MX2008007296A - Heterociclos de seis miembros utiles como inhibidores de serina proteasa - Google Patents
Heterociclos de seis miembros utiles como inhibidores de serina proteasaInfo
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Abstract
La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I), o una forma de estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables A, B, R3 y R11 son como se define en la presente. Los compuestos de la fórmula (I) sonútiles como inhibidores selectivos de las enzimas de serina proteasa de la cascada de coagulación y/o poner en contacto el sistema de activación;por ejemplo, trombina, factor Xa, factor XIa, factor IXa, factor VIIa y/o calicreina de plasma. En particular, esto se refiere a compuestos que son selectivos de los inhibidores del factor XIa o inhibidores duales del factor XIa y calicreina de plasma. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar trastornos tromboembólicos y/o inflamatorios usando los mismos.
Description
HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a compuestos heterociclicos de seis miembros novedosos, y análogos de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores selectivos de las enzimas de serina proteasa de la cascada de coagulación y/o sistema de activación por contacto; por ejemplo trombina, factor Xla, factor Xa, factor IXa, factor Vlla, y/o calicreina de plasma. En particular, se refiere a compuestos que son inhibidores selectivos del factor Xla o inhibidores duales de fXIa y calicreina de plasma. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos de usar los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor Xla es una serina proteasa de plasma involucrada en la regulación de la coagulación sanguínea. Aunque la coagulación sanguínea es esencial para la regulación de la homeostasis del organismo, esta también se involucra en muchas afecciones patológicas. En la trombosis, el coágulo sanguíneo, o trombo, puede formarse y obstruir localmente la circulación, lo que causa isquemia y daño al órgano. Alternativamente, en un proceso conocido como embolia, el Ref.: 193546
coágulo puede liberarse y posteriormente atraparse en un vaso distal, donde de nuevo causa isquemia y daño al órgano. Las enfermedades que resultan de la formación de trombos patológicos se refieren colectivamente como trastornos trombóticos o tromboembólicos e incluyen síndrome coronario agudo, angina inestable, infarto al miocardio, trombosis en la cavidad cardiaca, apoplejía isquémica, trombosis de vena profunda, enfermedad arterial oclusiva periférica, ataque isquémico transitorio, y embolia pulmonar. Además, la trombosis se presenta en superficies artificiales en contacto con la sangre, incluyendo catéteres y válvulas cardiacas artificiales. Por lo tanto, los fármacos que inhiben la coagulación sanguínea, o anticoagulantes, son "agentes pivotales para la prevención y tratamiento de trastornos tromboembólicos" (Hirsh, J. et al. Blood 2005, 105, 453-463). Los trastornos tromboembólicos son la causa mayor de mortalidad e incapacidad en el mundo industrializado. La coagulación sanguínea se inicia in vivo por el enlace de factor de tejido (TF) al factor VII (FVII) para generar el factor Vlla (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa el factor IX(FIX) y el factor X(FX) lo que lleva a la producción del factor Xa (FXa) . El FXa que se genera cataliza la transformación de protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de que esta trayectoria se caiga por el inhibidor de la trayectoria del factor de tejido (TFPI) . El
proceso de coagulación se propaga entonces además por medio de la activación retroalimentada de los factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina. (Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242). La explosión resultante de trombinación convierte al fibrinógeno en fibrina, que polimeriza para formar el armazón estructural del coágulo sanguíneo, y las plaquetas activadas, que son un componente celular clave de la coagulación (Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5) . El factor Xla juega un papel clave en la propagación de este circuito de amplificación y de esta manera es un objetivo atractivo para la terapia antitrombótica. Una via alternativa de inicio de la coagulación se opera cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo durante la hemodiálisis, cirugía cardiovascular "en bomba", injertos de vasos, sepsis bacterial), en superficies celulares, receptores celulares y matrices extracelulares. Este proceso también se llama activación de contacto. La absorción de superficie del factor XII llega a un cambio conformacional en la molécula del factor XII, por ello facilitando la activación para las moléculas del factor XII proteoliticas activas (factor Xlla y factor Xllf ) . El factor Xlla (o Xllf) tiene un número de proteínas objetivo, incluyendo la precalicreina de plasma y el factor XI. La calicreina de plasma activa adicionalmente activa el factor XII, lo que lleva a una amplificación de la activación por
contacto. Alternativamente, la serina proteasa prolilcarboxilpeptidasa puede activar la calicreina de plasma en complejo con cininógeno de alto peso molecular en un complejo multiproteina formado en la superficie de las células y matrices (Shariat-Madar et al. Blood 2006, 108, 192-199). La activación por contacto es un proceso mediado por la superficie que responde en parte a la regulación de trombosis e inflamación, y está mediada, al menos en parte, por las trayectorias humorales y celulares fibrinoliticas, de complemento y cininogeno/cinina, y otras (para revisión Coleman, R. Contac Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Trombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation páginas 105-128 en Trombosis and Hemorrhage, 1998). La relevancia biológica del sistema de activación por contacto para las enfermedades tromboembólicas se soporta por el fenotipo de ratones deficientes en factor XII. Más específicamente, los ratones deficientes en el factor XII se protegieron de la oclusión vascular trombótica en varios modelos de trombosis asi como modelos de apoplejía y el fenotipo de los ratones deficientes en XII fue idéntico a los ratones deficientes en XI (Renne et al. J. Exp. Medicine 2005,
202, 271-281; Kleinschmitz et al. J. Exp .1 Medicine, 2006,
203, 513-518) . El hecho de que el factor XI esté en dirección descendente del factor Xlla, combinado con el fenotipo idéntico de los ratones deficientes en XII y XI sugiere que el
sistema de activación por contacto jugarla un papel mayor en la activación del factor XI in vivo. El factor XI es un cimógeno de una serina proteasa tipo tripsina y está presente en el plasma a una concentración relativamente baja. La activación proteolitica a un enlace R369-1370 interno proporciona una cadena pesada (369 aminoácidos) y una cadena ligera (238 aminoácidos) . La última contiene una triada catalítica tipo tripsina tipica (H413, D464 y S557). La activación del factor XI por trombina se considera que se presenta en superficies negativamente cargadas, más posiblemente en la superficie de plaquetas activadas. Las plaquetas que contienen sitios específicos de alta afinidad (0.8 nM) ( 130-500/plaqueta) para el factor XI activado. Después de la activación, el factor Xla se mantiene enlazado a la superficie y reconoce el factor IX como su substrato macromolecular normal (Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204). Además de los mecanismos de activación de retroalimentación descritos arriba, la trombina activa el inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa de plasma que desdobla la lisina de terminal C y los residuos de arginina en la fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para aumentar el activador de plasminógeno de tipo de tejido (tPA) dependiente de la activación de plasminógeno. En presencia
de anticuerpos para FXIa, puede presentarse la lisis de coágulo más rápidamente en forma independiente de la concentración TAFI en el plasma (Bouma, B. N. Et al., Thromb. Res. 2001, 101, 329-354). De esta manera, los inhibidores del factor Xla se espera que sean anticoagulantes y profibrinoliticos . La evidencia adicional para los efectos anti-tromboembólicos del factor XI objetivo se deriva de ratones deficientes en el factor XI. Se ha demostrado que el fXI completo protege deficientemente ratones de la trombosis arterial carótida inducida por cloruro férrico (FeCl3) (Rosen et al. Thromb Haemost 2002, 87, 744-77; Wang et al., J Thromb Haemost 2005, 3, 695-702). También, el factor XI rescata deficientemente el fenotipo letal perinatal de la deficiencia de proteina C completa (Chan et al., Amer. J. Pathology 2001, 158, 469-479). Adicionalmente, los anticuerpos que bloquean la función, reactividad cruzada del babuino, para el factor XI humano protegen contra la trombosis de desviación arterial -venosa de babuino (Gruber et al., Blood 2003, 102, 953-955). La evi-dencia de un efecto antitrombótico de los inhibidores de molécula pequeña del factor Xla también se describe en la Solicitud de Patente E.U.A. US20040180855A1. Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que el factor de direccionamiento XI reduce la propensión para enfermedades trombóticas y tromboembólicas .
La evidencia genética indica que el factor XI no se requiere para la homeostasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo del factor XI en comparación con los mecanismos antitrombóticos competentes. En contraste con la hemofilia A (deficiencia en el factor VIII) o hemofilia B (deficiencia en el factor IX), las mutaciones del gen del factor XI causan una deficiencia' en el factor XI (hemofilia C) que resulta sólo en una diátesis de sangrado media a moderada caracterizada primariamente por una hemorragia post-operativa o post-traumática , pero raramente espontánea. El sangrado post-operativo se presenta mayormente en tejidos con altas concentraciones de actividad fibronolitica endógena (por ejemplo, cavidad oral y sistema urogenital) . La mayoría de los casos se identifica fortuitamente por una prolongación preoperativa de APTT (sistema intrínseco) sin ninguna historia de sangrado previa . La seguridad incrementada de la inhibición de Xla como una terapia anticoagulación se soporta además por el hecho de que ratones agónicos con factor XI, que no tienen una proteina de factor XI detectable, experimentan un desarrollo normal, y tienen un intervalo de vida normal. No se ha notado evidencia de un sangrado espontáneo. El APTT (sistema intrínseco) se prolonga en una forma dependiente de la dosis de genes. Interesantemente, aún después de una estimulación severa del
sistema de coagulación (transección de la cola), el tiempo de sangrado no se prolonga significativamente en comparación con las carnadas paridas heterocigóticas y de tipo silvestre. (Gailiani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailiani, D. et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144). Tomadas en conjunto, estas combinaciones sugieren que los altos niveles de inhibición del factor Xla deberían ser bien tolerados. Esto está en contraste con los experimentos de direccionamiento de genes con otros factores de coagulación. La activación in vivo del factor XI puede determinarse por la formación de complejo con ya sea el inhibidor Cl o la antitripsina alfa 1. En un estudio de 50 pacientes con infarto al miocardio agudo (AMI, por sus siglas en inglés), aproximadamente el 25% de los pacientes tuvo valores arriba del rango normal superior del complejo ELISA. Este estudio puede apreciarse como una evidencia de que al menos en una subpoblación de pacientes con AMI, la activación del factor XI contribuye a la formación de trombina (Minnema, M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493). Un segundo estudio establece una correlación positiva entre la extensión de arterieesclerosis coronaria y el factor Xla en complejo con la antitripsina alfa 1 (Murakami, T. Et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113) . En otro estudio, los niveles del factor XI arriba del porcentaje 90
en pacientes se asociaron con un riesgo incrementado 2.2 veces para trombosis venosa (Meijers, J. C. M. Et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701). La calicreina de plasma es un cimógeno de una serina proteasa tipo tripsina, y está presente en el plasma de 35 hasta 50 µg/mL. La estructura del gen es similar a la del factor XI. General, la secuencia de aminoácido de la calicreina de plasma tiene 58% de homología del factor XI. La activación proteolitica por el factor Xlla a un enlace I 389-R390 interno proporciona una cadena pesada (371 aminoácidos) y una cadena ligera (248 aminoácidos) . El sitio activo de la calicreina de plasma está contenido en la cadena ligera. La cadena ligera de la calicreina de plasma reacciona con inhibidores de proteasa, incluyendo el inhibidor Cl y alfa 2 de macroglobulina . Interesantemente, la heparina acelera significativante la inhibición de la calicreina de plasma por la antitrombina III en presencia de cininógeno de alto peso molecular (HMWK) . En la sangre, la mayoría de la calicreina de plasma circula en complejo con HMWK. La calicreina de plasma desdobla al HMWK para liberar la bradicinina. La bradicinina liberada resulta en un incremento de la permeabilidad vascular y la vasodilatación (para revisión, Coleman, R. Contact Activation Path ay, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and
Hemorrhage, 1998). Las proteínas o péptidos que inhiben según se dice el factor Xla se describen en WO 01/27079. Hay ventajas al usar compuestos orgánicos pequeños, sin embargo, en la preparación de farmacéuticos, por ejemplo, compuestos pequeños generalmente tienen una mejor biodisponibilidad oral y compatibilidad en las formulaciones elaboradas para ayudar en la entrega del fármaco en comparación con proteínas o péptidos grandes. Los inhibidores de molécula pequeña del factor Xla se describen en las Publicaciones de Solicitud de Patente EUA, por ejemplo, US20040235847A1 , US20040220206A1, US20050228000A1 , US20060009455A1 y US20050282805A1. Además, también es deseable hallar nuevos compuestos con características farmacológicas mejoradas en comparación con los inhibidores de serina proteasa conocidos. Por ejemplo, se prefiere encontrar nuevos compuestos que mejoren la actividad inhibidora del factor Xla y la selectividad para el factor Xla contra otras serinas proteasas. También, se prefiere hallar nuevos compuestos con una actividad inhibidora de la calicreina en plasma mejorada y una selectividad para la calicreina de plasma contra otras serina proteasas. También es deseable y preferible hallar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más de las siguientes categorías, las
cuales se dan como ejemplos y no se pretende que se limiten a: (a) propiedades farmacocinét icas , incluyendo biodisponiblidad oral; (b) propiedades farmacéuticas; (c) requerimientos de dosis; (d) factores que reducen las características de concentración sanguínea máximo a minimo;
(e) factores que incrementan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen el riesgo para interacciones fármaco-fármaco clínicas; (g) factores que reducen el potencial para efectos colaterales adversos; y (h) factores que mejoran los costos de fabricación o factibilidad .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos heterociclicos de seis miembros novedosos, y análogos del mismo, que son útiles como inhibidores selectivos de las enzimas serina proteasa, especialmente factor Xla y/o calicreina de plasma, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos. La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para hacer los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también proporciona un método para la modulación de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto que comprende administrar a un hospedador que necesita del tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . La presente invención también proporciona un método para tratar transtornos tromboembólicos que comprende administrar a un hospedador que necesita del tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona un método para tratar transtornos de enfermedades inflamatorias que comprende administrar a un hospedador que necesita del tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona los compuestos de la
presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en la terapia . La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un transtorno inflamatorio. Estas y otras características de la invención se describirán en forma amplia como se describe a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona, inter alia, un compuesto de la Fórmula (I) :
(I) o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es cicloalquilo C3-7 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, cicloalquenilo C3-7 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido 0-1 R1 y 0-3 R2; con ' la afección de que A es diferente a tienilo substituido con halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2_6, o alquinilo C2-e;
R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2,
NH(alquilo C1-3) , -N (alquilo C?-3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, - (CH2)rNRR8, -CH2NH (alquilo C1-3), -CH2N ( alquilo C?-3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH (alquilo C1-3) , -CH2CH2N (alquilo C?_3)2, CH(alquilo C?-4)NH2, -C (alquilo C?_4)2NH2] -C (=NR8a) NR7R8, NR8CR8 (=NR8a) , -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(0)NR8R9, -S(0)PNR8R9, -(CH2)rNR7C(0)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, 1-NH2-1-ciclopropilo, o alquilo C?-6 substituido con 0-1 Rla; Rla es -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CH (=NR8a) , -NR7R8, -C(0)NR8R9, F, 0CF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, -NR8S02NR8R9, -NR8S02Rc, -S (O)p-alquilo C1-4, -S (O) p-fenilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, - (CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(0)ORa, - (CH2) rOC (O) Ra, - (CH2) rNR7R8, (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2)rNR8C(0)Rc, - (CH2) rNR8C (O) ORc, NR8C(0)NR8Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S (0) Rc, -S(0)2Rc, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R2a, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R2b, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc;
R2b es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, -(CH2)rCN, -(CH2)rN02, -(CH2)r0Ra, (CH2)rSRa, -(CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(0)0Ra, - (CH2) r0C (0) Ra, (CH2)rNR7R8, - (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rNR8C (0) Rc, - (CH2) rS (0) PNR8R9, - (CH2)rS02Rc, - (CH2)rNR8S02NR8R9, - (CH2) rNR8S02Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C1-4, o haloalquiloxi C?- ; alternativamente, cuando R1 y R2 son substituidos en los átomos del anillo adyacente, que pueden tomarse junto con los átomos en el anillo los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-2 Rg; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2) rCN, N02, - (CH2)rOR3b, - (CH2)rSR3b,
- (CH2) rNR7R8, -C (=NR8a)NR8R9, -NHC ( =NR8a) NR7R8 , -NR8CR8 (=NR8a) ,
- (CH2) rNR8C (0) R3b, =NR8, - (CH2 ) rNR8C (0) R3b, - ( CH2 ) rNR8C (O) 2R3b, -(CH2)rS (0)pNR8R9, - ( CH2 ) rNR8S (O) pR3c, -S (0)R3c, -S (0)2R3c,
C (O) -alquilo d-4, - (CH2) rC02R3b, - (CH2 ) r0C (0) R3b, (CH2)rC (0)NR8R9, - (CH2) r0C (0)NR8R9, -NHC0CF3, -NHS02CF3, S02NHR3b, -S02NHCOR3c, -S02NHC02R3c, -CONHS02R3c, -NHS02R3c, -C0NH0R3b, haloalquilo C?_4, haloalquiloxi C?_4, alquilo C?-6 substituido por R3d, alquenilo C2-6 substituido por R3d, alquinilo C?_6 substituido por R3d, cicloalquilo C3-6 substituido por 0-1 R3d, - (CH2 ) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3 o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a son substituidos en átomos adyacentes, que pueden tomarse junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un carbociclo C3_?o substituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d;
R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S(0)2NR8R9, -NR8S (O) 2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Re, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, (CH2)rC(0)Ra, - (CH2)rC(0)0Ra, -OC(0)Ra, - (CH2) rNR7R8, NR8(CH2)rC(0)ORa, - (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2 ) rNR8C (O) Rc, (CH2)rNR8C(0)2Rb, - (CH2)rNR8C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)PRC, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Ra, - (CH2) r-carbociclo C3_?o substituido con 0-3 R4b, o -(CH2)r-
heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo CX-4, 0Ra, SRa, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -NRR8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R4b es, independientemente cada que se presenta, H, =0,
=NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7C(0)Rb, -NR7C(0)ORc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -S(0)2Rc, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, o haloalquiloxi C?_4; alternativamente, grupos R3 y R4 cuando se ubican en átomos adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un carbociclo C3-?o substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rd, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-carbociclo C3-10, - (CH2) n- (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHR0, -C(0)0- (alquilo C1-4 ) OC (0) - (alquilo C1-4), o -C(0)0-
(alquilo C?-4) OC (O) - (arilo Cß-io) ; en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo son substituidos con 0-2 Rf; en donde el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, - (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 hasta miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente , R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rf; R8a es, independientemente cada que se presenta, R7, OH, alquilo C?-6, alcoxi C?_4, (arilo Cß-io) -alcoxi C?_ , -(CH2)n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros); en donde el fenilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente , R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2
heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; R11 es haloalquilo C?-4, -C(0)NR8R9, -CH2C (0) NR8R9, CH2CH2C(0)NR8R9, -C(0)Ra, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (0) Ra, -C(0)0Ra, -CH2C(0)0Ra, -CH2CH2C(0)ORa, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rllc, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla; alquinilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla, - (CH2) s-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)s-fenilo substituido con 0-3 Rll , -(CH2)S-naftilo substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) s-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C1-4, 0Ra SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -C (O) Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8CHO,
S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRC, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C?_4, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, SRa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, 0CF3, 0CHF2, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)2Rc, S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRC, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?-4,
haloalquiloxi C?_4, - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 R9; Rllc es, independientemente cada que se presenta H, =0, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8CH0, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRc, alquilo C?-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, haloalquiloxi C?_4, -(CH2)r-carbociclo C3_?0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) rheterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo C?-6, - (CH2) r-cicloalquilo C3_7, - (CH2) r-arilo C6-?o, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH,
alcoxi Ci l--ir alquilo C 1-6 - ( CH2 ) r-carbociclo C- 10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH ) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S (0)p y substituido con 0-2 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 substituido con 0-2 Rf, arilo C6_?0, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo Cß-io ) -alqui lo C1-4, o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros ) -a lqui lo C?_4 en donde el arilo es substituido con 0-3 Rf y el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S (0)p y substituido con 0-3 Rf; . R es, independientemente cada que se presenta, H, =0,
=NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C1-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-f enilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?_ , -S (O) p-f enilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, =0, ORa, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C1-4, NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo C1-4, -S(0)p-
fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)r0Rg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRgRg, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, - NRgC(0)Rg, -C(0)NRgRg, -S02NRgRg, -NRgS02NRgRg, -NRgS02-alquilo C?_ 4, -NRgS02CF3, -NRgS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo C?_ , - S (0) p-fenilo, - (CH2) n-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2_6, - (CH2) n_fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; alternativamente, cuando dos grupos Rf son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) n_fenilo; n, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, y 2; y r, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, es seleccionado de 1, 2, 3, y 4; con la afección de que: cuando R11 es -CH2C02H, A es diferente a piperidilo substituido (J. Med. Chem. (1999), 42 (25) , 5254-5265) . En una segunda modalidad, la presente invención incluye
un compuesto de la Fórmula (T), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto en donde:
el grupo
se selecciona de:
En un tercer aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primero o segundo aspecto en donde : R4 es, independientemente cada que se presenta, H, Me,
Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -(CH2)rOH, - (CH2)rC(0)ORa, ORa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NRR8, -(CH2)rNH2, - NR8(CH2)rC(0)ORa, - (CH2)rC(0)NR8R9, -NR8C (O) Rc, -NR8C(0)0Rc,
NR8C(0)NR8R9, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc o fenilo substituido con 0-2 Rb;
R4b es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, 0Ra, SRa, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -NR7C(0)Rb, -NR7C(0)ORb, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -S(0)2Rc, alquilo C?-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?-4, o haloalquiloxi C?_4; y R11 es haloalquilo C?_4, -CH2C (0) NR8R9, -CH2CH2C (0) NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C(0)Ra, -CH2C(0)0Ra, -CH2CH2C (0) 0Ra, alquilo C?_ 6 substituido con 0-2 Rllc, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Rlla alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r-carbociclo C3-?o substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. En un cuarto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (T) , o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primero o segundo aspecto en donde : R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, o -S02NH2; R2 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, N02, -(CH2)r0Ra, - (CH2) rSRa, -C(0)0Ra, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8C (0) NR8RC, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, -NR7R8, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-1 R2a, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono
y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R2b; alternativamente, cuando los grupos Rx y R2 son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, en donde el heterociclo se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzisoxazol , benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, dihidroftalazina, dihidroisoquinolina, dihidroquinolina, dihidroquinolona, dihidroindol, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazina, dihidroquinazolina, dihidroquinoxalina, benzotiazina, benzoxazina, tetrahidrobenzazepina, dihidroazabenzociclohepteno, y tetrahidroquinolina; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC (0) ( t-Bu) , -CH2OMe, CF3, COMe, C02H, C02Me, -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me,
CH2C02Et, -CH2CH2C02Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHC02 ( i-Pr ) , -NHC02 ( i-Bu) , -NHC02(t-Bu) , -NHC02Bn, -NHCH2CH2C02H, -NHC02CH2CH2OMe , NHC02CH2CH2CH2OMe, -NHC02CH2C02H , -NHC02CH2CH2C02H , NHC02CH2CH2OH, -NHC02CH2CH2NH2 , -NHC02CH2-tetrahidrof uran-2-ilo, -NHC02CH2CH2-morfolino, -CH2NHC02Me, -NHC(0)NHMe, NHC(0)N(Me)2, 4- [ ( 1-carbamoi 1-ciclopropancarbonil ) -amino] - , -NHS02Me, -S02NH2, S02NHMe, -S02NHCH2CH2OH , -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C (0) NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO (N-mor f ol ino ) , -NHCH2CH2 (N-morfolino) , -NR7R8, -NH ( lH-imidazol-2-ilo) , 1H-tetrazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, o N-morf olino ; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, 4- (metoxicarbonilamino) fenilo, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH,
(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, C02H, -C(0)NH2, -C (O) NHMe, -C(0)N(Me)2, -CH2C02H, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C02H, NHC(0)Me, -NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (0) N (Me) 2, -NHCH2C02H, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, o -S02N(Me)2; y Ru es haloalquilo C?-4, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C (0) NR8R9, - CH2C(0)Ra, -CH2CH2C(0)Ra, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C (O) ORa, alquilo * C?-6 substituido con 0-2 Rllc, - (CH2) r-cicloalquilo C3_7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) E-f enilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naf tilo substituido con 0-2
Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rllb. En un quinto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (I) , o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto en donde : A es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 y seleccionado de: cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, piridilo, 1 , 2 , 3 , 4 - 1 e t rahidronaf t i lo , pirrol idini lo , indazolilo, indolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, ben z imida zol i lo , benz i soxa zol i lo , benzot ia zol i lo , benzot iof eni lo , 3 , 4 -me t i lendioxi- f eni lo , oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, i sot ia zol i lo , pirazolilo, quinolinilo, i soquinol ini lo , lH-4-oxo-i soquina zol ini lo , 2H- 1 -oxo- i soquini 1 ini lo , 3H-4-oxo-quina zol ini lo , 3 , 4 -dihidro-2H- 1 -oxo- i soquinol ini lo , 2,3-dihidro-isoindolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tet rahidroi soquinol ini lo , quina zol ini lo , y ftalazinilo;
con la afección de que A es diferente a tienilo substituido con halógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, o alquinilo C2-e;
el grupo se selecciona de
R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -S02NH2, SRa, ORa, o alquilo C?_6 substituido con 0-1 Rla; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, N02, NR7R8, -CH20Me, -SRa, -CH2SMe, -C(0)ORa, -CH2NR7R8, -S02NH2, -S02Me, -NHS02Rc, CH2NHS02Rc, -C(0)NR8R9, -NHC(0)Rc, -CH2NHC (O) Rc, -NHC(0)ORc, -CH2NHC(0)ORc, -NHC(0)NHRc, -CH2NHC (O) NHRC, o un heterociclo de 5-7 miembros substituido con 0-2 R2b y seleccionado de: pirrolidinilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S (0)p; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, O(t-Bu) , OBn, CF3, -CH20H, -CH20Me, CF3, COMe, CH2CN, C02H, C02Me, -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me, -CH2C02Et, -CH2CH2C02Et , -OC ( O) ( t-Bu ) , -KHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHC02 ( i-Pr ) , -NHC02 ( i-Bu ) , -NHC02 ( t-Bu ) , -NHC02Bn, -NHCH2CH2C02H, -NHC02CH2CH2C02H, -NHC02CH2CH2OH , -NHC02CH2CH2NH2, -NHC02CH2CH2OMe , -CHC02CH2CH2CH2OMe ,
C(=NH)NH2, -S02Me, -S02NH2, -NHS02Me, -CH2NHC02Me,
C (O) NHCH2CH2OMe, -S02NHCH2CH20H, -NHC (O ) NR8R9 , -NR7R8, CH2NR7R8, -S(0)pNR8R9, -C(0)NR8R9, -CH2C (O) NR8R9 , -NHCH2CH2(N-morfolino) , -NH ( lH-imidazol-2-ilo ) , -CO (N-morf olino ) ,
NHC02CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -NHC02CH2CH2-morf olino, 4- [ ( 1-carbamoil-ciclopropancarbonil ) -amino] -, 2-oxo-piperidin-1-ilo , fenilo substituido con 0-1 R3d, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende: átomos de
carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-1 R3d; alternativamente, cuando dos de los grupos R3a ubicados en átomos adyacentes, que pueden tomarse junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, 4-(metoxicarbonilamino) fenilo, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, (CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, C02H, -C(0)NH2, -C (O) NHMe, -C(0)N(Me)2, -CH2C02H, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C02H, NHC(0)Me, -NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me) 2, -NHCH2C02H, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, o -S02N(Me)2; R6 es H, o alquilo C?_4; R11 es haloalquilo C?-4, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C (O) NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C(0)Ra, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C (O) ORa, -CH2OBn, -CH2SBn, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Rllc, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Rlla, alquinilo C2"6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 RUb, -(CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0-2 Rllb y seleccionados de
tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y 2,2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo[c] tiofenilo; y Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), 0CF3, 0CHF2, CN, OPh, OBn, NOz, NH2, -C (O) Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo C?_6, o - (CH2)r-carbociclo C3-?o substituido con 0-3 Rd; y alternativamente, cuando dos R1Ib son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg. En un sexto aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance de cualesquiera de los primero, segundo y quinto aspectos en donde : A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-aminometilfenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2, 6-difluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2,6-
difluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-aminometilfenilo, 2-fluoro-4-carbamoilf enilo, 2-cloro-4-carbamoilf enilo, 2-metoxi-4-carbamoilf enilo, 4-amino-2-fluorof enilo, 4-amino-2, 6-dif luorometil fenilo, 4-amino-3-cloro-2, 6-dif luorofenilo, 4 -amino-3-cloro fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-5-ilo, l-metil-3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-benzisoxazol-6-ilo, benzimidazol-5-ilo, 6-fluoro-benzimidazol-5-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-on-6-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, l-amino-isoquinolin-6-ilo, l-amino-3-metil-isoquinolin-6-ilo, l-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o 4-amino-quinazolin-7-ilo, 3H-quinazolin-4-on-7-ilo; R3 es, independientemente cada que se presenta , fenilo, 3-bifenilo , 4-bifenilo, 3-aminof enilo, 4 -aminof enilo, 3-N, N-dimetilaminof enilo, 4-fenoxif enilo , 4 -benciloxif enilo , 4- (t-butoximetil ) -fenilo, 4 -metilsulf onilf enil , 3-cianof enilo , 4 -cianofenilo , 3-f luorofenilo , 4 -f luorofenilo , 3-clorof enilo, 4-clorofenilo, 3-bromof enilo , 4 -bromof enilo, 3-hidroxif enilo, 4 -hidroxif enilo, 2-metoxif enilo, 3-metoxif enilo, 4 -metoxif enilo, 3-trif luorometilf enilo, 4-trif luorometilf enilo, 3-carboxif enilo, 4 -carboxif enilo, 3-metoxicarbonilf enilo, 4 -metoxicarbonilf enilo, 3-carboximetilf enilo, 4 -carboximetilf enilo, 4 -metoxicarbonilmetilf enilo, 3-etoxicarbonilmetilf enilo , 4 -etoxicarbonilmetilf enilo, 4 -etoxicarboniletilf enilo, 3-carbamoilf enilo, 4-carbamoilf enilo,
3-aminocarbonilmetilfenilo, 4-aminocarbonilmetilfenilo, 4-metilaminocarbonilfenilo, 4-dimetilaminocarbonilmetilfenilo, 4-amidinofenilo, 3-metilcarbonilaminofenilo, 4-metilcarbonilaminofenilo, 4-metoxicarbonilaminofenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 4-metilsulfonilamino, 2,4-difluorofenilo, 3-fluoro-4-cianofenilo, 4-amino-3-carboxifenilo, 4-amino-3-metoxicarbonilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-carbamoilfenilo, 3-carboxi-4-cianofenilo, 3-fenil-4-carbamoilfenilo, 4- (2-oxo-l-piperidino) -fenilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, 4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilo, 4-carbamoil-tiazol-2-ilo, l-bencil-pirazol-4-ilo, 5-fenil-oxazol-2-ilo, 5-carbamoil-tien-2-ilo, 5-carboxi-tien-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-amino-pirid-3-ilo, benzimidazol-2-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, l-metil-benzimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 3-amino-benzisoxazol-6-ilo, 3-amino-benzisoxazol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-5-ilo, 3-hidroxi-indazol-5-ilo, 3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-l-metil-indazol-6-ilo, 3-amino-4-fluoro-indazol-6-ilo, 3-amino-5-fluoro-indazol-6-ilo, 3-amino-7-fluoro-indazol-6-ilo, 4-imino-3, 4-dihidro-2H-ftalazin-1-on-7-ilo, 3- ( 5-tetrazolil ) -fenilo, 2 , 3-dihidro-isoindol-l-on-6-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2,4-
diaminoquinazolin-7-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo,
R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -CH2NH2, -C02H, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)N(Me)2, -CH2C02H, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C02H, -NHC(0)Me, -NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me ) 2, -NHCH2C02H, o -NHS02Me; y R11 es metilo, n-propilo, n-butilo, neopentilo, ciclohexilmetilo, carboximetilo, bencilaminocarboniletilo, N-fenetilaminocarboniletilo, N-bencil-N-metilaminocarboniletilo, N- [ (piridin-2-il ) metil] aminocarboniletilo, N- [ ( 5-metilpirazin-2-il) metil] aminoetilo, N- ( tiazol-2-ilmetil ) aminocarboniletilo, N- (ciclopropilmetil ) aminocarbonilmetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilbencilo, 3- (N-metilcarbamoil ) -bencilo, 3- (N-etilcarbamoil ) -bencilo, 3-(N,N-
dimetilcarbamoil ) -bencilo, 3-tetrazolil-bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 2-aminobencilo, 3-aminobencilo, 2-nitrobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 2-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 2-benciloxibencilo, 3-benciloxibencilo, 4-benciloxibencilo, 4-fenilcarbonilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 2-fenilcarbonilamino-bencilo, 2-bencilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3- [N-metil-N-fenilaminosulfonil ] -bencilo, 3- [bencensulfonil-metil-amino] -bencilo, 3-isobutilaminocarbonil-bencilo, 3-t-butilcarbonilamino-bencilo, 3- i sopenti laminocarboni 1-bencilo, 3- (2-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3-(3-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( -fluorofenil ) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil ) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3-(4-clorofenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- ( 4-metoxifenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil ) carbamoil-bencilo, 3-[2-(4-
metoxifenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (2-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- ( 3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- ( 4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil )] carbamoil-bencilo, 3- ( 3-fenilpropil ) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- ( isopropil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- ( isobutil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil ) -bencilo, 3- [ (metil- ( 3-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- ( -metilfenil) -carbamoil ] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- [ (3-clorobencil) -metil -carbamoil] -bencilo, 3- [ ( 4-clorobencil) -metil-carbamoil ] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil )] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil ) -bencilo, 3- (piperidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- (4-fenil-piperidin-1-carbonil) -bencilo, 3- ( 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carbonil ) -bencilo, 3- [ (2-metoxietil ) -metil-carbamoil ] -bencilo, 3- ( 4 ~metoxi-piperidin-l-carbonil ) -bencilo, 3- (morfolin-4-sulfonil ) -bencilo, 3- [ (N- ( 2-metoxietilo) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3- (N, N-dimet i láminosulfonil) -bencilo, 3- (azetidin-1-carbonil ) -bencilo, 3-(3-metoxi-azetidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil) -bencilo, 3- [ (4-tetrahidropiranil)metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil ) -metil-carbamoil ] -bencilo, 3-(3-hidroxi-azetidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- ( 4-hidroxipiperidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- [ 4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1-
carbonil] -bencilo, 3- ( 4-metil-piperazin-l-carbonil ) -bencilo, 3- [3- (N,N-dimetilamino) -pirrolidin-1-carbonil] -bencilo, 2-fenil-bencilo, 3-fenil-bencilo, 4-fenil-bencilo, 3-fenetil-bencilo, benciloximetilo, benciltiometilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- ( 1-morfolinocarbonil ) -bencilo, 3-[ (2, 6-dimetilmorfolin-4-carbonil ) -bencilo, (benciloxicarbonil ) metilo, ( l-metilpirazol-3-il ) metilo, (1-metilpirazol-4-il ) metilo, ( l-metilpirazol-5-il ) metilo, (3-metilpirazol-5-il ) metilo, ( l-etilpirazol-4-il ) metilo, (1-n-propilpirazol-4-il) metilo, (l-isopropilpirazol-4-il) metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil) metilo, (4-cloro-l,5-dimetil-3-pirazolil ) metilo, ( 4-cloro-l , 3-dimetil-5-pirazolil ) metilo, [ 1- ( 4 -metoxibencil ) -pira zo1-3-i1] metilo, (1,5-dimetilpirazol-3-il) metilo, (1, 3-dimetilpirazol-5-il) metilo, [ 1- ( 4 -metoxibencil ) -5-metil-pirazol-3-il ] metilo, ( 3-trifluorometilpirazol-5-il) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -3-trifluorometilpirazol-5-il ] metilo, [ ( l-metil-5-metoxicarbonil ) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carboxi ) -pirazol-3-il ] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil ) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil ) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3-il ) metilo, (6-metoxipiridin-3-il ) metilo, ( 4- (metoxicarbonil ) -oxazol-2-
il)metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N- ( ( 5-metilpirazin-2-il)metil) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil ) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilcarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, (trans-2-fenilciclopropil) aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il ) metil ) -aminocarbonilmetilo, N-( (piridin-4-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il ) etil ) -aminocarbonilmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- ( tert-butoxicarbonil ) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2 , 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-2?6-benzo[c]tiofen-5-ilmetilo, 4,4, 4-trifluorobutilo,
ciclopropilmetilo, 4 -hidroxi) ciclohexilmetilo, 4 -oxo-ciclohexilmetilo,
En un séptimo aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (1) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance de cualquiera de los primero, segundo, quinto o sexto aspectos en donde: A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-metoxifenilo, 4-aminometilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-amidinofenilo, 2-fiuoro-4-metilfenilo, 2, 6-difluoro~4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2, 6-difluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-aminometilfenilo, 2-fluoro-4-carbamoil-fenilo, 4-amino-2-fluorofenilo, 4-amino-2, 6-difluorometilfenilo,
4-amino-3-cloro-2, 3-difluorofenilo, 4-amino-3-clorofenilo, 3-clorotien-2-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-5-ilo, l-metil-3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-benzisoxazol-6-ilo, benzimidazol-5-ilo, 6-fluoro-benzimidazol-5-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, l-amino-isoquinolin-6-ilo, l-amino-3-metil-isoquinolin-6-ilo, 1-amino-5, 6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 4-amino-quinazolin-7-ilo, o 3H-quinazolin-4-on-7-ilo; R3 es, independientemente cada que se presenta,
y
R11 es metilo, n-butilo, ciclohexilmetilo, carboximetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, . 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilbencilo, 3- (N-metilcarbamoil) -bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -bencilo, 3- (N-etilcarbamoil) -bencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxi-bencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3- [N-metilo, N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- (bencensulfonil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (3-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (4-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (4-fluorofenil) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- (4-clorofenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil) carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-metoxifenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (2-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil) ] carbamoil-bencilo, 3- (3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isopropil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isobutil-metil-carbamoil) -bencilo, 3-
(metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (metil- (3-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- (4-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil) ] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- (piperidin-1-carbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carbonil) -bencilo, 3- [ (2-me"toxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (4-metoxi-piperidin-l-carbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-sulfonil) -bencilo, 3- [ (N- (2-metoxietilo) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3- (N,N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3-(azetidin-1-carbonil) -bencilo, 3- (3-metoxi-azetidin-l-carbonil) -bencilo, 3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil) -bencilo, 3- [ (4-tetrahidropiranil)metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (3-hidroxi-azetidin-l-carbonil) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin-1-carbonil) -bencilo, 3- [4- (N,N-dimetilamino) -piperidin-1-carbonil] -bencilo, 3- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -bencilo, 3- [3- (N,N-dimetilamino) -pirrolidin-1-carbonil] -bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- (1-morfolinocarbonil) -bencilo, 3- [ (2, 6-dimetilmorfolin-l-carbonil) -bencilo, (benciloxicarbonil)metilo, (l-metilpirazol-3-il) metil, (1-metilpirazol-4-il) metilo, (l-metilpirazol-5-il) metilo, (3-metilpirazol- 5-il) metilo, (l-etilpirazol-4-il) metilo, (l-n-propilpirazol-4-il) metilo,
(l-isopropilpirazol-4-il)metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil)metilo, (4-cloro-l, 5-
dimetil-3-pirazolil ) metilo, (4-cloro-l, 3-dimetil-5-pirazolil) metilo, [1- (4-metoxibencil ) -pirazol-3-il] metilo, ( 1 , 5-dimetilpirazol-3-il ) metilo, (1, 3-dimetilpirazol-5-il)metilo, [1- ( 4-metoxibencil) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, ( 3-trifluorometilpirazol-5-il ) metilo, [ 1- ( 4-metoxibencil ) -3-trifluorometilpirazol-5-il]metilo, [ (l-metil-5-metoxicarbonil) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carboxi ) -pirazol-3-il ] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil ) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3-il ) metilo, (6-metoxipiridin-3-il ) metilo, (4- (metoxicarbonil ) -oxazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N- ( ( 5-metilpirazin-2-il ) metil) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilcarbonilmetilo, N-meti1-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetil'o, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, (trans-2-
fenilciclopropil) aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il ) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il ) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-4-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -aminocarbonilmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- (tert-butoxicarbonil) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2, 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-ilmetilo, 4,4, 4-trifluorobutilo, ciclopropilmetilo, (4-hidroxi) ciclohexilmetilo, 4-oxo-ciclohexilmetilo,
En un octavo aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (I) , o sus estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del alcance del primer aspecto en donde: A es aminometilciclohexilo;
el grupo
se selecciona de
R3 es fenilo, 4-metoxicarbonilaminofenilo, 2-amino-pirid-4ilo, o 4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-6-ilo; R4 es H; y R11 es bencilo. En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos ejemplificados o estereoisómeros o sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona, inter alia, compuestos de la fórmula (II) :
(p) o un estereoisómero, tautómero, forma de sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A es cicloalquilo C3_ substituido con 0-1 R y 0-3 R , cicloalquenilo C3_7 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un
heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido 0-1 R1 y 0-3 R2; con la afección de que A es diferente a tienilo substituido con halógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, o alquinilo C-e;
el grupo
se selecciona de:
Z es -CH(Rn) - o NR12; L es -C(0)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C (O) NR10-, -CH2NR10C (O) -, -C(0)NR10CH2-, o -NR10C(O)CH2-; R1 es, independientemente cada que se presenta, -NH2, - NH(alquilo C?-3) , -N(alquilo C?_3)2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, - (CH2)rNR7R8, -CH2NH (alquilo C?-3) , -CH2N ( alquilo C?-3)2,
-CH2CH2NH2, -CH2CH2NH (alquilo C?_3) , -CH2CH2N ( alquilo C?_3)2, -CH(alquilo C?-4)2NH2, -C(alquil? C?_4)2NH2, -C (=NR8a) NR7R8, -NR8CR8 (=NR8a) , -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(0)NR8R9, -S(0)PNR8R9, -(CH2) rNR7C(0)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, 1-NH2-1-ciclopropilo, o alquilo C?-6 substituido con 0-1 Rla; Rla es -C(=NR8a)NR7R8, -NHC (=NR8a) NR7R8, -NR8CH (=NR8a) , NR7R8, -C(0)NR8R9, F, OCF3, CF3, 0Ra, SRa, CN, -NR8S02NR8R9, -NR8S02Rc, -S (O)p-alquilo C?_4, -S (O) p-f enilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, CHF2, CN, N02, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC (O) Ra, - (CH2) rC (0)0Ra, - (CH2 ) rOC (O) Ra, - (CH2 ) rNR7R8 , -(CH2) rC (0) NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) R°, - ( CH2 ) rNR8C (0) 0RC,
NR8C (0)NR8Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R2a alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R2a, - (CH2) r-carbociclo C3_10 substituido con 0-3 R2b, o - (CH2 ) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F,
Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, 0CF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8C (0) NR8RC, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R2b es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, -(CR2)rCN, -(CH2)rN02, -(CH2)r0Ra, -
(CH2)rSRa, -(CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(0)ORa, - ( CH2 ) r0C ( O) Ra, -(CH2)rNR7R8, - (CH2) rC (0)NR8R9, - ( CH2 ) rNR8C ( O) Rc, (CH2) rS (0)pNR8R9, - (CH2) rS02Rc, - (CH2 ) rNR8S02NR8R9, (CH2) rNR8S02Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?-4, o haloalquiloxi C?-4; alternativamente, cuando R1 y R2 son substituidos en los átomos del anillo adyacente, que pueden tomarse junto con los átomos en el anillo los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-2 Rg; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3 , naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, N02, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, - (CH2) rNR7R8, -C (=NR8a)NR8R9, -NHC (=NR8a) NR7R8 , -NR8CR8 (=NR8a) , - (CH2) rNR8C(0) R3b, =NR8, - (CH2 ) rNR8C (0) R3b, - (CH2 ) rNR8C (O) 2R3b, -(CH2) rS (0)pNR8R9, - (CH2) rNR8S (0)pR3c, -S(0)R3c, -S(0)2R3c, -C (O) -alquilo C?_4, - (CH2) rC02R3b, - (CH2) r0C (O) R3b, - (CH2 ) rC (O) NR8R9, -
(CH2) r0C (0)NR8R9, -NHCOCF3, -NHS02CF3, -S02NHR3b, -S02NHCOR3c', -S02NHC02R3c, -CONHS02R3c, -NHS02R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C?.4, haloalquiloxi C?-4, alquilo C?_6 substituido por R3d alquenilo C2_6 substituido por R3d, alquinilo C?_6 substituido por R3d, cicloalquilo C3_6 substituido por 0-1 R3d, - (CH ) r-carbociclo C3-?o substituido con 0-3 R3 , o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a son substituidos en átomos adyacentes, que pueden tomarse junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un carbociclo C3_10 substituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6
substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2_6 substituido con 0-2
R3d, - (CH2) r-carbociclo C3_10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d;
R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, - (CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2 ) rNR7R8, -C (O) Ra, -C(0)ORa, - OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S(0)2NR8R9, -NR8S (O) 2NR8R9, - NR8S(0)2Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2.6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Re, - (CH2) r-carbociclo C3-?o substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, - (CH2) rC(0)R\ - (CH2) rC(0)ORa, -OC(0)Ra, - (CH2 ) rNR7R8, NR8(CH2)rC(0)0Ra, - (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2 ) rNR8C (O) Rc, (CH2)rNR8C (0)2Rb, - (CH2 ) rNR8C (O) NR8R9- , -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)PRC, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R4b, o (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O,
y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rb; R4a es, independientemente cada que se presenta, H, F, =0, alquilo C?_4, 0Ra, SRa, CF3, CN, N02, -C (O) Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR7C(0)Rc, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R4b es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, F, Cl, Br, I, 0Ra, SRa, CN, N02, -NRR8, -C (O) Ra, -C(0)ORa, -NR7C(0)Rb, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -S(0)2Rc, alquilo C?_ 6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?-4, o haloalquiloxi C?_4; alternativamente, los grupos R3 y R4 cuando se ubican en átomos adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R6 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rd, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-carbociclo C3-10, - (CH2) n- (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -C0NR8Rc, -OCONHRc, -C(0)0- (alquilo C-4) OC (O) - (alquilo C?-4) , o -C(0)0-(alquilo C?_4) OC (O) - (arilo C6-?o) ; en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo son substituidos con 0-2 Rf;
en donde el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 hasta miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente , R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rf; R8a es, independientemente cada que se presenta, R7, OH, alquilo C?_4, alcoxi C?-4, (arilo C6-?o) -alcoxi C?_4, -(CH2)n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5-10 miembros); en donde el fenilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con
0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta
12 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd;
R10 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6 substituido con 0-2 R10a, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, alquinilo C2_6 substituido con 0-3 R10a, -(CH2)r-carbociclo C-?o substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R10a es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-4, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NR7R8, -NR7C(0)Rb, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R11 es haloalquilo C?_4, -C(0)NR8R9, -CH2C (0) NR8R9, -CH2CH2C (O) NR8R9, -C(0)Ra, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (O) Ra, -C(0)ORa, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C (O) ORa, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rllc, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla; alquinilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla, - (CH2) s-cicloalquilo C3_7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) s-fenilo substituido con 0-3 Rllb, - (CH2) s-naftilo substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2)S-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb;
Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-4, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8CH0, S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, cicloalquilo C3_5, haloalquilo
C-4, haloalquiloxi C?-4, - (CH2) r-carbociclo C3_10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, ORa, SRa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR8R9, -NR8C (O) Rc, -NR8C (O) 2RC, S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRC, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?-4, haloalquiloxi c?-4? - (CH2) r-carbociclo C3_10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; Rllc es, independientemente cada que se presenta H, =0, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8CHO, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, alquilo C?_4, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?_4, haloalquiloxi C?-4, -(CH2)r-carbociclo C3_10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH ) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4
heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; R12 es alquilo C?-6, - (CH2) s-cicloalquilo, - (CH2) s-f enilo, -(CH2)s-naftilo, - (CH2) rNR8C (0) Ra, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C0NR8Rc, -S(0)2Rc, -C(0)0- (alquilo C?-4) -OC (0) - (alquilo C?_4), -C(0)0-(alquilo C?-4) -OC (0) - (arilo C6_?0) , o - (CH2) s-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-3 Rf; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo C _6, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7, - (CH2) r-arilo Cß-xo, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?-4, alquilo C?-6, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF3, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3_6 substituido con 0-2 Rf, arilo C6-?o, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo Cg_?o) -alquilo C?-4, o (heteroarilo de 5 hasta
miembros) -alquilo C -4, en donde el arilo es substituido con 0-3 Rf y el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, =0,
=NR8, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C?-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-f enilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?-4, -S (0) p-f enilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada que se presenta, = 0, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C (0) Ra, -C (0) 0Ra, -NR8C (0) Rc, -C (0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8 S02NR8R9 , -NR8S02-alquilo C?_4, -NR8S02CF3, -NR8S02- f eni lo ,
S (0) 2CF3, -S (O) p-alquilo C?-4, - S ( O ) p- f eni 1 o , o
(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, = 0, - (CH2) rORg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRgRg, -C (0) R9, -C(0)ORg, -NRgC (0) Rg, -C (0)NRgRg, -S02NRgRg, -NRgS02NRgRg , -NRgS02-alquilo C?-4, -NRgS02CF3, -NRgS02 - f en i lo ,
S (0)2CF3, -S (O) p-alquilo C?-4, -S (O) p-f enilo, - (CH2)n-fenilo, - (CF2) rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, - ( CH2 ) n- f eni lo , o - ( CH2 ) n-het eroci cío de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y
1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0, y S ( 0) p ; alternativamente, cuando dos grupos Rf son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C_6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, y 2; y r, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, es seleccionado de 1, 2, 3, y 4; con la afección de que: cuando R11 es -CH2C02H, A es diferente a pipepdilo substituido. (J. Med. Chem. (1999), 42(25), 5254-5265) En otra modalidad, la presente invención incluye un compuesto de la Formula (II), o estereoisomeros, tautomeros, sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
se selecciona de:
En otra modalidad, el grupo se selecciona de
na de:
ciona de:
En otra modalidad, el grupo se selecciona de
:
:
En otra
ciona de:
En otra modalidad, el grupo
es En otra modalidad, A es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 y seleccionado de: cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, piridilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, indazolilo, indolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1H-4-oxo-isoquinazolinilo, 2H-l-oxo-isoquinilinilo, 3H-4-oxo-quinazolinilo, 3, 4-dihidro-2H-l-oxo-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-isoindolinilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, y ftalazinilo .
En otra modalidad, A es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 y seleccionado de: cicloalquilo C3_7, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, indazolilo, indolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y pirazolilo. En otra modalidad, A es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 y seleccionado de: naftilo, 1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, 3, 4-metilendioxi-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, lH-4-oxo-isoquinazolinilo, 2H-l-oxo-isoquinilinilo, 3H-4-oxo-quinazolinilo, 3, 4-dihidro-2H-l-oxo-isoquinolinilo, 2, 3-dihidro-isoindolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 1 , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, y ftalazinilo. En otra modalidad, A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-aminometilfenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2, 6-difluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2, 6-difluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-aminometilfenilo, 2-fluoro-4-carbamoilfenilo, 2-cloro-4-carbamoilfenilo, 2-metoxi-4-carbamoilfenilo, 4-amino-2-fluorofenilo, 4-amino-2 , 6-difluorometilfenilo, 4-amino-3-cloro-2, 6-difluorofenilo, 4-amino-3-clorofenilo, 1,2,3,4-
tetrahidronaphth-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-5-ilo, l-metil-3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-benzisoxazol-6-ilo, benzimidazol-5-ilo, 6-fluoro-benzimidazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-on-6-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, l-amino-isoquinolin-6-ilo, 1-amino-3-metil-isoquinolin-6-ilo, l-amino-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o 4-amino-quinazolin-7-ilo, 3H-quinazolin-4-on-7-ilo . En otra modalidad, A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-metoxifenilo, 4-aminometilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-amidinofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2,6-difluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2 , 6-difluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-aminometilfenilo, 2-fluoro-4-carbamoil-fenilo, 4-amino-2-fluorofenilo, 4-amino-2,6-difluorometilfenilo, 4-amino-3-cloro-2 , 3-difluorofenilo, 4-amino-3-clorofenilo, o 3-clorotien-2-ilo . En otra modalidad, A es indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-5-ilo, l-metil-3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-benzisoxazol-6-ilo, benzimidazol-5-ilo, 6-fluoro-benzimidazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-amino-isoquinolin-6-ilo, l-amino-3-metil-isoquinolin-6-ilo, 1-amino-
,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 4-amino-quinazolin-7-ilo, o 3H-quinazolin-4-on-7-ilo. En otra modalidad, R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2 o -S02NH2. En otra modalidad, R2 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, C(0)0Ra, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, -NR7R8, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-1 R2a, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R2b. En otra modalidad, R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, N02, NR7R8, -CH2OMe, -SRa -CH2SMe, -C(0)0Ra, -CH2NR7R8, -S02NH2, -S02Me, -NHS02Rc, -CH2NHS02Rc, -C(0)NR8R9, -NHC(0)Rc, CH2NHC(0)Rc, -NHC(0)0Rc, -CH2NHC ( O ) ORc, -NHC(0)NHRc, CH2NHC (0) NHRC, o un heterociclo de 5-7 miembros substituido con 0-2 R2b y seleccionado de: pirrolidinilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo . En otra modalidad, R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o un heterociclo
de 5 hasta 12 miembros substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, en donde el heterociclo se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, dihidroftalazina, dihidroisoquinolina, dihidroquinolina, dihidroquinolona, dihidroindol, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazina, dihidroquinazolina, dihidroquinoxalina, benzotiazina, benzoxazina, tetrahidrobenzazepina, dihidroazabenzociclohepteno, y tetrahidroquinolina. En otra modalidad, R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-N, N-dimetilaminofenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo, 4- (t-butoximetil ) -fenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-carboximetilfenilo, 4-carboximetilfenilo, 4-metoxicarbonilmetilfenilo, 3-etoxicarbonilmetilfenilo, 4-etoxicarbonilmetilfenilo, 4-
etoxicarboniletilf enilo, 3-carbamoilf enilo, 4-carbamoilf enilo, 3-aminocarbonilmetilf enilo, 4-aminocarbonilmetilf enilo, 4-met ilaminocarboni 1 fenilo, 4 -dimet i laminocarboni lmet i 1 fenilo,
4-amidinof enilo, 3-metilcarbonilaminof enilo, 4-metilcarbonilaminof enilo, 4-metoxicarbonilaminof enilo, 4-aminosulf onilf enilo, 3-metilsulf onilaminof enilo, 4-metilsulf onilamino, 2 , 4-dif luorof enilo, 3-fluoro-4-cianofenilo, 4-amino-3-carboxif enilo, 4-amino-3-metoxicarbonilf enilo, 2 , -diclorof enilo, 3-ciano-5-f luorof enilo, 3-f luoro-4-carbamoilf enilo, 3-carboxi-4-cianofenilo, 3-f enil-4-carbamoilf enilo, 4-(2-oxo-l-piperidino) -fenilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, 4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilo, 4-carbamoil-tiazol-2-ilo, 1-bencil-pirazol-4-ilo, 5-f enil-oxazol-2-ilo, 5-carbamoil-tien-2-ilo, 5-carboxi-tien-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-amino-pirid-3-ilo, benzimidazol-2-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 1-metil-benzimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 3-amino-benzisoxazol-6-ilo, 3-amino-benzisoxazol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, 3-amino-indazol-5-ilo, 3-hidroxi-indazol-5-ilo, 3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-l-metil-indazol-6-ilo, 3-amino-4-fluoro-indazol-6-ilo, 3-amino-5-fluoro-indazol-6-ilo, 3-amino-7-fluoro-indazol-6-ilo, 4-imino-3, 4-dihidro-2H-ftalazin-l-on-7-ilo, 3- (5-tetrazolil) -fenilo, 2, 3-dihidro-isoindol-l-on-6-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2,4-diaminoquinazolin-7-ilo, 4-NH2-quinazolin-7-ilo,
En otra modalidad, R es, independientemente cada que se presenta,
En otra modalidad, R es, independientemente cada que se presenta, H, Me, Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, N02, -(CH2)rOH, - (CH2)rC(0)ORa, oRa, SRa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, -NR8(CH2)rC(0)ORa, - (CH2) rC (O) NR8R9, -NR8C (O) Rc, NR8C(0)ORc, -NR8C(0)NR8R9, -S(0)PNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc o fenilo substituido con 0-2 R4b. En otra modalidad, R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, 4 - (metoxicarbonilamino ) fenilo , CN, CF3, CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, C02H, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)N(Me)2, -CH2C02H,
CH2C(0)NH2, -CH2CH2C02H, -NHC(0)Me, -NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me) 2, -NHCH2C02H, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, o -S02N (Me) 2- En otra modalidad, R4 es, independientemente cada que se
presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -CH2NH2, -C02H, -C(0)NH2, -C (O) NHMe, -C(0)N(Me)2, CH2C02H, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C02H, -NHC(0)Me, -NHC02Me, NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me ) 2, -NHCH2C02H, o -NHS02Me. En otra modalidad, R11 es haloalquilo C?-4, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (0) Ra, -CH2C(0)0Ra, CH2CH2C (O) ORa, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Rllc, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rllb, o -(CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. En otra modalidad, R11 es - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb. En otra modalidad, R11 es haloalquilo C?_4, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C(0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2C(0)ORa, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Rllc, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p,
en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rllb. En otra modalidad, R11 es - (CH2) r-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rllb. En otra modalidad, R11 es haloalquilo C?_4, CH2C (0)NR8R9, -CH2CH2C (0)NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (O) Ra, CH2C(0)ORa, -CH2CH2C (0)ORa, -CH2OBn5 -CH2SBn, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rllc, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Rlla, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Rlla, -(CH2)r-cicloalquilo C _7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, -(CH2)r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0-2 Rllb y seleccionado de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
¡o
tetrahidroisoquinolinilo, y 2 , 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofenilo. En otra modalidad, R11 es -CH2OBn, -CH2SBn, -(CH2)r-cicloalquilo C3- substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-indanilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2)r-indenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0-2 Rllb y seleccionado de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y 2,2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo[c] tiofenilo. En otra modalidad, R11 es metilo, n-butilo, ciclohexilmetilo, carboximetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilbencilo, 3- (N-metilcarbamoil) -bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -bencilo, 3- (N-etilcarbamoil) -bencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-
bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-[N-metilo, N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- (bencensulfonil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3- (3-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (4-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-fluorofenil ) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil ) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- (4-clorofenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- ( 4-metoxifenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil) carbamoil-bencilo, 3- [2- ( 4-metoxifenil ) etil] carbamoil-bencilo, 3-[2-(2-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil) ] carbamoil-bencilo, 3- (3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isopropil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- (isobutil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (metil- ( 3-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- (4-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil) -bencilo, 3-[(3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-clorobencil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil) ] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- (piperidin-1-carbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carbonil) -bencilo, 3- [ (2-metoxietil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (4-
metoxi-piperidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- (morfolin-4-sulfonil ) -bencilo, 3- [ (N- (2-metoxietilo) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3- (N, N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3- (azetidin-1-carbonil) -bencilo, 3- (3-metoxi-azetidin-l-carbonil) -bencilo, 3- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil) -bencilo, 3-[(4-tetrahidropiranil ) metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- ( 3-hidroxi-azetidin-l-carbonil ) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin-l-carbonil ) -bencilo, 3-[4-(N,N-dimetilamino) -piperidin-1-carbonil] -bencilo, 3- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -bencilo, 3- [3- (N, N-dimetilamino) -pirrolidin-1-carbonil] -bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- ( 1-morfolinocarbonil ) -bencilo, 3-[ (2, 6-dimetilmorfolin-1-carbonil) -bencilo, (benciloxicarbonil ) metilo, ( l-metilpirazol-3-il ) metilo, (1-metilpirazol-4-il ) metilo, ( l-metilpirazol-5-il) metilo, (3-metilpirazol-5-il ) metilo, ( l-etilpirazol-4-il) metilo, (1-n-propilpirazol-4-il) metilo, ( l-isopropilpirazol-4-il ) metilo, 1-etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil) metilo, ( 4-cloro-l , 5-dimetil-3-pirazolil) metilo, (4-cloro-1, 3-dimetil-5-pirazolil) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -pirazol-3-il] metilo, ( 1, 5-dimetilpirazol-3-il ) metilo, (1,3-dimetilpirazol-5-il) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, ( 3-trifluorometilpirazol-5-il) metilo, [1-
(4-metoxibencil) -3-trifluorometilpirazol-5-il] metilo, [ (1-metil-5-metoxicarbonil) -pirazol-3-il] metilo, [ (l-metil-5-carboxi) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil ) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3-il ) metilo, (6-metoxipiridin-3-il) metilo, (4- (metoxicarbonil) -oxazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N- ( ( 5-metilpirazin-2-il ) metil ) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilcarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, (trans-2-fenilciclopropil) aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il ) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-4-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -
aminocarbonilmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- ( tert-butoxicarbonil ) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2 , 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-ilmetilo, 4,4, 4-trifluorobutilo, ciclopropilmetilo, (4-hidroxi) ciclohexilmetilo, 4-oxo-ciclohexilmetilo,
En otra modalidad, R11 es ciclohexilmetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilbencilo, 3- (N-metilcarbamoil) -bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -bencilo, 3- (N-etilcarbamoil) -bencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilcarbonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil ) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3- [N-metilo, N-fenilaminosulfonil ] -bencilo, 3- (bencensulfonil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (3-
metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (4-fluorofenil) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- (4-clorofenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil ) carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-metoxifenil ) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (2-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil) ] carbamoil-bencilo, 3- ( 3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isopropil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- ( isobutil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (metil- ( 3-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, " 3- [metil- (4-metilfenil ) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3-[(3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil) ] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- (piperidin-1-carbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carbonil) -bencilo, 3- [ (2-metoxietil ) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (4-metoxi-piperidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- (morfolin-4-sulfonil) -bencilo, 3- [ (N- (2-metoxietilo) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3- (N, N-dimetilaminosulfonil ) -bencilo, 3- (azetidin-1-carbonil) -bencilo, 3- ( 3-metoxi-azetidin-l-carbonil ) -bencilo, 3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil ) -bencilo, 3- [(4-
tetrahidropiranil)metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (3-hidroxi-azetidin-l-carbonil ) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin-l-carbonil) -bencilo, 3-[4-(N,N-dimetilamino) -piperidin-1-carbonil] -bencilo, 3- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -bencilo, 3- [ 3- (N, N-dimetilamino) -pirrolidin-1-carbonil] -bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- ( 1-morfolinocarbonil ) -bencilo, 3- [ (2, 6-dimetilmorfolin-1-carbonil) -bencilo, (benciloxicarbonil ) metilo, ( l-metilpirazol-3-il ) metilo, (1-metilpirazol-4-il) metilo, ( l-metilpirazol-5-il ) metilo, (3-metilpirazol-5-il) metilo, ( l-etilpirazol-4-il ) metilo, (1-n-propilpirazol-4-il) metilo, ( l-isopropilpirazol-4-il ) metil, 1-etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, ( 4-cloro-3-metil-5-pirazolil ) metilo, ( 4-cloro-l, 5-dimetil-3-pirazolil ) metilo, (4-cloro-1, 3-dimetil-5-pirazolil ) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -pirazol-3-il] metilo, ( 1, 5-dimetilpirazol-3-il ) metilo, (1,3-dimetilpirazol-5-il) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, ( 3-trifluorometilpirazol-5-il ) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -3-trifluorometilpirazol-5-il] metilo, [ (1-metil-5-metoxicarbonil ) -pirazol-3-il] metilo, [ (l-metil-5-carboxi) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil) -pirazol- 3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil) -pirrol-2-il] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3-il) metilo, (6-
metoxipiridin-3-il) metilo, (4- (metoxicarbonil ) -oxazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N- ( ( 5-metilpirazin-2-il ) metil) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetil, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilcarbonilmetilo, N-meti1-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, (trans-2-fenilciclopropil) aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il ) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-4-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -aminocarbonilmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- ( tert-butoxicarbonil ) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2, 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofen-5-ilmetilo, 4,4, 4-trifluorobutilo,
ciclopropilmetilo, ^4-hidroxi) ciclohexilmetilo, 4-oxo-ciclohexilmetilo,
En otra modalidad la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa, que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para hacer un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un intermediario novedoso para hacer un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de abridores del canal de potasio, bloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambiador de sodio hidrógeno, agentes antiarritimicos, agentes antiateroescleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombóticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensión, inhibidores ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo de hormona, moduladores del receptor de hormona, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumor, agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagal y antiúlcera, agentes de la hormona de crecimiento y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, imitadores de tiroides, agentes anti-infección, agentes antivirales, agentes antibacteriales, agentes antihongos, agentes que reducen el colesterol/lipidos y terapias de perfil de lipidos, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o infarto al miocardio, o una combinación de los
mismos . En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente antiarritmico, un agente anti-hipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetas, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolitico, un agente fibrinolitico, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador del canal de potasio, un agente que reduce el colesterol/lipidos o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agentes terapéuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacáridos sintéticos, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofen, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador del plasminógeno del tejido, activador del plasminógeno del tejido modificado, anistreplasa, urocinasa, y estreptocinasa, o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde el agente terapéutico adicional es un agente de antihipertensión
seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor beta-adrenérgico, antagonistas del receptor ETA, antagonistas del receptor ETA/AT-1 dobles, e inhibidores de vasopeptidasa, un agente antiarritmico seleccionado de inhibidores IKur, un anticoagulante seleccionado de inhibidores de trombina, activadores de antitrombina III, activadores de heparina de co-factor II, otros inhibidores de factor Xla, otros inhibidores de calicreina, antagonistas del inhibidor (PAI-1) activador de plasminógeno, inhibidores (TAFI) del inhibidor de fibrinólisis activable de trombina, inhibidores del factor Vlla, inhibidores del factor IXa, e inhibidores del factor Xa, o un agente antiplaqueta seleccionado de bloqueadores GPIIb/IIIa, antagonistas del receptor (PAR-1) activado con proteasa, inhibidores de fosfodiesterasa III, antagonistas del receptor P2Y?, antagonistas P2Yi2, antagonistas del receptor tromboxano, inhibidores de ciclooxigenasa 1, y aspirina o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetas o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente terapéutico adicional es el agente antiplaqueta clopidogrel.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la modulación de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto que comprende administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar trastornos trombóticos o tromboembólicos que comprenden: administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo,
fibrilación atrial, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo de riñon, embolismo pulmonar, y trombosis que resulta de implantes médicos, dispositivos, o procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos inflamatorios que comprenden: administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método, en donde el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de sepsis, síndrome de distensión respiratorio agudo, y síndrome de respuesta sistémica inflamatoria . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar un paciente que necesite de un tratamiento para un trastorno tromboembólico, que comprende:
administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar un trastorno trombótico o tromboembólico. En otra modalidad, la presente invención proporciona un articulo novedoso de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio . En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un articulo novedoso de fabricación, que además comprende: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente . En otra modalidad, la presente invención proporciona un articulo novedoso de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y, (c) una hoja de inserto de paquete que
establece que la composición farmacéutica pueda ser usada en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un articulo novedoso de fabricación, que además comprende: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usarse en la terapia . En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usarse en la terapia para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. En otra modalidad, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio.
La presente invención puede ser personificada en otras formas especificas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de ésta. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención señalados aqui. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir más modalidades preferidas adicionales. También se entiende que cada elemento individual de las modalidades preferidas es su propia modalidad preferida independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad está proyectado para ser combinado con cualquiera de todos los otros elementos para cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.
DEFINICIONES Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique de otra manera, todas las formas quirales (enantiomérica y diastereomérica) y racémicas de los compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden presentarse en los compuestos, y tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o
como formas isoméricas separadas. Los compuestos presentes pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Esto es bien conocido en la técnica para preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Todas las formas racémicas, (enantiómericas y diastereoméricas) , quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están proyectadas, a menos que la forma isomérica o estereoquímica especifica se indique específicamente. Cuando la mención no especifica se hace de la configuración (cis y trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico) , entonces cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero está previsto. Los procesos para la preparación pueden usar racematos, enantiomeros, o diaestereómeros como materiales de partida. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermediarios hechos en la presente se consideran ser parte de la presente invención. Cuando los productos enantioméricos o diaestereoméricos se preparan, se pueden separar por métodos convencionales, por ejemplo, por cristalización de cromatografía o fraccional. Los compuestos de la presente invención, y sales del mismo, pueden existir en formas tautoméricas múltiples, en las cuales los átomos de hidrógeno se transportan a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se combinan en
consecuencia. Se entenderá que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Los compuestos inventivos pueden ser en la forma libre o hidrato. Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor que alrededor de 500, 550, 600, 650, 700, 750, u 800 gramos por mol. Preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 800 gramos por mol. Más preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 750 gramos por mol. Aún más preferiblemente el peso molecular es menor que alrededor de 700 gramos por mol.
Como se usa aqui, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C?-?0" (o alquileno) , está proyectado para incluir grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, y Cío. Adicionalmente, por ejemplo, el "alquilo C?_6" denota alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser substituidos o no substituidos de manera que uno o más de sus hidrógenos son reemplazados por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo (Me) , etilo (Et), propilo, (por ejemplo n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.
El "alquenilo" o "alquenileno" pretenden incluir cadenas de hidrocarburos ya sea de una configuración lineal o ramificada y que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-e" (o alquenileno) , se proyecta para incluir los grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C? . Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares. El "alquinilo" o "alquinileno" están proyectados para incluir cadenas de hidrocarburo ya sea de una configuración lineal o ramificada y tiene uno o más enlaces triples de carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno) , se proyecta para incluir grupos alquinilo C2, C3, C , C5, y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo alquilo -0- . "Alcoxi C?_6" (o alquiloxi), se proyecta para incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C , C5, y Cß. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), y t-butoxi, y similares. Similarmente, "alquiltio" o "tioalcoxi"
representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de azufre; por ejemplo metilo-S-, etilo-S-, y similares. "Halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Haloalquilo" se proyecta para incluir ambos grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especifico de átomos de carbono, substituidos con 1 o más halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 , 2 , 2-tr?fluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo . Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que se proyecta para incluir ambos grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tiene el número especifico de átomos de carbono, substituidos con 1 o más átomos de fluoro. "Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de oxigeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C?_6" se pretende que incluya los grupos haloalcoxi C , C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, tpfluorometoxi, 2 , 2 , 2-tr?fluoroetoxi, pentafluorotoxi, y similares.
Similarmente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S- y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo ciclizado, que incluyen sistemas de anillo mono-, bi- o poli-ciclico. El cicloalquilo C3_7 se pretende que incluya los grupos cicloalquilo C3, C4, C5, Ce y C7. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa en la presente, "carbociclo" o "residuo carbociclico" se pretende que signifique cualquier anillo monociclico o biciclico de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros estables o biciclico o triciclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales pueden ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0] biciclononano,
[ 4.4.0 ] biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y
tetrahidronaftilo (tetralino) . Como se muestra arriba, los anillos en el puente también se incluyen en la definición del carbociclo (por ejemplo, [2.2.2 ] biciclooctano) . Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otra manera son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo e indanilo. Cuando el término "carbociclo" se usa, se pretende que incluya "arilo". Un anillo ponteado ocurre cuando uno o más átomos de carbono ligados a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Esto se observa que un puente siempre convierte un anillo monociclico en un anillo triciclico. Cuando un anillo se puentea, los substituyentes relacionados por el anillo también pueden presentarse en el puente. Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monociclicos o policiclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo, fenantranilo, y similares. Las porciones arilo son bien conocidas y se describen, por ejemplo, en Hawley' s Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997) . A menos que se especifique de otra manera, "arilo", "arilo C6-?o" o "residuo aromático" puede ser substituido o no substituido con 0 hasta 3 grupos seleccionados de H, OH, OHC3, Cl, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=0)CH3, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, CH3, CH2CH3, C02H, y C02CH3. Como se usó aqui, el término "heterociclo" o "grupo
heterociclico" se proyectó para significar un anillo monociclico o biciclico de 5, 6, ó 7 miembros estables o un biciclico heterociclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; y que incluye cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterociclicos definidos arriba se fusionan a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados (esto es, N — > O y S(0)p) . El átomo de nitrógeno puede ser substituido o no substituido (esto es, N o NR en donde R es H u otro substituyente, si se define) . El anillo heterociclico puede estar enlazado a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterociclicos descritos aqui pueden ser sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto que resulta es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado . Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno del otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea más de 1. Cuando el término "heterociclo" se usa, se pretende que incluye heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2, 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-
quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1 , 3, 4-triazolilo, y xantenilo. También se incluyen los anillos fusionados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos de arriba. Los heterociclos preferidos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo .
Los heterociclos preferidos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También se incluyen los anillos fusionados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos de arriba. Como se usó aqui, el término "grupo heterociclico aromático" o "heteroarilo" se proyecta para significar un hidrocarburo aromático monociclico y policiclico estable que incluye por lo menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxigeno, o nitrógeno. Los grupos de heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y los similares. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno puede ser substituido o no substituido (esto es, N o NR en donde R es H u otro substituyente, si
se define) . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (esto es, N ? O y S(0)p) . Se debe observar que el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no es mayor a 1. Los anillos ponteados también se incluyen en la definición del heterociclo. Un anillo ponteado se presenta cuando uno o más átomos (esto es, C, O, N o S) ligado a dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Se debe observar que un puente siempre convierte un anillo monociclico en un anillo triciclico. Cuando se pontea un anillo, los substituyentes mencionados en el anillo también pueden estar presentes en el puente. El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente pequeña tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares. Como se refiere en la presente, el término "substituido", significa que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo no hidrogenado, con la afección de que las valencias se mantengan normales y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (esto es, =0), entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Los substituyentes ceto no son presentados en porciones
aromáticas. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbociclico o heterociclico) es tal para ser sustituido con un grupo carbonilo o un enlace doble, este es proyectado para que el grupo carbonilo o un enlace doble sea parte (esto es, dentro) del anillo. Los enlaces de anillo doble, como se usa en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos en el anillo adyacente (por ejemplo, C=C, C=N o N=N) . En los casos en donde haya átomos de nitrógeno (por ejemplo aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse a N-óxido al tratar con un agente oxidante
(por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. De esta manera, los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados se consideran que cubren tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N—>0) . En casos en donde haya átomos de carbono cuaternarios en compuestos de la presente invención, estos pueden reemplazarse por átomos de silicón, de manera que no proporcionan una forma de enlace Si-N ó Si-O. Cuando se presenta cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en todas las otras ocurrencias. Asi, por ejemplo, si un grupo se muestra para ser substituido con 0-3 R3a, entonces el grupo puede opcionalmente ser sustituido con hasta tres grupos R3a y R3a en cada ocurrencia se selecciona
independientemente de la definición de R3a. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables . Cuando un enlace para un substituyente se muestra a través de un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tales substituyentes pueden ser enlazados a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual el substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede ser enlazado por medio de cualquier átomo en tal substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance de juicio médico sólido, apropiados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesiva, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa aqui, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el
compuesto precursor se modifica al hacer sales acida o base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de grupos básicos tales como aminas; y sales orgánicas o alcalinas de grupos ácidos tales como ácidos carboxilicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, de los ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de los ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicilico, sulfanilico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, e isetiónico, y los similares . Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la
base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. 18, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Además, los compuestos de la fórmula I pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, un compuesto de la Fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 42, en pp. 309-396, editado por K. Widder, et . al. (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, capitulo 5, "Design and
Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, en pp . 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical
Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984) . Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos siendo hidrolizables en el cuerpo hasta producir compuestos de fórmula I per se. Tales profármacos son preferiblemente administrados oralmente ya que la hidrólisis en cualquier instancia se presenta principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar donde el éster per se es activo, o en aquellas instancias donde la hidrólisis se presenta en la sangre. Los ejemplos de esteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de la fórmula I incluyen alquilo C?_6, alquilbencilo C?_6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C?-6-alquilo C?_6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C?_6-alquilo C?-6, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, ( 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) -metilo y otros esteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina. Tales esteres se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos es bien conocida en la técnica y se describe en, por ejemplo, Medicinal Chemistry:
Principies and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of
Chemistry, Cambridge, RU, 1994, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, esto es en donde uno o más de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo de tal átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 14C; e isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio), también se proporcionan en la presente. Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un farmacéutico potencial para enlazarse a proteínas objetivo o receptores, o para compuestos que forman imágenes de esta invención enlazados a receptores biológicos in vivo o in vitro. Los compuestos de la presente invención son, subsecuentemente para su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad de peso igual a o mayor que 98%, preferiblemente 99%, compuesto de la presente invención ("substancialmente puro"), que luego se usa o se formula como se describe en la presente. Tales compuestos "substancialmente puros" también se contemplan en la presente como parte de la presente invención. "Compuesto estable" y "estructura estable" tienen la
intención de indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(0)2H, o S (0)H. El término "solvato" significa una asociación fisica de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, si es orgánico o inorgánico. Esta asociación fisica incluye enlaces de hidrógeno. En ciertas instancias el solvato sera capaz de aislar, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la matriz de cristal del sólido cristalino. El "solvente" abarca ambas fases de solución y solvatos aislados. Los solvatos ejemplares incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos y similares. Los métodos de solvación son generalmente conocidos en la técnica. Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies mamiferas. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) evitar que suceda un estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando el mamífero se predispone al estado de enfermedad pero todavía no ha sido diagnosticado como que lo tiene; (b) inhibición del estado de enfermedad, esto es,
suspender este desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, esto es, provocando regresión del estado de enfermedad. "Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectivo cuando se administra solo o en combinación para inhibir el factor Xla y/o calicreina de plasma o para tratar los trastornos enlistados en la presente. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere para cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan en el efecto terapéutico, si se administra en combinación, en serie o simultáneamente. La combinación de los compuestos preferiblemente es una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55 ocurre cuando el efecto (en este caso, prevención de trombosis) de los compuestos cuando se administra en combinación es mayor que el efecto aditivo de, los compuestos cuando se administran solos como un agente simple. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto antitrombótico incrementado, y/o efecto antiinflamatorio, o algún otro efecto benéfico de la combinación comparada con los componentes individuales. El término "composición farmacéutica" significa una
composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptables en la técnica para la liberación de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, esto es, adyuvante, excipiente o vehículo, tal como diluyentes, agentes conservadores, rellenadores, agentes reguladores de flujo, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de perfume, agentes antibacteriales, agentes antihongo, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosis. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con un número de factores dentro del punto de vista de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo de formularse; el sujeto al cual se le administrará la composición que contiene el agente, la via pretendida de administración de la composición; y la indicación terapéutica a dirigirse. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medio liquido acuoso como no acuoso asi como una variedad de formas de dosis sólidas y semi sólidas. Tales portadores pueden incluir un número de diferentes ingredientes
y aditivos además del agente activo tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc, bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables apropiados y factores involucrados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes ya disponibles tales como por ejemplo, Remington Pharmaceutical Sciencies, 18th ed., 1990, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las abreviaturas como se usan en la presente, están definidas como siguen: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "L" para litro o litros, "mL" para mililitro o mililitros, "µL" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "sat'd" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para' punto de fusión, "EM" o "Espec Masa" para espectrometría de masa, "ESI" para espectroscopia de masa de ionización de electrorocio, "HR" para alta resolución, "EMAR" para espectrometría de masa
de alta resolución, "CL-EM" para espectrometría de masa de cromatografía liquida, "CLAR" para cromatografía de liquido de alta presión, "RP CLAR" para CLAR de fase inversa, "CCD" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "d" para delta, "s" para simple, "d" para doble, "t" para triple, "q" para cuarteto, "m" para múltiple, "br" para ancho, "Hz" para hercio, "ccd" para cromatografía de capa delgada, "a", "ß", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para alguien de experiencia ordinaria en la técnica . Me Metilo Et Etilo AcOH ácido acético MeOH metanol EtOH etanol EtOAc acetato de etilo Et20 dietil éter i-PrOH o IPA isopropanol HOAc ácido acético pH fenilo Bn bencilo t-Bu butilo terciario Reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris (dimetilamino) fosfonio
BBr3 tribromuro de boro BINAP rac-2, 2' -Bis (difenilfosfino) -1, 1' - binaftilo Boc tert-butiloxicarbonilo 2MeS-ADP difosfato de 2 metiltio adenosina ADNc ADN complementario CH2C12 diclorometano CH3CN acetonitrilo Cs2C03 carbonato de cesio DBAD Di-tert-butilazodicarboxilato DCE 1, 2-dicloroetano DCM diclorometano DCC diciclohexilcarbodiimida DEAD dietilazodicarboxilato DI BAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIC o DI PCDI diisopropilcarbodiimida DI EA o DI PEA N, N-diisopropiletilamina DMEM medio Eagle modificado de Dulbecco DME 1, 2-dimetoxietano DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido EDC (o EDC.HCl) o EDCl (o EDCl.HCl) o EDAC clorohidrato de 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida) EDTA ácido etilendiaminatetraacético
FBS Suero Bovino Fetal HC1 ácido clorhídrico HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-l- etansulfónico Hex hexano HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol Base Hunig ' s N, N-diisopropiletil amina LDA diisopropilamida de litio LiHMDS bis ( trimetilsilil amida) de litio mCPBA ácido meta-cloroperbenzoico NBS N-bromosuccinimida D- PBS Solución salina amortiguada en Fosfato Dulbecco . Pd/C paladio en carbono PCy3 triciclohexil fosfina SCX Intercambiador de Catión Resistente T FA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TRI S tris (hidroximetil ) aminometano KOAc acetato de potasio K3P04 fosfato de potasio LiHMDS hexametildisilazida de litio MgS04 sulfato de magnesio Na2S03 sulfito de sodio Na2S04 sulfato de sodio
NHC1 cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio Pd2(dba)3 tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) Pd(dppf )C12»CH2C12 [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con diclorometano Pd(Ph3P)4 tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (Ph3P)2PdCl2 dicloruro de bis (trifenilfosfin) paladio
SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas conocidas por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los métodos descritos abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o por variaciones en ellas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y apropiados para las transformaciones que se efectúan. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula deberá estar consiente con las transformaciones propuestas. Algunas veces esto
requerirá una evaluación para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el propósito de obtener un compuesto deseado de la invención. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las afecciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de preparación, se eligen para ser las afecciones estándar para esa reacción, que se deben reconocer fácilmente por alguien experto en la técnica. Se entiende por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en diversas funciones de la molécula debe ser compatible con los recativos y reacciones propuestas. Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las afecciones de reacción serán fácilmente evidentes para alguien experto en la técnica y luego se deben usar métodos alternos. También se reconocerá que otra consideración principal en la planeación de cualquier ruta sintética está en el campo de la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una cuenta autorizada que describe las muchas alternativas a los practicantes entrenados es Greene and Wuts (Protective Groups
In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999).
Todas las referencias citadas en la presente se incorporan por ello en su totalidad en la presente para referencia. Los métodos para la síntesis de una amplia variedad de compuestos de piridina y piridona substituidos útiles como materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención son bien conocidos en la técnica y se han revisado extensivamente. (Por ejemplo, de los métodos útiles para la preparación de materiales de partida de piridina y piridona ver: Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1: Pyridine and Its Derivatives. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley and Sons: New York, 1974; Vol 14; Supplemental 1-4.; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, Boulton, A.J. and McKillop, A, Eds. Pergamon Press, New York, 1984, pp 165-524; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, McKillop, A, Ed. Pergamon Press, New York, 1996, pp 1-300) . Los métodos para la síntesis de una amplia variedad de compuestos de pirimidina y pirimidona substituido útiles como materiales de partida para la preparación de los compuestos de la presente invención son bien conocidos en la técnica y se han revisado extensivamente. (Por ejemplo, de los métodos útiles para la preparación de materiales de partida de pirimidina y pirimidona ver: The Pyrimidines. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Taylor, E.C. Ed . ;
John Wiley and Sons: New York, 1993; Vol 52). Los compuestos de piridina representativos de esta invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema de reacción 1. El acoplamiento Suzuki entre una piridina apropiadamente funcionalizada, tal como la, y un ácido aril o heteroaril borónico o éster apropiadamente substituido en presencia de una base tal como carbonato de sodio acuoso en un solvente tal como tolueno usando un catalizador tales como tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) proporciona el compuesto biarilo lc. Usando una modificación del procedimiento descrito por Hart (Hart, D.J. et al. J. Org. Chem., 1983, 48 (3), 289-294), generación in situ de N-trimetilsililaldiminas de lc y bis (trimetilsilil ) amida de litio, seguido por la adición de reactivos Grignard u organolitio, da, después del trabajo acuoso, la amina primaria Id. Alternativamente, los reactivos de organozinc pueden ser usados para la adición de las N-trimetilsililaldiminas . (ver: Miginiac, L. et al., J. Organometallic Chem., 1997, 548, 269., Miginiac, L. et al., J. Organometallic Chem., 1991, 420, 155; Katritzky, A. R. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 3405.; Umani-Ronchi, A et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 7766.; Vinieras, J et al., Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7(6), 1835; and Staas, D. D. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 8276). El acoplamiento de amida entre Id y un ácido carboxilico apropiadamente substituido (le), por ejemplo ácido Boc-tranexámico, empleando reactivos de acoplamiento
adecuados, tales como EDCl, HOBt, y base, genera If (para reactivos de acoplamiento alternativo ver: Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447) . La manipulación adicional de los grupos funcionales en A usando métodos conodicos para aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica darán compuestos adicionales de la invención. Por ejemplo, cuando A es una porción de ácido Boc-tranexámico, el grupo Boc se puede desproteger con TFA para dar el derivado de ciclohexil metil amina. Los derivados de piridina N-óxido lg se pueden preparar por oxidación de lf con un oxidante adecuado tales como ácido m-cloroperbenzoico en un solvente tales como cloroformo o diclometano. La manipulación adicional de grupos funcionales en R3 y R4 en compuestos de las fórmulas lf y lg usando métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica darán compuestos adicionales de esta invención.
Esquema de reacción 1
1a 1c
1d 1f ig Alternativamente, la porción R se puede introducir por
medio de una última estrategia de acoplamiento Suzuki en la síntesis como se muestra en el Esquema de reacción 2. El acoplamiento Negishi entre un cloruro ácido apropiadamente substituido, derivado de derivados de ácido nicotinico adecuadamente substituido 2a, y un reactivo organozinc apropiadamente funcionalizado usando un catalizador tal como tet raqui s ( tri feni 1 f os fin ) pa ladio ( 0 ) en un solvente tal como THF proporciona una cetona de la fórmula 2b. (Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.) Alternativamente, la cetona 2b se puede preparar por la adición de reactivos Grignard u organolitio para un éster o derivado de amida Weinreb de derivado de ácido nicotinico 2a. La condensación de 2B con clorohidrato de hidroxilamina genera la oxima, que se puede reducir a la amina primaria 2c con polvo de zinc y T FA . El acoplamiento de amida entre 2c y el ácido carboxilico le empleando reactivos de acoplamiento adecuados como se describen arriba en el Esquema de reacción 1 da 2d. El acoplamiento Suzuki entre 3-bromopi r idina 2d y un ácido aril o heteroaril borónico o éster apropiadamente substituido Ib en
presencia de una base, tal como fosfato de potasio anhidro, en un solvente, tal como dimetiisulfóxido, usando un catalizador, tal como complejo Pd ( dppf ) C12»CH2C12 , proporciona el compuesto biarilo lf. La manipulación adicional de grupos funcionales en A, R3, y R4 usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica darán los compuestos adicionales de esta invención.
E squema de reacción 2
2d 1f
Los compuestos de piridina adicional de esta invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 3. El acoplamiento Negishi entre un cloruro ácido apropiadamente substituido, derivado de derivados de ácido i sonicot ini co 3a, y un reactivo organozinc apropiadamente substituido usando un
catalizador, tal como tet raqui s ( tri feni 1 fos fin ) pa ladio (0), en un solvente, tal como THF, proporciona cetona 3B. Alternativamente, la cetona 3b se puede preparar por la adición de reactivos Grignard u organolitio al éster correspondiente o derivado de amida Weinreb de derivados de ácido i sonicot ini co 3a. La condensación de 3b con clorohidrato de hidroxilamina generado de la oxima que se puede reducir a la amina primaria 3c con polvo de zinc y TFA. El acoplamiento de amida entre 3c y ácido carboxilico le empleando reactivos de acoplamiento adecuados como se describe en el Esquema de reacción 1 de arriba da 3d. El acoplamiento Suzuki entre 2 -cloropi r idina 3d y como ácido aril o heteroaril borónico o éster apropiadamente substituido Ib en presencia de una base, tal como carbonato de cesio anhidro, en un solvente, tal como dioxano, usando un catalizador, tal como tetrafluoroborato de Pd2 ( dba ) 3/ 1 r i - 1 -but i 1 fos f onio , proporciona el compuesto biarilo 3e. Los derivados de piridina N-óxido 3f se pueden preparar de 3e como se describe arriba en el Esquema de reacción 1. La manipulación adicional de los grupos funcionales en A, R3, y R4 usando métodos conocidos para alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica dará compuestos adicionales de la invenci ón .
Esquema de reacción 3
3f Los compuestos de piridona representativos de esta invención se pueden preparar de hidroxipir idinas protegidas de las fórmulas 4a, 5a, y 6a como se muestra en los Esquemas de reacción 4-6 al aplicar los métodos sintéticos descritos para los Esquemas de reacción 1-3. El grupo protector R, por ejemplo Me o Bn, se puede remover con ya sea tribromuro de boro o HC1 para descubrir los compuestos de piridona correspondientes de esta invención.
Esquema de reacción 4
4a 4b 4c
R = Me o Bn
4 4e
4f
Esquema de reacción 5 1) S0CI2
R = Me o Bp
5d 5e
Desprotección
5f
Esquema de reacción 6
6a 6b R = Me o Bn
6f
Los compuestos de pirimidina representativos de esta invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 7. El acoplamiento Suzuki entre una pirimidina apropiadamente funcionalizada 7a y un ácido aril o heteroaril borónico o éster apropiadamente substituido Ib, como se describe para la conversión de la hasta lc, proporciona el compuesto biarilo. La hidrólisis básica proporciona los derivados de ácido 7b. El acoplamiento Negishi entre el cloruro ácido, derivado de derivados de ácido 7b, y un reactivo organozin
apropiadamente substituido emepleando reactivos descritos en el Esquema de reacción 2 proporciona cetona 7c. Alternativamente, la cetona 7c se puede preparar por la adición de reactivos Grignard u organolitio para el éster correspondiente o derivado de amida Weinreb de derivados de ácido 7b. La condensación de 7c con clorohidrato de hidroxilamina genera la oxima, que se puede reducir a la amina primaria 7d con polvo de zinc y TFA. El acoplamiento de amida entre 7d y ácido carboxilico le empleando reactivos de acoplamiento adecuados como se describe en el Esquema de reacción 1 da 7e. La manipulación adicional de grupos funcionales en A, R3 y R4 usando métodos conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica dará compuestos adicionales de la invención.
Esquema de reacción 7
7d 7e Alternativamente, los compuestos de pirimidina
representati os de esta invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema 8. La condensación del ß-cetoéster 8b, preparado de acuerdo a un procedimiento modificado de Maibaum (J. Org. Chem., 1988, 53, 869.), con una amidina bajo afecciones básicas, tales como formamidina y metóxido de sodio en metanol, proporciona la pirimidona 8c. La pirimidona se puede convertir a la cloro pirimidina 8d en dos etapas con oxicloruro de fósforo y luego la reprotección de la amina con Boc-anhidr ido . Alternativamente, la pirimidona se puede convertir al triflato correspondiente 8e con hidruro de sodio y N-f eni 1 t r i f luorome t ansul fonimida . El acoplamiento Suzuki entre una pirimidina apropiadamente substituida 8d/8e y un ácido aril o heteroaril borónico o éster apropiadamente substituido Ib, como se describe para la conversión de Ia hasta lc, proporciona 8f. La siguiente eliminación del grupo Boc con TFA, la amina resultante se acopla con ácido carboxilico le empleando reactivos de acoplamiento adecuados como se describe en el Esquema de reacción 1 para dar 8g. La manipulación adicional de grupos funcionales en A, R3 , y R4 usando métodos conocidos para alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica dará los compuestos adicionales de la invención.
Esquema de reacción 8
8c 1 ) NaH, PhNTf2 8d, R = Cl 8e, R = OTf
Los métodos para la síntesis de ácido aril o heteroarilo o esteres apropiadamente substituidos Ib, ácidos carboxilicos adecuadamente substituidos (A-C02H) le, piridil aldehidos adeucadamente substituidos, y ejemplos de manipulación de grupos funcionales en R3 se describen en las Solicitudes de Patente de E.U.A. Publicadas US20060009455A1 y US20060154915A1, que se incorporan en su totalidad en la presente para referencia. Por ejemplo, el Esquema de reacción 9 describe la
síntesis de un ejemplo especifico de R -B(OH)2 (Ib) cuando R3 es una porción 4-hidroxi quinolinona. La acilación Friedel-Craft intramolecular de 9a en presencia de un ácido, tal como ácido polifosfórico (PPA), a temperatura elevada proporciona el derivado de 4-hidroxi quinolinona 9b. El bromuro de arilo 9b luego se somete a un acoplamiento mediado por paladio con una especie de diboro tal como bis (neopentil glicolato) diboro para proporcionar el boronato correspondiente 9c usando el método de Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510) . El boronato se puede usar en lugar de ácidos borónicos para el acoplamiento para los haluros o triflatos de aril/heteroarilo o el boronato se puede convertir al ácido borónico.
Esquema de reacción 9
9b 9c También se realiza que el alcance de la síntesis del intermediario se puede extender además fuera del uso de
la metodología Suzuki ya que los haluros de arilo precursores descritos arriba también son precursores para metodologías de acoplamiento curzado tipo Stille, Negishi, Hiyama, y Kumada (Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996. ) Cuando se requiere, la separación del material racémico obtenido en los Esquemas de reacción 1-8 de arriba se pueden realizar por CLAR usando una columna quiral o por una resolución de un intermediario apropiado usando un agente resuelto, por ejemplo como se describe en Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308, o usando ácidos y bases enantioméricamente puros. Alternativamente, la adición de R1:lMgCl para N-tert-butansulfinil aldiminas, derivadas de lc, pueden proporcionar estereoisómeros sencillos como se describe por Ellman (Ellman, J. A. et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984) . Alternativamente, los estereoisómeros sencillos se pueden obtener por reducción enant ioselectiva catalizada por oxazaborolidina de éteres de oxima, derivados de 2b, 3b, 4b, 5b, 6b, y 7c, como se describe por Demir (Demir, A. S. et al Helv. Chim. Acta., 2003, 86, 91). El compuesto de la invención actual descrito en la
presente puede tener centros asimétricos. Por ejemplo, el átomo de carbono quiral en la Fórmula (I) como se indica a continuación, existe en cualquiera como configuración S o R.
(D Por ejemplo, pero no limitado en la presente, en los compuestos de la Fórmula (I), las siguientes dos configuraciones estereoisoméricas son posibles:
isómero-1
isómero-2 Se consideran colectivamente, asi como individualmente parte de la invención. En una modalidad estereoisomérica preferida la presente invención proporciona durante una configuración estereoisomérica del isómero-1 para la Fórmula (I), o tautómero, forma de sal,
solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . Otras características de la invención serán evidentes en el curso de las siguientes descripciones de modalidades ejemplares que se dan para ilustración de la invención y no se intenta para limitar la misma. En los siguientes procedimientos experimentales, las relaciones de solución expresan una relación de volumen, a menos que se establezca de otra manera. Los cambios químicos RMN (d) se reportan en partes por millón (ppm) . Los productos se analizaron por CLAR analítica de fase inversa llevada a cabo en un software DiscoveryVP corrido por sistema CLAR analítico Shimadzu usando Método A: columna Phenomenex Luna C18 (4.6 x 50 mm o 4.6 x 75 mm) eluyendo a 4 mL/min con un gradiente 2, 4 ó 8 min de 100% A hasta 100% B (A: 10% metanol, agua 89.9%, TFA 0.1%; B: agua 10%, metanol 89.9%, TFA 0.1%, UV 220 nm) , o Método B: columna Phenomenex Luna C18 (4.6 x 50 mm) eluyendo a 4 mL/min con un gradiente 4 min de 100% A hasta 100% B (A: acetonitrilo 10%, agua 89.9%, TFA 0.1%; B: agua 10%, acetonitrilo 89.9%, TFA 0.1%, UV 220 nm) . La purificación de intermediarios y productos finales se llevó a cabo por medio de ya sea cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se llevó a cabo en un sistema ISCO CombiFlash™ usando cartuchos Si02 preempacados eluyendo con gradientes de hexanos y
acetato de etilo o cloruro de metileno y metanol. La CLAR preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando un software DiscoveryVP corrido por sistema de CLAR preparativa Shimadzu usando Método A: columna YMC Sunfire 5 µm C18 30x100 mm con un gradiente de 10 min a 40 mL/min de 100% A hasta 100% B (A: metanol 10%, agua 89.9%, TFA 0.1%; B: agua 10%, metanol 89.9%, TFA 0.1%, UV 220 nm) , Método B: columna Phenomenex AXIA Luna 5 µm C18 30 x 75 mm con un gradiente de 10 min a 40 mL/min de 100% A hasta 100% B (A: acetonitrilo 10%, agua 89.9%, TFA 0.1%; B: agua 10%, acetonitrilo 89.9%, TFA 0.1%, UV 220 nm) , Método C: columna Phenomenex Luna 5 µm C18 30 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 mL/min de 100% A hasta 100% B (A: acetonitrilo 10%, agua 89.9%, TFA 0.1%; B: agua 10%, acetonitrilo 89.9%, TFA 0.1%, UV 220 nm) , o Método D: columna Phenomenex Luna 5 µm C18 30 x 100 mm con un gradiente de 10 min a 40 mL/min de 100% A hasta 100% B (A: metanol 10%, agua 89.9%, TFA 0.1%; B: agua 10%, metanol 89.9%, TFA 0.1%, UV 220 nm) . Alternativamente, la CLAR preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando un software Star 6.2 Chromatography Workstation corrido por sistema CLAR preparativa Varian ProStar usando Método E: columna Dynamax 10 µm C18 41.4 x 250 mm con un gradiente de 30 min a 30 mL/min de 10%B hasta 100% B (A agua 98%, acetonitrilo 2%, TFA 0.05%; B: acetonitrilo 98%, agua 2%,
TFA 0.05%, UV 254 nm) . Los cromatogramos CLEM se obtuvieron en un software DiscoveryVP corrido por sistema CLAR Shimadzu, acoplado con un software MassLynx versión 3.5 corrido por espectrómetro de masa Waters ZQ usando las mismas columnas y afecciones como se utiliza para el analítico descrito arriba. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos descritos en la presente. Los siguientes ejemplos demuestran un alcance parcial de la invención y no se pretende para limitar el alcance de la invención .
EJEMPLOS Ejemplo 1 [2-fenil-l- (5-fenil-piridin-3-il) -etil] -amida del ácido trans- 4-Aminometil-ciclohexancarboxilico, sal del ácido bis-trifluoroacético 1A. 5-Fenil-piridin-3-carbaldehido : Una mezcla bifásica de 5-bromo-3-formil piridina (0.500 g, 2.69 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.155 g, 0.134 mmol), y ácido fenil borónico (0.492 g, 4.03 mmol) en Na2C03 acuoso 2.0 M desgasificado (6.0 mL) y tolueno (6.7 mL) se calentó a reflujo durante 2.5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y EtOAc.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (lx). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron para dar un aceite anaranjado-café pesando 0.848 g. La cromatografía de columna en gel de sílice da 0.447 g (91%) del compuesto biarilo como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d: 10.19 (s, ÍH) , 9.07 (s, ÍH) , 9.04 (s, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) , 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.47-7.44 (m, ÍH) . EM 184.2 (M+H)+; 216.2 (M+CH3OH+H) + . IB. 2-Fenil-l- (5-fenil-piridin-3-il) -etilamina, sal del ácido bis-trifluoroacético: A una solución amarillo, enfriada (0°C) de 1A (0.437 g, 2.38 mmol) en THF (6.0 mL) se agregó gota a gota bis ( trimetilsilil) amida de litio 1.0 N en THF (2.50 mL, 2.50 mmol). La solución amarillo oscuro resultante se agitó a 0°C durante 20 min. Posteriormente, una solución de cloruro de bencilmagnesio 2.0 M en THF (1.25 mL, 2.50 mmol) se agregó gota a gota para dar una solución anaranjada oscura. La reacción se agitó a 0°C durante 15 min y luego se apagó con NHC1 saturado, se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (lx) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron para dar una espuma anaranjada pesando 0.526 g. La CLAR preparativa proporciona 0.152 g (13%, residuo amarillo) de la amina como la sal bis-TFA. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d: 8.89 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.46 (m, ÍH),
7.30-7.23 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.82 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.46 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, ÍH) , 3.31-3.27 (m, ÍH) . EM 275.2 (M+H)+. 1C . éster de tert-butilo del ácido trans-4- [2-Fenil-l- (5-fenil-piridin-3-il) -etilcarbamoil] -ciclohexilmetil } -carbámico : A una solución enfriada (0°C) de IB (0.152 g, 0.302 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó base Hunig (0.16 mL, 0.91 mmol). A la solución amarillo resultante se agregaron secuencialmente ácido Boc-tranexámico (0.086 g, 0.33 mmol), HOBt (0.0612 g, 0.453 mmol), y EDCl (0.087 g, 0.453 mmol). Después de 15 min a 0°C, la solución se entibió hasta temperatura ambiente. Después de 6.0 h, la solución se diluyó con agua para dar una suspensión. La reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 0.5 M y un sólido formado. La mezcla se hizo básica con NaOH 1.0 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para dar la amina como un sólido amarillo pálido (0.142 g, 92%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM 514.5 (M+H)+. ID: Ejemplo 1. Una solución de 1C (0.080 g) en TFA al 30% en CH2C12 (5.0 mL) se agitó durante 30 min y luego se concentró. La CLAR preparativa proporciona, después de la liofilización a partir de agua, 0.058 g (58%, sólido esponjoso, blanco) del Ejemplo 1 como la sal bis-TFA. 1H RMN
(500 MHz, CD3OD) d: 8.91 (s, ÍH) , 8.67 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 8.61 (s, ÍH), 8.45 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.57-7.50 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H) , 7.24-7.20 (m, 3H) , 5.36-5.32 (m, ÍH) , 3.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.25-2.20 (m, ÍH) , 1.85-1.78 (m, 3H) , 1.71-1.68 (m, ÍH) , 1.60-1.50 (m, ÍH), 1.41-1.30 (m, 2H) , 1.08-1.00 (m, 2H) . EM 414.3 (M+H)+.
Ejemplo 2 [1- (l-oxi-5-fenil-piridin-3-il) -2-fenil-etil] -amida del ácido trans-4-Aminometil-ciclohexancarboxilico, sal del ácido trans-trifluoroacético A una suspensión de 1C (0.062 g, 0.121 mmol) en diclorometano (1.2 mL) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (0.042 g, 0.181 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con sulfito de sodio saturado, NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para dar un sólido amarillo (0.062 g) . Este sólido se disolvió en 30% de TFA en CH2C12 (5 mL) . Después de 30 min, la reacción se concentró. La CLAR preparativa proporciona, después de la liofilización a partir de CH3CN/H20, 0.0371 g (56%, sólido blanco) del Ejemplo 2 como la sal TFA. XH RMN (500 MHz, CD3OD) d: 8.50 (s, ÍH) , 8.26 (s, ÍH) , 7.75 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.53-7.47 (m, 3H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.24-7.20 (m,
3H) , 5.26-5.23 (m, ÍH) , 3.19-3.10 (m, 2H) , 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23-2.18 (m, ÍH) , 1.86-1.79 (m, 3H) , 1.69-1.67 (m, ÍH), 1.60-1.53 (m, ÍH) , 1.44-1.31 (m, 2H) , 1.08-1.00 (m, 2H) . EMS 430.4 (M+H)+.
Ejemplo 3 Éster de metilo del ácido trans-4- (5- { 1- [ (4-Aminometil-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil} -piridin-3-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético 3A. Cloruro de 5-bromonicotinoil : Una suspensión de ácido 5-bromonicotinico (5.0 g, 24.8 mmol), cloruro de tionilo (5.4 mL, 74.2 mmol), y DMF (unas pocas gotas) en DCE (83 mL) se calentó hasta reflujo.- Después de 3h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para dar un sólido blanco opaco. El sólido se disolvió en CH2C12 y se concentró. El proceso se repitió dos veces para dar el cloruro ácido como un sólido blanco opaco. 3B . Cloruro de bencilzinc: A una solución 0.5 M, enfriada (0°C), de ZnCl2 en THF (23.8 mL, 11.9 mmol) se agregó gota a gota cloruro de bencilmagnesio 2.0 M (5.7 mL, 11.3 mmol) para dar una suspensión blanca lechosa. Después de 30 min, la reacción se entibió hasta temperatura ambiente durante 10-15 min y luego se usó en la siguiente etapa. 3C . 1- (5-Bromo-piridin-3-il) -2-fenil-etanona: A una solución enfriada (-30°C), de 3A (2.5 g, 11.3 mmol) en THF
desgasificado (22.7 mL) se agregó secuencialmente Pd(Ph3P)4 (0.326 g, 0.283 mmol) y luego la mezcla BnZnCl para dar una suspensión amarillo opaco. La reacción se colocó en un baño con hielo para mantener la temperatura a 0°C. Después de lh, la reacción se apagó con HC1 0.5 M (50 mL) y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para dar un aceite amarillo pesando 2.96 g. La cromatografía de columna en gel de sílice da 1.42 g (45%) de la cetona como un sólido amarillo. XH RMN (500 MHz, CDC13) d: 9.11 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.82 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.39 (t, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.36-7.34 (m, 2H) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 4.28 (s, 2H) . EM 276.3 (M+H)+; 278.3 (M+2+H)+. 3D . 1- (5-Bromo-piridin-3-il) -2-fenil-etilamina, sal del ácido bis-trifluoroacético : Una suspensión de 3C (1.31 g, 4.74 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (0.989 g, 14.2 mmol) en metanol (19 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se concentró, luego se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron para proporcionar 1.36 g de la oxima como un sólido amarillo. A una solución enfriada (15°C), de esta oxima en TFA (11 mL) se agregó polvo de zinc (2.4 g, 36.7 mmol) en porciones para mantener la temperatura debajo de
°C. Después de 1.5 h, la reacción se agregó lentamente a una solución fria (0°C), agitada vigorosamente de NaOH 1.0 N (400 mL) y luego se extrajo con CH2C12 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron para dar un aceite amarillo-anaranjado pesando 1.26 g. La CLAR preparativa proporciona 0.850 g (35%, espuma de color amarillo) de la amina como la sal bis-TFA. XH RMN (500 MHz, CD30D) d: 8.67 (s, ÍH) , 8.42 (d, J = 1.6 Hz, ÍH), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) , 7.29-7.22 (m, 3H) , 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.68 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, ÍH) , 3.37 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H) , 3.20 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, ÍH) . EM 277.0 (M+H)+ y 279.0 (M+2+H) ". Después de la neutralización, la separación de enantiómeros por CLAR preparativa quiral (Chiralcel OJ; MeOH, EtOH, heptano) da el enantiómero A [>99% ee; [ OÍ ] ?21 ? = -88.02 (c= 1.37, MeOH)] y el enantiómero B [>98%ee; [a]D25'2 = +84.47 (c = 1.22; MeOH)]. 3E. éster de tert-butilo del ácido { trans-4- [1- (5-Bromo-piridin-3-il) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclohexilmetil} -carbámico: A la solución de 3D (0.250 g, 0.495 mmol) en DMF (1.6 mL) se agregó secuencialmente ácido Boc-tranexámico (0.140 g, 0.544 mmol), HOBt (0.100 g, 0.742 mmol), base Hunig (0.34 mL, 1.98 mmol) y EDC (0.142 g, 0.742 mmol). Después de 3.5 h, la reacción se vació en agua fria agitada vigorosamente para obtener una suspensión blanca que se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0.5 M,
NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron para dar un sólido blanco (0.267 g) . Después de la trituración de MeOH (3 mL) , el sólido se colectó por filtración, se enjuagó con MeOH (1 mL) , se secó con aire, y se secó bajo vacio para dar 0.103 g (40%, sólido blanco) de la amida. ? RMN (500 MHz, CD3OD) d: 8.51 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 8.39 (d, J = 1.1 Hz, ÍH), 7.94 (s, ÍH) , 7.27-7.24 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H) , 5.15 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 3.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.14-2.08 (m, ÍH) , 1.78-1.69 (m, 3H), 1.64-1.60 (m, ÍH) , 1.42 (s, 9H) , 1.38-1.25 (m, 3H), 0.99-0.89 (m, 2H) . EM 516.0 (M+H)+. 3F. éster de metilo del ácido { trans-4- [5- (l-{ [4- (tert-Butoxicarbonilamino-metil) -ciclohexancarbonil] -amino} -2-fenil-etil) -piridin-3-il] -fenil} -carbámico : A un vial 1 dram se secó a la flama (con una tapa de teflón) se agregó 3E (0.050 g,
0.0968 mmol), ácido 4- (metoxicarbonilamino) fenil borónico
(0.0378 g, 0.194 mmol), Pd (dppf ) C12»CH2C12 (0.0079 g, 0.0097 mmol), y fosfato de potasio (0.0411 g, 0.194 mmol). El vial se purgó con argón durante varios minutos y se agregó DMSO desgasificado (0.64 mL) . El vial se tapó con una tapa cubierta con Teflón bajo un manto de argón. El vial se colocó en un agitador precalentado (90°C) o un baño de aceite. Después de 12 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (2.3 mL) , y se filtró a través de un filtro de nylon 0.45 µm. El filtrado se purificó por CLAR preparativa
[21.2 x 100 mm; gradiente 8 min.; 30-100% B; 20 mL/min.] para proporcionar 0.054 g (sólido blanco) del compuesto biarilo como la sal TFA. EM 587.2 (M+H)+. 3G. Ejemplo 3: El compuesto 3F se disolvió en TFA al 30% en CH2C12 (5 mL) . Después de 30 min, la reacción se concentró. La CLAR preparativa da, después de la liofilización a partir de CH3CN/H20, 0.0406 g (57%, sólido esponjoso blanco) del Ejemplo 3 como la sal bis-TFA. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d: 8.83 (s, ÍH), 8.51 (s, ÍH) , 8.29 (s, ÍH) , 7.62 (s, 4H), 7.29-7.26 (m, 2H) , 7.23-7.19 (m, 3H), 5.33-5.30 (m, ÍH) , 3.76 (s, 3H), 3.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, ÍH), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, ÍH) , 1.60-1.53 (m, ÍH), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H) . EM 487.4 (M+H)+.
Ejemplo 4 [2-fenil-l- (2-fenil-piridin-4-il) -etil] -amida del ácido trans-4-Aminometil-ciclohexancarboxilico, sal del ácido bis-trifluoroacético . 4A. éster de tert-butilo del ácido { trans-4- [1- (2-Cloro-piridin-4-il) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclohexilmetil} -carbámico. Este compuesto se prepararó a partir del ácido 2-cloro isonicotinico siguiendo los procedimientos descritos en 3A-3E. 2H RMN (500 MHz, CDC13) d: 8.29 (d, J = 5.0 Hz, ÍH) , 7.30-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH), 7.05-7.03 (m, 3H),
.85 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 5.23-5.19 (m, ÍH), 4.59 (bs, ÍH) , 3.11 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, ÍH) , 3.00-2.94 (m, 3H) , 2.02-1.97 (m, ÍH), 1.83-1.70 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) , 1.42-1.28 (m, 3H) , 0.94-0.87 (m, 2H) . EM 416.4 (M-C4H8+H)+; 418.4 (M+2-C4H8+H)+. 4B : éster de tert-butilo del ácido { trans-4- [2-Fenil-1- (2-fenil-piridin-4-il) -etilcarbamoil] -ciclohexilmetil } -carbámico. A un vial 1 dram secado a la flama (con una tapa de teflón) se agregó 4A (0.050 g, 0.106 mmol), ácido fenilborónico (0.0258 g, 0.212 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.0048 g, 0.0053 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.0037 g, 0.0127 mmol), y carbonato de cesio (0.069 g, 0.212 mmol). El vial se purgó con argón durante varios minutos y se agregó dioxano desgasificado (0.53 mL) . El vial se tapó con una tapa cubierta de Teflón bajo un manto de argón. La suspensión morada se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se colocó en un agitador precalentado (90°C) o un baño de aceite. Después de 13 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12, y se filtró a través de un filtro de nylon 0.45 µm . El filtrado se concentró para proporcionar un sólido anaranjado (0.069 g) . Se agregó acetato de etilo (1.5 mL) . La mezcla se sónico, y el sólido se colectó por filtración, se enjuagó con EtOAc (1 mL) , se secó con aire, luego se secó
bajo vacio para dar el compuesto biarilo como un sólido blanco (0.0418 g, 77%). EM 514.5 (M+H)+. 4C . Ejemplo 4. Este compuesto se prepararé a partir del compuesto 4B siguiendo el procedimiento descrito por ID. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d: 8.68 (d, J = 6.0 Hz, ÍH), 8.00 (s, ÍH), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, ÍH), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 5H), 5.37-5.31 (m, ÍH), 3.22-3.12 (m, 2H) , 2.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, ÍH) , 1.89-1.79 (m, 3H) , 1.72-1.68 (m, ÍH), 1.60-1.50 (m, ÍH), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H). EM 414.4 (M+H)+.
Ejemplo 5 [1- (l-oxi-2-fenil-piridin-4-il) -2-fenil-etil] -amida del ácido trans-4-Aminometil-ciclohexancarboxilico, sal del ácido trifluoroacético El ejemplo 5 se prepararó como la sal TFA partiendo del compuesto 4B siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. XH RMN (500 MHz, CD3OD) d: 8.54 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 8.36 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 7.70-7.67 (m, 2H) , 7.52-7.50 (m, 3H) , 7.46-7.44 (m, 2H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.22-7.19 (m, 3H) , 5.23-5.18 (m, ÍH) , 3.16-3.07 (m, 2H) , 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.22-2.18 (m, ÍH) , 1.85-1.79 (m, 3H) , 1.70-1.66 (m, ÍH) , 1.60-1.50 (m, ÍH), 1.44-1.30 (m, 2H) , 1.08-1.00 (m, 2H) . EM 430.4 (M+H) +.
Ejemplo 6 Éster de metilo del ácido [4- (4-{l- [ (trans-4-aminometil-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-piridin-2-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido bis-trifluoroacético El ejemplo 6 se prepararó como la sal bis-TFA partiendo del compuesto 4A siguiendo los procedimientos descritos para 4B y 4C, reemplazando ácido fenilborónico con ácido 4-(metoxicarbonilamino) fenilborónico . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d: 9.71 (s, ÍH), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, ÍH), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) , 8.00 (s, ÍH), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 5H) , 5.37-5.30 (m, ÍH), 3.78 (s, 3H) , 3.24-3.13 (m, 2H) , 2.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.30-2.20 (m, ÍH), 1.90-1.80 (m, 3H) , 1.72-1.68 (m, ÍH), 1.60-1.50 (m, ÍH), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.11-0.99 (m, 2H). EM 487.5 (M+H)+.
Ejemplo 7 {1- [5- (4-hidroxi-2 -oxo-1 , 2-dihidro-quinolin-6-il) -piridin-3-il] -2-fenil-etil } -amida del ácido trans-4-Aminometil-ciclohexancarboxilico , sal del ácido bis-trifluoroacético 7A. Éster de etilo del ácido N- (4-Bromo-fenil) -malonámico : A una solución de 4-bromo anilina (1.78 g, 10.3 mmol) en diclorometano (20 mL) y TEA (2.0 mL, 15.5 mmol) se agregó gota a gota 3-cloro-3-oxo-propionato de etilo (1.6 mL, 12.4 mmol) a 0°C. Después de 2 h, la mezcla se diluyó con
diclorometano (20 mL) , se lavó con HCl 1.0 N (lx), salmuera (2x) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía de columna en gel de sílice (0-30% EtOAc/Hex) da 2.80 g (95%) de 7A como un sólido amarillo ligero. EM 287.9 (M+2+H)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.33 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 3.46 (s, 2 H) 4.26 (q, J=7.32 Hz, 2 H) 7.41-7.49 (m, 4 H) 9.34 (s, 1 H) . 7B. 6-Bromo-4-hidroxi-lH-quinolin-2-ona: A 7A (2.8g, 9.8 mmol) en metanol/agua (30 mL/10 mL) se agregó carbonato de sodio (1.55g, 14.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla de reacción se agregó lentamente a una solución agitada de HCl acuoso 1.0 N (150 mL) . El precipitado blanco resultante se colectó por filtración. La torta sólida se lavó completamente con agua y luego se secó bajo vacio para dar 2.57g (100%) del ácido. EM 259.9 (M+2+H)+. Una mezcla del ácido (0.70g, 2.7mmol) y PPA (ca. 10 g) se agitó a 120°C bajo argón. Después de ca . 1 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació cuidadosamente en hielo. El precipitado blanco resultante se colectó y lavó completamente con agua para dar 0.65g (100%) de 7B. EM 241.91 (M+2+H)+. XH RMN
(400 MHz, DMSO-de) d: 5.75 (s, 1 H) 7.21 (d, J=8.79
Hz, 1 H) 7.65 (dd, J = 8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.20 Hz, 1 H) .
7C. 6- (5 , 5-dimetil-l , 3 , 2-dioxaborinan-2-il) -4-hidroxiquinolin-2 (ÍH) -ona y ácido 4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-ilborónico: A 7B (815 mg, 3.37 mmol) en DMSO (25 mL) se agregó 5, 5, 5' , 5' -tetrametil-2 , 2' -bi ( 1, 3, 2-dioxaborinano) (837 mg, 3.70 mmol), acetato de potasio (500 mg, 5.06 mmol) y Pd (dppf ) C12»CH2C12 (74 mg, 0.10 mmol). La reacción se desgasificó y se calentó bajo argón a 80°C durante alrededor de 3 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y un precipitado se formó. El sólido se colectó por filtración y la purificación por CLAR de fase inversa
(acetonitritrilo/agua/TFA 0.1%) para dar 0.655 g de 7C como un sólido blanco. Esto fue una mezcla -2:1 de boronato y ácido borónico. Para ácido borónico: EM 206.0 (M+H)+. XH RMN (400
MHz, DMSO-d6) para ácido borónico: d: 5.74 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.92Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.35, 1.82 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) . Para boronato: d: 0.96 (s, 6 H) ) 3.76 (s, 4 H) 5.73 (s, 1 H) 7.22 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.35, 1.82 Hz, 1 H) 8.19 (s, 2 H) . 7D . El ejemplo 7 se prepararó como la sal bis-TFA partiendo del compuesto 3D (enantiómero B) siguiendo los procedimientos descritos para 3E-G, al reemplazar ácido 4- (metoxicarbonilamino) fenilborónico con 7C. EM 497.2 (M+H)+. 1H
RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8.91-8.89 (m, ÍH)', 8.56-8.55 (m, ÍH) ,
8.34-8.30 (m, ÍH) , 8.24 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.89 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.31-7.20 (m, 5H) ,
.96 (s, ÍH) , 5.36-5.30 (m, ÍH) , 3.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.28-2.20 (m, ÍH) , 1.86-1.78 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, ÍH) , 1.62-1.50 (m, ÍH) , 1.46-1.30 (m, 2H) , 1.12-1.00 (m, 2H) .
Ejemplo 8 Éster de metilo del ácido [4- (5- { 1- [ (trans-4-Aminometil-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil} -2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido tricloroacético 8A. Ácido 5-bromo-6-hidroxinicotinico : Al ácido 6-hidroxinicotinico (8 g, 57.6 mmol) suspendido en agua (30 mL) se enfrió en un baño de hielo, se agregó bromo (4.2 mL, 81.4 mmol) . Después la adición se completó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó a 40°C en un horno al vacio durante 24 h. Un total de 12. lg (97%) de 8A como un sólido color canela se colectó. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.04 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) , 12.59 (brd s, ÍH) , 12.90 (brd s, ÍH) . 8B. Ácido 5-Bromo-6-cloro-nicotinico: A 8A (10 g, 45 mmol) se agregó cloruro de tetra-metilamonio (5.4 g, 49 mmol) y oxicloruro de fósforo (20 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se vació en hielo y se agitó 2 h. El sólido se filtró completamente, se disolvió en EtOAc (300 mL) y se secó (Na2S04) . Después de la filtración y
concentración, 10.5g (97%) de 8B como un sólido rosa se colectó. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.53 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.85 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 13.57 (s, 1 H) . 8C . Ácido 6-Benciloxi-5-bromo-nicotinico : A 8B (3.3 g, 14 mmol) en DMF (25 mL) y alcohol bencílico (6 mL) a 0°C se agregó hidruro de sodio al 60% (1.6 g, 42 mmol) . Después de 1 h a temperatura ambiente, la reacción se calentó a 85°C durante 24 h, se apagó con agua en hielo y se hizo acida con HCl 1N hasta pH 6; el producto precipitado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) , se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2S04), se filtró y concentró hasta un sólido crudo. El sólido se suspendió en DCM/hexanos y luego se filtró para dar 3.6 g (84%) de 8C como un sólido blanco. EM 307 (M+H)+; 309.9 (M+2+H)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 5.55 (s, 2 H) 7.29 -7.42 (m, 3 H) 7.49 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 8.45 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.81 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) . EM 307 (M+H)+ y 309.9 (M+2+H)+. 8D . 6-Benciloxi-5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida: A 8C (3.29 g, 10.6 mmol) en DCM (20 mL) se agregó diimidazol de carbonilo (1.9 g, 11.7 mmol) y TEA (2.98 mL, 21 mmol) y la reacción se agitó 1.5 h. La N, O-Dimetilhidroxilamina (3.2 g, 32 mmol) se agregó y la reacción se agitó 24 h. La reacción se apagó con agua y se extrajo con DCM (3 x 50 mL) , se lavó con salmuera y se secó (Na2S04). La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (0-100% EtOAc/Hex) proporciona
3.51 g (94%) de 8D como un aceite transparente. EM 350.8 (M+H)+; 352.8 (M+2+H)+. XH RMN (400 MHz3 CDC13) d: 3.37 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 5.51 (s, 2 H) 7.27 - 7.42 (m, 3 H) 7.49 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 8.27 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.58 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) . 8E . 1- (6-Benciloxi-5-bromo-piridin-3-il) -2-fenil-etanona: A una solución -78°C de 8D (0.96 g, 2.70 mmol) en THF (10 mL) se agregó cloruro de bencil magnesio (2M, 3 mL, 5.90 mmol) y la reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. La reacción se volvió a enfriar hasta 0°C y unos 3 mL adicionales de solución de cloruro de bencil magnesio 2M se agregó. La reacción se completó después de 3 h. La reacción se apagó con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (0-100% EtO Ac/Hex) proporciona 0.65g (65%) de 8E como un sólido amarillo. EM 381.8 (M+H)+ y 383.8 (M+2+H)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 4.20 (s, 2 H) 5.52 (s, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 3 H) 7.29 - 7.40 (m, 6 H) 7.47 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 8.41 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 8.74 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) . 8F. El ejemplo 8 se prepararó como la sal TFA partiendo del compuesto 8E y siguiendo los procedimientos descritos para 3D-G. En el procedimiento 3F, Pd (dppf ) C12»CH2C12, fosfato de
potasio, DMSO, y 90°C se reemplazaron con bis (tri-t-butilfosfin) paladio ( 0 ) , carbonato de potasio, 4:1 DME/agua y 70°C. EM 503.4 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD30D) d: 0.85 - 1.03 (m, 2 H) 1.15 - 1.38 (m, 3 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.65 - 1.86 (m, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 2.66 (d, J - 7.07 Hz, 2 H) 2.97 (d, J - 7.83 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 4.91 (q, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 5 H) 7.38 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 7.45 - 7.51 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.58 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 8.21 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) .
Ejemplo 9 [2-fenil-l- (6-fenil-pirimidin-4-il) -etil] -amida del ácido trans-4-aminometil-ciclohexancarboxilico, sal del ácido trif luoroacético El ejemplo 9 se prepararé como la sal TFA siguiendo los procedimientos descritos para 3A, 3C-E, y 3G, al reemplazar ácido 5 -bromoni cot inico con ácido 6-f enil-pirimidin-4-carboxilico . EM 415.3 (M+H) +. 1ti RMN (500 MHz, CD30D) d: 9.15 (s, ÍH) , 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.55-7.48 (m, 3H) , 7.27-7.16 (m, 5H) , 5.28-5.26 (m, ÍH) , 3.27 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, ÍH) , 3.09 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.29-2.24 (m, ÍH) , 1.85-1.80 (m, 3H) , 1.74-1.68 (m, ÍH) , 1.62-1.52 (m, ÍH) , 1.47-1.32 (m 2H) , 1.09-1.01 (m, 2H) .
Ejemplo 10 Éster de metilo del ácido [4- (6-{l- [ (trans-4-aminometil-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-pirimidin-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético 10A. Éster de tert-butilo del ácido [1- (6-Oxo-l , 6-dihidro-pirimidin-4-il) -2-fenil-etil] -carbámico : A una solución de metóxido de sodio 0.5 M en metanol (58.4 mL, 29.2 mmol) se agregó acetato de formamidina (1.521 g, 14.61 mmol) para dar una solución incolora, transparente. Después se agregó una solución de éster de etilo del ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-3-oxo-5-fenil-pentanoico (3.5 g, 10.44 mmol, Maibaum, J. et al, J. Org. Chem., 1988, 53, 869.) en metanol (20.9 mL) . La solución incolora transparente resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 8 h, la solución amarillo transparente se apagó con ácido acético
(1.67 mL, 29.2 mmol) y la reacción se concentró para dar un sólido. El sólido se dividió entre agua y CHC13 (750 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCÜ3 saturado, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron para dar un sólido blanco opaco pesando 3.45 g. La recristalización de EtOAc da un sólido blanco pesando 1.49 g. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (elusión de gradiente 0-8% CHCl3/MeOH) da 0.410 g de un sólido blanco opaco. La
combinación de 1.49 g y 0.41 g da 1.90 g (58%) de 10A. EM 316.2 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: (rotaméros) 12.46 (s, ÍH), 8.17 (s, ÍH), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.26-7.16 (m, 5H), 6.16 (s, ÍH) , 4.47-4.41 (m, ÍH) , 3.07 (d, J = 13.6, 4.4 Hz, ÍH) , 2.71 (dd, J = 13.6, 10.5 Hz, ÍH) , 1.28 (s, 9H) . 10B. Éster de tert-butilo del ácido [l-(6-Cloro-pirimidin-4-il) -2-fenil-etil] -carbámico : Una suspensión blanca de 10A (1.39 g, 4.41 mmol) en oxicloruro de fósforo (20.54 mL, 220 mmol) se entibió hasta 50°C para dar una solución amarillo pálido, transparente. Después de 3 h, la solución anaranjado-café se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dar un residuo anaranjado-café. El residuo se disolvió en CH2C12 y se concentró (2x) . El residuo se disolvió en CH2C12 y NaHC03 saturado se agregó. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10-15 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (lx) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar 0.990 g de l-(6-cloropirimidin-4-il) -2-feniletanamina como un residuo anaranjado-café viscoso, espeso. EM 234.0 (M+H)+; 236 (M+2+H)+. A una suspensión 1- ( 6-cloropirimidin-4-il ) -2-feniletanamina (0.990 g, 4.24 mmol) en acetonitrilo (14.1 mL) se agregó Boc-anhidrido (1.082 mL, 4.66 mmol) y trietilamina (0.590 mL, 4.24 mmol) . La solución anaranjado-café,
transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre CH2Cl2/NaHC03 saturado. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (lx) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron para dar un sólido anaranjado-café pesando 1.54 g. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (elusión de gradiente 0-12% CH2C12 : EtOAc) proporcionando 0.716 g (51%, sólido amarillo, pálido) de 10B. EM 334.2 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 8.95 (s, ÍH) , 7.30-7.18 (m, 3H), 7.05-6.96 (m, 3H) , 5.41-5.37 (m, ÍH) , 4.99-4.92 (m, ÍH), 3.17 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, ÍH) , 3.08 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, ÍH) , 1.41 (bs, 9H) . La separación de los enantiómeros por CLAR preparativa quiral (Chiralpak AD; IPA/heptano) da: enantiómero A [>99% ee; [a]D25 = -26.74 (c = 0.93, MeOH)] y enantiómero B [>99% ee; [a]D25 = + 25.49 (c = 0.88, MeOH]. 10C. El ejemplo 10 se prepararó como la sal TFA siguiendo los procedimientos descritos para 3F-G y 1C-D, al reemplazar 3E con 10B. EM 488.3 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d: 9.56 (s, ÍH) , 9.09 (s, ÍH), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.69 (s, ÍH) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.28-7.18 (m, 5H) , 5.25 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, ÍH), 3.76 (s, 3H) , 3.26 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, ÍH), 3.07 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.23 (m, ÍH) , 1.87-1.81 (m, 3H) , 1.72-1.65 (m, ÍH) , 1.62-1.50 (m, ÍH) , 1.45-1.30 (m, 2H) , 1.12-1.00 (m, 2H) .
Ejemplo 11 Éster de metilo del ácido [4- (6-{l- [ (trans-4-Aminometil-ciclohexancarbonil) -amino] -2-fenil-etil} -pirimidin-4-il) -fenil] -carbámico, sal del ácido trifluoroacético El ejemplo 11 se prepararó como la sal TFA siguiendo los procedimientos descritos para 3F-G y 1C-D, al reemplazar 3E con 10B (enantiómero A) . El exceso enantiomérico se determinó para ser 73% ee por CLAR analítica quiral (Chiralcel OJ; MeOH/EtOH/Heptano) . La racemización ocurre en algún lugar durante 3F-G o 1C-D.
Ejemplo 12 {1- [6- (4-hidroxi-2-oxo-l ,2-dihidro-quinolin-6-il) -pirimidin-4-il] -2-fenil-etil} -amida del ácido trans-4-Aminometil-ciclohexancarboxilico, sal del ácido trifluoroacético El ejemplo 12 se prepararó como la sal TFA siguiendo los procedimientos descritos para 3F-G y 1C-D, al reemplazar 3E con 10B (enantiómero A) y al reemplazar ácido 4- (metoxicarbonilamino) fenilborónico con 7C. EM 498.3 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d: 9.15 (s, ÍH), 8.65 (s, ÍH), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 8.28 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.28-7.18 (m, 5H) , 5.93 (s, ÍH) , 5.30-5.26 (m, ÍH) , 3.26 (dd, J= 13.8, 6.0 Hz, ÍH) , 3.10 (d, J = 13.8, 8.8 Hz, ÍH) , 2.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.31-2.25 (m, ÍH) , 1.89-1.83 (m, 3H) , 1.74-1.70 (m, ÍH) , 1.62-1.52 (m, ÍH) ,
1.47-1.36 (m, 2H) , 1.12-1.03 (m, 2H) .
Ejemplo 13 [1- (2' -amino- [2, 4' ]bipiridinil-4-il) -2-fenil-etil] -amida del ácido trans-4-Aminometil-ciclohexancarboxilico, sal del ácido tris-trif luoroacético 13A. [1- (2' -fluoro- [2,4' ]bipiridinil-4-il) -2-fenil-etil] -amida del ácido trans-4-Aminometil-ciclohexancarboxilico, sal del ácido tris-trif luoroacético : 13A se prepararó como la sal tris-TFA partiendo del compuesto 4A siguiendo los procedimientos descritos para 4B y 4C, reemplazando ácido f eni lboróni co con ácido 2 - f luoro-pi r idin- 4 -borónico. EM 433.3 (M+H) +. 13B. Ejemplo 13. Una suspensión de 13A (0.029 g, 0.037 mmol) en NH4OH saturado (1.0 mL) se calentó en un vial de microondas a 150°C durante 2 h. La solución incolora, transparente resultante se concentró para dar un sólido blanco opaco. La CLAR preparativa proporciona, después de la liofilización a partir de CH3CN/H20, 0.0050 g (17%, sólido blanco) del Ejemplo 13 como la sal tris-TFA. EM 430.3 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD30D) d: 8.69 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 7.88 (bs, ÍH) , 7.64 (d, J = 1.0 Hz, ÍH) , 7.49 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.44 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, ÍH) , 7.28-7.19 (m, 5H) , 5.24 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz,
ÍH) , 3.16 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, ÍH) , 3.08 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, ÍH) , 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.22 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, ÍH) , 1.85-1.75 (m, * 3H) , 1.69-1.63 (m, ÍH) , 1.60-1.50 (m, ÍH) , 1.44-1.28 (m, 2H) , 1.08-0.99 (m, 2H) . La Tabla 1 a continuación resume los ejemplos representativos, la síntesis de los cuales se describe arriba, de los compuestos en la presente invención.
Tabla 1
UTILIDAD Los compuestos de esta invención son inhibidores del factor Xla y son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos (esto es, trastornos asociados con el factor Xla) . En general un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos sanguíneos (esto es, enfermedades que involucran la formación de fibrina, activación de plaquetas, y/o agregación de plaquetas) . El termino "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presente incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón o en la circulación periférica. El término "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presente también incluye trastornos específicos seleccionados de, pero no limitados a, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación atrial, primer infarto al miocardio o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis de arteria cerebral, embolia cerebral, embolia de riñon, embolia pulmonar, y trombosis que resulta
de implantes médicos, dispositivos, o procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes médicos o dispositivos incluyen, pero no se limitan a: válvulas prostéticas, válvulas artificiales, catéteres de introducción, derivación, oxigenadores de sangre, desviaciones, puertos de acceso vascular, dispositivos asistentes ventriculares y corazones artificiales o cámaras del corazón, e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero no se limitan a: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea y hemodiálisis . Se notará que la trombosis incluye la oclusión de vasos (por ejemplo, después de una derivación) y reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria transluminar percutánea). Los trastornos tromboembólicos pueden resultar de afecciones que incluyen, pero no se limitan a ateroesclerosis, complicaciones quirúrgicas o de cirugía, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicamentos u hormonas y complicaciones de embarazo. El efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se considera que se debe a la inhibición de serina proteasas que están involucradas en la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto, más específicamente la inhibición de los factores de coagulación: factor Xla, factor Vlla,
factor IXa, factor Xa, calicreina en el plasma o trombina. Él término "trombosis", como se usa en la presente, se refiere a la formación o presencia de un trombo (pl. trombi); coágulo dentro del vaso sanguíneo que puede causar isquemia o infarto del tejido suministrado por el vaso. El término "embolia", como se usa en la presente, se refiere a bloqueo repentino de una arteria por un coágulo o material externo que se lleva hasta su sitio de alojamiento por la corriente sanguínea. El término "tromboembolismo", como usa en la presente, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con material trombótico llevado por el torrente sanguíneo desde el sitio de origen para hacer un tapón en otro vaso. El término "apoplejía", como se usa en la presente, se refiere a una apoplejía embólica o apoplejía aterotrombótica que resulta de trombosis oclusiva en las corrientes caróticas, carótica interna, o arterias intracerebrales . Los compuestos de esta invención también son inhibidores de la calicreina en el plasma y son útiles como agentes antiinflamatorios para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con una activación del sistema de activación por contacto (esto es, trastornos asociados con la calicreina en el plasma). En general, un trastorno del sistema de activación por contacto es una enfermedad causada por la activación de la sangre en superficies artificiales, incluyendo válvulas prostéticas u otros implantes, catéteres de introducción,
derivaciones, derivación cardiopulmonar, hemodiálisis, microorganismo (por ejemplo, virus, bacterias) u otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la activación por contacto, coágulos sanguíneos (esto es, enfermedades que involucran la formación de fibrina, activación de plaquetas, y/o agregación de plaquetas) . La activación por contacto también puede ocurrir en superficies celulares, receptores celulares o matrices extracelulares. Las enfermedades del sistema de activación por contacto también incluyen síndrome de respuesta inflamatorio sistémico, sepsis, síndrome de distensión respiratorio agudo, angioedema hereditario u otras deficiencias heredadas o adquiridas de los componentes de activación por contacto o sus inhibidores (calicreina de plasma, factor Xlla, cininógeno de alto peso molecular, inhibidor de Cl esterasa) . También puede incluir inflamaciones agudas y crónicas de articulaciones, vasos u otros órganos de mamíferos . La efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de los factores de coagulación Xla, Vlla, IXa, Xa, calicreina de plasma o trombina puede determinarse usando una proteasa de serina purificada relevante, respectivamente, y un substrato sintético apropiado. La relación de hidrólisis del substrato cromogénico o fluorogénico por la proteasa de serina relevante se midió
tanto en ausencia como en presencia de los compuestos de la presente invención. La hidrólisis del substrato resultó en la liberación de pNA (para nitroanilina) , que se monitorea espectrofotométricamente al medir el incremento en absorbancia a 405 nm, o la liberación de AMC (amino metilcumarina) que se monitorea espectrofotométricamente al medir el incremento en la emisión a 460 nm con excitación a 380 nm. Una reducción en la relación de absorbancia o cambio de fluorescencia en la presencia del inhibidor indica la inhibición de la enzima. Tales métodos son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibidora, Ki . Se hacen las determinaciones del factor Xla en solución amortiguadora HEPES 50 mM a pH 7.4 que contiene NaCl 145 mM, KC1 5mM, y PEG 8000 al 0.1% (polietilen glicol; JT Baker o Fisher Scientific) . Se hacen las determinaciones usando factor Xla humano purificado a una concentración final de 75-200 pM (Haematologic Technologies) y el substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromagenix) a una concentración de 0.0002-0.00025 M. En general, los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los ejemplos anteriores, se han identificado para activar y exhibir un Ki de igual a o menor que 15 µM en el ensayo del factor Xla, por ello demuestran que la utilidad
de los compuestos de la presente invención como inhibidores especialmente efectivos del Factor Xla de coagulación. Los compuestos más preferidos tienen un Ki de igual a o menor que 5 µM, preferiblemente igual a o menor que 1 µM, más preferiblemente igual a o menor que 0.5 µM . Se hacen determinaciones del Factor Vlla en cloruro de calcio 0.005 M, cloruro de sodio 0.15 M, solución amortiguadora HEPES 0.05 M que contiene PEG 8000 al 0.5% a un pH de 7. . Se hacen las determinaciones usando el factor Vlla humano purificado (Haematologic Technologies) o factor Vlla humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración de ensayo final de 2-5 nM, factor de tejido recombinante soluble a una concentración de 18-35 nM y el substrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; Chromogenix o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0.001 M. En general, los compuestos probados en el ensayo del factor Vlla se considera que son activos si perciben un Ki de igual a o menor que 15 µM. Las determinaciones del Factor IXa se hacen en cloruro de calcio 0.005 M, cloruro de sodio 0.1 M, base TRIS 0.05 M y PEG 8000 a 0.5% a un pH de 7.4. Se hacen las determinaciones usando el factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 20-100 nM y el substrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph' Gly-Arg-AMC;
CenterChem) a una concentración de 0.0004-0.0005 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de factor IXa se considera que son activos si exhibe un Kx de igual a o menos a 15 µM. Las determinaciones del Factor Xa se hacen en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M a un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. Se hacen las determinaciones usando el factor Xa humano purificado
(Haematologic Technologies) a una concentración de ensayo final de 150-1000 pM y el substrato sintético S-222 (Bz-Ile- Glu (gamma-OMe, 50% ) -Gly-Arg-pNA; Chromagenix), a una concentración de 0.0002-0.0003 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de factor Xa se consideran que son activos si exhiben un K? de igual a o menos a 15 µM . Las determinaciones de calicreina de plasma se hicieron en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M a un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. Se hacen las determinaciones usando calicreina humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentración de concentración final de 200 pM y el substrato sintético S-2302 (H- ( D) -Pro-Phe-Arg-pNA; Chromagenix) a una concentración de 0.00008-0.0004 M. El valor Km usado para el cálculo de Ki fue 0.00005 hasta 0.00007 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de calicreina en el plasma se considera que son
activos si exhiben un Kx de igual a o menos que 15 µM . Las determinaciones de trombina se hacen en solución amortiguadora de fosfato de sodio 0.1 M en un pH de 7.4 que contiene cloruro de sodio 0.2 M y PEG 8000 al 0.5%. Se hacen las determinaciones usando la alfa trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200-250 pM y un substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix) a una concentración de 0.0002 M. En general, los compuestos probados en el ensayo de trombina se considera que son activos si exhiben un Kx de igual a menos a 15 µM . En general, los compuestos preferidos de la presente invención han demostrado valores K± de igual a o menos a 15 µM en al menos uno de los ensayos anteriores, por lo que confirma la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores efectivos de la cascada de coagulación y/o el sistema de activación por contacto, y útiles como anticoagulantes para la prevención o tratamiento de trastornos tromboembólicos en mamíferos y/o como agentes antiinflamatorios para la prevención o tratamiento de trastornos inflamatorios en mamíferos. La constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis del sustrato por cada proteasa, se determinó a 25°C usando el
método de Lineweaver y Burk. Se determinaron los valores K al permitir que la proteasa reaccionara con el sustrato en presencia del inhibidor. Se permitió que las reacciones fueran por periodos de 20-180 minutos (dependiendo en la proteasa) y las velocidades (relación del cambio de la absorbancia o fluorescencia contra tiempo) se midieron. Se usaron las siguientes relaciones para calcular los valores K : (V0-Vs) /Vs= I/(Ki (1 + S/Km) ) para un inhibidor competitivo con un sitio de enlace; o Vs/V0 = A + ((B-A)/l + ( (IC50/(Dn) ) ) y Ki = IC5o/(l+ S/Km) por un inhibidor competitivo donde : V0 es la velocidad del control en ausencia del inhibidor; Vs es la velocidad en presencia del inhibidor; I es la concentración del inhibidor; A es la actividad mínima restante (usualmente cerrada a cero) ; B es la actividad mínima restante (usualmente cerrada a 1.0) ; n es el coeficiente de Hill, una medida del número y cooperación de los sitios de enlace inhibidores potenciales; IC50 es la concentración del inhibidor que produce una inhibición del 50% bajo las afecciones de ensayo;
Ki es la constante de disociación del complejo enzima : inhibidor; S es la concentración del substrato; y Km es la constante de Michaelis por el substrato. La efectividad de los compuestos de la presente invención como agentes antitrombóticos pueden determinarse usando los modelos de trombosis relevantes in vivo, incluyendo los modelos de trombosis arterial carótida inducida eléctricamente In vivo y los modelos de trombosis de desviación arterio-venosa en conejo In vivo.
Modelo de Trombosis Arterial Carótida (ECAT) - Inducida Eléctricamente In Vivo: El modelo ECAT de conejo, descrito por Wong et al. (J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218), puede usarse en este estudio. Los conejos blancos de Nueva Zelanda machos se anestesian con cetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) y xilazina
(10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM) . Estos anestésicos se suministran como sea necesario. Una sonda de flujo electromagnético se coloca en un segmento de una arteria carótida aislada para monitorear el flujo sanguíneo. Se dan los agentes o vehículo de prueba (i.v., i.p., s.c., u oralmente) antes del inicio de la trombosis. La formación de trombo se induce por estimulación eléctrica de la arteria carótida durante 3 min a 4 mA usando un electrodo bipolar de acero inoxidable externo.
El flujo sanguíneo carótido se mide continuamente durante un periodo de 90 minutos para monitorear la oclusión inducida por trombo. El flujo sanguíneo carótido total durante 90 minutos se calcula por regla trapezoidal. El flujo carótido promedio durante 90 minutos se determina entonces al convertir el flujo sanguíneo carótido total durante 90 minutos hasta el porcentaje de flujo sanguíneo carótido de control total, que resultarla si el flujo sanguíneo de control se mantiene continuamente durante 90 minutos. El ED50 (dosis que incrementa el flujo sanguíneo carótido promedio durante 90 minutos hasta 50% del control) de los compuestos se estiman por un programa de mínimos cuadrados no lineal usando la ecuación Emax sigmoide Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL) .
Modelo de Trombosis de Desviación venosa arterial (AV) en Conejos in vivo El modelo de desviación AV de conejo, descrito por Wong et al. (Wong, P. C. et al J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357), puede usarse en este estudio. Los conejos blancos de Nueva Zelanda machos se anestesian con cetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) y xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM) . Estos anestésicos se suministran como sea necesario. La arteria femoral, la vena yugular y la vena femoral se aislan y colocan en catéter. Se conecta un dispositivo de
desviación AV relleno con solución salina entre la arterial femoral y la cánula de la vena femoral. El dispositivo de desviación AV consiste de una pieza exterior de tubería de tygon (longitud = 8 cm; diámetro interno = 7.9 mm) y una pieza interna de tubería (longitud = 2.5 cm; diámetro interno = 4.8 mm) . La desviación AV también contiene un hilo de seda 2-0 de 8 cm de largo (Ethicon, Somerville, NJ) . La sangre fluye desde la arteria femoral por medio de la desviación AV en la vena femoral. La exposición del flujo sanguíneo a un hilo de seda induce la formación de un trombo importante. Cuarenta minutos después, la desviación se desconecta y el hilo de seda cubierto con trombos se pesa. Los agentes o vehículo de prueba se dan (i.v., i.p., s.c., u oralmente) antes de abrir la desviación AV . El porcentaje de inhibición de la formación de trombos se determina por cada grupo de tratamiento. Los valores ID50 (dosis que produce el 50% de inhibición de formación de trombos) se estiman por un programa de mínimos cuadrados no lineal usando la ecuación Emax sigmoide Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL) . El efecto anti-inflamatorio de estos compuestos puede demostrarse en un ensayo de extravasación de pigmento azul Evans usando un ratón deficiente en inhibidor Cl-esterasa. En este modelo los ratones se dosifican con el compuesto de la presente invención, se inyecta el azul Evans por medio de la vena de la cola y la extravasación del pigmento azul se
determina por medios electrofotométricos de los extractos de tej ido . La capacidad de los compuestos de la actual invención para reducir o prevenir el síndrome de respuesta inflamatorio sistémico, por ejemplo, como se observa durante los procedimientos cardiovasculares en bombeo, pueden probarse en los sistemas de perfusión in vitro, o por procedimientos quirúrgicos en bombeo en mamíferos más grandes, incluyendo perros y babuinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, pérdida de plaqueta reducida, complejos de célula de glóbulos blanco/ plaqueta reducidos, niveles de neutrófilo elastasa reducidos en el plasma, activación reducida de factores de complemento, y activación reducida y/o consumo de las proteínas de activación por contacto (calicreina de plasma, factor XII, factor XI, cininógeno de alto peso molecular, inhibidores de Cl-esterasa) . La utilidad de los compuestos de la actual invención para reducir o prevenir la morbilidad y/o mortalidad de sepsis puede evaluarse al inyectar un hospedador mamífero con bacterias o virus o extractos de estos y compuestos de la presente invención. Las lecturas típicas de la eficacia incluyen cambios en el LD50 y la conservación de presión sanguínea . Los compuestos de la presente invención también pueden
ser útiles como inhibidores de la serina proteasa adicional, notablemente la trombina humana, calicreina de plasma humano y plasmina humana. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para el uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, incluyendo coagulación sanguínea, fibrinolisis , regulación de la presión sanguínea e inflamación y cicatrización de heridas catalizada por las clases anteriores de enzimas. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que resultan de una actividad elevada de la trombina de las serina proteasas antes mencionadas, tal como infarto al miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de sangre para plasma para diagnóstico y otros propósitos comerciales. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes inhibidores de la coagulación o anticoagulantes, agentes inhibidores de las plaquetas o anti-plaquetas, agentes antiinflamatorios, inhibidores de la trombina o agentes tromboliticos o fibrinoliticos . Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un
compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es efectivo para tratar (esto es, prevenir, inhibir o mejorar) la afección de enfermedad tromboembólica y/o inflamatoria o tratar el avance de la enfermedad en un hospedador . Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación", significa que un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, se administran concurrentemente al mamífero en tratamiento. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden a diferentes puntos en el tiempo. Asi, cada componente se puede administrar separado pero suficientemente cercano en tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Los compuestos que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, anticoagulantes, agentes antitrombina, agentes antiplaquetas, fibrinoliticos, agentes hipolipidémicos, agentes antihipertensión y agentes anti-isquémicos . Otros agentes anti-coagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención, incluyen la warfarina y heparina (ya sea heparina sin fraccionar o cualquier heparina comercialmente disponible de bajo peso molecular por ejemplo,
LOVENOX™) , pentasacárido sintético, inhibidores de la trombina de acción directa incluyendo hirudina y argatroban, asi como otros inhibidores de factores Vlla, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo Arixtra™, apixaban, rivaroxaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, y aquellos descritos en WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 y WO 00/076970), inhibidores del facto Xla e inhibidores de TAFI activados y PAI-1 conocidos en la técnica. El término agentes anti-plaquetas (o agentes inhibidores de las plaquetas), como se usa en la presente, se refiere a agentes que inhiben la función de las plaquetas, por ejemplo al inhibir la agregación, adhesión o secreción de contenido granular de las plaquetas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, los diversos fármacos conocidos no esteroidales anti-inflamatorios (NSAIDS) tal como la acetaminofen, aspirina, codeina, diclofenaco, droxicam, fentainl, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, mefenamato, morfina, naproxen, fenacetin, piroxicam, sufentanilo, sulfinpirazona, sulindac y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Se prefieren de los NSAIDS, la aspirina (ácido acetilsalicilico o ASA) , y el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas adecuados incluyen antagonistas de glicoproteina Ilb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatida, abciximab e integrelina) , antagonistas de tromboxano-receptor A2 (por ejemplo, ifetroban) , inhibidores
de tromboxano-A-sintetasa, inhibidores de la fosfodiesterasa-III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) e inhibidores PDE-V (tal como sildenafil), antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PARÍ) (por ejemplo, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 y SCH-205831), y sales o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de agentes anti-plaquetas adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención, con o sin aspirina, antagonistas del receptor ADP (adenosina disfosfato) , preferiblemente antagonistas de los receptores purinérgicos P2Y? y P2Y?2 con P2Y?2 siendo aun más preferidos. Los antagonistas del receptor P2Y?2 preferidos incluyen clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, y AZD-6140, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El ticlopidina y clopidogrel también son compuestos preferidos ya que se conoce que son más amigables que la aspirina en el tracto gastrointestinal en uso. El clopidogrel es un agente aún más preferido. El término inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), como se usa en la presente, se refiere a inhibidores de la trombina de la serina proteasa. Al inhibir la trombina, se rompen diversos procesos mediados por la trombina, tal como la activación de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción de los contenidos de
plaquetas granulares incluyendo serotonina) y/o la formación de fibrina. Se conocen diversos inhibidores de la trombina por alguien con experiencia en la técnica, y se contemplan estos inhibidores para usarse en combinación con los compuestos actuales. Tales inhibidores incluyen, pero no se limitan a, derivados de boroarginina, boropéptidos , heparinas, hirudina, y argatroban, dabigatran, AZD-0837, y aquellos descritos en WO 98/37075 y WO 02/044145, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y péptido de ácido borónico, tal como derivados de ácido a-aminoborónico en la terminación C de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y análogos correspondientes de isotiouronio del mismo. El término hirudina, como se usa en la presente, que incluye derivados o análogos apropiados de la hirudina, que se refieren en la presente como hirulogos, tal como la disulfatohirudina . El término agentes tromboliticos (o fibrinoliticos) , (o tromboliticos o fibrinoliticos) como se usa en la presente, se refiere a agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos) . Tales agentes incluyen al activador de plasminógeno de tejido (TPA, natural o recombinantes) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa, tenecteplasa (TNK) , lanoteplasa (nPA) , inhibidores del factor Vlla, inhibidores de trombina, inhibidores de los factores IXa, Xa, y Xla,
inhibidores de PAI-I (esto es, inactivadores de los inhibidores de activador de plasminógeno de tejidos), inhibidores de TAFI activados, inhibidores de alfa-2-antiplasmina y complejo activador de estreptocinasa de plasminógeno anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. El término anistreplasa, como se usa en la presente, se refiere al complejo activador de la estreptocinasa del plasminógeno anisoilado como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea No 028,489, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. El término urocinasa, como se usa en la presente, pretende referirse tanto a la urocinasa de cadena dual como simple, refiriéndose a la última también como prourocinasa . Los ejemplos de agentes antiarritmicos apropiados para usarse en combinación con los compuestos presentes incluyen: agentes de clase I (tal como propafenona) ; agentes de clase II (tal como carvadiol y propranolol) ; agentes de clase III (tal como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida, e ibutilida); agentes de clase IV (tal como ditiazem y verapamil); abridores del canal K+ tales como inhibidores IACI e inhibidores IKur (por ejemplo, los compuestos tales como aquellos descritos en WO 01/40231) . Los ejemplos de agentes de antihipertensión adecuados, para usarse en combinación con los compuestos de la presente
invención incluyen bloqueadores alfa adrenérgico; bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mybefradil); diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumentiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzitiazida, ácido etacrinico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) ; inhibidores de renina; inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina
(ACE) (por ejemplo, captropil, lisinopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas del receptor
AT-1 de angiotensina (por ejemplo, irbestatina, losartan, valsarían) ; antagonistas del receptor ET-A (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en la patentes de E.U. Nos: 5,612,359 y 6,043,265); antagonistas ET-A/AT-1 duales (por ejemplo, los compuestos descritos en WO 00/01389); inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP) ; inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dual ACE/NEP, por ejemplo, omapatrilat gemopatrilat , nitratos); y bloqueadores ß (por ejemplo, propanolol, nadólo, o carvedilol). Los ejemplos de bloqueadores de canal de calcio adecuados (tipo L o tipo T) para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diltiazem,
verapamil, nifedipina, amlodipina y mybefradil. Los ejemplos de glicósidos cardiacos apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaina. Los ejemplos de diuréticos adecuados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno del ácido etacrinico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorido y espironolactona . Los ejemplos de antagonistas del receptor mineralocorticoide apropiados para usarse en combinación para los compuestos de la presente invención incluyen esprionolactona y eplirinona. Los ejemplos de agentes antidiabéticos apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina); inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa); insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina); meglitidinas (por ejemplo, repaglinida ) ; sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida); combinaciones biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona , rosiglitazona y pioglitazona ) , agonistas
alfa PPAR, agonistas gamma PPAR, agonistas duales alfa/gamma PPAR, inhibidores SGLT2, inhibidores de la proteina de enlace ácido graso (aP2) tal como aquellos descritos en WO00/59506, péptido 1 tipo glucagon (GLP-1), e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) . Los ejemplos de agentes antidepresión apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: prednisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de la proteina tirosina cinasa (PTK); inhibidores de cicloxigenasa (incluyendo NSAIDs, e inhibidores COX-1 y/o COX-2); aspirina; indometacina; ibuprofeno; prioxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib.
Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno. Los ejemplos de las terapias de reemplazo de hormonas apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol. Los ejemplos de agentes antiobesidad apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat, inhibidores aP2 (tal como
aquellos descritos en WO00/59506) y antagonistas CB1 del receptor canabinoide (por ejemplo, rimonabant, AVE-1625, SR-147778 y CP-945598) . Los ejemplos de agentes antiansiedad apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina . Los ejemplos de agentes antiproliferativos apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina, epitilonas, cisplatina, y carboplatina . Los ejemplos de los agentes reductores del colesterol/lipidos apropiados y terapias de perfil de lipido para usarse en combinación de los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y otras estatinas), secuestrantes (por ejemplo, colestiramina y colestipol) , ácido nicotinico, derivados de ácido fenofibrico (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato) , probucol, inhibidores de absorción de colesterol e inhibidores de la proteina transferida por éster de colesterol (por ejemplo CP-529414) . Los ejemplos de agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagal y antiúlcera para usarse en combinación con los
compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol. La administración de los compuestos de la presente invención (esto es, un primer agente terapéutico) en combinación con al menos un agente terapéutico adicional (esto es, un segundo agente terapéutico) preferiblemente proporciona una ventaja de eficacia sobre los compuestos y agentes solos, preferiblemente mientras permiten el uso de dosis más bajas de cada uno. Una dosis más baja minimiza el potencial de efectos colaterales proporcionando por ello un margen incrementado de seguridad. Se prefiere que al menos uno de los agentes terapéuticos se administre en una dosis subterapéutica . Es aun más preferido que todos los agentes terapéuticos se administren en dosis subterapéuticas . Subterapéuticos se pretende que signifique una cantidad de un agente terapéutico que por si mismo no da el efecto terapéutico deseado para la afección o enfermedad a tratarse. La combinación sinérgica se pretende que signifique que el efecto observado de la combinación es mayor que la suma de los agentes individuales administrados solos. Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un estándar o control de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma. Tales compuestos se pueden
suministrar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que involucra trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma Xla. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención, se puede usar como una referencia en un ensayo, para comparar su actividad conocida para un compuesto con una actividad desconocida. Esto asegurarla al experimentador que el ensayo se llevo a cabo adecuadamente, y proporciona una base para comparación, especialmente si el compuesto de prueba fue un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden usar para probar su efectividad. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en ensayos de diagnóstico que involucran trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma. Por ejemplo, la presencia de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma en una muestra desconocida, se puede determinar por la adición del substrato cromogénico relevante, por ejemplo S2366 para el factor Xla, a una serie de soluciones que contienen la muestra de prueba y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de prueba, pero no en presencia de un compuesto de la presente invención, entonces se concluirla que el factor Xla estaba presente.
Los compuestos selectivos y extremadamente potentes de la presente invención, aquellos que tienen valores Ki menores a o iguales a 0.001 µM contra la proteasa objetivo y mayores a o iguales a 0.1 µM contra otras proteasas, también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que involucran la cuantificación de trombina, factor Vlla, IXa, Xa, Xla y/o calicreina de plasma en muestras de suero. Por ejemplo, la cantidad de factor Xla en muestras de suero podrá determinarse por la titulación cuidadosa de la actividad de proteasa en presencia de un substrato cromogénico relevante S2366, con un inhibidor de factor Xla potente y selectivo de la presente invención. La presente invención también abarca un articulo de manufactura. Como se usa en la presente el articulo de manufactura se pretende que incluya, pero no se limite a, kits y empaques. El articulo de manufactura de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente (b) una composición farmacéutica localizada dentro de primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un inserto de empaque que establece que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio (como se define previamente) . En otra modalidad, el inserto de empaque
establece que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. El articulo de manufactura puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primero y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo mantiene el articulo dentro de sus limites. El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, embarque y/o venta a granel/individual. El primer recipiente se pretende que cubra una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de cremas) o cualquier otro recipiente usado para la fabricación, almacenamiento mantenimiento o distribución de un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno usado para mantener el primer recipiente y opcionalmente el inserto del empaque. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a cajas (por ejemplo, cajas de cartón o plástico), canastas, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), sacos y costales. El inserto de empaque puede unirse físicamente al exterior del primer recipiente por medio de
cinta, pegamento, grapas u otros métodos de unión, o puede quedarse dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de sujeción al primer recipiente. Alternativamente, el inserto de empaque se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el inserto de empaque se una físicamente por medio de cinta, pegamento, grapa u otro método de unión. Alternativamente, puede estar adyacente a o tocar el exterior del segundo recipiente sin unirse físicamente. El inserto de empaque es una etiqueta, tarjeta, marcador, etc, que menciona la información con relación a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información mencionada usualmente se determinará por la agencia reguladora del gobierno en el área en el cual el articulo de fabricación se va vender (por ejemplo, la United States Food and Drug Administration) . Preferiblemente, el inserto del empaque menciona específicamente las indicaciones para las cuales la composición farmacéutica se ha aprobado. El inserto de empaque puede hacerse de cualquier material en el cual una persona pueda leer la información contenida en éste. Preferiblemente el inserto de empaque es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel aluminio, papel con adhesivo, o plástico etc.) en el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impreso o aplicado) .
DOSIS Y FORMULACIÓN Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosis orales tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación programada o liberación sostenida), pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosis bien conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en las artes farmacéuticas.- Se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la via escogida de administración y la práctica .farmacéutica estándar. El régimen de dosis para los compuestos de la presente invención, variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente en particular y su modo y via de administración, la especie, edad, sexo, salud, afección médica, y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia de tratamiento, la via de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del padecimiento tromboembólico.
A manera de guia, general, la dosis diaria oral de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará entre alrededor de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, y más preferiblemente entre alrededor de 0.1 a 20 mg/kg/dia. Intravenosamente, las dosis más preferidas estarán en el rango desde alrededor de 0.001 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres ó cuatro veces diariamente . Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de vias transdérmicas usando parches transdérmicos para la piel. Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosis. Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente adecuados (referidos colectivamente en la presente como portadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes, y similares, y
consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como la lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma liquida, los componentes del fármaco oral, se pueden combinar con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como el etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, se pueden también incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes adecuados dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa, o beta-lactosa, edulcorantes de maiz, gomas naturales y sintéticas,! tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares. Los compuestos de la presente invención también se
pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas tal como vesículas pequeñas unilamelares, vesículas grandes multilamelares , y vesículas multilamelares . Los liposomas se pueden formar de una diversidad de fosfolipidos tal como el colesterol, estearilamina, y fosfatidilcolmas . Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos objetivos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, po1íhidroxipropílmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisma sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención, se pueden acoplar a una diversidad de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, acido poliglicólico, copolimeros de ácido poliláctico y poliglicolico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutipco, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolimeros de bloque antipáticos o reticulados de hidrogeles. Las formas de dosis (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración, pueden contener desde alrededor de 1 miligramo hasta alrededor de 1000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosis. En estas composiciones
farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente ordinariamente en una cantidad de alrededor de 0.1-95% en peso con base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores pulverizados tal como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida, para proporcionar la liberación continua del medicamento durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con una pelicula para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubrir de forma entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosis liquidas para administración oral, pueden contener coloración y saborizante para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones relacionadas de azúcar y glicoles tales como el propilenglicol o los polietilenglicoles, son portadores adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados y, si es
necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes adecuados de estabilización. También se usan el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores tales como el cloruro de benzalconio, metil o propil-paraben y clorobutanol . Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo. En donde se combinan los compuestos de esta invención con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de alrededor de 0.1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 0.1 a 7.5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosis en tabletas, los compuestos de esta invención pueden estar generalmente presentes en una cantidad desde alrededor de 5 a 100 miligramos por unidad de dosis, y el segundo anticoagulante en una cantidad de alrededor de 1 hasta 50 miligramos por unidad de dosis. En donde se administran los compuestos de la presente invención en combinación con un agente anti-plaquetas, a manera de guia general, típicamente una dosis diaria puede ser de alrededor de 0.01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 50 a 150 miligramos del
agente anti-plaqueta, preferiblemente alrededor de 0.1 a 1 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 1 a 3 miligramos de agentes anti-plaqueta por kilogramo de peso corporal del paciente. En donde se administran los compuestos de la presente invención en combinación con el agente trombolitico, una dosis diaria típicamente puede ser de alrededor de 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes tromboliticos, la dosis usual del agente trombolitico cuando se administra solo, se puede reducir por alrededor de 50-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención . En donde se administran dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores con el compuesto de la presente invención, se pueden reducir generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica y forma de dosis típica, con relación a la dosis usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administra en combinación. Particularmente cuando se suministra como una unidad de dosis simple, existe un potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una unidad de dosis simple, estos
se formulan de manera que no obstante que los ingredientes activos se combinen en una unidad de dosis simple, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimice (esto es, se reduce). Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de forma entérica. Al recubrir de forma entérica uno de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera tal que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino más bien se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos se puede también recubrir con un material que afecte una liberación sostenida a través del tracto gastrointestinal, y sirva también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede recubrirse adicionalmente de forma entérica de manera tal que la liberación de este componente suceda solamente en el intestino. Todavía otro enfoque, involucrarla la formulación de un producto de combinación en el cual un componente se recubre con un polimero de liberación entérica y/o sostenida, y el otro componente también se recubre con un polimero tal como uno de grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, con objeto de separar además los componentes activos. El recubrimiento de polimero
sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente. Estas asi como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya sea administrados en una forma de dosis simple o administrados en forma separadas pero al mismo tiempo por la misma forma, serán fácilmente aparentes para aquellos con habilidad en la técnica, una vez equipados con la presente descripción. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula (I) : (I) o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque : A es cicloalquilo C3_7 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, cicloalquenilo C3-7 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, fenilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido 0-1 R1 y 0-3 R2; con la afección de que A es diferente a tienilo substituido con halógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2_e, o alquinilo C2_6; el grupo se selecciona de: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, o S02NH2; R2 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, N02, -(CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, -C(0)0Ra, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0RC, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)pNR8R9, -NR8S02Rc, -NR7R8, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?-6 substituido con 0-1 R2a, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R2b; R2a es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NR8, CN, 0CF3, CF3, 0Ra, SRa, -NR7R8, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, -S(0)Rc, o -S(0)2Rc; R2b es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =0, =NRb, -(CH2)rCN, -(CH2)rN02, - (CH2)r0Ra, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(0)Ra, -(CH2)rC(0)0Ra, - (CH2) r0C (O) Ra, (CH2)rNR7R8, - (CH2)rC(0)NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) Rc, - (CH2) rS (O) pNR8R9, - (CH2)rS02Rc, - (CH2)rNR8S02NR8R9, - (CH2) rNR8S02Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6, alquenilo C -ß? alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?_4, o haloalquiloxi C?_ ; alternativamente, cuando R1 y R2 son substituidos en los átomos del anillo adyacente, que pueden tomarse junto con los átomos en el anillo los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-2 Rg; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, N02, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, - (CH2) rNR R8, -C (=NR8a)NR8R9, -NHC ( =NR8a) NR R8 , -NR8CR8 (=NR8a ) , - (CH2) rNR8C (O) R3b, =NR8, - (CH2 ) rNR8C (O) R3b, - (CH2 ) rNR8C (O) 2R3b, -(CH2)rS(0)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(0)pR3c, -S(0)R3c, -S(0)2R3c, C(0) -alquilo C?-4, - (CH2) rC02R3b, - (CH2) r0C (0) R3b, (CH2) rC (0)NR8R9, - (CH2) rOC (0)NR8R9, -NHCOCF3, -NHS02CF3, S02NHR3b, -S02NHC0R3c, -S02NHC02R3c, -C0NHS02R3c, -NHS02R3c, -C0NH0R3b, haloalquilo C?-4, haloalquiloxi CX-4, alquilo C?-6 substituido por R3d, alquenilo C2_6 substituido por R3d, alquinilo C?-6 substituido por R3d, cicloalquilo C3-6 substituido por 0-1 R3d, - (CH2 ) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a son substituidos en átomos adyacentes, que pueden tomarse junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada que se presenta, alquilo C?_6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)r0Ra, F, Cl, Br, CN, N02, - (CH2 ) rNR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S(0)2NR8R9, -NR8S (O) 2NR8R9, -NR8S(0)2Rc, -S(0)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Re, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH20H, -(CH2)20H, -(CH2)30H, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, C02H, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)N(Me)2, -CH2C02H, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C02H, -NHC(0)Me, -NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me) 2, -NHCH2C02H, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, o -S02N(Me)2; Rd es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C1-6 substituido con 0-3 Rd, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rd; R7 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-carbociclo C3-10, - (CH2) n- (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros), -C(0)Rc, -CHO, -C(0)2Rc, -S(0)2Rc, -C0NR8Rc, -OCONHRc, -C (O) O- (alquilo C?_4 ) OC (O) - (alquilo C?-4), o -C(0)0-(alquilo C?-4) OC (O) - (arilo C6-?o) ; en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo son substituidos con 0-2 Rf; en donde el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; R8 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, - (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rf; R8a es, independientemente cada que se presenta, R7, OH, alquilo C-6, alcoxi C?-4, (arilo C6-?o) -alcoxi C?-4, -(CH2)n-fenilo, - (CH2) n- (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros); en donde el fenilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?_6, o - (CH2) n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rd; R11 es haloalquilo C?-4, -C(0)NR8R9, -CH2C (O) NR8R9, CH2CH2C(0)NR8R9, -C(0)Ra, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C (O) Ra, -C(0)ORa, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C (0)ORa, alquilo C?_6 substituido con 0-3 Rllc, alquenilo C2_6 substituido con 0-3 Rlla; alquinilo C2-6 substituido con 0-3 Rlla, - (CH2) s-cicloalquilo C3_7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) s-fenilo substituido con 0-3 Rllb, -(CH2)S-naftilo substituido con 0-3 Rllb, o - (CH2) s-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rllb; Rlla es, independientemente cada que se presenta, H, =0, alquilo C?-4, 0Ra, SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8CHO, S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)pRc, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?-4, haloalquiloxi C?-4, - (CH2) r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, SRa, F, Cl, Br, CN, N02, CF3, 0CF3, 0CHF2, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)2Rc, S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRC, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, haloalquiloxi C?-4, - (CH2) r-carbociclo C3-X0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; Rllc es, independientemente cada que se presenta H, =0, ORa, SRa, F, CF3, CN, N02, -NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)0Rc, -NR8CH0, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRc, alquilo C?-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, haloalquiloxi C?-4, - (CH2) r-carbociclo C3-?o substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) rheterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, y substituido con 0-3 Rd; Ra es, independientemente cada que se presenta, H, CF3, alquilo C?-6, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7, - (CH2) r-arilo o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo son opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada que se presenta, CF3, OH, alcoxi C -4, alquilo C?-6, - (CH2) r-carbociclo C3-?0 substituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rd; Rc es, independientemente cada que se presenta, CF , alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 substituido con 0-2 Rf, arilo C6-XO? heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, (arilo C6-?o)_ alquilo C?_4, o (heteroarilo de 5 hasta 10 miembros) -alquilo C?_4, en donde el arilo es substituido con 0-3 Rf y el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-3 Rf; R es, independientemente cada que se presenta, H, =0, =NR8, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)Ra, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C?-4, -NR8S02CF3, -NR8S02-f enilo, -S(0)2CF3, -S(0)p-alquilo C?-4, -S (O) p-f enilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2_6 substituido con 0-2 Re, o alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Re; •Re es, independientemente cada que se presenta, =0, 0Ra, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NR7R8, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -NR8C(0)Rc, -C(0)NR8R9, -S02NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8S02-alquilo C?-4, NR8S02CF3, -NR8S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo C?-4, -S(0)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente cada que se presenta, H, =0, -(CH2)r0Rg, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRgRg, -C(0)Rg, -C(0)0Rg, -NRgC(0)Rg, -C(0)NRgRg, -S02NRgRg, -NRgS02NRgRg, -NRgS02-alquilo C?_ 4, -NRgS02CF3, -NRgS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo C?-4, -S (O) p-fenilo, - (CH2) n-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, - (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; alternativamente, cuando dos grupos Rf son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; Rg es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo C?-6, o - (CH2) n-fenilo; n, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, y 2; y r, cada que se presenta, es seleccionado de 0, 1, 2, 3, y 4; y s, cada que se presenta, es seleccionado de 1, 2, 3, y 4; con la afección de que: cuando R11 es -CH2C02H, A es diferente a piperidilo substituido.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: el grupo se selecciona de:
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto es de la fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: R1 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -CH2NH2, o -S02NH2; R2 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, N02, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(0)0Ra, -C(0)NR8R9, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)ORc, -NR8C (O) NR8RC, -S(0)PNR8R9, -NR8S02Rc, - NR7R8, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C?_6 substituido con 0-1 R2a, o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R2b; alternativamente, cuando los grupos Rx y R2 son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros substituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, en donde el heterociclo se selecciona de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, dihidroftalazina, dihidroisoquinolina, dihidroquinolina, dihidroquinolona, dihidroindol, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazina, dihidroquinazolina, dihidroquinoxalina, benzotiazina, benzoxazina, tetrahidrobenzazepina, dihidroazabenzociclohepteno, y tetrahidroquinolina; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC (O) ( t-Bu ) , -CH2OMe, CF3, COMe, C02H, C02Me, -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me, CH2C02Et, -CH2CH2C02Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHC02 ( i- Pr ) , -NHC02 ( i-Bu ) , -NHC02(t-Bu) , -NHC02Bn, -NHCH2CH2C02H , -NHC02CH2CH20Me , NHC02CH2CH2CH20Me, -NHC02CH2C02H , -NHC02CH2CH2C02H , NHC02CH2CH20H, -NHC02CH2CH2NH2 , -NHC02CH2-tetrahidrof uran-2-ilo, -NHC02CH2CH2-morfolino, -CH2NHC02Me, -NHC(0)NHMe, NHC(0)N(Me)2, 4 - [ ( 1-carbamoil-ciclopropancarboni 1 ) -amino] -, -NHS02Me, -S02NH2, S02NHMe, -S02NHCH2CH20H, -CONH2, CONHMe, -CON(Me)2, -C (O) NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-morfolino) , -NHCH2CH2 (N-morf olino) , -NR7R8, -NH ( lH-imidazol-2-ilo) , lH-tetrazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo, pirimidin-5-ilo, o N-morfolino; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, - (CH2) 2OH, - (CH2) 3OH, -CH2NH2, (CH2)2NH2, - (CH2) 3NH2, C02H, -C (0)NH2, -C (0)NHMe, C (0) N (Me)2, -CH2C02H, -CH2C (0)NH2, -CH2CH2C02H, NHC (0)Me, -NHC02Me, -NHC (0)NHMe, -NHC ( O ) N ( Me ) 2 , NHCH2C02H, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, o -S02N (Me)2; y R11 es haloalquilo C?_4, -CH2C ( O ) NR8R9 , CH2CH2C (O) NR8R9, -CH2C (0) Ra, -CH2CH2C ( O ) Ra , -CH2C (0)ORa, -CH2CH2C (O) ORa, alquilo C?-6 substituido con 0-2 Rllc, - (CH2) s-cicloalquilo C3-7 substituido con 0-2 Rllb, (CH2) s-f enilo substituido con 0-2 Rllb, - ( CH2 ) s-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) s-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rllb.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (I) , o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 y seleccionado de: cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, piridilo, 1 , 2 , 3 , 4 - 1 e t rahidrona f t i lo , pi r rol idini lo , índazolilo, indolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benz imida zol i lo , ben z i soxa zol i lo , ben zot ia zol i lo , ben zot iofeni lo , 3 , 4 -me t i 1 endioxi - f eni lo , oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, i sot ia zol i lo , pirazolilo, quinolinilo, i soquinol ini lo , lH-4-oxo-i soquina zol ini lo , 2H- 1 -oxo- i soquini 1 ini lo , 3H-4-oxo-quina zolinilo , 3 , 4 -dihidro-2H- 1 -oxo-i soquinol ini lo , 2,3-dihidro-isoindolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quina zol ini lo , y ftalazinilo; con la afección de que A es diferente a tienilo substituido con halógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6,- R es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -S02NH2, SRa, 0Ra, o alquilo C?_5 substituido con 0-1 Rla; R2 es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, 0Ra, CN, N02, NR7R8, -CH20Me, -SRa, -CH2SMe, -C(0)ORa, -CH2NR7R8, -S02NH2, -S02Me, -NHS02Rc, CH2NHS02Rc, -C(0)NR8R9, -NHC(0)Rc, -CH2NHC (O) Rc, -NHC(0)ORc, -CH2NHC (0)ORc, -NHC(0)NHRc, -CH2NHC (O) NHRC, o un heterociclo de 5-7 miembros substituido con 0-2 R2b y seleccionado de: pirrolidinilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo substituido con 0-2 R3a, naftilo substituido con 0-2 R3a, o un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3a; R3a es, independientemente cada que se presenta, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, O(t-Bu), OBn, CF3, -CH20H, -CH20Me, CF3, COMe, CH2CN, C02H, C02Me, -CH2C02H, -(CH2)2C02H, -CH2C02Me, -CH2C02Et, -CH2CH2C02Et, -0C(0) (t-Bu), -NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHC02 (i-Pr) , -NHC02 (i-Bu) , -NHC02(t-Bu) , -NHC02Bn, -NHCH2CH2C02H, -NHC02CH2CH2C02H, -NHC02CH2CH2OH, -NHC02CH2CH2NH2, -NHC02CH2CH2OMe, -CHC02CH2CH2CH2OMe, -C(=NH)NH2, -S02Me, -S02NH2, -NHS02Me, -CH2NHC02Me, -C (0) NHCH2CH2OMe, -S02NHCH2CH2OH, -NHC(0)NR8R9, -NR7R8, -CH2NR7R8, -S(0)pNR8R9, -C(0)NR8R9, -CH2C (O) NR8R9, -NHCH2CH2 (N-morf olino ) , -NH (lH-imidazol-2-ilo) , -CO (N-morf olino) , -NHC02CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -NHC02CH2CH2-morfolino, 4-[(l-carbamoil-ciclopropancarbonil) -amino] -, 2-oxo-piperidin-l-ilo, fenilo substituido con 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-1 R3d; alternativamente, cuando dos de los grupos R3a ubicados en átomos adyacentes, que pueden tomarse junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R3d; R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHPr, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, C02H, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)N(Me)2, -CH2C02H, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C02H, -NHC(0)Me, -NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me) 2, -NHCH2C02H, -NHS02Me, -S02NH2, -S02NHMe, o -S02N(Me)2; R6 es H, o alquilo C?-4; R11 es haloalquilo C?_4, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C (O) NR8R9, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C(0)Ra, -CH2C(0)ORa, -CH2CH2C (O) ORa, -CH2OBn, -CH2SBn, alquilo C?_6 substituido con 0-2 Rllc, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Rlla, alquinilo C2_6 substituido con 0-2 Rlla, - (CH2) s-cicloalquilo C3_7 substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) s-fenilo substituido con 0-2 Rllb, - (CH2) s-naftilo substituido con 0-2 Rllb, o - (CH2) s-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0-2 Rllb y seleccionados de tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y 2, 2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2?6-benzo [c] tiofenilo; y Rllb es, independientemente cada que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, O(i-Pr), 0CF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, N02, NH2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NR7R8, -NR8C(0)Rc, -NR8C(0)2Rc, -S(0)pNR8R9, -NR8S(0)pRc, -S(0)PRC, alquilo C?-6, o -(CH2)r-carbociclo C3-X0 substituido con 0-3 Rd; y alternativamente, cuando dos grupos Rllb son substituyentes en átomos adyacentes que se pueden enlazar junto con los átomos los cuales se enlazan para formar un heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p y substituido con 0-2 Rg.
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en donde el compuesto es de la fórmula (I) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: A es 4-aminometil-ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-aminometilfenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2, 6-difluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2, 6-difluoro-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-aminometilfenilo, 2-fluoro-4-carbamoilfenilo, 2-cloro-4-carbamoilfenilo, 2-metoxi-4-carbamoilfenilo, 4-amino-2-fluorofenilo, 4-amino-2,6-difluorometilfenilo, 4-amino-3-cloro-2, 6-difluorofenilo, 4-amino-3-clorofenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-6-ilo, 3-amino-indazol- 6-ilo, 3-amino-indazol-5-ilo, l-metil-3-amino-indazol-6-ilo, 3-amino-benzisoxazol-6-ilo, benzimidazol-5-ilo, 6-fluoro-benz imidazol -5 -ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1,2,3, 4 -tet rahidroi soquinol in-3-i lo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-l-on-6-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, l-amino-isoquinolin-6-ilo, l-amino-3-metil-isoquinolin-6-ilo, l-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o 4 -amino-quina zo 1 in- 7 - i lo , 3H-quina zol in- 4 -on-7 - i 1 o ; R3 es, independientemente cada que se presenta, fenilo, 3-bifenilo, 4-bifenilo, 3 -aminof eni lo , 4-aminofenilo, 3-N , N-dime t i laminof eni lo , 4 - fenoxi f eni lo , -benci loxi f eni lo , 4 - ( t -but oxime t i 1 ) - f eni lo , 4-met i 1 sul f oni 1 f eni 1 , 3 -ciano f eni lo , 4 -ciano f eni lo , 3-f luorof eni lo , 4 - fluoro f eni lo , 3-clorof eni lo , 4-clorofenilo, 3 -bromo f eni lo , 4 -bromof eni lo , 3-hidroxi f eni lo , 4 -hidroxi f en i lo , 2 -met oxi f eni lo , 3-me t oxi f eni lo , 4 -me t oxi f eni lo , 3 - 1 r i f luoromet i 1 f eni lo , 4 - 1 r i f luor omet i 1 f eni lo , 3-carboxi f eni lo , 4-carboxi f eni lo , 3 -me t oxicarboni 1 f eni 1 o , • 4-me t oxicarboni 1 f eni lo , 3 -carboximet i 1 f eni lo , 4-carboximet i 1 f eni lo , 4 -me t oxicarboni lmet i 1 f eni lo , 3-etoxicarbonilmetilfenilo, 4-etoxicarbonilmetilfenilo, 4 -et oxicarboni let i 1 f eni lo , 3 -carbamoi 1 f eni lo , 4-carbamoi 1 f eni lo , 3 -aminocarboni lme t i 1 f eni lo , 4- aminocarbonilmetilfenilo, 4-metilaminocarbonilfenilo, 4 -dimet i laminocarboni lmet i 1 f eni 1 o , 4 -amidinof eni lo , 3-met i lcarboni laminof eni lo , 4 -metilcarbonilaminof enilo, 4-metoxicarbonilaminof enilo, 4-aminosulf onilf enilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 4-metilsulfonilamino, 2,4-dif luorofenilo, 3-f luoro-4-cianofenilo, 4-amino-3-carboxifenilo, 4-amino-3-metoxicarbonilf enilo, 2,4-diclorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-carbamoilfenilo, 3-carboxi-4-cianofenilo, 3-fenil-4-carbamoilfenilo, 4- (2-oxo-l -piperidino ) -fenilo , tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, 4 -metoxicarbonil-t ia zol-2-i lo , 4-carbamoil-t ia zol-2 -ilo , l-bencil-pirazol-4 -ilo , 5-fenil-oxa zol-2 -ilo , 5-carbamoi 1-t ien-2 -ilo , 5-carboxi-t ien-2 -ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-amino-pirid-3-ilo, benzimida zol-2-ilo , 6-metoxi-pirid-3-i lo , l-metil-benzimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzot iazol-2-ilo , 3-amino-benzisoxazol- 6-ilo , 3-amino-benzisoxazol-5-ilo , indazol-5-ilo , indazol- 6-i lo , 3-amino-indazol-5-ilo , 3-hidroxi-inda zol-5-i lo , 3-amino-inda zol- 6-ilo , 3-amino-l-met il-inda zol-6-ilo , 3-amino-4-fluoro-indazol- 6-ilo , 3-amino-5-f luoro-inda zol- 6-i lo , 3-amino-7-fluoro-indazol-6-ilo, -imino- 3, 4-dihidro-2H-ftala zin-l-on-7-ilo , 3- ( 5-tetra zoli 1 ) -fenilo, 2,3-dihidro-isoindol-l-on-6-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, 2,4- diaminoquinazolin-7-ilo, 4 -NH2-quinazolin-7-ilo, R4 es, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, OMe, OH, NH2, Me, Et, Pr, CN, CF3, -CH2OH, -CH2NH2, -C02H, -C(0)NH2, -C(0)NHMe, -C(0)N(Me)2, -CH2C02H, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C02H, -NHC(0)Me, -NHC02Me, -NHC(0)NHMe, -NHC (O) N (Me ) 2, -NHCH2C02H, o -NHS02Me; y R11 es metilo, n-propilo, n-butilo, neopentilo, ciclohexilmetilo, carboximetilo, bencilaminocarboniletilo, N-fenetilaminocarboniletilo, N-bencil-N-metilaminocarboniletilo, N- [ (piridin-2-il ) metil ] aminocarboniletilo, N- [ ( 5-metilpirazin-2-il) metil] aminoetilo, N- ( tiazol-2-ilmetil ) aminocarboniletilo, N- (ciclopropilmetil ) aminocarbonilmetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilbencilo, 3- (N-metilcarbamoil ) -bencilo, 3- (N-etilcarbamoil ) -bencilo, 3-(N,N- dimetilcarbamoil ) -bencilo, 3-tetrazol?l-benc?lo, 2-metilbencilo, 3-met?lbenc?lo, 4-met?lbenc?lo, 3-trifluorometilbencilo, 4-tr?fluorometilbencilo, 2-ammobencilo, 3-ammobenc?lo, 2-n?trobenc?lo, 3-nitrobencilo, 4-n?trobenc?lo, 3-metox?benc?lo, 4-metoxibencilo, 3-d?fluorometoxibencilo, 2-tpfluorometoxibencilo, 3-tr?fluorometoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 2-benc?lox?benc?lo, 3-benciloxibencilo, 4-benc?lox?benc?lo, 4-fenilcarbonilbencilo, 3-metox?carbon?lbenc?lo, 3-metilcarbonilammo-bencilo, 2-fenilcarbonilammo-bencilo, 2-bencilcarbonilammo-bencilo, 3-benc?lcarbon?lammo-benc?lo, 3- (benzoil-metil-ammo) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilammo-bencilo, 3-fenilsulfonilammo-bencilo, 3- [N-metil-N-fenilammosulfonil ] -bencilo, 3- [bencensulfonil-metil-ammo] -bencilo, 3-?sobut?lammocarbon?l-benc?lo, 3-t-butilcarbónílammo-bencilo, 3-?sopent?lammocarbon?l-bencilo, 3- (2-met?lfenil ) carbamoil-bencilo, 3-(3-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-met?lfenil ) carbamoil-bencilo, 3- ( 4-fluorofenil ) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil ) carbamoil-bencilo, 3-benc?lcarbamo?l-benc?lo, 3-(4-clorofenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil ) carbamoil-bencilo, 3- [2- (4- metoxifenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (2-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- ( 3-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- ( 4-clorofenil) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil )] carbamoil-bencilo, 3- ( 3-fenilpropil ) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- ( isopropil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- ( isobutil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil ) -bencilo, 3- [ (metil- ( 3-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- [metil- ( 4-metilfenil ) -carbamoil ] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil ) -bencilo, 3-[ (3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ ( 4-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil )] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil ) -bencilo, 3- (piperidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- ( 4-fenil-piperidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- ( 3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-carbonil ) -bencilo, 3- [ (2-metoxietil ) -metil-carbamoil ] -bencilo, 3- (4-metoxi-piperidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- (morfolin-4-sulfonil ) -bencilo, 3- [ (N- (2-metoxietilo) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3- (N, N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3- (azetidin-1-carbonil ) -bencilo, 3-(3-metoxi-azetidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil) -bencilo, 3- [ (4-tetrahidropiranil)metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil ) -metil-carbamoil ] -bencilo, 3-(3-hidroxi-azetidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- ( -hidroxipiperidin-1-carbonil ) -bencilo, 3- [ 4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-1- carbonil] -bencilo, 3- ( 4-metil-piperazin-l-carbonil ) -bencilo, 3- [3- (N,N-dimetilamino) -pirrolidin-1-carbonil] -bencilo, 2-fenil-bencilo, 3-fenil-bencilo, 4-fenil-bencilo, 3-fenetil-bencilo, benciloximetilo, benciltiometilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- ( 1-morfolinocarbonil ) -bencilo, 3-[ (2, 6-dimetilmorfolin-4-carbonil) -bencilo,. (benciloxicarbonil ) metilo, ( l-metilpirazol-3-il ) metilo, (1-metilpirazol-4-il ) metilo, ( l-metilpirazol-5-il ) metilo, (3-metilpirazol-5-il ) metilo, ( l-etilpirazol-4-il ) metilo, (1-n-propilpirazol-4-il) metilo, (l-isopropilpirazol-4-il) metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil) metilo, (4-cloro-l,5-dimetil-3-pirazolil ) metilo, ( 4-cloro-l , 3-dimetil-5-pirazolil ) metilo, [ 1- ( 4-metoxibencil ) -pirazol-3-il] metilo, (1,5-dimetilpirazol-3-il) metilo, (1, 3-dimetilpirazol-5-il) metilo, [1- ( -metoxibencil ) -5-metil-pirazol-3-il ] metilo, (3-trifluorometilpirazol-5-il ) metilo, [1- ( 4-metoxibencil ) -3-trifluorometilpirazol-5-il ] metilo, [ ( l-metil-5-metoxicarbonil ) -pirazol-3-il ] metilo, [ ( l-metil-5-carboxi ) -pirazol-3-il ] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil ) -pirazol-3-il]metilo, [( 5-metoxicarbonil ) -pirrol-2-il ] metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, ( 2-metoxipiridin-3-il ) metilo, (6-metoxipiridin-3-il ) metilo, ( 4- (metoxicarbonil ) -oxazol-2- il)metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N- ( ( 5-metilpirazin-2-il)metil) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil ) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilcarbonilmetilo, N-metil-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbónilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, (trans-2-fenilciclopropil) aminocarbonilmetilo, N, N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) metil) -aminocarbonilmetilo, N-( (piridin-3-il) metil )-aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-4-il ) metil ) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il ) etil ) -aminocarbonilmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- ( tert-butoxicarbonil ) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2 , 2-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-2?6-benzo[c]tiofen-5-ilmetilo, 4,4,4-trifluorobutilo, ciclopropilmetilo, 4-hidroxi) ciclohexilmetilo, 4 -oxo-ciclohexilmetilo,
6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5, en donde el compuesto es de la fórmula (I) o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: A es 4 -aminomet i 1-ciclohexi lo , 4 -met i lciclohexi lo , 4 -metoxifeni lo , 4 -aminomet i 1 feni lo , 4 -carbamoi 1 feni lo , 4 -amidinofenilo , 2 - f iuoro- -met i 1 feni lo , 2 , 6-di f luoro-4 -me t i 1 feni lo , 2 - f luoro-4 -me t oxi f eni lo , 2 , 6-di f luoro-4 -me t oxi f eni lo , 2 - fluoro- 4 -aminomet i 1 f eni lo , 2-fluoro-4 -carbamoi 1- feni lo , 4 -amino-2 - f luorof en i 1 o , 4-amino- 2,6-difluorometilfenilo, 4-amino-3-cloro-2,3-di flúor ofeni lo , 4 -amino- 3 -clorof eni lo , 3 -clorot ien-2 -ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, inda zol - 6-i lo , 3-amino-inda zol - 6- i lo , 3 -amino- inda zol- 5 -i lo , 1 -me t i 1- 3-amino-inda zol - 6- i lo , 3-amino-benzisoxazol-6-ilo, benzimidazol-5-ilo, 6-fluoro-benzimidazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo, 2H-isoquinolin-l-on-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1-amino-isoquinolin-6-ilo, l-amino-3-metil-isoquinolin-6-ilo, 1-amino-5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 4-amino-quinazolin-7-ilo, o 3H-quinazolin-4-on-7-ilo; R3 es, independientemente cada que se presenta, y Rill es metilo, n-butilo, ciclohexilmetilo, carboximetilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-carboxibencilo, 3-carbamoilbencilo, 3- (N-metilcarbamoil) -bencilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil ) -bencilo, 3- (N-etilcarbamoil) -bencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3-metoxibencilo, 3-difluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxi-bencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metilca bonilamino-bencilo, 3-bencilcarbonilamino-bencilo, 3- (benzoil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-feniletil) carbonilamino-bencilo, 2-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-fenilsulfonilamino-bencilo, 3-[N-metilo, N-fenilaminosulfonil] -bencilo, 3- (bencensulfonil-metil-amino) -bencilo, 3- (2-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (3-metilfenil ) carbamoil-bencilo, 3- (4-metilfenil) carbamoil-bencilo, 3- (4-fluorofenil) carbamoil-bencilo, 3-(l-naftil) carbamoil-bencilo, 3-bencilcarbamoil-bencilo, 3- (4-clorofenil ) metilcarbamoil-bencilo, 3- (4-metoxifenil) metilcarbamoil-bencilo, 3- (2-feniletil) carbamoil-bencilo, 3- [2- (4-metoxifenil) etil] carbamoil-bencilo, 3-[2-(2-clorofenil)etil] carbamoil-bencilo, 3- [2- (3-clorofenil ) etil] carbamoil-bencilo, 3-[2-(4-clorofenil ) etil] carbamoil-bencilo, 3- [metil- (piridin-2-iletil) ] carbamoil-bencilo, 3- (3-fenilpropil) carbamoil-bencilo, 3- (etil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isopropil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (isobutil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- (metil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (metil- (3-metilfenil) - carbamoil] -bencilo, 3- [metil- (4-metilfenil) -carbamoil] -bencilo, 3- (bencil-metil-carbamoil) -bencilo, 3- [ (3-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [ (4-clorobencil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- [metil-fenetil-carbamoil) ] -bencilo, 3- (etil-fenil-carbamoil) -bencilo, 3- (piperidin-1-carbonil) -bencilo, 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-carbonil) -bencilo, 3- [ (2-metoxietil) -metil-carbamoil] -bencilo, 3- (4-metoxi-piperidin-l-carbonil) -bencilo, 3- (morfolin-4-sulfonil) -bencilo, 3-[(N-(2-metoxietilo) , N-metilamino) sulfonil] -bencilo, 3-(N,N-dimetilaminosulfonil) -bencilo, 3- (azetidin-1-carbonil) -bencilo, 3- (3-metoxi-azetidin-l-carbonil) -bencilo, 3- (3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil) -bencilo, 3- [ (4-tetrahidropiranil) metilcarbonil] -bencilo, 3- [ (2-hidroxietil)-metil-carbamoil] -bencilo, 3- (3-hidroxi-azetidin-l-carbonil) -bencilo, 3- (4-hidroxipiperidin-l-carbonil) -bencilo, 3-[4-(N,N-dimetilamino) -piperidin-1-carbonil] -bencilo, 3- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -bencilo, 3- [3- (N, N-dimetilamino) -pirrolidin-1-carbonil] -bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, l-bencil-imidazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, 3- (1-morfolinocarbonil) -bencilo, 3- [ (2, 6-dimetilmorfolin-l-carbonil) -bencilo, (benciloxicarbonil) metilo, ( 1-metilpirazol-3-il)metil, (l-metilpirazol-4-il) metilo, (l-metilpirazol-5-il)metilo, (3-metilpirazol-5-il) metilo, (l-etilpirazol-4-il)metilo, (l-n-propilpirazol-4-il) metilo, ( 1-isopropilpirazol- 4-il)metilo, l-etilpirazol-3-ilmetilo, 3-pirazolilmetilo, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil) metilo, (4-cloro-l, 5-dimetil-3-pirazolil) metilo, (4-cloro-l , 3-dimetil-5-pirazolil) metilo, [1-(4-metoxibencil) -pirazol-3-il] metilo, (1, 5-dimetilpirazol-3-il)metilo, (1, 3-dimetilpirazol-5-il) metilo, [l-(4-metoxibencil) -5-metil-pirazol-3-il] metilo, (3-trifluorometilpirazol-5-il) metilo, [1- (4-metoxibencil) -3-trifluorometilpirazol-5-il] metilo, [ ( l-metil-5-metoxicarbonil) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carboxi) -pirazol-3-il] metilo, [ ( l-metil-5-carbamoil) -pirazol-3-il]metilo, [(5-metoxicarbonil) -pirrol-2-il]metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-metilo, (2-metoxipiridin-3-il) metilo, ( 6-metoxipiridin-3-il)metilo, (4- (metoxicarbonil) -oxazol-2-il) metilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, N- ( (5-metilpirazin-2-il) metil) -aminocarbonilmetilo, 2-hidroxi-indan-5-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetilo, 4-metilcarbonilpiperazin-l-ilcarbonilmetilo, pirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, aziridin-1-ilcarbonilmetilo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, 2-metoxietilaminocarbonilmetilo, 2-etoxietilaminocarbonilmetilo, bis (2-metoxietil) aminocarbonilmetilo, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetilo, 4-clorofenilaminocarbonilmetilo, 3-clorofenilearbonilmetilo, N-meti1-N-bencilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, ciclopentilaminocarbonilmetilo, (trans-2-fenilciclopropil) aminocarbonilmetilo, N,N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-3-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N-( (piridin-4-il)metil) -aminocarbonilmetilo, N- ( (piridin-2-il) etil) -aminocarbonilmetilo, 1- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) carbonilmetilo, N- (tert-butoxicarbonil) -lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, 2,2-dioxo-2, 3-dihidro-lH-2? -benzo [c] tiofen-5-ilmetilo, 4,4,4-trifluorobutilo, ciclopropilmetilo, (4-hidroxi) ciclohexilmetilo, 4-oxo-ciclohexilmetilo,
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula (I), o sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos, farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque : A es aminometilciclohexilo; el grupo se selecciona de R3 es fenilo, 4-metoxicarbonilaminofenilo, 2-amino-pirid-4ilo, o 4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6-ilo; R4 es H; y R11 es bencilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: [2-fenil-1- ( 5-fenil-piridin-3-il ) -etil] -amida del ácido trans-4 -aminometi1-ciclohexancarboxilico; [1- (l-oxi-5-fenil-piridin-3-il) -2-fenil-etil] -amida del ácido trans-4-aminometi1-ciclohexanocarboxilico; éster de metilo del ácido [ trans-4- ( 5- { 1- [ (4-aminometil-ciclohexanocarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-piridin-3-il) -fenil] -carbámico; [2-fenil-1- (2-fenil-piridin-4-il ) -etil ] -amida del ácido trans-4 -aminometi1-ciclohexanocarboxilico; [1- ( l-oxi-2-fenil-piridin-4-il ) -2-fenil-etil] -amida del ácido trans-4 -aminometilciclohexanocarboxilico; éster de metilo del ácido [ 4- ( - { 1- [ ( trans-4-aminometil- ciclohexanocarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-piridin-2-il) -fenil ] -carbámico; { 1- [5- (4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6-il) -piridin-3-il] -2-fenil-etil } -amida del ácido trans-4-aminometi1-ciclohexanocarboxilico; éster de metilo del ácido [4- ( 5- { 1- [ (trans-4-aminometil-ciclohexanocarbonil ) -amino] -2-fenil-etil}-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -carbámico; [2-fenil-l- ( 6-fenil-pirimidin-4-il ) -etil] -amida del ácido trans-4-aminometi1-ciclohexanocarboxilico; éster de metilo del ácido [ 4- ( 6- { 1- [ ( trans-4-aminometil-ciclohexanocarbonil) -amino] -2-fenil-etil)-pirimidin-4-il) -fenil] -carbámico; éster de metilo del ácido [4- ( 6- ( 1- [ (trans-4-aminometil-ciclohexanocarbonil) -amino] -2-fenil-etil}-pirimidin-4-il) -fenil] -carbámico; { 1- [ 6- (4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6-il) -pirimidin-4-il] -2-fenil-etil } -amida del ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxilico; [1- (2' -amino- [2, 4' ] bipiridinil-4-il ) -2-fenil-etil] -amida del ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxilico; o estereoisómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismos.
10. Uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno troboembólico o inflamatorio .
11. Uso para tratar un trastorno tromboembólico de conformidad con la reivindicación 10, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón.
12. Uso para tratar un trastorno tromboembólico de conformidad con la reivindicación 10, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación arterial, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte repentina isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosas, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo de riñon, embolismo pulmonar, y trombosis resultante de (a) válvulas prostéticas o otros implantes, (b) inhabilitación de catéteres, (c) endoprótesis vascular, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis, o (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una fuente artificial que promueve la trombosis.
13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables caracterizado porque es para uso en la terapia.
14. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US60/750,416 | 2005-12-14 |
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