MX2007006203A - Composicion y metodo para elevar el nivel de glucosa en la sangre. - Google Patents

Abstract

Se describen una composición y método para administrar la composición a la mucosa oral, para elevar el nivel de glucosa (azúcar) en sangre de un individuo. La composición comprende: a. una cantidad efectiva de glucosa, b. una cantidad efectiva de por lo menos un mejorador de absorción seleccionado de lecitina, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleina, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de hierba del asno, mentol, trihidroxi oxo colanil glicina, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, polioxietilen, éteres, polidocanol alquil éteres, cenodesoxicolato, desoxicolato, salicilato de metal alcalino, edetato farmacéuticamente aceptable, y sus sales y análogos farmacéuticamente aceptables, y c. una cantidad efectiva de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está libre de cualquiera de los agentes farmacéuticos activos. También se describen surtidores que no son aerosol que contienen y son para utilizarse para administrar la composición, y el uso de la composición para elevar los niveles de glucosa en sangre, para tratar hipoglicemia o el bajo nivel de azúcar en sangre, o en la fabricación de un producto para tratar hipoglicemia o un bajo nivel de azúcar en sangre.

Description

COMPOSICION Y METODO PARA ELEVAR EL NIVEL DE GLUCOSA EN LA SANGRE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones y métodos para elevar los niveles de glucosa en sangre, así como dispositivos que contienen, y usos de, las composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hipoglicemia, o un bajo nivel de glucosa (azúcar) en sangre es una condición médica que afecta a seres humanos y otros mamíferos. La hipoglicemia existe cuando los niveles de glucosa en sangre son, o se hacen menores que lo normal (típicamente entre 70 mg/dL, y algunas veces por debajo de 50 mg/dL). La hipoglicemia puede ocurrir cuando los niveles de insulina en plasma se elevan a niveles que están más arriba de lo normal, dando como resultado niveles de glucosa en sangre que caen en niveles que son insuficientes para proporcionar la suficiente energía para las funciones normales del cuerpo. La hipoglicemia puede ser exacerbada por ejercicio u otras actividades que requieren de niveles más altos de glucosa en sangre. La hipoglicemia es un efecto lateral bien estudiado de medicamentos utilizados en el tratamiento de diabetes, pero también puede ser efecto lateral de otros medicamentos, o ser el resultado de otras enfermedades, deficiencia de hormonas y enzimas, y tumores. La hipoglicemia también puede ser presentada exacerbando circunstancias en un individuo de otra manera saludable. La hipoglicemia suave a moderada puede dar como resultado síntomas que incluyen uno o más de apetito, nerviosismo, temblores, sudoración, obstinación ligera, mareos, somnolencia, ansiedad, debilidad, dificultad para hablar o concentrarse, pesadillas, irritabilidad, dificultad para poder hablar, confusión, actividad irracional, dolor de cabeza, un color pálido en la piel, torpeza o espasmos, una sensación de hormigueo alrededor de la boca, cansancio a aún más convulsiones. Si la hipoglicemia suave o moderada no es tratada rápidamente, puede desarrollarse hasta en una hipoglicemia severa. La hipoglicemia severa ocurre cuando los niveles de glucosa en sangre se reducen y permanecen a un nivel bajo durante mucho tiempo. La hipoglicemia severa puede ocasionar que el cerebro quede falto de energía suficiente para funcionar con propiedad, lo cual puede dar como resultado la pérdida de la conciencia, convulsiones, o muerte. Otras consecuencias incluyen dificultad para hablar, confusión y actividad irracional. La hipoglicemia también es muy común en bebés recién nacidos. Los síntomas pueden incluir espasmos, cianosis, apnea, hipotermia, un tono pobre del bebé, una pobre alimentación, letargo, y convulsiones. Las razones más comunes de la hipoglicemia incluyen comidas o refrigerios inadecuados, retrasados o saltados, dosis excesivas de insulina u otros medicamentos para diabetes, tales como sulfonil ureas y meglitinidas, actividad o ejercicio incrementado, y un excesivo consumo de alcohol. Los individuos con hipoglicemia repetida o recurrente pueden adaptarla, no presentando síntomas de hipoglicemia suave a moderada. Esta adaptación es especialmente peligrosa, ya que estos individuos pueden ir del estado de alerta a no mostrar ningún signo de hipoglicemia directamente a un estado comatoso. El tratamiento común para tales individuos es la prueba frecuente de sangre para determinar los niveles de glucosa en sangre, y elevar los niveles de glucosa en sangre cuando estos están muy bajos. La hipoglicemia usualmente puede ser tratada relativamente en forma rápida y simple, llevando a los niveles de glucosa en sangre del individuo a niveles normales. Los tratamientos para hipoglicemia son bien establecidos. Una técnica común es ingerir alguna forma de azúcar, tal como jugo de frutas, tabletas de glucosa, leche, azúcar, miel, o dulces duros, seguido por una espera de 15 minutos para ver si los síntomas se abaten o elevan los niveles de glucosa en sangre a un nivel aceptable. Si los síntomas persisten o los niveles de glucosa en sangre continúan siendo niveles por debajo de los aceptables, el individuo repite la ingestión de la sustancia que contiene azúcar y espera otra vez para ver el efecto sobre el nivel del azúcar en sangre. Esta técnica común es solamente efectiva si el tiempo no es una emisión y el individuo afectado es cooperativo y puede masticar y tragar. Por consiguiente, permanece la necesidad de composiciones terapéuticas y métodos de administración, que se puedan emplear convenientemente por terceras partes o auto-administrarse con poco o nada de entrenamiento.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona una composición de glucosa para suministrar glucosa a través de la mucosa oral para elevar el nivel de glucosa en sangre de un individuo, el método comprende: una cantidad efectiva de glucosa, una cantidad efectiva de por lo menos un mejorador de absorción seleccionado de iecitina, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleina, monooleatos, mo no la u ra tos , aceite de borraja, aceite de hierba del asno, mentol, trihidroxi-oxo-colanil glicina, glicerina, poliglicerina, lisina, p o I i I i s i n a , trioleina, polioxietilen éteres, polidocanol alquil éteres, cenodesoxicolato, desoxicolato, salicilato de metal alcalino, edetato farmacéuticamente aceptable, y sales y análogos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y una cantidad efectiva de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está libre de cualquier agente farmacéutico activo adicional.

La mucosa oral puede ser la mucosa bucal. La composición puede contener glucosa en una concentración de 10 a 80% p/p, 20 a 70% p/p, o de 30 a 60% p/p. El mejorador de absorción puede estar presente en una concentración de 0.01 a 5% p/p, de 0.01 a 3% p/p, o de 0.01 a 1% p/p. La concentración total del mejorador de absorción puede ser menor que 10% p/p, o menor que 5% p/p. La composición puede comprender glicocolato de sodio, glicerina, laurilsulfato de sodio, y/o monooleato de polioxietilensorbitán. El vehículo puede ser un solvente acuoso tal como agua purificada. Alternativamente, el vehículo puede ser una base de goma para mascar. La composición además puede comprender por lo menos un ingrediente adicional seleccionado de agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y agentes a n t i m i crob i a nos . Además, la composición puede comprender benzoato de sodio como un agente conservador o antimicrobiano. De acuerdo con un segundo aspecto, la invención proporciona un surtidor que no es de aerosol que contiene una composición de acuerdo con el primer aspecto. El surtidor puede ser un surtidor de dosis medida que puede ser adaptado para suministrar la composición como gotas que tienen un tamaño de entre 1 200 |im o 1 y 20 µ??, y puede adaptarse para surtir de entre 0.05 y 0.5 mL, 0.05 y 0.3 mL, o 0.05 y 0.1 mL de la composición de glucosa por accionamiento. De acuerdo con un tercer aspecto, la invención proporciona un método para elevar el nivel de glucosa en sangre de un individuo, que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición de acuerdo con el primer aspecto a una mucosa oral (por ejemplo, bucal) del individuo. La administración puede comprender rociar la composición en la boca del individuo utilizando un surtidor que no es de aerosol (por ejemplo, un surtidor de dosis medida). El método puede comprender administrar de 30 a 50 mg de glucosa por accionamiento del surtidor, y puede comprender una dosis total de 150 a 300 mg o 175 a 200 mg de glucosa en una sesión de dosificación. Además, el método puede comprender administrar de tres a ocho accionamientos de aspersión por sesión de dosis. La cantidad de composición de glucosa rociada por accionamiento puede ser de entre 0.05 y 0.5 mL, 0.05 y 0.3 mL, o 0.05 y 0.1 mL. De acuerdo con un cuarto aspecto, la invención proporciona el uso de la composición de acuerdo con el primer aspecto para elevar el nivel de glucosa en sangre de un individuo, o para tratar hipoglicemia en un individuo. Finalmente, de acuerdo con un quinto aspecto, la invención proporciona el uso de la composición de acuerdo con el primer aspecto en la fabricación de un producto para tratar hipoglicemia o un bajo nivel de azúcar en sangre.

La presente invención proporciona una composición de glucosa, en la cual la glucosa, por lo menos en parte, está encapsulada en micelas formadas por uno o más de los agentes mejoradores de absorción o mejoradores descritos. La glucosa puede estar presente en forma de pequeñas vesículas u n i la m i na res , grandes vesículas unilaminares, vesículas multilaminares, o vesículas oligolaminares. El mejorador de absorción permite que la glucosa sea rápidamente transportada a través de las membranas orales para incrementar los niveles de glucosa en sangre en individuos con la necesidad del tratamiento. Las membranas orales o mucosas consisten de las mucosas bucal, faríngea, lingual, sublingual y de paladar. La mucosa sublingual incluye la membrana de la superficie ventral de la lengua y el piso de la boca, y la mucosa bucal es la cubierta de las mejillas. Las mucosas sublingual, bucal u otras mucosas orales, son relativamente permeables, permitiendo una rápida absorción de la presente composición. Consecuentemente, el método de la presente para elevar el nivel de glucosa en sangre de un individuo es efectivo, no invasivo y conveniente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto de la administración oral de una composición de glucosa de acuerdo con la invención sobre el nivel de glucosa en sangre en individuos sin ayuno con diabetes de tipo II.

La Figura 2 muestra el efecto de administración oral de la composición de glucosa sobre el nivel de glucosa en sangre en individuos con ayuno con diabetes de tipo II. La Figura 3 muestra el efecto de administración oral de la composición de glucosa sobre el nivel de glucosa en sangre en individuos sin ayuno, saludables. La Figura 4 muestra el efecto de administración oral de la composición de glucosa sobre niveles de glucosa en sangre en individuos con ayuno, saludables. La Figura 5 muestra los efectos de administración oral de la composición de glucosa conteniendo 4 gramos de glucosa sobre el nivel de glucosa en sangre en individuos saludables, en ayuno a quienes se les administró insulina en una cantidad de 0.11 lU/kg del peso del cuerpo. Una curva de placebo y una curva representando la ingestión de una tableta de glucosa conteniendo 4 gramos de glucosa se proporcionan para propósitos de comparación. La Figura 6 muestra el efecto de administración oral de la composición de glucosa conteniendo 8 gramos de glucosa sobre el nivel de la glucosa en sangre en individuos con ayuno, saludables. Una curva de placebo y una curva representando la ingestión de dos tabletas de glucosa conteniendo 8 gramos de glucosa se proporcionan para propósitos de comparación. La Figura 7 muestra el efecto de administración oral de la composición de glucosa conteniendo 4 gramos de glucosa sobre el nivel de glucosa en sangre en individuos saludables, en ayuno. Una curva de placebo y una curva representando la ingestión de una tableta de glucosa conteniendo 4 gramos de glucosa se proporcionan para propósitos de comparación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "que comprende" cuando se utiliza aquí, significa "que incluye sin limitación". De esta manera una formulación o grupo que comprende un número de enteros también puede comprender enteros adicionales no específicamente presentados. El término "que consiste esencialmente de" cuando se utiliza aquí, significa que incluye los enteros dichos y los enteros adicionales que materialmente no afectan las propiedades básicas y novedosas de la invención. Las propiedades básicas y novedosas de la invención son las características de absorción de la glucosa contenidas en la composición de la presente a través de las mucosas orales (por ejemplo, mucosas bucal, faríngea, lingual, sublingual y del paladar) a la corriente sanguínea de un individuo. El término "que consiste de" cuando se utiliza aquí, significa "que incluye solamente los ingredientes presentados y cualesquiera impurezas normalmente contenidas en los mismos". De esta manera, una formulación o grupo que consiste de un número de enteros puede no comprender enteros adicionales no específicamente presentados además de las impurezas normalmente contenidas en los enteros presentados. Como se utiliza aquí, el término "cantidad efectiva" se refiere a aquella cantidad necesaria para producir el resultado deseado, es decir, obtener la elevación pretendida en el nivel de glucosa en sangre en un individuo a la velocidad de absorción deseada de la 1 o glucosa a través de membranas orales. Dicha cantidad se entenderá que tiene un efecto terapéutico en un individuo. Se apreciará que la cantidad efectiva variará dependiendo de la composición de glucosa, la naturaleza y severidad de la hipoglicemia que se va a tratar, y el individuo que se va a tratar. La determinación de lo que constituye una "cantidad efectiva" para un individuo particular está dentro de la experiencia de algún experto en la técnica basándose en las líneas de guía generales provistas aquí. Todas las expresiones de concentración (es decir, % p/p) utilizadas en la presente solicitud, incluyendo en las reivindicaciones, están en términos de peso total de la composición, a menos que se especifique otra cosa. Como se utiliza aquí, los términos "individuo" e "individuos" se refiere a miembros del reino animal, incluyendo, pero no limitándose a, seres humanos. Cuando se utiliza aquí, el término "agente farmacéutico activo" significa un agente útil para tratar o prevenir una enfermedad, condición o estado anormal en el cuerpo de un ser humano o animal e incluye glucosa para el tratamiento de hipoglicemia. Las mucosas faríngea, sublingual, lingual, del paladar y bucal son colectivamente denominadas aquí como las "mucosas orales". La "mucosa oral" significa cualquiera de las mucosas faríngea, sublingual, lingual, del paladar y bucal.

Composición de Glucosa De acuerdo con una modalidad, la composición de glucosa está presente en forma líquida. La concentración de la glucosa contenida en la composición puede variar de 100-800 g de glucosa por litro, de preferencia de entre 300-800 g de glucosa por litro, y muy preferiblemente alrededor de 500 g de glucosa por litro. Alternativamente, la glucosa puede estar presente en una concentración de aproximadamente 10 a 80% p/p, de 20 a 70% p/p, o de 30 a 60% p/p. La composición de la presente contiene por lo menos un mejorador de absorción para mejorar el transporte de glucosa a través de las membranas orales. El mejorador sirve para encapsular la glucosa en micelas. Se forman micelas mixtas cuando se utiliza más de un mejorador de absorción. Cada mejorador de absorción está presente en una cantidad de entre 0.01 y 5, de preferencia de entre 0.01 y 2, y muy preferiblemente de 0.01 y 1% p/p. La cantidad total de los mejoradores de absorción es menor que 10, preferiblemente menor que 5, y muy preferiblemente menor que 2% p/p. Cualquier alquilsulfato de metal alcalino puede ser utilizado en las composiciones de la presente, siempre que no surjan problemas de compatibilidad. Preferiblemente, el alquilo es un alquilo de 8 a 22 átomos de carbono, muy preferiblemente laurilo (C12). Se puede realizar cualquier metal alcalino, siendo el preferido sodio. Si esta presente, la concentración del alquil sulfato de metal alcalino de preferencia es de entre 0.01 y 3, 0.01 y 2, y 0.01 y 1% p/p. Se apreciará que varios mejoradores de absorción generalmente se describen como ácidos grasos, ácidos biliares, o sus sales. Un mejorador de absorción particularmente preferido es trihidroxi colanil glicina y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, glicocolato de sodio). Cuando se utiliza, el glicocolato de sodio de preferencia está presente en una concentración de entre 0.01 y 5, 0.01 y 3, y 0.01 y 1% p/p. La glicerina es otro mejorador de absorción preferido. Cuando está presente, existe en una concentración de entre 0.01 y 15, 0.01 y 10, 0.01 y 5, y 0.01 y 2% p/p. La lecitina puede ser saturada o insaturada, y de preferencia se selecciona del grupo que consiste de fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, cefalina y lisolecitina. Las sales preferidas de ácido hialurónico son hialuronatos de metal alcalino, especialmente hialuronato de sodio, hialuronatos de tierra alcalina, e hialuronatos de aluminio. Los mejorados de absorción particularmente adecuados incluyen, i) glicerina, glicocolato de sodio y laurilsulfato de sodio, e ii) glicerina, glicocolato de sodio e monooleato de polioxietilensorbitán (vendido junto con la marca comercial Tween 80). Las composiciones de la presente opcionalmente contienen un estabilizador, conservador, y/o antioxidante. Los compuestos fenólicos son particularmente adecuados para este propósito, ya que no solamente estabilizan las composiciones, sino que también la protege contra el desarrollo bacteriano y ayuda a la absorción de la composición. Un compuesto fenólico se entenderá que se refiere a un compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi unidos directamente a un anillo benceno. Los compuestos fenólicos preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen fenol y metil fenol (también conocido como m-cresol) y sus mezclas. También se pueden utilizar ventajosamente conservadores de azúcar conocidos, tales como benzoato de sodio. Los antioxidantes incluyen palmitato de ascorbal, BHA y BHT. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que también se puede incluir en la formulación colorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores de sabor, y cantidades no terapéuticas de otros compuestos. Los agentes saborizantes y los agentes enmascaradores de sabor típicos incluyen aceite de menta, mentol, sabores sintéticos de cereza, naranja, fresa, granada, frambuesa, uvas, mango, banana, sandía, chocolate, vainilla y otros sabores. Cuando se utiliza mentol como uno de los agentes mejoradores de absorción, obviamente, también impartirá sabor a la composición. Se puede utilizar un colorante típico, el cual es un color de grado alimenticio (por ejemplo, color de alimento rojo). También se puede agregar a la composición un agente isotónico tal como glicerina o fosfato de sodio dibásico. El agente isotónico sirve para mantener las micelas en la composición. Cuando se utiliza glicerina como uno de los agentes mejoradores de absorción, también funcionará como un agente isotónico. Cuando se utiliza fosfato de sodio dibásico como un agente isotónico, también servirá para inhibir el crecimiento de bacterias. El pH de la composición de glucosa de la presente típicamente debe estar en la escala de 3.5 a 7. También se puede utilizar ácido clorhídrico, hidróxido de sodio u otra base o ácido conocido, para ajustar el pH de la composición, si es necesario. Las composiciones de la presente invención pueden ser almacenadas a temperaturas que varían de 15°C a 40°C, y de preferencia de 15°C a 30°C. La composición de glucosa de la presente de preferencia está en forma líquida para administración por aspersión. Sin embargo, también se puede fabricar en otras formas de dosis cambiando, entre otras cosas, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se emplea. Por ejemplo, la composición de la presente se puede hacer en una forma de goma de mascar, goma de mascar con un centro líquido, tabletas masticables, y trociscos masticables. Un experto en la técnica de la formulación farmacéutica podrá ser capaz de formular una composición en estas otras formas de dosis. Se apreciará que la glucosa, comprendida en la goma de mascar, goma de mascar con centro líquido, tabletas o trociscos que se pueden masticar, se administra a través de membranas orales (predominantemente) en lugar de a través de membranas del tracto gastrointestinal. Para que ocurra esto, la composición es mantenida en la boca durante cierta cantidad mínima de tiempo, la cual puede ser determinada fácilmente a través de experimentación simple.

Procedimiento para Hacer una Composición de Glucosa La presente invención también proporciona un método para hacer la composición de glucosa de la presente invención. Las composiciones de la presente se pueden preparar mezclando una solución acuosa de glucosa con por lo menos un mejorador de absorción y otros aditivos o ingredientes. La glucosa se debe agregar en una cantidad efectiva para el propósito deseado. Los mejoradores de absorción pueden ser agregados concurrente o secuencialmente. Las micelas formarán sustancias desde cualquier tipo de mezcla de los ingredientes en un mezclador de homogenización de alto esfuerzo cortante, de alta velocidad se prefiere. La glucosa, los mejoradores de absorción y otros ingredientes descritos anteriormente todos son adecuados para utilizarse en los métodos de la presente. De acuerdo con un método, la composición se prepara haciendo una solución de glucosa, haciendo una solución de "excipiente" y mezclando las dos soluciones conjuntamente. La solución de excipiente se prepara agregando uno o más mejoradores de absorción y cualquier otros ingredientes (por ejemplo, conservadores, agentes saborizantes, agentes colorantes, etc.), a un agente acuoso (por ejemplo, agua purificada).

Dispositivos para Administración Las modalidades de composiciones de glucosa líquidas de acuerdo con la invención pueden ser administradas utilizando una variedad de dispositivos de aspersión de bombeo mecánicos sin aerosol, que son conocidos en la técnica. Tales dispositivos pueden administrar la composición en la forma de una aspersión atomizada o bruma. Un beneficio de muchos de estos dispositivos es que el potencial para la contaminación se reduce al mínimo, ya que los dispositivos son independientes. El surtidor sin aerosol puede contener un pre-grupo de bomba de medición para suministrar una cantidad pre-definida de la composición de glucosa, o puede ser ajustable por el usuario para ajusfar cantidades variables. Un beneficio de utilizar un dispositivo que tenga una bomba de dosificación (por ejemplo, surtidor de dosis dosificada) es la habilidad para suministrar una cantidad precisa de la composición con cada accionamiento. De preferencia, el surtidor de dosis medida sin aerosol es pre-fijada para suministrar una cantidad que sea menor que (es decir, una fracción de) la dosis recomendada de manera que el individuo puede tener mayor control sobre la cantidad de la composición de glucosa que se administra en una sesión. Por ejemplo, el surtidor puede ser fijado de manera que cada administración o accionamiento del surtidor produzca alrededor de 50 mg de glucosa. De esta manera, los individuos pueden ajustar la cantidad administrada en intervalos de 50 mg. Por ejemplo, un individuo puede administrar 3 accionamientos para una dosis baja, o 5 accionamientos para una dosis más alta. Los dispositivos pueden variar en tamaño, tanto en términos de capacidad del contenedor como en términos del tamaño de la bomba, y de esta manera, la cantidad de la composición administrada por accionamiento y por sesión. Los tamaños de los contenedores pueden tener capacidades que varían de 5 a 100 mL, o de 10 a 50 mL, o de 20 a 30 mL. También, la bomba de dosificación puede ser configurada para suministrar de 0.05 a 0.5 mL, o de 0.05 a 0.3 mL, o de 0.05 a 0.1 mL por accionamiento.

Método de Administración La composición de glucosa de acuerdo con la invención (en forma líquida) puede ser administrada rápida y fácilmente por el sujeto o por una tercera con poco o nada de entrenamiento (el individuo está inconciente o no coopera hasta que llega la ayuda de emergencia). La auto-administración puede ser realizada "para efectuar" es decir, el individuo puede continuar la administración hasta que el individuo ya sintió que los síntomas desaparecieron. Alternativamente, la administración puede ser una cantidad definida de la composición de glucosa (por ejemplo, utilizando un surtidor de dosis medida) seguido por un período de espera para determinar si los síntomas desaparecen. La administración es rociando la composición de glucosa en la boca con un surtidor sin aerosol. Preferiblemente, la composición es rociada en la cavidad oral sin inhalación, de manera que las gotas permanecen en la boca en lugar de ser extraídas en los pulmones, y la glucosa se absorbe a través de las membranas o mucosas orales. De acuerdo con otro método, si el individuo está consiente, y si la composición está en la forma de una goma de mascar (con o sin centro líquido) o tableta, la goma de mascar o tableta se mastica y se mantiene en la boca hasta que se obtiene la elevación deseada en el nivel de glucosa en sangre, según experimentado por la reducción o eliminación de síntomas de bajo contenido de azúcar en sangre. Una modalidad de la composición de la presente invención se preparó como sigue: Ejemplo 1: Preparación de una composición de glucosa de acuerdo con la presente invención Solución A: Se calentaron 350 ml_ de agua purificada USP a aproximadamente 90°C. Se agregaron 500 g de glucosa. La solución de agua/glucosa se agitó hasta que toda la glucosa se disolvió. La solución de agua/glucosa después se dejo regresar a aproximadamente temperatura ambiente, mientras se agitaba.

Solución B: Mientras se agitaba, se agregó lo siguiente a 100 mL de agua purificada USP: 11 g de glicerina, 2 g de glicocolato de sodio, 500 mg de laurilsulfato de sodio, 500 mg de benzoato de sodio, 2 g de sabor de naranja, 2 gramos de sabor frío artificial (tal como aquel vendido por una compañía suiza Givaudan). Cada ingrediente se agregó, y a su vez se disolvió antes de agregar el siguiente ingrediente. Después, las soluciones A y B se combinaron y se agregó a agua purificada USP a un volumen total de 1 L. La composición de glucosa resultante después se agitó durante aproximadamente 5 minutos y se almacenó a una temperatura de entre 15°C a 30°C. La composición de glucosa anterior se resume en el siguiente cuadro: Composición de Glucosa Ejemplo 2: Uso de la composición de glucosa en un surtidor de dosis medida sin aerosol Se cargaron 5 mL de la composición de glucosa resumida en el cuadro anterior en el Ejemplo 1 a un surtidor de goma sin aerosol equipado con un tubo de goteo.

La composición de glucosa se rocío fuera del surtidor varias veces, y se midió la masa (y volumen resultante) de composición de glucosa rociada por accionamiento. El peso promedio se encontró a 0.084 g de la composición de glucosa, con un peso mínimo de 0.077 g, y un peso máximo de 0.088 g. La densidad de la composición de glucosa se calculó para ser de 1.1532 g/ml. De esta manera, el volumen promedio de la composición surtida por accionamiento se encontró que está en 0.073 mi, con un volumen mínimo de 0.067ml y un volumen máximo de 0.076 mi. Basándose en la cantidad de glucosa, en la composición de glucosa (500 g/L), se calculó la cantidad promedio de glucosa por accionamiento y fue de 0.036 g, con una cantidad de glucosa mínima de 0.033 g y una cantidad de glucosa máxima de .038 gramos. El accionamiento del surtidor cinco veces, por lo tanto, ocasionará el suministro de un total de 0.180 g de glucosa, en promedio, con un total mínimo de aproximadamente 0.165 g y un total máximo de aproximadamente 0.190 g. El método y composición de la presente producen un incremento en los niveles de glucosa en sangre como se ilustra por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 3: Efecto de la administración de composición de glucosa en un individuo sin ayuno con diabetes de tipo II composición de glucosa del Ejemplo 1 fue administrada utilizando el surtidor de dosis medida del Ejemplo 2 a un individuo sin ayuno con diabetes de tipo II y se verificó el nivel de glucosa en sangre. El individuo se auto-administró la composición a la cavidad bucal accionando el surtidor cinco veces, sin inhalar o tragar. El nivel de glucosa en sangre se midió antes, durante y después de la administración utilizando métodos estándares. La composición de glucosa se administró en un momento muy corto antes de "0". Los resultados se muestran en el Cuadro 1 y se grafican en la Figura 1. Las mediciones muestran un incremento en los niveles de glucosa en sangre en 5 minutos, y una concentración pico de glucosa en sangre alcanzándose en aproximadamente 17 minutos.

Cuadro 1: Efecto de la administración de composición de glucosa en un individuo sin ayuno con diabetes de tipo II Minutos después de la administración Nivel de glucosa en sangre (mg/dl) -3 109 0* 111 2 110 5 116 8 118 12 120 17 135 27 128 32 118 37 110 52 95 * medido lo más rápidamente posible después de administrarse a la composición Ejemplo 4: Efecto de la administración de composición de glucosa en un individuo con ayuno con diabetes de tipo II La composición de glucosa del Ejemplo 1 fue administrada utilizando el surtidor de dosis medida del Ejemplo 2 a un individuo con ayuno con diabetes de tipo II y se verificó el nivel de glucosa en sangre. Después de ayunar durante 12 horas, el individuo se auto-administró la composición a la cavidad bucal accionando el surtidor cinco veces, sin inhalar o tragar. Se midió el nivel de glucosa en sangre antes, durante y después de la administración utilizando métodos estándares. La composición de glucosa se administró justo en un momento antes de "0". Los resultados se listan en el Cuadro 2 y se grafican en la Figura 2. Las mediciones muestran un incremento casi instantáneo en el nivel de glucosa en sangre, y una concentración pico de glucosa en plasma alcanzándose en aproximadamente 40 minutos.

Cuadro 2: Efecto de la administración de la composición de glucosa en un individuo con ayuno con diabetes de tipo II Ejemplo 5: Efecto de la administración de composición de glucosa en un individuo saludable, sin ayuno La composición de glucosa del Ejemplo 1 se administró utilizando el surtidor de dosis medida del Ejemplo 2 a un individuo saludable sin ayuno y se verificó el nivel de glucosa en sangre. El individuo se auto-administró la composición a la cavidad bucal accionando el surtidor cinco veces, sin inhalar o tragar. El nivel de glucosa en sangre se midió antes, durante y después de la administración utilizando métodos estándares. La composición de glucosa se administró justamente antes de "0". Los resultados se listan en el Cuadro 3 y se grafican en la Figura 3. Las mediciones muestran un incremento en los niveles de glucosa en sangre en cuatro minutos, una primera concentración pico de glucosa en plasma alcanzándose en aproximadamente 27 minutos y una segunda concentración pico más alta de glucosa en plasma alcanzándose en aproximadamente 65 minutos.

Cuadro 3: Efecto de composición de glucosa en un individuo saludable sin ayuno Ejemplo 6: Efecto de la administración de composición de glucosa en un individuo saludable, con ayuno La composición de glucosa del Ejemplo 1 se administró utilizando un surtidor de dosis medida del Ejemplo 2 a un individuo saludable, con ayuno y se verificó el nivel de glucosa en sangre.

Después de ayunar durante 12 horas, el individuo se auto-administró la composición en la cavidad bucal accionando el surtidor cinco veces, sin inhalar o tragar. El nivel de glucosa en sangre se midió antes, durante y después de la administración utilizando métodos estándares. La composición de glucosa se administró justamente antes de "0". Los resultados se enlistas en el Cuadro 4 y se grafican en la Figura 4. Las mediciones muestran un incremento en el nivel de glucosa en sangre en 5 minutos, una primera concentración pico de glucosa en plasma alcanzándose en aproximadamente 33 minutos y una segunda concentración pico ligeramente más alta de glucosa en plasma alcanzándose en aproximadamente 53 minutos.

Cuadro 4: Efecto de la administración de composición de glucosa en un individuo saludable con ayuno Minutos después de administración Nivel de glucosa en sangre (mg/dl) 0* 99 5 104.4 10 102.6 15 100.8 20 97.2 25 100.8 33 108 38 102.6 43 102.6 53 106.2 * medido tan rápidamente posible después de administrarse a la composición En los siguientes Ejemplos 7 a 9, todos los sujetos ayunaron desde las 8 pm de la noche antes de realizarse las pruebas hasta el día siguiente a las 7 de la mañana.

Ejemplo 7: G I u cod i ná m i ca después de hipoglicemia inducida por insulina (0.11 lU/kg) peso de insulina regular S.C.) y administración de 4 gramos de composición de glucosa y 4 gramos de tableta en 70 minutos A 11 sujetos se les proporcionaron 0.11 Ul/kg del peso del cuerpo de insulina a través de inyección subcutánea en el tiempo = 0 minutos. A intervalos ¡guales de 70 minutos, a los sujetos se les proporcionó una tableta de glucosa comercial (Dex®4 Glucosa Tablets, Orange, fabricada por AMG Medical Inc., Montreal, Quebec) conteniendo 4 gramos de glucosa. La tableta se masticó y se tragó. Se midieron los niveles de glucosa en sangre (mg/dL) de los sujetos a intervalos del tiempo = -15 minutos. En un segundo día, a los mismos sujetos se les proporcionaron 0.11 lU/kg del peso del cuerpo de insulina en el tiempo = 0 minutos. En un tiempo igual a 70 minutos, a los sujetos se les proporcionó la composición de glucosa descrita anteriormente de acuerdo con la presente invención. La composición de glucosa se rocío en la cavidad oral utilizando un surtidor sin aerosol estándar equipado con un tubo de goteo y la glucosa se absorbió a través de las membranas orales y el líquido residual se tragó. La cantidad de composición de glucosa administrada y tragada fue equivalente a 4 gramos de glucosa. Se midieron los niveles de glucosa en sangre (mg/dL) de los sujetos a intervalos del tiempo = -15 minutos. Para proporcionar una comparación de placebo, en el tercer día, a 12 sujetos, siete de los cuales participaron en los ensayos anteriores, no se les proporcionó insulina, ni tabletas de glucosa ni la composición de glucosa de la presente. Simplemente sus niveles de glucosa en sangre se midieron a intervalos regulares empezando en el tiempo = -10 minutos. Los valores de nivel de glucosa en sangre medios se resumen a continuación y se grafican en la Figura 5.

GLUCODINÁMICA DESPUÉS DE H I POG Ll C E M I A INDUCIDA POR INSULINA (0.11 lU/kg EN PESO DE INSULINA REGULAR S.C.) Y ADMINISTRACIÓN DE 4 GRAMOS DE COMPOSICIÓN DE GLUCOSA Y 4 GRAMOS DE TABLETA A +70 MINUTOS Promedio 1 2 3 4 5 6 7 -15' +0' +5' + 10' + 15' +20' +25' Composición de 90.6 91.0 92.1 91.9 90.6 90.5 89.0 glucosa (4 gramos) SD 4.8 5.3 5.3 6.7 5.3 6.6 6.4 8 9 10 1 1 12 13 14 +30' +35' +40' +45' +50' +55' +60' Composición de 88.1 85.8 82.8 79.7 78.5 75.4 74.0 glucosa (4 gramos) SD 7.6 7.4 7.9 9.2 10.9 1 1 .5 12.2 1 2 3 4 5 6 7 -15' +0' +5' + 10' + 15' +20' +25' TABLETA DE 92.0 91.5 92.7 92.9 91 .2 90.7 89.2 GLUCOSA (4 gramos) SD 3.7 4.3 3.6 4.5 5.0 3.9 4.0 8 9 10 1 1 12 13 14 +30' +35' +40' +45' +50' +55' +60' TABLETA DE 88.0 85.2 82.2 80.3 78.1 76.5 75.1 GLUCOSA (4 gramos) SD 3.3 3.5 4.0 4.8 5.3 6.7 7.3 15 16 17 18 19 20 21 +65' +70' +75' +80' +85' +90' +95' TABLETA DE 72.6 70.3 70.4 70.5 70.3 70.7 72.8 GLUCOSA (4 gramos) SD 7.6 9.0 8.9 7.6 8.4 10.4 12.2 22 23 24 25 26 27 28 + 100' + 105' + 1 10' + 1 15' + 120' + 125' + 130' TABLETA DE 71 .4 71 .5 68.8 67.5 65.5 64.5 65.5 GLUCOSA (4 gramos) SD 1 1 .4 10.1 9.9 9.5 9.1 9.1 8.6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 -10' +0' +5' + 10' + 15' +20' +25' +30' +40' PLACEBO 89.00 90.25 92.33 94.00 87.92 88.75 8.42 90.00 86.75 SD 4.8 4.0 3.0 5.8 4.0 4.4 4.8 5.2 5.4 SD= desviación estándar La Figura 5 muestra la composición de glucosa de la presente invención comparable con o que trabaja mejor que las tabletas de glucosa bajo estas condiciones de prueba.

Ejemplo 8: Comparación entre tabletas de glucosa de 8 gramos contra 8 gramos de composición de glucosa contra placebo A 12 sujetos se les proporcionó la composición de glucosa descrita anteriormente de acuerdo con la presente invención. La composición de glucosa se roció en la cavidad oral utilizando un surtidor sin aerosol estándar equipado con un tubo de goteo y la glucosa se absorbió a través de las membranas orales y el líquido residual se trago. La cantidad de la composición de glucosa administrada y tragada fue equivalente a 8 gramos de glucosa. Se midieron los niveles de glucosa en sangre (mg/dL) de los sujetos a intervalos del tiempo = -10 minutos. En el segundo día, a 12 sujetos se les proporcionaron dos tabletas de glucosa comerciales (Dex®4 Glucose Tablets, Orange; fabricadas por AMG Medical Inc., Montreal, Quebec), cada una conteniendo 4 gramos de glucosa. Las tabletas se masticaron y se tragaron. Se midieron los niveles de glucosa en sangre (mg/dL) a intervalos de tiempo = -10 minutos. Para proporcionar una comparación de placebo, en el tercer día, a 12 sujetos no se les proporcionó tabletas de glucosa o la composición de glucosa de la presente. Simplemente se midieron sus niveles de glucosa en sangre a intervalos regulares empezando en el tiempo = -10 minutos. Los valores de nivel de glucosa en sangre medios se resumen a continuación y se grafican en la Figura 6.

COMPARACIÓN ENTRE TABLETAS DE GLUCOSA CONTRA 8 GRAMOS DE COMPOSICIÓN DE GLUCOSA CONTRA PLACEBO EN VOLUNTARIOS SALUDABLES Promedio 1 2 3 4 5 6 7 8 9 -10' +0' +5' + 10' +15' +20' +25' +30' +40' TaMete de gljoosa 91.7 91.7 91.9 97.2 100.9 108.4 112.1 113.2 101.8 (8 granos) SD 3.7 4.3 5.2 4.1 6.7 10.2 12.1 11.3 9.4 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 +50' +60' +75' +90' + 105' + 120' + 135' + 150' + 165' + 180' 90.8 89.7 91.3 87.6 87.8 90.0 90.7 88.2 88.3 88.1 fisocss (Bgramos) SD 9.0 6.5 4.8 4.6 4.9 5.3 5.3 5.0 4.7 4.6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 -10' +0' +5' + 10' + 15' +20' +25' + 30' +40' PLACffiO 89.00 90.25 92.33 94.00 87.92 88.75 88.42 90.00 86.75 SD 4.8 4.0 3.0 5.8 4.0 4.4 4.8 5.2 5.4 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 +50' +60' +75' +90' + 105' +120' + 135' + 150' + 165" + 180' PLACEBO 85.00 85.92 87.58 85.00 83.67 83.92 85.17 85.50 82.17 81.17 SD 6.3 6.8 7.2 7.0 5.9 6.6 6.8 5.9 7.1 6.2 SD = desviación estándar La Figura 6 muestra que la composición de glucosa de presente invención es comparable con o mejor que las tabletas glucosa en términos de su respuesta glucodinámica inducida.

Ejemplo 9: Comparación entre tabletas de glucosa de 4 gramos contra 4 gramos de composición de glucosa contra placebo A 12 sujetos se les proporcionó la composición de glucosa descrita anteriormente de acuerdo con la presente invención. La composición de glucosa se roció en la cavidad oral utilizando un surtidor sin aerosol estándar equipado con un tubo de goteo y la glucosa se absorbió a través de las membranas orales y el líquido residual se tragó. La cantidad de la composición de glucosa administrada y tragada fue equivalente a 4 gramos de glucosa. Se midieron los niveles de glucosa en sangre (mg/dL) de los sujetos a intervalos a partir del tiempo = -10 minutos. En el segundo día, a 12 sujetos se les proporciono una tableta de glucosa comercial (Dex®4 Glucose Tablets, Orange; fabricada por AMG Medical Inc., Montreal, Quebec), conteniendo 4 gramos de glucosa. La tableta se masticó y se tragó. Se midieron los niveles de glucosa en sangre (mg/dL) de los sujetos a intervalos a partir del tiempo = -10 minutos. Para proporcionar una comparación de placebo, en el tercer día, a los 12 sujetos no se les proporcionó tabletas de glucosa ni la composición de glucosa de la presente. Simplemente se midieron sus niveles de glucosa en sangre a intervalos regulares empezando en el tiempo = -10 minutos. Los valores de nivel de glucosa en sangre medios se resumen a continuación y se grafican en la Figura 7.

COMPARACIÓN ENTRE TABLETAS DE GLUCOSA CONTRA 4 GRAMOS DE COMPOSICIÓN DE GLUCOSA CONTRA PLACEBO EN VOLUNTARIOS SALUDABLES Promedio 1 2 3 4 5 6 7 8 9 -10' +0' +5' + 10' + 15' +20' +25' +30' +40' Tafe<etesde( ioosa (4 90.2 90.8 91.4 93.6 99.0 98.3 97.0 94.4 91.5 ciamos) SD 4.6 4.5 4.1 6.1 7.9 7.9 7.7 8.0 6.6 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 +50' +60' +75' +90' + 105' + 120' + 135' + 150' + 165' + 180' Tráete de 89.9 87.6 88.5 87.5 88.8 89.5 85.7 85.3 85.7 86.3 C^tlOOEa (4 amos) SD 5.5 3.2 3.9 3.2 3.9 4.6 4.2 4.5 5.2 5.4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 -10' +0' +5' + 10' + 15' +20' +25' +30' +40' PLACEBO 89.00 90.25 92.33 94.00 87.92 88.75 88.42 90.00 86.75 SD 4.8 4.0 3.0 5.8 4.0 4.4 4.8 5.2 5.4 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 +50' +60' +75' +90' + 105' + 120' + 135' + 150' + 165' + 180' PLACEBO 85.00 85.92 87.58 85.00 83.67 83.92 85.17 85.50 82.17 81.17 6.3 6.8 7.2 7.0 5.9 6.6 6.8 5.9 7.1 6.2 SD = desviación estándar La Figura 7 muestra que la composición de glucosa de la presente invención es comparable con o mejor que las tabletas de glucosa en términos de su respuesta glucodinámica inducida. La descripción anterior solamente es a manera de ejemplo y no debe ser construida para limitar el alcance de la invención como se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (40)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de glucosa para suministrar glucosa a través de la mucosa oral para elevar el nivel de glucosa en sangre de un indi iduo, la composición comprende: a. una cantidad efectiva de glucosa, b. una cantidad efectiva de por lo menos un mejorador de absorción seleccionado de lecitina, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleina, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de hierba del asno, mentol, trihidroxi oxo colanil glicina, glicerina, poliglicerina, Usina, p o I i I i s i n a , trioleina, polioxietilen éteres, polidocanol alquil éteres, cenodesoxicolato, desoxicolato, salicilato de metal alcalino, edetato farmacéuticamente aceptable, y sus sales y análogos farmacéuticamente aceptables, y c. una cantidad efectiva de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está libre de cualquier agente farmacéutico activo adicional.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mucosa oral es la mucosa bucal.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la glucosa está presente en una concentración de 10 a 80% p/p.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la glucosa está presente en una concentración de 20 a 70% p/p.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la glucosa está presente en una concentración de 30 a 60% p/p.

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada mejorador de absorción está presente en una concentración de 0.01 a 5% p/p.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde cada mejorador de absorción está presente en una concentración de 0.01 a 3% p/p.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde cada mejorador de absorción está presente en una concentración de 0.01 a 1% p/p.

9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la concentración total del mejorador de absorción es menor que 10% p/p.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la concentración total del mejorador de absorción es menor que 5% p/p.

11. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende glicocolato de sodio.

12. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende glicerina.

13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende laurilsulfato de sodio.

14. La composición de acuerdo con cualquiera de las rei indicaciones 1 a 13, que comprende monooleato de polioxietilensorbitán.

15. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el vehículo es un solvente acuoso.

16. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende además por lo menos un ingrediente adicional seleccionado de agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y agentes antimicrobianos.

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende benzoato de sodio como un conservador o agente antimicrobiano.

18. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 16 a 17, en donde el vehículo es una base de goma masticable.

19. Un surtidor de no aerosol que contiene la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

20. El surtidor de no aerosol de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el surtidor es un surtidor de dosis medida.

21. El surtidor de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, en donde el surtidor está adaptado para suministrar la composición como gotas con un tamaño de entre 1 y 200 µ m .

22. El surtidor de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde el surtidor está adaptado para suministrar la composición como gotas que tienen un tamaño de entre 1 y 20 µ m .

23. El surtidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en donde el surtidor está adaptado para surtir de entre 0.05 y 0.5 ml_ de la composición de glucosa por accionamiento.

24. El surtidor de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el surtidor está adaptado para surtir de entre 0.05 y 0.3 ml_ de la composición de glucosa por accionamiento.

25. El surtidor de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el surtidor está adaptado para surtir de entre 0.05 y 0.1 ml_ de la composición de glucosa por accionamiento.

26. Un método para elevar el nivel de glucosa en sangre de un individuo, que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 a la mucosa oral del individuo.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la administración es a la mucosa bucal.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 26 ó 27, en donde la administración comprende rociar la composición en la boca del individuo utilizando un surtidor de no aerosol.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el surtidor de no aerosol es un surtidor de dosis medida.

30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en donde de 30 a 50 mg de glucosa se administran por accionamiento del surtidor.

31. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, en donde la cantidad total de glucosa administrada por dosis es de 150 a 300 mg.

32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la cantidad total de glucosa administrada por dosis es de 175 a 200 mg.

33. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en donde se administran de tres a ocho accionamientos de aspersión por sesión de dosis.

34. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, en donde de entre 0.05 y 0.3 mL de la composición de glucosa se rocían por accionamiento.

35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde de entre 0.05 y 0.3 mL de la composición de glucosa se rocían por accionamiento.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde de entre 0.05 y 0.1 mL de la composición de glucosa se rocían por accionamiento.

37. El uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para elevar el nivel de glucosa en sangre de un individuo.

38. El uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para tratar hipoglicemía en un individuo.

39. El uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un producto para tratar hipoglicemía.

40. El uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un producto para aliviar el bajo contenido de azúcar en sangre.