MX2008002807A - Sales cristalinos de 7[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)butoxi]-3,4-dihidro-1h-[1,8]naftiridina-2-ona - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a sales cristalinas de 7-[4-(4-naftalen-1-iI-piperazin- 1-ii )-butoxi]-3,4-ciihidro- 1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, a procedimientos para preparar las sales cristalinas, a composiciones farmacéuticas que contienen las sales cristalinas, y al uso cJe las sales cristalinas para tratar algunas enfermedades o afecciones.

Description

SALES CRISTALINAS DE 7-r4-(4-NAFTALEN-1-IL-PIPERAZIN-1-IL)-BUTOXIl-3.4-DIHIDRO-1H- 11.81NAFTIRIDINA-2-ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de [1,8]naftiridin-2-ona, y más específicamente a sales cristalinas de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (nombre IUPAC), que también se conoce por el nombre CAS 3,4-dihidro-1 ,8-naft¡rid¡n-2(1H)-ona,7-[4-[4-(1-naftalenil)-1-piperaz¡n¡l]-butox¡].

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El documento WO2005/019215 describe el compuesto 7-[4-(4-naftalen-1-il-p?perazin-1-il)-butoxi]-3,4-d¡hidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, un procedimiento para preparar el compuesto, composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto, y el uso del compuesto para tratar algunos trastornos o afecciones. La descripción completa del documento WO2005/019215 se incorpora en la presente memoria por referencia. El compuesto 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperaz¡n-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona, que se representa por la fórmula estructural se une al receptor de dopamina D2 y presenta actividad como un agonista parcial de los receptores D2. Como tal, la 7-[4-(4-naftalen-1-il-p¡perazin-1-ll)-butoxi]-3l4-dih¡dro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, así como sus sales, es útil para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos del sistema nervioso central. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIGURA 1. Patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma A cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-¡l-p¡perazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftirid¡n-2-ona. El patrón de difracción de rayos X de polvo se midió en un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D8 Discover con un GADDS CS que trabaja en modo de reflexión usando radiación Cu Ka (1.54 ). FIGURA 2. Patrón de difracción de rayos X de la Forma B cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona. El patrón de difracción de rayos X de polvo se midió en un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D8 Discover con un GADDS CS que trabaja en modo de reflexión usando radiación Cu Ka (1.54 ). SUMARIO DE DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la invención, se proporciona una sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina. En una modalidad, se proporciona un monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naffiridin-2-ona cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 1 o expresado en los términos de 2-zeta (2T), distancia d, y la intensidad relativa de todos los picos que tienen una intensidad relativa mayor que 10%, proporcionados en la Tabla 1. En otra modalidad, se proporciona un monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 2 o expresado en los términos de 2 -zeta, distancia d, y las intensidades relativas de todos los picos que tienen una intensidad relativa mayor que 10%, proporcionados en la Tabla 2. En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar el monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno o afección en un mamífero, en el que es beneficiosa la estimulación del receptor D2, cuyo método comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butox¡]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftirid¡n-2-ona cristalino. Todavía en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-¡l-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la invención, se proporciona una sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalina. En una modalidad, se proporciona un monofosfato de 7-[-4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 1 o expresado en los términos 2-zeta (2T), distancia d, y la intensidad relativa de todos los picos que tienen una intensidad relativa mayor que 10% proporcionados en la Tabla 1 , en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo se midió en un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D8 Dlscover con un GADDS CS que trabaja en modo de reflexión usando radiación Cu Ka (1.54). Para identificar esta forma cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona se denomina "Forma cristalina A" o "Forma A".

Tabla 1. 2-Zeta, Distancia d, e intensidad relativa de todos los picos con intensidades relativas mayores que 10% de la Forma A 2T Distancia d Intensidad relativa(%) 9J 9,12225 23,8 10,2 8,64029 10,4 11,6 7,62229 8,5 12,0 7,36909 15,1 12,4 7,14407 31,3 12,9 6,88349 12,0 14,6 6,07379 63,1 15,3 5,80509 17,6 15,9 5,57742 57,1 16,3 5,42339 100,0 18,1 4,89432 27,3 18,7 4,74490 69,2 19,3 4,60243 73,0 19,9 4,6569 33,7 20,5 4,32202 79,7 22,1 4,02297 72,6 23,1 3,8481 58,9 23,7 3,74722 47,3 24,4 3,63859 35,8 25,5 3,48674 33,1 26,5 3,36356 24,5 27,5 3,24616 16,5 28,1 3,1705 14,6 29,4 3,04023 33,1 31,1 2,87324 21,7 31,5 2,83775 17,4 32,9 2,71797 25,1 34,4 2,60278 18,9 35,8 2,50349 15,9 36,6 2,45593 17,0 37,8 2,37558 10,3 39,5 2,28152 13,4 40,8 2,21082 10,0 En otra modalidad, se proporciona un monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 2 o expresado en los términos 2-zeta, distancia d, y las intensidades relativas de todos los picos que tienen una intensidad relativa mayor que 10% proporcionados en la Tabla 2, en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo se midió en un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D8 Discover con un GADDS CS que trabaja en modo de reflexión usando radiación Cu Ka (1.54). Para identificar esta forma cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona se denomina "Forma cristalina B" o "Forma B". Tabla 2. 2-Zeta, Distancia d, e intensidad relativa de todos los picos con intensidades relativas mayores que 10% de la Forma B 2T Distancia d Intensidad relativa (%) 10,5 8,38518 12,6 11,1 7,93180 18,5 12,0 7,35124 16,1 13,0 13.022 13,4 13,7 6,43657 46,5 14,1 6,27594 33,7 15,0 5,90964 38,0 15,2 5,80962 47,6 16,4 5,40059 19,9 17,0 5,21959 ' 59,1 17,6 5,03596 63,4 18,7 4,74597 23,5 19,0 4,67300 25,0 19,5 4,54360 33,7 20,0 4,2958 50,8 20,5 4,32225 63,3 21,2 4,19346 76,4 22.4 3,95711 57,1 23,2 3,83075 39,9 23,8 3,73944 100,0 24,6 3,62189 35,6 25,7 3,46002 20,0 26,2 3,39437 18,7 27,0 3,29722 29,4 27,9 3,19756 19,5 28,6 3,11999 29,4 29,5 3,02741 18,1 30,4 2,93860 16,7 31,6 2,82900 17,0 32,3 2,76828 14,8 33,2 2,69857 20.6 33,8 2,64718 14,4 35,2 2,54717 11,9 36,5 2,46231 13,0 37,4 2,40289 12,4 La Forma A y Forma B cristalinas del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona se pueden identificar y distinguir entre sí por todos los picos en sus respectivos patrones de difracción de rayos X de polvo, listados en las Tablas 1 y 2. La Forma A y la Forma B también se pueden identificar y distinguir entre sí por menos que todos los picos de sus respectivos patrones de difracción de rayos X de polvo listados en las Tablas 1 y 2. Por ejemplo, la Forma A se puede distinguir de la Forma B por uno o más de los siguientes picos observados en el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma A en 2-zeta: 9,7, 14,6, 16,3, 35,8, y 39,5, y se puede distinguir además de la Forma B por uno o más de los siguientes picos adicionales observados en el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma A en el valor de 2-zeta: 12,4, 12,9, 18,1 , 31 ,1 y 40,8. Como un ejemplo adicional, la Forma A y la Forma B se pueden distinguir entre sí por uno o más de los siguientes picos observados en el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma B en el valor 2-zeta: 11,1 , 13,7, 17,6, 27,0, y 33,2, y se pueden distinguir además entre sí por uno o más de los siguientes picos adicionales observados en el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma B en el valor 2-zeta: 14,1 , 17,0, 17,6, 19,0, 20,0, y 23,8. El estudio de estabilidad en estado sólido demostró que la Forma A cristalina mostraba poca o no mostraba degradación en las condiciones de 25°C/60% de humedad relativa, 30°C/70% de humedad relativa, o 40°C/75% de humedad relativa, en un disco abierto en un intervalo de tiempo de 6 meses. Se encontró además que la Forma A cristalina es más estable que la Forma B. Los espectros de difracción de rayos X de polvo para la Forma A y la Forma B, proporcionados antes, se midieron en un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D8 Discover con GADDS (Sistema detector de difracción de área general) CS que trabaja en un modo de reflexión usando radiación Cu KQ (1.54). La tensión y la intensidad de corriente del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los barridos se recogieron con la distancia de la muestra al detector fijada en 15,0 cm. Las muestras se barrieron durante un periodo de 60 segundos cubriendo un intervalo de 4,5° a 38,7° en 2T. El difractómetro se calibró para las posiciones de los picos en 2T usando un patrón de corindón. Las muestras se colocaron en soportes para muestra de silicio ASC-6. Todos los análisis se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que en general era 20°C - 30°C. Los datos se recogieron e integraron usando GADDS para la versión de software WNT 4.1.14T. Los difractogramas se evaluaron usando el software DiffracPlus, edición 2003, con Eva versión 8.0.

Se entenderá que los valores 2-zeta del patrón de difracción de rayos X de polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y por lo tanto los valores indicados en las Tablas 1 y 2 no deben considerarse absolutos. Los procedimientos para realizar una medición de difracción de rayos X en un difractómetro de polvo de rayos X Bruker D8 Discover con GADDS CS usados en las mediciones descritas en esta memoria son conocidos en la técnica. De forma breve, la muestra típicamente se pone en una cavidad en el medio del soporte para muestra de silicio. El polvo de muestra se presiona con un portaobjetos de vidrio o elemento equivalente para asegurar una superficie aleatoria y una altura apropiada de la muestra. El soporte para muestra después se pone en el instrumento Bruker y se recoge el patrón de difracción de rayos X de polvo usando los parámetros instrumentales especificados anteriormente. Las diferencias en las medidas asociadas con estos análisis de difracción de polvo de rayos x se deben a una diversidad de factores que incluyen: (a) errores en la preparación de la muestra (por ejemplo, altura de la muestra), (b) errores del instrumento, (c) errores de calibración, (d) errores del operario (incluyendo los errores presentes cuando se determinan las localizaciones de los picos) y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, errores de orientación preferidos). Los errores de calibración y los errores de altura de las muestras a menudo ocasionan un desplazamiento de todos los picos en la misma dirección. Cuando se usa un soporte planto, pequeñas diferencias en la altura de las muestras conducirán a desplazamientos grandes en las posiciones de los picos de difracción de rayos X de polvo. Un estudio sistemático mostró que una diferencia de altura de las muestras de 1 mm podía conducir a desplazamientos de los picos tan altos como 1o 2T (Chen et al.; J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001 ; 26, 63). Estos desplazamientos pueden identificarse en el difractograma de rayos X y pueden eliminarse compensando el desplazamiento (aplicando un factor de corrección sistemático a todos los valores de posición de los picos) o recallbrando el instrumento. Como se ha mencionado anteriormente, es posible rectificar diferencias en las mediciones de los diversos instrumentos aplicando un factor de corrección sistemático para hacer que concuerden las posiciones de los picos. En general, este factor de corrección hará que se correspondan las posiciones de los picos medidas con las posiciones de los picos esperadas y puede estar en el intervalo del valor de 2T esperado ± 0,2° 2T. En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar la sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina. Las condiciones precisas en las que se forman las sales cristalinas se pueden determinar de forma empírica. En los Ejemplos sucesivos se describen procedimientos para preparar la Forma A y Forma B cristalinas de la sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butox¡]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona que se ha encontrado que son adecuados. Por ejemplo, la Forma A cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona se puede preparar por la adición de una solución de ácido fosfórico en un disolvente adecuado, tal como agua o etanol, a una solución de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (base libre) en un disolvente adecuado, tal como etanol o acetonitrilo-agua, en un intervalo de temperatura de 25°C a 70° C. El ácido fosfórico se puede añadir en una vez o en porciones. La mezcla se puede agitar durante un tiempo adecuado y enfriar a 0°C. El sólido se puede recoger y secar de una forma habitual. La Forma B cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona se puede preparar por adición de una solución de ácido fosfórico en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una solución de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxl]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftirid¡n-2-ona (base libre) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, en un intervalo de temperatura de 25°C a 50°C. El ácido fosfórico se puede añadir en una vez o en porciones. La mezcla se puede agitar durante un tiempo adecuado y enfriar a 0°C o inferior. El sólido se puede recoger y secar de una forma habitual. Se ha encontrado que la Forma B cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftirld¡n-2-ona se convierte en la Forma A cuando reposa a temperatura ambiente. Por lo tanto, la Forma A también se puede preparar a partir de la Forma B dejando que la Forma B se convierta en la Forma A. Para preparar la Forma A a partir de la Forma B, los materiales de la Forma B se deben dejar reposar, por ejemplo, en una atmósfera inerte o en un recipiente cerrado, durante un periodo de tiempo, tal como dos semanas o más.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno o afección en un mamífero, en el que es beneficiosa la estimulación del receptor D2, cuyo método comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de una sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina como se ha descrito antes en esta memoria. La invención también se refiere al uso de una sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihldro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina, como se ha descrito antes en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección en un mamífero. Las propiedades farmacológicas del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona y su uso como tratamiento para trastornos del SNC, incluyendo la esquizofrenia, se pueden determinar fácilmente usando métodos rutinarios conocidos en la técnica. Se prefiere que la sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina sea la Forma A cristalina y el mamífero sea un ser humano. Los ejemplos de trastornos y afecciones que se pueden tratar incluyen la depresión mayor, depresión de episodio aislado, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos a niños, depresión posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno esquizofreniforme, autismo, trastorno generalizado del desarrollo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, y foblas, incluyendo fobia social, agorafobia y fobias específicas. El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dih¡dro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina se puede administrar al mamífero mediante cualquier vía adecuada, tal como vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, bucal o intranasal. Una vía de administración típica es la oral. En general se administra con dosis en el intervalo de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 600 mg diarios, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis diarias). Sin embargo, la cantidad específica se puede variar dependiendo de la especie que se va a tratar, peso y afección del sujeto que se va a tratar y la respuesta individual del paciente a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo e intervalo de tiempo en el que se lleva a cabo dicha administración. Sin embargo, se usa de forma más conveniente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg diarios. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos pueden usarse dosis todavía mayores sin producir efectos secundario perjudiciales, con la condición de que tales niveles de dosis más altos se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino se puede administrar solo o combinado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende la Forma A cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende la Forma B cristalina del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Todavía en otra modalidad, la composición farmacéutica comprende una mezcla de la Forma A y Forma B cristalinas del monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona en cualquier proporción y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede estar en forma de una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, tales como comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, supositorios, gelatinas, geles, pastas, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. La relación en peso de los nuevos compuestos de esta Invención al vehículo farmacéuticamente aceptable, en general está en el intervalo de aproximadamente 1 :6 a aproximadamente 2:1 , y preferiblemente de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1:1.

Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen diluyentes sólidos o líquidos, cargas sólidas, medios acuosos estériles, y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos. Se puede usar una variedad de vehículos en el comprimido o en otras formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos adecuados para los comprimidos incluyen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina; disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y algunos silicatos complejos; y aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco con el propósito de formar comprimidos. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el principio activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes y, si así se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como: agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones o suspensiones. Los ejemplos de vehículos típicos para dichas composiciones incluyen aceite de sésamo o cacahuete y propilenglicol. Las soluciones, emulsiones o suspensiones deben tamponarse de forma adecuada (preferiblemente pH mayor que 8) si es necesario, y el diluyente líquido debe hacerse primero isotónico. En general, estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa y las soluciones de aceite son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por los métodos farmacéuticos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica. Para la administración intranasal o administración por inhalación, el monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino se puede suministrar de forma conveniente en forma de una solución o en forma de suspensión de un envase pulverizador con bomba que el paciente aprieta o bombea o en una forma de presentación de pulverizador de aerosol de un envase presurizado o un nebulizador, mediante el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, tríclorofluorometano, dlclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. DEFINICIONES Los términos "tratamiento", "tratar" y similares, se refieren a aliviar, mejorar, atenuar, eliminar, reducir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de un trastorno o afección. Estos términos también se refieren a ralentizar o invertir el avance de un trastorno o afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de la sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina que se administra de forma suficiente para provocar el efecto farmacológico o terapéutico. El término "mamífero" se refiere a un animal vertebrado individual que es un miembro de la clase taxonómica Mammalla. Los ejemplos de mamíferos incluyen: seres humanos; animales de compañía tales como gatos y perros; primates no humanos tales como monos y chimpancés; ganado tal como caballos, vacas, cerdos y ovejas; y roedores tales como ratas, ratones, cobayos, conejos, hámsteres y ratones transgénicos. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sustancias, compuestos, sales, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, según el criterio médico, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos o animales. El término "vehículo" tal como se usa en relación con la composición farmacéutica de la invención se refiere a cualesquiera sustancias, compuestos o materiales, distintos de la sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-ll-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H- [1,8]naftiridin-2-ona cristalina, que están incluidos en una composición farmacéutica. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar algunos aspectos de la invención, y no debe considerarse que limitan el alcance de las reivindicaciones de ninguna forma. Ejemplo 1 Preparación de la Forma A cristalina de la sal de monofosfato de 7-f4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxO-3.4-dihidro-1H-H.8lnaftiridin-2-ona La Forma A cristalina de la sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1- il)-butoxi]-3,4-dih¡dro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona se puede preparar por el siguiente método. Se añadió 7-[4-(4-naftalen-1 -il-piperazin-1 -il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (181 ,41 mg) a un vial que contenía 40 mi de acetonitrilo. Después de disolver el compuesto se añadieron 1 ,68 mi de agua (total 5% de agua) a la solución. La mezcla se mezcló bien. Después se añadieron 0,422 mi de ácido fosfórico 1 M en agua (1 :1) a la solución. La solución se dejó que formara suspensión a temperatura ambiente. Precipitó sólido después de 40 minutos. Ejemplo 2 Preparación de la Forma A cristalina de la sal de monofosfato de 7-í4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1 -il)-butoxil-3.4-dihidro-1 H-H .81naftiridin-2-ona La Forma A cristalina de la sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-ll-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona también se puede preparar por el siguiente método. Se suspendió la 7-[4-(4-naftalen-1-¡l-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona (5,0 g, 11,62 mmol) en etanol absoluto (80 mi) en un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 250 mi, equipado con un termopar, embudo de adición y agitador mecánico. La suspensión se calentó a 70°C para formar una solución y se añadió ácido fosfórico 15,275 M (0,837 mi, 12,8 mmol, diluido en 12 mi de etanol absoluto) lentamente mediante el embudo de adición en cuatro partes iguales. Después de la adición de cada V* parte de ácido fosfórico, la reacción se agitó a 70°C durante 15 minutos para volver a formar una solución. Tras completarse la adición de ácido fosfórico, la reacción permanecía turbia. Esta suspensión turbia se agitó a 70°C durante 30 minutos, y después se enfrió a temperatura ambiente a -5°C/h. Se usó un baño de hielo para enfriar la suspensión de la reacción a 0°C y los sólidos se filtraron en frío. Se usó etano frío (2 x 15 mi) para lavar los cristales filtrados, que se secaron a vacío en la bomba de vacío hasta 100°C durante varios días. Ejemplo 3 Preparación de la Forma B cristalina de la sal de monofosfato de 7-f4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxil-3,4-dihidro-1H-f1.8lnaftiridin-2-ona Se mezcló 7-[4-(4-naftalen-1-ll-p¡perazin-1-il)-butoxi]-3,4-d¡hidro-1H-[1,8Jnaftiridin-2-ona (43 mg, 0,1 mmol) con acetonitrilo (3 mi) y se calentó a 45°C en un bloque térmico. Se añadió en dos porciones una solución de ácido fosfórico (solución 1 ,25 M en etanol, 0,1 mmol - 80 µL) a 45°C La mezcla se agito a 45°C durante 3 horas, se enfrió a 30°C durante 1 hora, después se enfrió a 20°C y se agitó toda la noche. Después, se enfrió (en el bloque térmico) a - 8°C. El sólido cristalino se filtró y se secó a 50°C/15 torr durante 2,5 horas. Ejemplo 4 Efectos de la 7-f4-(4-naftalen-1-il-piperaz¡n-1-il)-butoxil-3.4-dihidro-1H-f 1 ,81naftir¡din-2-ona en la actividad locomotora espontánea (ALE) en ratas Se investigaron los efectos de la 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dlhidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona en la actividad locomotora espontánea (ALE) en un modelo animal in vivo, el cual predice la eficacia antipsicótica. Método: Se usaron ratas macho Sprague-Dawley en estudios en los que se cuantificó la ALE usando un seguimiento de la actividad en una cámara de sonido atenuado. Las ratas se asignaron aleatoriamente a diferentes grupos (incluyendo un grupo testigo con vehículo). Se administró por vía oral 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftir¡din-2-ona con dosis de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, y 10 mg/kg, o vehículo. Después de un periodo de absorción de 60 minutos, se puso cada rata en la cámara de ensayo, y se registró la ALE durante un periodo de tiempo de 1 hora. La ALE se expresa como centímetros recorridos. Se llevó a cabo el análisis estadístico usando ADEVA de una vía seguido de ensayo de Dunnett post hoc. Resultados: La 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona indujo una reducción de la ALE dependiente de la dosis. La ALE, expresada como centímetros medios recorridos en 1 hora ± ETM, para el grupo del vehículo y los grupos a los que se administró 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, y 10 mg/kg de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dih¡dro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona era 4066 ± 297, 3998 ± 133, 2510 ±185, 1977 ± 173, 1742 ± 206, y 1068 ± 208, respectivamente. La ALE de los grupos tratados con compuesto, excepto el grupo de 0,1 mg/kg, era estadísticamente diferente del grupo de control con vehículo (p<0,05). Se calcula que la dosis eficaz mínima es 0,3 mg/kg. Estos datos indicaban que la 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihldro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona es activa para inhibir la actividad locomotora espontánea en el modelo de rata in vivo.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino.
2. 2.- El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1- il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H- [1 ,8]naft¡ridin-2-ona cristalino según la reivindicación 1 , que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en 2-zeta: 9,7, 14,6, 16,3, 35,8 y 39,5 medido usando radiación Cu Ka.
3. 3.- El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino según la reivindicación 2, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico adicional en 2-zeta: 12,4, 12,9, 18,1 , 31,1 ó 40,8.
4. 4.- El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naft¡ridin-2-ona cristalino según la reivindicación 1 , que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en 2-zeta: 9,7, 10,2, 11 ,6, 12,0, 12,4, 12,9, 14,6, 5,3 15,9, 16,3, 18,1 , 18,7 19,3, 19,9, 20,5, 22,1 , 23,1 , 23,7, 24,4, 25,5, 26,5, 27,5, 28,1 , 29,4, 31 ,1 , 31 ,5, 32,9, 34,4, 35,8, 36,6, 37,8, 39,5 y 40,8.
5. 5.- El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1- il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino según la reivindicación 1 , que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en 2-zeta: 11,1, 13,7, 17,6, 27,0 y 33,2.
6. 6.- El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino según la reivindicación 5, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico adicional en 2-zeta: 14,1 , 17,0, 17,6, 19,0, 20,0 ó 23,8.
7. 7.- El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H- [1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino según la reivindicación 1 , que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en 2-zeta: 10,5, 11 ,1 , 12,0, 13,0, 13,7 , 14,1 , 15,0, 15,2, 16,4, 17,0, 17,6, 18,7, 19,0, 19,5, 20,0, 20,5, 21 ,2, 22,4, 23,2, 23,8, 24,6, 25,7, 26,2, 27,0, 27,9, 28,6, 29,5, 30,4, 31 ,6, 32,3, 33,2, 33,8, 35,2, 36,5 y 37,4.
8. 8.- Una composición farmacéutica que comprende una sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. 9.- Un método para tratar un trastorno del sistema nervioso central en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7.
10. 10.- El método según la reivindicación 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona de depresión mayor, depresión de episodio aislado, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos a niños, depresión posparto, distimia, ciclotimia, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectívo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno esquizofreniforme, autismo, trastorno generalizado del desarrollo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia y fobias específicas.
11. 11-. El método según la reivindicación 10, en el que el trastorno es la esquizofrenia o trastorno bipolar.
12. 12.- El método según la reivindicación 11 , en el que el mamífero es un ser humano.
13. 13.- El método según la reivindicación 12, en el que el monofosfato de 7-[4-(4-naftalep-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino es la sal de monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 2 - 4.
14. 14.- Monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino para usar como un medicamento.
15. 15.- Monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino para usar como un medicamento para tratar la esquizofrenia o trastorno bipolar.
16. 16.- El monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H- [1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino según la reivindicación 15, en el que el monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en 2-zeta: 9,7, 10,2, 11 ,6, 12,0, 12,4, 12,9, 14,6, 5,3, 15,9, 16,3, 18,1 , 18,7, 19,3, 19,9, 20,3, 22,1 , 23,1 , 23,7, 24,4, 25,5, 26,5, 27,5, 28,1 , 29,4, 31 ,1, 31 ,5, 32,9, 34,4, 35,8, 36,6, 37,8, 39,5 y 40,8.
17. 17.- Composición que comprende el monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-¡l-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino para usar como un medicamento.
18. 18.- Composición que comprende el monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-ll-piperazin- 1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino para usar como un medicamento para tratar la esquizofrenia o trastorno bipolar.
19. 19.- La composición según la reivindicación 18, en la que el monofosfato de 7-[4- (4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihldro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona cristalino tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en 2-zeta: 9,7, 10,2, 11 ,6, 12,0, 12,4, 12,9, 14,6, 5,3, 15,9, 16,3, 18,1, 18,7, 19,3, 19,9, 20,5, 22,1 , 23,1 , 23,7, 24,4, 25,5, 26,5, 27,5, 28,1 , 29,4, 31 ,1 , 31 ,5, 32,9, 34,4, 35,8, 36,6, 37,8, 39,5 y 40,8.
20. 20.- Un procedimiento para fabricar un monofosfato de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona cristalino, que comprende la adición de ácido fosfórico a una solución de 7-[4-(4-naftalen-1-il-piperazin-1-il)-butoxi]-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona en un disolvente.
21. 21. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que el disolvente es etanol, acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y agua.