MX2007011783A - Tratamiento de pacientes psiquiatricos con menor funcion hepatica con paliperidona. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee un método para el tratamiento de pacientes psiquiátricos que tienen o que están en riesgo de deterioro hepático, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de paliperidona, sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas y ésteres de la misma a dicho paciente psiquiátrico en necesidad del mismo.

Description

TRATAMIENTO DE PACIENTES PSIQUIATRICOS CON MENOR FUNCION HEPATICA CON PALIPERIDONA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con el tratamiento de pacientes con deterioro hepático con paliperidona.

TECNICA ANTECEDENTE Los pacientes psiquiátricos frecuentemente presentan condiciones comórbidas que pueden llevar al deterioro hepático. En consecuencia, para tratar estos pacientes con condiciones comórbidas que causan potencialmente una función hepática deteriorada sería altamente deseable ser capaz de tratar a estos pacientes en su enfermedad mental con farmacéuticos que no se metabolicen a un grado detectable en el hígado. Se ha descubierto que la paliperidona, sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas y ésteres no se metabolizan a un grado detectable en el hígado; por ello, son particularmente útiles en el tratamiento de pacientes psiquiátricos con función hepática deteriorada.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención proporciona una método para el tratamiento de pacientes psiquiátricos que tienen o están en riesgo de deterioro hepático que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de paliperidona, sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas y ésteres de la misma a pacientes psiquiátricos que lo necesiten. Estos y otros objetos y ventajas de la presente invención se revelarán a partir de una revisión de las presentes solicitudes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Una variedad de condiciones comórbidas que puedan presentar los pacientes psiquiátricos también puede llevar al deterioro hepático en pacientes psiquiátricos como aquellos con la enfermedad de Wilson, alcoholismo, hepatitis viral, (por ejemplo hepatitis B, hepatitis C, adenovirus, virus de Epstein Barr, citomegalovirus y fiebres hemorrágicas virales), toxicidad por fármacos, carcinoma hepatocelular o carcinoma metastático, envenenamiento por diversas sustancias, uso ilícito de fármacos (por ejemplo éxtasis y cocaína), síndrome de Reyes, síndrome de Budd-Chiari, enfermedad veno-oclusiva y enfermedad autoinmune del hígado. Los pacientes psiquiátricos de los que se sospecha tiene deterioro hepático pueden identificarse mediante el análisis de sus registros médicos, tomando sus historiales, estudios físicos o mediante pruebas de laboratorio. Los médicos y enfermeras que tratan a pacientes psiquiátricos deben estar familiarizados con los síntomas y pruebas para las funciones de hígado deteriorado. Por ejemplo, los pacientes que presentan síntomas como ictericia, palmas hepáticas, edema cerebral, etc., deberían analizarse adicionalmente en búsqueda de un deterioro del hígado. Pruebas de laboratorio que muestran trombocitopenia, una elevación de bilirrubina, pseudocolinesterasa baja, un nivel elevado de lactato, un nivel elevado de creatinina, etc., deberían investigarse adicionalmente. Se conocen en la técnica técnicas apropiadas para determinar si existe un deterioro de la función hepática. Por lo general se correrá una batería de pruebas como pruebas para los niveles de transaminasa (por ejemplo aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, etc.) y ?-glutamiltransferasa, serologías de hepatitis C, serologías de hepatitis B, serología de hepatitis A, ceruloplasmina, electroforesis de proteína de suero, sonograma hepático, tiempo de protrombina, CBC con conteo de plaqueta y albúmina de suero. Los pacientes con deterioro hepático son aquellos pacientes que un experto en la técnica, como un médico, podría reconocer a partir de pruebas o diagnósticos de una función hepática deteriorada que requirieran el monitoreo de la condición hepática y/o que se tenga cuidado al administrar medicamento para evitar eventos adversos (por ejemplo un daño o falla adicionales en metabolizar y/o desalojar medicinas apropiadamente).

Se puede administrar paliperidona, incluyendo sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas y esteres para la puesta en práctica de la presente invención. La paliperidona se describe en la patente de E.U.A. No. 5,158,952 incorporada en la presente mediante referencia. Los ésteres de paliperidona se describen en la patente de E.U.A. No. 5,254,556, incorporada en la presente mediante referencia. Los ésteres de paliperidona incluyen ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico o ácido hexadecanoico (ácido palmítico). El éster de paliperidona actualmente preferido es palmitato de paliperidona. La paliperidona puede formularse con excipientes farmacéuticos en una variedad de formas de dosificación como se describe en la patente de E.U.A. No. 5, 158,952. En una modalidad de la presente invención, la paliperidona se proporcionará en formas de dosificación oral. Formas de dosificación orales adecuadas incluyen sin restricción tabletas, pildoras, formas de dosificación de rápida disolución, formas de dosificación de liberación controlada o liberación extendida. Actualmente preferidas son formas orales OROS de liberación extendida como las que se describen en US 2004092534, US 200508132 y US 2005232995, que se incorporan en la presente mediante referencia. El palmitato de paliperidona también puede formularse con excipientes farmacéuticos en una variedad de formas de dosificación como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,254,556. Actualmente se prefiere administrar palmitato de paliperidona en un depósito. Formulaciones acuosas adecuadas en depósitos se describen en la patente de E.U.A. No. 6,077,843, patente de E.U.A. 6,320,048 y patente de E.U.A. 6,555,544. El término "paciente psiquiátrico" como se utiliza en la presente se refiere a un humano, quién es el objeto de tratamiento, o experimento en cuanto a un "trastorno metal" y "enfermedad mental" se refiere aquellas personas estipuladas en el Manual de diagnóstico y estadística (DSM IV) de la Asociación Psicológica Estadounidense (APA). Los expertos en la técnica observarán que la paliperidona, sus sales, enantiómeros y ésteres pueden administrarse a pacientes psiquiátricos para todos los usos conocidos de risperidona. Estos trastornos mentales incluyen sin restricción esquizofrenia, trastorno bipolar u otros estados de enfermedad en los que es evidente la psicosis, comportamiento agresivo, ansiedad o depresión. La esquizofrenia se refiere a condiciones caracterizadas como esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos esquizofreniformes, en DSM-IV-TR como categoría 295. xx. El trastorno bipolar se refiere a una condición caracterizada como trastorno bipolar, en DSM-IV-TR como categoría 296. x incluyendo trastorno bipolar I y bipolar II. El manual DSM-IV-TR fue preparado por la Fuerza de Tarea sobre Nomenclatura y Estadísticas de la Asociación Psiquiátrica Estadounidense y ofrece descripciones claras de categorías de diagnóstico. Condiciones psicológicas patológicas, que son psicosis o que pueden asociarse con características psicóticas incluyen sin restricción los siguientes trastornos que han sido caracterizados en DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised 3a Ed. (1994). Los números entre paréntesis se refieren a las categorías en el DSM-IV-TR. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para condiciones psicológicas patológicas y que estos sistemas se evolucionan con el avance científico médico. Ejemplo de condiciones psicológicas patológicas que pueden tratarse incluyen sin restricción el Retraso Mental Leve (317), Retraso Mental Moderado (318.0), Retraso Mental Severo (318.1 ), Retraso Mental Profundo (318.2) Retraso Mental con Severidad no Especificada (319), Trastornos Autistas (299.0) Trastorno de Rett (299.80), Trastornos Desintegradores Infantiles (299.10), Trastornos de Asperger (299.80), Trastorno Generalizado del Desarrollo no Especificado de Otra forma (299.80), Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad de Tipo Combinado (314.01 ), Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad de Tipo Predominantemente no Atento (314.00), Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad de Tipo Predominantemente Hiperactivo-lmpulsivo (314.01 ), Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad NOS (314.9), Trastorno de Conducta (de Tipo al Inicio de la Infancia y en la Adolescencia 312.8), Trastorno de Oposición Desafiante (313.81 ), Trastorno de Comportamiento Perturbado no Especificado de otra forma (312.9), Tipo Agresivo Solitario (312.00), Trastorno de Conducta, Tipo No Diferenciado (312.90), Trastorno de Tourette (307.23), Trastorno Motriz Crónico o Vocal (307.22), trastorno de Tic Transitorio (307.21 ), Trastorno de Tic NOS (307.20), Delirio por Intoxicación con Alcohol (291 .0), Delirio por Abstinencia de Alcohol (291 .0), Demencia Persistente Inducida por Alcohol (291.2), Trastorno psicótico Inducido por Alcohol con Delusiones (291 .5), Trastorno psicótico Inducido por Alcohol con Alucinaciones (291 .3), Intoxicación por Anfetamina o un Simpatomimético de Acción Similar (292.89), delirio por anfetaminas o simpatomiméticos de acción similar (292.81 ), trastorno psicótico por anfetamina o inducido por simpatomimético de acción similar con delusión (292.1 1 ), trastorno psicótico por anfetamina o inducido por simpatomimético de acción similar con alucinaciones (292.12), trastorno psicótico inducido por cannabis con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por cannabis con alucinaciones (292.12), intoxicación por cocaína (292.89), delirio por intoxicación con cocaína (292.81 ), trastorno psicótico inducido por cocaína con delusiones (292.1 1 ), trastornos psicótico inducido por cocaína con alucinaciones (292.12), intoxicación con alucinógenos (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos (292.81 ), trastorno psicótico inducido por alucinógenos con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por alucinógeno con delusiones (292.12), trastorno de humor inducido por alucinógenos (292.84), trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos (292.89), trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra forma (292.9), intoxicación por inhalantes (292.89), delirio por intoxicación con inhalantes (292.81 ), demencia persistente inducida por inhalantes (292.82), trastorno psicótico inducido por inhalantes con delusiones (292.1 1 ) , trastorno psicótico inducido por inhalantes con alucinaciones (292.12) , trastorno de humor inducido por inhalantes (292.89), trastorno de ansiedad inducido por inhalantes (292.89), trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otra forma (292.9), delirio por intoxicación con opioides (292.81 ), trastorno psicótico inducido por opioides con delusiones (292.1 1 ), delirio por intoxicación con opioide (292.81 ), trastorno psicótico inducido por opioides con alucinaciones (292.12), trastorno de humor inducido por opioides (292.84), intoxicación por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar (292.81 ), trastorno psicótico inducido por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar con delusiones (292.1 1 ) , trastorno psicótico inducido por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar con alucinaciones (292.12), trastorno de humor por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina con acción similar (292.84), trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar (292.89), trastorno relacionado con fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar no especificada de otra forma (292.9), intoxicación por sedante, hipnótico u ansiolítico (292.89), delirio por intoxicación con sedante, hipnótico o ansiolítico (292.81 ), delirio por abstención de sedante, hipnótico o ansiolítico (292.81 ), demencia persistente inducida por sedante, hipnótico o ansiolítico (292.82), trastorno psicótico inducido por sedante, hipnótico o ansiolítico con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por sedante hipnótico o ansiolítico con alucinaciones (292.12) , trastorno de humor inducido por sedante, hipnótico o ansiolítico (292.84), trastorno de ansiedad inducido por sedante, hipnótico o ansiolítico (292.89), intoxicación por otras sustancias (o desconocidas) (292.89), delirio inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.81 ), demencia persistente inducida por otras sustancias (o desconocidas) (292.82), trastorno psicótico inducido por otras sustancias (o desconocidas) con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por otras sustancias (o desconocidas) con alucinaciones (292.12), trastorno de humor inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.84), trastorno de ansiedad inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.89), trastorno por otras sustancias (o desconocidas) no especificadas de otra forma (292.9), trastorno obsesivo compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81 ), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad no especificado de otra forma (300.00), trastorno dismórfico del cuerpo (300.7), hipocondriasis (o neurosis hipocondríaca) (300.7), trastorno de somatización (300.81 ), trastorno somatoforme no diferenciado (300.81 ), trastorno somatoforme no especificado de otra forma (300.81 ), trastorno explosivo intermitente (312.34), cleptomanía (312.32), apuesta patológica (312.31 ), piromanía (312.33), tricotilomanía (312.39), y trastorno de control por impulso NOS (312.30), esquizofrenia, tipo paranoide (295.30), esquizofrenia desorganizada (295.10), esquizofrenia tipo catatónica (295.20), esquizofrenia tipo indiferenciado (295.90), esquizofrenia de tipo residual (295.60), trastorno esquizofreniforme (295.40), trastorno esquizoafectivo (295.70), trastorno de delusión (297.1 ), trastorno psicótico breve (298.8), trastorno psicótico compartido (297.3), trastorno psicótico debido a una condición médica general con delusiones (293.81 ), trastorno psicótico debido a una condición médica general con alucinaciones (293.82), trastorno psicótico no especificado de otra forma (298.9), depresión mayor, episodio único, severo sin características psicóticas (296.23), depresión mayor, recurrente, severa sin características psicóticas (296.33), trastorno bipolar, mixto, severo, sin características psicóticas (296.63), trastorno bipolar, mixto, severo, con características psicóticas (296.64), trastorno bipolar, maniaco, severo, sin características psicóticas (296.43), trastorno bipolar, maníaco, severo, con características psicóticas (296.44), trastorno bipolar depresivo, severo, sin características psicóticas (296.53), trastorno bipolar, depresivo, severo, con características psicóticas (296.54), trastorno bipolar II (296.89), trastorno bipolar no especificado de otra forma (296.80), trastornos de personalidad, paranoide (301 .0), trastornos de personalidad, esquizoideos (301.20), trastorno de personalidad, esquizotípicos (301 .22), trastornos de personalidad, antisociales (301 .07), y trastornos de personalidad, limítrofes (301.83). El término "cantidad terapéuticamente efectiva como se utiliza en la presente quiere decir aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o médica en el humano que busca un investigador, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad p trastorno que se está tratando. Los expertos en el tratamiento de enfermedades podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva de paliperidona a administrarse para tratamiento de las enfermedades enlistadas arriba. En general se contempla que una cantidad efectiva sería desde alrededor de 0.1 mg/kg a alrededor de 2 mg/kg de peso corporal. En una modalidad de la presente invención en donde se administra oralmente paliperidona se prefiere una forma de dosificación a un sujeto una vez al día. Los mg del compuesto administrado en dicha forma de dosificación al paciente pueden ser desde 0.25 a alrededor de 20 mg (por ejemplo 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 1 1 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, y 20 mg) por forma de dosificación oral. Se proporcionan los siguientes ejemplos no restrictivos para ilustrar aún más la presente invención.

EJEMPLO 1 Objetivos: Investigar las rutas metabólicas de la paliperidona y la excreción de la paliperidona y sus metabolitos en sujetos ya adultos saludables, tanto en metabolizadores deficientes y completos de CYP2D6, después de la administración de una sola dosis oral individual de 1 -mg de 4C-paliperidona. Adicionalmente, evaluar la seguridad y tolerabilidad de paliperidona, as í como la relación entre genotipos (CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, UGT1 A1 , y UGT1 A6) y de exposición a paliperidona y sus metabolitos.

Metodología: Estudio de etiqueta abierta de una sola dosis unicéntrico de la absorción, metabolismo y excreción (AME) de paliperidona en hombres saludables (3 metabolizadores completos y 3 deficientes con base en el fenotipo CPY2D6). Los sujetos elegibles se admitieron en el centro de estudio en la noche antes de la administración del fármaco de estudio y permanecieron en el centro de estudio hasta 168 horas después de la dosificación (o más si se requería hasta un máximo de 14 días). Cada sujeto recibió una sola dosis oral de 1 C-paliperidona con radioactividad total por debajo de 10000 µß? (16 µ?'?. Se obtuvieron muestras sanguíneas para el perfil farmacocinético de plasma inmediatamente antes de la administración del fármaco de estudio y 0.5, 1 , 1 .5, 3, 6, 12, 16, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas posteriores a la dosis. Las muestras sanguíneas se obtuvieron 2, 4, 8 y 24 horas posteriores a la dosis para determinar C en sangre entera. Las muestras para determinación de la creatinina en suero se obtuvieron en 2, 4, 8 y 24 horas posteriores a la dosis. Se recolectó orina inmediatamente previo a la administración del fármaco y desde 0-4, 4-8, 8-12, 12-16, 16-24, 24-36, 36-48, 48-72, 96-120, 120-144, y 144-168 horas después de la administración del fármaco de estudio. Se recolectaron muestras fecales conforme a cada conjunto de heces, una vez antes de la administración del fármaco de estudio y en el período desde 0-168 horas después de la administración del fármaco de estudio. La recolecciones de orina y heces (cada 24 horas) continuaron más allá de las 168 horas, a un máximo de 336 horas (día 15) para sujetos quienes excretaron radioactividad lentamente (las dos últimas recolecciones de orina a las 24 horas, cada >2% de la dosis radioactiva total) o quienes tienen <7 muestra de heces fecales en el período de 0 a 168 horas. Se midió la radioactividad 14C en plasma, orina y heces. Las alícuotas de las recolecciones de orina de 0 a 24 horas se analizaron buscando creatinina. Las concentraciones de plasma de paliperidona y risperidona se determinaron mediante un método validado por LC-MS/MS. La porción marcada con 14C-en plasma y orina se determinó mediante conteo de centelleo líquido. Para todas las muestras de plasma, sus límites inferiores de cuantificación para paliperidona y risperidona fueron 0.100 ng/mL. Para todas las muestras de plasma y orina los límites inferiores de cuantificación para 1 C-paliperidona fueron 72 dpm/mL (=22. On g-eq/mL).

Número de sujetos (planeado y analizado): Seis hombres saludables, 3 con metabolitos completos y 3 deficientes con base en el fenotipo CYP2D6 participaron en el estudio. Cinco sujetos, 3 con metabolizadores completos y 2 deficientes, recibieron una sola dosis de 1 C-paliperidona, completaron el estudio (es decir completaron todos las evaluaciones hasta el día 8) y se les consideró valiosos en cuanto a seguridad (el conjunto de análisis de seguridad), así como para farmacocinéticos.

Diagnóstico y criterios principales para inclusión Los sujetos eran varones caucásicos saludables entre las edades de 40 y 60 años. Los sujetos estaban saludables con base en su historial médico, examen físico, evaluación clínica de laboratorio y electrocardiograma. Relación metabólica de dextrometofan de >0.345 (metabolizador deficiente) o <0.0255 (metabolizador completo). índice de masa corporal (MBI): (peso [kg]/altura [m2] entre 20 y 28 kg/m2, inclusive.

Producto de prueba, dosis y modo de administración de lote No.: Dosis oral única de 0.988-mg de 1 C-paliperídona, solución oral (formulación acuosa en una concentración final de 0.0984 mg/mL). Número de lote: solución oral de paliperidona no etiquetada: ZR076477EIA031 (fecha de fabricación: 23 de Abril del 2003, fecha de repetición de prueba: 23 de Octubre del 2004): 14C-paliperidona: 1763 (fecha de vencimiento: no aplica).

Criterios para evaluación: Farmacocinética: paliperidona en plasma. Radioactividad 14C y perfiles de metabolitos fueron determinados. Cmax, tmax, AUCúitimo. AUC24, AUC8, ??, ti/2term. CL/F de plasma y paliperidona 1 C se calcularon mediante análisis no compartí mental. Con base en los datos de excreción de orina individuales y en las concentraciones de creatinina en suero, se calcularon Ae, Ae, % dosis, CLR, CLR 24h y CLER y paliperidona y CLGFR y CLact de paliperidona. La vida media de excreción 14C no orina también se calculó con base en los perfiles de velocidad de excreción-tiempo.

Seguridad: La evaluación se basó en la incidencia, tipo y severidad de todos los eventos adversos emergentes durante el tratamiento y en el cambio a partir de la selección al final del estudio el resultado de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales y cambios de postura en presión sanguínea y frecuencia cardiaca.

Métodos estadísticos: Farmacocinética: concentraciones en plasma de 14C y paliperidona así como estimaciones para los parámetros farmacocinéticos se enlistaron y presentaron gráficamente, y se resumieron los análisis de excreción de la radioactividad total en plasma, orina y heces. Se calcularon las estadísticas descriptivas, incluyendo resúmenes mediante fenotipos CYP2D6.

Seguridad: Se resumió el número de sujetos con eventos adversos. Se calcularon estadísticas de resumen para valores de laboratorio clínico. Se enlistaron otros datos de seguridad por sección individual. También se presentaron gráficamente cambios en la presión sanguínea y mediciones de frecuencia cardiaca.

Recapitulación - conclusión: Características demográficas y de linea de base: Cinco hombres caucásicos, 3 con metabolizadores completos y 2 con metabolizadores deficientes, recibieron mediación de estudio y completaron el estudio. Las edades están en la escala de 40 a 63 años (media: 51.2 años), los pesos corporales en las escalas de 68.7 a 78.6 kg (media 73.38 kg), y BMI estuvo en la escala de 34 a 28 kg/m2 (media: 25.5 kg/m2).

Resultados farmacocinéticos: Farmacocinética de radioactividad total (TR) y paliperidona (UD) en plasma; Los parámetros farmacocinéticos medios (SD) de TR y UD después de la administración de una dosis oral individual de 1 C-paliperidona se resumen en el cuadro A.

CUADRO A Parámetros farmacocinéticos de plasma de porción marcada con 14C- y paliperona sin cambi después de una dosis individual de 1-mg de 1 C- paliperidona En la población en general se logró la concentración promedio en pico en plasma de TR (9.54 ng-eq/mL) 1 .40 horas después de la dosificación. La concentración promedio pico en plasma de UD (8.85 ng/mL) se alcanzó después de 1 .30 horas. La vida media terminal de TR y UD fue en promedio 15.2 horas y 24.9 horas, respectivamente, esta diferencia fue probablemente ocasionada por un mayor LLOQ para TR comparado con UD, los valores AUC8 de TR promediaron 175 ng-eq.h/mL, aquellos de UD fueron de 187 ng.h/mL. A las 24 horas después de dosificar el porcentaje de UD comparado con TR en plasma es en promedio 97.0%. No se cuentan diferencias entre los metabolizadores completos y deficientes de CYP2D6.

Excreción en orina y heces A los 7 días después de una dosis oral individual de 14C- paliperidona, 91 % de la radiactividad administrada fue excretada como porción marcada con C- La excreción acumulada de TR totalizó 80% en la orina (cuadro B) y 1 1 % en las heces. No hubo diferencias entre los metabolizadores completos y deficientes en la excreción urinaria (por ciento de la dosis) de la porción marcada con 14C-. Adicionalmente no se pudo hacer una discriminación entre los metabolizadores completos (13%) y deficientes (8%) de excreción de la porción marcada con 14C en heces.

CUADRO B Tolerancia y parámetros de orina de la porción marcada con 4C- ([Media ± SD) después de la dosis individual de 1-mg 14C-paliperidoina Todos (N=5) EM (N=3) PM (N=2) Porción marcada con 14C-paliperidona Ae, % dosis 79.6 ± 4.20 77.6 ± 0.775 82.7 ± 6.15 CLR, mL/min 76.8 ± 13.6 74.1 ± 18.5 80.8 ± 1.20 CLR, mL/min 1 13 ± 10.3 108 ±7.37 121 ± 10.5 Paliperidona sin cambiar Ae, % dosis 59.4 ± 7.12 55.7 ± 6.66 64.9 ± 3.68 CLR, mL/min 53.1 ± 9.47 49.2 ± 8.59 59.1 ± 9.69 Resultados de seguridad Dos de los cinco sujetos quienes recibieron información del estudio experimentaron eventos adversos que surgieron en el tratamiento: hipotensión de postura moderadamente severa y síncope en un sujeto y reacción alérgica leve (descrita como hinchamiento infraorbital probablemente debida a una reacción alérgica y que se consideró dudosa en relación con la medicación del estudio) y astenia en el segundo sujeto. Con la excepción de la reacción alérgica que fue persistente al final del estudio, los eventos adversos desaparecieron sin intervención en el tratamiento. No hubo muertes, no hubo eventos adversos serios y ningún sujeto descontinuó el estudio debido a un evento adverso. No hubo cambios clínicamente relevantes en los resultados de prueba de laboratorio. Con la excepción de la hipotensión en postura que se reportó como un evento adverso en un sujeto, no hubo cambios clínicamente relevantes en las mediciones de signos vitales.

Conclusión: La paliperidona en fármaco sin cambio represento una parte importante de la radiactividad total en plasma, El porcentaje de UD versus TR en el plasma está en promedio en 97%. No hubo diferencias en los parámetros fármaco cinéticos de palipelidona observados entre los metabolizadores completos y deficientes de CYP2D6. No se observó efecto del genotipo para CYP2D6, UGT1A6 en la exposición al plasma de TR y UD.

Siete días después de la administración de una dosis oral individual de 1 mg 14C-paliperidona a 5 sujetos varones saludables, 91 % de la dosis se excretó en la orina y heces como una porción marcada con 14C. La excreción acumulada de TR totalizó 80% en la orina y 1 1 % en las heces. La excreción urinaria acumulada de paliperidona sin cambio totalizó 59%. Alrededor de 50% de UD es excretado mediante filtración; la otra mitad de UD se elimina renalmente mediante procesos activos. La administración de una dosis oral individual de 1 mg de 14C-paliperidona como una solución normal fue segura y bien tolerada en los hombres saludables.

EJEMPLO 2 Objetivos El objetivo principal de este estudio fue investigar la farmacocinetica de dosis individual de la paliperidona de liberación inmediata (IR), después de la administración oral, en sujetos que tienen un deterioro hepático moderado ("sujetos con deterioro hepático") comparados con sujetos que tiene una función hepática normal ("sujetos saludables"). El segundo objetivo fue documentar la unión de proteina a plasma y la disposición de los enantiómeros de paliperidona. Adicionalmente, se comparó la tolerabilidad y perfil de seguridad de la paliperidoma IR entre sujetos con deterioro hepático y sujetos sanos.

Metodología Este fue un estudio fase I de IR paliperidona de una sola dosis, de grupo paralelo, de etigueta abierta, unicéntrico, en sujetos gue tienen una función hepática ya sea normal o moderadamente deteriorada. Los grupos, conformados por 10 sujetos cada uno, coincidían demográficamente con respecto a la edad, peso, sexo y origen étnico. El estudio consistió en un período de análisis de hasta 3 semanas y período de tratamiento de etigueta abierta de una sola dosis (días 1 a 5). En el día 1 , se administró una sola dosis de 1 mg de IR paliperidona en solución oral después de un ayuno de por lo menos 10 horas; los sujetos continuaron un ayuno durante 4 horas después de la administración del fármaco de estudio. El seguimiento de 96 horas consistió en una recopilación consecutiva de muestras de sangre y orina para análisis farmacocinético y evaluaciones de seguridad y tolerancia. Los sujetos continuaron confinados en el sitio de estudio a través del muestreo de farmacocinética de 72 horas, y consumieron alimentos institucionales estándar mientras se encontraban en el sitio de estudio. Los sujetos fueron liberados después del muestreo de 72 horas, posteriormente regresaron al sitio de estudio en el día 5 antes del muestreo de farmacocinética de 96 horas: inmediatamente después de esto se realizaron procedimientos de fin de estudio. Se recolectó una muestra de sangre para aislamiento de ADN para permitir el análisis genético según fuera necesario.

Número de sujetos (planeados y analizados) Se planearon 10 sujetos para cada grupo de función hepática; 10 sujetos en cada grupo completaron el estudio y se les realizó análisis de farmacocinética y seguridad.

Diagnóstico y criterios principales para inclusión El estudio se llevó a cabo en hombres y mujeres, con edades de 18 a 75 años. Un grupo de sujetos tuvo un deterioro hepático moderado, con enfermedad hepática estable, una puntuación Child-Pugh total de entre 7 y 9, y una presión sanguínea que fue controlada y estable con agentes anti-hipertensivos; el otro grupo tuvo una función hepática normal.

Producto de prueba, dosis y modo de administración, número de lote 1 mg de IR paliperidona (R076477) en solución oral; lote 04C29/F044.

Duración de tratamiento Este fue un estudio de una sola dosis.

Criterios para evolución Farmacocinética: Se determinaron concentraciones de plasma y orina de los enantiómeros de paliperidona (+) R078543 y (-) R078544 utilizando un método LC-MS/MS. Las concentraciones de paliperidona se calcularon como la suma de las concentraciones de enantiómero. Además, se determinaron concentraciones de suero y orina de creatinina para el cálculo de CLCR. La fracción no unida y de unión a proteína se determinó para los 2 enantiómeros de paliperidona. Se calculó la fracción no unida para paliperidona. Con base en los tiempos de muestreo sanguíneo farmacocinético reales y periodos de recolección de orina reales, se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos de plasma y orina para paliperidona y sus enantiómeros: Cmax, tmax, túi,¡mo, AUCuitimo, ?2, t 2, AUC8, % AUC8,ex, CL/F, relación AUCoo +/-, relación Ct+/- por punto de tiempo, AUCoo no unida, CL/F no unida o CL no unida (si es relevante), Ae (por intervalo de recolección y general), Ae, % de dosis, velocidad de Excr. Vd2, CRR, CLGRF, CLACT, CLACT/CLR, CLACT/(CL/F), CLCR, y CLNR.

Seguridad: Para evaluar la seguridad, se analizaron eventos adversos, pruebas clínicas de laboratorio, incluyendo prolactina, mediciones de signos vitales, exámenes físicos, y electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones.

Métodos estadísticos Farmacocinética: Se evaluó la estadística descriptiva para las concentraciones de plasma en cada tiempo de muestreo, y para todos los parámetros farmacocinéticos de paliperidona y sus enantiómeros para cada grupo de función hepática. Se realizó exploración gráfica de las concentraciones de plasma de paliperidona y enantiómeros y datos de orina, y los parámetros farmacocinéticos derivados. Además, la disposición de enantiómeros se comparó entre los grupos. Los parámetros PK Log transformados se ajustaron a un modelo lineal general con grupo de función hepática como efecto fijo.

Seguridad: Todos los sujetos fueron analizados; se describieron análisis estadísticos.

Recapitulación-conclusiones Resultados farmacocinéticos: La fracción de paliperidona no unida en plasma fue mayor en sujetos con deterioro hepático en comparación con sujetos sanos y promediaron 0.353 y 0.279, respectivamente. La diferencia en unión a proteína en plasma entre los grupos resulta de manera más probable de la concentración reducida en plasma de glicoproteína arácida (ctrAGP) en sujetos con deterioro hepático, debido a que la fracción de fármaco no unido parece estar inversamente relacionada con la concentración de plasma de a AGP).

Concentración antes de dosis plasmática de albúmina, a?-AGP, y proteína total y fracción no unida para paliperidona, (+)R078543, y (-)R078544 Sujetos sanos Sujetos con deterioro (n=10) hepático (n=10) Albúmina (g/dL) 4.3 ± 0.2 3.3 ± 0.6 A^AGP (mg/dL) 77.0 ± 18.8 46.6 ± 17.1 Proteína total 7.2 ± 0.2 6.9 ± 0.7 (g/dL) Fracción no unida (+)R078543 0.215 ± 0.0469 0.306 ± 0.0687 Fracción no unida (-)R078544 0.385 ± 0.0416 0.457 ± 0.0504 Fracción no unida Paliperidona 0.279 ± 0.0492 0.353 ± 0.0564a Todos los valores son promedio (DE). Estadística descriptiva con base en n=8, excluyendo a los sujetos 0005 y 0006.

De manera general, los sujetos con deterioro hepático alcanzaron concentraciones totales de plasma inferiores a los sujetos sanos. Los valores de AUC y Cmax de paliperidona y cada uno de sus enantiómeros fueron inferiores para sujetos con deterioro hepático que para sujetos sanos: en cada caso, Cmax fue aproximadamente 35% menor y AUC8 aproximadamente 27% menor. Después de corrección de la fracción no unida, la exposición fue comparable entre los grupos. El tiempo medio para alcanzar la concentración de plasma máxima fue alrededor de 1 hora para ambos grupos, aunque un tanto más variable entre los sujetos con deterioro hepático. La concentración plasmática de paliperidona disminuyó con una vida media terminal promedio de 23.6 horas para sujetos sanos y 26.5 horas para sujetos con deterioro hepático. CL/F paliperidona fue aproximadamente 35% mayor en sujetos con deterioro hepático en comparación con sujetos sanos, lo cual es consistente con la AUCco inferior. Además, los sujetos con deterioro hepático tuvieron volúmenes de distribución 47% superiores para paliperidona total en comparación con los sujetos sanos. Sin embargo, con base en las concentraciones no unidas, se pudo comparar la depuración y volumen de distribución entre los grupos. Los sujetos con deterioro hepático mostraron perfiles de excreción renal más variables (es decir, % de CV mayor) que los sujetos sanos. No existieron otras diferencias aparentes en parámetros de excreciones urinarias entre los grupos de función hepática. Aproximadamente 50% de la dosis fue excretada sin cambios en la orina y no difirió entre los grupos. La depuración renal no fue muy diferente entre los grupos (67.4 vs. 51 .2 ng/ml), lo cual se puede esperar debido a que las concentraciones de plasma no unido entre los grupos son comparables. La función renal, según lo determinado por la depuración de creatinina, fue casi idéntica entre los grupos. La depuración renal activa totalizó en promedio aproximadamente 45% de la depuración renal en ambos grupos.

Cuando se combinaron los datos de los dos grupos de función hepática, no existió relación aparente entre la depuración de paliperidona o sus enantiómeros y la mayoría de las medidas de función hepática (es decir, concentraciones de albúmina y bilirrubina, tiempo de protrombina, y puntuación Child-Pugh); existió una relación inversa entre la depuración de paliperidona o sus enantiómeros separados y la concentración de ctrAGP. La exposición a ambos enantiómeros fue mayor en sujetos sanos en comparación con los sujetos con deterioro hepático; además, en ambos grupos, la exposición a (+) R078543 fue mayor que la exposición a R078544. La relación (+)/(-)con base en la AUC para las concentraciones totales de plasma fue un tanto mayor en los sujetos sanos en comparación con los sujetos con deterioro hepático (es decir, 1.67 y 1.38 respectivamente). Sin embargo, con base en las concentraciones no unidas, la exposición a ambos enantiómeros estuvo dentro de la misma escala, y la relación (+)/(-) AUC fue comparable entre los sujetos sanos y los sujetos con deterioro hepático (es decir, 0.914 y 0.886, respectivamente).

Resultados de seguridad: Los únicos eventos adversos que se reportaron en más de un sujeto en cualquiera de los grupos fue hiperprolactinemia (ver más adelante) y mareo (solamente en 2 sujetos con deterioro hepático). El incremento de tratamiento emergente en enzimas hepáticas se notó en un sujeto con deterioro hepático y en un sujeto sano. Estas elevaciones sólo fueron ligeramente superiores al valor de línea de base en el sujeto con deterioro hepático y menos de dos veces el límite superior de normal en el sujeto sano, y por lo tanto no se consideraron clínicamente importantes. Un incremento en prolactina a partir de los niveles promedio antes de la dosis se observó tanto en los sujetos con deterioro hepático como en los sujetos sanos en 36 horas; posteriormente, disminuyeron los niveles promedio. Debido a que el investigador tenía al descubierto los resultados de laboratorio, los incrementos en niveles de prolactina se reportaron como eventos adversos en 8 sujetos con deterioro hepático y en 6 sujetos sanos; el investigador consideró ligeros estos eventos adversos y muy probablemente relacionados con el fármaco de estudio. No existieron descubrimientos inesperados en signos vitales; ningún sujeto en cualquiera de los grupos cumplió los criterios para hipotensión ortostática. Además, ningún sujeto tuvo valores de ECG anormales clínicamente importantes (incluyendo valores de QT).

Conclusión: Después de administración oral de 1 mg de paliperidona IR, los sujetos con deterioro hepático tuvieron un Cmax (=35%) y AUC8 (=27%) promedio inferior para paliperidona total y sus enantiómeros que los sujetos sanos. La unión a proteína difirió entre los grupos de función hepática. La fracción no unida de paliperidona fue aproximadamente 27% mayor en sujetos con deterioro hepático. Tomando en cuenta esta diferencia en unión a proteína, Cmax y AUC8 para la fracción no unida de paliperidona se pudieron comparar a través de los grupos de función hepática. Cmax fue aproximadamente 12% menor, y AUC8 aproximadamente 5% menor, en sujetos con deterioro hepático en comparación con los sujetos sanos. La vida media terminal promedio para IR paliperidona y sus enantiómeros fue entre 23.6 y 25.0 horas para sujetos sanos, y entre 26.5 y 27.5 horas para los sujetos con deterioro hepático. 1 mg de paliperidona IR, fue igualmente bien tolerado por los sujetos sanos y por los sujetos con deterioro hepático.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- El uso de paliperidona, sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas y ésteres de la misma, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de pacientes psiquiátricos que tienen o que están en riesgo de deterioro hepático. 2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente psiquiátrico está experimentando psicosis. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el paciente psiquiátrico está experimentando esquizofrenia. 4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el paciente psiquiátrico está experimentando trastorno bipolar. 5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente psiquiátrico está experimentando un trastorno mental seleccionado del grupo que consiste en Retraso Mental Leve (317), Retraso Mental Moderado (318.0), Retraso Mental Severo (318.1 ), Retraso Mental Profundo (318.2) Retraso Mental con Severidad no Especificada (319), Trastornos Autistas (299.0) Trastorno de Rett (299.80), Trastornos Desintegradores Infantiles (299.10), Trastornos de Asperger (299.80), Trastorno Generalizado del Desarrollo no Especificado de Otra forma (299.80), Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad de Tipo Combinado (314.01 ), Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad de Tipo Predominantemente no Atento (314.00), Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad de Tipo Predominantemente Hiperactivo-lmpulsivo (314.01 ), Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad NOS (314.9), Trastorno de Conducta (de Tipo al Inicio de la Infancia y en la Adolescencia 31

2.8), Trastorno de Oposición Desafiante (31

3.81 ), Trastorno de Comportamiento Perturbado no Especificado de otra forma (312.9), Tipo Agresivo Solitario (312.00), Trastorno de Conducta, Tipo No Diferenciado (312.90), Trastorno de Tourette (307.23), Trastorno Motriz Crónico o Vocal (307.22), trastorno de Tic Transitorio (307.21 ), Trastorno de Tic NOS (307.20), Delirio por Intoxicación con Alcohol (291 .0), Delirio por Abstinencia de Alcohol (291.0), Demencia Persistente Inducida por Alcohol (291 .2), Trastorno Psicotico Inducido por Alcohol con Delusiones (291 .5), Trastorno Psicotico Inducido por Alcohol con Alucinaciones (291 .3), Intoxicación por Anfetamina o un Simpatomimético de Acción Similar (292.89), delirio por anfetaminas o simpatomiméticos de acción similar (292.81 ), trastorno psicotico por anfetamina o inducido por simpatomimético de acción similar con delusión (292.1 1 ), trastorno psicotico por anfetamina o inducido por simpatomimético de acción similar con alucinaciones (292.12), trastorno psicotico inducido por cannabis con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicotico inducido por cannabis con alucinaciones (292.12), intoxicación por cocaína (292.89), delirio por intoxicación con cocaína (292.81 ), trastorno psicotico inducido por cocaína con delusiones (292.1 1 ), trastornos psicotico inducido por cocaína con alucinaciones (292.12), intoxicación con alucinógenos (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos (292.81 ), trastorno psicótico inducido por alucinógenos con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por alucinógeno con delusiones (292.12), trastorno de humor inducido por alucinógenos (292.84), trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos (292.89), trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra forma (292.9), intoxicación por inhalantes (292.89), delirio por intoxicación con inhalantes (292.81 ), demencia persistente inducida por inhalantes (292.82), trastorno psicótico inducido por inhalantes con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por inhalantes con alucinaciones (292.12), trastorno de humor inducido por inhalantes (292.89), trastorno de ansiedad inducido por inhalantes (292.89), trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otra forma (292.9), delirio por intoxicación con opioides (292.81 ), trastorno psicótico inducido por opioides con delusiones (292.1 1 ), delirio por intoxicación con opioide (292.81 ), trastorno psicótico inducido por opioides con alucinaciones (292.12), trastorno de humor inducido por opioides (292.84), intoxicación por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar (292.81 ), trastorno psicótico inducido por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina de acción similar con alucinaciones (292.12), trastorno de humor por fenciclidina (PCP) o arilciciohexilamina con acción similar (292.84), trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar (292.89), trastorno relacionado con fenciclidina (PCP) o arilciclohexilamina de acción similar no especificada de otra forma (292.9), intoxicación por sedante, hipnótico u ansiolítico (292.89), delirio por intoxicación con sedante, hipnótico o ansiolítico (292.81 ), delirio por abstención de sedante, hipnótico o ansiolítico (292.81 ) , demencia persistente inducida por sedante, hipnótico o ansiolítico (292.82) , trastorno psicótico inducido por sedante, hipnótico o ansiolítico con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por sedante hipnótico o ansiolítico con alucinaciones (292.12), trastorno de humor inducido por sedante, hipnótico o ansiolítico (292.84), trastorno de ansiedad inducido por sedante, hipnótico o ansiolítico (292.89), intoxicación por otras sustancias (o desconocidas) (292.89), delirio inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.81 ) , demencia persistente inducida por otras sustancias (o desconocidas) (292.82) , trastorno psicótico inducido por otras sustancias (o desconocidas) con delusiones (292.1 1 ), trastorno psicótico inducido por otras sustancias (o desconocidas) con alucinaciones (292.12), trastorno de humor inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.84), trastorno de ansiedad inducido por otras sustancias (o desconocidas) (292.89), trastorno por otras sustancias (o desconocidas) no especificadas de otra forma (292.9), trastorno obsesivo compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81 ), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad no especificado de otra forma (300.00), trastorno dismórfico del cuerpo (300.7), hipocondríasis (o neurosis hipocondríaca) (300.7), trastorno de somatización (300.81 ), trastorno somatoforme no diferenciado (300.81 ), trastorno somatoforme no especificado de otra forma (300.81 ), trastorno explosivo intermitente (312.34), cleptomanía (312.32), apuesta patológica (312.31 ), piromanía (312.33), tricotilomanía (312.39), y trastorno de control por impulso NOS (312.30), esquizofrenia, tipo paranoide (295.30), esquizofrenia desorganizada (295.10), esquizofrenia tipo catatónica (295.20), esquizofrenia tipo indiferenciado (295.90), esquizofrenia de tipo residual (295.60), trastorno esquizofreniforme (295.40), trastorno esquizoafectivo (295.70), trastorno de delusión (297.1 ), trastorno psicótico breve (298.8), trastorno psicótico compartido (297.3), trastorno psicótico debido a una condición médica general con delusiones (293.81 ), trastorno psicótico debido a una condición médica general con alucinaciones (293.82), trastorno psicótico no especificado de otra forma (298.9), depresión mayor, episodio único, severo sin características psicóticas (296.23), depresión mayor, recurrente, severa sin características psicóticas (296.33), trastorno bipolar, mixto, severo, sin características psicóticas (296.63), trastorno bipolar, mixto, severo, con características psicóticas (296.64), trastorno bipolar, maniaco, severo, sin características psicóticas (296.43), trastorno bipolar, maniaco, severo, con características psicóticas (296.44), trastorno bipolar depresivo, severo, sin características psicóticas (296.53), trastorno bipolar, depresivo, severo, con características psicóticas (296.54), trastorno bipolar II (296.89), trastorno bipolar no especificado de otra forma (296.80), trastornos de personalidad, paranoide (301 .0), trastornos de personalidad, esquizoideos (301.20), trastorno de personalidad, esquizotípicos (301 .22), trastornos de personalidad, antisociales (301.07), y trastornos de personalidad, limítrofes (301.83).