MX2008001336A - Uso de derivados de 5-amino-1h-pirrol-2-carbonitrilo sustituidos como moduladores del receptor de progesterona. - Google Patents
Uso de derivados de 5-amino-1h-pirrol-2-carbonitrilo sustituidos como moduladores del receptor de progesterona.Info
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Abstract
Se describe el uso de los compuestos de formula (I) (ver formula (I)) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define en la especificacion, para contracepcion, terapia de reemplazo hormonal, sincronizacion del estro, tratamiento de la dismenorrea, tratamiento del sangrado disfuncional uterino, tratamiento de fibroides miometriales uterinos, tratamiento de la endometriosis, tratamiento de la hipertrofia prostatica benigna, tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, seno, colon, prostata y pituitaria, y meningioma, induccion de amenorrea, sintomas relacionados con el ciclo, o tratamiento de sintomas del sindrome premenstrual y trastorno disforico premenstrual; tambien se proveen productos que contienen estos compuestos.
Description
USO DE DERIVADOS DE 5-AMINO-1H-PIRROL-2-CARBONITRILO SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE
PROGESTERONA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se han descrito agonistas y antagonistas del receptor de progesterona (PR), llamados también moduladores PR, para usarse en la contracepción y en una variedad de otras indicaciones. Se requieren moduladores PR novedosos que sean útiles como anticonceptivos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un aspecto se proveen usos de moduladores PR novedosos para terapia de reemplazo hormonal, para sincronizar el estro, y para el tratamiento de contracepción, enfermedad neoplásica hormonal, dismenorrea, síntomas relacionados con el ciclo, sangrado uterino disfuncional, fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, seno, colon, próstata, pituitaria y meningioma, los síntomas del síndrome premenstrual y el trastorno disfórico premenstrual, y para inducir amenorrea. En un aspecto adicional se proveen equipos que contienen los
compuestos aquí descritos. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se proveen métodos y productos útiles para la contracepción, terapia de reemplazo hormonal, sincronización del estro, tratamiento de sangrado uterino disfuncional, tratamiento de fibroides miometriales uterinos, tratamiento de endometriosis, tratamiento de hipertrofia prostática benigna, tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, seno, colon, próstata, pituitaria y meningioma, inducción de amenorrea, síntomas relacionados con el ciclo, o tratamiento de los síntomas del síndrome premenstrual y el trastorno disfórico premenstrual. El método incluye administrar a un mamífero hembra en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
Ri se selecciona del grupo que consiste en: H, SO2-alquilo de C Ce, SO2-cicloalquilo de C3-C8, SO2-alquilo de C Cß sustituido, SO2-arilo, S?2-arilo sustituido, SO2-heteroarilo, S02-heterociclo, S02-alquenilo de C3-C6, S?2-alquinilo de C3-C6, S?2-alquenilo de C3-C6 sustituido, SO2-alquinilo de C3-C6 sustituido, CN, C(O)-alquilo de C C6, C(O)-cicloalquilo de C3-C8, C(O)-alquilo de CrC6 sustituido, C(O)-arilo, C(O)-arilo sustituido, C(O)-heteroarilo, C(O)-heterociclo, C(O)-alquenilo de C3-C6, C(O)-alquinilo de C3-C6, C(O)-alquenilo de C3-C6 sustituido, C(O)-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(O)O-alquilo de C?-C6, C(O)O-cicloalquilo de C3-C8, C(O)O-alquilo de C C6 sustituido, C(O)O-arilo, C(O)O-arilo sustituido, C(O)O-heteroarilo, C(O)O-heterociclo, C(O)O-alquenilo de C3-C6, C(O)O-alquinilo de C3-C6, C(O)O-alquenilo de C3-C6 sustituido, C(O)0-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(O)NH-alquilo de C C6, C(O)NH-cicloalquilo de C3-C8, C(O)N-di-cicloalquilo de C3-C8l C(O)N-di-alquilo de C C6, C(O)N-di-alquilo de C Ce sustituido, C(O)NH-alquilo de C?-C6 sustituido, C(O)NH-arilo, C(O)N-(aril)2, C(O)NH-arilo sustituido, C(O)N-di-arilo sustituido, C(0)NH-heteroarilo, C(O)N-diheteroarilo, C(O)NH-heterociclo, C(O)N-diheterociclo, C(O)NH-alquenilo de C3-C6, C(O)NH-alquinilo de C3-C6, C(O)O-alquenilo de C3-C6 sustituido, y C(O)O-alquinilo de C3-C6 sustituido; o
Ri es un grupo enlazador con una segunda estructura de fórmula I para formar un dímero de fórmula I, dicho grupo enlazador se selecciona del grupo que consiste en C(O)- y S(O)2-; R2 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, alquilo de C C6 sustituido, cicloalquilo de C3-C6, SO2-alquilo, y SO2-alquilo sustituido; o RT y R2 están unidos formando -(C(R8)a( 9)b)c-S02-(C(R8)d(R9)e)f-
R8 y Rg son, independientemente, H, halógeno, o alquilo de C1 a
C6; a y b son, independientemente, de 0 a 2, siempre que a + b = 2; d y e son, independientemente, de 0 a 2, siempre que a + b = 2; c y f son, independientemente, de 0 a 5, siempre que uno de c y f sea mayor de 0; R3, R . R5 y RT se seleccionan independientemente de H, halógeno, CN, alquilo de C C6, alquilo de CrCe sustituido, -(CHmXn)zCHpXq, cicloalquilo de C3-C6, O-alquilo de CrC6, O-alquilo de CrCß sustituido, O-(CHmXn)zCHpXq, arilo, heteroaplo, heterociclo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, y heterociclo sustituido; X es halógeno; m y n son, independientemente, de 0 a 2, siempre que m + n = 2; p y q son, independientemente, de 0 a 3, siempre que p + q = 3; z es de 0 a 10; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6,
C(O)O-alquilo de CrCe, alquenilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6, cicloalquilo de C3-C6, y cicloalquilo de C3-C6 sustituido. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H, S?2-alquilo de CrC6 (sustituido o no sustituido), SO2-cicloalquilo de C3-C6, S?2-arilo (sustituido o no sustituido), S02-heteroarilo o CN; R2 es H o alquilo de CrCe (sustituido o no sustituido); R3, R4, R5 y Re se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de CrCß (sustituido o no sustituido), cicloalquilo de C3-C6, y O-alquilo de C C6 (sustituido o no sustituido); y R7 es H o alquilo de CrC6. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: RT es H, SO2-alquilo de C C , SO2-cicloalquilo de C3-C5, o CN; R2 es H; R3, R4> R5 y Re se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de CrCß (sustituido o no sustituido), y O-alquilo de CrCß (sustituido o no sustituido); y R7 es H o alquilo de CrC6. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es SO2-alquilo de CrC4;
R2 es H;
R7 es alquilo de CrCß. En una modalidad más, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es SO2-alquilo de C3-C6, dicho alquilo siendo ramificado; R2 es H; R3, R , R5 y Re son H; y R7 es alquilo de C-i. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es S?2-cicloalquilo de C3-C5; R2 es H;
R7 es alquilo de C-i. En una modalidad adicional, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es C(O)-alquilo de CrCß o C(O)-cicloalquilo de C3-C5; R3, R4> R5 y Re se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de CrCß, y O-alquilo de CrCß; y R7 es H o alquilo de CrCe. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ri es C(O)-alquilo de C C o C(O)-cicloalquilo de C3-C6;
R7 es alquilo de C-i. En una modalidad más, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R-\ se selecciona de CO(NH2), CN, C(O)-heteroarilo, en donde el heteroarilo es un furano, C(O)arilo, en donde el arilo es un anillo de fenilo, S?2-arilo sustituido, en donde el aplo sustituido es un alquilfenilo y en donde el alquilo se selecciona de isopropilo y metilo, C(O)O-alquilo de CrC3, SO2-alquilo de C2-C6 sustituido, en donde el alquilo está sustituido con uno o más de halógeno o CF3, y SO2-alquilo, en donde el alquilo es ramificado. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo enlazador de C(O) con una segunda estructura de fórmula (I), formando un dímero de la misma. En una modalidad más, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona de H y S?2-alquilo de CrC . En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 se selecciona de H, alquilo de CrC3, halógeno seleccionado del grupo que consiste en F y Cl, y O-alquilo de CrC3. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de H y O-alquilo de CrC3. En una modalidad más, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 se selecciona de H, alquilo de C C3; un halógeno seleccionado de F y Cl, y O-alquilo de CrC3. En otra modalidad más, el compuesto tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 se selecciona de H y un halógeno, en donde el halógeno es flúor. En otra modalidad, el compuesto tiene la estructura de la fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es alquilo de d. De esta manera, en una modalidad, se utilizan los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R-i o R2 es un SO2-alquilo de CrC4 (sustituido o no sustituido). En otra modalidad, se utilizan los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son cianamidas, es decir, en donde Ri es un grupo CN. En otra modalidad, se utilizan los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R-i es un carbamato o una amida. En una modalidad más, los compuestos de fórmula I incluyen: 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(4-amino-3-fluorofenil)-1 -metil-
1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-furamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-3-metilbutanamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-metilpropanamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propanamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]butanamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]acetamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]benzamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]ciclobutano-carboxamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]ciclohexano-carboxamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-metilacrilamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de etilo; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de isobutilo; N, N'-bis[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]urea; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]butano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2, 2, 2-trifluoroetanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-isopropilbencenosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]bencenosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-metilbencenosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propano-2-sulfonamida; N-[4-(5-c¡ano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]etanosulfonamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metilfeniljcianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-etilfenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-propilfenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-
pirrol-2-il)-2-isopropilfenil]cianamida; [2-cloro-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]cianamida; [2-fluoro-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metoxifenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-metoxifenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-metilfeniljcianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metilcianamida; 5-(4-amino-2-f luorofenil)- 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]metanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]etanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propano-1 -sulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]butano-1 -sulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propano-2-sulfonamida; 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; ?/-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-metanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-etanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2, 5-difluorofenil]-propano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-butano-1-sulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-propano-2-sulfonamida; 5-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-metanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-etanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-propano-1 -sulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)-fenil]butano-1 -sulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3- (trifluorometil)fenil]propano-2-sulfonamida; 5-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-
il)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2- (trifluorometoxi)fenil]metanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]etanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1 -sulfonamida; 2-ciano-5-{4-{(etilsulfonil)amino]-fenil}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo; ?/-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -etil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-etanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1-propil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; ?/-[4-(1-butil-5-ciano-1H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; ?/-[4-(1-alil-5-ciano-1H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1-prop-2-in-1-il-1H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; ?/-{4-[5-ciano-1-(3-fenilpropil)-1 H-pirrol-2-il]fenil}etanosulfonamida; 5-(4-amino-2-cianofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; ?/-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)f enil]-metanosulfonamida; ?/-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-etanosulfonamida; ?/-[3-ciano-4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil]propano-1-sulfonamida; ?/-[2-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-metano-sulfonamida; 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]-metanosulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]etano-sulfonamida; ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]propano-1 -sulfonamida; o ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]butano-1 -sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito o profármaco de los mismos.
Los compuestos utilizados que aquí se describen pueden contener uno o más centros asimétricos y así pueden producir isómeros ópticos y diasterómeros. Aunque se muestran sin considerar la esteroquímica, los compuestos pueden incluir isómeros ópticos y diasterómeros; estereoisómeros racémicos y estereoisómeros enantioméricamente puros R y S resueltos; otras mezclas de los estereoisómeros R y S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" se usa para referirse a grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta y ramificada. En una modalidad, un grupo alquilo tiene de 1 a cerca de 8 átomos de carbono (es decir, Ci, C2, C3, C , C5 C6, C7, o C8). En otra modalidad, un grupo alquilo tiene de 1 a cerca de 6 átomos de carbono (es decir, Ci, C2, C3, C4, C5 o C6). En una modalidad adicional, un grupo alquilo tiene de 1 a cerca de 4 átomos de carbono (es decir, C-i, C2, C3, o C4). El término "cicloalquilo", como se usa aquí, se refiere a grupos de hidrocarburo cíclico alifático saturado. En una modalidad, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a cerca de 8 átomos de carbono (es decir, C3, C4, C5, Ce, C7, o C8). En otra modalidad, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a cerca de 6 átomos de carbono (es decir, C3, C4, C5 o Ce). El término "alquenilo" se usa aquí para referirse a grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. En una modalidad, un grupo alquenilo contiene de 3 a cerca de 8 átomos de carbono (es decir, C3, C4, C5, C6, C7, o C8). En otra modalidad, los
grupos alquenilo tienen 1 o 2 enlaces dobles carbono-carbono y de 3 a cerca de 6 átomos de carbono (es decir, C3, C , C5 o C6). El término "alquinilo" se usa aquí para referirse a grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono. En una modalidad, un grupo alquinilo tiene de 3 a cerca de 8 átomos de carbono (es decir, C3, C , C5, C6, C7, o C8). En otra modalidad, un grupo alquinilo contiene 1 o 2 enlaces triples carbono-carbono y de 3 a cerca de 6 átomos de carbono (es decir, C3, C , C5, o C6). Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido", se refieren a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes que incluyen, sin limitación, halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, grupos heterocíclicos, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, amino y ariltio. El término "arilo", como se usa aqui, se refiere a un sistema carbocíclico aromático, por ejemplo de aproximadamente 6 a 14 átomos de carbono, que puede incluir un solo anillo o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados entre sí, en donde por lo menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo y fluorenilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que está sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen halógeno, CN, OH, NO2,
amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino y ariltio, dichos grupos pueden estar sustituidos. Convenientemente, un grupo arilo sustituido está sustituido con 1 a cerca de 4 sustituyentes. El término "heterociclo" o "heterociclico", como se usa aquí, se puede usar intercambiablemente para referirse a anillos heterociclicos estables, monocíclicos o multicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 3 a 9 miembros. El anillo heterocíclico tiene en su cadena principal átomos de carbono y uno o más heteroátomos que incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, el anillo heterocíclico tiene de 1 a cerca de 4 heteroátomos en la cadena principal del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en la cadena principal del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar oxidados. El término "heterociclo" o "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo está fusionado con un anillo de arilo de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. El anillo heterocíclico puede estar unido al anillo de arilo mediante un heteroátomo o un átomo de carbono, siempre que la estructura del anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable. En una modalidad, el anillo heterocíclico incluye sistemas multicíclicos que tiene de 1 a 5 anillos. Se conoce una variedad de grupos heterocíclicos e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos mixtos que contienen heteroátomos,
anillos fusionados que contienen heteroátomos, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, piranilo, pironilo, dioxinilo, piperazinilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, benzopiranilo, benzoxazinilo y xantenilo. El término "heteroarilo", como se usa aquí, se refiere a un anillo aromático estable que contiene un heteroátomo, monociclico o multicíclico, de 5 a 14 miembros. El anillo heteroarilo tiene en su cadena principal átomos de carbono y uno o más heteroátomos que incluyen átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene de 1 a cerca de 4 heteroátomos en la cadena principal del anillo. Cuando el anillo heteroarilo contiene átomos de nitrógeno o azufre en la cadena principal del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar oxidados. El término "heteroarilo" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heteroarilo está fusionado con un anillo arilo. El anillo heteroarilo puede estar unido al anillo arilo mediante un heteroátomo o un átomo de carbono, siempre que la estructura del anillo heterociclico resultante sea químicamente estable. En una modalidad, el anillo heteroarilo incluye sistemas multicíclicos que tienen de 1 a 5 anillos. Se conoce una variedad de grupos heteroarilo que incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos mixtos que contienen heteroátomos,
anillos fusionados que contienen heteroátomos, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, anillos de furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, azepinilo, tienilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benzazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, acridinilo, carbazolilo y purinilo. El término "heterociclo sustituido" y "heteroarilo sustituido", como se usan aquí, se refieren a un grupo heterociclo o heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino y ariltio. Un grupo heterociclo o heteroarilo sustituido puede tener 1 , 2, 3, o 4 sustituyentes. El término "ariltio", como se usa aquí, se refiere al grupo S(arilo), en donde el punto de unión es mediante el átomo de azufre y el grupo arilo puede estar sustituido como se indica arriba. El término "alcoxi", como se usa aquí, se refiere al grupo O(alquilo), en donde el punto de unión es mediante el átomo de oxígeno y grupo alquilo puede estar sustituido como se indica arriba. El término "ariloxi", como se usa aqui, se refiere al grupo O(arilo), en donde el punto de unión es mediante el átomo de oxigeno y grupo arilo puede estar sustituido como se indica arriba. El término "alquilcarbonilo", como se usa aquí, se refiere al grupo
C(O)(alquilo), en donde el punto de unión es mediante el átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo puede estar sustituido como se indica arriba. El término "alquilcarboxi", como se usa aquí, se refiere al grupo C(O)O(alquilo), en donde el punto de unión es mediante el átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo puede estar sustituido como se indica arriba. El término "alquilamino", como se usa aquí, se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias en donde el punto de unión es mediante el átomo de nitrógeno y los grupos alquilo pueden estar sustituidos como se indica arriba. Los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. El término "halógeno", como se usa aquí, se refiere a los grupos Cl, Br, F o I. Los compuestos pueden abarcar formas tautoméricas de las estructuras aquí provistas, caracterizados por la bioactividad de las estructuras dibujadas. Además, los compuestos se pueden usar en forma de sales derivadas de bases, metales alcalinos o metales alcalinotérreos farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar de bases inorgánicas, convenientemente sales de metal alcalino, por ejemplo sodio, litio o potasio, y bases orgánicas tales como amonio, mono-, di- y trimetilamonio, mono-, di- y trietilamonio, mono-, di- y tripropilamonio (iso y normal), etil-dimetilamonio, bencildimetilamonio, ciclohexilamonio, bencil-
amonio, dibencilamonio, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, piperazinio, 1-metilpiperidinio, 4-etilmorfolinio, 1-isopropilpirrolidinio, 1 ,4-dimetilpiperazinio, 1-n-butil-piperidinio, 2-metilpiperidinio, 1 -etil-2-metilpiperidinio, mono-, di- y trietanolamonio, etil-dietanolamonio, n-butilmonoetanolamonio, tris-(hidroximetil)metilamonio, fenilmono-etanolamonio, y similares. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos fisiológicamente aceptables pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en forma de esteres y carbamatos. También se pueden utilizar otras formas convencionales de "profármacos", que cuando se suministran en dicha forma se convierten in vivo en la porción activa. Estas sales, así como otros compuestos, pueden estar en forma de esteres, carbamatos y otras formas convencionales de "profármaco", que cuando se administran en dicha forma, se convierten in vivo en la porción activa. En una modalidad, los profármacos son esteres. Véase por ejemplo B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). Como se describe aquí, los compuestos de fórmula I, o sus sales, profármacos o tautómeros, son suministrados en regímenes para fines de contracepción, terapéuticos o profilácticos, como aquí se describe. Los compuestos que aquí se exponen también abarcan "metabolitos" que son productos únicos formados por el procesamiento de los compuestos por parte de la célula o el paciente. Convenientemente, los
metabolitos se forman in vivo. Los compuestos son preparados fácilmente por un experto en la materia de acuerdo con los siguientes esquemas, partiendo de materiales iniciales disponibles comercialmente o materiales iniciales que se pueden preparar usando los procedimientos de la literatura. Estos esquemas muestran la preparación de compuestos representativos. Variaciones de estos métodos u otros métodos conocidos pueden ser utilizadas fácilmente por el experto en la materia dada la información aqui provista.
ESQUEMA 1
De acuerdo con el esquema 1 , una bromoanilina (1) adecuadamente sustituida se convierte en el compuesto 3 bajo la acción de un catalizador de paladio y un socio de acoplamiento adecuado, tal como un ácido borónico o un derivado de estaño. La anilina también puede ser un derivado de cloro, yodo o sulfonato. El socio de acoplamiento se puede formar in situ a partir del pirrol (7) y diisopropilamida de litio y un
trialquilborato, o puede ser el ácido borónico preformado (2), como se describe en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. No. US-2005-0272702-A1 , del mismo beneficiario, que se incorpora aquí como referencia. La fuente de paladio normalmente es tetrakis(trifenilfosf?na)paladio (0), u otra fuente adecuada tal como dibencilidenacetona de paladio, en presencia de tributilfosfina (Fu, G. C. y otros, Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020). Hartwig y otros, Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553, describen sistemas catalizadores alternos. También se requiere una base en la reacción; las elecciones normales son carbonato de sodio o potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La elección de disolventes incluye tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), dioxano, etanol, agua y tolueno. Dependiendo de la reactividad de los socios de acoplamiento y los reactivos, la reacción se puede realizar a la temperatura de ebullición del disolvente, o se puede acelerar bajo irradiación de microondas si fuera necesario. Los compuestos 4 en donde Ri contiene una amida, son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3 por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos que incluyen cloruros de ácido y ácidos carboxílicos combinados con un reactivo activador tal como diciciohexil-carbodiimida (DCC), clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-?/-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfonio (el reactivo de PyBOP®); o para más ejemplos véase por ejemplo R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations",
segunda edición, John Wiley & Sons (1999). Los compuestos 4 en donde R^ contiene un carbamato son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3 por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos que incluyen cloroformiatos o carbonatos activados. Los compuestos 4, en donde R-contiene una sulfonamida son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3, por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos que incluyen cloruros de sufonilo o ácidos sulfónicos, combinados con un reactivo activador. Los compuestos 4 en donde Ri contiene una cianamida son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3, por reacción con reactivos electrofílicos tales como bromuro de cianógeno. Los compuestos 4 en donde Ri contiene una urea son fácilmente accesibles a partir de los compuestos 3, por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos que incluyen fosgeno (seguido por reacción con una amina), cloruros de carbamoilo e isocianatos. Estas reacciones se efectúan en un disolvente químicamente compatible que incluye cloruro de metileno, THF, dimetilformamida (DMF), o piridina, en presencia de una base de amina tal como piridina, trietilamina (TEA), o diisopropiletilamina. Las sales de metal que incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, también son bases adecuadas para la reacción. La anilina 3 también se puede pretratar con una base fuerte, que incluye bases de alquil-litio, ter- butóxido de potasio, hexametildisilazida de sodio y bases similares, en un disolvente aprótico como éter o THF, y después se hace reaccionar con el reactivo electrofílico. Alternativamente, la anilina 3 se puede disolver
directamente en un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o cloroformiato, en ausencia de disolvente o base para generar los compuestos 4. Los compuestos 5 son fácilmente accesibles partiendo de los compuestos 4 por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos tales como cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos, bromuro de cianógeno, isocianatos y agentes alquilantes. Los agentes alquilantes están comprendidos comúnmente de un alcano que tiene un grupo saliente adecuado, tal como bromuro, yoduro, cloruro o sulfonato. Los ejemplos comunes de agentes alquilantes son yoduro de metilo, bromuro de bencilo, bromuro de propilo, cloruro de alilo y bromuro de propargilo. El derivado correspondiente de ácido carboxílico o ácido sulfónico y un reactivo activador adecuado, también se pueden hacer reaccionar con los compuestos 4 para dar los compuestos 5. Estas reacciones se efectúan en un disolvente adecuado que incluyen cloruro de metileno, THF, DMF o piridina, en presencia de una base de amina tal como piridina, trietilamina, o diisopropiletilamina. Las sales de metal que incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio también son bases adecuadas para la reacción. El derivado de anilina 4 también se puede pretratar con una base fuerte, incluyendo una base de alquil-litio, ter-butóxido de potasio, hexametildisilazida de sodio y bases similares, en un disolvente aprótico como éter o THF, y después se hace reaccionar con el reactivo electrofílico. Alternativamente, el derivado de anilina 4 se puede disolver directamente en un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o cloroformiato, en ausencia de disolvente o base para
generar los compuestos 5.
ESQUEMA 2
En el esquema 2 se muestra un método alternativo para la producción de los compuestos 4 y 5. Los compuestos 8, en donde Ri contiene una amida, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos que incluyen cloruros de ácido y ácidos carboxílicos, combinados con un reactivo activador. Los compuestos 8, en donde Ri contiene un carbamato, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos, que incluyen cloroformiatos o carbonatos activados. Los compuestos 8, en donde R- contiene una sulfonamida, son fácilmente
accesibles a partir de la anilina 1 por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos que incluyen cloruros de sulfonilo o ácidos sulfónicos. combinados con un reactivo activador tal como DCC, EDC, el reactivo de PyBOP®, o para más ejemplos véase por ejemplo R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", segunda edición, John Wiley & Sons (1999). Los compuestos 8, en donde R-i contiene una cianamida, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos tales como bromuro de cianógeno. Los compuestos 8, en donde Ri contiene una urea, son fácilmente accesibles a partir de la anilina 1 por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos que incluyen fosgeno (seguido por reacción con una amina), cloruros de carbamoilo e isocianatos. Estas reacciones se efectúan en un disolvente químicamente compatible que incluye cloruro de metileno, THF, dimetilformamida (DMF), o piridina, en presencia de una base de amina tal como piridina, trietilamina (TEA), o diisopropiletilamina. También son adecuadas para la reacción las sales de metal que incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio. La anilina 1 también se puede pretratar con una base fuerte, que incluye bases de alquil-litio, ter-butóxido de potasio, hexametildisilazida de sodio y bases similares, en un disolvente aprótico como éter o THF, y después se hace reaccionar con el reactivo electrofílico. Alternativamente, la anilina 1 se puede disolver directamente en un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o cloroformiato en ausencia de disolvente o base para generar los compuestos 8.
Los compuestos de bromoanilina 9 son fácilmente accesibles a partir de los compuestos de bromoanilina 8 sustituidos, por reacción con una amplia variedad de reactivos electrofílicos tales como cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos, bromuro cianógeno, isocianatos y agentes alquilantes. Los agentes alquilantes están comprendidos comúnmente de un alcano que tiene un grupo saliente adecuado tal como bromuro, yoduro, cloruro o sulfonato. Los ejemplos comunes de agentes alquilantes son yoduro de metilo, bromuro de bencilo, bromuro de propilo, cloruro de alilo y bromuro de propargilo. El derivado correspondiente de ácido carboxílico o ácido sulfónico y un reactivo activador adecuado también se puede hacer reaccionar con los compuestos 8 para dar los compuestos 9. Estas reacciones se efectúan en un disolvente adecuado que incluye cloruro de metileno, THF, DMF o piridina, en presencia de una base de amina tal como piridina, trietilamina, o diisopropiletilamina. También son adecuadas como bases para la reacción las sales de metal que incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio. El derivado de anilina 8 también se puede pretratar con una base fuerte, incluyendo una base de alquil-litio, ter-butóxido de potasio, hexametildisilazida de sodio y bases similares, en un disolvente aprótico como éter o THF, y después se hace reaccionar con el reactivo electrofílico. Alternativamente, el derivado de anilina 8 se puede disolver directamente en un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o cloroformiato, en ausencia de disolvente o base para generar los compuestos 9.
La bromoanilina 8 o la bromoanilina 9 sustituidas son convertidas al compuesto 4 o al compuesto 5, respectivamente, bajo la acción de un catalizador de paladio y un socio de acoplamiento adecuado, tal como un ácido borónico o un derivado de estaño. La anilina también puede ser un derivado de cloro, yodo o derivado de sulfonato. El socio de acoplamiento se puede formar in situ a partir del pirrol (7) (véase el esquema 1) y diisopropilamida de litio y un trialquilborato, o puede ser el ácido borónico preformado (2). La fuente de paladio normalmente es tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0), u otra fuente adecuada, tal como dibencilidenacetona de paladio, en presencia de tributilfosfina (Fu, G. C. y otros, Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020; para sistemas catalizadores alternativos véase también Hartwig y otros, Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553). También se requiere una base en la reacción; las elecciones normales son carbonato de sodio o potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La elección de disolventes incluye THF, dimetoxietano, dioxano, etanol, agua y tolueno. Dependiendo de la reactividad de los socios de acoplamiento y los reactivos, la reacción se puede realizar a la temperatura de ebullición de los disolventes, o se puede acelerar bajo irradiación de microondas si fuera necesario. En los métodos y equipos se pueden usar composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se incluyen métodos de tratamiento que incluyen administrar a un mamífero una cantidad efectiva de
uno o más compuestos como se describen arriba, como moduladores del receptor de progesterona. Los compuestos se pueden utilizar en métodos de contracepción, terapia de reemplazo hormonal, tratamiento o prevención de enfermedad neoplásica benigna o maligna, fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, seno, colon, próstata, pituitaria, meningioma y otros tumores dependientes de hormona; dismenorrea; sangrado uterino disfuncional; y síntomas del síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; para inducir amenorrea, y síntomas relacionados con el ciclo. Usos adicionales de los presentes reguladores del receptor de progesterona incluyen la sincronización del estro en el ganado. El término "síntomas relacionados con el ciclo" se refiere a síntomas sicológicos y físicos asociados con el ciclo menstrual de una mujer, originados en la fase luteica del ciclo menstrual. Se ha informado que la mayoría de las mujeres experimentan síntomas relacionados con el ciclo. Generalmente los síntomas desaparecen después del inicio de la menstruación y el paciente no presenta los síntomas durante el resto de la fase folicular. La naturaleza cíclica de las variaciones del síntoma es característica de los síntomas relacionados con el ciclo. Ocurren síntomas relacionados con el ciclo en aproximadamente 95% de las mujeres que experimentan ciertos cambios físicos o de humor con sus ciclos menstruales. Únicamente alrededor de una tercera parte de estas
mujeres experimentan síntomas relacionados con el ciclo moderados a severos. El número, tipo, severidad y patrón de los síntomas antes de la menstruación varían en las mujeres. Una cosa común de todos los tipos de síntomas relacionados con el ciclo es la disminución o eliminación de los síntomas en las dos semanas después de la menstruación y hasta la ovulación. El término "síntomas relacionados con el ciclo" se refiere a síntomas sicológicos (por ejemplo cambio de humor, irritabilidad, ansiedad, falta de concentración o reducción del deseo sexual) y síntomas físicos (por ejemplo dismenorrea, sensibilidad del seno, distensión abdominal, fatiga o antojos de comida), asociados con el ciclo menstrual de una mujer. Los síntomas relacionados con el ciclo ocurren después de la ovulación pero antes de la menstruación, y normalmente terminan al empezar el periodo menstrual o brevemente después. Los síntomas relacionados con el ciclo incluyen, sin limitación, dismenorrea y síntomas relacionados con el ciclo de moderados a severos. Convenientemente, los moduladores PR se formulan para su suministro mediante cualquier vía adecuada que incluye por ejemplo transdérmica, mucosal (intranasal, bucal, vaginal), oral, parenteral, etc., mediante cualquier dispositivo de suministro adecuado que incluye, por ejemplo, parches transdérmicos, cremas o geles tópicos, anillo vaginal, entre otros. Cuando los compuestos se utilizan para las aplicaciones
anteriores, se pueden combinar con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo disolventes, diluentes y similares, y se pueden administrar por vía oral en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, aproximadamente de 0.05% a 5% de un agente de suspensión, jarabes que contienen por ejemplo aproximadamente de 10% a 50% de azúcar, y elíxires que contienen, por ejemplo, aproximadamente de 20% a 50% de etanol, etcétera, o por vía parenteral en forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles que contienen aproximadamente de 0.05% a 5% de un agente de suspensión en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 25% a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, de preferencia entre 5% y 60% en peso. La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular usado, el modo de administración y la severidad de la condición tratada. En una modalidad se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos a una dosis diaria de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del animal, administrados convenientemente como dosis divididas de una a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayoria de los mamíferos grandes la dosis diaria total es aproximadamente de 1 mg a 100 mg, y mejor aproximadamente de 2 mg a 80 mg. Las formas de dosis adecuadas para uso interno incluyen aproximadamente de 0.5 mg a 500 mg
del compuesto en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas, o la dosis se puede reducir proporcionalmente según lo dicten las exigencias de la situación terapéutica. Los compuestos se pueden administrar por vía oral y también por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, aunque los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicol, agentes tensoactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceite de maíz, cacahuate y ajonjolí, según sea apropiado para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Se pueden incluir ventajosamente adyuvantes usados habitualmente en la preparación de las composiciones farmacéuticas, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores y antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). Las composiciones farmacéuticas, desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración, son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas duras o líquidas. Es deseable la administración oral de los compuestos. Los compuestos también se pueden administrar por vía parenteral o ¡ntraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de los
compuestos como o una base libre o sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua, mezclada convenientemente con un agentes tensoactivos tales como hidroxipropilceluosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, liquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de uso y almacenamiento, estas preparaciones contienen un conservador para impedir el crecimiento de los microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que tenga buena jeringabilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehiculo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo agua, etanol (por ejemplo glicerol, proplenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceite vegetal. Los compuestos también se pueden administrar mediante un anillo vaginal. Convenientemente, el uso del anillo vaginal se programa para el ciclo de 28 días. En una modalidad, el anillo se inserta en la vagina y permanece en su lugar durante 3 semanas. Durante la cuarta semana se retira el anillo vaginal y ocurre la menstruación. La siguiente semana se inserta un nuevo anillo para usarse otras 3 semanas hasta el momento del
siguiente periodo. En otra modalidad, el anillo vaginal se inserta semanalmente y se reemplaza durante tres semanas consecutivas. Después de una semana sin el anillo se inserta un nuevo anillo para empezar un nuevo régimen. En otra modalidad, el anillo vaginal se inserta durante periodos más largos o más cortos. Para usar en el anillo vaginal, un compuesto modulador PR se formula de modo similar al que se describe para los compuestos anticonceptivos previamente descritos para suministro por medio de un anillo vaginal. Véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 5,972,372; 6,126,958; y 6,125,850. En otro aspecto, el compuesto modulador PR se suministra mediante un parche transdérmico. Convenientemente, el uso del parche se programa para el ciclo de 28 días. En una modalidad, el parche se aplica por medio de un adhesivo adecuado sobre la piel, en donde permanece en su lugar durante una semana y se reemplaza semanalmente durante un periodo total de tres semanas. Durante la cuarta semana no se aplica el parche y ocurre la menstruación. La siguiente semana se aplica un nuevo parche para usarse y empezar un nuevo régimen. En otra modalidad, el parche permanece en su lugar durante periodos más largos o más cortos. En una modalidad se proveen regímenes cíclicos que incluyen la administración de un modulador PR solo. En otra modalidad, el régimen cíclico incluye la administración de un modulador PR en combinación con estrógeno o progestina, o ambos. Las progestinas particularmente deseables
se pueden seleccionar de las que se describen en las patentes de EE. UU.
Nos. 6,355,648; 6,521 ,657; 6,436,929; 6,540,710; y 6,562,857; y la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. No. 2004-0006060-A1.
Otras progestinas se conocen en la técnica y se pueden seleccionar fácilmente. En una modalidad se proveen regímenes de combinación con el agonista PR (es decir, progestina) tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dih¡dro-2H-3,1 -benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. También se incluyen regímenes de administración que se realizan durante 28 días consecutivos. Estos regímenes pueden ser continuos o pueden incluir una porción terminal del ciclo, por ejemplo de 0 a 7 días, sin la administración de progestina, estrógenos ni antiprogestinas.
Véanse por ejemplo los regímenes descritos en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. No. US-2006-0009509-A1 , que se incorpora aquí como referencia. Los regímenes aquí descritos se pueden utilizar para la contracepción o para cualquier otra de las indicaciones aquí descritas.
Cuando se administran para contracepción, las composiciones se pueden formular en dosis unitarias orales. Cuando se utilizan para la contracepción, los moduladores PR se pueden administrar a una mujer en edad reproductiva, solos o en combinación con un estrógeno. Durantes los primeros 14 a 24 días del ciclo se administra un agente progestacional, convenientemente a una escala de dosis equivalente a una actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a 150
µg de levonorgestrel por día, más convenientemente equivalente a una actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a 100 µg de levonorgestrel por día. Después se puede administrar un modulador PR como aquí describe, solo o en combinación como un estrógeno, durante un periodo de 1 a 11 días, para empezar cualquier día del ciclo entre los dias 14 y 24. El modulador PR en estas combinaciones se puede administrar a una dosis de aproximadamente 2 µg a aproximadamente 50 µg por dia, y el estrógeno se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 35 µg por día. En una administración oral, un paquete o equipo que contiene 28 tabletas incluirá una tableta de placebo para aquellos dias en los que no se administre el modulador PR de fórmula I, ni progestina ni estrógeno. Los agentes progestacionales incluyen, sin limitación, tanaproget, levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato de noretindrona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestrol, o (17-desacetil)norgestimato. Entre las progestinas deseables para usar en las combinaciones están levonorgestrel, gestodeno y trimegestona. Los ejemplos de los regímenes administrados por vía oral durante un ciclo de 28 días incluyen la administración de un agente progestacional únicamente durante los primeros 21 días, a una dosis diaria equivalente a una actividad progestional de aproximadamente 35 µg a 100 µg de levonorgestrel. Entonces se puede administrar un compuesto modulador
PR de fórmula I a una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a 200 mg del día 22 al dia 24, seguido por ninguna administración o administración de un placebo de los días 25 al 28. Es más conveniente que las dosis diarias de cada ingrediente activo relevante se incorporen en una sola dosis unitaria combinada diaria, totalizando 28 unidades diarias para el ciclo de 28 días. En otro régimen, un agente progestacional se puede coadministrar durante los primeros 21 días, a una dosis diaria equivalente a una actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a 150 µg de levonorgestrel, convenientemente equivalente a una actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a 100 µg de levonorgestrel, con un estrógeno, tal como etinilestradiol, a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 µg a 35 µg. Este se puede continuar como se describe arriba con un modulador PR administrado a una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a 250 mg del día 22 al día 24, seguido por ninguna administración o administración de un placebo durante los días 25 a 28. Otro régimen incluirá la coadministración los días 1 al 21 de un agente progestacional, por ejemplo levonorgestrel, administrado a una dosis diaria equivalente a una actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a 100 µg de levonorgestrel, y un estrógeno como etinilestradiol, a una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 µg a 35 µg. Esto irá seguido los días 22 a 24 por la coadministración de un modulador PR (1 a 250 mg/día) y un estrógeno, tal como etinilestradiol, a una dosis diaria de aproximadamente 10 µg a 35 µg. Del día 25 al día 28 este régimen puede continuar con ninguna
administración o administración de un placebo. También se incluyen equipos o empaques de formulaciones farmacéuticas diseñados para usarse en los regímenes aquí descritos. Estos equipos convenientemente están diseñados para la administración oral diaria durante un ciclo de 28 dias, convenientemente para una administración oral por día, y organizados a fin de indicar una sola formulación oral o una combinación de formulaciones orales por tomar cada dia del ciclo de 28 dias. Convenientemente, cada equipo incluirá tabletas orales por tomar cada uno de los días especificados, convenientemente una tableta oral contendrá cada una de las dosis diarias combinadas indicada. De acuerdo con los regímenes anteriormente descritos, un equipo de 28 días incluirá (a) una fase inicial de 14 a 21 dosis unitarias diarias de un agente progestacional equivalente a una actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a 150 µg de levonorgestrel, convenientemente equivalente a una actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a 100 µg de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias de un compuesto modulador PR de fórmula I, cada dosis unitaria diaria conteniendo el compuesto modulador PR a una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a 250 mg; y (c) opcionalmente una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo en los cuales no se administra modulador PR (es decir, antiprogestina ni progestina) ni estrógeno. En una modalidad de este equipo, la fase inicial incluye 21 dosis
unitarias diarias como se describe en el párrafo anterior, una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias para los días 22 a 24 de un compuesto modulador PR de fórmula I, y una tercera fase opcional de 4 dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable durante cada uno de los días 25 a 28. En otra modalidad, un régimen o equipo empacado de un ciclo de 28 días contiene una primera fase de 18 a 21 dosis unitarias diarias, más convenientemente 21 días, como se describe en los párrafos anteriores, e incluye además como estrógeno etinilestradiol a una dosis diaria de aproximadamente 10 µg a 35 µg; una segunda fase de 1 a 7 dosis unitarias diarias, convenientemente 4 dosis unitarias diarias, como se describe arriba, y un placebo opcional para cada uno de los 0-9 días restantes, o aproximadamente 4 días, en el ciclo de 28 días en el que no se administra agente pregestacional, estrógeno ni antiprogestina. Un régimen o equipo empacado de 28 días contiene (a) una primera fase de 18 a 21 dosis unitarias diarias, cada una conteniendo un agente progestacional, a una dosis diaria equivalente a una actividad progestacional de aproximadamente 35 µg a 150 µg de levonorgestrel, convenientemente equivalente a una actividad de aproximadamente 35 µg a 100 µg de levonorgestrel, y etinilestradiol a una dosis diaria de aproximadamente 10 µg a 35 µg; (b) una segunda fase de 1 a 7 dosis unitarias diarias, cada dosis unitaria diaria conteniendo un modulador PR a una concentración de 1 mg a 250 mg, y etinilestradiol a una concentración de
aproximadamente 10 µg a 35 µg; y (c) opcionalmente un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los 0-9 días restantes del ciclo de 28 días en los que no se administra agente pregestacional, estrógeno ni antiprogestina. En una modalidad, el empaque o equipo recién descrito incluye una primera fase de 21 dosis unitarias diarias; una segunda fase de 3 dosis unitarias diarias para los días 22 a 24, cada dosis unitaria diaria conteniendo un modulador PR de fórmula I a una concentración de 2 mg a 200 mg, y etinilestradiol a una concentración de aproximadamente 10 µg a 35 µg; y opcionalmente una tercera fase de 4 dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28. En cada uno de los regímenes y equipos recién descritos, es conveniente que la dosis diaria de cada componente farmacéuticamente activo del régimen permanezca fija en cada fase particular en la que se administra. También se entiende que las dosis unitarias diarias descritas se administran en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y tercera fase. Para ayudar a facilitar el cumplimiento de cada régimen, también es conveniente que los equipos contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo. Es deseable también que cada empaque o equipo incluya indicaciones para cada día del ciclo de 28 días, tal como un paquete de burbujas marcado o los paquetes dispensadores de disco conocidos en la técnica. En algunas modalidades, las dosis unitarias diarias de la primera fase tienen un color, y las dosis unitarias diarias de la
segunda fase tienen un color diferente. Como se usan aquí, se entiende que los términos agentes antiprogestacionales, antiprogestinas y antagonistas del receptor de progesterona son sinónimos. De modo similar, se entiende que las progestinas, agentes progestacionales y agonistas del receptor de progesterona se refieren a compuestos de la misma actividad. Estos regímenes de dosificación se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas de cada componente, o la dosis se puede aumentar o reducir proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. En las descripciones de la presente la referencia a una dosis unitaria diaria también puede incluir unidades divididas que se administran en el transcurso de cada día del ciclo contemplado. También se proveen equipos y dispositivos de suministro que contienen los compuestos para una variedad de otros usos terapéuticos como aquí se describe. Dichos equipos contienen componentes además de los compuestos, que incluyen por ejemplo instrucciones para suministrar los compuestos, diluentes, frascos, jeringas, material de empaque, entre otras cosas. Dichos equipos se pueden adaptar opcionalmente para la aplicación seleccionada, por ejemplo para la terapia de reemplazo hormonal, el tratamiento y prevención de fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio,
ovario, seno, colon, próstata, pituitaria, meningioma, y otros tumores dependientes de hormona, o la sincronización del estro en el ganado. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención y no limitan su alcance. El experto en la materia apreciará que aunque se describen reactivos y condiciones especificas en los siguientes ejemplos, se pueden hacer modificaciones que están abarcadas por el espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 5-(4-Aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2 -carbonitrilo
Se añadieron 4-bromoanilina (5.00 g, 29.0 mmol), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrolborónico (5.2 g, 34.8 mmol), KF (5.55 g, 95.7 mmol), y Pd2(dba)3 (332 mg, 0.36 mmol), a un matraz de fondo redondo de 200 mL bajo nitrógeno. El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se le agregó THF (72 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos más. Por medio de una jeringa se le agregó una solución de tri-r-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (2.15 mL, 0.73 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a 25 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de acetato de etilo (EtOAc), se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró, para dar un semisólido pardo/negro
crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de silice (acetona 20% /hexano) produjo 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (3.3 g) como un sólido blanquecino. Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 7.6 min; 100% a 290 nm, 7.6 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C-?2HnN3+H+, 198.10257; encontrado (ESI [M+H]+), 198.1027.
EJEMPLO 2 5-(4-Amino-3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
Se añadieron 4-bromo-2-fluoroanilina (2.42 g, 12.8 mmol), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrolborónico (2.3 g, 15.3 mmol), KF (2.45 g, 42.2 mmol), y Pd2(dba)3 (147 mg, 0.16 mmol), a un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno. El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se le agregó THF (32 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos más. Por medio de una jeringa se le agregó una solución de tri-f-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.95 mL, 0.32 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente a 25 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró, para dar un semisólido pardo/negro crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (acetona 20%
/hexano) produjo 5-(4-amino-3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.76 g) como un sólido blanquecino. Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 8.4 min; instrumento Xterra™
RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante
4 min. HRMS: cale, para C?2H10FN3+H+, 216.09315; encontrado (ESI [M+H]+),
216.0947
EJEMPLO 3 N-f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenill-2-furamida
El procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo es como sigue. Se disolvió 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (98 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (2 mL) y se le agregó trietilamina (87 µL, 0.6 mmol). Se le agregó cloruro de furan-2-carbonilo (54 µL, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó 16 horas. La mezcla se diluyó con éter al 50% en acetato de etilo y se lavó con agua, NaHCO3 saturado, HCl 2N, y salmuera; se secó sobre MgS04 y se pasó a través de un tapón de gel de sílice. La solución se concentró para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-furamida (0.041
9). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 8.9 min; 100% a 302 nm, 8.9 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min,
amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?7H13N302+H+, 292.10805; encontrado (ESI, [M+H]+), 292.1072.
EJEMPLO 4 N-f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fen¡n-3-metilbutanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de 3-metil-butirilo (67 µL, 0.55 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-3-metil-butanamida (0.042 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 9.4 min; 99.6% a 290 nm, 9.4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amortiguador formiato de amonio pH=3.5/ACN+MeOH) durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?7H19N3O+H+, 282.16009; encontrado (ESI, [M+H]+), 282.1608.
EJEMPLO 5 N-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fen¡n-2-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de isobutirilo (58 µL, 0.55 mmol), para dar N-[4-(5-
ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-metilpropanamida (0.026 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 8.9 min; 100% a 290 nm, 8.9 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C16H17N30+H+, 268.14444; encontrado (ESI, [M+H]+), 268.1433.
EJEMPLO 6 N-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de propionilo (48 µL, 0.55 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propanamida (0.012 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 8.4 min; 99.7% a 290 nm, 8.4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?5H?5N3O+H+, 254.12879; encontrado (ESI, [M+H]+), 254.1293.
EJEMPLO 7 N-f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-¡l)fen¡pbutanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de butirilo (59 µL, 0.55 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]butanamida (0.045 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 9.0 min; 99.9% a 272 nm, 9.0 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5 µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C16H17N3O+H+, 268.14444; encontrado (ESI, [M+H]+), 268.1432.
EJEMPLO 8 M-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de acetilo (39 µL, 0.55 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]acetamida (0.018 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 7.8 min; 100% a 290 nm, 7.8 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C14H13N3O+H+, 240.1 1314; encontrado (ESI, [M+H]+), 240.1135.
EJEMPLO 9 ?/-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil1benzamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de benzoilo (64 µL, 0.55 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]benzamida (0.035 g). Pureza HPLC 97.4% a 210-370 nm, 9.6 min; 97.2% a 298 nm,
9.6 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mUmin, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C19H15N3O+H+, 302.12879; encontrado (ESI, [M+H]+), 302.1273.
EJEMPLO 10 /V-r4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fen¡pciclobutano-carboxamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo usando cloruro de ciclobutanocarbonilo (60 µL, 0.55 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]ciclobutanocarboxamida (0.048 g).
Pureza HPLC 99.5% a 210-370 nm, 9.3 min; 99.5% a 290 nm,
9.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 ml_ min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?7H17N3O+H+, 280.14444; encontrado (ESI, [M+H]+), 280.145.
EJEMPLO 11 ?V-f4-(S-C¡ano-1-metil-1H-pirrol-2-il)feninciclohexano-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de ciclohexanocarbonilo (67 µL, 0.55 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]ciclohexanocarboxamida (0.039 g). Pureza HPLC 99.5% a 210-370 nm, 10.1 min; 99.6% a 290 nm, 10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min., amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?gH2iN30+H+, 308.17574; encontrado (ESI, [M+H]+), 308.1764.
EJEMPLO 12 N-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenin-2-metilacrilamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de 2-metil-acriloilo (53 µL, 0.55 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-metilacrilamida (0.037 g). Pureza HPLC 99.2% a 210-370 nm, 8.8 min; 99.1% a 296 nm,
8.8 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C16H15N3O+H+, 266.12879; encontrado (ESI, [M+H]+), 266.1295.
EJEMPLO 13 [4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenincarbamato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloroformiato de etilo (53 µL, 0.55 mmol), para dar [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de etilo (0.026 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 9.3 min; 100% a 288 nm, 9.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min., amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?5H?5N3?2+H+, 270.12370; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 270.12391.
EJEMPLO 14 f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de isobutilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloroformiato de isobutilo (72 µL, 0.55 mmol), para dar [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de isobutilo (0.046 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10.2 min; 100% a 286 nm,
10.2 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min., amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C17H?9N302+H+, 298.15500; encontrado (ESI, [M+H]+), 298.1550.
EJEMPLO 15 N.N'-bisr4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-iHfeninurea
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la acilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloroformiato de etilo (53 µL, 0.55 mmol), para dar N,N'-bis[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]urea (0.006 g).
Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10.5 min; 100% a 304 nm,
10.5 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min., amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C25H2oNeO+H+, 421.17713; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 421.1775.
EJEMPLO 16 ?/-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propano-1 -sulfonamida
El procedimiento general para la sulfonilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo es como sigue. Se disolvió 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (98 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (2 mL) y se le agregó trietilamina (87 µL, 0.6 mmol). Se le agregó cloruro de propanosulfonilo (62 µL, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó 16 horas. La mezcla se diluyó con éter al 50% en acetato de etilo y se lavó con agua, solución saturada de NaHC03, HCl 2N, y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 0%-100% en hexano) produjo ?/-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propano-1 -sulfonamida (0.039 g). Pureza HPLC 97.8% a 210-370 nm, 8.8 min; 97.7% a 284 nm,
8.8 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para Ci5H17N3O2S+H+,
304.11142; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 304.11165.
EJEMPLO 17 W-[4-f5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fen¡n-N-(metilsulfonil)metano- sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de metanosulfonilo (43 µL, 0.55 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-N-(metilsulfonil)metano-sulfonamida (0.021 g). Pureza HPLC 95.3% a 210-370 nm, 8.0 min; 95.3% a 290 nm, 8.0 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min., amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C14H15N3O4S2+H+, 354.05767; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 354.05748.
EJEMPLO 18 <V-r4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-piftol-2-il)fenM1butano-1 -sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación de 5-(4-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de butanosulfonilo (72 µL, 0.55 mmol), para
dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil- 1 H-pirrol -2-il)fenil]butano-1-sulfonamida (0.026 g). Pureza HPLC 98.9% a 210-370 nm, 9.3 min; 98.9% a 284 nm,
9.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C-i6H-?9N3?2S+H+,
318.12707; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 318.12729.
EJEMPLO 19 ?y.[4-(5-C¡ano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil1-2,2,2-trifluoroetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de 2,2,2-trifluoro-etanosulfonilo (55 µL, 0.55 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2, 2, 2-trifluoroetano-sulfonamida (0.014 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 9.0 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min.
EJEMPLO 20 /V-r4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-¡pfenin-4-isopropilbencenosulfonamida
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de 4-isopropil-bencenosulfonilo (120 mg,
0.55 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-isopropilbencenosulfonamida (0.049 g). Pureza HPLC 97.2% a 210-370 nm, 10.3 min; 97.2% a 286 nm, 10.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C ?H21N3O2S+H+,
380.14272; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 380.14319.
EJEMPLO 21 W-r4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)feninbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación de 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de bencenosulfonilo (70 µL, 0.55 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]bencenosulfonamida (0.046
g). Pureza HPLC 93.0% a 210-370 nm, 9.3 min; 94.8% a 286 nm,
9.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?8Hi5N3O2S+H+, 338.09577; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 338.09611.
EJEMPLO 22 jV-f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenin-4-metilbencenosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la sulfonilación de 5-(4-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo usando cloruro de p-toluenosulfonilo (105 mg, 0.55 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-metil-bencenosulfonamida
(0.036 g). Pureza HPLC 98.3% a 210-370 nm, 9.7 min; 97.8% a 286 nm, 9.7 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?9H1 N3?2S+H+,
352.11142; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.11183.
EJEMPLO 23 *V-r4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil1propano-2-sulfonamida
Se disolvió 5-(4-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.27 g, 1.37 mmol) en cloruro de isopropilsulfonilo (0.50 mL, 2.8 mmol) y se calentó a 70 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 0%-100% en hexano) produjo ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propano-2-sulfonamida (0.009 g). Pureza HPLC 94.7% a 210-370 nm, 8.8 min; instrumento
Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?5H17N3O2S+H+, 304.1114; encontrado (ESI, [M+H]+), 304.1132.
EJEMPLO 24 N-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil1etahosulfonamida
Se disolvió 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (1.3 g, 6 mmol) en piridina (10 mL), y se le agregó cloruro de etanosulfonilo (0.54 mL, 5.7 mmol); la mezcla se agitó 4 horas y después se le agregó agua. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, solución saturada de CuSO4, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 5%-50% en hexano) produjo ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil)etanosulfonamida (1.33 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 8.3 min; instrumento Xterra™
RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante
4 min. HRMS: cale, para C14H15N3O2S+H+, 290.09577; encontrado (ESI, [M+H]+), 290.0958.
EJEMPLO 25 M-r4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metanosulfonamida
Se disolvió 5-(4-aminofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.5 g,
2.3 mmol) en piridina (5 mL) y se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.16 mL, 2.1 mmol); la mezcla se agitó durante 4 horas y después se le agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, solución saturada de CuSO4, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 5%-50% en hexano) produjo ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metanosulfonamida (0.382 g). MS (ES) m/z 276.1 ; Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 7.9 min;
instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min.
EJEMPLO 26 ^-f4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-fluorofenillmetanosulfonamida
Se disolvió 5-(4-amino-3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.15 g, 0.70 mmol) en piridina (1.5 mL) y se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.05 mL, 0.63 mmol); la mezcla se agitó durante 4 horas y después se le agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, solución saturada de CuSO4, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 5%-50% en hexano) produjo ?/-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (0.147 g). Pureza HPLC 98.3% a 210-370 nm, 7.8 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C13H12FN3O2S+H+, 294.07070; encontrado (ESI, [M+H]+), 294.0696.
EJEMPLO 27 ^-f4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-fluorofeninetanosulfonamida
Se disolvió 5-(4-amino-3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.31 g, 1.44 mmol) en piridina (3 mL) y se le agregó cloruro de etanosulfonilo (0.12 mL, 1.3 mmol); la mezcla se agitó durante 4 horas y después se le agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, solución saturada de CuSO4, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgSO y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 5%-50% en hexano) produjo ?/-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]etanosulfonamida (0.127 g). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 8.3 min; instrumento Xterra™
RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C14H1 FN3O2S+H+, 308.08635; encontrado (ESI,
[M+H]+), 308.0855.
EJEMPLO 28 r4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-fenipcianamida
Una solución de 1-metilpirrol-2-carbonitrilo (50.0 g, 0.471 mol) y borato de triisopropilo (119.5 mL, 0.518 mol, 1.1 eq) en THF (600 mL), se agitó y se enfrió 0 °C. Se le agregó diisopropilamida de litio (LDA-2M en
heptano/THF/etilbenceno, 306 mL, 0.613 mol, 1.3 eq) en una corriente, durante unos 15 minutos. La temperatura de la reacción se elevó a 24 °C y después empezó a descender a 7 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó una hora hasta que no se detectó material inicial (1-metilpirrol-2-carbonitrilo) en una cromatografía en capa delgada (TLC, EtOAc/hexano, 1/5). La mezcla de reacción se vació gradualmente en HCl (4N, 542 mL) enfriado en un baño de hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en un evaporador rotativo a una temperatura < 30 °C. El producto crudo (66 g) se mezcló con EtOAc (100 mL), se enfrió en un baño de hielo y agua y se basificó con NaOH frío (2 N, 500 mL). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó eficientemente hasta que se disolvieron todos los sólidos. La fase de EtOAc se separó entonces y la capa acuosa se extrajo con éter (200 mL). La fase acuosa de color claro se enfrió a 7 °C y se acidificó con HCl (6N, 180 mL) a pH 2-3. Se recogió por filtración un sólido rosa claro, que se lavó con agua (2 x 30 mL), se secó por succión durante una hora y después en un horno de vacío a temperatura ambiente durante 17 h, para dar 41.6 g (59%) del ácido N-metilpirrol-2-carbonitril-5-borónico. Una mezcla de bromuro de cianógeno (5.0 g, 47 mmol), y 4-bromoanilina (17.8 g, 103.4 mmol) en éter dietílico (150 mL) se agitó durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se filtró y el filtrado se
concentró al vacío a temperatura ambiente para dar 4-bromofenilcianamida (8.5 g, 92%) como un sólido blanquecino. La 4-bromofenilcianamida (0.651 g, 3.34 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (76 mg, 0.078 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (1.1 g, 7.3 mmol), y fluoruro de potasio (0.776 g, 13.2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (10 mL). Se agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.486 mL, 0.078 mmol) y se dejó agitando 3 horas a 50 °C, hasta que se consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo, 1/1 , se filtró a través de un tapón de gel de sílice, el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea, usando hexano /acetato de etilo, 5/1 , 4/1 , y luego 3/2, para dar el compuesto del titulo (0.250 g, 33%). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10 min; 100% a 290 nm, 10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Amon), encontrado (ESI, [M+H]+), 223.0973 HRMS: cale, para C?3H10N4+H\ 223.09782; encontrado (ESI, [M+H]+), 223.0973.
EJEMPLO 29 [4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-met¡lfenil1cianamida
Una mezcla de bromuro de cianógeno (5.0 g, 47 mmol) y 4-bromo-2-metilanilina (Aldrich Chemical Company) (19.15 g, 103.4 mmol) en éter dietílico (150 mL) se agitó durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para dar 4-bromofenilcianamida (8.5 g, 92%) como un sólido blanquecino. HRMS: cale, para C8H7BrN2, 209.97926; encontrado (El, M+), 209.9788. La (4-bromo-2-metilfenil)cianamida (0.698 g, 3.34 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (76 mg, 0.083 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (1.1 g, 7.3 mmol), y fluoruro de potasio (0.776 g, 13.2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (10 mL) con agitación. Después se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.486 mL, 0.083 mmol) y se dejó agitando 3 horas. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo, 1/1 , y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; la reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/THF, 4/1 , para dar el compuesto del título (0.062 g, 7%). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10 min; 99.8% a 290 nm, 10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2
mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C14H?2N4+H+, 237.11347; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 237.1126
EJEMPLO 30 [4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-¡l)-2-etilfen¡ncianamida
Una mezcla de bromuro de cianógeno (5.0 g, 47 mmol) y 4-bromo-2-etilanilina (20.6 g, 103 mmol) en éter dietílico (150 mL), se agitó durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. El bromhidrato de amina se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente y se trituró con hexano, para dar 4-bromofenilcianamida (2.3 g, 10%) como un sólido blanquecino. HRMS: cale, para C9H9BrN2+H+, 225.00218; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 225.00277. La 4-bromo-2-etilfenilcianamida (0.125 g, 0.5 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (11.6 mg, 0.0126 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol), y carbonato de potasio (0.276 g, 2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (2 mL). Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.0486 mL, 0.0252 mmol) y se dejó agitando hasta que se consumió el bromuro inicial. Después, la mezcla se diluyó con hexano /acetato de etilo, 1/1 , y se filtró a través de un tapón de gel de silice; el disolvente se evaporó y
el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/THF, 4/1 , para dar el compuesto del título (0.030 g, 24%). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10 min; 99.4% a 290 nm,
10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?5H? N4+H+,
251.12912; encontrado (ESI-FTMS, [M+H] +), 251.12953.
EJEMPLO 31 f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-propilfen¡ncianamida
Una mezcla de bromuro de cianógeno (1.89 g, 17.9 mmol), y 2-n-propilanilina (3.87 g, 28.65 mmol) en éter (50 mL) se agitó durante 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vació en agua y se extrajo con éter dietilico. El disolvente se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío a temperatura ambiente para dar 2-propilfenilcianamida (1.2 g, 26%) como un sólido blanquecino. La (2-propilfenil)cianamida (0.550 g, 3.43 mmol), acetato de sodio (0.278 g, 3.4 mmol), y ácido acético catalítico se combinaron en diclorometano (25 mL). Se le agregó a gotas bromo (0.17 mL, 3.43 mmol) y se dejó agitando 2.5 horas. La mezcla se vació entonces en salmuera y se extrajo con éter dietílico. El disolvente se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacio. El sólido se trituró con hexano/acetona 9/1 , se filtró y se
secó para dar 4-bromo-2-propilfenilcianamida (0.200 g, 24%) como un sólido blanquecino. HRMS: cale, para C1oH11BrN +H+, 239.01783; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 239.01782. La 4-bromopropilfenilcianamida (0J25 g, 5 mmol) tris(dibencilidenacetona)dipaladio (11.6 mg, 0.0126 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol), y carbonato de potasio (0.276 g, 2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (2 mL) con agitación. Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (0.0486 mL, 0.0252 mmol) y se dejó agitando hasta que se consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo, 1/1, y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/THF, 4/1 , para dar [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-propilfenil]cianamida (0.025 g, 18%). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10 min; 99% a 290 nm, 10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min HRMS: cale, para C-i6Hi6N4+H+, 265.14477; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 265.14535.
EJEMPLO 32 [4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-isopropilfenil]cianamida
Una mezcla de bromuro de cianógeno (1.89 g, 17.9 mmol) y 2-isopropilanilina (30.875 g, 28.65 mmol) en éter dietílico (25 mL) se agitó durante 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/acetona 4/1 , para dar el compuesto del título (1.85 g, 64%). HRMS: cale, para C10H11BrN2+H+, 183.08927; encontrado (ESI-FTMS, [M+Na]), 183.08928. La (2-isopropilfenil)cianamida (0.550 g, 3.43 mmol) y ácido acético catalítico se combinaron en diclorometano (20 mL). Se le agregó bromo gota a gota (0.17 mL, 3.43 mmol) y se dejó agitando 2.5 horas. La mezcla se vació entonces en salmuera y se extrajo con éter dietílico. El disolvente se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/acetona, 9/1 y luego 4/1 , para dar un sólido blanquecino (0.380 g, 47%). HRMS: cale, para C- HuBrNz+H*, 239.01783; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 239.01844. La 4-bromo-2-isopropilfenilcianamida (0.132 g, 0.5 mmol), tris- (dibencilidenacetona)dipaladio (11.6 mg, 0.0126 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol), y carbonato de potasio (0.276 g, 2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El
frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (2 mL) con agitación. Después se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (0.0486 mL, 0.0252 mmol) y se dejó agitando hasta que se consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo, 1/1 , y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/THF, 4/1 , para dar [4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-isopropilfenil]-cianamida (0.025 g, 18%). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10 min; 99.6% a 290 nm, 10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?6H?6N4+H+, 265.14477; encontrado (ESI, [M+H]+), 265.1467.
EJEMPLO 33 f2-Cloro-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-iHfenincianamida
Una mezcla de bromuro de cianógeno (1.87 g, 15 mmol) y 2-cloroanilina (3.14 mL, 30 mmol) en éter (15 mL) se agitó durante 2 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/acetona 95/5 para dar el compuesto del titulo (0.430 g, 18%). La (2-clorofenil)cianamida (0.400 g, 2.6 mmol), acetato de sodio
(0.250 g, 3 mmol) y ácido acético catalítico se combinaron en diclorometano (25 mL). Se le agregó bromo gota a gota (0.130 mL, 2.5 mmol) y se dejó agitando 1 hora. La mezcla se vació entonces en salmuera y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando 85/15, para dar un sólido blanquecino (0.220 g, 37%). La 4-bromo-2-c!orofenilcianamida (0.114 g, 0.5 mmol), tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (11.6 mg, 0.0126 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol), y carbonato de potasio (0.276 g, 2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (2 mL) con agitación. Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.0486 mL, 0.0252 mmol) y se dejó agitando hasta que se consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo 1/1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/THF, 4/1 , para dar [2-cloro-4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]cianamida) (0.015 g, 12%). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10 min; 99% a 290 nm, 10.1 min; instrumento Xterra™ RP 18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min HRMS: cale, para C?3H9CIN4+H+, 257.05885; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 257.05911.
EJEMPLO 34 f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-p¡rrol-2-il)-2-fluorofenil]cianamida
Una mezcla de bromuro de cianógeno (1.87 g, 15 mmol) y 2-fluoroanilina (2.88 mL, 30 mmol) en éter (15 mL) se agitó durante 2 días bajo nitrógeno. La reacción se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando hexano/acetona 95/5 para dar el compuesto del título (1 g, 25%). La (2-fluorofenil)cianamida (0.900 g, 6.6 mmol), acetato de sodio (0.572 g, 7 mmol) y ácido acético catalítico se combinaron en diclorometano (50 mL). Se le agregó bromo gota a gota (0.324 mL, 6.3 mmol) y se dejó agitando 1 hora. La mezcla se vació entonces en salmuera y se extrajo con éter dietilico. El disolvente se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando 85/15 para dar un sólido blanquecino (0.513 g, 36%). HRMS: cale, para C7H4BrFN2, 213.95419; encontrado (El, M+), 213.9533 La 4-bromo-2-fluorofenilcianamida (0.106 g, 0.5 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (11.6 mg, 0.0126 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol) y carbonato de potasio (0.276 g, 2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (2 mL) con agitación. Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.0486 mL, 0.0252 mmol) y se dejó agitando hasta que se
consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo 1/1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando hexano/THF, 4/1 , para dar [2-fluoro-4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]cianamida (0.015 g, 12%). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10 min; 99.6% a 290 nm,
10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min HRMS: cale, para C-?3H9FN4+H+, 241.08840; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 241.08852.
EJEMPLO 35 [4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metoxifenilcianamida
Se combinaron (2-metoxifenil)anilina (2.42 g, 12 mmol) y ácido acético catalítico en diclorometano (20 mL). Se le agregó bromo gota a gota (0.17 mL, 3.43 mmol) y la reacción se agitó durante 2.5 horas. La mezcla se vació entonces en salmuera y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó al vacío y se usó sin mayor purificación. Una mezcla de bromuro de cianógeno (0.550 g, 5.19 mmol), y (4- bromo-2-metoxifenil)anilina (2.42 g, 12 mmol) en éter (5 mL) se agitó durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se filtró y el filtrado se
evaporó; el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando como eluente hexano/acetona 9/1 , para dar el compuesto del título (0.350 g, 30%). La (4-bromo-2-metoxifenil)cianamida (0.113 g, 0.5 mmol) tris(dibencilidenacetona)dipaladio (11.6 mg, 0.0126 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol), y carbonato de potasio (0.276 g, 2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (2 mL) con agitación. Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (0.0486 mL, 0.0252 mmol) y se dejó agitando hasta que se consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo 1/1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano/THF, 4/1 , para dar [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metoxifenil]cianamida (0.020 g, 16%). Pureza HPLC 98.9% a 210-370 nm, 10 min; 99% a 290 nm, 10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min HRMS: cale, para C14H?2N O+H+, 253.10839; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 253.10866.
EJEMPLO 36 [4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-metoxifenil]cianamida
Una mezcla de bromuro de cianógeno (0.550, 5.19 mmol) y 4-bromo-3-metoxianilina (Lancaster Synthesis Inc., P.O. Box 1000, Windham, N. H. 03087-9977) (2.2 g, 11 mmol) en éter/THF (6 mL), se agitó durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando hexano/acetona 9/1 para dar (4-bromo-3-metoxifenil)cianamida (0.300 g, 12%). HRMS: cale. para 2 C8H7BrN2O+H+452.95562; encontrado (ESI-FT/MS, [2M+H]1+), 452.9556. La 4-bromo-3-(metoxifenil)cianamida (0.113 g, 0.5 mmol), tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (11.6 mg, 0.0126 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol), y carbonato de potasio (0.276 g, 2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (2 mL) con agitación. Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.0486 mL, 0.0252 mmol) y se dejó agitando hasta que se consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo 1/1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando hexano/THF, 4/1 , para dar [4-(5-ciano- 1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-metoxifenil]cianamida (0.020 g, 16%).
Pureza HPLC 97.8% a 210-370 nm, 10 min; 98.3% a 290 nm,
10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min HRMS: cale, para C14H12N40+H+, 253.10839; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 253.1087.
EJEMPLO 37 [4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-metilfenincianamida
Una mezcla de bromuro de cianógeno (0.550 g, 5.19 mmol) y 4-bromo-3-metilanilina (2.04 g, 11 mmol) (Aldrich Chemical Company) en éter dietílico /THF (8 mL), se agitó durante 3 días bajo nitrógeno. La reacción se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando hexano/acetona 9/1 , para dar (4-bromo-3-metilfenil)cianamida (0.289 g, 13%). HRMS: cale, para 2 C8H7BrN2+H+, 420.96579; encontrado (ESI-FT/MS, [2M+H]+), 420.966. La (4-bromo-3-metilfenil)cianamida (0.104 g, 0.5 mmol) tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (11.6 mg, 0.0126 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol) y carbonato de potasio (0.276 g, 2 mmol), se pusieron en un frasco de 40 mL acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno y se le agregó THF (2 mL) con agitación. Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.0486 mL, 0.0252 mmol) y se dejó agitando hasta que se
consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano /acetato de etilo 1/1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando hexano/THF, 4/1, para dar [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-metilfenil]cianamida (0.015 g, 13%). Pureza HPLC 99.2% a 210-370 nm, 10 min; 99.2% a 290 nm,
10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min HRMS: cale, para C?4H?2N4+H+, 237.11347; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]+), 237.11358.
EJEMPLO 38 [4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)feniHmet¡lcianamida
Se disolvió metilfenilanilina (6 mL, 55 mmol) en acetonitrilo, la mezcla se enfrió a -20 °C y se le agregó N-bromosuccinimida (9.76 g, 55 mmol). La mezcla agitada se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, el disolvente se removió al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua; la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para producir (4-bromofenil)metilanilina (11.3 g), que se usó sin mayor purificación. Una mezcla de bromuro de cianógeno (3.18 g, 30 mmol), y (4-bromofenil)metilanilina (11.25 g, 61 mmol) en éter (50 mL) se agitó durante 3
días bajo nitrógeno. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando hexano/acetona 9/1 , para dar (4-bromofenil)metilcianamida (2 g, 16%). La (4-bromofenil)metilcianamida (0.100 g, 0.47 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.050 g, 0.043 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (0.150 g, 1 mmol), carbonato de potasio (0.345 g, 2.5 mmol) y éter dimetoxietílico /agua 3:1 , se pusieron en un frasco de reacción de microondas acondicionado con un tapón. El frasco se llenó entonces con un flujo continuo de nitrógeno. Usando condiciones asistidas por microondas, la mezcla se calentó a 100 °C durante 15 minutos. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo; el acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando hexano /acetato de etilo 9/1 , para dar [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metilcianamida (0.030 g, 27%). Pureza HPLC 100% a 210-370 nm, 10 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C14H12N4+H+, 237.11347; encontrado (ESI, [M+H]+), 237.1127.
EJEMPLO 39 5-(4-Amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le agregó, bajo nitrógeno, 4-bromo-3-fluoroanilina (0.95 g, 5.0 mmol), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrolborónico (1.35 g, 9.0 mmol), KF (0.96 g, 16.5 mmol), y Pd2(dba)3 (120 mg, 0.125 mmol). El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se le agregó THF (12.5 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos más. Se le agregó por medio de una jeringa una solución de tri-f-butilfosfina (10% en peso en hexano) (0.74 mL, 0.25 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de silice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró, para dar un semisólido pardo/negro crudo. La purificación mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente acetato de etilo 5%-100% en hexano), produjo 5-(4-amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido blanco (1.05 g, 98%). Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 8.4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 216.0.
EJEMPLO 40 >V-f4-(5-Ciano-1-metil-1H-p¡rrol-2-il)-3-fluorofeninmetanosulfonamida
Se disolvió 5-(4-amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.20 g, 0.93 mmol) en piridina (2.0 mL). Se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.07 mL, 0.9 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas, seguido por la adición de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua, solución saturada de CuSO4, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente de acetato de etilo 5%-50% en hexano), para producir 0.18 g de ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]metanosulfonamida. Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 8.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 293.9.
EJEMPLO 41 ^-r4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-fluorofeninetanosulfonamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 40 usando cloruro de etanosulfonilo (85 µL, 0.9 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]etanosulfonamida (0.135 g).
Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 9.7 min; instrumento
Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. HRMS: cale, para C?4H14FN302S+H+, 308.08635; encontrado (ESI, [M+H]+), 308.0867.
EJEMPLO 42 W-r4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofeni |propano-1 -sulfonamida
La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 40 usando cloruro de propanosulfonilo (50 µL, 0.45 mmol). para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propano-1 -sulfonamida (96 mg). Pureza HPLC 99.2% a 210-370 nm, 9.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 321.9.
EJEMPLO 43 M-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofen¡nbutano-1 -sulfonamida
La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 40 usando cloruro de butanosulfonilo (58 µL, 0.45 mmol), para dar N-
[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]butano-1-sulfonamida (60 mg). Pureza HPLC 97.7% a 210-370 nm, 9.8 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 335.9.
EJEMPLO 44 JV-[4-(5-Ciano-1-metil-1H-p¡rrol-2-il)-3-fluorofeninpropano-2-sulfonamida
Se disolvió 5-(4-amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (200 mg, 0.93 mmol) en cloruro de isopropilsulfonilo (0.50 mL, 2.8 mmol), se le agregó piridina (0.2 mL) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió entonces y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y el producto se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 0%-100% en hexano) produjo ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propano-2-sulfonamida (58 mg). Pureza HPLC 92.5% a 210-370 nm, 9.2 min; instrumento Xterra™ RP 18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 321.9.
EJEMPLO 45 5-f 4-Amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2 -carbonitrilo
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le agregó, bajo nitrógeno, 4-bromo-2,5-difluoroanilina (0.1 g, 4.85 mmol), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrol-borónico (1.3 g, 8.7 mmol), KF (0.93 g, 16 mmol), y Pd2(dba)3 (117 mg, 0.12 mmol). El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se le agregó THF (12.1 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos más. Por medio de una jeringa se le agregó una solución de tri-f-butilfosfina (10% en peso en hexano) (0.72 mL, 0.24 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró, para dar un semisólido pardo/negro crudo. La purificación mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente de acetato de etilo 5%-100% en hexano) produjo 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido blanco (0.87 g, 77%). Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 8.9 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 234.0.
EJEMPLO 46 iV-^-fS-Ciano-l-metil-IH-pirrol-S-iD-S.S-difluorofenip-metanosulfonamida
Se disolvió 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.15 g, 0.64 mmol) en piridina (2.0 mL). Se le agregó cloruro de metanosulfonilo (46 µL, 0.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas, seguido por la adición de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, una solución saturada de CuS04, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente de acetato de etilo 5%-50% en hexano). para producir 0.142 g de ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-metano-sulfonamida. Pureza HPLC 99.0% a 210-370 nm, 8.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 311.8.
EJEMPLO 47 M-[4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofen¡petanosulfonamida
La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 46 usando cloruro de etanosulfonilo (56 µL, 0.6 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]etanosulfonamida (46 mg).
Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 8.7 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 323.9.
EJEMPLO 48 ? -f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-p¡rrol-2-il)-2,5-difluorofen¡npropano-1 - sulfonamida
La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 46 usando cloruro de propanosulfonilo (67 µL, 0.6 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]propano-1-sulfonamida (41 mg). Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 9.2 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 339.9.
EJEMPLO 49 ?/-f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofen¡nbutano-1 - sulfonamida
La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 46 usando cloruro de butanosulfonilo (77 µL, 0.6 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]butano-1 -sulfonamida (28 mg). Pureza HPLC 84.8% a 210-370 nm, 9.7 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 353.9.
EJEMPLO 50 M-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofeninpropano-2- sulfonamida
Se disolvió 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (150 mg, 0.64 mmol) en cloruro de isopropilsulfonilo (1.0 mL, 9.0 mmol), se le agregó piridina (0.2 mL) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió entonces, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y el producto se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía de
vaporización instantánea (acetato de etilo 0%-100% en hexano), produjo ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]propano-2-sulfonamida (26 mg). Pureza HPLC 97.6% a 210-370 nm, 9J min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 339.9.
EJEMPLO 51 5-[4-Amino-2-(trifluorometil)fen¡n-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le agregó, bajo nitrógeno, 4-bromo-3-trifluorometilanilina (1.77 g, 7.4 mmol), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrol-borónico (2.0 g, 13.3 mmol), KF (1.42 g, 24.4 mmol), y Pd2(dba)3 (179 mg, 0.185 mmol). El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se le agregó THF (18.5 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos más. Por medio de una jeringa se le agregó una solución de tri-f-butilfosfina (10% en peso en hexano) (1.1 mL, 0.37 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró, para dar un semisólido pardo/negro crudo. La purificación mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente de acetato de etilo 5%-100% en hexano), produjo 5-[4-amino-2- (trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido blanco (1.8
9, 92%). Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 9J min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 266.1.
EJEMPLO 52 ^-f4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)feninmetano- sulfonamida
Se disolvió 5-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.34 g, 1.3 mmol) en CH2CI2 (5 mL) y se le agregó piridina (0.2 mL). Se le agregó cloruro de metanosulfonilo (90 µL, 1.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas, seguido por la adición de agua. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo; la mezcla se lavó con agua, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente de acetato de etilo 5%-50% en hexano), para producir 0.29 g de ?/-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-metanosulfonamida. Pureza HPLC 98.2% a 210-370 nm, 9.0 min; instrumento
Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 341.8.
EJEMPLO 53 ^-f4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil1etano- sulfonamida
La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 52 usando cloruro de etanosulfonilo (113 µL, 1.2 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]etanosulfonamida (140 mg). Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 9.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 355.8.
EJEMPLO 54 ?/-f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]propano-1 - sulfonamida
La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 52 usando cloruro de propilsulfonilo (134 µL, 1.2 mmol), para dar N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]propano-1 -sulfonamida (46 mg). Pureza HPLC 99.6% a 210-370 nm, 9.7 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador
formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 371.8.
EJEMPLO 55 W-f4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il -3-(trifluorometil)feninbutano-1 - sulfonamida
La sulfonamida se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 52 usando cloruro de butilsulfonilo (163 µL, 1.2 mmol), para dar ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]butano-1 -sulfonamida (340 mg). Pureza HPLC 99.0% a 210-370 nm, 10.1 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 385.9.
EJEMPLO 56 V-r4-(5-Ciano-1-metil-1H-p¡rrol-2-il)-3-(trif1uorometil)fen¡npropano-2- sulfonamida
Se disolvió 5-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo (0.33 g, 1.25 mmol) en cloruro de isopropilsulfonilo (1.0 mL, 9.0 mmol), se le agregó piridina (0.5 mL), y la mezcla se calentó a 100 °C durante
6 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y el producto se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 0%-100% en hexano) produjo ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-propano-2-sulfonamida (50 mg). Pureza HPLC 95.4% a 210-370 nm, 9.6 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 371.9.
EJEMPLO 57 5-[4-(1.1 -Dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2 -carbonitrilo
Paso 1 : Se disolvió 4-bromoanilina (0.86 g, 5.0 mmol) en CH2CI2 (15 mL), y se le agregó piridina (0.5 mL), seguida por cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (0.6 mL, 5.0 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente de acetato de etilo 5%-60% en hexano), para producir 1.2 g (77%) de ?/-(4-bromofenil)-3- cloropropano-1 -sulfonamida.
Pureza HPLC 98.4% a 210-370 nm, 9.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 311.6. Paso 2: Se disolvió N-(4-bromofenil)-3-cloropropano-1-sulfonamida (1.0 g, 3.2 mmol) en DMF, se le agregó Cs2CO3 (1.56 g, 4.8 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó entonces con éter y se lavó con agua, HCl 2N y salmuera; se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente de acetato de etilo 5%-60% en hexano), para producir 0.65 g (74%) de 1 ,1-dióxido de 2-(4-bromofenil)isotiazolidina. Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 7.9 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 275.7. Paso 3: A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le agregó, bajo nitrógeno, 1 ,1-dióxido de 2-(4-bromofenil)isotiazolidina (0.56 g, 2.0 mmol), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrolborónico (0.36 g, 2.4 mmol), KF (0.38 g, 6.6 mmol), y Pd2(dba)3 (48 mg, 0.05 mmol). El matraz se selló y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se le agregó THF (5 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno. Por medio de una jeringa se le agregó una solución de tri-f-
butilfosfina (10% en peso en hexano) (0.3 mL, OJ mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 200 mL de EtOAc y se concentró, para dar un semisólido pardo/negro crudo. La purificación mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, silice, gradiente de acetato de etilo 5%-100% en hexano), produjo 5-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, como un sólido blanco (54 mg). Pureza HPLC 100.0% a 210-370 nm, 8.3 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 301.8
EJEMPLO 58 5-r4-Amino-3-(trifluorometoxi)fenin-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
En un matraz secado en un horno se puso, bajo nitrógeno, 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina (1.3 g, 5.0 mmol), ácido 5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-ilborónico (0.9 g, 6.0 mmol), fluoruro de potasio (0.96 g, 16.5 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.12 g, 0.12 mmol), y se le agregó THF (12.5 mL). Se le agregó tri-f-butilfosfina (10 % en peso en hexano) (0.356 mL, 0.24 mol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de sílice, se enjuagó con acetato de etilo y se concentró. El producto crudo se preadsorbió sobre el reactivo Celite™ y se purificó
mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, silice, gradiente de acetato de etilo 5%-30% en hexano), para producir 1.0 g (71%) de 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -metil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Pureza HPLC 98.2% a 210-370 nm, 9.6 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio pH=3.5/ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 281.
EJEMPLO 59 N-r4-f5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-ftrifluorometoxi)fenil]metano- sulfonamida
A una solución de 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.16 g, 0.56 mmol) en piridina seca (2.0 mL) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.05 mL, 0.65 mmol) gota a gota. La solución se calentó a 50 °C durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se preadsorbió sobre el reactivo Celite™. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía Isco (columna Redisep®, sílice, gradiente de acetato de etilo 5%-30% en hexano), para producir 0.1 g (50%) de ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]metanosulfonamida. Pureza HPLC 90.1% a 210-370 nm, 9.0 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio pH=3.5/ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min,
retención durante 4 min. MS (ES) m/z 359.
EJEMPLO 60 JV-r4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)feninetano- sulfonamida
Usando el procedimiento general del ejemplo 60, se preparó ?/-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluoro-metoxi)fenil]etanosulfonamida de cloruro de etanosulfonilo y 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -metil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Pureza HPLC 92.5% a 210-370 nm, 9.4 min. instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio pH=3.5/ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 373.
EJEMPLO 61 /V-f4-f 5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-ftrifluorometoxi feninpropano-1 - sulfonamida
Usando el procedimiento general del ejemplo 60, se preparó ?/- [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluoro-metoxi)fenil]propano-1-sulfonamida de cloruro de propanosulfonilo y 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo.
Pureza HPLC 94.5% a 210-370 nm, 9.8 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, columna 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min, amortiguador formiato de amonio pH=3.5/ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min. MS (ES) m/z 387
EJEMPLO 62 M-(4-Bromofenil)etanosulfonamida
Una mezcla de cloruro de etanosulfonilo (2.1 mL, 22 mmol) y 4-bromoanilina (3.44 g, 20 mmol) en piridina (35 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCl 1 N y se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido se trituró con hexano para producir el compuesto del título (4.85 g, 92%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=8.2 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min.
EJEMPLO 63 2- 4-[(Etilsulfonil)amino1fenil)-1H-pirrol-1 -carboxilato de fer-butilo
Una mezcla de N-(4-bromofenil)etanosulfonamida (1.88 g, 7.2 mmol), ácido N-metilpirrol-2-carbonitril-5-borónico (2.11 g, 10 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.42 g, 0.36 mmol), y carbonato de sodio (3.2 g, 30 mmol en 60 mL de agua) en dimetoxietano (200 mL), se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se dividió entre una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 7:3), para producir el compuesto del titulo (2.4 g, 97%). Pureza HPLC del componente=95.8% a 210-370 nm; TR=9.8 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min.
EJEMPLO 64 2-Ciano-5-(4-{(et¡lsulfonil)amino]fen¡l)-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter- butilo
Se disolvió 2-{4-[(etilsulfonil)amino]fenil}-1H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo (3.0 g, 8.58 mmol) en tetrahidrofurano (85 mL) y se enfrió a -78 °C, seguido por la adición lenta de isocianato de clorosulfonilo. Después de que se consumió el 2-{4-[(etilsulfonil)amino]fenil}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de terbutilo, se le agregó dimetilformamida (6.86 mL), y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió y se dividió entre agua y éter dietílico. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de silice (hexano/acetato de etilo; 7:3) para producir el compuesto del título (1.84 g, 57%). El compuesto del título se usó inmediatamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 65 M-r4-(5-Ciano-1H-pirrol-2-il)fenipetanosulfonamida
Se disolvió 2-ciano-5-{4-{(etilsulfonil)amino]fenil}-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (2.3 g, 6.1 mmol) en dimetilacetamida (60 mL), y se calentó a 170 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1 :1) para producir el compuesto del título (1.51 g, 90%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=8.9 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ,
150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C13H13N3O2S+H+, 275.3312; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 276.075.
EJEMPLO 66 ? -[4-(5-Ciano-1 -etil-1 H-pirrol-2-il)feninetanosulfonamida
Se disolvió ?/-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida (0.160 g, 0.58 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). Se le agregó a gotas ter-butóxido de potasio (1.25 mL de una solución 1 M, 1.25 mmol) y la mezcla se agitó 15 minutos. Se le agregó a gotas yoduro de etilo (0.046 mL, 0.58 mmol), seguido por dimetilformamida (5 mL), y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se dividió entonces entre una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 7:3), para producir el compuesto del titulo (0.020 g, 11%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=8.9
min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C15H17N3O2S+H+, 303.10415; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 304.1109.
EJEMPLO 67 A/-[4-(5-Ciano-1 -propil-1 H-pirrol-2-il)fenil1etanosulfonam¡da
La ?/-[4-(5-ciano-1H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida (0.150 g, 0.54 mmol) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 66, usando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmol), y yoduro de propilo (0.056 mL, 0.50 mmol), para producir el compuesto del título (0.10 g, 6.2%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=9.3 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ,
150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C16H19N3O2S+H+, 317.1198; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 318.1274.
EJEMPLO 68 W-f4-(1 -Butil-5-ciano-1 H-pirrol-2-il)feninetanosulfonamida
La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida (0.150 g, 0.54 mmol) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 66, usando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmol), y yoduro de butilo (0.066 mL, 0.50 mmol), para producir el compuesto del titulo (0.10 g,
6%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=9.8 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ,
150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C17H21N3O2S+H+, 331.1354; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 332.1437
EJEMPLO 69 M-[4-(1 -Alil-5-ciano-1 H-pirrol-2-il)feniHetanosulfonamida
La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida (0.150 g,
0.54 mmol) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 66, usando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmol), y bromuro de alilo (0.041 mL, 0.50 mmol), para producir el compuesto del titulo (0.10 g,
6.3%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=9.0
min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C16H17N3O2S+H+, 316.1 1142; encontrado (ESI, [M+H]+), 316.1126
EJEMPLO 70 M-r4-(5-Ciano-1 -prop-2-in-1 -il-1 H-pirrol-2-il)fen¡petanosulfonam¡da
La N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida (0.150 g, 0.54 mmol) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 66, usando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmol), y bromuro de propargilo (80% en tolueno, 0.055 mL, 0.50 mmol), para producir el compuesto del título (OJO g, 6.3%). Pureza HPLC del componente=99% a 210-370 nm; TR=8.5 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante
10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C?6H?5N3O2S+H+, 313.0885; encontrado
(ESI-FTMS, [M+H] +), 314.0971
EJEMPLO 71 A -{4-[5-Ciano-1-(3-fenilpropil)-1H-pirrol-2-¡nfenil)etanosulfonamida
La N-[4-(5-ciano-1H-pirrol-2-il)fenil)etanosulfonamida (0.150 g, 0.54 mmol) se alquiló de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 66, usando ter-butóxido de potasio (1.08 mL de una solución 1 M, 1.08 mmol) y 1-yodo-3-fenilpropano (0.093 mL, 0.60 mmol), para producir el compuesto del título
(0.020 g, 10%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=10.4 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ,
150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C22H23N3O2S+H+, 393.1511 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 394.1566
EJEMPLO 72 5-Amino-2-clorobenzonitrilo
Una mezcla de 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (10 g, 54.8 mmol) y cloruro estanoso dihidratado (56 g, 248.6 mmol) en alcohol isopropílico (125 mL) y una solución concentrada de ácido clorhídrico (62.5 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio (2N). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró, para producir el compuesto del título (8 g, 96%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=7.2 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min, instrumento Xterra™ RP 8, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min.
EJEMPLO 73 5-(4-Amino-2-cianofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
Una mezcla de 5-amino-2-clorobenzonitrilo (1.3 g, 8.58 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.192 g, 0.209 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (2.55 g, 17.16 mmol), y fluoruro de potasio (1.81 g, 31.25 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), se agitó bajo nitrógeno. Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (solución al 10% en hexano, 1.23 mL, 0.414 mmol) y se dejó agitando 3 horas a 50 °C hasta que se consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano/tetrahidrofurano 1/1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo, 90/10 a 50/50), para producir el compuesto del título (1.77 g, 92%). Pureza HPLC del componente=98% a 210-370 nm; TR=7.8 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min.
EJEMPLO 74 iV-f3-Ciano-4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil1metanosulfonamida
Una mezcla de cloruro de metanosulfonilo (0.074 mL, 1 mmol) y 5-(4-amino-2-cianofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.166 g, 0.75 mmol) en piridina (1 mL) se calentó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo, 90/10 a 60/40), para producir el compuesto del título (0.059 g, 33%). Pureza HPLC del componente=98.1 % a 210-370 nm; TR=9.1 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C?4H?2N4O2S+H+, 300.341 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 301.0744.
EJEMPLO 75 M-r3-Ciano-4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil1etanosulfonamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 74 usando cloruro de etanosulfonilo (0.094 mL, 1 mmol) para producir el compuesto del título (0.079 g, 42%).
Pureza HPLC del componente=95.9% a 210-370 nm; TR=9.6 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ,
150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C15H14N402S+H+, 314.3679; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 315.0908.
EJEMPLO 76 ?/-r3-Ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil1propano-1 -sulfonamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 74 usando cloruro de propanosulfonilo (0.115 mL, 1 mmol) para producir el compuesto del título (0.100 g, 50%). Pureza HPLC del componente=96.6% a 210-370 nm; TR=10.3 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C16H16N4O2S+H+, 328.3948; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 329.1069.
EJEMPLO 77 ? -r2-Ciano-4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fen¡nmetanosulfonamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 74 usando cloruro de metanosulfonilo (0.044 mL, 0.6 mmol) y 5-(4-
amino-3-cianofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.100 g, 0.45 mmol), para producir el compuesto del título (0.100 g, 50%). Pureza HPLC del componente=96.6% a 210-370 nm; TR=10.3 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ,
150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C14H12N402S+H+, 300.0681 ; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 301.10763.
EJEMPLO 78 5-(4-Amino-2,6-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (0.782 g, 3.78 mmol), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0.096 g, 0.105 mmol), ácido N-metil-5-cianopirrolborónico (1.12 g, 7.46 mmol), y fluoruro de potasio (0.789 g, 13.6 mmol) en THF (10 mL), se agitó bajo nitrógeno. Se le agregó a la mezcla tri-ter-butilfosfina (solución al 10% en hexano, 0.621 mL, 0.210 mmol) y se dejó agitando hasta que se consumió el bromuro inicial. La mezcla se diluyó entonces con hexano/tetrahidrofurano 1/1 y se filtró a través de un tapón de gel de sílice; el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo, 70/30), para producir el compuesto del título (1.77 g, 92%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=8.8 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95,
durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min. HRMS: cale, para C12H9F2N3+H+, 233.0764; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 234.0433.
EJEMPLO 79 -[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-¡l)-3,5-difluorofenil1-metanosulfonamida
Una mezcla de cloruro de metanosulfonilo (0.046 mL, 0.66 mmol) y 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.100 g, 0.429 mmol) en piridina (1.5 mL), se calentó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/acetona, 97/3) para producir el compuesto del título (0.060 g, 45%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=8.7 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min.
EJEMPLO 80 ^-f4-(5-Ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil1etanosulfonamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79 usando cloruro de etanosulfonilo (0.062 mL, 0.66 mmol). El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(diclorometano/acetona, 98/2) para producir el compuesto del título (0.050 g,
35%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=9.1 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min.
EJEMPLO 81 N-[4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofen¡npropano-1 - sulfonamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79 usando cloruro de propanosulfonilo (0.076 mL, 0.66 mmol). El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(diclorometano/acetona, 99/1) para producir el compuesto del titulo (0.025 g,
17%). Pureza HPLC del componente=99.4% a 210-370 nm; TR=9.6
min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min.
EJEMPLO 82 ?/-r4-(5-Ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-iH-3.5-difluorofenil1butano-1- sulfonamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 79 usando cloruro de butanosulfonilo (0.084 mL, 0.66 mmol). El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(diclorometano/acetona, 99/1) para producir el compuesto del título (0.025 g,
16%). Pureza HPLC del componente=100% a 210-370 nm; TR=10 min; amortiguador formiato de amonio, pH=3.5 /ACN+MeOH, 85/15-5/95, durante 10 min, retención durante 4 min; instrumento Xterra™ RP18, 3.5µ, 150 x 4.6 mm, 1.2 mL/min.
EJEMPLO 83 Farmacología
Se hizo una prueba para identificar los compuestos que tienen actividad moduladora del receptor de progesterona. Esta prueba identifica progestinas o antiprogestinas determinando el efecto de un compuesto sobre la actividad de la fosfatasa alcalina en células T47D.
A. Reactivos: Medio de cultivo: DMEM:F12 (1 :1) (GIBCO, BRL) suplementado con suero fetal bovino depurado con carbón al 5% (v/v) (no inactivado con calor), 100 U/mL penicilina, 100 µg/mL estreptomicina, y 2 mM del reactivo GlutaMax® (GIBCO, BRL). Amortiguador de prueba de fosfatasa alcalina: I. Tris-HCl OJ M, pH 9.8, conteniendo 0.2% del reactivo Tritón ™
X-100. II. Tris-HCl OJM, pH 9.8, conteniendo 4 mM de fosfato de p-nitrofenilo (Sigma).
B. Cultivo de células y tratamiento: Células T47D congeladas se descongelan en un baño de agua a 37° C y se diluyen a 280,000 células/mL en medio de cultivo. A cada pocilio de una placa de 96 pocilios (Falcon, Becton Dickinson Labware), se le añaden
180 µL de suspensión celular diluida. Después se agregan a cada pocilio 20 µL de compuestos de referencia o de prueba diluidos en el medio de cultivo. Cuando se analiza la actividad de antagonista de progestina se agregan antiprogestinas de referencia o compuestos de prueba en presencia de 1 nM de progesterona. Las células se incuban a 37° C en una atmósfera de C0 al 5%/humidificada, durante 24 horas. Para una selección de alto rendimiento se probará una concentración de cada compuesto a 0.3µg/mL. Basándose en el peso molecular promedio de 300 g/mol para los compuestos de la colección, la concentración es de aproximadamente 1 µM. Subsiguientemente los compuestos activos se probarán en pruebas de dosis-respuesta para determinar CE50 y Cl50.
C. Prueba de la enzima fosfatasa alcalina: Al final del tratamiento, el medio se retira de la placa. Se añaden a cada pocilio 50 µL del amortiguador de prueba I. Las placas se agitan en un agitador de placa de título durante 15 minutos. Después se agregan a cada pocilio 150 µL de amortiguador de prueba II. Se toman mediciones de densidad óptica a intervalos de 5 minutos durante 30 minutos, a una longitud de onda de prueba de 405 nm.
D. Análisis de los resultados: Análisis de los datos de dosis-respuesta. Se hace una curva de dosis-respuesta para los compuestos de referencia y los compuestos de prueba por dosis (eje x) contra la velocidad de reacción enzimática (pendiente) (eje y). Se usan datos transformados por raíz cuadrada para el análisis de varianza y ajuste no lineal de la curva de dosis-respuesta para el modo agonista y el antagonista. Se usa una ponderación de Huber para descartar los efectos de los valores atipicos. Se calculan los valores de CE50 o Cl50 de los valores retransformados. Se usa el software JMP®. (SAS Institute, Inc.) para un análisis monodireccional de varianza y un análisis no lineal de dosis-respuesta en estudios de una dosis y de dosis-respuesta.
E. Compuestos de referencia: La progesterona y la trimegestona son progestinas de referencia y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se corren en curvas de dosis-respuesta y se calculan los valores de CE50 y CI50.
En el cuadro anterior, los valores de Cl50 muestran la actividad antagonista de receptor de progesterona. Los números más bajos son indicativos de potencia más alta, es decir, mayor actividad antagonista de PR. Además, la prueba tiene una desviación estándar de aproximadamente ±6. Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan aquí como referencia. Aunque la invención se ha descrito
haciendo referencia a una modalidad particularmente preferida, será apreciado que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Se considera que dichas modificaciones están dentro del alcance dentro de las reivindicaciones anexas.
Claims (33)
1.- El uso de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: I en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en: H, SO2-alquilo de C C6, SO2-cicloalquilo de C3-C8, SO2-alquilo de C C6 sustituido, SO2-arilo, SO2-arilo sustituido, SO2-heteroarilo, SO2-heterociclo, SO2-alquenilo de C3-C6, SO2-alquinilo de C3-C6, SO2-alquenilo de C3-C6 sustituido, SO2-alquinilo de C3-C6 sustituido, CN, C(O)-alquilo de C C6, C(O)-cicloalquilo de C3-C8, C(O)-alquilo de C-i-Cß sustituido, C(O)-arilo, C(0)-arilo sustituido, C(O)-heteroarilo, C(0)-heterociclo, C(0)-alquenilo de C3-C6, C(O)-alquinilo de C3-C6, C(O)-alquenilo de C3-C6 sustituido, C(0)-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(O)O-alquilo de C?-C6, C(O)O-cicloalquilo de C3-C8, C(O)O-alquilo de C C6 sustituido, C(0)O-arilo, C(O)O-arilo sustituido, C(O)O-heteroarilo, C(O)O-heterociclo, C(O)O-alquenilo de C3-C6, C(O)O-alquinilo de C3-C6, C(O)O-alquenilo de C3-C6 sustituido, C(O)O-alquinilo de C3-C6 sustituido, C(O)NH-alquilo de C?-C6, C(O)NH-cicloalquilo de C3-C8, C(O)N-di-cicloalquilo de C3-C8, C(O)N-di-alquilo de C C6, C(0)N-di-alquilo de C C6 sustituido, C(0)NH-alquilo de d-C6 sustituido, C(O)NH-arilo, C(O)N-(aril)2, C(O)NH-arilo sustituido, C(O)N-di-arilo sustituido, C(O)NH-heteroarilo, C(O)N-diheteroarilo, C(O)NH-heterociclo, C(0)N-diheterociclo, C(0)NH-alquenilo de C3-C6, C(O)NH-alquinilo de C3-C6, C(O)O-alquenilo de C3-C6 sustituido, y C(O)0-alquinilo de C3-C6 sustituido; o R es un grupo enlazador con una segunda estructura de fórmula I para formar un dímero de fórmula I, dicho grupo enlazador se selecciona del grupo que consiste en C(O)- y S(0) -; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C Cß, alquilo de C C6 sustituido, cicloalquilo de C3-C6, SO2-alquilo, y S0 -alquilo sustituido; o R1 y R están unidos formando -(C(R8)a(R9)b)c-S?2-(C(R8)d(R9)e)fS Rß y R9 son, independientemente, H, halógeno, o alquilo de C1 a C6; a y b son, independientemente, de 0 a 2, siempre que a + b = 2; d y e son, independientemente, de 0 a 2, siempre que a + b = 2; c y f son, independientemente, de 0 a 5, siempre que uno de c y f sea mayor de 0; R3, R4, R5 y RT se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo de C?-C6, alquilo de C?-C6 sustituido, -(CHmXn)zCHpXq, cicloalquilo de C3-C6, O-alquilo de C-?-C6> O-alquilo de C-?-C6 sustituido, O-(CHmXn)zCHpXq, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, y heterociclo sustituido; X es halógeno; m y n son, independientemente, de 0 a 2, siempre que m + n = 2; p y q son, independientemente, de 0 a 3, siempre que p + q = 3; z es de 0 a 10; R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C Ce, C(O)O-alquilo de C C6, alquenilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6, cicloalquilo de C3-C6, y cicloalquilo de C3-C6 sustituido, para la elaboración de una composición farmacéutica útil para inducir contracepción, terapia de reemplazo hormonal, tratamiento de enfermedad dependiente de hormona, para sincronizar el estro, o tratar los síntomas relacionados con el ciclo en un mamífero.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en H, SO2-alquilo de C C6, S02-cicloalquilo de C3-C6, S?2-alquilo de C?-C6 sustituido, SO2-arilo, SO2-arilo sustituido, SO2-heteroarilo, S02-arilo sustituido, y CN; R2 es H o alquilo de C Ce, R3, R , R5 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de C Cß, cicloalquilo de C3-C6, O-alquilo de C-i-Cß, O-alquilo de Ci-Cß sustituido; y R7 es H o alquilo de C-i-Cß-
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en H, SO2-alquilo de C C4, SO2-cicloalquilo de C3-C5, y CN; R2 es H; R3, R , R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de C-i-Cß, y O-alquilo de C-?-C6; y R7 es H o alquilo de C?-C6.
4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde: R1 es S?2-alquilo de CrC4; R2 es H; R3, R , R5 y R6 son H; y R7 es alquilo de C C6.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde: R1 es S?2-alquilo de C3-C6, dicho alquilo siendo ramificado; R2 es H; R3, R4, R5 y R6 son H; y R7 es alquilo de C-i.
6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde: R-i es SO2-cicloalquilo de C3-C5; R2 es H; R3, R4, R5 y R6 son H; y R es alquilo de C?.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde: R^ es C(O)alquilo de CrC6 o C(O)-cicloalquilo de C3-C5; R3, R , R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de C?-C6, y O-alquilo de CrC6; y R7 es H o alquilo de C C6.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde: Ri es C(O)-alquilo de C C4 o C(O)-cicloalquilo de C3-C6; R3, R4, R5 y Re son H; y R es alquilo de C-i.
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en CO(NH2), CN, C(O)-heteroarilo en donde el heteroarilo es un furano, C(O)arilo en donde el arilo es un anillo de fenilo, SO2-arilo sustituido en donde el arilo sustituido es un alquilfenilo y en donde el alquilo se selecciona de isopropilo y metilo, C(O)O-alquilo de C?-C3, SO2-alquilo de C2-C6 sustituido en donde el alquilo está sustituido con uno o más de halógeno o CF3, y SO2-alquilo en donde el alquilo es ramificado.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 es un grupo enlazador de C(O) con una segunda estructura de fórmula (I), para formar un dimero de la misma.
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , 9, o 10, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste en H y S?2-alquilo de C?-C4.
12.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 11 , en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C-?-C3, halógeno seleccionado del grupo que consiste en F y Cl, y O-alquilo de C C3.
13.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 12, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en H y O-alquilo de C C3.
14.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 13, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C C3; un halógeno seleccionado del grupo que consiste en F y Cl, y O-alquilo de C C3.
15.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 14, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en H y un halógeno, en donde el halógeno es flúor.
16.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 15, en donde R7 es alquilo de Ci.
17.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 5-(4-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(4-amino-3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-furamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-3-metilbutanamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-metilpropanamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-propanamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]butanamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]acetamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]benzamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-ciclobutano- carboxamida; N-(4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-ciclohexano-carboxamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-2-metilacrilamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de etilo; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de isobutilo; N, N'-bis[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]urea; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propano-1-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]butano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-isopropilbencenosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil)bencenosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-4-metilbencenosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]propano-2-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-fluorofenil]etanosulfonamida; [4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metilfeniljcianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-etilfenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-propilfenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-isopropilfenil]cianamida; [2-cloro-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]cianamida; [2-fluoro-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-metoxifenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-metoxifenil]cianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3- metilfeniljcianamida; [4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metilcianamida; 5- (4-amino-2-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[4-(5-ciano-1 -metil- 1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]etanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]butano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-fluorofenil]propano-2-sulfonamida; 5-(4-amino-2,5-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-etanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-propano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-butano-1-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2,5-difluorofenil]-propano-2-sulfonamida; 5-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]metano-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]etano-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]propano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)fenil]-butano-1 -sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3-(trifluorometil)-fenil]propano-2-sulfonamida; 5-[4-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-1-met¡l-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-[4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]-metanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)-feniljetanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-2-(trifluorometoxi)-fenil]propano-1 -sulfonamida; 2-ciano-5-{4-{(etilsulfonil)amino]fenil}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo; N-[4-(5-ciano-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; N- [4-(5-ciano-1 -etil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-propil-1H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(1-butil-5-ciano-1H-pirrol-2-il)fenil]-etanosulfonamida; N-[4-(1-alil-5-ciano-1H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; N-[4-(5-ciano-1-prop-2-in-1-il-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; N-{4-[5-ciano-1 -(3-fenilpropil)-1 H-pirrol-2-il]fenil}etanosulfonamida; 5-(4-amino-2-cianofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]etanosulfonamida; N-[3-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-propano-1 -sulfonamida; N-[2-ciano-4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)fenil]-metanosulfonamida; 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]-metano-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]etano-sulfonamida; N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]propano-1 -sulfonamida; y N-[4-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-3,5-difluorofenil]butano-1 -sulfonamida.
18.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la composición farmacéutica es administrable para inducir la contracepción.
19.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la composición farmacéutica es administrable como terapia de reemplazo hormonal.
20.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la composición farmacéutica es administrable para el tratamiento de una enfermedad dependiente de hormona.
21.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde la enfermedad dependiente de hormona se selecciona del grupo que consiste en fibroides miometriales uterinos, endometriosis, sangrado uterino disfuncional, dismenorrea, amenorrea, hipertrofia prostática benigna, leiomioma/fibroides, tumores dependientes de hormona, carcinomas y adenocarcinomas del ovario, seno, endometrio, colon, próstata y pituitaria, y meningioma.
22.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde los carcinomas dependientes de hormona se seleccionan del grupo que consiste en cáncer del seno y cáncer del ovario.
23.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la composición farmacéutica es administrable para sincronizar el estro.
24.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la composición farmacéutica es útil para el tratamiento de síntomas relacionados con el ciclo.
25.- El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde dichos síntomas son sicológicos.
26.- El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde dichos síntomas sicológicos incluyen cambios de humor, irritabilidad, ansiedad, falta de concentración o disminución del deseo sexual.
27.- El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde dichos síntomas son físicos.
28.- El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde dichos síntomas físicos incluyen sensibilidad del seno, distensión abdominal, fatiga o antojos de comida.
29.- El uso como se reclama en cualquierra de las reivindicaciones 1 a 17, en donde dichos síntomas relacionados con el ciclo comprenden síntomas del síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual en un mamífero.
30.- Un régimen anticonceptivo que comprende: (a) una primera fase de 14 a 24 dosis unitarias diarias de un agente progestacional con actividad progestacional equivalente a aproximadamente de 35 µg a 100 µg de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias de aproximadamente 2 mg a 200 mg de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17; y (c) opcionalmente una tercera fase de dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable, para los dias restantes de los 28 días consecutivos, en los cuales no se administra antiprogestina, progestina ni estrógeno; en donde el total de las dosis unitarias diarias de la primera, segunda y tercera fase es igual a 28.
31.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 5-(4-aminofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo y 5-(4-amino-3-fluorofenil)-1-metil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
32.- Un producto anticonceptivo adaptado para ser administrable a una mujer en edad reproductiva durante 28 días consecutivos, dicho producto comprendiendo: (a) una primera fase de 14 a 24 dosis unitarias diarias de un agente progestacional con actividad progestacional equivalente a aproximadamente de 35 µg a 100 µg de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 dosis unitarias diarias de aproximadamente 2 mg a 200 mg de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17; y (c) opcionalmente una tercera fase de dosis unitarias diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable, para los días restantes de los 28 días consecutivos, en los cuales no es administrable antiprogestina, progestina ni estrógeno; en donde el total de las dosis unitarias diarias de la primera, segunda y tercera fase es igual a 28.
33.- El producto anticonceptivo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque las dosis unitarias diarias de la primera fase tienen un color y las dosis unitarias diarias de la segunda fase tienen un color diferente.
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EA201070715A1 (ru) * | 2007-12-20 | 2011-02-28 | Тева Вимен'С Хелс, Инк. | Режимы дозирования, фармацевтические композиции и упаковки для экстренной контрацепции |
BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
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Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1051322A (es) * | 1967-08-09 | |||
US4680413A (en) * | 1986-01-17 | 1987-07-14 | Nippon Soda Co., Ltd. | Process for the production of 3-phenyl-4-cyanopyrroles |
US5455263A (en) * | 1987-07-29 | 1995-10-03 | American Cyanamid Company | Methods for the control and the protection of warm-blooded animals against infestation and infection by helminths, acarids and arthropod endo- and ectoparasites |
US4857651A (en) * | 1987-07-29 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | α-(2,3-Di(C1 -C4 alkoxy)ethylamino)-β-cyanostyrene and β-nitrostyrene compounds useful as intermediates in the preparation of insecticidal, acaricidal and nematicidal arylpyrroles and method for the preparation thereof |
US4929634A (en) * | 1987-10-23 | 1990-05-29 | American Cyanamid Company | Method of and bait compositions for controlling mollusks |
EP0339342A1 (de) * | 1988-04-23 | 1989-11-02 | Bayer Ag | N-Substituierte N-Amino-pyrrole |
DE3814057A1 (de) * | 1988-04-26 | 1989-11-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5328928A (en) * | 1990-05-11 | 1994-07-12 | American Cyanamid Company | N-acylated arylpyrroles useful as insecticidal, agents |
IN172842B (es) * | 1990-05-17 | 1993-12-11 | Boots Pharmaceuticals Limited | |
US5210092A (en) * | 1990-09-25 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives |
US5215994A (en) * | 1990-09-25 | 1993-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotenin II antagonizing heterocyclic derivatives |
DE4102024A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5847006A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-08 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
US5354759A (en) * | 1991-09-12 | 1994-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotenin II antagonizing heterocyclic compounds |
US5187168A (en) * | 1991-10-24 | 1993-02-16 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
US5236925A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-17 | American Home Products Corporation | Fused pyrimidines as angiotensin II antagonists |
US5284863A (en) * | 1991-12-04 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Haloalkylthio, -sulfinyl and -sulfonyl arylpyrrole fungicidal agents |
US5449789A (en) * | 1992-11-30 | 1995-09-12 | American Cyanamid Company | Debrominative chlorination of pyrroles |
US5518891A (en) * | 1993-03-25 | 1996-05-21 | Actimed Laboratories, Inc. | Dye forming composition and detection of hydrogen peroxide therewith |
US20010020100A1 (en) * | 1994-06-14 | 2001-09-06 | G.D. Searle & Co. | N-substituted-1, 2, 4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders |
DE19515177A1 (de) * | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Cassella Ag | Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe |
DE59610077D1 (de) * | 1995-05-18 | 2003-02-27 | Altana Pharma Ag | Phenyldihydrobenzofurane |
US5932520A (en) * | 1995-05-23 | 1999-08-03 | American Cyanamid Company | Use of pyrrole compounds as antifouling agents |
NZ309151A (en) * | 1995-06-07 | 2000-01-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | a 3-substituted cyano or carbamoyl pyrrole derivative and pharmaceutical composition |
US6013421A (en) * | 1996-07-19 | 2000-01-11 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Silver halide photographic light-sensitive material and image-forming method |
US6242613B1 (en) * | 1996-08-02 | 2001-06-05 | American Cyanamid Co. | Stable arylpyrrole particles, process for their preparation and suspension concentrate compositions comprising them |
US20010007867A1 (en) * | 1999-12-13 | 2001-07-12 | Yuhpyng L. Chen | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
TW460460B (en) * | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
US6407101B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
US6403629B2 (en) * | 2000-05-02 | 2002-06-11 | J.B. Chemical And Pharmaceuticals Limited | Heterocyclic compounds for therapeutic use |
AP2002002460A0 (en) * | 2001-03-09 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Novel benzimidazole anti-inflammatory compounds. |
SK10272003A3 (sk) * | 2001-03-09 | 2004-07-07 | Pfizer Products Inc. | Triazolopyrimidýny ako protizápalové činidlá |
EP1247810B1 (en) * | 2001-04-04 | 2005-09-07 | Pfizer Products Inc. | Novel benzotriazoles anti-inflammatory compounds |
FR2824827B1 (fr) * | 2001-05-17 | 2004-02-13 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l'interleukine-8 |
AU2003221786A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
US20050209278A1 (en) * | 2002-04-25 | 2005-09-22 | Mcdonald Joseph J | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
JP2006514110A (ja) * | 2002-11-11 | 2006-04-27 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | Ip受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体 |
JP4584908B2 (ja) * | 2003-02-12 | 2010-11-24 | ロレアル | 皮膚または皮膚付属物の色素沈着を刺激するための15−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤の使用 |
MXPA06012402A (es) * | 2004-04-27 | 2007-01-17 | Wyeth Corp | Carbamato y tiocarbamato biarilos ciclicos que contienen cianopirrol y metodos para preparar los mismos. |
GT200500185A (es) * | 2004-08-09 | 2006-04-10 | Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos | |
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