHRMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.9 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 5.1 (m, 1H) , 2.9 (dd, 2H) , 1.45 (s, 9H) . CLEM m/z 390 (M+H)+. 177D. l-(5-cloro-4-(4-cianofenil) -lH-imidazol-2-il) -3- ( (5-metilpirazin-2-il) metilamino) -3-oxopropilcarbamato de (S) -ter-butilo : El 177D se preparó a partir del 177C por un procedimiento similar al ejemplo 173. CL/EM m/z 496.3 (M+H)+. 177E. (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-(4-cianofenil)-lH-imidazol-2-il) -N- ( (5-metilpirazin-2-il) metil) propanamida : El 77E se preparó a partir del 177D por un procedimiento similar a 169D. CL/EM m/z 396.0 (M+H)+. 177F. El Ejemplo 177 se preparó a partir del 177E y 62B por un procedimiento similar a 169E y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea. CL/EM m/z 628.0 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 9.86 (s, 1 H) 8.74 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.66 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.86 - 7.98 (m, 5 H) 7.69 - 7.80 (m, 2 H) 6.87 -6.92 (m, 1 H) 6.77 - 6.82 (m, 1 H) 5.41 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 4.24 - 4.39 (m, 2 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) . Los Ejemplos 178, 179 y 180 en la tabla 1 se prepararon a partir de 62B y los aldehidos comercialmente disponibles indicados por procedimientos similares a 82A-F y 82H. Ejemplo 178 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -2- (6-metoxipiridin-3-il) etil) -1H-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S,E) -metilo El ( 6-metoxipiridina-3-carboxialdehido) . CL/EM m/z 634.3 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 9.37 (s, 1 H) 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 7.81 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J = 8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 3 H) 7.36 - 7.40 (m, 2 H) 6.94 (d, J = 15.40 Hz, 1 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 6.56 (d, J = 15.40 Hz, 1 H) 5.12 (t, J = 7.42 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.59 - 3.64 (m, 3 H) 3.15 - 3.22 (m, 4 H) 3.02 - 3.09 (m, 1 H) . Ejemplo 179 3- (2- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -2- (5-cloro-4- (4- (metoxicarbonilamino) fenil) -lH-imidazol-2-il) etil) -lH-indol-1-carboxilato de (S ,E) -ter-butilo El (N-Boc-indol-3-carboxaldehido) . CL/EM m/z 742.4 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, CD30D) d ppm 9.39 (s, 1 H) 7.96 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J = 8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.37 (s, 4 H) 7.22 (s, 1 H) 7.16 (t, J = 7.42 Hz, 1 H) 7.08 (t, J = 7.42 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 15.40 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 15.40 Hz, 1 H) 5.20 (t, J = 7.42 Hz, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 3.20 (m, 3 H) 1.45 - 1.51 (m, 9 H) . Ejemplo 180 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -2- (2-metoxipiridin-3-il) etil) -1H-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S,E) -metilo El (2-metoxipiridina-3-carboxialdehido) . CL/EM m/z 634.0 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.58 (s, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H) 8.69 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J = 4.95, 2.20 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.37 (d, J = 7.15 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J = 7.15, 2.20 Hz, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 5.26 - 5.33 (m, 1 H) 3.81 - 3.86 (m, 3 H) 3.63 - 3.69 (s, 3 H) 3.14 (dd, J = 14.02, 6.32 Hz, 1 H) 2.96 -3.03 (dd, J = 14.02, 6.32 Hz, 1 H) . Ejemplo 181 l-{ (S) -l-[5-Cloro-4- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-bencil) -urea, sal del ácido trifluoroacético 181A. (S) -4- (2- (l-amino-2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) benzonitrilo, sal bis TFA: Este material se preparó a partir del L-Boc-Fe-OH y 4- (2-Bromo-acetil) -benzonitrilo siguiendo los procedimientos descritos en 52A-B. CLEM m/z 323.3 (M+H)+. 181B. El Ejemplo 181 se preparó a partir de la (5-cloro-2- ( lH-tetrazol-1-il ) fenil) metanamina (Young, M. B. y otros J. Med. Chem. 2004, 47, 2995) y la base libre de 181A usando el procedimiento de formación urea descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 558.2 (M+H)+. XHRMN (CD3OD) d 9.37 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 4H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.16-7.03 (m, 6H) , 4.94 (t, 1H), 4.05 (q(AB), 2H) , 3.10 (m, 2H) . Ejemplo 182 4-(5-Cloro-2-{ (S) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -benzamida, sal del ácido trifluoroacético 182A. N-{ (S)-l-[5-Cloro-4-(4-ciano-fenil)-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propionamida: El intermediario nitrilo se preparó a partir del 63A y 181A por un procedimiento similar a aquel descrito por 63B. 182B. El Ejemplo 182: 182A se disolvió en DMSO y exceso de carbonato de potasio (5 g) se agregó seguido por peróxido de hidrógeno (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron para dar un aceite amarillo que se purificó por CLAR de fase inversa para dar el Ejemplo 182 como un sólido blanco. CL/EM m/z 575.2 (M+H)+. XHRMN (CD3OD) d 9.45 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 2.1Hz, 1H) , 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 4H) , 5.18 (t, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 2.21 (m, 2H) , 2.48 (m, 2H) . Ejemplo 183 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-fenilcarbamoil-fenil) -propionilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 183A. Acido 3- (5-Cloro-2-fenilcarbamoil-fenil) -propiónico: Una mezcla de acetato de paladio (0.022g, 0.1 mmoles), 2-yodo-4-clorobenzamida (0.954 g, 2.67 mmoles), 3,3-dietoxiprop-1-eno (0.693 g, 5.32 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0.86 g, 2.67 mmoles), y tributilamina (0.984 g, 5.32 mmoles) en DMF (25 ml) se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se apagó con HCl ÍN (50 ml ) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ÍN, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se evaporaron para dar un aceite. Este residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar éster de etilo del ácido 3- ( 5-cloro-2-fenilcarbamoil-fenil ) -propiónico (0.287 g, 32%). CL/EM m/z 332.3 (M+H)+. Este intermediario (0.278 g, 0.865 mmoles) se agitó con LiOH (21 mg, 0.865 mmoles) en THF (10 ml) y agua (0.5 ml ) durante 2 d. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se hizo ácido con HCl ÍN y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se evaporaron, y se purificaron por CLAR de fase inversa para dar 183A. CL/EM m/z 304.3 (M+H)+. XHRMN (CDC13) d 7.68 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, H), 7.15 (t, 1H) , 4.00 (bs, 1H), 3.11 (t, 2H) , 2.80 (tm, 2H) . 183B. El Ejemplo 183: El 183A se acopló a 52B por un procedimiento similar a aquel descrito por 1F para dar el Ejemplo 183. CL/EM m/z 656.3 (M+H)+. ^RMN (CDC13) d 9.52 (bs, 1H) , 7.65 (d, J = 7.9Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.6Hz, 2H) , 7.33-7.26 (m, 4H), 7.16-6.93 (m, 8H) , 5.21 (q, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 2.81 (m, 1H) , 2.50 (m, 2H) , 2.11 (bs, 3H) . Ejemplo 184 Éster metílico del ácido 4-Cloro-2- ( (E) -2-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil } -vinil) -benzoico 184A. Acido (E) -3- (5-cloro-2- (metoxicarbonil) fenil) acrílico : El 184A se preparó a partir del metil-2-yodo-4-cloro-benzoato y ter-butilacrilato por un procedimiento similar a 183A seguido por el tratamiento con TFA en DCM. CL/EM m/z 241.1 (M+H)+. XHRMN (CDC13) d 8.54 (d, J = 15.9Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 2.1Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 2.3 y 10.6Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 15.9Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.75 (bs, 1H) . 184B. Ejemplo 184: El 184A se acopló a 52B por un procedimiento similar a aquel descrito por 1F. El Ejemplo 184 se purificó por cromatografía de vaporización instantánea. CL/EM m/z 593.2 (M+H)+. 2HRMN (CDC13) d 8.26 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.57 (bm, 3H) , 7.46 (bd, J = 8.4Hz, 2H) , 7.39 (dd, J = 2.1 y 8.4Hz, 1H) , 7.26-7.16 (m, 5H) , 6.36 (d, J = 15.4Hz, 1H) , 5.26 (t, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.27 (m, 2H) . Ejemplo 185 Acido 4-Cloro-2- ( (E) -2- { (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -benzoico El Ejemplo 185 se preparó por hidrólisis del Ejemplo 184 con LiOH/THF/metanol y agua. CL/EM m/z 579.2 (M+H)+. XHRMN (CD3OD) d 8.35 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.1Hz, 1H) , 7.56 (s, 3H) , 7.51 (dd, J = 2.1 y 8.4Hz, 1H) , 7.33-7.21 (m, 4H) , 6.57 (d, J = 15.7Hz, 1H) , 5.33 (t, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.3 (m, 2H) . Ejemplo 186 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2- [1,2,3] triazol-1-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 186A y 186B. Acido (E) -3- (5-cloro-2- [1 ,2 , 3] triazol-2-il-fenil) -acrílico: y ácido (E) -3- (5-Cloro-2-[1, 2, 3] triazol-1-il-fenil) -acrílico y 1H-1 , 2 , 3-triazol (0.684 g, 9.84 mmoles) se disolvió en DMF (20 ml ) . A esta solución se agregó 5-cloro-2-fluorobenzaldehido (1.56g, 9.84mmol) y exceso de carbonato de potasio (4.26 g, 30.84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó con agua (100 ml) y los orgánicos se extrajeron con EtOAc (2X100 ml), se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgS04) . Los productos de adición de triazol se obtuvieron como una mezcla de regioisómeros los cuales fueron inseparables. La mezcla cruda se trató con 2- (dietoxifosforil ) acetato de ter-butilo (1.078 g, 4.27 mmoles), y NaH (0.103 g, 4.07 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2X100 ml), se secó (MgS04) y se evaporó hasta un aceite amarillo. Se volvió a disolver en DCM (2 ml) y se cargó a una columna de gel de silice instantánea la cual se eluyó con 10% EtOAc en hexano seguido por una forma de gradiente 10-50% EtOAc en hexano. El producto que se eluyó más rápido es el análogo de triazol 2-substituido obtenido como un aceite incoloro el cual se solidificó gradualmente (909 mg) . XHRMN ;CDC13) d: 7.91 (s, 2H) , 7.82 (d, J = 15.9Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 2.3 y 8.6Hz, 1H) , 6.40 (d, J = 15.9Hz, 1H) , 1.52 (s, 9H) ppm. El tratamiento de este éster con TFA proporcionó ácido (E)-3-(5-cloro-2-[l,2,3] triazol-2-il-fenil) -acrilico 186A. XHRMN (CDCl3/MeOD) d: 7.99 (d, J = 15.9, 1H) , 7.86 (s, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 7.47 (d, J = 2.3, 8.8Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 15.9Hz, 1H) ppm. El producto que eluye más lento a partir de la columna instantánea descrito arriba corresponde al análogo de éster de ter-butilo 1, 2 , 3-triazol 1-substituido (sólido 60 mg) . XHRMN (CDC13) d: 7.82 (d, J = 0.9Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 1.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 2.2 y 8.5Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 15.9Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 15.6Hz, 1H) , 1.41 (s, 9H) ppm. Este compuesto se trató con TFA para proporcionar el derivado de ácido (E) -3- (5-Cloro-2- [1,2, 3]triazol-l-il-fenil) -acrilico 186B. XHRMN (CDCI3/CD3OD) d: 7.95 (d, J = 13.3, 1H) , 7.82 (d, J = 2.0, 2H), 7.58 (dd, J = 2.3 y 8.6Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 15.9Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 15.9Hz, 1H) ppm. 186C. El Ejemplo 186 se preparó por medio de acoplamiento de 186B y 52B por un procedimiento similar a aquel descrito por 1F. CL/EM m/z 602.2 (M+H)+. XHRMN (CD3OD) d 8.15 (d, J = 1.0Hz, 1H) , 7.839 (m, 2H) , 7.53 (dd, J = 2.3 y 8.5z, 1H) , 7.43 (s, 5H) , 7.19-7.06 (m, 4H) , 7.049 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.8Hz, 1H) , 5.13 (t, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.20 (m, 2H) .

Ejemplo 187 (E) -N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2- [1,2,3] triazol-1-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 187 se preparó a partir del 186B y 110A usando un procedimiento de acoplamiento similar a aquel descrito por 1F. CL/EM m/z 584.2 (M+H)+. XHRMN (CD3OD) d 8.25 (s, 1H) , 7.96 (m, 3H) , 7.69 (s, 1H) , 7.62 (dd, J = 2.4 y 8.4Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H) , 7.26-7.24 (m, 7.23-7.17 (3H0, 7.13 (d, J = 15.7Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 15.7Hz, 1H) , 5.26 (t, 1H) , 3.20 (m, 2H) . Ejemplo 188 (E) -N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- (5-cloro-2- [1 ,2 , 3] triazol-2-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 188 se preparó a partir del 186A y 110A por un procedimiento de acoplamiento de amida similar a aquel descrito por 1F. CL/EM m/z 584.2 (M+H)+. XHR N (CD3OD) d 7.91-7.85 (m, 3H) , 7.75 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.63-7.40 (m, 5H) , 7.21-7.10 (m, 6H) , 6.59 (d, J = 15.7hz, 1H) , 5.19 (t, 1H) , 3.20 (m, 2H) . Ejemplo 189 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propinoilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 189A. Acido 3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) propiólico: En un matraz de fondo redondo de 250 ml se agregó diisopropilamina (0.68 ml, 4.82 mmoles) y THF (20 ml) . La solución se agitó bajo nitrógeno y se enfrió a -78°C. A esta solución se agregó nBuLi (2.5N, 1.98 ml, 0.482 mmoles) por medio de una jeringa, y la solución se agitó durante 0.25 h. Una solución de propiolato de etilo en THF (2 ml ) luego se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2h, seguido por la adición de una solución THF (10 ml ) de ZnBr2 (ÍN, 0.48 mmoles) . La reacción se volvió roja. Separadamente, el 1- ( 4-cloro-2-yodofenil) -lH-tetrazol (1.17 g, 3.82 mmoles) se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió a -78°C. A esta solución se canuló el zincato de etilpropiolato generado arriba, seguido por la adición de 0.03 g del catalizador de tetraquiestrifenilfosfina paladio. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura y se permitió calentar gradualmente a temperatura ambiente, luego se agitó durante 24 h. Después del apago con de HCl acuoso diluido (ÍN, 100 ml ) , los orgánicos se extrajeron con EtOAc (2X100 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta un aceite café rojizo. La purificación por medio de cromatografía de columna de gel de silice proporcionó el producto como el etil éster (150mg, 11%). XHRMN (CDC13) d: 9.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.3hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.6Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 2.3 y 8.6Hz, 1H) , 4.25 (q, 2H) , 1.23 (t, 3H) ppm. CLEM m/z 277.3 (M+H)+. La hidrólisis del éster con LiOH/THF/MeOH/agua proporcionó el ácido deseado 189A (97mg) . XHRMN (CDC13 que contiene MeOD) d: 9.41 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.3 &8.5Hz, 1H) ppm. CLEM m/z 249.2 (M+H)+. 189B. El Ejemplo 189 se preparó por acoplamiento de 189A y 52B por un procedimiento similar a aquel descrito por 1F. CL/EM m/z 601.4 (M+H)+. XHRMN (CD3OD) d 9.72 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.77 (s, 2H) , 7.57-7.48 (m, 4H) , 7.29-7.12 (m, 5H) , 5.23 (t, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.20 (m, 2H) . Ejemplo 190 { (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -amida del ácido 3- (5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -propiónico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 190 se preparó a partir del 189A y 110A por un procedimiento similar a aquel descrito por 1F. CL/EM m/z 583.2 (M+H)+. XHRMN (CD3OD) d 9.72 (s, 1H), 9.14 (s, 1H) , 8.02 (m, 3H), 7.95-7.15 (m, 10H) , 5.31 (t, 1H) , 3.20 (m, 2H) . Ejemplo 191 { (S) -1- [5-cloro-4- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -amida del ácido 3- (5-Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propiónico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 191 se preparó a partir del 63A y 181A por un procedimiento similar a aquel descrito por 1F. CL/EM m/z 557.2 (M+H)+. XHRMN (CDC13) d 8.84 (s, 1H) , 7.70 (m, 3H) , 7.38-7.31 (m, 2H) , 7.30-7.19 (m, 5H) , 7.11 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 6.34 (bd, 1H) , 5.07 (q, 21H) , 3.22 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.40 (t,2H) . Ejemplo 192 4- (2- (1- (3- (2-amino-5-clorobencil) ureido) -2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo, sal del ácido bis-trifluoroacético 192A. 2- (aminometil) -4-clorofenilcarbamato de ter- Butilo: A una solución de alcohol Boc-2-amino-5-clorobencilico (5.0 g, 19.40 mmoles) y azida de difenilofosforilo (4.18 ml, 19.40 mmoles) en tolueno seco (100 ml) a 0°C se agregó DBU (3.22 ml, 21.34 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h (J. Med. Chem. 2002, 45, 2388-2409) . Después de concentrarse, el residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. Este intermediario de azida se disolvió en MeOH (75 ml ) y se trató con cloruro de estaño (8.76 g, 38.8 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitación durante 48 h, el exceso de MeOH se removió bajo presión reducida en el residuo diluido con agua fria (75 ml) . La mezcla luego se hizo básica con una solución NaOH ÍN y se continuó agitando durante 15 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para dar 192A (2.55 g, 51.2%) como un aceite color ámbar. CL/EM m/z 527 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.45 (s, 9 H) , 3.75 (s, 2 H), 7.22 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J=2.75 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H). 192B. Ejemplo 192: El compuesto del titulo protegido Boc se preparó a partir del 192A y 52B de conformidad al procedimiento de acoplamiento de urea descrito en el Ejemplo 16. Este intermediario se trató con 1:1 TFA/DCM durante 1 h para remover el grupo Boc y dar el Ejemplo 192 t.

CLEM m/z 553.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.95 - 3.18 (m, 2 H) , 3.66 (s, 3 H) , 4.04 (s, 1 H) , 4.99 (m, 1 H) , 6.54 (m, 1 H) , 6.70 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 7.03 - 7.27 ( , 7 H) 7.50 - 7.57 (m, 4 H) 9.78 (s, 1 H) . Ejemplo 193 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (3-metilureido) bencil) ureido) -2- eniletil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo, sal del ácido trifluoroacético A una solución del Ejemplo 192 (100 mg, 0.181 mmoles) y N-metilmorfolina (19.87 µl, 0.181 mmoles) en THF (5 ml) a temperatura ambiente, se agregó isocianato de metilo (10.31 mg, 0.181 mmoles). Después de agitación durante 15 h, la mezcla se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 193 como un sólido amarillo pálido (23 mg, 20%). CLEM m/z 608.2. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H), 2.96 - 3.17 (m, 2 H) , 3.67 (s, 3 H) , 4.10 (d, J=6.05 Hz, 2 H) , 5.01 (m, 1 H) , 6.17 (s, 1 H) , 6.55 (t, J=6.05 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J=8.25 Hz, 1 H) , 7.07 - 7.26 (m, 7 H), 7.49 - 7.60 (m, 4 H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H) , 9.78 (s, 1 H) . Ejemplo 194 Éster metílico del ácido [4-Cloro-2- (3-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-ureidometil) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético A una solución del Ejemplo 192 (100 mg, 0.181 mmoles) y piridina (29.2 µL, 0.361 mmoles) en THF (5 ml ) a temperatura ambiente, cloroformiato de metilo (34.1 mg, 0.361 mmoles) se agregó. Después de agitación durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (3 ml), se enfrió a 0°C, y se trató con NaOH ÍN (0.5 ml ) . Después de 30 minutos, salmuera (5 ml ) se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La purificación por CLAR de fase inversa proporcionó el Ejemplo 194 como un sólido amarillo pálido (27 mg, 23%). CLEM m/z 611.2. XHRMN: (400 MHz, DMSO) d 2.93 - 3.13 (m, 2 H) , 3.62 (s, 3 H) , 3.67 (s, 3 H) , 4.03 - 4.18 (m, 2 H) , 5.00 (q, J=7.70 Hz, 1 H) , 6.60 (t, J=6.05 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J=8.79 Hz, 1 H) , 7.08 - 7.29 (m, 7 H) , 7.48 - 7.62 (m, 5 H) , 9.52 (s, 1 H) 9.78 (s, 1 H) 12.54 (s, 1 H) . Ejemplo 195 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2-(metilsulfonamido) bencil) ureido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo, sal del ácido trifluoroacético A una solución del Ejemplo 192 (100 mg, 0.181 mmoles) y piridina (29.2 µl, 0.361 mmoles) en THF (5 ml ) a temperatura ambiente, cloruro de metansulfonilo (41.4 mg, 0.361 mmoles) se agregó con agitación. Después de 15 h, la mezcla se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa para dar el Ejemplo 195 como un sólido amarillo pálido (24 mg, 21%). CLEM m/z 629.2. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.95 (s, 3 H) , 2.97 - 3.13 (m, 2 H) , 3.67 (s, 3 H) , 4.17 - 4.23 (m, 2 H) , 4.99 (m, 1 H) , 6.61 (t, J=6.05 Hz, 1 H) , 6.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.07 - 7.25 (m, 5 H), 7.31 (s, 3 H) , 7.48 - 7.60 (m, H), 9.66 (s, 1 H) , 9.78 (s, 1 H) . Los Ejemplos 196-204 en la tabla 1 se prepararon de acuerdo al siguiente procedimiento general: Tetraquis (trifenilofosfina) paladio (0) (14.42 mg, 0.012 mmoles) se agregó a una solución desgasificada de DME/H20 (4:1, 3 ml) que contiene 141D (50 mg, 0.125 mmoles), el ácido borónico apropiado o boronato (0.187 mmoles) , y carbonato de potasio (69.0 mg, 0.499 mmoles) bajo un manto de argón. La mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 15 min. Posteriormente, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico separado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La desprotección Boc se llevo a cabo por tratamiento subsecuente con 50% TFA/DCM durante 1 h. Posteriormente, el solvente se removió y el residuo se disolvió con EtOAc y se agita con solución de bicarbonato de sodio saturado. Después de 15 minutos, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La amina libre asi obtenida, 62B (31.3 mg, 0.125 mmoles) , e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (20.23 mg, 0.150 mmoles) se disolvieron en DMF (3 ml ) a temperatura ambiente con agitación. Luego, EDCI (35.9 mg, 0.187 mmoles) y N-metilmorf olina (27.4 µL, 0.250 mmoles) se agregaron, respectivamente, y se agitaron continuamente. Después de 14 h, la mezcla de reacción se vació en una mezcla bifásica de EtOAc y salmuera/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. Los productos finales se purificaron por CLAR de fase inversa.

Ejemplo 196 4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil} -lH-imidazol-4-il) -N-metil-benzamida, sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 197 (E) -N- ( (S) -l-{5-Cloro-4- [6- (2-morfolin-4-il-etilamino) -piridin-3-il] -lH-imidazol-2-il } -2- enil-etil) -3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilamida, bis sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 198 (E) -N- ( (S) -l-{5-Cloro-4- [5- (morfolin-4-carbonil) -piridin-3-il] -lH-imidazol-2-il}-2-fenil-etil) -3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acrilamida, bis sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 199 (E) -N- [ (S) -1- (4-1 , 3-Benzodioxol-5-il-5-cloro-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 200 Ester metílico del ácido 4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -benzoico, sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 201 Ester etílico del ácido 3- [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -propionico, sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 202 Ester metílico del ácido 3- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) - 3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil} -lH-imidazol-4-il) -benzoico , sal del ácido tri luoroacético Ejemplo 203 (E) -N-{ (S) -1- [4- (6-Amino-piridin-3-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilamida, bis sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 204 (E) -N-{ (S) -1- [5-Cloro-4- (6-metoxi-piridin-3-il) -1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilamida, bis sal del ácido trifluoroacético Ejemplo 205 5- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -2-feniletil) -lH-imidazol-4-il)piridin-2-ilcarbamato de (S,E) -2-metoxietilo, sal del ácido trifluoroacético 205A. 5-bromopiridin-2-ilcarbamato de 2-Metoxietilo: 2-amino-5-bromopiridina (5.0 g, 28.9 mmoles) y piridina (3.51 ml, 43.3 mmoles) se agregaron a DCM (50 ml ) a 0°C. El cloroformiato de 2-Metoxietilo (6.01 g, 34.7 mmoles) se agregó lentamente y la mezcla se permitió que llegara hasta temperatura ambiente y se agita durante 48 h. La suspensión resultante se vació en solución de bicarbonato de sodio saturado con agitación, los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con agua varias veces, y se secaron bajo vacio para dar 205A como un sólido blanco (6.38 g, 80%) . CL/EM m/z 275 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.27 (s, 3 H) , 3.50-3.59 (m, 2 H) , 4.17-4.30 (m, 2 H) , 7.79 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) , 8.36 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) , 10.39 (s, 1 H) . 205B . 5- (5 , 5-dimetil-l , 3 , 2-dioxaborinan-2-il)piridin-2-ilcarbamato de 2-Metoxietilo: 206A (1.0 g, 3.64 mmoles) , 5, 5, 5' , 5' -tetrametil-2, 2' -bi (1,3,2-dioxaborinano) (1.232 g, 5.45 mmoles), acetato de potasio (1.070 g, 10.91 mmoles), y Pd(dppf)Cl2 (0.150 g, 0.182 mmoles) se agregaron a dioxano (36.4 ml) con agitación. El argón se burbujeó a través de esta mezcla durante 15 min antes de calentar esto a 85°C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un sólido beige. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea da 205B como un sólido beige ligero (509 mg, 45%) . CL/EM m/z 241 (M+H)+ para ácido borónico. XHRMN (400 MHz, DMSO) d 0.94 (S, 6 H) 3.23-3.30 (m, 4 H) 3.69-3.83 (m, 4 H) 4.14-4.33 (m, 3 H) 7.74-7.85 (m, 1 H) 7.89-8.00 (m, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 10.30 (s, 1 H) . 205C. Ejemplo 205: se preparó a partir del 205B de acuerdo al procedimiento general antes descrito por los ejemplos 196-204. CLEM m/z 648.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d 3.05-3.17 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3 H) , 3.54-3.58 (m, 2 H) , 4.20-4.24 (m, 2 H), 5.13 (m, 1 H) , 6.61 (d, J = 15.39 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 15.39 Hz, 1 H) , 7.04-7.11 (m, 3 H), 7.14 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) , 7.44-7.47 (m, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.24, 2.20 Hz, 1 H), 7.77-7.93 (m, 3 H) , 8.39 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H) . Ejemplo 206 4- (2- (1- (3- (2- (aminometil) -5-clorofenil) propanamido) -2-feniletil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo, sal del ácido bis-trifluoroacético 206A. (4-Cloro-2-yodofenil) metanol : el complejo de borano-tetrahidrofurano (52.0 ml, 52 mmoles) se agregó a una solución de ácido 4-cloro-2-yodobenzoico (8.47 g, 30 mmoles) en THF (60 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, gota a gota por medio de un embudo adicional durante 1 h. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 h antes de apagarse con HCl 1M (75 ml) . Después de agitar durante 1 h, la solución además se disolvió con agua (75 ml ) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH ÍN y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para dar 206A (8.0 g, 99%) como un sólido blanco. CL/EM m/z 267 (M-H)'. XHRMN (400 MHz, DMSO) d 4.38 (s, 2 H) 5.52 (s, 1 H) 7.40-7.52 (m, 2 H) 7.86 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) . 206B. 4-cloro-2-yodobencilocarbamato de ter-Butilo: A una solución agitada de 206A (8.0 g, 29.8 mmoles) y DPPA (9.84 g, 35.8 mmoles) en tolueno seco (50 ml) a 0°C se agregó DBU (4.94 ml, 32.8 mmoles) . La mezcla gradualmente llegó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se lavó con agua y HCl 5%. La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio para dar un aceite incoloro. Este intermediario en MeOH (15 ml ) se agregó gota a gota a una suspensión de dihidrato de cloruro de estaño (10.09 g, 44.7 mmoles) en metanol (40 ml) con agitación vigorosa. Después de 5 h, el exceso de MeOH se removió, agua en hielo se agregó, y la suspensión se hizo básica con NaOH ÍN. La mezcla se extrajo con Et20 y EtOAc. NaCl se agregó a la capa acuosa y esto se extrajo nuevamente con E20. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para dar el intermediario de bencilo amina como un sólido blanco. CL/EM m/z 267 (M+H)+. Este intermediario se disolvió en THF (75 ml ) y se trata con DMAP (0.364 g, 2.98 mmoles) seguido por dicarbonato de di-ter-butilo (7.80 g, 35.8 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 15 h, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea 206B como un aceite ámbar (4.8 g, 44%). CL/EM m/z 368 (M+H)+. 206C. Acido 3- (2- ( (ter-Butoxicarbonilamino) metil) -5-clorofenil) propanoico: A una mezcla de 206B (4.70 g, 12.79 mmoles), 3, 3-dietoxiprop-l-eno (1.958 ml, 12.79 mmoles), acetato de paladio(II) (0.287 g, 1.279 mmoles), y bromuro de tetrabutilamonio (4.12 g, 12.79 mmoles) en DMF (50 ml) se agregó tributilamina (3.04 ml, 12.79 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a 90°C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, HCl 1M (20 ml) se agregó y se agitó continuamente durante 30 min. la solución se dividió entre EtOAc y salmuera/agua. La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un aceite café. Este intermediario se disolvió en THF (50 ml) y se trató con monohidrato de hidróxido de litio (1.610 g, 38.4 mmoles) se disolvió en agua (10 ml) . La reacción se calentó a 60°C durante 36 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para secado bajo vacio para dar 206C.

CL/EM m/z 314 (M+H)+. 206D. Ejemplo 206: 206C (3.0 g, 9.56 mmoles), 52B (3.55 g, 9.56 mmoles), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.292 g, 9.56 mmoles) se agregaron a DMF (50 ml ) . Luego EDCI (2.199 g, 11.47 mmoles) y N-metilmorfolina (2.102 ml, 19.12 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó durante 20 h. La mezcla se dividió entre EtOAc y salmuera/agua. La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea. Este material se trató con 50% TFA/DCM durante 1 h antes de la concentración. La purificación por CLAR de fase inversa proporcionó el Ejemplo 206 como un sólido blanco (366 mg, 68%). CLEM m/z 566.2 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, DMSO) d 2.44 (t, J = 7.42 Hz, 2 H) , 2.79 (t, J = 7.42 Hz, 2 H) , 3.07-3.18 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H) , 4.03 (d, J = 5.50 Hz, 2 H) , 5.09 (m, 1 H), 7.08-7.25 (m, 5 H) , 7.28-7.41 (m, 2 H) , 7.54 (m, 4 H) , 8.11 (m, 1 H), 8.55 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) , 9.77 (s, 1 H) . Ejemplo 207 Ester etílico del ácido 1- [2- ( (E) -2-{ (S) -1- [4- (3- Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -4-cloro-fenil] -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico . 207A: l-azido-4-cloro-2-yodobenceno. 2-amino-5-cloro-yodobenceno (1.75g, 6.71 mmoles se agregó a TFA frió (0°C) (10 ml) . Se agregó agua (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 0.5 h. a esta solución se agregó una solución acuosa de nitrito de sodio (0.5 g, 0.5 mmoles) gota a gota. Después de agitar a esta temperatura durante una 0.5 h adicional, una solución acuosa de exceso de azida de sodio (2 g) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h luego se filtró. El residuo se lavó con exceso de agua (500 ml) y se secó bajo nitrógeno para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco grisáceo (1.45 g) . XHRMN (CDC13) d: 7.80 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4 y 8.7Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.6Hz, 1H) ppm. 207B. Ester etílico de ácido 1- (4-Cloro-2-yodo-fenil) -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico: 207A (1.45g) se agitó en un tubo sellado con tolueno (5 ml ) y exceso de etilpropiolato (7 ml) y se calentó bajo irradiación de microondas a 100°C durante -1.5 h. El recipiente se enfrió y los contenidos se disolvieron en acetato de etilo (50ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para proporcionar el regioisómero 4-etiléster deseado como el producto mayor (1.047g). """HRMN (CDCI3) d: 8.41 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 2.2 y 8.4Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 4.54 q, 2H) , 1.50 (t, 3H) ppm. CLEM m/z 378.0 (M+H)+. 207C. Ester etílico del ácido 1- [2- ( (E) -2-Carboxi-vinil) -4-cloro-fenil] -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico : 207B (0.28g) se disolvió en 1 ml de DMF. La mezcla se desgasificó durante 0.5 h, seguido por la adición de ter-butilacrilato (4 ml ) , tributilamina (0.214 ml), paladio en carbono (10%, 0.5 g) y Pd(0Ac)2 cat. El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 100°C durante la noche, luego se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se lavó con agua (100 ml) y la capa orgánica se separó, y se concentró para proporcionar el producto deseado (0.31g). XHRMN (CDC13) d: 8.22 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 2.2 y 8.5Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 15.8Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.8Hz, 1H) , 4.43 (q, 2H), 1.39 (s, 9H) 1.37 (t, 3H) ppm. CLEM m/z 378.1 (M+H)+; 322 (M+H-tBu)+. El éster crudo se disolvió en DCM (5 ml) y TFA (2 ml) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró y se apagó con agua (100 ml), se extrajo con DCM (2 X 100 ml), y se secó (MgS0 ) y se evaporó para proporcionar el ácido como un sólido incoloro (0.206 g) . XHRMN (CDCI3) d: 8.37 (s, 1H) , 7.81 d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 2.3, 8.5Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 15.8Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9Hz, 1H) , 4.50 (q, 2H) , 1.43 (t, 3H) ppm. CLEM m/z 322.2 (M+H)+. 207D. Ejemplo 207 se preparó a partir del 207C y 110A usando un procedimiento similar al que se describe para 1F y se purifica por medio de CLAR de fase inversa seguido por liofilización para proporcionar el Ejemplo 207 como un sólido incoloro. XHRMN (CD3OD) d: 8.84 (s, 1H) , 7.95(m, 2H) , 7.70-7.48 (m, 4H0, 7.27-7.16 (m, 5H) , 7.12 (d, J = 15.7Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 15.7Hz, 1H) , 5.26 (t, 1H) , 4.43(q, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 1.38 (t, 3H) ppm. CLEM m/z 656.2 (M+H)+. Ejemplo 208 Acido l-[2-( (E)-2-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-íl) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -4-cloro-fenil] -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico 207D se hidrolizó con LiOH (0.1 g) en metanol (5ml) y agua ( 0.5ml ) . La mezcla de reacción se concentró y se purificó directamente por medio de CLAR de fase inversa y se liofilizó para proporcionar el Ejemplo 208 como un sólido incoloro. XHRMN (CD3OD) d: 8.80(s, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 2.3 y 8.5Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 1.4 y 8.3Hz, 1H) , 7.26-7.16 (m, 5H) , 7.15(d, J = 15.7Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 15.7Hz, 1H), 5.24 (t, 1H), 3.22(m, 2H) ppm. CLEM m/z 628.1 (M+H)+. Ejemplo 209 Ester etílico del ácido 1- [4-Cloro-2- ( (E) -2-{ (S) -1-[5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -fenil] -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico El Ejemplo 209 se preparó a partir del 52B y 207C usando un procedimiento similar al que se describe para 1F. La purificación por medio de CLAR de fase inversa y liofilización proporciona el producto deseado como un sólido incoloro. CLEM m/z 674.2 (M+H)+. XHRMN (CH3OD) d: 8.83 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 2.3 y 8.5Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.51 (s, 4H), 7.27-7.15 (m, 5H) , 7.12 (d, J = 15.7Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 15.7Hz, 1H), 5.26 (t, 1H) , 4.43(q, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 1.40 (t, 3H) ppm. Ejemplo 210 Acido 1- [4-Cloro-2- ( (E) -2-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -fenil] -1H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico El Ejemplo 210 se preparó a partir del Ejemplo 209 usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 208. CLEM m/z 646.2 (M+H)+. XHRMN (CH3OD) d: 8.79 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 2.3& 8.5Hz, 1H) , 7.549 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.28-7.15 (m, 5H), 7.14 (d, J = 15.7Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 3.74 (S, 3H), 3.24 (m, 2H) ppm. Ejemplo 211 Metilamida del ácido 6- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil }-lH-imidazol-4-il) -2-oxo-l , 2-dihidro-quinolina-4-carboxílico, sal de? ácido trifluoroacético 211A. Metilamida del ácido 6- [2- ( (S) -l-Amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -2-oxo-l , 2-dihidro-quinolina-4-carboxílico, sal del ácido bis-trifluoroacético: A una suspensión café del precursor protegido Boc a 142B, (0.033 g, 0.065 mmoles) en DMF (0.3 ml) se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (0.013 g, 0.078 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se entibia hasta 85°C durante 30 min, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. A continuación trietilamina (0.027 ml, 0.195 mmoles) y clorohidrato de metilamina (4.38 mg, 0.065 mmoles) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua, y la reacción se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó con aire para dar 0.020 g de la amida como un sólido café. CLEM m/z 522.4 (M+H)+. Este sólido café se trató con 30% TFA/DCM (1 ml) durante 30 min y luego se concentra. La purificación por CLAR de fase inversa (MeOH, agua, 0.1% de TFA) da 211A (0.025 g, 59%) como un sólido amarillo. CLEM m/z 422.1 (M+H)+. XHRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.98 (s, 3 H) , 3.28-3.40 (m, 2 H) , 4.54-4.58 (m, 1 H) , 6.70 (s, 1 H) , 7.13-7.15 (m, 2 H) , 7.24-7.32 (m, 3 H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J= 1.7 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) . 211B. Ejemplo 211: se preparó por acoplamiento de 211A con 62B de acuerdo al procedimiento descrito en 62C. CLEM m/z 654.2 (M+H)+. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 2.81 (d, J = 5.0 Hz, 3 H) , 3.05 (dd, J= 8.3 Hz, 13.8 Hz, 1 H) , 3.20 (dd, J= 6.6 Hz, 13.8 Hz, 1 H) , 5.18-5.22 (m, 1 H) , 6.54 (s, 1 H) , 6.76-6.85 (m, 2 H) , 7.14-7.25 (m, 5 H) , 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.69-7.78 (m, 3 H) , 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.04 (s, 1 H), 8.68-8.71 (m, 1 H) , 8.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 9.84 (s, 1 H) , 12.03 (s, 1 H) , 12.76 (s, 1 H) . Los Ejemplos 212-219 en la tabla 1 se prepararon en un formato de colección de acuerdo al siguiente procedimiento general: Ejemplo 206 (15.9 mg, 0.020 mmoles) se disolvió en DCM y se agrega al isocianato previamente pesado apropiadamente, cloroformiato, cloruro de sulfonilo o anhídrido (2.5 eq., 0.050 mmoles) en frascos de 1 gramo. DIPEA (3 eq., 0.060 mmoles) se agregó y las reacciones se agitaron durante la noche. El solvente se removió en un SpeedVac y los productos se purificaron por CLAR de fase inversa . Ejemplo 212 Éster metílico del ácido {4- [5-Cloro-2- ( (S) -l-{3-[5-cloro-2- (etoxicarbonilamino-metil) -fenil] -propionilamino} -2-fenil-etil) -lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico Ejemplo 213 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- (3-{5-cloro-2- [ (3-etil-ureido) -metil] -fenilo} -propionilamino) -2-fenil-etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 214 Acido N- [4-Cloro-2- (2-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonila ino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil}-etil) -benil] -succinamico Ejemplo 215 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- (3-{5-cloro-2- [ (propan-2-sulfonilamino) -metil] -fenilo}-propionilamino) -2-fenil-etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 216 Éster metílico del ácido {4- [5-Cloro-2- ( (S) -l-{3- [5-cloro-2- (metansulfonilamino-metil) -fenil] -propionilamino}-2-fenil-etil) -lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico Ejemplo 217 Éster metílico del ácido {4- [5-Cloro-2- ( (S) -l-{3- [5-cloro-2- (etansulfonilamino-metil) -fenil] -propionilamino}-2-fenil-etil) -lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico Ejemplo 218 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- (3-{5-cloro-2- [ (propan-1-sulfonilamino) -metil] -fenilo}-propionilamino) -2-fenil-etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 219 Ester etílico del ácido 3-{3- [4-Cloro-2- (2-{ (S) -1- [5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2- fenil-etilcarbamoil} -etil) -bencilo] -ureido} -propiónico Los Ejemplos 220-242 en la tabla 1 se prepararon en un formato de colección a partir de ácido carboxilico del Ejemplo 170 y las aminas apropiadas comercialmente disponibles usando el siguiente procedimiento. El ácido se disolvió en DMF seco (20 ml) y HATU y DIPEA se agregaron. La mezcla se agitó durante 2 minutos y la solución luego se agregó en aminas. Las reacciones se agitaron durante 6 horas en cuyo punto CL-EM mostró que las reacciones se completaron. Las muestras se transfirieron en una placa de 96 pozos profundos y se purificó por CLAR de fase inversa. Ejemplo 220 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -2- (4-cloro-bencilocarbamoil) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 221 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (2-metoxi-etilcarbamoil) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 222 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -2- (3-cloro-bencilocarbamoil) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 223 Éster metílico del ácido [4- (2-{ (S) -3-Azetidin-l-il-1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3-oxo-propil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 224 Ester metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 225 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) - 3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- (4-metil-piperazin-1-il) -3-oxo-propil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 226 Éster metílico del ácido [4- (2-{ (S) -2- (Bencilo-metil-carbamoil) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -etil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 227 Éster metílico del ácido (4-{ 5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) - 3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- ( (R) -2-metoxi-pirrolidin-1-il) -3-oxo-propil] -lH-imidazol-4-il}-fenil) -carbámico Ejemplo 228 Éster metílico del ácido [4- (2-{ (S) -2- [Bis- (2- metoxi-etil) -carbamoil] -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -etil } -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 229 Éster metílico del ácido [4- (2-{ (S) -3- (4-acetil-piperazin-1-il) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3-oxo-propil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -acético Ejemplo 230 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- ( (R) -3-dimetilamino-pirrolidin-1-il) -3-oxo-propil] -lH-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico Ejemplo 231 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) - 3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 232 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-ciclopropilcarbamoil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 233 Ester metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- ciclopentilcarbamoil-etil} -lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 234 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-(ciclopropilmetil-carbamoil) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 235 Ester metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- ( (1S,2R) -2-fenil-ciclopropilcarbamoil) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 236 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (2-etoxi-etilcarbamoil) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 237 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 238 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (2-dimetilamino-etilcarbamoil) -etil] lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 239 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 240 Éster metílico del ácido [4- (5-Cloro-2- { (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 241 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (2-piridin-2-il-etilcarbamoil) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 242 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- (1 , 1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il) -3-oxo-propil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 243 4- (4-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) -2- (4-hidroxiciclohexil) etil) -1H-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S,E) -metilo una mezcla del Ejemplo 140 (20 mg, 0.032 mmoles) y borohidruro de sodio (2.4 mg, 0.064 mmoles) en etanol (1 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. El solvente se removió al vacio. El residuo se trató con una solución NaOH ÍN y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se filtró. El solvente se removió al vacio para dar un sólido aceitoso amarillo. La CLAR preparativa de fase normal (0 hasta 100% EtOAc-hexano) da el Ejemplo 243 como un sólido amarillo pálido (7.9 mg) CLEM: m/z 627 (M+H)+; XHRMN (CD3OD, 400 MHz): 9.41 (s, 0.5H), 9.39 (s, 0.5H), 7.87 (s, 1H) , 7.49 (m, 6H) , 7.31 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H, J = 14), 6.64 (d, 1H, J = 14), 5.00 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.35 (m, 1H) , 3.30 (m, 4H) , 2.65 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H), 1.74 (m, 4H) , 1.10 (m, 4H) . Ejemplo 244 Acido 3-[4-(5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil }-lH-imidazol-4-il) -fenil] -propionico El tetraquis (trifenilofosfina) paladio (0) (0.014 g, 0.012 mmoles) se agregó a una solución desgasificada de DME/H20 (4:1, 4 ml) que contiene 141D (0.1 g, 0.250 mmoles), ácido 4- ( 3-etoxi-3-oxopropil ) fenilborónico (0.111 g, 0.499 mmoles), y carbonato de potasio (0.207 g, 1.497 mmoles) bajo un manto de argón. La mezcla se calentó a 150°C bajo irradiación de microondas durante 30 min. La solución fria se dividió entre EtOAc (10 ml) y H20 (10 ml) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y Florosil™, se filtró, y se concentró para dar un aceite café crudo. Este material se trató con 50% TFA/DCM durante 1 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (10 ml) y la solución de bicarbonato de sodio saturado y se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (3 ml), y 62B (0.094 g, 0.374 mmoles), hidrato de 1-Hidroxibenzotriazol (0.057 g, 0.374 mmoles), EDC (0.072 g, 0.374 mmoles), y N- etilmorfolina (0.055 ml, 0.499 mmoles) se agregaron. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua/salmuera (1:1) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El éster se hidrolizó por disolución en MeOH (5 ml ) y el tratamiento con hidróxido de sodio 1M (0.499 ml, 0.499 mmoles). Después de 1 h, la mezcla de reacción se evaporó para remover el solvente, se diluye además con agua (5mL), y se hace ácido con HCl 1.0 M (2.0 ml ) . La suspensión se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La purificación por CLAR preparativa de fase inversa y la liofilización proporciona el Ejemplo 244 como la sal de TFA (6.32 mg, 3.49% de rendimiento) como un sólido blanco. XHRMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.51 (t, J = 7.69 Hz, 2 H) 2.82 (t, J = 7.47 Hz, 2 H) 3.04-3.17 (m, 2 H) 5.13 (t, J = 7.69 Hz, 1 H) 6.61 (d, J = 15.38 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 15.82 Hz, 1 H) 7.03-7.11 (m, 3 H) 7.11-7.21 (m, 4 H) 7.44 (dd, J = 11.86, 8.35 Hz, 3 H) 7.52-7.57 (m, 1 H) 7.86 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H). CL/EM: m/z 602 (M+H)+. Ejemplo 245 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -propinoilamino] -2- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico El Ejemplo 245 se preparó a partir del 189A y 82G usando el procedimiento descrito para la sintesis de 1F. XHRMN (CD3OD, 400MHz) d: 9.63 (s, 1H) , 7.839 (m, 1H) , 7.67 (s, 2H) , 7.51 (d, J = 8.5Hz, 2H) , 7.43 (d, 2H0, 7.34 (d, J = 1.2Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 2.2Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.67(s, 3H) , 3.15 (m, 2H)ppm. CLEM m/z 605.0 (M+H)+. Ejemplo 246 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico El Ejemplo 246 se preparó en 62% de rendimiento como se describe para el Ejemplo 129 al substituir 62B en lugar de 63A en tal procedimiento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.66 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.69-7.79 (2 H, m) , 7.55-7.60 (2 H, m) , 7.49-7.55 (2 H, m) , 6.87-6.94 (1 H, m) , 6.75-6.82 (1 H, m) , 5.70 (1 H, s), 5.20 (1 H, q, J = 7.7 Hz), 3.66 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 3.21 (1 H, dd, J = 15.1, 7.4 Hz), 3.03-3.10 (1 H, m) , 2.01 (3 H, s). CL/EM m/z 621.1 (M+H) +. Ejemplo 247 Ester metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-metil-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico El Ejemplo 247 se preparó en 67% de rendimiento como se describe para el Ejemplo 246 al substituir del ácido (E) -3- (5-metil-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilico para 62B. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.66 (1 H, s), 9.82 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 7.67 (1 H, s), 7.55-7.61 (2 H, m) , 7.52 (3 H, d, J = 7.7 Hz), 7.42-7.48 (1 H, m) , 6.85-6.95 (1 H, m) , 6.72 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 5.71 (1 H, s), 5.15-5.25 (1 H, m) , 3.66 (3 H, s), 3.66-3.66 (3 H, s), 3.21 (1 H, dd, J = 15.4, 7.1 Hz), 3.06 (1 H, dd, J = 15.1, 7.4 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.01 (3 H, s) . CL/EM m/z 601.1 (M+H)+.

Ejemplo 248 (E) -N-{ (S)-l-[5-Cloro-4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético 248A. (S)-l-[5-Cloro-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilamina: 248A se preparó a partir del 141D y ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico comercialmente disponible por un procedimiento similar al que se describe para 141E, usando K3PO4 en lugar de K2C0 y dioxano en lugar de DME/agua. CL/EM m/z 317.2 (M+H)+. 248B. 4-[2-( (S) -l-Amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -piridin-2-ol: Una suspensión de 248A (110 mg, 0.202 mmoles) en hidróxido de sodio ÍN (4.0 ml, 4.00 mmoles) se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 25 min. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 248B (63.6 mg, 100%). CL/EM m/z 315.2 (M+H)+. 248C. El Ejemplo 248 se preparó a partir del 248B y 62B por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 547.1 (M+H)+. 1R RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 3.16-3.26 (m, 2 H) 5.23 (t, J = 7.69 Hz, 1 H) 6.71 (d, J = 15.38 Hz, 1 H) 6.84-6.91 (m, 2 H) 7.08 (d, J = 15.38 Hz, 1 H) 7.12-7.21 (m, 3 H) 7.24 (t, J = 7.03 Hz, 2 H) 7.49-7.60 (m, 2 H) 7.61-7.70 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) . Los Ejemplos 249-253 se prepararon a partir de 141D y el ácido borónico apropiado comercialmente disponible o éster borónico por un procedimiento similar al que se describe para 141E, seguido por la reacción de la amina resultante con 62B de acuerdo al procedimiento descrito para 62C. Ejemplo 249 Acido 4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil } -1H-imidazol-4-il) -benzoico, sal del ácido trifluoroacético CL/EM m/z 574 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.04-3.18 (m, 2 H) , 5.10-5.21 (m, 1 H) , 6.61 (d, J = 15.82 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 15.82 Hz, 1 H) , 7.02-7.18 (m, 5 H) , 7.45 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) , 7.54 (dd, J = 8.35, 2.20 Hz, 1 H) , 7.63 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) , 7.86 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) , 9.39 (s, 1 H) . Ejemplo 250 (E) -N- { (S) -1- [5-Cloro-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético CL/EM m/z 564 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.22-3.35 (m, 2 H) , 5.22 (t, J = 8.13 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J = .82 Hz, 1 H) , 7.06 (d, J = 6.59 Hz, 2 H) , 7.10-7.20 (m, 3 H), 7.35 (dd, J = 8.35, 2.20 Hz, 1 H) , 7.43-7.48 (m, 2 H) , 7.51-7.59 (m, 3 H) , 7.86 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) , 9.40 (s, 1 H) .

Ejemplo 251 4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -benzamida, sal del ácido trifluoroacético CL/EM m/z 573 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.99-3.10 (m, 1 H) 3.21 (dd, J = 13.74, 6.60 Hz, 1 H) 5.15-5.30 (m, J = 7.70 Hz, 1 H) 6.73-6.93 (m, 2 H) 7.11-7.29 (m, 5 H) 7.39 (s, 1 H) 7.68-7.83 (m, 4 H) 7.89-8.00 (m, 4 H) 8.82 (d, J = 8.25 Hz, 1 H) 9.84 (s, 1 H) . Ejemplo 252 (E) -N- [ (S) -1- (5-Cloro-4-piridin-3-il-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido bis-trifluoroacético CL/EM m/z 531 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.07-3.15 (m, 1 H) 3.21-3.28 (m, 1 H) 5.12 (t, J = 7.69 Hz, 1 H) 6.60 (d, J = 15.38 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 15.38 Hz, 1 H) 7.03-7.18 (m, 5 H) 7.42-7.47 (m, 1 H) 7.51-7.57 (m, 1 H) 7.75 (dd, J = 8.35, 5.27 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.40-8.57 (m, 2 H) 8.88 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H) . Ejemplo 253 (E) -N- { (S) -1- [5-Cloro-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido bis-trifluoroacético CL/EM m/z 570 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.06-3.16 (m, 2 H) 5.15 (t, J = 7.69 Hz, 1 H) 6.52 (d, J = 3.52 Hz, 1 H) 6.61 (d, J = 15.82 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 15.82 Hz, 1 H) 7.04-7.11 (m, 3 H) 7.12-7.19 (m, 2 H) 7.37-7.48 (m, 2 H) 7.50-7.56 (m, 1 H) 7.85 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.33 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H) . Ejemplo 254 4- (5-cloro-2- (1- (3- (5-cloro-2- (lH-tetrazol-1-il) fenil) acrilamido) etil) -lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S,E) -metilo, sal del ácido trifluoroacético 254A. Éster metílico del ácido {4- [2- ( (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-etil) -lH-imidazol-4-il] -fenilo} -carbámico: 254A se preparó a partir del ácido (S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) propanoico y 82D por un procedimiento similar al que se describe para 82E usando CS2CO3 en lugar de KHCO3. CL/EM m/z 361 (M+H)+. 254B. 4-(2-(l-aminoetil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il) fenilcarbamato de (S) -metilo, sal del ácido bis-trifluoroacético: 254B se preparó a partir del 254A por un procedimiento similar como se describe para 52B. CL/EM m/z 295 (M+H)+. 254C. El Ejemplo 254 se preparó a partir del 254B y 62B por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 527 (M+H)+. X RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.42 (d, J = 6.60 Hz, 3 H) , 3.66 (s, 3 H) , 5.00-5.11 (m, 1 H) , 6.72-6.94 (m, 2 H) , 7.49-7.64 (m, 4 H) , 7.68-7.83 (m, 2 H) , 7.91 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) , 8.67 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) , 9.78 (s, 1 H) , 9.86 (s, 1 H) .

Ejemplo 255 Ester etílico del ácido 1- [4-Cloro-2- ( (E) -2-{ (S) -1-[5-cloro-4- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-4-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -fenil] -1H-1 ,2 , 3-triazol-4-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 255 se preparó por acoplamiento de 248B y 207C por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 618 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.28 (t, J = 6.87 Hz, 3 H) 3.02-3.16 (m, 2 H) 4.31 (q, J = 7.15 Hz, 2 H) 5.06-5.17 (m, 1 H) 6.60 (d, J = 15.39 Hz, 1 H) 6.67-6.75 (m, 2 H) 6.94-7.18 (m, 7 H) 7.36 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 7.41-7.48 (m, 1 H) 7.49-7.55 (m, 1 H) 7.84 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) . Ejemplo 256 Acido 1- [4-Cloro-2- ( (E) -2-{ (S) -1- [5-cloro-4- (2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-il) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -fenil] -1H-1 ,2 , 3-triazol-4-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 256 se preparó al tratar el Ejemplo 255 con NaOH ÍN (1.0 ml ) durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se hizo acida con 1.0 M HCl. La suspensión se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El material de reacción crudo se diluyó con MeOH y se purificó por CLAR de fase inversa. CL/EM m/z 590 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.99-3.17 (m, 2 H) 5.12 (t, J = 7.69 Hz, 1 H) 6.59 (d, J = 15.82 Hz, 1 H) 6.69-6.77 (m, 2 H) 6.96-7.19 (m, 6 H) 7.38 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.42-7.48 (m, 1 H) 7.49-7.56 (m, 1 H) 7.83 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) . Ejemplo 257 (E) -N- [ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -1H-imidazol-2-il] -2- (4-cloro-l , 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético 257A. Ester ter-butílico del ácido [ (S) -1- [4- (4-Ciano-3-f luoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2- (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil]-carbámiso: ácido (S) -2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -propiónico se preparó a partir del 1,5-dimetil-lH-pirazole-3-carbaldehido comercialmente disponible para procedimientos similares a 82A-C. CL/EM m/z 284.2 (M+H)+. Este intermediario se condensó con IB y el intermediario resultante se trató con NH4OAc por un procedimiento similar al que se describe para ÍC para dar 257A. CL/EM m/z 425.4 (M+H)+. 257B. 6-{2- [ (S) -l-Amino-2- (4-cloro-l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-etil]-lH-imidazol-4-il}-lH-indazol-3-ilamina, sal del ácido bis-trifluoroasético: 257A (0.495 g, 1.166 mmoles) se disolvió en ACN (20 ml) y NCS (0.171 g, 1.283 mmoles) se agregó. La solución resultante se agitó bajo nitrógeno a 80 °C durante 4 h luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se volvió a disolver en etanol (5 ml) e hidracina (0.5 ml, 15.93 mmoles) se agregó. La solución oscura resultante se calentó a 150°C durante 20 min en un reactor de microondas, luego se evaporó para remover EtOH. El producto crudo se dividió entre EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, y se secó sobre Na2S04. La solución se filtró y se evaporó, y el residuo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para dar éster de ter-butilo del ácido [ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -lH-imidazol-2-il] -2- (4-cloro-l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -etil] -carbámico. CL/EM m/z 471.1 (M+H)+. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 (1 H, s) , 7.85 (1 H, d, J = 8.2 Hz) , 7.67 (2 H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.2 Hz) , 4.96-5.14 (1 H, m) , 3.74 (3 H, s), 3.31 (2 H, d, J = 6.6 Hz) , 2.02 (3 H, s) , 1.33 (9 H, s) . Este intermediario se trató con TFA en DCM para dar 257B como un sólido blanco opaco. CL/EM m/z 371.1 (M+H)+. 257C. El Ejemplo 257 se preparó a partir del 62B y 257B por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 603.0 (M+H)+. Ejemplo 258 (E) -N-{ (S) -1- [4- (3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -3- [5-cloro-2- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il) -fenil] -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético 258A. Ester ter-butílico del ácido (E) -3- [5-Cloro- 2- (5-trifluorometil-tetrazol-l-il) -fenil] -acrílico: A PF3 (2.483 g, 9.47 mmoles) y CC14 (15 ml) se enfrió hasta 0°C se agregaron TEA (0.605 ml, 4.34 mmoles) y TFA (0.274 ml, 3.55 mmoles) y la solución se agitó durante 10 min antes se agregó 4-cloro-2-yodoanilina (1 g, 3.95 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en hexanos, se filtró, y se concentró. El aceite amarillo resultante se disolvió en AcOH (15 ml) . Se agregó azida de sodio (0.7 g, 10.77 mmoles) y la reacción se calentó a 70°C durante 3 h. El solvente se removió bajo vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar una mezcla de 1- (4-cloro-2-yodo-fenil) -5-trifluorometil-lH-tetrazol y N- (4-cloro-2-yodo-fenil) -2,2,2-trifluoro-acetamida. Para el intermediario tetrazol, 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.35 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) . Esta mezcla de 1- (4-cloro-2-yodo-fenil) -5-trifluorometil-lH-tetrazol (0.4 g, 1.068 mmoles) y N-(4-cloro-2-yodo-fenil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida (0.2 g, 0.572 mmoles) se disolvió en DMF (2 ml) y se desgasificó. K2CO3 (0.4 g, 2.89 mmoles), DABCO (4.55 mg, 0.041 mmoles), acetato de paladio (II) (4.80 mg, 0.021 mmoles), y acrilato de ter-butilo (1 ml, 6.89 mmoles) se agregaron y la mezcla se calentó a 110°C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para dar 258A como un aceite café. CL/EM m/z 375.3 (M+H)+. X RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d ppm 1.46 (s, 9 H) 6.36 (d, J = 15.94 Hz, 1 H) 6.81 (d, J = 15.39 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J = 8.24, 2.20 Hz, 1 H) 7.83 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) . 258B. Acido (E) -3- [5-Cloro-2- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il) -fenil] -acrílico: A 258A (0.35 g, 0.934 mmoles) en dioxano (4 ml ) se agregó HCl 4N en dioxano (8 ml) y la solución se agitó durante 2 dias. El solvente se removió bajo vacio y 258B se obtuvo como un sólido marrón. CL/EM m/z 319.2 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.71-6.76 (d, J = 15.912Hz, 1 H) 6.79-6.86 (d, J = 15.91Hz, 1H) 7.83-7.87 (dd, J = 8.34, 2.27Hz, 1 H) 7.88-7.93 (d, J = 8.59Hz, 1 H) 8.33 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 12.76 (bs, 1 H) . 258C. El Ejemplo 258 se preparó a partir del 258B y 110A por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 653.2 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.17-3.24 (m, 2 H) 5.23 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 6.71-6.77 (d, J = 15.39 Hz, 1 H) 6.77-6.84 (d, J = 15.39 Hz, 1 H) 7.13-7.21 (m, 3 H) 7.21-7.28 (m, 2 H) 7.48 (d, J = 9.89 Hz, 1 H) 7.61-7.65 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 7.66-7.73 (m, 2 H) 7.93 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) 8.04 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) . Ejemplo 259 (E) -N-{ (S)-l-[5-(3-Amino-l,2-bencisoxazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acrilamida, sal del ácido trifluoroacético 259A. Ester ter-butílico del ácido { (S) -1- [5-Cloro-4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -carbámico: A una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión; 0.091 g, 2.268 mmoles) en DMF (4.54 ml) ID (1.0 g, 2.268 mmoles) se agregó en porciones durante un periodo de 20 min. Se observó la evolución de gas y la suspensión café-anaranjada resultante se agitó vigorosamente durante 1.5 h. A la solución anaranjada, clara resultante se agregó SEM-C1 (0.421 ml, 2.382 mmoles) para dar una suspensión amarilla. Después de 30 min, la reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, pálido que pesa 1.26 g. La purificación por cromatografía en columna en gel de silice (elución de gradiente 0-25% EtOAc/Hex) da unos 0.929 g (72%) de 259A como un sólido blanco). CLEM m/z 571.3 (M+H)+ y 573.3 (M+2+H)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.94 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 1H) , 7.26-7.19 (m, 3H) , 7.15-7.12 (m, 2H) , 5.31-5.28 (m, 2H) , 5.18-5.13 (m, 1H) , 4.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H) , 3.28-3.21 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 0.90-0.76 (m, 2H), -0.03 (s, 9H) . 19F RMN (376 MHz,CDCl3) d: -106.35. 259B. Ester ter-butílico del ácido { (S)-l- [4- (3-Amino-1 , 2-bencisoxazol-6-il) -5-cloro-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -2-f enil-etil} -carbámico: Una modificación del procedimiento descrito por Palermo {Tetrahedron Letters, 1996, 37 (17) , 2885.) se usó. A un matraz secado a la flama que contiene una suspensión de ter-butóxido de potasio (0.913 g, 8.13 mmoles) en DMF (16.27 ml ) se agregó ácido acetohidroxámico (0.610 g, 8.13 mmoles) . La suspensión resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 40 min y luego 259A (0.929 g, 1.627 mmoles) se agregó. La suspensión amarilla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 19 h. La reacción se vació en hielo, se diluyó con agua y NH4C1 saturado, y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta aproximadamente 100 ml de EtOAc. Se agregó metanol (50 ml) y la reacción se agitó durante 3 h y luego se concentró para dar aceite amarillo viscoso, claro que pesa 1.10 g. La purificación por cromatografía de columna en gel de silice (elución de gradiente 0-100% EtOAc:Hex) da 0.712 g (75%) de 259B como una espuma blanca. CLEM m/z 584.3 (M+H)+ y 586.3 (M+2+H)+. X RMN (500 MHz, CDC13) d: 8.05 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.27-7.16 (m, 5H) , 5.45-5.41 (m, 1H) , 5.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 5.19-5.15 (m, 1H) , 4.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.42 (d, 2H, NH2), 3.45-3.37 (m, 2H) , 3.35-3.23 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 0.91-0.85 (m, 1H) , 0.82-0.76 (m, 1H) , -0.03 (s, 9H) . 259C . 6- [2- ( (S) -l-Amino-2-fenil-etil) -5-cloro-lH-imidazol-4-il] -1 , 2-bencisoxazol-3-ilamina: Una solución incolora, clara de 259B (0.547 g, 0.936 mmoles) y PPTS (0.259 g, 1.030 mmoles) en MeOH (1.873 ml) se entibió hasta 60°C durante 8 h. La reacción se concentró para dar un sólido blanco, y el sólido se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (lx) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo incoloro, claro 0.525 g. CLEM m/z 454.4 (M+H)+. El residuo se disolvió en 20% TFA/CH2C12 (40 ml ) para dar una solución incolora, clara. Después de 30 min la reacción se concentró. La purificación por CLAR preparativa de fase inversa (MeOH : agua : 0.1% de TFA) da un residuo claro que pesa 0.339 g. CLEM m/z 354.4 (M+H)+ y 356.3 (M+2+H)+. 1R RMN (500 MHz, MeOD4) d: 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H) , 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H) , 3.39 (dd, J = 13.2, 9.4 Hz, 1H) , 3.34-3.32 (m, 1H) . Este residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (lx) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró hasta 0.213 g (64%) de 259C como una espuma amarillo pálido. 259D. El Ejemplo 259 se preparó como la sal de TFA al acoplar 62B con 259C de acuerdo al procedimiento descrito en 62C. CLEM m/z 586.5 (M+H)+ y 588.4 (M+2+H)+ y 590.4 (M+4+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.26-7.23 (m, 2H) , 7.19-7.15 (m, 3H) , 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H) , 3.22 (d, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H) . Ejemplo 260 N-{ (S) -1- [5- (3-Amino-l,2-bencisoxazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -propionamida, sal del ácido trifluoroacético El Ejemplo 260 se preparó como la sal de TFA al acoplar 63A con 259C de acuerdo al procedimiento descrito en 62C. CLEM m/z 588.4 (M+H)+ y 590.4 (M+2+H)+ y 592.4 (M+4+H)+. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d: 9.44 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.25-7.15 (m, 3H) , 7.13-7.10 (m, 2H) , 5.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H) , 3.11 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1H) , 2.69-2.65 (m, 2H) , 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H) . Los siguientes ejemplos adicionales en la Tabla 1 se prepararon usando una combinación de los métodos antes descritos y otros métodos conocidos por alguien de habilidad en la técnica de la sintesis orgánica que deberá ser aparente para el practicante de habilidad en la técnica. Ejemplo 261 (E) -N-{ (S) -1- [5- (3-Amino-l-metil-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acrilamida Ejemplo 262 Amida del ácido 6- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil-etil }-lH-imidazol-4-il) -2-oxo-l , 2-dihidro-quinolina-4-carboxílico Ejemplo 263 Ester metílico del ácido [4- (5-Cloro-2-{l- [ (E) -3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-tiazol-2-il-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 264 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [1- [ (E) -3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 265 Éster metílico del ácido (4-{5-Cloro-2- [1- [ (E) -3-(5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 266 Éster metílico del ácido [ 4- (5-Cloro-2- { 2- (4-cloro-5-metil-2H-pirazol-3-il) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -etil} -lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 267 Éster metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (6-oxo-1 , 6-dihidro-piridin-3-il) -etil] -3H-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico 267A. Éster metilico de ácido (4- ( 2- [ (S) -l-Amino-2-( 6-metoxi-piridin-3-il) -etil] -5-cloro-3H-imidazol-4-il } -fenil) -carbámico se preparó de 6-metoxipiridin-3-carboxialdehido comercialmente disponible mediante procedimientos similares a 82A-F. A una solución de este intermediario (50 mg, 0.124 mmoles) en CHCI3 (5 ml) se agregó TMS-I (0.017 ml, 0.124 mmoles) y la reacción se calentó a 60 °C por 72 h. La mezcla de reacción se extinguió con metanol y se evaporó. El residuo resultante se lavó con sulfito de sodio y se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar 267A. CLEM m/z 388.2 (M+H)+. 267B. Ejemplo 267: El compuesto del titulo se preparó de 267A y 62B por un procedimiento similar a 62E. CL/EM m/z 620.3 (M+H)+. Ejemplo 268 Éster metílico de ácido [4- (5-Cloro-2-( (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3-oxo-3-piperazm-l-il-propil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 268 se preparó del Ejemplo 170 por un procedimiento similar a Ejemplo 174 utilizando piperazina en lugar de morfolina. CL/EM m/z 639.2 (MH-BQ+. Ejemplo 269 Ácido 6- (5-Cloro-2-{ (S) -2- (4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-il) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2- tetrazol-1-il-fenil) -acriloilamino] -etil} -lH-imidazol-4-il) -2-oxo-l , 2-dihidro- quinolin-4-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético Ejemplo 269 se preparó mediante la hidrólisis del Ejemplo 270 con NaOH en MeOH. CLEM m/z 679.1 (M+H)+. XHNMR ?00 MHz, CD3OD) d: 3.27-3.31 (m, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 5.37-5.41 (m, 1 H) , 6.74 (d, J = 15.7 Hz, 1 H) , 7.10 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 9.51 (s, 1 H) . Ejemplo 270 Éster metílico de ácido 6- (5-Cloro-2-{ (S) -2- (4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-il) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2- tetrazol-1-il-fenil) -acriloilamino] -etil} -lH-imidazol-4-il) -2-oxo-l ,2-dihidro-quinolin-4-ácido carboxílico, sal de ácido trifluoroacético Ejemplo 270 se preparó como la sal de TFA de acuerdo con la siguiente secuencia. Formación de imidazol de acuerdo con el procedimiento descrito en 82E, reemplazando 82D con 271B. Clorinación de los anillos imidazol y pirazol por un procedimiento similar a 82F. Desprotección del grupo Boc de acuerdo con el procedimiento descrito en 62C dio el Ejemplo 270. CL/EM m/z 693.3 (M+H)+. XHNMR (400 MHz, CD3OD) d: 3.28- 3.34 (m, 2 H) , 3.81 (s, 3 H) , 4.01 (s, 3 H) , 5.38-5.41 (m, 1 H), 6.74 (d, J= 15.7 Hz, 1 H) , 7.10 (d, J = 15.7 Hz, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H) , 7.65 (dd, J = 2.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H) , 7.87 (dd, J = 2.2 Hz, 8.3 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 9.51 (s, 1 H) . Ejemplo 271 Ácido 6-{2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1-metil- lH-pirazol-3-il) -etil] -1H-imidazol-4-il } -2-oxo-l , 2-dihidro-quinolipe-4-carboxílico , sal de ácido trifluoroacético 271A. éster metílico de ácido 6-Acetil-2-oxo-l ,2-dihidro-quinolin-4- carboxílico: 271 A se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en 274A, reemplazando éster metilico de ácido 1- ( 4-cloro-2-yodofenil) -lH-tetrazol con 6-bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-4-carboxilico . CLEM m/z 246.2.0 (M+H)+. XH NMR (400 MHz, CDC13) d: 2.68 (s, 3 H) , 4.05 (S, 3 H) , 7.34 (s, 1 H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 8.19 (dd, J = 1.7 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 9.08 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 12.23 (s, 1 H) . 271B. éster metílico de ácido 6- (2-Bromo-acetil) -2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-4-carboxílico: A una suspensión en reflujo de bromuro de cobre (II) (0.730 g, 3.27 mmoles) en acetato de etilo (6.0 ml) se agregó una suspensión de 271 A (0.444 g, 1.635 mmoles) en cloroformo (6.0 ml ) . Después de 5 h, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en DMF y después se agregó agua para dar una suspensión de color café. El sólido se recolectó mediante filtarción, se lavó con agua y se secó al aire. El sólido se volvió a suspender en cloroformo, se sónico, y se filtró para dar 271B (0.43 g, 60%, 74% puré by CLAR) como un sólido de color café. CLEM m/z 324.0 (M+H)+ y 326.0 (M+2+H)+. ?H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.95 (s, 3 H) , 4.89 (s, 2 H) , 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 8.16 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 12.47 (s, 1 H) . 271C. Ejemplo 271 se preparó como la sal de TFA de acuerdo con la siguiente secuencia. Formación de imidazol de acuerdo con el procedimiento descrito en 82E, reemplazando 82D con 271B. Desprotección del grupo Boc de acuerdo con el procedimiento descrito en IE. Hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento descrito en 62B. Acoplamiento de amida de acuerdo con el procedimiento descrito en 62C dio el Ejemplo 271. CLEM m/z 611.3 (M+H)+. 1ti NMR (400 MHz, CD3OD) d: 3.31- 3.48 (m, 2 H) , 3.81 (s, 3 H) , 5.40-5.44 (m, 1 H) , 6.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 15.4 Hz5 1 H) , 7.14 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H) , 7.49-7.51 (m, 2 H) , 7.58 (d, j = 8.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 7.77 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 9.51 (s, 1 H) . Los Ejemplos 272 y 273 en la Table 1 se prepararon por un procedimiento similar al Ejemplo 164.

Ejemplo 272 Ácido l-[2-( (E)-2-{ (S)-l-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etilcarbamoil} -vinil) -4-cloro-fenil] -lH-pirazol-4- carboxílico Ejemplo 273 Ácido 1- [2- (2-{ (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2- fenil-etilcarbamoil}--etil) -4-cloro-fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico Ejemplo 274 éster metílico de ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -but-2-enoilamino] - 2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal de ácido trifluoroacético 274A. 1- (5-Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -etanona: Un matraz secado con flama conteniendo 1- ( 4-cloro-2-iodofenil ) -lH-tetrazol (2.15 g, 7.01 mmoles), de la sintesis alternative de 62B, y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (0.246 g, 0.351 mmoles) se purgó con argón. Después, se añadió toluene desgasificado (23.38 ml) y tributil(l-etoxivinil) estaño (2.61 ml , 7.72 mmoles). La suspensión resultante se calentó a reflujo para dar una solución naranaja-amarilla transparente. Después de 1.5 h, la suspensión oscura se enfrió a ta, se filtró a través de un filtro de membrane de malla de 0.45 mieras, eluyendo con EtOAc, y se concentró para dar un liquido naranaj a-café, transparente. Se agitó una mezcla de 1:1 homogénea de este liquid de THF: 1.0 N HCl (100 ml ) vigorosamente. Después de 3 h, se agregó EtOAc y las capas se separaron. La capa organic se lavó con KF saturado y la suspensión resultante se filtró para remover el sólido. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un sólido negro. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea dio 274A (1.14 g, 73%) como un sólido blanquecino. CLEM m/z 223.0 (M+H)+ y 225.0 (M+2+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d: 8.92 (s, IH), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, IH) , 7.70 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 2.46 (s, 3H) . 274B. ácido (E) -3- (5-Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -but-2-enoico : Se prepare una mezcla de 3:1 de E-enolato:Z-enolato, separable por CLAR de fase inversa, mediante la reacción de 274A y 2- (dimetoxifosforil) acetato ter-butilo de acuerdo con el procedimiento para 62A. La desprotección del E-enolato de acuerdo con el procedimiento para IE dio 274B. CLEM m/z 265.0 (M+H)+. XH NMR (400 MHz, CD3OD) d: 9.48 (s, IH), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, IH) , 7.61 (d, J = 8.8 Hz, IH) , 7.60 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 5.71-5.70 (m, IH) , 2.11 (d, J= 1.1 Hz, 3H) . 274C. El Ejemplo 274 se preparó como la sal de TFA mediante el acoplamiento de 274B con la base libre de 52B de acuerdo con el procedimiento descrito para 62C. CLEM m/z 617.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d: 9.43 (s, IH) , 7.63 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, IH) , 7.59 (d, J = 8.2 Hz, IH) , 7.56 (d, J = 2.2 Hz, IH) , 7.53 (bs, 4H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 7.22-7.19 (m, IH) , 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.85 (d, J = Ll Hz, IH) , .18 (t, J = 8.0 Hz, IH) , 3.75 (s, 3H) , 3.27-3.17 (m, 2H) , 1.96 (d, J = 1.1 Hz, 3H) . Ejemplo 275 Ester metílico de ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (Z) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -but-2-enoilamino] -2-fenil-etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico El Ejemplo 275 se preparó mediante los procedimientos descritos para 274B y 274C, utilizando el Z-enolato producido en 274B. CLEM m/z 617.2 (M+H)+. Ejemplo 276 Éster metílico de ácido [4- (2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil- etil} -5-metil-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal de ácido trifluoroacético 276A. Éster ter-butílico de ácido [ (S) -1- (5-metil-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -carbámico: Una mezcla de éster ter-butilico de ácido ( (S) -l-Bencil-2-oxo-etil) -carbámico (7.25 g, 29.0 mmoles), aldehido pirúvico (40% en agua, 15 ml, 98 mmoles) y 7N amoniaco (50 ml) en 20 ml MeOH se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvent se removió bajo vacio para dejar un producto crudo como un sólido de color café. CL/EM m/z 302.3 (M+H)+. 276B. Éster ter-butílico de ácido [ (S) -1- (4-Bromo-5-metil-lH-imidazol-2-il) -2-fenil-etil] -carbámico: Al producto crudo de 276A disuelto en cloroformo (250 ml) se agregó NBS (5.22 g, 29 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo vacio. El producto crudo se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de silice eluyendo con 3:7 acetato de etilo : hexanos para dar el producto deseado. CL/EM m/z 382.2 (M+H)+. XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.35 (s, 9 H) 2.06 (s, 3 H) 3.15-3.27 (m, 2 H) 4.79 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 3 H) 10.20 (s, br, 1 H) . 276C. Éster metílico de ácido {4- [2- ( (S) -1-ter-Butoxicarbonilamino-2-fenil-etil) -5- metil-lH-imidazol-4-il] -fenil} -carbámico: A una solución de 276B (510 mg, 1.341 mmoles) en DME (15 ml ) se agregó ácido 4- (metoxicarbonilamino) -fenilborónico (392 mg, 2.012 mmoles) y carbonato de sodio (355 mg, 3.35 mmoles) . La mezcla se desgasificó y se purgó con nitrógeno, y se agregó bis (tri-t-butilfosfino) paladio (0) (34.3 mg, 0.067 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 85°C por 12 h. La mezcla se filtró y el solvente se removió del filtrado para dejar 276C como el producto crudo. CL/EM m/z 451.2 (M+H)+. 276D. Éster metílico de ácido { 4- [2- ( (S) -1-Amino-2-fenil-etil) -5-metil-lH-imidazol-4-il] -fenil } -carbámico , sal de ácido bis-trifluoroacético: 276D se preparó de 276C por un procedimiento similar a IE. CL/EM m/z 351.2 (M+H)+. 276E. Ejemplo 276: El compuesto del titulo se preparó de 276D y 62B por un procedimiento similar a 62E. CL/EM m/z 583.0 (M+H)+. XHNMR (SOO MHz, CD3OD) d ppm 2.36 (s, 3 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H, traslapado con pico de solvente) 3.42 (dd, J=13.75, 7.70 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 5.28 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 7.26 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 3 H) 7.68 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.51 (s, 1 H) . Ejemplo 277 Éster metílico de ácido [4- (2-{ (S) -1- [3- (5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -propionilamino] -2-fenil- etil}-5-metil-lH-imidazol-4-il) -fenil] - carbámico, sal de ácido tricloroacético El Ejemplo 277 se preparó de 276D y 63A por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 585.1 (M+H)+. XH NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 2.36 (s, 3 H) 2.50 - 2.56 (td, J=7.15, 2.75 Hz, 2 H) 2.67 (td, /=7.15, 2.75 Hz, 2 H) 3.21 (dd, /=13.75, 8.80 Hz, 1 H) 3.31 (dd, J=13.75, 8.80 Hz, 1 H, traslapado con solvente pico) 3.76 (s, 3 H) 5.16 (t, /=8.25 Hz, 1 H) 7.12 (d, /=6.60 Hz, 2 H) 7.21 - 7.30 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 9.46 (s, 1 H) . Ejemplo 278 Éster metílico de ácido [4- (2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -acriloilamino] -2-fenil- etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -parhámico, sal de ácido trifluoroacético Se preparó éster metilico de ácido {4-[2- ( (S) -l-Amino-2-fenil-etil) -lH-imidazol-4-il] -fenil }-carbámico, sal de ácido bis-trifluoroacético, a través de la desprotección de TFA/DCM de 52A. El Ejemplo 278 se preparó de este intermediario y 62B siguiendo un procedimiento similar al de 62C. CL/EM m/z 569 (M+H)+. X NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 3.20 - 3.40 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 5.24 - 5.34 (m, /=7.03 Hz, 1 H) 6.75 - 6.91 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 3 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.54 (d, /=8.35 Hz, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.94 (d, /=2.20 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H) . Ejepplo 279 Éster metílico de ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -propynsylamino] - etil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal de ácido trifluoroacético El Ejemplo 279 se preparó de 189A y 254B por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 525 (M+H)+. XHNMR (400 MHz, DMSO) d 1.42 (d, /=7.03 Hz, 3 H) , 3.66 (s, 3 H) , 4.96 - 5.06 (m, 1 H) , 7.50 - 7.63 (m, 5 H), 7.86 - 7.88 (m, J=3.52 Hz, 1 H) , 8.02 (d, Jhl.76 Hz, 1 H), 9.39 (d, J=7.47 Hz, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) 10.01 (s, 1 H) . Ejepplo 280 Éster 2-metoxi-etílico de ácido [4-(5-Cloro-2-{ (S)-l-[ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-f enil) -acriloilamino] - etil } -lH-imidazol-4-il) -fenil ]-carbámiso, sal de ácido trifluoroacético 280A. Ester 2-metoxi -etílico de ácido [4- (2-Bromo-acetil) -fenil] -carbámico: A una solución en agitación de l-(4-aminofenil) etanona (1.0 g, 7.40 mmoles) y piridina (0.898 ml, 11.10 mmoles) en THF (20 ml) , se agregó clorohidrato de 2-metoximetil carbono (1.128 g, 8.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se absorbió en EtOAc, se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dejar un sólido marrón. Este material se disolvió en cloroformo y se trató con bromo (0.457 ml, 8.88 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró. CL/EM mostró tanto el producto deseado como un sub-producto bis-brominado; este material se llevó al siguiente paso sin purificación . 280B. Éster 2- [4- (2- metoxi-etoxicarbonilamino) -fenil] -2-oxo-etílico de ácido (S) -2-ter-Butoxicarbonilamino-propiónico: A una solución en agitación de ácido (S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) propanoico (1.317 g, 6.96 mmoles) en DMF (15 ml ) a temperatura ambiente, se agregó carbonato de cesio (1.360 g, 4.18 mmoles) . Después de 30 minutos, se agregó por goteo 280A (2.2 g, 3.48 mmoles) disuelto en DMF (10 ml ) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua : salmuera (1:1) . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un solido amarillo. CL/EM m/z 351 (M-H)+. 280C. Ejemplo 280: El compuesto del titulo se preparó a través de la Formación de ímidazol de 280B por un procedimiento similar al descrito para 82E, clopnación por un procedimiento similar a ID, remoción del grupo Boc utilizando TFA/DCM por un procedimiento similar a IE, y subsiguiente acoplamiento de amida con 62B por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 571 (M+H)+. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.42 (d, J=1.15 Hz, 3 H) , 3.27 (s, 3 H) , 3.50 - 3.61 (m, 2 H) , 4.18 - 4.25 (m, 2 H) , 4.97 - 5.11 (m, 1 H) , 6.73 - 6.84 (m, 1 H) , 6.85 - 6.98 (m, 1 H) , 7.48 - 7.64 (m, 4 H) , 7.70 - 7.79 (m, 2 H) , 7.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 8.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 9.80 - 9.93 (m, 2 H) , 12.48 - 12.65 (s, 1 H) . Ejemplo 281 Éster metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- (1H- pirazol-3-il) -etil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) - carbámico, sal de ácido trifluoroacético El Ejemplo 281 se preparó utilizando los pasos descritos para el Ejemplo 131 partiendo de lH-pirazol-3-carbaldehido comercialmente disponible. CL/EM m/z 593.1 (M+H)+. XH NMR (500 MHz, DMSOd6) d ppm 9.86 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 8.72 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.68 - 7.77 (2 H, m) , 7.54 - 7.61 (2 H, m) , 7.48 - 7.54 (2 H, m) , 7.46 (1 H, s), 6.77 - 6.89 (2 H, m) , 5.90 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.19 - 5.28 (1 H, m) , 3.66 (3 H, s), 3.22 (1 H, dd, /=14.3, 7.7 Hz), 3.07 (1 H, dd, J=14.6, 7.4 Hz). Ejemplo 282 { (S) -1- [4- (3-amino-lH-indazol-6-il) -5-cloro-lH-imidazol-2-il] -2-fenil-etil} -amida de ácido (E) -3- (5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil) -but-2-enoico, sal de ácido trifluoroacético El Ejemplo 282 se preparó mediante el acoplamiento de 274B y 110A por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 599.2 (M+H)+. Ejemplo 283 Éster metílico de ácido [4- (6-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-Cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -2- enil- etil} -2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il) -fenil] - carbámico, sal de ácido trifluoroacético El Ejemplo 283 se preparó mediante el acoplamiento de 64B (enantiómero A) y 62B por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 596.3 (M+H)+.

Ejemplo 284 Éster metílico de ácido [4- (2-{ (S) -3-ter-Butoxicarbonilamino-1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -propil }-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico, sal de ácido trifluoroacético 284A. Éster ter-butílico de ácido { (S) -3-Benciloxicarbonilamino-3- [4-cloro-5- (4- metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -propil} -carbámico: 284A se preparó de 82D y ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-4- ter-butoxicarbonilamino-butirico mediante procedimientos similares a 82E-F. CL/EM m/z 558.3 (MH-H)+. 2H NMR (500 MHz5 CD30D) d ppm 7.50 (d, J= 8.80 Hz, 2 H) 7.40 (m, 3 H) 7.15 -7.27 (m, 4 H) 4.98 (q, J= 12.65 Hz, 2 H) 4.67 (t, J= 7.42 Hz, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.20 (m, 4 H) 2.95 - 3.09 (m, 2 H) 1.95 -1.86 (m, 2 H) 1.31 (s, 9 H) . 284B. Éster metílico de ácido {4- [2- ( (S) -l-Amino-3-terr-butoxicarbonilamino-propil) -5- cloro-lH-imidazol-4-il] -fenil} -carbámico: A una solución desgasificada de 284A (1.42 g, 2.54 mmoles) se agregó paladio sobre carbono (0.014 g, 0.127 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de nitrógeno durante 5 min. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se evaporó para dar 284B. CL/EM m/z 424.3 (Mt-H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.50 (d, J= 8.25 Hz, 2 H) 7.39 (d, J= 8.80 Hz, 2 H) 3.82 (t, J= 7.15 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.21 (s, 1 H) 3.20 (m, 1 H) 2.98 (dd, J= 13.20, 6.60 Hz, 2 H) 2.55 - 2.54 (s, 3 H) 1.81 (dd, J= 13.20, 6.60 Hz, 2 H) 1.28 (s, 9 H) . 284C. Ejemplo 284 se preparó de 284B y 62B por un procedimiento similar a 62C. CL/EM m/z 656.3 (M+H)+. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.57 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.79 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H) 7.51 - 7.55 (m, 2 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 6.77 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 5.00 (q, J=7.70 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 2.83 - 2.98 (m, 2 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 1.81 -1.92 (m, 1 H) 1.35 (s, 9 H) . Ejemplo 285 Éster metílico de ácido [4- (2-{ (S) -3-Amino-l- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] - propil} -5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] - carbámico, sal de ácido bis-trifluoroacético El Ejemplo 285 se preparó del Ejemplo 284 a través del tratamiento con TFA en DCM para remover el grupo protector Boc. CL/EM m/z 556.2 (M+H)+. Los Ejemplos 286-299 en la Tabla 1 se prepararon en Un formato de colección de ácido carboxilico del Ejemplo 170 y las aminas comercialmente disponibles utilizando el siguiente procedimiento. El ácido se disolvió en DMF seco (20 ml) y se agregaron HATU y DIPEA. La mezcla se agitó durante 2 minutos y la solución después se agregó en las aminas. Las reacciones se agitaron durante 6 horas en cuyo punto el CL-EM mostró que las reacciones estuvieron completas. Las muestras se transfirieron en una placa de 96 cavidades, y se purificaron mediante CLAR de fase inversa. La mezcla se agitó durante 2 minutos y la solución después se agregó en las aminas. Las reacciones se agitaron durante 6 horas en cuyo punto CL-EM mostró que las reacciones estuvieron completas. Las muestras se transfirieron en una placa de 96 cavidades profundas y se purificaron a través de CLAR de fase inversa. Ejemplo 287 Éster metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) - 3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -3-oxo-propil] -lH-imidazol-4-il}-fenil) -carbámico Ejemplo 288 Éster metílico de ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) - 3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3-oxo-3-tiomorfolin-4-il-propil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 289 Éster metílico de ácido (4-{ 5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- (3 , 3-dimetil-piperidin-1-il) -3-oxo-propil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 290 Éster metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- (1, 3- dihidro-isoindol-2-il) -3-oxo-propil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 291 Éster metílico de ácido [4- (2-{ (S) -3- (4-Acetil-perhydro-1 , 4-diazepin-l-il) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol- 1-il-fenil) -acriloilamino] -3-oxo-propil}-5-cloro-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 292 Éster metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- oxo-3- (2-piridin-4-il-pirrolidin-l-il) -propil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 293 Éster metílico de ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- [3- (4-metoxi-fenoxi) -azetidin-1-il] -3-oxo-propil} -lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 294 Éster ter-butílico de ácido (1S, 4S) -5-{ (S) -3- [5-Cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil) -lH-imidazol-2-il] -3- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -propionil}-2 , 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptan-2-carboxílico Ejemplo 295 Éster metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- oxo-3- (8- oxo-1, 5,6, 8-tetrahidro-2H, 4H-l,5-metan-pirido [1,2-a] [1, 5] diazocin-3-il) -propil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico Ejemplo 296 Éster metílico de ácido [4- (5-Cloro-2-{ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- [4- (2-dietilamino-etil) -perhidro-1 , 4-diazepin-l-il] -3-oxo-propil}-lH-imidazol-4-il) -fenil] -carbámico Ejemplo 297 Ester metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- (1-metil-hexahidro-pirrolo [1 ,2-a]pirazin-2-il) -3-oxo-propil] -1H-imidazol-4- il} -fenil) -carbámico Ejemplo 298 Éster metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) - 3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3-oxo-3-( (1S,5R) -8-oxo-l,5, 6, 8-tetrahidro-2H, 4H-1 , 5-metan-pirido [1 , 2-a] [1,5] diazocin-3-il) -propil] -3H-imidazol-il-fenil) -carbámico Ejemplo 299 Éster metílico de ácido (4-{5-Cloro-2- [ (S) -1- [ (E) -3- (5-cloro-2-tetrazol-l-il-fenil) -acriloilamino] -3- (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) -3-oxo-propil] -lH-imidazol-4-il} -fenil) -carbámico La Tabla 1 a continuación resume los ejemplos representativos de los compuestos en la presente invención sintetizados como se describe anteriormente. Tabla 1 Ej . No, Estructura [M+H) 499.37 13 537.34 32 489.03 535.1 68 542.32 73 566.21 74 558.27 75 554.31 77 548.26 616.26 500.96 547.34 610.4 716.5 663.2 92 607.3 6 122 585.3 124 618.4 125 621.5 127 609.5 129 623.6 138 591.0 140 623.0 141 638.2 142 643.3 143 641.2 145 564.3 147 579.5 159 621.13 161 585.2 162 582.3 163 580.3 164 645.2 165 603.2 166 589.2 167 603.2 169 661.3 170 571.0 179 742.4 197 659.2 239 661.4 240 661.4 248 547.1 273 629.2 276 583.0 277 585.1 278 569 279 525 280 571 281 593.1 282 599.2 283 596.3 285 556.2 287 668.11 290 672.15 291 695.19 293 732.16 294 751.21 295 743.17 296 752.26 297 693.22 2 98 7 4 3 . 14 UTILIDAD Los compuestos de esta invención son inhibidores del factor Xla y son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos (esto es, trastornos asociados con el factor de Xla). En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos sanguíneos (esto es, enfermedades que involucran la formación de fibrina, activación de plaquetas, y/o agregación de plaquetas). El término "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presente incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón o en la circulación periférica. El término "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presente también incluye trastornos específicos seleccionados de, pero no limitados a, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación atrial, primer infarto al miocardio o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de arteria coronaria, trombosis de arteria cerebral, embolia cerebral, embolia de riñon, embolia pulmonar, y trombosis que resulta de implantes médicos, dispositivos, o procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes médicos o dispositivos incluyen, pero no se limitan a: válvulas prostéticas, válvulas artificiales, oxigenadores de sangre, derivación, puertos de acceso vascular, dispositivos asistentes ventriculares y corazones artificiales o cámaras del corazón, e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero no se limitan a: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea y hemodiálisis . Se notará que la trombosis incluye la oclusión de vasos (por ejemplo, después de una derivación) y reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea) . Los trastornos tromboembólicos pueden resultar de condiciones que incluyen, pero no se limitan a ateroesclerosis, complicaciones quirúrgicas o de cirugía, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicamentos u hormonas y complicaciones de embarazo. El efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se considera que se debe a la inhibición de serina proteasas que están involucradas en la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto, más específicamente la inhibición de los factores de coagulación: factor Xla, factor Vlla, factor IXa, factor Xa, calicreina en el plasma o trombina. El término "trombosis", como se usa en la presente, se refiere a la formación o presencia de un trombo (pl. trombo) ; coágulo dentro del vaso sanguíneo que puede causar isquemia o infarto del tejido suministrado por el vaso. El término "embolia", como se usa en la presente, se refiere a bloqueo repentino de una arteria por un coágulo o material externo que se hasta su sitio de alojamiento por la corriente sanguínea. El término "tromboembolismo", como usa en la presente, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con material trombótico llevado por el torrente sanguíneo desde el sitio de origen para hacer un tapón en otro vaso. El término "apoplejía", como se usa en la presente, se refiere a Una apoplejía embólica o apoplejía aterotrombótica que resulta de trombosis oclusiva en las corrientes carótidas, carótida interna, o arterias intracerebrales . Los compuestos de esta invención también son inhibidores de la calicreina en el plasma y son útiles como agentes inflamatorios para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con una activación del sistema de activación por contacto (esto es, trastornos asociados con la calicreina en el plasma). En general, un trastorno del sistema de activación por contacto es una enfermedad causada por la activación de la sangre en superficies artificiales, incluyendo válvulas prostéticas u otros implantes, catéteres de introducción, endoprótesis vasculares, derivación cardiopulmonar, hemodiálisis, microorganismos (por ejemplo, virus, bacterias) u otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie a'rtificial que promueve la activación por contacto, coágulos sanguíneos (esto es, enfermedades que involucran la formación de fibrina activación de plaquetas, y/o agregación de plaquetas) . La activación por contacto también puede ocurrir en superficies celulares, receptores celulares o matrices extracelulares. Las enfermedades del sistema de activación por contacto también incluyen síndrome de respuesta inflamatorio sistémico, asepsia, síndrome de distensión respiratorio agudo, angioedema hereditario u otras deficiencias heredadas o adquiridas de los componentes de activación por contacto o sus inhibidores (calicreina de plasma, factor Xlla, quininógeno de alto peso molecular, inhibidor de Cl esterasa) . También puede incluir inflamaciones agudas y crónicas de articulaciones, vasos u otros órganos de mamíferos . La efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación Xla, Vlla, IXa, Xa, calicreina de plasma o trombina puede determinarse usando una proteasa de serina purificada relevante, respectivamente, y un substrato sintético apropiado. La relación de hidrólisis del substrato cromogénico o fluorogénico por la segunda proteasa relevante se midió tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invención. La hidrólisis del substrato resultó en la liberación de pNA (para nitroanilina), que se monitorea espectrofotométricamente al medir el incremento en absorbancia a 405 nm, o la liberación de AMC (amino metilcumarina) que se monitorea espectrofotométricamente al medir el incremento en la emisión a 460 nm con excitación a 380 nm. Una reducción en la relación de absorbancia o cambio de fluorescencia en la presencia del inhibidor indica la inhibición de la enzima. Tales métodos son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibidora, Ki .

Se hacen las determinaciones del factor Xla en solución amortiguadora HEPES 50 mM a f 7.4 que contiene NaCl 145 mM, KCl 5mM, y PEG 8000 al 0.1% (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific) . Se hacen las determinaciones usando factor Xla humano purificado a una concentración final de 75-200 pM (Haematologic Technologies) y el substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromagenix) a una concentración de 0.0002-0.00025 M. En general, los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los ejemplos anteriores, se han identificado para activar y exhibir un Ki de igual a o menor que 15 µM en el ensayo del factor Xla, por ello demuestran que la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores especialmente efectivos del Factor ?ia de coagulación. Los compuestos más preferidos tienen un Ki de igual a o menor que 5 µM, preferiblemente igual a o menor que 1 µM, más preferiblemente igual a o menor que 0.5 µM. Se hacen determinaciones del Factor Vlla en cloruro de calcio 0.005 M, cloruro de sodio 0.15 M, solución amortiguadora HEPES 0.05 M que contiene PEG 8000 al 0.5% a un pH de 7.4. Se hacen las determinaciones usando el factor Vlla humano purificado (Haematologic Technologies) o factor Vlla humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración de ensayo final de 2-5 nM, factor de tejido recombinante soluble a una concentración de 18-35 nM y el substrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; Chromogenix o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0.001 M. En general, los compuestos probados en el ensayo del factor Vlla se considera que son activos si perciben un Kx de igual a o menor que 15 µM. Las determinaciones del Factor IXa se hacen en cloruro de calcio 0.005 M, cloruro de sodio 0.1 M, base TRIS 0.05 M y PEG 8000 a 0.5% a un pH de 7.4. Se hacen las determinaciones usando el factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 20-100 nM y el substrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-F' Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentración de 0.0004-0.0005 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de factor IXa se considera que son activos si exhibe un Kx de igual a o menos a 15 µM. Las determinaciones del Factor Xa se hacen en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M a un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. se hacen las determinaciones usando el factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 150-1000 pM y el substrato sintético S-222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50% ) -Gly-Arg-pNA; Chromagenix), a una concentración de 0.0002-0.0003 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de factor Xa se considera que son activos si exhiben un K± de igual a o menos a 15 µM . Las determinaciones de calicreina de plasma se hicieron en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M a un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. Se hacen determinaciones usando calicreina humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a un ensayo de concentración final de 200 pM y el substrato sintético S-2302 (H- (D) -Pro-Fe-Arg-pNA; Chromagenix) a una concentración de 0.00008-0.0004 M. El valor Km usado para el cálculo de Ki fue 0.00005 hasta 0.00007 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de calicreina en el plasma se considera que son activos si exhiben un Kx de igual a o menos a 15 µM. Las determinaciones de trombina se hacen en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M en un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. Se hacen las determinaciones usando la alfa trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200-250 pM y un substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0.0002 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de trombina se considera que son activos si exhiben un KS de igual a menos a 15 µM. En general, los compuestos preferidos de la presente invención han demostrado valores K de igual o menos a 15 µM en al menos uno de los ensayos anteriores, por lo que confirma la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores efectivos de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto, y útiles como anticoagulantes para la prevención o tratamiento de trastornos tromboembólicos en mamíferos y/o como agentes anti-inflamatorios para la prevención o tratamiento de trastornos inflamatorios en mamíferos. La constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis del sustrato por cada proteasa, se determinó a 25°C usando el método de Lineweaver y Burk. Se determinaron los valores Ki al permitir que la proteasa reaccionara con el sustrato en presencia del inhibidor. Se permitió que las reacciones fueran por periodos de 20-180 minutos (dependiendo en la proteasa) y las velocidades (relación del cambio de la absorbancia o fluorescencia contra tiempo) . Se usó la siguiente relación para calcular los valores Ki: (V0-Vs)/ Vs= 1/ (Ki (1 + S/Km) ) para un inhibidor competitivo con un sitio de enlace; o Vs/V0 = A + ((B-A) /l + ( (IC5o/(Dn) ) ) y Ki = IC50/(1+ S/Km) por un inhibidor competitivo donde : V0 es la velocidad del control en ausencia del inhibidor; Vs es la velocidad en presencia del inhibidor; i es la concentración del inhibidor; A es la actividad minima restante (usualmente cerrada a cero) ; B es la actividad minima restante (usualmente cerrada a 1.0); n es el coeficiente de Hill, una medida del número y cooperación de los sitios de enlace inhibidores potenciales; IC5o es la concentración del inhibidor que produce una inhibición del 50% bajo las condiciones de ensayo; Ki es la constante de disociación del complejo enzima : inhibidor; S es la concentración del sustrato; y Km es la constante de Michaelis por el substrato. La efectividad de los compuestos de la presente invención como agentes antitrombóticos pueden determinarse usando los modelos de trombosis relevantes in vivo, incluyendo los modelos de trombosis de arteria carótida inducida eléctricamente in vivo y los modelos de trombosis de desviación arterio-venosa en conejo In vivo . Modelo de Trombosis Arterial Carótida Inducida Eléctricamente In Vivo : (ECAT) El modelo ECAT de conejo, descrito por Wong y otros { J. Farma col Exp Ther 2000, 295, 212-218), puede usarse en este estudio. Conejos blancos de Nueva Zelanda machos se anestesian con ketamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) y xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM) . Estos anestésicos se suministran como sea necesario. Una sonda de flujo electromagnético se coloca en un segmento de una arteria carótida aislada para monitorear el flujo sanguíneo. Se dan los agentes o vehículo de prueba (i.v., i.p., s.c., u oralmente) antes del inicio de la trombosis. La formación de trombo se induce por estimulación eléctrica de la arteria carótida durante 3 min a 4 mA usando un electrodo bipolar de acero inoxidable externo. El flujo carótido se mide continuamente durante un periodo de 90 minutos para monitorear la oclusión inducida por trombo. El flujo sanguíneo carótido total durante 90 minutos se calcula por regla trapezoidal. El flujo carótido promedio durante 90 minutos se determina entonces al convertir el flujo sanguíneo carótido total durante 90 minutos hasta el porcentaje de flujo sanguíneo carótido de control total, que resultarla si el flujo sanguíneo de control se mantiene continuamente durante 90 minutos. El ED50 (dosis que incrementa el flujo sanguíneo carótido promedio durante 90 minutos hasta 50% del control) de los compuestos se estiman por un programa de mínimos cuadrados no lineal usando la ecuación Emax sigmoidea Hill (DeltaGraf; SPSS Inc., Chicago, IL) . Modelo de Trombosis de Desviación venosa arterial en Conejos in vivo (AV) El modelo AV de conejo, descrito por Wong y otros (J. Farma col Exp Ther 2000, 295, 212-218), puede usarse en este estudio. Conejos blancos de Nueva Zelanda machos se anestesian con ketamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) y xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM) . Estos anestésicos se suministran como sea necesario. La arteria femoral, la vena yugular y la vena femoral se aislan y colocan en catéter. Se conecta un dispositivo de desviación AV relleno con solución salina entre la arteria femoral y la cánula de la vena femoral. El dispositivo de desviación AV consiste de una pieza exterior de tubería Tygon (longitud = 8 cm; diámetro interno = 7.9 mm) y una pieza interna de tubería (longitud = 2.5 cm; diámetro interno = 4.8 mm) . La desviación AV también contiene un hilo de seda 2-0 de 8 cm de largo (Ethicon, Somerville, NJ) . La sangre fluye desde la arteria femoral por medio de la desviación AV en la vena femoral. La exposición del flujo sanguíneo a un hielo de seda induce la formación de un trombo importante. Cuarenta minutos después, la desviación se desconecta y el hilo de seda cubierto con trombos se pesa. Los agentes o vehículo de prueba se dan (i.v., i.p., s.c., u oralmente) antes de abrir la desviación AV. El porcentaje de inhibición de la formación de trombos se determina por cada grupo de tratamiento. Los valores ED50 (dosis que produce el 50% de inhibición de formación de trombos) se estiman por un programa de mínimos cuadrados no lineal usando la ecuación Emax sigmoide Hill (DeltaGraf; SPSS Inc., Chicago, IL) .

El efecto anti-inflamatorio de estos compuestos puede demostrarse en un ensayo de extravasación de pigmento azul Evans usando un ratón deficiente en inhibidor Cl-esterasa. En este modelo los ratones se dosifican con el compuesto de la presente invención, se inyecta el azul Evans por medio de la vena de la cola y la extravasación del pigmento azul se determina por medios de electrofotométricos de los extractos de tejido. La capacidad de los compuestos de la actual invención para reducir o prevenir el síndrome de respuesta inflamatorio, por ejemplo, como se observa durante los procedimientos cardiovasculares en bombeo, pueden probarse en los sistemas de perfusión en vitro, o los procedimientos quirúrgicos en bombeo en mamíferos más grandes, incluyendo perros y babuinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, pérdida de plaqueta reducida, complejos de célula de glóbulos blanco/ plaqueta reducidos, niveles de neutrófilo elastasa reducidos en el plasma, activación reducida de factores de complemento, y activación reducida y/o consumo de las proteínas de activación por contacto (calicreina de plasma, factor XII, factor XI, quininógeno de alto peso molecular, inhibidores de Cl-esterasa) . La utilidad de los compuestos de la actual invención para reducir o prevenir la morbilidad y/o mortalidad de asepsia puede evaluarse al inyectar un hospedero mamífero con bacterias o virus o extractos de estos y compuestos de la presente invención. Las lecturas típicas de la eficacia incluyen cambios en el LD50 y la conservación de presión sanguínea. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como inhibidores de la serina proteasa adicional, notablemente la trombina humana, calicreina de plasma humano y plasmina humana. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para el uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, incluyendo coagulación de sangre, fibrinólisis, regulación de la pre4sión sanguínea e inflamación, cicatrización de heridas catalizada por las clases anteriores de enzimas. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que resultan de una actividad elevada de la trombina tal como el infarto al miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de sangre para plasma para diagnóstico y otros propósitos comerciales. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes inhibidores de la coagulación o anticoagulantes, agentes inhibidores de las plaquetas o anti-plaquetas, agentes anti- inflamatorios, inhibidores de la trombina o agentes tromboliticos o fibrinoliticos . Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es efectivo para tratar (esto es, prevenir, inhibir o mejorar) la condición de enfermedad tromboembólica y/o inflamatoria o tratar el avance de la enfermedad en un hospedero . Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación", significa que un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, se administran concurrentemente al mamífero en tratamiento. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden a diferentes puntos en el tiempo. Asi, cada componente se puede administrar separado pero suficientemente cercano en tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Los compuestos que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, anticoagulantes, agentes antitrombina, agentes antiplaquetas, fibrinoliticos, agentes hipolipidémicos, agentes antihipertensión y agentes antiisquémicos . Otros agentes anti-coagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención, incluyen la warfarina y heparina (ya sea heparina sin fraccionar o cualquier heparina comercialmente disponible de bajo peso molecular por ejemplo, LOVENOX™) , aprotinina, pentasacárido sintético, inhibidores de la trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatroban, asi como otros inhibidores de factores Vlla, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo Arixtra™, apixaban, rivaroxaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a y aquellos descritos en WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 y WO 00/076970), inhibidores del facto Xla e inhibidores de TAFI activados y PAO-1 conocidos en la técnica. El término agentes anti-plaquetas (o agentes inhibidores de las plaquetas), como se usa en la presente, se refiere a agentes que inhiben la función de las plaquetas, por ejemplo al inhibir la agregación, adhesión o secreción granular de las plaquetas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, los diversos fármacos conocidos no esteroidales anti-inflamatorios (NSAIDS) tal como la acetaminofen, aspirina, codeina, diclofenaco, droxicam, fentainl, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, mefenamato, morfina, naproxen, fenacetin, piroxicam, sufentanilo, sulfinpirazona, sulindac y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Se prefieren de los NSAIDS, la aspirina (ácido acetilsalicilico o ASA) , y el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas adecuados incluyen antagonistas Ilb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatida, abciximab e integrelina) , antagonistas de tromboxano-receptor A2 (por ejemplo, ifetroban) , inhibidores de tromboxano-A-sintetasa, inhibidores de la fosfodiesterasa-III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) e inhibidores PDE-V (tal como sildenafil), antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PARÍ) (por ejemplo, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 y SCH-205831), y sales o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de agentes anti-plaquetas adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención, con o sin aspirina, antagonistas del receptor ADP (adenosina disfosfato) , preferiblemente antagonistas de los receptores purinérgicos P2Y? y P2Y?2 con P2Y?2 siendo aun más preferidos. Los antagonistas receptores P2Y?2 preferidos incluyen clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, y AZD-6140, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. El ticlopidina y clopidogrel también son compuestos preferidos ya que se conoce que son amigables con el tracto gastrointestinal en uso. El clopidogrel es un agente aún más preferido . El término inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina) , como se usa en la presente, se refiere a inhibidores de la trombina de la serina proteasa. Al inhibir la trombina, se rompen diversos procedimientos mediados por la trombina, tal como la activación de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción de los contenidos de plaquetas granulares incluyendo serotonina) y/o la formación de fibrina. Se conocen diversos inhibidores de la trombina por alguien con experiencia en la técnica, y se contemplan estos inhibidores para usarse en combinación con los compuestos actuales. Tales inhibidores incluyen, pero no se limitan a, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, y argatroban, dabigatran, AZD-0837, y aquellos descritos en WO 98/37075 y WO 02/044145, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y péptido de ácido borónico, tal como derivados de ácido a-aminoborónico en la terminación C de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y análogos correspondientes de isotiouronio del mismo. El término hirudina, como se usa en la presente, que incluye derivados o análogos apropiados de la hirudina, que se refieren la presente como hirulogos, tal como la disulfatohirudina .

El término agentes tromboliticos (o fibrinoliticos) , (o tromboliticos o fibrinoliticos ) como se usa en la presente, se refiere a agentes que Usan los coágulos de sangre (trombos). Tales agentes incluyen al activador de plasminógeno de tejido (TPA, natural o recombinantes) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa, tenecteplasa (TNK) , lanoteplasa (nPA) , inhibidores del factor Vlla, inhibidores PAI-I (esto es, inactivadores de los inhibidores de activador de plasminógeno de tejidos), inhibidores de TAFI activados, inhibidores de alfa-2-antiplasmina y complejo activador de estreptocinasa de plasminógeno anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. El término anistreplasa, como se usa en la presente, se refiere al complejo activador de la estreptocinasa del plasminógeno anisoilado como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea No 028,489, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. El término urocinasa, como se usa en la presente, pretende referirse a la urocinasa de cadena dual y simple, refiriéndose a la última también como prourocinasa . Los ejemplos de agentes anti-arritmicos apropiados para usarse en combinación con los compuestos presentes incluyen: agentes de clase I (tal como propafenona) ; agentes de clase II (tal como carvadiol y propranolol); agentes de clase III (tal como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida, e ibutilida) ; agentes de clase IV (tal como ditiazem y verapamil); abridores del canal K+ tales como inhibidores IAC^ e inhibidores IKur (por ejemplo, los compuestos tales como aquellos descritos en WO 01/40231). Los ejemplos de agentes de antihipertensión adecuados, para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores alfa adrenérgico; bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil); diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumentiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, bencitiazida, ácido etacrinico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) ; inhibidores de renina; inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) (por ejemplo, captropil, lisinopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas del receptor AT-1 de angiotensina (por ejemplo, irbestatina, losartan, valsartan) ; antagonistas del receptor ET-A (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en la patentes de E.U. Nos: 5,612,359 y 6,043,265); antagonistas ET-A/AT-1 duales (por ejemplo, los compuestos descritos en WO 00/01389) ; inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP) ; inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dual ACE/NEP, por ejemplo, omapatrilat gemopatrilat , nitratos); y ß-bloqueadores (por ejemplo, propanolol, nadólo, o carvedilol). Los ejemplos de bloqueados de canal de calcio adecuados (tipo L o tipo T) para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil. Los ejemplos de glicósidos cardiacos apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaina. Los ejemplos de diuréticos adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluye: clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno del ácido etacrinico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorido y espironolactona . Los ejemplos de antagonistas del receptor mineralocorticoide apropiados para usarse en combinación para los compuestos de la presente invención incluyen esprionolactona y eplirinona. Los ejemplos de agentes antidiabéticos apropiados para usarse en combinación para los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina); inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa); insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina); meglitidinas (por ejemplo, repaglinida) ; sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida); combinaciones buguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance) , tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas alfa PPAR, agonistas gamma PPAR, agonistas duales alfa/gamma PPAR, inhibidores SGLT2, inhibidores de la proteina de enlace ácido graso (aP2) tal como aquellos descritos en WO00/59506, péptido 1 tipo glucagon (GLP-1), e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) . Los ejemplos de agentes antidepresivos apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: prednisona, dexametasona, enbrel; inhibidores de la proteina tirosina cinasa (PTK); inhibidores de cicloxigenasa (incluyendo NSAIDs, e inhibidores COX-1 y/o COX-2); aspirina; indometacina; ibuprofeno; prioxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib. Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno.

Los ejemplos de las terapias de reemplazo de hormonas apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol. Los ejemplos de agentes antiobesidad apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat e inhibidores aP2 (tal como aquellos descritos en WO00/59506) y antagonistas CB1 del receptor canabinoide (por ejemplo, rimonabant, AVE-1625, SR-147778 y CP-945598) . Los ejemplos de agentes ansioliticos apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina. Los ejemplos de agentes antiproliferativos apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina, epitilonas cisplatina, y carboplatina. Los ejemplos de los agentes reductores del colesterol/lipidos apropiados y terapias de perfil de lipido para usarse en combinación de los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y otras estatinas), secuestrantes (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato) , probucol, inhibidores de absorción de colesterol e inhibidores de la proteina transferida por éster de colesterol (por ejemplo CP-529414). Los ejemplos de agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagal y antiúlcera para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol. La administración de los compuestos de la presente invención (esto es un primer agente terapéutico) en combinación con al menos un agente terapéutico adicional (esto es, un segundo agente terapéutico) preferiblemente proporciona una ventaja de eficacia sobre los compuestos y agentes solos, preferiblemente mientras permiten el uso de dosis más bajas de cada uno. Una dosis más baja minimiza el potencial de efectos colaterales proporcionando por ello un margen incrementado de seguridad. Se prefiere que al menos uno de los agentes terapéuticos se administren una dosis subterapéutica . Es aun más preferido que todos los agentes terapéuticos se administren dosis subterapéuticas . Subterapéuticos se pretende que signifique una cantidad de un agente terapéutico que por si mismo no da el efecto terapéutico deseado para la condición o enfermedad a tratarse. La combinación sinérgica se pretende que signifique que el efecto observado de la combinación es mayor que la suma de los agentes individuales administrados solos.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un estándar o control de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma. Tales compuestos se pueden suministrar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que involucra trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención, se puede usar como una referencia en un ensayo, para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto asegurarla al experimentador que el ensayo se lleve a cabo adecuadamente, y proporciona una base para comparación, especialmente si el compuesto de prueba fue un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden usar para probar su efectividad. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también ensayos de diagnóstico que involucran trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma. Por ejemplo, la presencia de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma en una muestra desconocida, se puede determinar por la adición del substrato cromogénico relevante, por ejemplo S2366 para el factor Xla, a una serie de soluciones que contienen la muestra de prueba y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de prueba, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se concluirla que el factor Xla estaba presente. Los compuestos selectivos y extremadamente potentes de la presente invención, aquellos que tienen valores Kx menores a o iguales a 0.001 µM contra la proteasa objetivo y mayores a o iguales a 0.1 µM contra otras proteasas, también pueden usarse ensayos de diagnóstico que involucran la cuantificación de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma en muestras de suero. Por ejemplo, la cantidad de factor Xla en muestras de suero podrá determinarse por la titulación cuidadosa de la actividad de proteasa en presencia de un substrato cromogénico relevante S2366, con un inhibidor de factor Xla potente y selectivo de la presente invención. La presente invención también abarca un articulo de manufactura. Como se usa en la presente el articulo de manufactura se pretende que incluya, pero no se limite a, kits y empaques. El articulo de manufactura de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente (b) una composición farmacéutica localizada dentro de primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un inserto de empaque que establece que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio (como se define previamente) . En otra modalidad el inserto de empaque establece que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. El articulo de manufactura puede comprender además: (d) un segundo recipiente en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primero y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo mantiene el articulo dentro de sus limites. El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, embarque y/o venta a granel/individual. El primer recipiente se pretende que cubra una botella, frasco, frasco, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de cremas) o cualquier otro recipiente usado para la fabricación, almacenamiento mantenimiento o distribución de un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno usado para mantener el primer recipiente y opcionalmente el inserto del empaque. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a cajas (por ejemplo, cajas de cartón o plástico), canastas, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), sacos y costales. El inserto de empaque puede unirse físicamente al exterior del primer recipiente por medio de cinta, pegamento, grapas u otros métodos de unión, o puede quedarse dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de sujeción al primer recipiente. Alternativamente, el inserto de empaque se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el inserto de empaque se una físicamente por medio de cinta, pegamento, grapa u otro método de unión. Alternativamente, puede estar adyacente a o tocar el exterior del segundo recipiente sin unirse físicamente. El inserto de empaque es una etiqueta, tarjeta, marcador, etc., que menciona la información con relación a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información mencionada usualmente se determinará por la agencia reguladora del gobierno en el área en el cual el articulo de fabricación se va vender (por ejemplo, la United States Food y Drug Administration) . Preferiblemente, el inserto del empaque menciona específicamente las indicaciones para las cuales la composición farmacéutica se ha aprobado. El inserto de empaque puede hacerse de cualquier material en el cual una persona pueda leer la información contenida en éste. Preferiblemente el inserto de empaque es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel aluminio, papel con adhesivo, o plástico etc.) en el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impreso o aplicado) . DOSIS Y FORMULACIÓN Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosis oral tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación programada o liberación sostenida), pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosis bien conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en las artes farmacéuticas. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la via escogida de administración y la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosis para los compuestos de la presente invención, variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente en particular y su modo y via de administración, la especie, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia de tratamiento, la via de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del padecimiento tromboembólico. A manera de guia general, la dosis diaria oral de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará entre alrededor de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, y más preferiblemente entre alrededor de 1.0 a 20 mg/kg/dia. Intravenosamente, las dosis más preferidas estarán desde alrededor de 0.001 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres ó cuatro veces diariamente. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de vías transdérmicas usando parches transdérmicos para la piel. Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosis. Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente adecuados (referidos colectivamente en la presente como portadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes, y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como la lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma liquida, los componentes del fármaco oral, se pueden combinar con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como el etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, se pueden también incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, y agentes colorantes adecuados dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa, o beta- lactosa, edulcorantes de maiz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas tal como vesículas pequeñas unilamelares, vesículas grandes multilamelares, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar de una diversidad de fosfolipidos tal como el colesterol, estearilamina, y fosfatidilcolinas . Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos objetivos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropiÍmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención, se pueden acoplar a una diversidad de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolimeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutirico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolimeros de bloque antipáticos o reticulados de hidrogeles. Las formas de dosis (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración, pueden contener desde alrededor de 1 miligramo hasta alrededor de 1000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosis. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente ordinariamente en una cantidad de alrededor de 0.1-95% en peso con base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores pulverizados tal como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Las tabletas y cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida, para proporcionar la liberación continua del medicamento durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubrir de forma entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas de dosis liquidas para administración oral, pueden contener coloración y saborizante para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones relacionadas de azúcar y glicoles tales como el propilenglicol o los polietilenglicoles, son portadores adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados y, si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes adecuados de estabilización. También se usan el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores tales como el cloruro de benzalconio, metil o propil-paraben y clorobutanol . Los portadores farmacéuticos adecuados se describen Remington ' s Farma ceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo. En donde se combinan los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de alrededor de 0.1 a 100 miligramos de compuesto de la presente invención y alrededor de 0.1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 0.1 hasta 7.5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una fórmula de dosis en tabletas, los compuestos de esta invención pueden estar generalmente presentes en una cantidad desde alrededor de 5 a 100 miligramos por unidad de dosis, y el segundo anticoagulante en una cantidad de alrededor de 1 hasta 50 miligramos por unidad de dosis. En donde se administran los compuestos de la presente invención en combinación con un agente antiplaquetas, a manera de guia general, típicamente una dosis diaria puede ser de alrededor de 0.01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 50 a 150 miligramos del agente anti-plaqueta, preferiblemente alrededor de 0.1 a 1 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 1 a 3 miligramos de agentes antiplaqueta por kilogramo de peso corporal del paciente. En donde se administran los compuestos de la presente invención en combinación con el agente trombolitico, una dosis diaria típicamente puede ser de alrededor de 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes tromboliticos, la dosis usual del agente trombolitico cuando se administra solo, se puede reducir por alrededor de 50-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención . En donde se administran dos o más de los agentes terapéuticos segundos anteriores con el compuesto de la presente invención, se pueden reducir generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica, con relación a la dosis usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administra en combinación. Particularmente cuando se suministra como una unidad de dosis simple, existe un potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una unidad de dosis simple, estos se formulan de manera que no obstante que los ingredientes activos se combinen una unidad de dosis simple, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimice (esto es, se reduce) . Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de forma entérica. Al recubrir de forma entérica uno de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera tal que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino más bien se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos se puede también recubrir con un material que afecte una liberación sostenida a través del tracto gastrointestinal, y sirva también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede recubrirse adicionalmente de forma entérica de manera tal que la liberación de este componente suceda solamente en el intestino. Todavía otro enfoque, involucrarla la formulación de un producto de combinación en el cual un componente se recubre con un polímero de liberación entérica y/o sostenida, y el otro componente también se recubre con un polímero tal como uno de grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen la técnica, con objeto de separar además los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente. Estas asi como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya sea administrados en una forma de dosis simple o administrados en forma separadas pero al mismo tiempo por la misma forma, serán fácilmente aparentes para aquellos con habilidad en la técnica, una vez equipados con la presente descripción. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto de la fórmula (I) : (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, caracterizado porque: A es un carbociclo de C3~?o substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condición de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, A no se enlaza a Li por medio de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo A; Li es -CH(R5)CH2- , -CH (NR7R8) CH2-, -C(R5)=CH-, -C=C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH20-, -SCH2-, -S02CH2-, -CH2NR10-, o -NHNH-; con la condición de que cuando Li sea -CH20-, entonces A es otro diferente a un fenilo sin sustituir; M es R es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, - (CH2) rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(0)NR8R9, -S(0)PNR8R9, o alquilo de C?-6 substituido con 0-1 Rla; Rla es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -, -(CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(0)Ra, - (CH2) rC (O) ORa, - (CH2) rOC (O) Ra, (CH2)rNR7R8, - (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) Rc, -(CH2)r NR8C(0)ORc, -NR8C (0)NR8Rc, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S (O) Rc, -S(0)2Rc, alquilo de C?-6 substituido con 0-1 R2a, -(CH2)r-carbociclo de 3-7 miembros opcionalmente substituido con 0-2 R 2b ;CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R2b; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son sustituyentes en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R2a es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, ó -(CF2)rCF3; R2 es independientemente cada que se presenta, =0, F, Br, Cl, OCF3, CF3, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, - (CH2)rNR7R8, - (CH2)rC(0)0Ra, - (CH2) r0C (O) Ra, - (CH2) rC (0) NR8R9, -(CH2) rNR8C(0) Rc, - (CH2 ) rNR8C (0) 0RC, - (CH2) rS (O) pNR8R9, (CH2)rNR8S02Rc, alquilo de C1-4 ó -(CF2)rCF3; R3 es, independientemente cada que se presenta, - (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, -(CH2)rCN, N02, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -NHC (0) NR8R9, - (CH2) rC (0) OR3b, -C (O) alquilo de C?-4, -S02NHR3b, -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, -CONHS02R3c, - (CH2)rNR8C(0)R3b, - (CH2) rNR8C02R3c, (CH2)rS (0)pNR8R9, - (CH2)rNR8S (0)pR3c, -NHS02CF3, -S (0) R3c, S(0)2R3c, -(CH2)rOC(0)NR8R9, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2 ) rOC (O) NR8R9-NHCOCF3, -NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo de C?-4, haloalquiloxi de C?- , alquilo de C?-6 substituido por R3e, alquenilo de C2-6 substituido por R3e, alquinilo de C1-6 substituido por R3e, cicloalquilo de C3-6 substituido por 0-1 R3d, -(CH2)r- carbociclo de C6-?o substituido por 0-3 R3d o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se substituyen en átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo de C3-10 substituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3 ; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 R3 , - (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r_ heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F,C1, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S(0)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S (0)2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)PRC, -(CF2)rCF3, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 Re, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 Re, ~(CH2)r-carbociclo de C3~?o substituido con 0-3 R , o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R3e es, independientemente cada que se presenta, H, -(CH2)rORa, F, =0, CN, N02, - (CH2 ) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S(0)2NR8R9, -NR8S (O) 2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, -(CH2)E- carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(0)ORa, -OC(0)Ra, - (CH2) rNR7R8, NR8 (CH2)rC(0)ORa, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) Rc, (CH2)rNR8C(0)Rb, - (CH2)rNR8C(0) NR8R9, S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)2Rc, o alquilo de C?-4 substituido con 0-2 R4a; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo de C?_6, 0Ra, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, ó -S(0)2Rc; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, F, CF3, -(CH2)rORa, =0, - (CH2) rNR7R8, -S(0)pNR8R9, - (CH2) rC02Ra, -(CH2)rC0NR8R9, o alquilo de C?_4; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, F, o alquilo de C?- ; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?-6, - (CH2) n-carbociclo de C3-?0, ~(CH2)n- (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(o)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C (0) 0- (alquil de C?-4)0C(0)- (alquilo de Ci_ ) , o -C (0) 0- (alquil de C?_ ) OC (0) - (arilo de C6_ ?o) ; en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rf; en donde el heteroarilo de comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; R es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?_6, - (CH2) n-fenilo, o -(CH2)n_ heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rf; R8a es H; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo de C?_6 substituido con 0-3 R10a; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo de C?_4, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -S(0)PNR8R9, NR8S(0)PRC, o -S(0)pRc; R11 es haloalquilo de C?_4, -C(0)NR8R9, -CH2C (0) NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -C(0)Ra, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (0) Ra, -C(0)0Ra, -CH2C(0)0Ra, -CH2CH2C(0)ORa, alquilo de C?-2 substituido con 0-3 Rllc, alquenilo de C2-6 substituido con 0-3 Rlla, alquinilo de C2-6 substituido con 0-3 Rlla, -(CH2)r_ carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)r_ heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta H, =0, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8CH0, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3_6, haloalquilo de C?-4, haloalquiloxi de C?- , -(CH2)r_ carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituidos con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, -CH2ORa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rb, -NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRC, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6r cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?_4, haloalquiloxi de C?- , -(CH2)r- carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituidos con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; Rllc es, independientemente cada que se presenta H, =0, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8CH0, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)PRC, -S(0)pRc, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3_6, haloalquilo de C?_4, haloalquiloxi de C?_ 4, -(CH2)r_ carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd, o (CH2)r_ heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituidos con 0-3 Rd; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo de C?-6, ~(CH2)r- cicloalquilo de C3_7, -(CH2)r-arilo de C6-?o, O -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde los grupos cicloalquilo, arilo o heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C 1-4/ alquilo de C 1-6; -(CH?)r- carbociclo de C3-10 substituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-3 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo de Ci-e substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo de C3-6 substituido con 0-2 Rf, arilo de ß-io r heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (aril de C6-?o) -alquilo de C?_4, o (heteroaril de 5 hasta 10 miembros) -alquilo de C?_ , en donde el arilo está substituido con 0-3 Rf y el heteroarilo de comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo de C?_4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O)p-alquilo de C1-4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo de C?-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo de C?-4, -S (O)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)r0Rg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRgRg, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, -NRgC(0)Rg, -C(0)NRgRg, -S02NRgRg, -NRgS02NRgRg, -NRgS02-alquilo de C?_4, -NRgS02CF3, -NRgS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O)p-alquilo de C?_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6> alquinilo de C2-6, - (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: cuando M es un anillo de imidazol, Li es -C(R5R6)NH-o -CH20-, y R3 es fenilo sin sustituir, luego R11 es diferente -CH2- (3-indolilo) ; M es un anillo imidazol, Li es -CH=CH-, A es fenilo substituido con halógeno, y R11 es -CH2- (piridilo) , luego R3a es diferente a morfolilo el cual es opcionalmente substituido . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, Et, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -(CH2)rOH, - (CH2)r(0)ORa, ORa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, NR8(CH2)R)C(0)ORa, -(CH2)rC(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8C(0)NR8R9, -NR8S(0)2Rc, o -S(0)2Rc; y R11 es haloalquilo de C?_ , -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (O) Ra, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C (0)ORa, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Rllc, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 Rlla, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r-carbociclo de C3~?o substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rllb. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2 ó -S02NH2; R2 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, -NR7R8, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo de C?_6 substituido con 0-1 R2a, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R2b; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituidos con 0-2 Rg; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3 , naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo substituido COn 0-2 R3a y 0-1 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituidos con 0-2 R3a y 0-1 R3d, en donde el heterociclo se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7-azaindol, benzofurano, benzotiof eno, bencimidazol, bencisoxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, dihidrof talazina, dihidroisoquinolina, dihidroquinolina, dihidroindol, dihidrobencimidazol, dihidrobenzoxazina, dihidroquinazolina, dihidroquinoxalina, benzotiazina, benzoxazina, tetrahidrobenzazepina, dihidroazabenzociclohepteno, dihidrobencimidazol, y tetrahidroquinolina; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC (0) ( t-Bu) , -CH20Me, CF3, COMe, C02H, C02Me, -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me, -CH2C02Et, CH2CH2C02Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHCH2CH2C02H, -NHC02 ( i-Pr ) , -NHC02 ( i-Bu) , -NHC02(t-Bu) , -NHC02Bn, -NHC02CH2CH2OMe, -NHC?2CH2CH2CH2?Me, NHC02CH2C02H, -NHC02CH2CH2COH, -NHC02CH2CH2OH, NHC02CH2CH2NH2, -NHC02CH2-tetrahidrof uran-2-ilo, NHC02CH2CH2CH(Me)OMe, -NHC02CH2CH2C (O) NH2, -NHC (0) NHCH2CH2-morfolino, -NHC (O) NHCH2-piridil-4-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-3-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-2-ilo, NHC02CH2- (piperidin-4-ilo) , -NHC (0) NHCH2CH2-pirid-4-ilo, NHC02CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-morf olino, -CH2NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (0) N (Me) 2, NHC (0) NHCH2CH2OMe, 4- [ ( 1-carbamoil- ciclopropancarbonil) -amino] -, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, S02NHCH2CH2OH, -S02NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON (Me) 2, -C(0)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO (N-morfolino) , -NHCH2CH2 (N-morfolino) , -NR7R8, -NH ( lH-imidazol-2-ilo) , lH-tetrazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, N-morfolino, o -(CH2)r_ heterociclo de 5 o 6 miembros: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-1 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OH, OMe, NH2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(0)2H, C02Me, C02Et, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)N(Me)2, ó -CH2C02H; y R11 es haloalquilo de C?-4, -CH2C (O) NR8R9, CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (0) Ra, -CH2C(0)0Ra, CH2CH2C(0)ORa, alquilo de C?_2 substituido con 0-2 Rllc, -(CH2)r-cicloalquilo de C3-7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rllb. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos, farmacéuticamente aceptables en donde: A está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 y se selecciona de: cicloalquilo de C3_7, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piridilo, indazolilo, indolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y pirazolilo; Li es -CH2CH2-, -CH (NH2) CH2-, -CH (NHCOMe ) CH2- , CH (NHCOETt)CH2-, -CH (NHC02 ( t-Bu) ) CH2-, -CH=CH, -C(Me)=CH-, C=C-, -CH2NH-, -CH(CH2C02H)NH-, -CH20-, -NHNH-, -SCH2-, S02CH2-, o -OCH2-; M es R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, C(0)NH2, -S02NH2, SRa, ORa, o alquilo de C?_6 substituido con 0-1 Rla; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, 0Ra, CN, N02, NR R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(0)ORa, -CH2NR7R8, -S02NH2, -S02Me, -NHS02Rc, -CH2NHS02Rc, -C(0)NR8R9, -NHC(0)Rc, -CH2NHC (O) Rc, -NHC(0)ORc, -CH2NHC (0)ORc, -NHC(0)NHRc, -CH2NHC (O) NHRC, o un heterociclo de 5-7 miembros substituidos con 0-2 R2b y se selecciona de: pirrolidinilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, 1,2, 3, 4-tetrahidro-naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3a; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(t-Bu) , -CH2OMe, CF3, COMe, C02H, C02Me, -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me, CH2C02Et, CH2CH2C02Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHCH2CH2C02H, -NHC02 ( i-Pr ) , -NHC02 ( i-Bu) , -NHC02(t-Bu) , -NHC02Bn, -NCH02CH2CH2OMe, -NHC02CH2CH2CH2OMe, NHC02CH2C02H, -NHC02CH2CH2C02H, -NHC02CH2CH2OH, -NHC02CH2CH2NH2, -NHC02CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -NHC02CH2CH2CH (Me) OMe, NHC02CH2CH2C (0)NH2, -NHC (O) NHCH2CH2-morf olino, -NHC (O) NHCH2-piridi-4-ilo, -NHC02CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2-pirid-3-ilo, -NHC02CH2-pirid-2-ilo, -NHC02CH2- (piperidin-4-ilo) , -NHC(0)NH CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-pirid-4-ilo, -NHC02CH2CH2-morfolino, -CH2NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me) 2, NHC (O) NHCH2CH2OMe, 4- [ ( 1-carbamoil-ciclopropancarbonil ) -amino]-, -NHSo2Me-, -S02NH2, -S02NHMe, -S02NHCH2CH2OH, -S02NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON (Me) 2, -C (O) NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2-, -CO(N-morfolino) , -NHCH2CH2 (N-morfolino) , -NR7R8,-NH ( lH-inmidazol-2-ilo) , lH-tetrazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, o N-morfolino, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R3d; alternativamente, dos de los grupos R3a se localizan en los átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, C02H, C02Me, o C02Et; R8a es H; R11 es haloalquilo de C?-4, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (0) Ra, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C(0)ORa, alquilo de C?_2 substituido con 0-2 RUc, -CH20Bn, -CH2SBn, - (CH2) r-cicloalquilo de C3-7 substituido con 0-2 Rllb, -(CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituidos con 0-2 Rllb y se seleccionan de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y 2,2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-216-benzo[c] tiofenilo; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH20Me, 0(i-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)2Rc, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)PRC, -S(0)pRc, alquilo de Ci-e, o - (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rd; y alternativamente, cuando dos grupos Rllb están sustituidos en átomos adyacentes pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituidos con 0-2 Rg. 5.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque es de la Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A está substituido con 0-2 R y se selecciona de: R es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr) , SBn, -CH2SMe, S02Me, NH2, -CH2NH2, N02, C02H, C02Me, CONH2, -CH2NHCOPh, -NHC02Me, -CH2NHC02Et, -CH2NHC02 ( i-Pr ) , -CH2NHC02(t-Bu) , -CH2NHC02Bn, -CH2NHCO (CH2) 2C02H, -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH (CH2 ) 2C02Et , -CH2NHCONHPh, -CH2NHCONH(4-Cl-Ph) , -CH2NHCONHBn, -NHS02Me, -CH2NHS02Me, -CH2NHS02Et, -CH2NHS02(n-Pr) , -CH2NHS02 ( i-Pr ) , -CH2NHS02(n-pentilo) , -CH2NHS02Ph, -CH2NHS02 ( 4-NHCOMe-Ph) , -CH2NHS02 ( 4-C1-Bn) , -CH2NHS02CH2CH2Ph, -CH2NHS02CH2CH2 (2-Cl-Ph) , -CH2NHS02CH2CH2 (3-Cl-Ph) , -CH2NHS02CH2CH2 ( 4-Cl-Ph) , -CH2NHS02 (3, 4-dimetil-isoxazol-4-ilo) , 1-pirrolidinilo, 2-oxo-

1-pirrolidinilo, 3-carboxi-N-piperidinilo, pirazol-1-ilo, 3-carboxi-pirazol-1-ilo, 1, 2 , 3-triazol-l-ilo, 1, 2 , -triazol-l-ilo, 1 , 2 , 3-triazol-2-ilo, 4-carboxi-l , 2 , 3-triazol-l-ilo, 4-(etoxicarbonil )-l,2,3-triazol-l-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 5-Me-tetrazol-l-ilo, 5-CF3-tetrazol-l-ilo, o -0CH2 (2-tetrahidrofuranilo) ; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituidos con 0-2 R3a y se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolin-1-ona, indazol, lH-indazole-3-ona, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, bencisoxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, 3H-quinazolin-4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 2H-3,4-dihidroftalazin-1-ona, lH-quinolin-4-ona, lH-quinolin-2-ona, 2H-3, 4-dihidroisoquinolin-l-ona, 3, 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona, 1, 3-dihidroindol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, 1, 4-dihidro-3, l-benzoxazin-2-ona, 3, 4-dihidro-lH-quinazolin-2-ona, 1, 3-dihidro-quinazolina-2 , 4-diona, 1, 4-dihidro-quinoxalina-2 , 3-diona, 4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazina-3-ona, 2H-benzo [ 1, 4 ] tiazin-3 (4H) -ona, 4H-1, 4-benzoxazin-3-ona, 1, 3, 4 , 5-tetrahidro-l-benzazepin-2-ona, 1,3,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-2-ona, 8, 9-dihidro-5H-7-oxa-5-aza-benzociclohepten-6-ona, bencimidazol-2-ona, 1/3-dihidrobencimidazol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 3H-quinazolin-4-ona, y 1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina; y R4 es, independientemente cada que se presenta, H, Me, F, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, o C02Et . 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la Fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: A es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, 2-metoxicarbonil-5-clorofenilo, 2- (N- (metoxicarbonil) -amino) -5-clorofenilo, 2- (N- (etoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (isopropoxicarbonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (ter-butoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( fenilcarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (benzoxicarbonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- ( (N- (ácido 3-propanoico) carbonil) -aminometil ) -5-clorofenilo, 2- ( 3-metilureido) -5-clorofenilo, 2- (3-etilureidometil) -5-clorofenilo, 2- [3- (2-etoxicarbonil-etil ) -ureidometil] -5-clorofenilo, 2- ( 3-fenilureido) metil) -5-clorofenilo, 2- (3- ( 4-clorofenil) ureido) metil ) -5-clorofenilo,

2- (3-bencilureido) metil ) -5-clorofenilo, 2- (N- (metilsulfonil) -amino) -5-clorofenilo, 2- (N- (metilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (etilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (n-propilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N-( isopropilsulfonil) -aminometil ) -5-clorofenilo, 2-(N-(n-pentilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( fenilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- ( (N- (4-metilcarbonilaminofenil) sulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( 4-clorobencilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- ( fenetilsulfonil) -aminometil ) -5-clorofenilo, 2-(N-(2-clorofenetilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (3-clorofenetilsulfonil ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (4-clorofenetilsulfonil) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (3, 4-dimetil-isoxazol-4-il ) -aminometil) -5-clorofenilo, 2- (N- (3, 4-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonil ) -aminometil ) -5-clorofenilo, 3-carbamoil-fenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 2-metil-5-clorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-benciloxi-5-clorofenilo, 2-metiltio-5-clorofenilo, 2-etiltio-5-clorofenilo, 2-propiltio-5-clorofenilo, 2-benciltio-5-clorofenilo, 2-metiltiometil-5-clorofenilo, 2- (2-oxo-1-pirrolidinil ) -5-clorofenilo, 3-trifluorometil-2-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-clorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-amino-5-clorofenilo, 2-aminometil-5- clorofenilo, 2-metilsulfonil-5-clorofenilo, 2-metilsulfonamida-5-clorofenilo, 2-fenilcarbamoil-5-clorofenilo, 2- (3-carboxi-N-piperidinil) -5-clorofenilo, 2,6-•difluoro-3-metilfenilo, 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-6-cloro-3-metilfenilo, 2, 6-difluoro-3-clorofenilo, 2 , 3-dicloro-6-aminofenilo, 2 , 3-dicloro-6-nitrofenilo, 2-fenoxifenilo, 2-fenoxi-5-clorofenilo, 2- (N-pirrolidinil) -5-clorofenilo, 2- (pirazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (4-carboxi-pirazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (1,2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenilo, 2- ( 1, 2 , 3-triazol-l-il) -5-clorofenilo, 2-(l,2,3-triazol-2-il) -5-clorofenilo, 2-(l,2,4-triazol-l-il)-5-clorofenilo, 2- [ (4 -carboxi) -1,2, 3-triazol-l-il] -5-metilfenilo, 2-[ (4-carboxi)-l,2,3-triazol-l-il]-5-clorofenilo, 2- [ (4-etoxicarbónil)-l, 2, 3-triazol-l-il]-5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2- ( tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- ( tetrazol-5-il ) -5-clorofenilo, 2- (5-metil-tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-clorofenilo, 2- ( tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-metilfenilo, 2- ( 5-metiltetrazol-l-il) -5-clorofenilo, 2-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2-(2-tetrahidrofuranil-metoxi) -5-clorofenilo, 3, 4-metilendioxi-fenilo, ciclopentilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-cloro-3-tienilo, 2 , 5-dicloro-3-tienilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-cloro-5-isoxazolilo, 4-piridilo, 3-fluoro-2- piridilo, 2 (1H) -oxo-5-cloropiridin-l-ilo, 1-indolilo, 3-indolilo, 2-bencimidazolilo, 6-clorobencimidazol-4-ilo, 2-metil-6-clorobenzotiazol-4-ilo o 2, 6-diclorobenzotiazol-4-ilo; Li es -CH2CH2-, -CH (NH2 ) CH2-, -CH (NHCOMe ) CH2- , -CH(NHCOEt)CH2-, -CH (NHC02 ( t-Bu) ) CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH (CH2C02H)NH-, -CH20-, -NHNH-, -SCH2-, -S02CH2- o -OCH2-; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 3-aminof enilo, 4-aminof enilo, 3-N, N-dimetilaminof enilo, 4-f enoxif enilo, 4-benciloxif enilo, 4- ( t-butoximetil) -fenilo, 4 -metilsulf onilf enilo, 3-cianofenilo, 4-cianof enilo, 3 -fluorofenilo, 4-f luorof enilo, 3-clorof enilo, 4-clorof enilo, 3-bromof enilo, 4-bromof enilo, 3-hidroxif enilo, 4-hidroxif enilo, 2-metoxif enilo, 3-metoxif enilo, 4-metoxif enilo, 3-trif luorometilf enilo, 4-trif luorometilf enilo, 3-carboxif enilo, 4-carboxif enilo, 3-metoxicarbonilf enilo, 4-metoxicarbonilf enilo, 3-carboximetilf enilo, 4 -carboximet i 1 f eni lo , 4-met oxicarboni Ímet i 1 f eni lo , 3-etoxicarbonilmetilfenilo, 4-etoxicarbonilmetilfenilo, 4 -etoxi carboni let i 1 f eni lo , 3 -carbamoi 1 f eni lo , 4-carbamoil fenilo , 3 -aminocarboni lme t i 1 f eni lo , 4-aminocarbonilmetilfenilo, 4-metilaminocarbonilfenilo, 4 -dime t i laminocarboni lme t i 1 f eni lo , 4 -amidino f eni lo , 3-metilcarbonilaminofenilo, 4 -metilcarbonilaminofenilo, 4-metoxicarbonilaminofenilo, 4-aminosul foni 1 feni lo , 3-met i 1 sul foni lamino f eni lo , 4 -met i 1 sul f oni lamino , 2,4-di f luorofeni lo , 3- f luoro-4 -cianofeni lo , 4-amino-3-carboxi f eni lo , 4 -amino-3 -met oxicarboni 1 f eni lo , 2,4-dicloro feni lo , 3 -ciano- 5 - fluoro feni lo , 3-fluoro-4-ca rbamo i 1 f en i 1 o , 3 -carboxi -4 -cianofeni lo , 3-fenil-4-carbamoilfenilo, 4-(2-oxo-l-piperidin)-fenilo, t ia zol -2 - i lo , tien-2-il, 4 -me t oxica rbon i 1 - 1 ia zol -2 -ilo, 4 -carbamoi 1 -t ia zol -2 -i lo , 1 -benci 1 -pi r a zol - 4 -ilo, 5 - f eni 1 -oxa zol -2 - i lo , 5 -carbamoi 1 - 1 ien-2 - i lo , 5-ca rboxi - 1 ien-2 - i lo , pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-amino-pi r id-3 -i 1 o , bencimida zol -2 -i lo , 6-metoxi-pirid-3-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxa zol -2 - i lo , ben zot ia zol -2 - i lo , 3-amino-bencisoxazol-6-ilo, 3-amino-bencisoxazol-5-ilo, inda zol - 5- i lo , inda zol - 6- i lo , 3-amino- inda zol - 5 - i lo , 3-hidroxi - inda zol - 5 - i lo , 3-amino- inda zol - 6- i 1 o , 3-amino-l-metil-indazol-6-ilo, 3-amino-4-fluoro-inda zol - 6-i 1 o , 3-amino- 5 - f luoro-inda zol - 6- i lo , 3-araino-7-f luoro-indazol-6-ilo, 4-imino-3, 4-dihidro-2H-f t ala z in-1 -on- 7 -i 1 o , 3 - ( 5- 1 et r a zol i 1 ) - f eni lo , 2,3-dihidro-isoindol-l-on-6-ilo, quinolin-5-ilo, quinol in- 6- i lo , quinol in- 8 - i lo , i soquinol in- 5 - i lo , 2H- isoquinolin-l-on-6-ilo, 2 , -diaminoquinazolin-7-ilo, 4- NH2-quinazolin-7-ilo, R4 es independientemente cada vez que se presenta H, Me, F, Br, Cl, CF3, C02H, C02Me, o C02Et; y R11 es metilo, ciclohexilmetilo, carboximetilo, bencilaminocarboniletilo, N-fenetilaminocarboniletilo, N-bencil-N-metilaminocarboniletilo, N- [ (piridin-2-il) metil] aminocarboniletilo, N- [ ( 5-metilpirazin-2-il) metil] aminoetilo, N- ( tiazol-2-ilmetil) aminocarboniletilo, N- (ciclopropilmetil) aminocarbonilmetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilobencilo, 3- (N-metilcarbamoil) -bencilo, 3-(N-etilcarbamoil) -bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -bencilo, 3-tetrazolil-bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 2-aminobencilo, 3-aminobencilo, 2-nitrobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibenxilo, 3-difluorometoxibencilo, 2- trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 2-benciloxibencilo, 3-benciloxibencilo, 4-benciloxibencilo, 4-fenilcarbonilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 2-fenilcarbonilamino-bencilo, 2-bencilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3- [N-metil-N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- [bencensulfonil-metil-amino] -bencilo, 3-isobutilaminocarbonil-bencilo, 3-t-butilcarbonilamino-bencilo, 3-isopentilaminocarbamoil-bencilo, 3- (2-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (3-metilfenil) carbamoilo-bencilo, 3- (4-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-florofenil) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil ) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- (4-clorofenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniloetil) carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-metoxifenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (2-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil) ] carbamoil-bencilo 3- ( 3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- ( isopropil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- (isobutil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (metil- (3-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- ( 4-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil) -bencilo, 3-[(3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-clorobencil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil) ] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- (piperidin-1-ilocarbonil) -bencilo, 3- ( 4-fenil-piperidin-1-ilcarbonil ) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3-[ (2-metoxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (4-metoxi-piperidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilsulfonil) -bencil, 3-[(N-(2-metoxietilo) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3-(N,N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3- (azetidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3-metoxi-azetidin-l-ilcarbonil ) -bencilo, 3- (3-hidroxi-pirrolidin-1-ilcarbonil ) -bencilo, 3-[(4-tetrahidropiranil)metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (3-hidroxi-azetidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3-[4-(N, N-dimetilamino) -piperidin-1-ilcarbonil] -bencilo, 3- (4-metil-piperazin-l-ilcarbonilo) -bencilo, 3- [3- (N, N-dimetilamino) -pirrolidin-1-ilcarbonilo] -bencilo, 2-fenil-bencilo, 3-fenil-bencilo, 4-fenil-bencilo, 3-fenetil-bencilo, benciloximetilo, benciltiometilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, iazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- [ (2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil) -bencilo, (benciloxicarbonil ) metilo, (1-metilpirazol-3-il) metilo, ( l-metilpirazol-4-il ) metilo, (1-metilpirazol-5-il) metilo, ( 3-metilpirazol-5-il) metilo, (1-etilpirazol-4-il) metilo, ( l-n-propilpirazol-4-il ) metilo, (1-isopropilpirazol-4-il ) metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3 pirazolilmetilo, ( 4-cloro-3-metil-5-pirazolil ) metilo, (4-cloro-1, 5-dimetil-3-pirazolil) metilo, (4-cloro-l, 3-dimeti1-5-pirazolil) metilo, (4-cloro-l-metil-3-pirazolil ) metilo, [l-(4-metoxibencil ) -pirazol-3-il] metilo, ( 1 , 5-dimetilpirazol-3-il)metilo, ( 1 , 3-dimetilpirazol-5-il ) metilo, [l-(4-metoxibencil ) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, (3-trifluorometilpirazol-5-il ) metilo, [1- ( 4-metoxibencil) -3-trifluorometilpirazol-5-ilo] metilo, [ (l-metil-5-metoxicarbonil) -pirazol-3-ilo] metilo, [ ( l-metil-5-carboxi) -pirazol-3-il ] metilo, [ (l-metil-5-carbamoil ) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilometilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3 -il)metilo, ( 6-metoxipiridin-3-il ) metilo, (4- (metoxicarbonil) -oxazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilcarbonilometilo, (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonilmetilo, N- ( (5-metilpirazin-2-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilopiperazin-1-ilcarbonilometilo, piperazin-1-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2- metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilometilo, [3- ( 4-metoxifenoxi ) -azetidin-1-il] carbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, ( 3-fenil-pirrolidin-1-il) carbonilmetilo, (3, 3-dimetil-piperidin-l-il) carbonilmetilo, [2- (4-piridil) -pirrolidin-1-il] carbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilcarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbóniÍmetilo, ciclopropiÍmetilaminocarboniÍmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, ( trans-2-fenilciclopropil ) aminocarbonilmetilo, N,N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N-( (piridin-4-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -aminocarbonilmetilo, N-((6, oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, ( 1 , 1-dioxo-l? -tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, (tiomorfolin-4-il ) carbonilmetilo, N- (ter-butoxicarbonil) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilometil, 2,2-dioxo-2,3-dihidro-lH-2?6-benzo[c] tiofen-5-iÍmetilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, ciclopropilmetilo, (4- hidroxi) ciclohexilmetilo, 4-oxo-ciclohexilmetilo, 2-(t-butoxicarbonilamino) etilo, 2-aminoetilo, (1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) carbonilmetilo, ( 4-acetil-perhidro-l, 4-diazepin-1-il) carbonilmetilo, (4- (2-N, N-dietilaminoetil) -perhidro-1, 4-diazepin-l -il ) carbonilmetilo, (6-oxo-7,10-diaza-triciclo[7.2.1.02'7]dodeca-2,4-dien-10-lcarbonil)metilo, (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2] nonan-4-carbonil) metilo, (5-t-butoxicarbonil-2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptan-2-carbonil ) metilo, ( 1-metil-hexahidro-pirrolo [l,2-s]pirazin-2-ilcarbonil) metilo, 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la Fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos, farmacéuticamente aceptables en donde: A es 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-metil-5-clorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo, 2-metiltio-5-clorofenilo, 2-etiltio-5-clorofenilo, 2-propiltio-5-clorofenilo, 2-bencilotio-5-clorofenilo, 2-amino-5-clorofenilo, 2-aminometil-5-clorofenilo, 2, 6-difluoro-3-metilfenilo, 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-6-cloro-3-metilfenilo, 2, 6-difluoro-3-clorofenilo, 2, 3-dicloro-6-nitrofenilo, 5-cloro-2-tienilo, 3, 4-metilendioxifenilo, 2-metoxicarbonil-5-clorofenilo, 6-clorobencimidazol-4-ilo, 2- (1,2, 3-triazol-l-il) -5-metilfenilo, 2-(1, 2, 3-triazol-l-il) -5-clorofenilo, 2- (1, 2, 4-triazol-l-il) -5-clorofenilo, 2- (1, 2, 3-triazol-2-il) -5-clorofenilo, 2- [ (4-carboxi)-1,2, 3-triazol-l-il]-5-clorofenilo, 2- [ (4-carboxi) -1,2, 3-triazol-l-il] -5-metilfenilo, 2- [ (4-etoxicarbonil) -1,2, 3-triazol-l-il] -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -5-metilfenilo, 2- ( tetrazol-1-il) -5-clorofenilo, 2- (tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-clorofenilo, 2-(tetrazol-1-il) -3-fluoro-5-metilfenilo, ó 2- (5-metiltetrazol-l-il) -5-clorofenilo; Li es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH, -GC-, o -CH2NH-, R3 es, independientemente cada que se presenta, R4 es H , Me o Cl ; y R11 es metilo, carboximetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-fluoro-bencilo, (benciloxicarbonil) metilo, 3- carboxi-bencilo, 3-carbamoil-bencilo, 3- (N-metilcarbamoil) - bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -bencilo, ( l-metilpirazol-3- il)metilo, ( l-metilpirazol-4-il ) metilo, ( l-etilpirazol-4- il)metilo, ( l-n-propilpirazol-4-il) metilo, (1- isopropilpirazol-4-il ) metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3- pirazolilmetilo, 1- (4-metoxibencil) -pirazol-3-il] metilo, ( 1, 5-dimetilpirazol-3-il) metilo, (1, 3-dimetilpirazol-5-il)metilo, [1- ( 4-metoxibencil) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, (3-trifluorometilpirazol-5-il ) metilo, [1- ( 4-metoxibencil) -3-trifluorometilpirazol-5-il] metilo, ( 3-metilpirazol-5-il)metilo, ( l-metilpirazol-5-il) metilo, (2-metoxipiridin-3-il)metilo, ( 6-metoxipiridin-3-il) metilo, (4- (metoxicarbonil ) -oxazol-2-il ) metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N-((5-metilpirazin-2-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, N-( (piridin-4-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -aminocarbonilmetilo, 4-metilpiperazin-1-i1carbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarboniÍmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 4-clorofeniloaminocarboniÍmetilo, 3-clorofenilocarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarboniletilo, ciclopropiÍmetilaminocarboniÍmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, ( trans-2-feniloociclopropil) -aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbóniÍmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il ) carbonilmetilo, N- (ter-butoxicarbonil) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2,2-dioxo-2,3-dihidro-lH-2?6-benzo[c] tiofen-5-ilmetilo, (4- hidroxi) ciclohexilmetilo o 4-oxo-ciclohexilmetilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3- (N-etilcarbamoil) -bencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxi-bencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil ) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-[N-metil ,N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- (bencensulfonil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-metlilfenil) carbamoil-bencilo, 3-( 3-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-fluorofenil ) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil ) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- (4-clorofenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil ) carbamoil-bencilo, 3- [2- ( 4-metoxifenil) etil ] carbamoil-bencilo, 3-[2-(2-chlorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-chlorofenil)etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- ( 4-chlorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil) ] carbamoil-bencilo, 3- (3-fenilpropil ) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- ( isopropil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- (isobutil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (metil- ( 3-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- ( 4-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (3-clorobencil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-chlorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil) ] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil ) -bencilo, 3- (piperidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-ilcarbonil ) -bencilo, 3- [ (2-metoxietil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (4-metoxi-piperidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-ilsulfonil ) -bencilo, 3- [ (N- (2-metoxietil ) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo,

3- (N, N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3-(azetidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- ( 3-metoxi-azetidin-l-ilcarbonil ) -bencilo, 3- (3 -hidroxi-pirrolidin-1-ilcarbonil ) -bencilo, 3-[ (

4-tetrahidropiranil) metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (3-hidroxi-azetidin-1-ilcarbonil) -bencilo, 3- ( 4-hidroxipiperidin-l-ilcarbonil) -bencilo, 3- [ 4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-ilcarbonil] -bencilo, 3- ( 4-metil-piperazin-l-ilcarbonil ) -bencilo, 3- [3- (N, N-dimetilamino) -pirrol idin-1-ilcarbonil] -bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 1-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3-[(2,6-dimetilmoefolin-1-ilcarbonil ) -bencilo, (benciloxicarbonil) metilo, ( 4-cloro-3-metil-

5-pirazolil) metilo, (4-cloro-l, 5-dimetil-3-pirazolil) metilo, (4-cloro-l, 3-dimetil-5-pirazolil) metilo, [ (l-metil-5-metoxicarbonil) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carboxi ) - pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil ) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil ) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, N-((

6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, tiomorfolin-4-il ) carbonilmetilo, (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonilmetilo, piperazin-1-ilcarbonilmetilo, (4-chloro-l-metil-3-pirazolil) metilo, 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de los ejemplos ejemplificados o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 9.- Un procedimiento para preparar compuestos de las fórmulas (VIII), (IX) ó (X): (VIII) (IX) (X) o un estereoisómero, tautómero, sal, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde A, R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1; caracterizado porque comprende: poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) (IV) o sales HCl o TFA de los mismos, en donde R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1; con ácidos carboxilicos de las fórmulas (V), (VI) ó (VII) A-(CH2)2C02H A-CH=CH-C02H A-C=C-C02H (V) (VI) (VII) en donde A es el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1; alternativamente, poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) con los haluros de carbonilo correspondientes, preferiblemente cloruro de carbonilo, o con ios anhídridos carboxilicos mezclados correspondientemente de los ácidos carboxilicos de la Fórmula (V), (VI) ó (VII) en solventes inertes, si es apropiado, en la presencia de un agente activador o de acoplamiento y/o una base para dar los compuestos de las fórmulas generales (VIII), (IX) ó (X), respectivamente. 10.- Un procedimiento para preparar compuestos de la Fórmula (XII) : (XII) un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde A, R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1; caracterizado porque comprende : poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) (IV) o sales HCl o TFA de los mismos, en donde R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1; en un solvente inerte con p-nitrocloroformiato o carbonil dimidiazol para formar una especie de acilamina activada, la cual además se hace reaccionar, ya sea en situ o después de aislarse, en un solvente inerte, si es apropiado en la presencia de una base, con aminas de la Fórmula ACH2NH2, en donde A es el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1; alternativamente, poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) con reactivos de isocianato de la Fórmula ACH2N=C=0, en donde A es el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1, para dar los compuestos de las fórmulas generales XII. 11.- Un procedimiento para preparar compuestos de la Fórmula (XI) : (XI) un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde A, R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1; caracterizado porque comprende : poner en contacto los compuestos de la Fórmula (IV) (IV) o sales HCl o TFA de los mismos, en donde R3, R4, y R11 son cada uno el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1; con reactivos de cloroformiato de la Fórmula ACH20C(0)C1 en donde A es el mismo como se define de conformidad con la reivindicación 1. 12.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 13.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos, farmacéuticamente aceptables caracterizado porque son para uso en la terapia. 14.- El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos, farmacéuticamente aceptables para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. 15.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. 16.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis de arteria coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo de riñon, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.