MX2007001902A - Formulaciones fotosensibilizadoras mejoradas y su uso. - Google Patents

Abstract

Una formulacion de baja concentracion para fotosensibilizadores hidrofobicos (PS) y un metodo mejorado para terapia fotodinamica ("PDT"). Se encontro que los tratamientos con PDT usando las formulaciones de baja concentracion descritas; proporcionan una dosificacion mas exacta, mas eficiente y mas practica. Se encontro que la formulacion de la invencion (1) reduce el tiempo para lograr una proporcion suficiente de fotosensibilizador en el tejido enfermo contra el tejido sano. Como resultado, la formulacion de la invencion reduce el intervalo de tiempo entre la aplicacion/administracion de PS y la irradiacion (el intervalo de luz medicinal o "DLI") y puede proporcionar una opcion de tratamiento con PDT "en el mismo dia". La formulacion de la invencion se puede usar para regimenes de tratamiento con PDT, en donde se administran fotosensibilizadores en al menos una dosis preseleccionada, incluyendo una terapia de baja concentracion para. PDT. En particular, cuando el meta tetra-hidroxi-fenil-clorin (m-THPC) es el fotosensibilizador, entonces una concentracion de 0.8 mg/mL hasta 0.04 mg/mL en una mezcla de propilenglicol puro y etanol en una proporcion de 3.2 por volumen, se acumula en el tejido enfermo y diferencia entre tejido enfermo y tejido normal de manera suficientemente rapida como para que sea posible una administracion y activacion de los procedimientos de tratamiento "de un dia" o de un dia para otro.

Description

FORMULACIONES FOTOSENSIBILIZADORAS MEJORADAS Y SU USO Antecedentes de la invención Prioridad nacional bajo la sección 119(e) del USC 35 Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional estadounidense número 60/602,264, presentada el 16 de agosto del 2004, y la solicitud estadounidense número 1 1 /153,703, ambas incorporadas aquí mediante referencia. Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de terapia fotodinámica, particularmente a las formulaciones para terapia fotodinámica mejorada. Presentación de descripción de la información La terapia fotodinámica (PDT) se ha convertido en una opción de tratamiento crecientemente prevaleciente para una gama de enfermedades caracterizadas por células híperproliferantes, como las del cáncer, y ciertas condiciones de la piel como la psoriasis. Las enfermedades epiteliales hiperproliferantes (enfermedades epidérmicas y de las mucosas) son un gran problema de salud y afectan casi a todos al menos una vez durante su vida. Otros ejemplos de enfermedades epiteliales hiperproliferantes incluyen tumores cutáneos (carcinoma de células básales, carcinoma de célula escamosa, melanoma), esófago de Barrett, enfermedades virales (verrugas, herpes simple, condilomata acuminata), enfermedades premalignas y malignas del tracto genital femenino (cérvix, vagina, vulva), y enfermedades premalignas y malignas de tejidos de mucosa (oral, vejiga, rectal). La PDT utiliza fotosensibilizadores (PS) en combinación con la irradiación ligera a longitudes de onda específicas para inducir daño oxidante en las células y tejidos hiperproliferantes. Se cree que los tejidos hiperproliferantes retienen PS selectivamente y que el daño celular inducido subsecuentemente se localiza en áreas de acumulación de PS. Se han evaluado diversos tipos de fotosensibilízadores, y se ha demostrado que son al menos parcialmente efectivos para PDT. Los fotosensibilizadores PDT conocidos incluyen psoralenos, porfirinas, clorinas, bacterioclorinas, feoforbida, bacteriofeoforbida y ftalocianinas, así como precursores de protoporfirina IX, como el ácido 5-aminolevulínico (ALA). En gran parte, la eficacia de tratamiento con PDT depende de las propiedades fotoquímicas, fotobiológicas y farmacocinéticas/fototerapéuticas del fotosensibilizador (PS). Consecuentemente, la formulación del PS es un factor crítico en el tratamiento fotodinámico exitoso de la enfermedad hiperproliferante. Para que sea útil terapéuticamente, una formulación de PS debe liberar a este en una forma que pueda ser introducida rápida y selectivamente por las células hiperproliferantes objetivo, mientras que se facilita la dosificación precisa y conveniente. Los medicamentos fotodinámicos conocidos se administran o dosifican en cantidades de miligramos en relación a los kilogramos de peso corporal (mg/kg), sin embargo, se ha propuesto la dosificación de PS sub-miligramo para tratamientos vasculares específicos y para estimular la sanación de heridas. Pero, para el tratamiento de tejidos cancerosos, se cree que un régimen de dosis baja similar red uciría la efectividad de la PDT, especialmente para tratamientos donde el PS se administra sistemáticamente. Como se usa aqu í, "formulación de baja concentración" se define como una formulación con concentración de PS sustancialmente reducida, en comparación a las formulaciones y medicamentos de PDT conocidos. De forma similar, "terapia de baja concentración" se refiere a cualquier método de tratamiento de PDT q ue administra fotosensibilizadores en una formulación de baja concentración . El meta tetra-hidroxi-fenil-clorin ("m-THCP"), también conocido como Temoporfina y con el nombre comercial Fosean®, es un fotosensibilizador que ha mostrado ser efectivo en la PDT del cáncer, especialmente para el carcinoma avanzado de célula escamosa de cabeza y cuello. La dosis recomendada de m-THCP es 0.15 mg/kg de peso corporal, y se proporciona en una solución de 4 mg/m L para administrarse por vía intravenosa. Algunas otras porfirinas comúnmente utilizadas para terapia fotodinámica son la hematoporfirina IX (HpIX), derivado de hematoporfirina (HpD) y diversas preparaciones de HpD como el Photofrin® (sodio porfímero, Axcan Pharma PDT I nc.). Para el tratamiento de cáncer esofágico y cáncer de célula no-pequeña endocrinal, la Photofrin® tiene una dosis recomendada de 2 mg/kg de peso corporal, la cual se administra por inyección después de reconstituir la Photofrin® secado en 2.5 mg/mL de solución. El Photogem ®, otro derivado de hematoporfirina, tiene una dosis recomendada de 1 -2 mg/kg de peso corporal, la cual se administra mediante inyección de una solución base de 5 mg/mL. Sin embargo, los medicamentos fotodinámicos conocidos sufren de absorción y retención no selectivas del PS por las células hiperproliferantes, las cuales dan como resultado la destrucción del tejido normal durante el ciclo de irradiación de PDT. Más aun, las formulaciones de PS de alta concentración aumentan la incidencia, gravedad y duración de los efectos secundarios como la fotosensibilidad generalizada post-tratamiento de piel y ojos, así como irritación y dolor en el lugar del tratamiento. La fotosensibilización de la piel y ojos después del tratamiento con PS es un efecto secundario bien documentado de terapia fotodinámica convencional, y es especialmente común en métodos de PDT que requieren la administración sistémica de fotosensibílizadores. Después de dichos tratamientos, el paciente experimenta una fotosensibilidad cutánea generalizada, la cual crea el riesgo de una eritema (enrojecimiento de la piel) severa y extendida si el paciente es expuesto a luz visible. En los regímenes de tratamiento donde los fotosensibilizadores son aplicados tópicamente, el área de tratamiento permanecerá fotosensibilizada por seis semanas o más. Durante cualquier periodo de fotosensibilidad general o local, los pacientes deben evitar la luz solar y las luces interiores brillantes, para permitir que el fotosensibilizador sea eliminado de la piel y el torrente sanguíneo. Los pacientes deben también utilizar prendas protectoras y lentes para el sol cuando se encuentren en exteriores. Otro efecto secundario asociado con el tratamiento de PDT convencional es la irritación y dolor del lugar de la inyección. Es muy común que los pacientes experimenten una sensación de ardor u otras sensaciones desagradables en el lugar donde se les inyecta el PS durante la administración de medicamentos fotodinámicos. Otras complicaciones posteriores al tratamiento conocidas que se dan en el lugar de administración del PS incluyen flebitis, linfangitis y quemaduras químicas. Aunque el PDT es mucho menos traumático que otros tratamientos para el cáncer, incluyendo la quimioterapia y ciertas terapias mediante radiación , es necesaria una estrategia conveniente y efectiva en costo para reducir la incidencia y/o severidad de los efectos secundarios específicos para PDT. Las patentes estadounidenses números 4,992,257 y 5, 162,519 describen el uso de dihidroporfirinas y tetrahidro porfirinas seleccionadas, incluyendo m-THCP, en combinación con irradiación ligera (652-653 nm) para inducir la necrosis (muerte de tejido) en los tumores. En particular, estas referencias describen la profundidad de la necrosis de tumor que resulta cuando se dosifica el m-THCP a 0.5 mg/kg, en comparación con 0.255 mg/kg. Específicamente, estas referencias enseñan que la profundidad de la necrosis de tumor aumenta en un 43% cuando se administra m-THCP en una dosis mayor (5.41 ± 0.39 mm y 3.79 ± 0.28 mm, respectivamente). La patente estadounidense número 6,609,014 describe un método de "PDT de dosis baja" limitado al tratamiento de restenosis e hiperplasia íntima de vasos sanguíneos. La referencia define el "PDT de dosis baja" como una experiencia fotodinámica total a niveles sustancialmente más bajos de intensidad que los que se emplean ordinariamente, y enseña un método que comprende tres variables, más específicamente, la concentración del fotosensibilizador, la dosis de luz y el tiempo de irradiación. Más aun, la referencia enseña que un aumento en una variable permite una disminución en otra. De esta forma, esta referencia no enseña el efecto de la dosis de fotosensibilizador independientemente de los cambios en dosis de irradiación y otros parámetros. Esta referencia tampoco enseña la importancia de la concentración del fotosensibilizador en el contexto de tratar otros tejidos o tipos celulares hiperproliferantes con PDT. La patente estadounidense número 5,399,583 describe un grupo limitado de hidromonobenzoporfírinas, o "porfirinas verdes", las cuales son fotoactivas a longitudes de onda de 670 a 680 nm. Se cree que esta longitud de onda de luz penetra más adentro en los tejidos corporales, lo cual puede permitir el uso de dosis menores de porfirinas verdes en PDT. Más aun, esta referencia describe dosis que van de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg para los compuestos de porfirina verde reivindicados, pero no describe el efecto de la concentración de fotosensibilízador para esta u otras clases de fotosensíbilizadores. La técnica anterior descrita arriba no enseña o anticipa el impacto de reducir la concentración de fotosensibilizadores sobre la citotoxicidad. Más aun, permanece una necesidad por formulaciones de PS que son más eficientes y que tienen menos y/o menos severos efectos secundarios que los métodos y formulaciones de PDT conocidos. La presente invención se dirige a estas necesidades. Objetivos y breve descripción de la invención Es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de fotosensíbilizadores que den como resultado una concentración más rápida de fotosensibilizadores sobre el tejido hiperproliferante y la diferenciación a partir de tejidos normales en el cuerpo. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de fotosensibilizador y un método de terapia fotodinámica que reduce el intervalo entre la administración del fotosensibilizador y la irradiación (el intervalo de luz medicinal o " D L 1 ") . Es aun otro objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de fotosensibilizador que puede administrarse de forma menos traumática a los pacientes, que las composiciones de PS conocidas. Es aun otro objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de fotosensibilizador que da como resultado menos efectos secundarios o efectos secundarios menos severos que las formulaciones o composiciones de fotosensibilizadores conocidas. En pocas palabras, la presente invención describe una formulación de baja concentración para fotosensibilizadores hidrofóbicos (PS) y un método mejorado para terapia fotodinámica ("PDT"). Se descubrió que los tratamientos de PDT que utilizan las formulaciones de baja concentración descritas, proporcionan dosis más precisas, eficientes y convenientes. Se descubrió además que la formulación de la invención (1 ) reduce el tiempo para que un nivel terapéuticamente efectivo de fotosensibilizador se acumule en el tejido enfermo y (2) reduce ei tiempo para lograr una razón suficiente de fotosensibilizador en el tejido enfermo contra tejido sano, para lograr efectos benéficos. Como resultado, la formulación de la invención reduce el intervalo de tiempo entre la aplicación/administración del PS y la irradiación (el intervalo de luz medicinal, o "DLI"), y se puede proporcionar una opción de tratamiento de "mismo día". La formulación de la invención puede utilizarse para regímenes de tratamiento de PDT donde los fotosensibilizadores se administran en al menos una dosis preseleccionada, incluyendo una terapia de dosis baja para PDT. En particular, cuando la meta tetra-hidroxi-fenil-clorin ("m-THCP") es el fotosensibilizador, entonces una concentración de 0.8 mg/mL a 0.04 mg/mL en una mezcla de propilenglicol puro y etanol en una razón de volumen de 3:2 se acumula en el tejido enfermo, y distingue entre el tejido enfermo y el tejido normal lo suficientemente rápido como para administrarse "un solo día" o de un día para otro, y que los procedimientos de tratamiento sean posibles. Los antes mencionados, además de otros objetivos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción. Descripción detallada de las modalidades preferidas La presente invención es el resultado del sorprendente descubrimiento de que la terapia fotodinámíca ("PDT") que utiliza bajas concentraciones de formulaciones de fotosensibilizadores puede ser más eficiente que los tratamientos de PDT que utilizan formulaciones de concentraciones conocidas de fotosensibilizadores y proporcionan mejoras útiles a la práctica estándar. Como resultado, la presente invención ofrece ventajas significativas por encima de los medicamentos fotodinámicos convencionales y tratamientos de PDT estándar. Las ventajas de la presente invención incluyen: una tasa mejorada de acumulación preferencial de fotosensibilizador en el tejido hiperproliferante; un tiempo reducido para lograr una cantidad terapéuticamente efectiva de fotosensibilizador en el tejido enfermo; y una reducción en la incidencia y gravedad de los efectos secundarios de la PDT, como pueden ser la incomodidad en el lugar del tratamiento y la fotosensibilidad de piel y ojos. La presente invención reduce significativamente el intervalo de tiempo entre la administración del fotosensibilizador y la irradiación (el "intervalo de luz medicinal" o DLI), sin sacrificar la efectividad del tratamiento de PDT. Estos resultados son muy sorprendentes, además de contrarios a la comprensión actual de la técnica. De acuerdo con la presente invención , se proporciona una formulación de baja concentración para fotosensibilízadores (llamada a partir de aqu í "formulación de baja concentración") para utilizarse en terapia fotodinámica. La formulación de baja concentración contiene sustancialmente menos fotosensibilizador por volumen de excipiente que los fotosensibilizadores de la técnica anterior y los medicamentos utilizados para tratar los mismos cánceres o cánceres similares. En una modalidad preferida, la formulación de baja concentración contiene fotosensibilízadores en una cantidad que es ig ual a 1 /50-1 /3 del fotosensibilizador presente en composiciones de fotosensibilizador utilizadas actualmente o bajo investigación para utilizarse en PDT. Preferiblemente, la formulación de baja concentración de la invención es adecuada para inyectarse de forma intravenosa y contiene al menos un excipiente. Los ejemplos de excipientes incluyen mezclas de alcohol/propilenglícol, alcoholes (como el etanol) , mezclas de ag ua/alcohol y otros solventes compatibles con un fotosensibilizador hidrofóbico dado, y que además no sean tóxicos para los pacientes. Se puede encontrar mezclas de excipientes específicas para optimizar los beneficios de las formulaciones de baja concentración para grupos de fotosensibilizadores similarmente hidrofóbicos. Los excipientes adecuados para fotosensibilizadores hidrofóbicos individuales son generalmente conocidos en la práctica. Un ejemplo específico de una formulación de baja concentración se proporciona para el fotosensibilizador meta tetra-hídroxi-fenil-clorin ("m-THCP") . La formulación contiene aproximadamente 0.8 mg de m-THCP por 1 mL de la formulación , lo cual es una concentración de 1 /5 de la composición de m-THCP conocida, que tiene una concentración de 4 mg/mL. Los excipientes preferidos son mezclas de propilenglicol y etanol, especialmente en una proporción v/v de 3:2. El uso de la formulación de baja concentración presente confiere beneficios equivalentes a los de los procesos de PDT estándar conocidos sin importar el método de administración . Así, la formulación de baja concentración de la invención se puede administrar mediante otros métodos, tales como inyección local o aplicación tópica. Para su administración vía inyección local y/o aplicación tópica, los ejemplos de excipientes incluyen mezclas de alcohol/propilenglicol, alcoholes, mezclas de agua/alcohol, ya sea solos o en combinación con otros solventes/aditivos que son conocidos en la técnica por ser útiles para aumentar, sostener o controlar la solubilidad del PS y/o el contacto del PS con la piel, o la penetración de la misma con el PS. Se ha documentado adecuadamente que la administración sistémica de formulaciones de fotosensibilizadores de altas concentraciones produce efectos secundarios extensos en los pacientes. Por esto, las ventajas de la formulación de concentración baja de la presente invención son muy evidentes para métodos de PDT que involucran administración sistémica de PS.

La formulación de baja concentración reduce o elimina los efectos secundarios más comunes del tratamiento de PDT. Por ejemplo, los pacientes que reciben la formulación de baja concentración de la presente invención no experimentan ardor u otras sensaciones dolorosas que ocurren durante la inyección de formulaciones de fotosensibílizadores conocidas. Más aun, las complicaciones post-inyección generalmente asociadas con las formulaciones de alta concentración, es decir, flebitis, linfangitis y quemaduras químicas, no han sido observadas después de inyectar la formulación de baja concentración de la presente invención. En algunos casos, puede resultar deseable administrar fotosensibílizadores a una concentración que es sustancialmente más baja que la concentración recomendada de medicamentos fotodinámicos conocidos en tratamientos de PDT. A partir de aquí nos referiremos a esto como "terapia de baja concentración". Para dichas terapias de baja concentración, la formulación de baja concentración de la invención es utilizada en lugar de las formulaciones de fotosensibilizadores conocidas para administrar al menos una dosis preseleccionada de fotosensibilizador (mg/kg de peso corporal). La dosis preseleccionada puede ser igual o menor a la dosis recomendada que se administra en PDT estándar, utilizando composiciones de fotosensibilizadores de la técnica anterior. Las ventajas del método para PDT de baja concentración de la invención incluyen una reducción en el intervalo de luz medicinal, una reducción en la duración y severidad de la fotosensibilización cutánea y una administración más conveniente de dosis muy bajas de fotosensibilizadores. Una ventaja significativa de la formulación de baja concentración y del método terapéutico de baja concentración de la presente invención recae en el periodo más corto de tiempo que se requiere para que el fotosensibilizador se acumule preferencialmente en tejidos hiperproliferantes para afectar la necrosis localizada significativa de los tejidos enfermos, y al mismo tiempo apartándose del tejido normal. Por esto, cuando se aplican de acuerdo con la formulación y el método de la presente invención, los fotosensibilizadores se acumulan en el tejido enfermo más rápidamente y a un grado mayor que con los tratamientos de PDT que utilizan composiciones de fotosensibilizadores conocidas. Así, la formulación de baja concentración y la terapia de baja concentración de la presente invención reducen el tiempo necesario entre la inyección y la irradiación, y por lo tanto se acorta el procedimiento total de PDT. Como resultado, la presente invención puede proporcionar esencialmente pacientes con una opción de tratamiento de PDT de "mismo día" que es más conveniente y más cómoda que el PDT convencional utilizando composiciones de fotosensibilizadores conocidas. La formulación de baja concentración y la terapia de baja concentración de la presente invención ofrecen una ventaja sorprendente y única después del tratamiento, por encima de tratamientos convencionales PDT de alta concentración, así como formulaciones de fotosensibilizadores conocidas. El uso de la presente formulación de baja concentración de acuerdo con la terapia de baja concentración de la invención permite al fotosensibilizador reducirse a niveles seguros en los tejidos normales más rápidamente después del tratamiento de PDT. Ordinariamente, la retención posterior al tratamiento del fotosensibilizador en tejido sano es un efecto secundario importante de PDT convencional y de las composiciones de fotosensibilizadores conocidas. Dado que el fotosensibílizador permanece en los tejidos, como la piel, por un periodo sustancial de tiempo después de que este ha sido administrado, el exponer al paciente a luz solar, luz interior o cualquier otro tipo de fuente luminosa que contiene la longitud de onda de activación puede causar eritema generalizado severo. Los pacientes deben evitar la luz solar y las luces interiores demasiado brillantes por 6 semanas o más después de una dosis de PDT estándar para permitir que el fotosensibilizador se reduzca a niveles seguros en la piel . Además, los pacientes deberán vestir prendas protectoras y lentes para el sol cuando pasen tiempo en exteriores durante este periodo de fotosensibilidad cutánea generalizada. El uso de la presente invención en tratamientos de PDT reduce marcadamente la duración y severidad de estos efectos secundarios. El método mejorado de terapia fotodinámica de acuerdo con la presente invención, definido con anterioridad como terapia de baja concentración , comprende los siguientes pasos: 1 ) Administrar una dosis preseleccionada de un fotosensibilizador (en mg/kg de peso corporal) a un área de tratamiento, mediante la administración de una formulación de baja concentración como la descrita arriba; 2) Permitir que transcurra suficiente tiempo de modo que el fotosensibilizador se acumule preferencialmente en los tejidos hiperproliferantes objetivo; y 3) I rradiar el área de tratamiento con radiación que tenga una longitud de onda que sea absorbida y active al fotosensibilizador para formar una cubierta de oxígeno en estado excitado, la cual destruye al tejido hiperproliferante próximo al fotosensibilizador y al oxígeno. El intervalo de luz medicinal (DLI) en una modalidad de la presente invención va de 5 a 48 después de la administración del fotosensibilizador. El DLI exacto puede variar de un fotosensibilizador a otro y de un tratamiento específico a otro, lo cual generalmente se sabe en la técnica. En otra modalidad preferida del método de la invención , un DLI de 1 a 24 horas es óptimo. En otras modalidades preferidas, una terapia de baja concentración involucrará la administración de fotosensibilizadores a concentraciones q ue son de 67% a 98% menores que las concentraciones de composiciones de fotosensibilizadores conocidas. Como arriba, el intervalo de fármaco-luz se encuentra preferiblemente entre 1 y 24 horas para permitir tratamientos dei "mismo día" o de una noche. La presente invención se ilustra aun más mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitada por ellos. Eiemplo 1 : Comparación de acumulación de m-THCP en tejido en pacientes después de la administración de la formulación con m-THCP estándar y una formulación de baja concentración de m-THCP ("m-THCP-dl"). En este ejemplo, se estudiaron ambas formulaciones y se compararon para mostrar la toma de m-THCP en los pacientes después de su administración. La formulación estándar ("m-THCP") contiene la concentración estándar de m-THCP para terapia fotodinámica, que es de 4 mg/mL. La segunda formulación ("m-THCP-dl") es una formulación de baja concentración que contiene 0.8 mg/mL de m-THCP. Cada formulación se preparó con una mezcla de propilenglicol puro y etanol puro (3:2, v/v) como excipiente. Cada paciente recibió 0.05 mg de m-THCP por kg de peso corporal. Después de la administración de las dos formulaciones diferentes, se monitoreo la acumulación de fluorescencia, y se descubrió una diferencia en la farmacocinética entre el m-THCP y el m-THCP-dl. Sorprendentemente, la acumulación de fluorescencia en el tumor y en la piel perifocal fue más lenta en los pacientes tratados con la formulación estándar de m-THCP (4 mg/mL) en el primer día después de la inyección intravenosa. Los resultados obtenidos se presentan en las siguientes tablas. Detección de fluorescencia después de invección de la formulación con m-THCP (4 mg/mL) Detección de fl uorescencia después de invección de la form ulación con m-THCP-dl (0.8 mg/m L) Como se muestra en las tablas de arriba, el m-TCH P se acumuló en los tumores más rápido utilizando la formulación m- THCP-dl (la "formulación de baja concentración") que con la formulación de m-THCP estándar (4 mg/mL). Específicamente, una hora después de la inyección del fármaco no se detectó fluorescencia de m-THCP en ning ún paciente tratado con la formulación estándar (4 mg/mL) , mientras que en pacientes que recibieron m-THCP-dl, la fluorescencia medible se observó en los tumores de más del 30% de los pacientes. 3 horas después de la inyección se observó una fuerte fluorescencia en los tumores del 75% de los pacientes de m-THCP, contra aproximadamente el 30% de pacientes en el grupo de m-THCP estándar (4 mg/mL). Al cumplir un día después de la inyección, se observó fluorescencia en todos los puntos en los pacientes de m-THCP-dl. En el grupo de m-THCP estándar (4 mg/mL) existieron pacientes en los cuales no se observó fluorescencia en la piel perifocal o intacta aun después de 2 días de la inyección. Dentro del periodo entre 2 días y 3 semanas, no se observó diferencia significativa en la farmacocinética entre la formulación de m-THCP estándar (4 mg/mL) y la formulación de baja concentración "m-THCP-dl". pacientes después de la administración de la formulación m- THCP estándar ("m-THCP") v una formulación de baja concentración cuando se diluve el m-THCP ("m-THCP-dl") con un lípido acuoso gue contiene la preparación solubilizante Lipofundin®. En este ejemplo, ambas formulaciones se estudiaron y compararon para mostrar la toma de m-THCP en el tejido del paciente después de la administración. La formulación estándar ("m-THCP") contiene la concentración estándar de m-THCP para terapia fotodinámíca, que es de 4 mg/mL. La segunda formulación ("m-THCP-Lípo") es una formulación de baja concentración que contiene 0.08 mg/mL de m-THCP (diluida 50 veces). Se preparó mediante la dilución de una solución de m-THCP estándar con la concentración de 4 mg/mL mediante preparación solubilizante acuosa que contiene lípido . Lipofundin ® MCT (1 0% , B. Braun Melsungen AG, Melsungen , Alemania) . Cada paciente recibió de forma intravenosa 0.05 mg de m-THCP por kg de peso corporal. Después de la administración de las dos formulaciones diferentes, se hizo seguimiento a la acumulación de fluorescencia en pacientes y no se encontró diferencia en la farmacocinética entre las formulaciones de m-THCP y m-THCP-Lípo. Detección de fl uorescencia después de invección de form ulación m-THCP (4 mg/m L) Detección de fl uorescencia después de invección de form ulación m-THCP-Lipo (0.08 mg/mL) Como se muestra en las tablas de arriba, el m-THCP acumulado en los tumores procede de forma similar con el uso de formulación estándar m-THCP con una concentración de 4 mg/mL de fármaco y con el uso de una forma diluida de m-TH CP-Lipo q ue tenga la concentración de fármaco de 0.8 mg/m L. Particularmente, el perfil de acumulación de m-THCP en tumores dentro de las primeras 24 horas después de la inyección del fármaco (periodo más importante para uso práctico de m-THCP) no tuvo ningu na diferencia importante para ambas formulaciones a pesar de la diferencia tan grande en la concentración de m-THCP en las dos formulaciones usadas. Estos resultados constituyen una fuerte evidencia del carácter único e inesperado de los resultados observados en el Ejemplo 1 con la formulación de "m-THCP-dl". Dado que el excipiente del Ejemplo 2 es generalmente conocido como un "mejor solvente" para moléculas de fotosensíbilizadores hidrofóbícos que la mezcla de solvente especial utilizada en el Ejemplo 1 , resulta por esto sorprendente tener resultados tan impactantes en la acumulación dentro del tejido del tumor con la mezcla de solvente especial. Otros ejemplos han mostrado que las formulaciones diluidas en el rango de 1 /5 a 1 /10 de la "concentración estándar" son una gama preferida de modalidades. Habiendo descrito las modalidades preferidas de la invención con referencia a los ejemplos adjuntos, debe entenderse que la invención no está limitada a las modalidades específicas, y que diversos cambios y modificaciones pueden efectuarse por los expertos en la materia sin apartarse del alcance o espíritu de la invención, como la definen las reivindicaciones anexas.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1 . Una formulación de fotosensibilizador de baja concentración, útil para terapia fotodinámica de enfermedad de tejido hiperproliferante, que comprende un fotosensibilizador hidrofóbico y una mezcla de excipiente alcohólico que solubiliza a dicho fotosensibilizador hidrofóbico, caracterizada porque dicho fotosensibilizador se encuentra presente en una cantidad que es sustancialmente menor que en composiciones o medicamentos de fotosensibilizadores para PDT conocidos, y caracterizada además porque dicha formulación tiene propiedades mejoradas para tratamientos de terapia fotodinámica.

2. La formulación de baja concentración de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fotosensibílizador se encuentra presente en una cantidad de 1 /3 a 1/50 de las composiciones o medicamentos de fotosensíbilizadores conocidos.

3. La formulación de baja concentración de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fotosensibilizador se selecciona de un grupo que consiste de psoralenos, porfirinas, clorinas, bacterioclorinas, feoforbida, bacteriofeoforbidas y ftalocianinas y ácido 5-aminolevulínico (ALA).

4. La formulación de baja concentración de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fotosensibilizador es meta tetra-hidroxi-fenil-clorin ("m-THCP"), y dicha mezcla de excipiente es propilenglicol puro y etanol puro en una proporción v/v de 3:2.

5. Un método de terapia de baja concentración para el tratamiento PDT de enfermedad que comprende los pasos de: a. administrar al menos una dosis preseleccionada de un fotosensibilizador en una formulación de baja concentración como la descrita en la reivindicación 1 ; b. permitir que transcurra un periodo de tiempo para que dicho fotosensibilizador se acumule preferencialmente en el tejido hiperproliferante, generalmente menor a 48 horas; y c. aplicar radiación a dicha área de tratamiento, donde dicha radiación tenga una longitud de onda seleccionada adecuadamente para activar dicho fotosensibilizador y así volverlo tóxico para el tejido.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque dicho periodo de tiempo permitido es de 1 a 24 horas.

7. El método de la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho tratamiento PDT se inicia y concluye dentro de un periodo de 24 horas.