MX2008000461A - Compuestos de piridazina como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de piridazina de la formula I que son utiles para inhibir la glucogeno sintasa cinasa 3 (GSK-3), metodos para preparar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y metodos de tratamiento donde se usan los compuestos (ver formula (I)): en la formula l ==== indica un enlace simple o un enlace doble; X es O, S o N-R5; R1, R2 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, NH2, NH-C1-C6-alquilo, OH, =O, C1-C6-alcoxi, halogeno, metilo, C2-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-alquenilo, C1-C4-alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, formilo, C1-C3-alquilcarbonilo, y un radical aromatico Ar, R1 y R2 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo carbociclico o heterociclico fusionado, saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros unido por C que comprende 1 heteroatomo, seleccionado entre nitrogeno, oxigeno y azufre como miembro del anillo y 0, 1 o 2 heteroatomos adicionales, seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde el anillo fusionado no esta sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre si, entre el grupo de radicales R4 que se define mas adelante; R3 es hidrogeno, OH, halogeno, CN, nitro, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilo fluorado, C1-C6-alcoxi, C1-C6-hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio fluorado, C1-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfinilo fluorado, C1-C6-alquilsulfonilo, C1-C6-alquilsulfonilo fluorado, C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo fluorado, C1-C6-alqulcarbonilamino, C1-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, C1-C6-alquiloxicarbonilo, C1-C6-alquiloxicarbonilo fluorado, NRaRb, C(O)-NReRf, NH-C(O)-NReRr, NRaRb-C1-C6-alquileno, O-NRaRb, etc y en donde R4 y R5 tienen los valores que se definen en la especificacion y en las reivindicaciones.

Description

COMPUESTOS DE PIRIDAZINA COMO INHIBIDORES DE LA GLUCÓGENO SINTASA CINASA 3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piridazina que son útiles para inhibir la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3), a métodos para preparar los compuestos, a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento donde se usan los compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina cinasa codificada por dos ¡soformas, GSK-3a y GSK-3ß, con pesos moleculares de 51 y 47 kDa, respectivamente. Éstas comparten 97% de similitud de secuencia en sus dominios catalíticos de cinasa. La isoforma GSK-3a tiene una cola extendida N-terminal rica en glicina. Se ha identificado una variante de separación menor de GSK-3ß (con una expresión de aproximadamente 15% del total), con un inserto de 13 aminoácidos en el dominio de cinasa. Esta variante presentó una actividad reducida respecto de tau. GSK-3 está muy conservada en la evolución y se halla en todos los mamíferos, hasta el momento con una gran homología en el dominio de cinasa. Ambas isoformas se expresan de forma ubicua en los tejidos de los mamíferos, incluyendo el cerebro. Los inhibidores farmacológicos de GSK-3 no pueden inhibir selectivamente una de las isoformas.

GSK-3ß tiene una función importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Inicialmente se la identificó como una enzima capaz de fosforilar, y en consecuencia de inhibir la glucógeno sintasa. Luego se reconoció que GSK-3ß era idéntica a la protema tau cinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epitopes que también se hallan hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en diversas taupatías. Cabe destacar que la fosforilación de GSK-3ß por la proteína cinasa B (AKT) resulta en una pérdida de actividad de cinasa, y se ha propuesto que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Más aún, la fosforilación de la ß-catenina (una proteína relacionada con la supervivencia celular) por GSK-3ß resulta en su degradación por una vía de proteasomas dependiente de ubiquitinilación. Por lo tanto, es evidente que la inhibición de la actividad de GSK-3ß puede resultar en actividad neurófica. Hay evidencias de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK-3ß, mejora la neuritogénesis en algunos modelos, y también puede incrementar la supervivencia neuronal por medio de la inducción de factores de supervivencia, tales como Bcl-2, y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos, tales como P53 y Bax. En otros estudios se demostró que la ß-amiloide incrementa la actividad de GSK-3ß y la fosforilación de la proteína tau. Más aún, esta hiperfosforilación, al igual que los efectos neurotóxicos de la ß-amiloide, es bloqueada por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK-3ß. Combinadas, estas observaciones sugieren que GSK-3ß puede ser el enlace entre los dos procesos patológicos principales en el procesamiento anormal de la APP (proteína precursora amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer. Estas observaciones experimentales indican que los compuestos que modulan la actividad de GSK-3ß pueden aplicarse en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen, sin limitaciones, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); traumas en el cerebro y la médula espinal; nefropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. GSK-3ß también puede ser útil en el tratamiento de otras enfermedades, tales como la diabetes no insulinodependiente y la obesidad; la enfermedad maníaco depresiva; la esquizofrenia; la alopecia; cánceres, tales como el cáncer de mama, el carcinoma de células pulmonares no pequeñas, el cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, y diversos tumores inducidos por virus. B. Barth et al. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7 (6), 1996, 300-312), describen piridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV-1. También describen diversas piridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios, es decir, piridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloropiridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-trifluorometilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-9-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-methoxipiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona y 3-cloro-8,10-dimetilpiridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona. G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240), describen piridazinobenzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios en la síntesis de los derivados de N-alquilo correspondientes, es decir, 3-cloropiridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3,8-dicloropiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona y 3-cloro-9-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.

I. Ott et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630), describen piridazinobenzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como agentes moduladores de resistencia a drogas múltiples en la terapia para tumores. También describen diversas piridazinobenzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios, por ejemplo, 3-cloro-9-trifluorometilpiridaz¡no[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona. G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34, y Heterocycles 1997, 45, 673-682), describen, entre otras, la 3-cloro-8-nitro-11 -propil-piridazino[3,4-b][1 ,5]benzodiazipin-5-ona. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que modulan la actividad de GSK-3ß en particular, compuestos que presentan una actividad de inhibición sobre GSK-3ß por lo que son útiles como ingredientes activos de una composición para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK-3ß, especialmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de una composición que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Sorprendentemente, se descubrió que determinados compuestos de piridazina policíclica de la fórmula general I, como se los define en la presente documentación, presentan la actividad deseada, por lo que son útiles como ingredientes activos de una composición que permite la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas con anterioridad. Por ende, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK-3ß, donde el método comprende administrarle al menos un compuesto de fórmula I, o una sal de adición acida de éste tolerada bajo condiciones fisiológicas, como se lo describe en la presente documentación, a un sujeto que lo necesita: y sus sales de adición acida fisiológicamente toleradas, en donde indica un enlace simple o un enlace doble; X es O, S o N-R5; R1, R2 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, NH2, NH-CT-Ce-alquilo, OH, =O, (es decir un grupo carbonilo), Ci-Ce-alcoxi, halógeno, metilo, C2-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-alquenilo, d-C4- alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C - alquenilo fluorado, formilo, Ci-Cs-alquilcarbonilo, y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde Ar no está sustituido o lleva 1 radical R1a o, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado, saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros unido por C que comprende 1 heteroátomo, seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde el anillo fusionado no está sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 que se define más adelante; se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno, CN, nitro, C?-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d-Ce-hidroxialquilo, d-d-alcoxi-d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, Ci-C6- idroxialcoxi, d-Cß-alcoxi-d-Cß-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, d-d-alquiltio, d-C6-alquilt¡o fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulf¡nilo fluorado, d-C6-alquilsulfonilo, C?-C6-alquilsulfonilo fluorado, d-C6- alquilcarbonilo, d-C6-alquilcarbon¡lo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbon¡lam¡no fluorado, carboxi, d-C6-alquiloxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo fluorado, NRaR , C(O)-NReRf, NH-C(O)-N ReRf, NRaRb-d-C6-alquileno, O-NRaRb, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos tres radicales mencionados puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R3a, fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C o N que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre si, no están sustituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R3b; se selecciona entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, nitro, d-C6-alqu¡lo, C?-C6-alquilo fluorado, d-C6-hidroxialquilo, C?-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C7-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C?-C6-alcoxi, d-C6- idroxialcoxi , Cr C6-alcoxi-C?-C6-alcoxi, d-C6-alcox¡ fluorado, C C6-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alquilsulfonilo, d-C6- alquilsulfonilo fluorado, d-C6-alqu¡lcarbonilo, d-C6- alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino. d-C6- alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6- alquiloxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbon¡lo fluorado, NRaRb, C(O)-NReRf, NH-C(O)-NReRf, NRaRb-d -C6-alquileno, O- NRaRb, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos tres radicales mencionados puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4a, fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C o N que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4b; se selecciona entre el grupo que consiste en H, d-C6- alquilo, C2-C6-alquenilo, C(O)-Rc, C(O)-ORd, C(O)-NReRf; y en donde R ,p1aa se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, Cr C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C?-C6-alcoxi , d-C6-alqu¡lo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C?-C6-alcoxi fluorado, NReRf, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin- 1 -ilo, morfolin-4-ilo y homopiperidin-1 -ilo, un grupo fenilo o un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unidos por C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C?-C -alquilo fluorado, d- C -alcoxi y C?-C4-alcoxi fluorado; R 3a R ,4a se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, nitro, OH, d-C4-alquilo, C,- C -alquilo fluorado, C1-C -alcoxi y d-C4-alcoxi d-C4- alquilcarbonilo fluorado, C1-C -alquilcarbonilo fluorado, d- C -alquilcarbonilamino, C1-C -alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6-alquiloxicarbon¡lo, d-C6-alcoxicarbonilo fluorado, C(O)-NReRf, NH-C(O)-NReRf, NRaRb, NRaR -d-C6- alquileno, O-NRaRb, ,3b r Rj b se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-alcox¡, C?-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcox¡ fluorado, NReRf, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1- ilo, morfolin-4-ilo y homopiperidin-1 -ilo, un grupo fenilo o un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unidos por C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C1-C -alquilo, C1-C -alquilo fluorado, Cr C -alcox¡ y C1-C -alcox¡ fluorado; Rb se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o d-C -alcox¡ o pueden formar, junto con N, un anillo N- heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede llevar 1 heteroátomo adicional, seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo; Rc se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, d- C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-alquilo fluorado, C3-C6- cicloalquilo fluorado, fenilo en donde fenilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, d-C4- alquilo fluorado, C1-C -alcoxi y C?-C -alcoxi fluorado; R< es d-d-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C?-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, fenilo en donde fenilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C?-C4-alquilo, d-C4- alquilo fluorado, C1-C -alcoxi y C?-C4-alcoxi fluorado; Re y R se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, d-C4-alquilo, C1-C -alquilo fluorado o d-C4-alcox¡ o pueden formar, junto con N, un anillo N- heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede llevar 1 heteroátomo adicional, seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo. Los compuestos de la presente invención modulan la actividad de GSK-3ß. En particular, presentan una actividad de inhibición contra GSK-3ß. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno clínico susceptible a un tratamiento con un compuesto que modula, y en particular inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3ß. Los compuestos de piridazina policíclica de la fórmula general I aún no han sido descriptos, excepto por la piridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, la 3-cloropipdazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona (compuesto de fórmula I, donde X es O, R1 y R2 forman juntos un anillo de benceno fusionado, y donde R3 es cloro, que se localiza en la posición 3 (es decir, orto con relación al nitrógeno de la piridazina)), la 3,8-dicloropiridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona (compuesto de fórmula I, donde R3 es cloro, localizado en la posición 3 del anillo de piridazina, X es O, R1 y R2 forman juntos un anillo de benceno fusionado que contiene un átomo de cloro en la posición 8 del núcleo tricíclico (es decir, para con relación al átomo de carbono que está adyacente a X), la 3-cloro-8-trifluorometilpiridazino[3,4- b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, la 3-cloro-9-trifluorometil piridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona (compuesto de fórmula I, donde R3 es cloro, localizado en la posición 3 del anillo de piridazina, X es O, R1 y R2 forman juntos un anillo de benceno fusionado que contiene un grupo trifluorometilo en la posición 9 del núcleo tricíclico (es decir, para con relación al átomo de carbono que está adyacente a X), la 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, la 3-cloro-9-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, la 3-cloro-8-methoxipiridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona , la 3-cloro-8,10-dimetilpiridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona y la 3-cloro-8-nitro-11 -propil-5H-piridazino[3,4-b][1 ,5]benzodiazepin-5-ona (compuesto de fórmula I, donde X es N-propilo, R1 y R2 forman juntos un anillo de benceno fusionado que contiene un grupo en la posición del núcleo tricíclico (es decir, para con relación al átomo de carbono que está adyacente a X), y donde R3 es cloro, que está localizado en la posición 3 (es decir, orto con relación al nitrógeno de la piridazina)). Entonces, la presente invención también se relaciona con compuestos de piridazina policíclica de la fórmula general I, y con sus sales de adición acidas aceptables para el uso farmacológico, excepto por los compuestos ya conocidos. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de piridazina policíclica de fórmula (I), y/o al menos una sal de adición acida tolerada bajo condiciones de (I), cuando sea apropiado, en combinación con vehículos y/o sustancias auxiliares aceptables para el uso fisiológico. En particular, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas causadas por una actividad anormal de GSK-3ß y de las enfermedades mencionadas con anterioridad, que comprende administrarle a un organismo mamífero que lo necesita una cantidad eficiente de un compuesto de fórmula (I). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general I, que tienen los significados detallados, presentan una actividad de modulación, y en particular, de inhibición contra GSK-3ß. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno médico susceptible a un tratamiento con un compuesto que modula, y en particular inhibe la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3ß. El término "tratamiento", como se lo usa en la presente documentación, incluye el tratamiento preventivo y el tratamiento terapéutico. Por ende, estos compuestos son útiles como ingredientes activos para la preparación de una composición que permite el tratamiento de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK-3ß, y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); traumas en el cerebro y la médula espinal; nefropatías periféricas;' retinopatías y glaucoma. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de otros trastornos clínicos susceptibles a un tratamiento con un compuesto que modula, y en particular inhibe la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3ß, tales como la diabetes no insulinodependiente (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; la enfermedad maníaco depresiva; la esquizofrenia; la alopecia; cánceres, tales como el cáncer de mama, el carcinoma de células pulmonares no pequeñas, el cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, y diversos tumores inducidos por virus. Teniendo en cuenta que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada pueden existir en disposiciones espaciales diferentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautómeros diferentes; también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular, racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, sin embargo, preferiblemente se usan los enantiómeros, los diastereómeros y los tautómeros respectivos esencialmente puros de los compuestos de fórmula I y/o sus sales. Del mismo modo, es posible usar sales de los compuestos de la fórmula I que pueden ser toleradas bajo condiciones fisiológicas, especialmente sales de adición acida con ácidos que pueden ser tolerados bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos que pueden ser tolerados bajo condiciones fisiológicas son el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, los ácidos C?-C -alquilsulfónicos, tales como el ácido metansulfónico, los ácidos sulfónicos aromáticos, tales como el ácido bencenesulfónico y el ácido toluensulfónico, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido adípico y el ácido benzoico. Se describen otros ácidos utilizables en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volumen 10, páginas 224 ss., Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno -formas colectivas para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso la cantidad posible de átomos de carbono en el grupo. El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor, cloro o bromo. C1-C Alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo son metilo, C2-C -alquilo como por ejemplo etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o ter-butilo-d-C2 Alquilo es metilo o etilo, d-C3 alquilo es también n-propilo o isopropilo. d-C6 Alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, C2-C alquilo como se ha mencionado y también pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 , 1 -di meti I butilo , 1 ,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo. d-C6 alquilo fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono ( = C1-C alquilo fluorado), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono ( = d-C3 alquilo fluorado), en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como por ejemplo en fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R)-1 -fluoroetilo, (S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-1 -fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 , 1 -difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fl uoro- 1-metil etil o, ( R)-2, 2-dif I uoro- 1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2, 2, 2 -trif I uoro- 1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, 1 -(trifluorometil)-2,2,2-trifluoroetilo, 1 -(trif I uorometil )-1 ,2,2, 2 -tetraf I uoro eti lo, (R)-1-fluorobutilo, (S)-1 -fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1 ,1 -difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, y similares. d-C6 Alcoxí es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono (= C1-C4 alcoxi), que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, tert.-butoxi pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexiloxi, 1 , 1 -dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1 -metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1 -etilbutiloxi, 2-eti I buti loxi , 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi. d-C6 alcoxi fluorado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono ( = C?-C alcoxi fluorado), en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como por ejemplo en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (R)-1 -fluoroetoxi, (S)-1 -fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1 ,1 -difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, (R)-1-fluoropropoxi, (S)-1 -fluoropropoxi, (R)-2-fluoropropoxi, (S)-2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1 , 1 -difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, (R)-2-fluoro-1-metiletoxi, (S)-2-fluoro-1-metiletox¡, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletoxi, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletoxi, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletoxi, (S)-1,2-difluoro-1-metiletoxi, (R)-2, 2, 2-tri fluoro -1-metiletoxi, (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletoxi, 2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi, 1 -(difluorometil)-2,2-difluoroetoxi, (R)-1-fluorobutoxi, (S)-1 -fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1 , 1 -difluorobutoxi, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, y similares. d-C6 Hidroxialquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= d-C hadroxialquilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= C?-C3 hidroxialquilo), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo hidroxi, como por ejemplo en hidroximetilo, 1- o 2-hidroxietilo o 1-, 2- o 3-hidroxipropilo. C?-C6 Hidroxialcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= C?-C hadroxialcoxi), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= d-C3 hidroxialcoxi), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo hidroxi, como por ejemplo en 2-hidroxietox¡ o 3-hidroxipropiloxi. d-d-Alcoxi-d-Ce-alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono, en particular entre 1 y 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo C?-C6-alcoxi, como por ejemplo en metoximetilo, 2-metoxietilo, etoximetilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo y similares. d-C6-Alcox¡-d-C6-alcoxi es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono, en particular entre 1 y 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo d-C6-alcoxi , como por ejemplo en 2-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi y similares. d-Ce-Alquilcarbonilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= d-C alquilcarbonilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= d-C3 alquilcarbonilo), que está unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo (CO), como por ejemplo en acetilo y propionilo. d-C6-alqu¡lcarbonilo fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono ( = C1-C alquilcarbonilo fluorado), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono ( = d-C3 alquilcarbonilo fluorado), que está unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo (CO), y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, por ejemplo 1, 2, 3, o 4 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor, como por ejemplo en trifluoroacetilo y 3,3,3-trifluoropropionilo. d-C6-Alcoxicarbon¡lo es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= d-C4 alcoxicarbonilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= d-C3 alcoxicarbonilo), que está unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo (CO), como por ejemplo en metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, e isopropiloxicarbonilo. d-C6-alcoxicarbon¡lo fluorado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= fluorado C?-C alcoxicarbonilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= fluorado d-C3 alcoxicarbonilo), que está unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo (CO), y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, por ejemplo 1, 2, 3, o 4 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor, como por ejemplo en fluormetoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo y 2,2,2-trifluoretoxicarbonilo. d-C6-Alquilcarbon¡lamino es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= d-d alquilcarbonilamino), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= d-d alquilcarbonilamino), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilamino (CO-NH-), como por ejemplo en acetamido (acetilamino) (CH3CONH-) y propionamido (CH3CH2CONH-). d-C6-alquilcarbon¡lamino fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono ( = d-C4 alquilcarbonilamino fluorado), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono ( = C?-C4 alquilcarbonilamino fluorado), en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilamino (CO-NH-) y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, por ejemplo 1, 2, 3, o 4 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor, como por ejemplo en trifluoroacetilamino y 3,3,3-trifluoropropionilamino. C?-C6 Alquiltio (también llamado d-C6-alquilsulfanilo) (o C?-C6-alquilsulfinilo o d-C6-alqu¡lsulfonilo, respectivamente) hace referencia a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo entre 1 y 4 átomos de carbono, que está unidos al resto de la molécula a través de un átomo de azufre (o S(O)O en el caso de alquilsulfinilo o S(O)2O en el caso de alquilsulfonilo, respectivamente), a cualquier enlace en el grupo alquilo. Los ejemplos para d-C -alquiltio incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, y n-butiltio. Los ejemplos para C1-C4-alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, y n-b uti Isulf i n i lo . Los ejemplos para C1-C4-alquilsulfonilo incluyen metiisulfonilo, etilsu Ifon ilo , propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, y n-butilsulfonilo. d-C6 alquiltio fluorado (también llamado d-C6-alquilsulfanilo fluorado) es un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor. Ci-C6 alquilsulfinilo fluorado es un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor. d-C6 alquilsulfonilo fluorado es un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor. C3-C6 Cicloalquilo es un radical cicloalifático con entre 3 y 6 átomos de C, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El radical cicloalquilo puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3 o 4 radicales d-C alquilo, preferentemente un radical metilo. Un radical alquilo está preferentemente ubicado en la posición 1 del radical cicloalquilo, como por ejemplo en 1 -metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo. De la misma manera, C3-C4 Cicloalquilo es un radical cicloalifático con entre 3 y 4 átomos de C, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo y 1 -metilciclopropilo. C3-C6 cicloalquilo fluorado es un radical cicloalifático con entre 3 y 6 átomos de C, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como por ejemplo en 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, (S)- y (R)-2,2-difluorociclopropilo, 1 ,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1-fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1 ,2-difluorociclobutilo, 1,3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1 ,2,2-trifluorociclobutilo. C2-C6-Alquenilo es un radical hidrocarbonado de una única insaturación con 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1 -ilo), 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1 -il) y similares. C3-C6-Alquenilo es, en particular, alilo, 1 -metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1 -ilo, 3-penten-1 -ilo, 4-penten-1 -ilo, 1-metilbut-2-en-1 -ilo o 2-etilprop-2-en-1 -ilo. C2-C6-alquenilo fluorado es un radical hidrocarbonado de una única insaturación con 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, I, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como por ejemplo en 1 -fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1 , 1 -difluoro-2-propenilo-1 -fluoro-2- propenilo y similares. C2-C6-Alquinilo es un radical hidrocarbonado con un enlace triple C-C- y 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, por ejemplo etinilo, propargilo, (2-propin-1 -ilo), 1 -propin-1 -ilo, 2-butin-1 -ilo 1-metil- 2-butin-1 -ilo, 2-pentin-1 -ilo, 2-hexin-1 - 11 o y similares. d-C6-Alquileno es un grupo hidrocarbonato puente grupo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, como metileno, etileno, 1,2- y 1 ,3-propileno, 1,4-butileno y similares. Los ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros incluyen 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]oxadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]oxadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]oxadiazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]tiadiazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]tiadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]tiadiazolilo, 3- o 5-[1,2,4]tiadiazolilo 1H-, 2H- o 3H-1 ,2,3-triazol-4-ilo, 2A7-triazol-3-ilo, ? t-, 2H-, o 4H-1 ,2,4-triazolilo y H- o 2H-tetrazolilo. Los ejemplos de anillos carbocíclicos saturados o insaturados de 5, 6 o 7 miembros incluyen ciclopentano, 1,2-ciclopenteno, 2,3-ciclopenteno, 3,4 ciclopenteno, ciciohexano, 1 ,2-ciclohexeno, 2,3-ciclohexeno, 3,4-ciclohexeno, 1,2-ciclohexa-1,3-dieno, 2,3-ciclohexa-1,3-dieno, 3,4-ciclohexa-1,3-dieno, 4,5-ciclohexa-1 ,3-dieno, 5,6-ciclohexa-1 ,3-dieno, 1,2-ciclohexa-1 ,4-dieno, 1 ,2-ciclohexa-1 ,4-dieno, cicloheptano, 1,2-ciclohepteno, 2,3-ciclohepteno, 3,4-ciclohepteno, 1 ,2-ciclo-1 ,3- heptadieno y benceno (benzo). Los ejemplos para anillos heterocíclicos saturados o insaturados de 5, 6 o 7 miembros (como radicales Ra) comprenden anillos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, saturados o ¡nsaturados. Los ejemplos por lo tanto incluyen radicales heteroaromáticos fusionados de 5 o 6 miembros, como por ejemplo tieno, furano, pirrólo, pirazolo, imidazolo, 1,2,3-triazolo, oxazolo, tiazolo, isoxazolo, isotiazolo, piridino, pirimidino, piridazino, y también anillos heterocíclicos saturados o monosaturados de 5, 6 o 7 miembros, di- y tetrahidrofurano, pirrolino, pirrolidino, oxopirrolidino, pirazolino, pirazolidino, imidazolino, imidazolidino, oxazolino, oxazolidino, 2-oxo-oxazolidino, isoxazolino, isoxazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, oxano, 1,4-dioxano y similares. Si Ra y Rb (y de la misma manera Re y Rf) forman junto con N un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, los ejemplos para este tipo de radical comprenden, además de los que se han definido, radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que contienen al menos un átomo de N como miembro del anillo, azetidin-1 -ilo, azetin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirazolin-1 -ilo, pirazolidin-1 -ilo, imidazolin-1 -ilo, imidazolidin-1 -ilo, oxazolin-1-ilo, oxazolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo y similares. Una primera modalidad de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula I, en donde X es O, NH o N-d-C4-alquilo y en donde R1 y R2 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, NH2, NH-C?-C -alquilo, OH, O-d-C4-alquilo, halógeno, C2-C -alquilo, C3-C -cicloalquilo, C3-C -alquenilo, d-d-alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C -alquenilo fluorado, formilo, C?-C3-alquilcarbonilo, y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C, en donde Ar lleva 1 radical R4x que se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alcox¡, fluorado C2-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, fluorado C2-C6-alcoxi , NReRf, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pi rro lidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo y homopiperidin-1 -ilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unidos por C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, en donde los sustituyentes opcionales comprenden 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre H, halógeno, ciano, d-C4-alquilo y d-C4-alquilo fluorado; o, tomados juntos, R1 y R2 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado, saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros unido por C que puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes R4 como se ha definido; y R3 tiene uno de los significados dados para RJ Entre los compuestos de esta modalidad, se da preferencia a aquellos en donde X es NH.

Una segunda modalidad hace referencia a compuestos de la fórmula I, que son diferentes de los compuestos de la primera modalidad, es decir al menos uno de los radicales R1, R2, R3 es diferente de los significados dados para R1, R2, R3 en la primera modalidad o X es diferente de O, NH o N-d-C4-alquilo. Por ejemplo, la segunda modalidad hace referencia a compuestos de la fórmula I como se ha definido en la presente, en donde R y R2 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado, saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros unido por C que llevan 1, 2 o 3 sustituyentes R4 que son diferentes de los radicales R4x que se han mencionado. La segunda modalidad también hace referencia a compuestos de la fórmula I como se ha definido en la presente, en donde X es diferente de O, NH o N-C?-C4-alquilo. Una modalidad preferida adicional hace referencia a compuestos de la fórmula l-A' y a las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos: en donde R3 y R4y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, NH2, NH-C1-C4-alquilo, OH, O-C?-C -alquilo, halógeno, C2-C4-alquilo, C3-C -cicloalquilo, C3-C4-alquen¡lo, C?-C -alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C -alquenilo fluorado, formilo, C?-C3-alquilcarbonilo, y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C, en donde Ar lleva 1 radical Ry que se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alcoxi, fluorado C2-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, fluorado C2-C6-alcox¡, NReRf, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo y homopiperidin-1 -ilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unidos por C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, en donde los sustituyentes opcionales comprenden 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre H, halógeno, ciano, d-C4-alquilo y d-d-alquilo fluorado; Con respecto a su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la invención, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde X es una porción N-R5, en donde R5 es como se ha definido en la presente. En particular, R5 se selecciona entre H, C(O)-Rc, C(O)-ORd y C(O)-NReRf, en donde Rc, Rd, Re y Rf son como se ha definido en la presente. En particular Rc es hidrógeno, d-d-alquilo o C?-C4-alquilo fluorado; Rd es en particular d-C4-alquilo, Re y Rf se seleccionan preferentemente entre hidrógeno y d-C -alquilo o NReRf son juntos pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo o morfolin-1 -ilo. Se da preferencia particular a compuestos en donde R es H, es decir X es NH. También se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde X es O. Con respecto a su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la invención, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros unido por C que comprende 1 heteroátomo, seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde el anillo fusionado no está sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes, en particular 1 o 2 sustituyentes, seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se ha definido en la presente.

Entre estos compuestos se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo benceno fusionado que no está sustituido o puede llevar 1 o 2 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se ha definido en la presente. Se da mayor preferencia a compuestos de la fórmula l-A y las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos en donde n es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1, y en donde R3, R4 y R5 son como se ha definido en la presente y en particular tienen uno de los significados en forma independiente entre sí. Se da mayor preferencia a los compuestos de la fórmula I en donde R5 es hidrógeno. Los números en la fórmula denominan las posiciones del núcleo tricíclico. La numeración se basa en una nomenclatura en donde el núcleo tricíclico de l-A se ve como una estructura 3,4,5, 10-tetraazadibenzo[a,d] cicioheptenona. El esquema de reacción de numeración puede aplicarse de la misma manera a los compuestos de las fórmulas I-B.1, l-B, 2, l-B, 3, l-B, 4, I-E, I-F.1, I-F.2, I-F.3 y l-F,4. Entre los compuestos en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroaromático fusionado, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo piridina fusionado, que no está sustituido o lleva 1 o 2 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se ha definido en la presente. Se da mayor preferencia a compuestos de las fórmulas l-B,1, l-B, 2, l-B, 3 y l-B, 4 y a las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos (l-B.1) (I-B.2) en donde n es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1 , y en donde R3, R4 y R5 son como se ha definido en la presente y en particular tienen uno de los significados en forma independiente entre sí. Se da mayor preferencia a los compuestos de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno. Se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo tiofeno fusionado, en particular un anillo tiofeno 2, 3-b- o 4,5-b-fusionado, que no está sustituido o lleva 1 o 2 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se ha definido en la presente. Se da mayor preferencia a compuestos de las fórmulas I -C , 1 y l-C, 2 y a las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos en donde n es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1, y en donde R3, R4 y R5 son como se ha definido en la presente y en particular tienen uno de los significados preferidos en forma independiente entre sí. Se da mayor preferencia a los compuestos de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno. También se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo tiazol fusionado que no está sustituido o lleva 1 sustituyente seleccionado, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se ha definido en la presente. Entre estos, se da preferencia particular a los compuestos de las fórmulas I-C,1 y I-D.2 y a las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos en donde n es 0 o 1, y en donde R3, R4 y R5 son como se ha definido en la presente y en particular tienen uno de los significados en forma independiente entre sí. Se da mayor preferencia a los compuestos de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno. También se da preferencia a los compuestos de las fórmulas l-E, I-F.1, l-F,2, I-F.3, I-F.4, I-G.1, I-G.2, I-H.1 y I-H.2 y a las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos (l-E) (l-F-1) (I-F.2) (I-F.3) (I-F.4) (I-G.1) (I-G.2) (I-H.1) (I-H.2) en donde n es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1, y en donde R3 y R4 son como se ha definido en la presente y en particular tienen uno de los significados preferidos en forma independiente entre sí. Se da preferencia a compuestos de la fórmula I (y de la misma manera a compuestos de las fórmulas l-A, I-B.1, l-B, 2, I-B,3, l-B, 4, IC,1, l-C, 2, I-D.1, I-D.2, l-E, I-F.1, I-F.2, I-F.3, I-F.4, I-G.1, I-G.2, I - H , 1 y I-H.2), en donde R3 se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, OH, CN, nitro, d-C6-alquilo, d-C6-alqu¡lo fluorado, C?-C6-hidroxialquilo, CrC6-alcoxi-C?-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C3-C7-cicloalquilo, d-C6-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-alqu¡ltio, C?-C6-alquilcarbonilo, C?-C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d-C6-alqu¡lcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6-alquiloxicarbonilo, d-C6-alcox¡carbonilo fluorado, NRaRb, C(O)-NReRf, NH-C(O)-NReRf, NRaRb-d-C6-alquileno, O-NRaRb, fenilo y un radical heteroaromático unido por C o N de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R3b.

En las modalidades preferidas, Si R3 es diferente de hidrógeno, R3 está preferentemente ubicado sobre el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo piridazina. R3 es particularmente preferentemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2, OH, d-C4-alqu¡lo, C1-C4-alquilo fluorado, C2-d-alquen¡lo, C?-C4-alcoxi, d-C -alcoxi fluorado, C1-C -alquiltio, C1-C4-alquilcarbonilo, NH2, NH(d-C4-alquilo), N(C?-C4-alqu¡l)2, C(O)NH2, C(O)N H(d-C4-alquilo), C(O)N(d-C4-a Iq u i I )2 , C3-C7-cicloalquilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo, homopiperidin-1 -ilo o un radical (hetero)aromático que se selecciona entre fenilo, 2-, 3 o 4-piridilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo o 2- o 3-tienilo, en donde el radical heteroaromático no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 radicales seleccionados entre halógeno, C1-C -alquilo, C1-C -alcoxi, d-C -alquilo fluorado y C1-C4-alcoxi fluorado. Entre los compuestos en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fusionado, se da preferencia a aquellos en donde el anillo 4 fusionado no está sustituido (es decir en donde R está ausente) o que lleva 1, 2 o 3, en particular 1 o 2 y más preferentemente 1 radical R4 que se selecciona entre el grupo que comprende halógeno, OH, CN, nitro, C?-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d -C6-hidroxialquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C3-C7-cicloalquilo, d-C6-alcox¡, C?-C6-alcoxi fluorado, d-d-alquilcarbonilo, d-C6-alquilcarbonilo fluorado, C?-C6-alquilcarbonilam¡no, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6-alqu¡lox¡carbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo fluorado, NRaR , C(O)-NReRf, NH-C(O)-NReRf, NRaRb-d-C6-alquileno, O-NRaRb, fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C o N que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se ha definido en la presente. En particular R4 es hidrógeno o se selecciona entre halógeno, nitro, ciano, C?-C -alcoxi, C1-C4-alcoxi fluorado, NH2, NH(d-d-alquilo), N(d-C4-alquil)2, CH2NH2, CH2NH(C1-C4-alquilo), CH2N(d-C4-alquil)2, C(O)NH2, C(O)NH(d-C4-alquilo), C(O)N(C1-C -alquil)2, un anillo heterocíclico saturado unido por N de 4, 5, 6 o 7 miembros, que además del átomo de nitrógeno puede llevar 1 heteroatomo adicional, seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, como por ejemplo azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo o homopiperidin-1 -ilo; tales azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo andhomopiperidin-1-ilo y homopiperidin-1 -ilo. Una modalidad particularmente preferida de la invención hace referencia a compuestos de la fórmula l-A, en donde n es 1 y R4 se ubica en la posición 7. En esta modalidad R4 se selecciona preferentemente entre halógeno, nitro, ciano, C1-C4-alcoxi, C?-C4-alcoxi fluorado, NH2, NH(d-C4-alquilo), N(C,-C4-alquil)2, CH2NH2, CH2NH(d-C4-alquilo), C H2N(d -C4-alquil)2, C(O)NH2, C(O)NH(C?-C4-alquilo), C(O)N(d-C4-alquil)2, un anillo heterocíclico saturado unido por N de 4, 5, 6 o 7 miembros, que además del átomo de nitrógeno puede llevar 1 heteroátomo adicional, seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, como por ejemplo azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo o homopiperidin-1 -ilo; tal azetidin-1 -ilo, pi r ro I id i n- 1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-1-ilo andhomopiperidin-1 -ilo y homopiperidin-1 -ilo. De estar presentes, las variables Ra, R , R°, Rd, Re y Rf tienen los siguientes significados en forma independiente: Ra y Rb se seleccionan preferentemente entre hidrógeno y C1-C -alquilo o NRaRb es un anillo N-heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede llevar 1 heteroátomo adicional, seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, como por ejemplo azetidin-1 -ilo, pi rrolidi n- 1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo o homopiperidin-1 -ilo; Rc es hidrógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado; Rd es d-C4-alquilo, Re y Rf se seleccionan preferentemente entre hidrógeno y C1-C4-alquilo o NReRf es un anillo N-heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede llevar 1 heteroátomo adicional, seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, como por ejemplo azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-1 -ilo o homopiperidin-1 -ilo. De estar presentes, las variables R3a, R3b, R4a, Rd, R4b tienen los siguientes significados en forma independiente: halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, C?-C4-alquilo fluorado o d-C4-alcox¡ fluorado. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son los compuestos de la fórmula l-Aa y sus sales de adición acida.

(I-Aa) en donde n es 0, 1 o 2, en particular 0 o 1, y en donde R y R4 son como se ha definido en la presente y en particular tienen uno de los significados preferidos en forma independiente entre sí. Los ejemplos de los compuestos particularmente preferidos l-Aa son aquellos en donde R3 y (R4)n se dan en las filas de la tabla 1. Tabla 1: Los ejemplos particularmente preferidos de compuestos de rmula I incluyen amida de ácido 2-Cloro-11 -oxo-10, 11 -dihidro-5H-3, 4,5,10- tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-6-carboxílico (= 3-Cloro- 10-carboxamidopiridazino[3,4-b][1,5]benzodiazipin-5-ona), 2-Cloro-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza- dibenzo[a,d]ciclohepten-11 -ona (= 3-Cloropiridazino[3,4- b][1 ,5]benzodiazipin-5-ona), 5,10-Dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-11- ona (= Piridazino[3,4-b][1 ,5]benzodiazipin-5-ona), 2-Cloro-8-nitro-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza- dibenzo[a,d]ciclohepten-11 -ona (= 3-Cloro-8- nitropiridazino[3,4-b][1,5]benzodiazipin-5-ona), 2-Cloro-5,10-dihidro-3,4,5,6,10-pentaaza- dibenzo[a,d]ciclohepten-11 -ona (= 3-Cloro-8- nitropiridazino[3,4-b]-pirido[2,3-f]-diazipin-5-ona), 8-CI0 ro-5, 10 -dihidro -1,5, 6,7, 11-pentaaza- dibenzo[a,d]ciclohepten-10-ona (= 2-2-Cloro-5,10-dihidro- 3,4,5,9, 10-pentaaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-11 -ona) 2-Bromo-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11-ona, 2-lodo-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11-ona, 2-Vinil-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11 -ona, 2-Etil-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11 -ona, 2-Cloro-7-(azetidin-1-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza- dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-7-(pirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza- dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-7-(piperidin-1-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza- dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-7-(piperazin-1-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza- dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-7-(morfolin-4-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza- dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-7-(homopiperidin-1-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10- tetraaza-dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, y las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de forma análoga a procedimientos de rutina conocidos por aquellos entrenados en la técnica. En particular, los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción: Esquema de reacción 1 IV I (R3 - halógeno) | (RS = H) En el esquema de reacción 1, R1, R2, y R3 son como se los definió con anterioridad, X es O, S o NH. indica un enlace simple o un enlace doble. La amina II puede acilarse por medio de una reacción con un ácido 3-cloropiridazina-4-carboxílico lll, en presencia de un agente de unión, tal como carbonil diimidazol. La reacción preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente básico, tal como piridina o N , N-dimetilformamida. La reacción comúnmente se efectúa a temperaturas de entre 40 y 120°C. La amida IV puede ciclarse para proporcionar el compuesto de piridazina policíclica I, realizando un calentamiento en un solvente ácido, tal como ácido acético. En el caso en que R3 sea halógeno, la reducción del grupo halógeno podrá realizarse con un procedimiento de hidrogenación catalítica convencional, tal como mediante el uso de paladio-carbón bajo una atmósfera de hidrógeno, para proporcionar el producto deshalogenado I. En el caso en que R3 sea halógeno, los compuestos halopiridazina I podrán convertirse posteriormente en el derivado de alquilo o arilo correspondiente I de acuerdo con la metodología de unión de Suzuki, en el derivado de alquenio correspondiente de acuerdo con la metodología de Stille o Heck, en el derivado de amino correspondiente de acuerdo con la metodología de Buchwald o Hartwig, de acuerdo con métodos convencionales de química orgánica Los compuestos de piridazina tricíclica de la fórmula general l-A donde X es NH pueden prepararse de acuerdo con una ruta ilustrada en el esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2: En el esquema de reacción 2, n, R3 y R4 son como se los definió con anterioridad. Un compuesto de 1 ,2-diaminobenceno sustituido V puede acilarse por medio de una reacción con ácido 3-cloropiridazina-4-carboxílico lll en presencia de un agente de unión, tal como carbonil diimidazol. La reacción preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente básico, tal como piridina o N,N-dimetilformamida. La reacción comúnmente se efectúa a temperaturas de entre 40 y 120°C. La amida VI puede ciclarse para proporcionar el compuesto de piridazina tricíclica l-A, realizando un calentamiento en un solvente ácido, tal como ácido acético. Los compuestos de piridazina tricíclica de la fórmula general l-A donde X es O o S pueden prepararse de acuerdo con una ruta ilustrada en el esquema de reacción 3. Esquema de reacción 3: Vil (X= O, S) VIII (X=0, S) l-A (X = O, S) En el esquema de reacción 3, n, R3 y R4 son como se los definió con anterioridad- La anilina Vil puede acilarse selectivamente en la posición amino para proporcionar la amida VIII, mediante una reacción con un ácido 3-cloropiridazina-4-carboxílico lll, de acuerdo con un procedimiento descripto en el esquema de reacción 2 anterior. La amida VIII resultante puede ciclarse para proporcionar el producto tricíclico l-A, realizando un calentamiento entre 40 y 120°C en un solvente apropiado, tal como dioxano, en presencia de una base, tal como NaH. La metodología relacionada se describe en Ott et al (J. Med. Chem. 2004, 47, 4627). Los compuestos de piridazina tricíclica de la fórmula general l-A donde X es NR5, donde R5 tiene los significados indicados con anterioridad, excepto por el hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con una ruta ilustrada en el esquema de reacción 4. Esquema de reacción 4: IX lll En el esquema de reacción 4, n, R3, R4 son como se los definió con anterioridad, Hal es halógeno. La haloanilina IX puede acilarse en la posición amino por medio de una reacción con un ácido cloropiridazina-4-carboxílico lll, en presencia de un agente de unión apropiado, tal como carbonil diimidazol, realizando un calentamiento entre 40 y 120°C en un solvente básico, tal como piridina, o por medio de una reacción con trietilamina en un solvente tal como diclorometano. La amida resultante X puede ciclarse para obtener el producto de amino tricíclico l-A, mediante la adición de una amina primaria NH2R5 apropiada en un solvente apropiado, tal como dioxano, y luego calentando el producto entre 40 y 120°C en un solvente apropiado, tal como dioxano, en presencia de una base, tal como NaH. La metodología relacionada se describe en Heinisch et al (Archiv der Pharmazie 1997, 330(1/2), 29-34). Los compuestos de piridazina tricíclica de la fórmula general l-A donde R3 es alquilo, alquenilo, arilo o NRaRb pueden prepararse de acuerdo con una ruta ilustrada en el esquema de reacción 5. Esquema de reacción 5: l-A (R3=C0 l-A (Ff = Br. I) l-A (R3 = alquilo , aplo , alquenilo, NR3R") En el esquema de reacción 5, n, X y R4 son como se los definió con anterioridad. Una piridazina sustituida con cloro l-A puede convertirse en el análogo de bromo o iodo correspondiente l-A realizando un calentamiento en presencia de ácido bromhídrico o ácido iodhídrico, respectivamente. Posteriormente, el derivado de bromo o iodo resultante l-A puede convertirse en el derivado de alquil o arilo correspondiente l-A de acuerdo con la metodología de unión de Suzuki, en el derivado de alquenilo correspondiente de acuerdo con la metodología de Stille o Heck, en el derivado de amino correspondiente de acuerdo con la metodología de Buchwald o Hartwig, de acuerdo con métodos convencionales de química orgánica bien conocidos en la técnica y descriptos, por ejemplo, en A. Suzuki, N. Miyaura, Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483, C.-W. Huang, M. Shanmugasundaram, H.-M. Chang, C.-H. Cheng, Tetrahedron, 2003, 59, 3635-3641, S. P. H. Mee, V. Lee, J. E. Baldwin, Angew. Chem., 2004, 116, 1152-1156, N. Marión, E. C. Ecarnot, O. Navarro, D. Amoroso, A. Bell, S. P. Nolan, J. Org. Chem., 2006, 71, 3816-3821. Los compuestos de piridazina tricíclica de la fórmula general l-A donde R3 es alquilo también pueden prepararse de acuerdo con una ruta ¡lustrada en el esquema de reacción 6. Esquema de reacción 6: l-A (R3 = alquenilo) l-A (R3 = alquilo) En el esquema de reacción 6, n, X y R4 son como se los definió con anterioridad. El derivado de alquenilo l-A, que se obtiene de acuerdo con un método como el descripto en el esquema de reacción 5, puede convertirse en el derivado de alquilo saturado correspondiente por medio de una reducción con un catalizador apropiado, tal como Pd-C, bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente apropiado, tal como metanol.

Los compuestos de piridazina tricíclica de la fórmula general l-A donde R3 es hidrógeno pueden prepararse de acuerdo con una ruta ilustrada en el esquema de reacción 7. Esquema de reacción 7 1-/1. R3 = halógeno) l-A (R3 = H) En el esquema de reacción 7, n, X y R4 son como se los definió con anterioridad. R3 es halógeno Los compuestos de la fórmula general l-A donde R3 es halógeno pueden convertirse en los compuestos l-A, donde R3 es hidrógeno, mediante una reducción del grupo halógeno de acuerdo con un procedimiento de hidrogenación catalítica convencional, tal como mediante el uso de paladio-carbón bajo una atmósfera de hidrógeno, para proporcionar el producto deshalogenado l-A. A modo de ilustración, la síntesis usada para preparar los Ejemplos 1, 2 y 3 se ilustra en los esquemas de reacción 8 y 9.

Esquema de reacción 8: La benzofuran-1 ,3-diona 2 puede prepararse a partir del diácido 1, realizando un calentamiento en un solvente tal como anhídrido acético. La amida 3 puede prepararse por medio del tratamiento de la benzofuran-1 ,3-diona 2 con una solución concentrada de amoníaco en agua. El ácido libre 4 se obtiene por medio de un tratamiento con un ácido acuoso fuerte apropiado, tal como ácido clorhídrico. La conversión del compuesto de amida 4 en un compuesto de amino 5 puede realizarse merced a una reacción con bromo y una base acuosa fuerte, tal como KOH, a lo que sigue una reacción con un ácido acuoso fuerte apropiado, tal como ácido clorhídrico. El ácido carboxílico 5 puede convertirse en la amida 6 por medio de una reacción con un agente de cloración apropiado, tal como cloruro de tionilo, a lo que sigue un tratamiento con una solución concentrada de amoníaco en agua. La reducción del grupo nitro puede realizarse con un procedimiento de hidrogenación catalítica convencional, tal como con el uso de paladio-carbón bajo una atmósfera de hidrógeno. La 1,2-diamina 7 puede almacenarse convirtiéndola en la sal de clorhidrato más estable, por medio de una reacción con ácido clorhídrico. La 1,2-diamina 7 puede acilarse selectivamente en la posición de 1-amino con ácido 3,6-dicloropiridazina-4-carboxílico, en presencia de un agente de unión, tal como carbonil diimidazol, realizando un calentamiento entre 40 y 120°C en un solvente básico, tal como piridina. La amida 9 puede ciclarse para proporcionar el producto tricíclico 10, realizando un calentamiento en un solvente ácido, tal como ácido acético. Esquema de reacción 9 13 (R3= halógeno) 14 En el esquema de reacción 9, n, R3 y R4 tienen los significados indicados con anterioridad. Una 1,2-diamina sustituida 11 puede acilarse por medio de una reacción con ácido 3-cloropiridazina-4-carboxílico en presencia de un agente de unión, tal como carbonil diimidazol (CDl), realizando un calentamiento entre 40 y 120°C en un solvente básico, tal como piridina. La amida 12 puede ciclarse para proporcionar el producto tricíclico 13, realizando un calentamiento en un solvente ácido, tal como ácido acético. La reducción del grupo halógeno puede realizarse con un procedimiento de hidrogenación catalítica convencional, tal como mediante el uso de paladio-carbón bajo una atmósfera de hidrógeno, para proporcionar el producto deshalogenado 14. Si no se indica lo contrario, las reacciones descriptas con anterioridad generalmente se efectúan en un solvente, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Como alternativa, la energía de activación necesaria para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción usando microondas, algo que ha resultado ser valioso, en particular en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (para hallar información sobre las reacciones en las que se usan microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff., y también, de forma general, "Microwaves in Organic síntesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002. Las sales de adición acida de los compuestos I se preparan de forma convencional, mezclando la base libre con un ácido correspondiente, cuando sea apropiado, en solución en un solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como éter de metil ter-butilo o éter de diisopropilo, una cetona, tal como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como acetato de etilo. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención (y del mismo modo, los compuestos de las fórmulas I-A, I-B.1, l-B, 2, l-B, 3, l-B, 4, IC,1, l-C, 2, I-D.1 y I-D.2) pueden modular la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3ß. En particular, los compuestos de. fórmula I (y del mismo modo, los compuestos de las fórmulas l-A, l-B,1, l-B, 2, l-B, 3, l-B, 4, IC,1, l-C, 2, l-D,1 y l-D,2) presentan una actividad de inhibición de la glucógeno sintasa cinasa 3ß. Entre los compuestos de fórmula I, se prefieren aquellos que permiten obtener una inhibición efectiva a concentraciones bajas. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula I, que inhiben la glucógeno sintasa cinasa 3ß con un nivel de IC50 < 1 µMol, más preferiblemente con un nivel de IC50 < 0,5 µMol, en particular preferiblemente con un nivel de IC50 < 0,2 µMol, y más preferiblemente con un nivel de IC50 < 0,1 µMol. Entonces, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, y sus sales de adición acidas toleradas bajo condiciones fisiológicas, son útiles para el tratamiento de un trastorno médico susceptible a un tratamiento con un compuesto que modula la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3ß.

Como se mencionó con anterioridad, las enfermedades causadas por una actividad anormal de GSK-3ß, y que en consecuencia pueden tratarse administrando el compuesto de fórmula I y/o una sal de adición acida de éste, incluyen en particular enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); traumas en el cerebro y la médula espinal; nefropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular, como profilaxis recurrente o profilaxis por fases, y también el tratamiento de los signos, los síntomas y/o las fallas agudas o crónicas. El tratamiento puede estar orientado hacia los síntomas, por ejemplo, para producir la supresión de los síntomas. Puede efectuarse en un período breve, puede estar orientado a término medio, o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.

Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos de la fórmula I comprende un método. En este método se le administra una cantidad efectiva de uno o más compuestos, comúnmente formulados de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo que se desea tratar, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. La indicación de tal tratamiento y la forma en que tiene lugar dependen del caso individual y están subordinadas a la evaluación médica (diagnóstico), donde se tienen en cuenta los signos, los síntomas y/o las fallas que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o fallas particulares, y otros factores. Comúnmente, el tratamiento se efectúa con una administración diaria única o repetida, cuando sea apropiado, en combinación o de forma alternada con otros compuestos activos o preparaciones que contienen compuestos activos, de modo que al individuo a tratar preferiblemente se le se administra una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 y 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración oral, o de entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración parenteral. La invención también se relaciona con la producción de composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. Por lo tanto, los ligandos comúnmente se administran bajo la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente aceptable para el uso farmacéutico en combinación con al menos un compuesto de acuerdo con la invención, y cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal . Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas apropiadas son las formas medicinales sólidas, tales como los polvos, los granulos, las tabletas, en particular, las tabletas recubiertas con película, las pastillas, los saches, los comprimidos, las tabletas recubiertas con azúcar, las cápsulas, tales como las cápsulas de gelatina duras y las cápsulas de gelatina blandas, los supositorios o las formas medicinales vaginales, las formas medicinales semisólidas, tales como los ungüentos, las cremas, los hidrogeles, las pastas o los yesos, y también las formas medicinales líquidas, tales como las soluciones, las emulsiones, en particular las emulsiones de aceite en agua, las suspensiones, por ejemplo, las lociones, las preparaciones para inyección y las preparaciones para infusión, y las gotas para los ojos y los oídos. También pueden usarse dispositivos de liberación implantados para administrar los inhibidores de acuerdo con la invención. Además, también es posible usar liposomas o microesferas. Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan o se diluyen opcionalmente con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como transportadores, vehículos o medios para el compuesto activo. Los excipientes apropiados se indican en las monografías para los especialistas en medicina. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos aceptables para el uso farmacéutico o sustancias auxiliares a medida, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascaradores de olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizadores; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes para agregar grasa nuevamente o agregar grasa en exceso; materiales en bruto para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares para tabletas, tales como aglutinantes, rellenos, deslizantes, disintegradores o recubrimientos; propelentes; agentes desecantes; opacantes; espesadores; ceras; plastificadores y aceites minerales blancos. En este aspecto, una formulación se basa en el conocimiento especializado, como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosméticos y campos relacionados], 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996. Los siguientes ejemplos tienen por objeto explicar la invención sin limitarla. Los compuestos se caracterizaron por RMN de protón en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo, en un instrumento de RMN a 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), por espectrometría de masa, generalmente registrada por HPLC-MS en un gradiente rápido en material C18 (ionización con chorro de electrones en modo (ESI)), o por su punto de fusión. Las propiedades de espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) hacen referencia a las desviaciones químicas (d) expresadas e partes por millón (ppm). El área relativa de las desviaciones en el espectro de 1H RMN corresponde a la cantidad de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza de la desviación, en lo referente a la multiplicidad, se indica como singulete (s), singulete ancho (s. br.), doblete (d), doblete ancho (d br.), triplete (t), triplete ancho (t br.), cuarteto (q), quinteto (quint.) y multiplete (m). Eiemplos de Preparación Eiemplo 1: Amida de ácido 2-Cloro-11 -oxo-10, 11 -dihidro-5H-3,4,5, 10 -tetraaza-dibenzo[a,dlciclohepten-6-carboxílico: 4-Nitro-2-benzofuran-1.3-diona (2) Una solución de 474,8 g (2,25 mol) de ácido 3-nitroftálico en 450 ml de anhídrido acético se agitó bajo reflujo durante 1 h. La solución se enfrió lentamente a 80°C. Luego se agregaron 1000 ml de metil-ter-butiléter (MTBE) rápidamente y la solución se enfrió a 15°C. El sólido resultante se aisló, se lavó con MTBE y se secó en un horno de vacío a 40°C. Rendimiento: 88,8% Ácido 2-(Aminocarbonil)-3-nitro benzoico x NHL(3) A 580 ml de amoníaco (solución acuosa conc.) se agregaron 400 g (2,07 mol) de 2. La temperatura se elevó a 60°C y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de la adición de 200 ml de etanol la mezcla se enfrió a 5°C. El sólido resultante se aisló, se lavó con MTBE y se secó en un horno de vacío a 40°C. Rendimiento: 81,6%. Ácido 2-(Aminocarbonil)-3-nitrobenzo¡co (4) A una solución de 767 g (3,38 mol) de 3 en 1600 ml de agua a 38°C se agregaron 390 ml de ácido clorhídrico 32%. La temperatura se elevó a 55°C. Se agregaron 1000 ml de agua para obtener un líquido menos viscoso. La mezcla se enfrió a 15CC, el sólido resultante se aisló, se lavó con 2000 ml de agua y se secó en un horno de vacío a 60°C sobre KOH. Rendimiento: 97%. Ácido 2-Amino-3-nitrobenzoico (5) A una solución de 228,6 g de KOH en 500 ml de agua se agregaron 1500 g de hielo. A -10°C se agregaron 72,7 g de bromo lentamente. Después de la adición completa la mezcla se agitó durante 10 minutos y se agregaron 94,6 g (0,45 ml) de 4. La mezcla se agitó durante 15 minutos a -10°C y 1 h a 65°C. A 50-55°C se agregaron 260 ml de ácido clorhídrico 32%. El color cambió a amarillo. Después de enfriar la mezcla a 25°C el sólido se aisló, se lavó con 3000 ml de agua y se secó en un horno de vacío a 60°C sobre KOH. Rendimiento: 98,8%. 2-Amino-3-nitrobenzamida (6) A una solución de 100 g (0,55 mol) de ácido 5 en 600 ml de tetrahidrofurano (THF) y 1 ml de N , N-dimetilformamida (DMF) se agregaron 131 g (1,1 mol) de cloruro de tionilo. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 4 h y a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró a 300 ml y se agregó a una mezcla de 1500 g de hielo y 1500 ml de amoníaco. La mezcla se agitó durante 3h a 5°C. Los cristales resultantes se aislaron a 10°C, se lavó con agua, 100 ml de /so- pro panol, y 100 ml de MTBE y se secó en un horno de vacío a 50°C. Recristalización desde tolueno /MTBE (3/1). Rendimiento: 68%. 2,3-Diaminobenzamida (7) La mezcla de 206 g (1,14 mol) de 6 y 20,6 g de Pd sobre carbón 10% en 824 ml de THF y 824 ml de metanol se hidrogenó con un total de 6 equivalentes de hidrógeno (130 I) a 20-48°C a lo largo de 24 h. La mezcla se filtró y los solventes se evaporaron. 2,3-Diaminobenzamida x 2 HCl (8) Una suspensión de 7 en 721 ml de metanol y 51,5 g de carbón se agitó durante 1 h. Después de la filtración se agregaron 518,8 g de HCl en /'so-propanol 20% al filtrado. Durante la reacción exotérmica la temperatura se elevó a 42°C. La mezcla se enfrió a 0-5°C. El sólido resultante se aisló, se lavó con metanol y acetona y se secó en un horno de vacío a 40°C. Rendimiento: 89%. (2-amino-3-carbamoilfenil)-amida de ácido 3,6-dicloro-piridazin-4-carboxílico (9) Se agitaron ácido 3,6-dicloropiridazin-4-carboxílico (1,15 g, 5,96 mmol) y 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDl (0,97 g) en DMF (25 m I ) a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó una solución de 2,3-diaminobenzamida (1,30 g, 5,96 mmol) en piridina (25 ml) y la solución se calentó a 50°C durante 4h. La solución enfriada se concentró y se particionó entre acetato de etilo (EtOAc) y agua, la capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró para dar el producto. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6,53 (s ancho, 2H), 6,62 (t, 1H), 7,25 (s ancho, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,08 (s, 1H). Amida de ácido 2-cloro-11 -oxo-10, 11 -dihidro-5H-3, 4,5,10-tetraaza-dibenzofa.dl ciclohepten-6-carboxílico (10) Se calentó (2-amino-3-carbamoil-fenil)-amida de ácido 3,6-dicloro-piridazin-4-carboxílico (500 mg, 1,53 mmol) en ácido acético (AcOH) (25 ml) a 100°C durante 1h. La solución enfriada se concentró y se particionó entre EtOAc y NaHCO3 saturado, la capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró para dar el producto como un sólido color marrón (227 mg, 51%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,45 (t, 1H), 7,75 (s ancho, 1H), 8,00 (dd, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,82 (s ancho, 1H), 14,05 (s ancho, 1H); MS (APCT) m/z 290 (M + H\ 100%). Eiemplo 2 2-Cloro-5,1 O-dihidro-3,4,5, 10 -te tra aza -dibenzora.dlciclohepten- 1-ona Se preparó por el método descrito para el ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 14,20 (s ancho, 1H); MS (APCI + ) m/z 247 (M + H + , 100%). Eiemplo 3: 5,10-Dihidro-3.4,5,10-tetraaza-dibenzora.dlciclohepten-11-ona El producto del Ejemplo 2 (50 mg, 0,20 mmol) se disolvió en metanol (MeOH) (10 ml) y se agregó Pd-C (10%, 10 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno (1 atm) durante 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración y la solución se conentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía (CH2CI2:MeOH, 4:1) para dar el producto como un sólido blanco (12 mg, 28%). ?-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,22 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 12,41 (s ancho, 1H), 13,43 (s ancho, 1H); MS (APCT) m/z 213 (M + H\ 100%). Eiemplo 4: 2-Cloro-8-nitro-5.10-dihidro-3.4.5, 10-tetraaza-dibenzofa.dlciclohepten-11-ona Se preparó por el método descrito para el ejemplo 1. Rendimiento: 31%.

H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 14,20 (s ancho, 1H); MS (APCI + ) m/z 292 (M + H + , 100%). Eiemplo 5: 2-Cloro-5,10-dihidro-3,4,5,6,10-pentaaza-dibenzo[a,dlciclohepten-11-ona Se preparó por el método descrito para el ejemplo 1. Rendimiento: 33%. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 14,20 (s ancho, 1H); MS (APCI + ) m/z 248 (M + H + , 100%). Eiemplo 6 (Comparativo): amida de ácido 11 -oxo-10, 11 -dihidro-5H-dibenzo[b,el[1,41diazepin-6-carboxílico Se preparó por el método descrito para el ejemplo 1. Rendimiento: 62%. MS (APCI + ) m/z 254 (M + H + , 100%). Ejemplo 7 8-Cloro-5.10-dihidro-1.5.6.7.11-pentaaza-dibenzofa.dlciclohepten-11-ona Se preparó por el método descrito para el ejemplo 1. Rendimiento: 37%. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6,95 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 14,18 (s ancho, 1H); MS (APCI + ) m/z 248 (M + H + , 100%). Eiemplo dj 2-Bromo-5,10-díhidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzora.dlciclohepten-11-ona Se agregó 2-Cloro-5,10-dihidro-3, 4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-11-ona del Ejemplo 2 (400 mg, 1,62 mmol) a HBr (10 ml, 47% en agua) y se calentó a 100°C durante 63 horas. La solución se enfrió y se diluyó con EtOAc y NaOH (1M). El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc y agua y luego se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un solido blanco (170 mg, 36%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,27 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 13,70 (s ancho, 1H); MS (APCI + ) m/z 291,0, 293,0 (M + H\ 100%). Eiemplo 9 2-lodo-5.10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,dlciclohepten-11-ona Se preparó usando Hl (57% en agua) por el método descrito para el ejemplo 8. Rendimiento: 31%. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,08 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 13,50 (s ancho, 1H); MS (APCI + ) m/z 339,0 (M + H + , 100%). Eiemplo 1_0j 2-Vinil-5,10-dihidro-3.4,5,10-tetraaza-dibenzofa,dlciclohepten-11-ona A una solución de 2-cloro-5,10-dihidro-3, 4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-11 -ona del Ejemplo 2 (150 mg, 0,61 mmol) en tolueno (3 ml) se agregó tri-n-butil(vinil)estaño (231 mg, 0,73 mmol) seguido por trifenilfosfina (4,8 mg, 0,02 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (7 mg, 0,01 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se purificó directamente por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 10% MeOH 90% diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (47 mg, 33%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) isómeros: d 5,43 (m, 0.5H), 5,63 (m, 0,5H), 6,01 (m, 0.5H), 6,10 (m, 0,5H), 6,43 (m, 0,5H), 6,70 (m, 0.5H), 7,20 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 13,40 (s ancho, 1H); MS (APCI + ) m/z 239,1 (M + H + , 100%). Eiemplo HJ 2-Etil-5, 10-dihidro-3,4,5, 10 -te tra aza -dibenzofa,dlciclohepten-11-ona Una solución de 2-vin i I-5 , 10-dihidro-3,4,5, 10-tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-11 -ona del Ejemplo 10 (40 mg, 0,17 mmol) y 5 mg de paladio sobre carbón (10%) en 50 ml de metanol se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 70 min. La filtración y la evaporación a sequedad dieron el compuesto del título como un sólido color amarillo pálido (41 mg, 87%). MS (APCI + ) m/z 241,1 (M + H\ 100%). Los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidades muy buenas por GSK-3 (< 1 µM, frecuentemente < 100 nM), y presentaron una selectividad buena contra múltiples blancos de cinasa. Métodos - ensayo bioquímico de hGSK-3beta Se evaluó la capacidad de los compuestos de inhibir la fosforilación de la biotina- YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE por la glucógeno sintasa cinasa-3 beta humana (hGSK-3ß). Los compuestos se incubaron con 0,5 µCi de 33P-ATP, ATP 10 µM, 0,0125 U de hGSK-3ß (Upstate cell signaling solutions) y sustrato 1 µM (biotina-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE) en HEPES 50 mM, MgCI2 10 mM, Na3VO4 100 mM, DTT 1 mM, 0,0075% de Tritón, 2% de DMSO (con un volumen total de 50 µl), por 30 minutos a temperatura ambiente. La incubación se detuvo agregando un volumen igual de EDTA 100 mM, NaCI 4 M. Se agregaron 80 µl de esta mezcla a placas tipo Flashplate recubiertas con estreptavidina (PerkinElmer). Después de un paso de lavado, se cuantificó la incorporación de 33P en un contador de centelleo líquido para microplacas MicroBeta (PerkinElmer). Las IC50 se determinaron ajustando una curva sigmoidal de respuesta a la dosis, sobre la base de los conteos obtenidos con las distintas concentraciones, en GraphPad Prism. Métodos - ensayo de gen informante de ß-catenina Se evaluó la capacidad de los compuestos de modular la transcripción modulada por el gen de ß-catenina en un ensayo de gen informante LEF/TCF (factor de células T). Se transfectaron transitoriamente células de neuroblastomaa humano SY-SY5Y con 80 ng/cavidad de un plásmido TOPFLASH (Upstate cell signaling solutions) que contenía dos conjuntos de tres copias del sitio de unión a TCF hacia el extremo 5' del promotor mínimo de la timidina cinasa y el marco abierto de lecturas de la luciferasa de luciérnaga, o con 80 ng/cavidad de un plásmido FOPFLASH (Upstate cell signaling solutions) que contenía tres copias de un sitio de unión a TCF mutado hacia el extremo 5' del promotor mínimo de la timidina cinasa y el marco abierto de lecturas de la luciferasa de luciérnaga. Además, todas las células se transfectaron transitoriamente con 20 ng/cavidad de un plásmido pRL-TK (Promega) que contenía el promotor de timidina cinasa del virus de herpes simplex, para proporcionar niveles entre bajos y moderados de expresión de luciferasa de Renilla. El medio de transfección se cambió por un medio libre de suero que contenía la sustancia de prueba, y se incubó por 24 horas a 37°C. La incubación se detuvo y se cuantificó usando el ensayo de luciferasa Dual Glo (Promega) según lo indicado, y se cuantificó en un lector Pherastar (BMG).

La actividad de luciferasa de luciérnaga se normalizó respecto de la actividad de luciferasa de Renilla por cavidad. Posteriormente, la respuesta normalizada de TOPFLASH se comparó con la respuesta normalizada de FOPFLASH, con lo que se obtuvo la señal específica de LEF/TCF. La respuesta máxima es la relación máxima entre las señales normalizadas de TOPFLASH y FOPFLASH. Las curvas sigmoidales de respuesta a la dosis se ajustaron usando Graphpad Prism. Los resultados de las pruebas de unión se proporcionan en la siguiente tabla. n.d. no determinado

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto piridazina policíclico de la fórmula general I y sus sales de adición acida fisiológicamente toleradas, en donde indica un enlace simple o un enlace doble; X es O, S o N-R5; RJ R2 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, NH2, NH-d-C6-alquilo, OH, = O, d-C6-alcox¡, halógeno, metilo, C2-C4-alquilo, C3- C4-c¡cloalqu¡lo, C3-C -alquenilo, d-C -alqu¡lo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, formilo, d-C3-alquilcarbonilo, y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde Ar no está sustituido o lleva 1 radical R1a o, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado, saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros unido por C que comprende 1 heteroátomo, seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde el anillo fusionado no está sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 que se define más adelante; se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno, CN, nitro, d-C6-alqu¡lo, d-C6-alquilo fluorado, C?-C6- idroxialquilo, C?-C6-alcoxi-C?-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C2-C6-alquinilo, C3-C -cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcox¡, d-C6-hidroxialcoxi, d-C6-alcoxi-d-d-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulf¡nilo, d-C6-alqu¡lsulfinilo fluorado, d-Cß-alquilsulfonilo, Cr C6-alquilsulfonilo fluorado, d-Cß-alquilcarbonilo, d-C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6-alquiloxicarbonilo, d-Cß-alcoxicarbonilo fluorado, NRaRb, C(O)-NReRf, NH-C(O)-NReRf, NRaRb-C,-C6-alquileno, O-NRaRb, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos tres radicales mencionados puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R3a, fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C o N que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R3b; se selecciona entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, nitro, d-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d-C6-h¡droxialqu¡lo, C?-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo , C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C7-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, C?-C6-hidroxialcoxi, d-d-alcoxi-d-Ce-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-alqu¡ltio, d-C6-alquilt¡o fluorado, d-C6-alquilsulfin¡lo, d-C6-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alqu¡lsulfonilo, d-C6-alquilsulfonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilo, d-C6-alquilcarbon¡lo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6-alquiloxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo fluorado, NRaRb, C(O)-NReRf, NH-C(O)-N ReRf , NRaRb-CrC6- alquileno, O-NRaRb, fenilsulfonilo, bencíloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los últimos tres radicales mencionados puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4a, fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C o N que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R b; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, d-C6- alquilo, C2-C6-alquenilo, C(O)-Rc, C(O)-ORd, C(O)- NReRf; y en donde R1a se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, d-C6-alqu¡lo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-alcox¡, d-C6- alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6- alcoxi fluorado, NReRf, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, p i rro lidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo y homopiperidin-1 -ilo, un grupo fenilo o un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unidos por C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y the heteraromatic radical, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, d-C4- alquilo, d-C -alquilo fluorado, C -C4-alcoxi y d-C - alcoxi fluorado; R3a, R4a se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, nitro, OH, C1-C -alquilo, d-d-alquilo fluorado, C1-C -alcoxi y d- C4-alcoxi C1-C4-alquilcarbonilo fluorado, C1-C4- alquilcarbonilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilamino, C,- C4-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6- alquiloxicarbonílo, C?-C6-alcoxicarbonilo fluorado, C(O)-NReRf, NH-C(O)-NReRf, NRaRb, NRaRb-C C6- alquileno, O-NRaR , R3b, R4b se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, C?-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-alcoxi, d-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcox¡ fluorado, NReRf, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo y homopiperidin-1 -ilo, un grupo fenilo o un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unidos por C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C?-C4-alquilo, d-d-alquilo fluorado, C?-C -alcoxi y d-C4-alcoxi fluorado; Rb se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, C-?-C4-alquilo, C1-C -alquilo fluorado o C?-C4-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo N-heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede llevar 1 heteroátomo adicional, seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo; se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, fenilo en donde fenilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C1-C -alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C?-C4-alcoxi y d-C -alcoxi fluorado; es d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, fenilo en donde fenilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, d-d- alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi y C1-C - alcoxi fluorado; Re y Rf se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, C?-C -alquilo, C1-C -alquilo fluorado o d-d-alcox¡ o pueden formar, junto con N, un anillo N-heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede llevar 1 heteroátomo adicional, seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, con la excepción de piridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloropiridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3,8-dicloropiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-trifluorometilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin- 5(6H)-ona, 3-cloro-9-tr i fluoro metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin- 5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-9-metilpiridazino [3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metoxipiridazino[3,4-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8,10-dimetilpiridazinobenzo[3,4-b][1,5]benzoxazepin -5(6H)-ona y 3-cloro-8-nitro-11-propil-piridazino[3,4-b][1,5]benzodiazipin -5-ona. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros unido por C que comprende 1 heteroátomo, seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde el anillo fusionado no está sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se define en la reivindicación 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo benceno fusionado que no está sustituido o puede llevar 1 o 2 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se define en la reivindicación 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroaromático fusionado, seleccionados entre piridina, tiofeno y tiazol, donde el anillo heteroaromático fusionado no está sustituido o lleva 1 o 2 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 como se define en la reivindicación 1. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde R4 está ausente o R4 se selecciona entre el grupo de halógeno, OH, CN, nitro, Cr C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, d-C6-hidroxialquilo, Cr d-alcoxi-d-d-alquilo, C2-C6-alquenílo, C3-C7-cicloalquilo, d-C6-alcox¡, C?-C6-alcoxi fluorado, d-C6-alquilcarbon¡lo, d-C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alqu¡lcarbon¡lamino, d-C6-alqu¡lcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6-alquiloxicarbonilo, C?-C6-alcoxicarbonilo fluorado, NRaRb, C(O)-NReRf, NH-C(O)-NReRf, NRaRb-d -C6-alquileno, O-NRaR , fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C o N que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4b. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halógeno, OH, CN, nitro, d-C6-alquilo, C?-C6-alquilo fluorado, C?-C6-hidrox¡alquilo, d-C6-alcoxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C3-C7-cicloalquilo, d-C6-alcox¡, d-C6-alcoxi fluorado, C?-C6-alquiltio, d-C6-alquilcarbonilo, d-d-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, C?-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, C?-C6-alquilox¡carbon¡lo, d-C6-alcox¡carbon¡lo fluorado, NRaR , C(O)-NReRf, N H-C(O)-N ReRf , NRaRb-d-C6-alquileno, O-NRaR , fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C o N que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o llevan 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R3b. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, en donde X es un radical N-R5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes de la fórmula l-A, en donde n es 0 o 1 y en donde R3, R4 y R5 son como se ha definido, y las sales de adición acida fisiológicamente toleradas del mismo. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es O, NH o N-C1-C4-alquilo y en donde R1 y R2 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, NH2, NH-C1-C4-alquilo, OH, 0-Cr C4-alquilo, halógeno, C2-C -alquilo, C3-C -cicloalquilo, C3-C -alquenilo, C?-C -alquilo fluorado, C3-C -cicloalquilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, formilo, d-C3-alquilcarbonilo, y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C, en donde Ar lleva 1 radical R4x que se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alcoxi, fluorado C2-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, fluorado C2-C6-alcoxi, NReRf, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo y homopiperidin-1 -ilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unidos por C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, en donde los sustituyentes opcionales comprenden 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre H, halógeno, ciano, d-d-alquilo y d-C -alquilo fluorado; o, tomados juntos, R1 y R2 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado, saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros unido por C que puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes R x como se ha definido; y R3 tiene uno de los significados dados para R1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es NH. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I-A' en donde R3 y R4y se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, NH2, NH-d-C4-alquilo, OH, O-d-C -alqu¡lo, halógeno, C2-C -alquilo, C3-C -cicloalquilo, C3-C -alquenilo, C1-C4-alquilo fluorado, C3-C -cicloalquilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, formilo, Cr C3-alquilcarbonilo, y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unido por C, en donde Ar lleva 1 radical Ry que se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C6-alcoxi, fluorado C2-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, fluorado C2-C6-alcoxi, NReRf, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo y homopiperidin-1 -ilo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros unidos por C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre O, S y N, en donde los sustituyentes opcionales comprenden 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre H, halógeno, ciano, C?-C4-alquilo y Cid-alquilo fluorado; y las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre amida de ácido 2-cloro-11 -oxo-10,11 -dihidro-5H-3, 4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-6-carboxílico, 2-Cloro-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-11-ona, 5,10-Dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-8-nitro-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-5,10-dihidro-3,4,5,6,10-pentaaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11-ona y las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de . los mismos. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre 2-Cloro-5,10-dihidro-3,4,5,9,10-pentaaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11 -ona 2-Bromo-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11-ona, 2-lodo-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11 -ona, 2-Vinil-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11 -ona, 2-Etil-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d] ciclohepten-11-ona y las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre 2-Cloro-7-(azetidin-1-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza-dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-C I o ro-7-( pirrol idin- 1-il )-5, 10-dihid ro-3,4, 5,10-tetra aza-dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-7-(piperidin-1-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10-tetraaza- dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-7-(piperazin-1-il)-5,10-dihidro-3, 4,5,1 O-tetraaza- dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Clo ro-7-(morf o lin-4-il)-5, 10 -dihidro -3,4,5, 10-tetraaza- dibenzo[a,d]-ciclohepten-11-ona, 2-Cloro-7-(homopiperidin-1-il)-5,10-dihidro-3,4,5,10- tetraaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-11-ona, y las sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos. 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una actividad inhibitoria sobre la glucógeno sintasa cinasa 3ß. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, que tiene un nivel de IC50 para la actividad inhibitoria sobre la glucógeno sintasa cinasa 3ß de IC50 < 1 µMol. 18. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I o una sal de adición acida fisiológicamente tolerada del mismo como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable. 19. Un método para tratar un trastorno clínico susceptible al tratamiento con un compuesto que module la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3ß, donde tal método comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal del adición acida del mismo como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 a un sujeto que lo necesite. El método de la reivindicación 19, en donde el trastorno clínico es un trastorno neurodegenerativo. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal de adición acida fisiológicamente tolerada del mismo como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno clínico susceptible al tratamiento con un compuesto que module la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3ß. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el trastorno clínico es un trastorno neurodegenerativo. RESUMEN Se describen compuestos de piridazina de la fórmula I que son útiles para inhibir la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3), métodos para preparar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento donde se usan los compuestos: en la fórmula I indica un enlace simple o un enlace doble; X es O, S o N-R5; R1, R2 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en H, NH2, NH-C?-C6-alquilo, OH, = O, C?-C6-alcoxi, halógeno, metilo, C2-C4-alquilo, C3- C4-c¡cloalqu¡lo, C3-C4-alquenilo, C?-C4-alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, formilo, C?-C3-alquilcarbonilo, y un radical aromático Ar, R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado, saturado o insaturado, de 5, 6 o 7 miembros unido por C que comprende 1 heteroátomo, seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro del anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales, seleccionados en forma independiente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde el anillo fusionado no está sustituido o puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente entre sí, entre el grupo de radicales R4 que se define más adelante; R3 es hidrógeno, OH, halógeno, CN, nitro, C?-C6-alquilo, C?-C6-alquilo fluorado, d-C6- idroxialquilo, d-C6- alcoxi-C?-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C2-C6-alquinilo, C3-C -cicloalquilo, C3-C7- cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, C?-C6-hidrox¡alcox¡, C?-C6-alcoxi-C?-C6-alcoxi, d-C6-alcox¡ fluorado, d-C6- alquiltio, C?-C6-alquiltio fluorado, C?-C6-alquilsulfinilo, C?-C6-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alqu¡lsulfon¡lo, Ci- C6-alquilsulfonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilo, d- C6-alquilcarbonilo fluorado, C?-C6-alquilcarbonilamino, C?-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, d-C6- alquiloxicarbonilo, C?-C6-alcoxicarbonilo fluorado, NRaR , C(O)-NReRf, NH-C(O)-N ReRf, NRaRb-C?-C6- alquileno, O-NRaRb, etc y en donde R4 y R5 tienen los valores que se definen en la especificación y en las reivindicaciones.