KR101158192B1 - 감광제 제형 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

소수성 감광제(PS)용의 저농도 제형, 및 광역학 요법("PDT")을 위한 개선된 방법이 기술되어 있다. 기술된 저농도 제형을 사용한 PDT 치료는 보다 정확하고, 보다 효율적이며, 더욱 편리한 투여를 제공함이 확인되었다. 또한, 본 발명의 제형은 (1) 치료학적 유효량의 감광제가 질병 조직 내에 축적되는 시간을 감소시키고, (2) 충분한 비율의 질병 조직 내 감광제 대 건강한 조직 내 감광제를 달성하는 시간을 감소시킴이 확인되었다. 결과적으로, 본 발명의 제형은 PS 적용/투여와 조사 사이의 시간 간격(약물-빛 간격 또는 "DLI")을 단축시키고, "동일자" PDT 치료법을 제공할 수 있다. 본 발명의 제형은, PDT에 대한 저농도 요법을 포함하여, 하나 이상의 소정 용량으로 감광제가 투여되는 PDT 치료 계획에 대해 사용될 수 있다. 구체적으로, 메타 테트라-히드록시-페닐 클로린(m-THPC)이 감광제로 사용되는 경우에, 순수 프로필렌 글리콜과 에탄올의 3:2 부피 비의 혼합물 중에 0.8mg/㎖ 내지 0.04mg/㎖의 농도가 질병 조직 내에 축적되고, 상기 농도는 1일 또는 밤새 투여 및 가능한 활성화 과정 동안에 충분히 신속하게 질병 조직과 정상 조직 사이를 구분시킨다.

Description

감광제 제형 및 이들의 용도 {IMPROVED PHOTOSENSITIZER FORMULATIONS AND THEIR USE}
본 발명은 광역학 요법 분야, 특히 개선된 광역학 요법용 제형에 관한 것이다.
광역학 요법(PDT)은 과증식성 세포에 의해 특징되는 다양한 질환, 예컨대 암, 및 건선과 같은 특정 피부 질환에 대한 치료법으로서 점차 보급되고 있다. 과증식성 상피 질환(표피 및 점막 질환)은 주요한 건강상의 문제이며, 이는 사람의 생애 동안 1회 이상 거의 모든 사람이 걸리는 질환이다. 과증식성 상피 질환의 기타 예에는 피부 종양(기저세포 암종, 편평세포 암종, 흑색종), 바레트 식도, 바이러스성 질환(사마귀, 단순 헤르페스, 첨규 콘딜룸(condylomata acuminata)), 여성 생식기(자궁경부, 질, 음문)에서의 전암 및 암 질환, 및 점막 조직(구강, 방광, 직장)에서의 전암 및 암 질환이 포함된다.
PDT는 특정 파장에서의 광 조사와 함께 감광제(PS)를 사용하여 과증식성 세포 및 조직에서의 산화 손상을 유도한다. 과증식성 조직이 PS를 선택적으로 보유하고, 후속하여 유도된 세포 손상이 PS 축적 영역 내에 집중되는 것으로 추정된다. 다수 유형의 감광제가 평가되었고, 이들은 부분적으로 또는 전체적으로 PDT에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다. 공지된 PDT 감광제에는 소랄렌, 포르피린, 클로린, 박테리오클로린, 페오포르비드, 박테리오페오포르비드 및 프탈로시아닌, 및 프로토포르피린 IX에 대한 전구체, 예컨대 5-아미노레불린산(ALA)이 포함된다.
주로, PDT 치료법의 효능은 감광제(PS)의 광화학적, 광생물학적, 및 약물동력학적/광요법적 특성에 따라 좌우된다. 결론적으로, PS 제형은 과증식성 질환의 성공적인 광역학적 치료에서 중요한 인자이다. 치료학적으로 유용하기 위해서는, PS 제형이 PS를 과증식성 표적 세포에 의해 용이하고 선택적으로 흡수(internalize)될 수 있는 형태로 전달하는 동시에, 정확하고 편리한 투여를 촉진해야 한다. 공지된 광역학적 약제는 체중(kg)에 대해 상대적인 밀리그램의 양(mg/kg)으로 투여되지만, 밀리그램 이하의 PS 투여가 특정 혈관의 치료에 대해 그리고 상처 치유를 자극하기 위해 제안되었다. 그러나 암 조직의 치료를 위해, 낮은 투여 치료법은 PDT의 효능을 줄일 것이며, 특히 PS가 전신에 투여되는 치료를 위한 PDT 효능을 줄일 것으로 여겨진다. 본원에 사용된 "저농도 제형"은 공지된 PDT 제형 및 약제와 비교하여 사실상 감소된 PS 농도를 지닌 제형으로서 정의된다. 이와 유사하게, "저농도 요법"은 감광제가 저농도 제형으로 투여되는 임의의 PDT 치료 방법을 칭한다.
테모포르핀 및 상품명 포스칸(Foscan)®으로도 공지된 메타-테트라(히드록시페닐)클로린("m-THPC")은 암, 특히 진행된 머리 및 목 편평세포 암종의 PDT에서 효과적인 것으로 확인된 감광제이다. m-THPC에 대해 권장된 용량은 0.15mg/kg(체중)이고, 이는 정맥내 주사를 경유한 투여에 대해 4mg/㎖의 용액으로 제공된다.
일부 통상적으로 사용되는 그 밖의 광역학 요법용 포르피린으로는, 헤마토포르피린 IX(HpIX), 헤마토포르피린 유도체(HpD) 및 다양한 HpD 제제, 예컨대 포토프린(Photofrin)®(포르피머 나트륨, 액스칸 파마 피디티 인크. (Axcan Pharma PDT Inc.))이 있다. 식도암 및 기관지내 비-소세포 암의 치료를 위해서, 권장되는 포토프린®의 용량은 2mg/kg(체중)이고, 이는 건조된 포토프린®을 2.5mg/㎖ 용액으로 재구성한 후에 주사에 의해 투여된다. 또 다른 헤마토포르피린 유도체인 포토겜(Photogem)®의 권장된 용량은 1 내지 2mg/kg(체중)이며, 이것은 5mg/㎖ 원액 용액으로부터 주사에 의해 투여된다.
그러나 공지된 광역학적 약제는 상대적으로 비선택적인 흡수율, 및 과증식성 세포에 의해 PS가 유지되어 이로부터 PDT 조사 주기 동안에 정상 조직이 파괴되는 문제점이 있었다. 또한, 고농도의 PS 제형은 치료 후 전신 피부 및 눈의 광민감화, 및 치료 부위의 염증 및 통증과 같은 부작용의 발생률, 중증도 및 지속시간을 증가시킨다.
PS를 사용한 치료 후의 피부 및 눈의 전신적인 광민감화는 통상적인 광역학 요법에서 이미 보고된 부작용이며, 이는 특히 감광제의 전신 투여를 요하는 PDT 방법에 있어서 공통적이다. 상기한 치료 후에, 환자는 전신적인 피부 광민감화를 경험하며, 이는 환자가 가시광선에 노출되는 경우에 광범위하고 극심한 부종(피부 발적)의 위험을 야기한다. 감광제가 국소적으로 적용되는 치료 계획에서, 치료 영역은 6주 이상 동안 광민감화된 상태로 지속될 것이다. 전신적이거나 국소적인 광민감화가 지속되는 기간 동안에, 환자는, 감광제가 피부 및 혈류로부터 제거될 수 있도록 태양광 및 밝은 실내 광에 노출되지 않아야 한다. 환자는 또한 외출 시에 보호용 의복 및 선글라스를 착용해야 한다.
통상적인 PDT 치료와 관련된 또 다른 부작용은 주사 부위의 염증 및 통증이다. 환자가 광역학적 약제의 투여 동안에 PS 주사 부위에서 화상 느낌 또는 기타 불쾌한 감각을 경험하는 것이 매우 일반적이다. PS 투여 부위에서의 다른 공지된 치료 후 합병증에는 정맥염, 림프관염, 및 화학물 화상이 포함된다. PDT가 화학요법 및 특정 방사선 요법을 포함하는 다른 암 치료보다 외상을 훨씬 덜 입히긴 하지만, PDT의 특이적인 부작용의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키기 위한 편리하면서 비용 효과적인 치료법이 요구되고 있다.
미국 특허 제 4,992,257호 및 제 5,162,519호에는 종양에서 괴사(조직 치사)를 유도하기 위해 광 조사(652 내지 653nm)와 함께 m-THPC를 포함하는 디히드로포르피린 및 테트라히드로 포르피린을 선택하여 사용하는 것이 개시되어 있다. 특히, 이들 참고문헌에는 m-THPC를 0.255mg/kg으로 투여한 경우와 비교하여 0.5mg/kg에서 투여하는 경우에 깊은 종양 괴사가 야기됨이 기술되어 있다. 구체적으로, m-THPC가 이보다 고용량으로 투여되는 경우에 종양 괴사의 깊이가 43%까지 증가함이 교시되어 있다(각각, 5.41 ± 0.39mm 및 3.79 ± 0.28mm).
미국 특허 제 6,609,014호에는 혈관 내에서의 재협착 및 내막증식증의 치료에 제한된 "저용량 PDT"가 기술되어 있다. 상기 참고문헌들은 "저용량 PDT"를, 통상적으로 사용된 것보다 사실상 더 낮은 수준의 세기에서 느껴지는 전체적인 광역학적 경험으로서 정의하고 있으며, 여기에는 또한 3개의 변수, 즉 감광제 농도, 광 조사량 및 조사 시간으로 구성된 방법이 교시되어 있다. 또한, 상기 참고문헌에는 하나의 변수를 증가시키면 또 다른 변수가 감소될 수 있음이 교시되어 있다. 그 자체로서, 상기 참고문헌에는 조사량 또는 기타 변수에서의 변화와는 독립적이고 무관한 감광제 용량의 효과에 대해서는 교시되어 있지 않다. 상기 참고문헌의 어디에도 다른 과증식성 조직 또는 세포 유형을 PDT로 치료하는 것과 관련하여 감광제 농도의 현저함에 대해서는 교시되어 있지 않다.
미국 특허 제 5,399,583호에는 670 내지 780nm의 파장에서 광활성이 되는 히드로모노벤조포르피린, 또는 "그린 포르피린"의 제한된 그룹이 개시되어 있다. 이러한 파장의 빛은 체 조직 내로 더욱 깊이 관통되는 것으로 여겨지기 때문에, PDT에서 보다 적은 용량의 그린 포스피린을 사용할 수 있게 된다. 또한, 상기 참고문헌에는 청구된 그린 포스피린 화합물에 대해 0.1mg/kg 내지 10mg/kg의 범위 내에서의 용량은 개시되어 있으나, 이러한 부류 또는 기타 부류의 감광제에 대한 감광제 농도의 효과에 대해서는 기술되어 있지 않다.
상기한 선행 기술에는 감소되는 감광제 농도가 세포독성에 미치는 충격에 대해서는 교시되어 있거나 예측되어 있지 않다. 또한, 공지된 PDT 방법 및 제형보다 더 적고/적거나 덜 극심한 부작용을 가지며 더욱 효과적인 PS 제형이 계속적으로 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구 사항을 해소한다.
본 발명의 과제, 및 간단한 개요
본 발명의 과제는 과증식 조직에서 더욱 신속한 농도의 감광제, 및 체내에서 정상 조직으로부터의 구분을 야기하는 감광제 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 감광제 투여와 조사 사이의 간격(약물-빛 간격 또는 "DLI")을 감소시키는 감광제 제형 및 광역학적 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 공지된 PS 조성물보다 환자에게 외상을 덜 발생시키면서 투여될 수 있는 감광제 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 공지된 감광제 조성물 및 방법보다 더 적게 또는 덜한 극심한 부작용을 야기하는 감광제 제형을 제공하는 것이다.
간단히 말하자면, 본 발명은 소수성 감광제(PS)에 대한 저농도 제형, 및 광역학 요법("PDT")에 대한 개선된 방법을 기술하고 있다. 개시된 저농도 제형을 이용한 PDT 치료가 더욱 정확하고 더욱 효율적이며 더욱 편리한 투여를 제공하는 것으로 확인되었다. 본 발명의 제형이, (1) 치료학적 유효량의 감광제가 질병 조직 내에 축적되는 시간을 감소시키고, (2) 유효 효과를 달성하기 위한 충분한 비율의 질병 조직 내 감광제 대 건강한 조직 내 감광제를 달성하는 시간을 감소시키는 것으로 추가로 확인되었다. 결과적으로, 본 발명의 제형은 PS 적용/투여와 조사 사이의 시간 간격(약물-빛 간격 또는 "DLI")을 감소시키며, "동일자" PDT 치료법을 제공할 수 있다. 본 발명의 제형은, PDT를 위한 저농도 요법을 포함하여, 감광제가 적어도 1회의 소정 용량으로 투여되는 PDT 치료 계획에 대해 사용될 수 있다. 특히 메타 테트라-히드록시-페닐 클로린(m-THPC)이 감광제로 사용되는 경우에, 부피 비로 3:2의 순수 프로필렌 글리콜과 에탄올의 혼합물 중에 0.8mg/㎖ 내지 0.04mg/㎖의 농도가 질병 조직 내에 축적되고, 1일 또는 밤새 투여 및 가능한 활성화 치료 과정 동안에 충분히 신속하게 질병 조직과 정상 조직 사이가 구분되게 된다.
본 발명의 상기한 과제 및 기타 과제, 특징, 및 이점은 하기 설명으로부터 명확해질 것이다.
본 발명은 저농도의 감광제 제형을 이용한 광역학 요법("PDT")이, 공지된 감광제 농도 제형을 이용한 PDT 치료법보다 더욱 효율적이며, 표준 실시에 대해 유용한 개선을 제공할 수 있다는 놀라운 발견의 결과물이다. 결과적으로, 본 발명은 통상적인 광역학적 약제 및 표준 PDT 치료법에 대해 현저한 이점을 제공한다. 본 발명의 이점에는 하기 것들이 포함된다: 과증식성 조직 내에 개선된 비율의 우선적인 감광제의 축적률; 질병 조직 내에서 치료학적 유효량의 감광제를 달성하기 위한 감소된 시간; 및 치료 부위 불편감, 및 피부 및 눈의 광민감화와 같은 PDT 부작용의 발생률 및 중증도의 감소. 본 발명은 PDT 치료의 유효성에 악영향을 미치지 않으면서, 감광제 투여와 조사 사이의 시간 간격("약물-빛 간격" 또는 DLI)을 현저히 감소시킨다. 이들 결과는 당업계에서의 현재의 지식 수준과는 반대되는 것이며 매우 놀라운 것이다.
본 발명에 따르면, 감광제용의 저농도 제형(이것을 이하에서 "저농도 제형"이라 칭함)이 광역학 요법에서 사용하도록 제공된다. 저농도 제형은 동일하거나 유사한 암을 치료하는 데 사용된 선행기술의 감광제 조성물 및 약제보다 부형제 부피 당 사실상 더 적은 양의 감광제를 함유한다. 바람직한 구체예에서, 저농도 제형은 감광제를, PDT에서 사용하도록 연구 중이거나 현재 사용되고 있는 공지된 감광제 조성물에 존재하는 감광제의 1/50 내지 1/3에 필적하는 양으로 함유한다.
바람직하게는, 본 발명의 저농도 제형은 정맥 내 주사에 적합하며, 이는 하나 이상의 부형제를 함유한다. 예시적인 부형제에는 알코올/프로필렌 글리콜 혼합물, 알코올(예컨대 에탄올), 물/알코올 혼합물, 및 제공된 소수성 감광제와 친화성이 있으며 환자에게 비독성인 기타 용매가 포함된다. 특정 부형제 혼합물은 유사하게 소수성인 감광제 그룹에 대해 저농도 제형의 이점을 최적화하는 것으로 확인될 수 있다. 개별적인 소수성 감광제에 대해 적합한 부형제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
저농도 제형의 구체적인 예는 감광제 메타-테트라(히드록시페닐)클로린("m-THPC")에 대해 주어져 있다. 상기 제형은 제형 1㎖ 당 대략 0.8 mg의 m-THPC를 포함하며, 이는 4mg/㎖ 농도의 공지된 m-THPC 조성물의 농도에 대해 1/5에 상응하는 양이다. 바람직한 부형제는 특히 3:2의 부피 비의 프로필렌 글리콜과 에탄올의 혼합물이다.
본 발명의 저농도 제형을 사용하면 투여 방법과는 무관하게 공지된 표준 PDT 방법과 동등한 이점이 제공된다. 그 자체로서, 본 발명의 저농도 제형은 국소 주사 및 국소 적용과 같은 기타 방법에 의해 투여될 수 있다. 국소 주사 및/또는 국소 적용을 경유한 투여에 있어서, 예시적인 부형제의 예에는, 단독으로 사용되거나, 또는 PS 용해도, 및/또는 피부와의 PS 접촉 또는 피부 관통을 증가, 지속 또는 조절하는 데 유용한 것으로 당업계에 공지된 기타 용매/첨가제와 함께 사용되는, 알코올/프로필렌 글리콜 혼합물 알코올, 물/알코올 혼합물이 포함된다.
고농도 감광제 제형을 전신 투여하면 환자에게서 광범위한 부작용이 나타남이 이미 보고되어 있다. 따라서, PS의 전신 투여를 수반하는 PDT 방법에 대해서, 본 발명의 저농도 제형의 이점이 쉽게 드러난다.
저농도 제형은 PDT 치료의 가장 일반적인 부작용을 감소시키거나 제거한다. 예를 들어, 본 발명의 저농도 제형을 투여받은 환자는 공지된 감광제의 주사 동안에 발생되는 화상감 또는 기타 통증감을 경험하지 않는다. 또한, 고농도 제형과 일반적으로 관련된 주사 후 합병증, 즉 정맥염, 림프관염 및 화학물 화상은 본 발명의 저농도 제형을 주사한 후에는 확인되지 않았다.
일부 경우에, PDT 치료에서 공지된 광역학적 약제의 권장된 농도보다 사실상 더 낮은 농도에서 감광제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이하에서는, 이것을 "저농도 요법"이라 칭할 것이다. 이러한 저농도 요법에 있어서, 본 발명의 저농도 제형은 적어도 하나의 소정 용량의 감광제(mg/kg 체중)를 투여하기 위해 공지된 감광제 제형 대신에 사용된다. 상기한 소정 용량은, 선행기술의 감광제 조성물을 이용하는 표준 PDT에서 투여되는 권장 용량과 동등하거나 그보다 더 적을 수 있다. PDT에 대한 본 발명의 저농도 요법의 방법의 이점에는 약물-빛 간격의 감소, 피부 광민감화의 지속기간 및 중증도의 감소, 및 매우 적은 용량의 감광제를 더욱 편리하게 투여할 수 있다는 점이 포함된다.
본 발명(저농도 제형 및 저농도 요법 방법)의 현저한 이점은, 감광제가, 과증식 조직 내에 우선적으로 축적되어 질병 조직의 현저히 국소화된 괴사를 야기하는 데 요구되는 시간을 단축시키며, 정상 조직과 구분시켰다는 것에 있다. 따라서, 본 발명의 제형 및 방법에 따라 적용되는 경우에, 감광제가 공지된 감광제 조성물을 이용한 PDT 치료에서보다 더욱 신속하고 더 많은 정도로 질병 조직 내에 축적된다. 그 자체로서, 본 발명의 저농도 제형 및 저농도 요법은 주사와 조사 사이에 요구되는 시간을 감소시키고, 이에 따라 전체 PDT 과정을 단축시킨다. 결과적으로, 본 발명은 본질적으로 환자에게, 공지된 감광제 조성물을 이용한 종래의 PDT 치료보다 더욱 편리하고 더욱 편안한 "동일자" PDT 치료를 제공할 수 있다.
본 발명의 저농도 제형 및 저농도 요법은 종래의 고농도 PDT 치료법 및 공지된 감광제 제형에 비해 독특하고 놀라운 처리 후 이점을 제공한다. 본 발명의 저농도 요법에 따라 본 발명의 저농도 제형을 사용하면, 감광제가 PDT 치료 후에 더욱 신속하게 정상 조직 내에서 안전한 수준으로 감소될 수 있다. 일반적으로, 감광제 처리 후에 건강한 조직, 특히 피부 내의 잔류는 종래 PDT 및 공지된 감광제 조성물의 주요한 부작용이었다. 감광제가 투여된 후에 상당한 기간 동안에 피부와 같은 조직 내에 감광제가 잔류하기 때문에, 환자가 태양 광, 실내 광, 또는 활성화 파장을 함유하는 임의의 기타 광원에 노출되면 광범위하고 극심한 부종이 유발될 수 있다. 환자는 감광제가 피부 내에서 안전한 수준으로 감소되도록 표준 PDT 투여 후에 6주 이상 동안 태양 광 및 밝은 실내 광을 피해야 한다. 환자는 또한 전신화된 피부 광민감화가 지속되는 동안 실외에서 시간을 보내는 경우에 보호용 의복 및 선글라스를 착용해야만 한다. PDT 치료에 본 발명을 이용하면 이러한 부작용의 지속기간 및 중증도가 현저히 감소된다.
종래 저농도 요법으로 정의된 본 발명에 따른 광역학 요법의 개선된 방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 저농도 제형을 상기한 바와 같이 투여함으로써 소정 용량의 감광제(mg/kg 체중)를 치료 영역에 투여하는 단계;
2) 감광제가 표적 과증식성 조직 내에 우선적으로 축적되도록 충분한 시간을 경과시키는 단계; 및
3) 감광제에 의해 흡수되어 감광제를 활성화시키는 파장을 지닌 방사선으로 치료 영역을 조사하여 여기된 상태의 단일선 산소를 형성시키고, 이 산소에 의해 감광제 및 산소에 인접한 과증식성 조직을 파괴하는 단계.
본 발명의 일 구체예에서 약물-빛 간격(DLI)은 감광제 투여 후 5 내지 48시간의 범위 내에 있다. 정확한 DLI는 감광제와 특정 치료법 사이에서 달라질 수 있으며, 이는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 방법의 또 다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 24시간의 DLI가 가장 적합하다.
다른 바람직한 구체예에서, 저농도 요법은 감광제를, 공지된 감광제 조성물의 농도보다 67% 내지 98% 더 적은 농도에서 투여하는 것으로 포함할 것이다. 상기와 같이, 약물-빛 간격은 동일자 또는 밤새 치료를 허용하도록 1 내지 24시간 사이인 것이 바람직하다.
*본 발명을 비제한적인 하기 실시예로 추가로 설명한다.
실시예
실시예 1: 표준 m-THPC 제형("m-THPC") 및 저농도의 m-THPC 제형("m-THPC-dl")의 투여 후에 환자에서 m-THPC의 조직 축적률 비교
본 실시예에서는, 투여 후 환자 조직 내에서 m-THPC의 흡수량을 확인하기 위하여 2가지 제형을 연구하고 비교하였다. 표준 제형("m-THPC")은 광역학적 요법을 위해 표준 농도의 m-THPC를 4mg/㎖의 농도로 함유하고 있었다. 제 2 제형("m-THPC-dl")은 0.8mg/㎖의 m-THPC를 함유하는 저농도 제형이었다. 각 제형을, 부형제로서 순수 프로필렌 글리콜과 순수 에탄올의 혼합물(3:2, v/v)을 사용하여 제조하였다. 각 환자에게 체중 kg 당 0.05 mg의 m-THPC를 투여하였다.
2가지의 상이한 제형을 투여한 후에, 환자에서의 형광 축적률을 조사하고, m-THPC와 m-THPC-dl 제형 사이에서의 약물동력학 차를 확인하였다. 놀랍게도, 종양 및 병소주위 피부에서의 형광 축적률이 정맥내 주사 후 제 1 일째에 표준(4mg/㎖) m- THPC 제형으로 처리한 환자에서 더 느렸다. 얻어진 결과가 하기 표에 기재되어 있다.
m- THPC (4mg/㎖) 제형 주사 후 형광 검출량
측정 포인트
 시점(확인된 형광/시험한 환자수)
15분 1시간 3시간 1일 2일
종양 0/11 0/11 4/11 모두 모두
병소주위
피부		 0/11 0/11 2/11 10/11 모두
무손상
피부		 0/11 0/11 2/11 8/11 9/11
m- THPC -dl(0.8mg/㎖) 제형 주사 후 형광 검출량
측정 포인트
 시점(확인된 형광/시험한 환자수)
15분 1시간 3시간 1일 2일
종양 0/16 5/16 12/16 모두 모두
병소주위
피부		 0/16 2/16 11/16 모두 모두
무손상
피부		 0/16 0/16 10/16 모두 모두
상기 표에 나타난 바와 같이, m-THPC는 표준(4mg/㎖) m-THPC 제형보다 m-THPC-dl 제형("저농도 제형")을 사용한 경우에 더욱 신속하게 종양 내에 축적되었다. 구체적으로, 약물 주사 후 1시간째에, m-THPC 형광성은 표준(4mg/㎖) 제형으로 처리한 임의의 환자에서는 검출되지 않았지만, m-THPC-dl을 투여한 환자에서의 측정가능한 형광은 환자의 30% 이상에서의 종양에서 확인되었다. 주사 후 3시간째에 강력한 형광이 m-THPC-dl 환자의 75%의 종양에서는 확인되었으나, 표준(4mg/㎖) m-THPC 그룹 내에서는 환자의 대략 30%에서만 확인되었다.
주사 후 1일째에 형광은 m-THPC-dl 환자의 모든 시점에서 확인되었다. 표준(4mg/㎖) m-THPC 그룹 내에서는, 병소주위 및 무손상 피부에서의 형광이 심지어 주사 후 2일 후에도 확인되지 않은 환자가 있었다. 2일 내지 3주의 기간 내에서는, 표준(4mg/㎖) m-THPC 제형과 저농도 제형 "m-THPC-dl" 사이의 약물동력학에 있어서는 어떠한 현저한 차도 확인되지 않았다.
실시예 2: m-THPC를 가용성 제제 리포펀딘(Lipofundin)®을 함유하는 수성 지질로 희석한 경우에, 표준 m-THPC 제형("m-THPC") 및 저농도 제형의 투여 후에 환자에서 m-THPC의 조직 축적률 비교
본 실시예에서는, 투여 후에 환자의 조직에서 m-THPC 흡수량을 확인하기 위해 2가지 제형을 조사하고 비교하였다. 표준 제형("m-THPC")은 광역학 요법을 위해 표준 농도의 m-THPC를 4mg/㎖의 농도로 함유하고 있었다. 제 2 제형("m-THPC-Lipo")은 0.08mg/㎖의 m-THPC(50배 희석됨)를 함유하는 저농도 제형이었다. 이는, 가용성 제제를 함유하는 수성 지질에 의한, 4mg/㎖의 농도인 표준 m-THPC의 희석으로 제조된다. 리포펀딘® MCT(10%, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany). 각각의 환자에게 kg 체중 당 0.05mg의 m-THPC를 정맥내 투여하였다.
2가지 상이한 제형을 투여한 후에, 환자에서의 형광 축적율을 조사하였고, m-THPC와 m-THPC-Lipo 제형 사이에서는 약물동력학 차가 전혀 확인되지 않았다.
m- THPC (4mg/㎖) 제형 주사 후 형광 검출량
측정 포인트
 시점(확인된 형광/시험한 환자수)
15분 1시간 3시간 1일 2일
종양 0/11 0/11 4/11 모두 모두
병소주위
피부		 0/11 0/11 2/11 10/11 모두
무손상
피부		 0/11 0/11 2/11 8/11 9/11
m- THPC - Lipo (0.08mg/㎖) 제형 주사 후 형광 검출량
측정 포인트
 시점(확인된 형광/시험한 환자수)
15분 1시간 3시간 1일 2일
종양 0/10 0/10 3/10 모두 모두
병소주위
피부		 0/10 0/10 2/10 9/10 모두
무손상
피부		 0/10 0/10 1/10 9/10 모두
상기 표에 나타난 바와 같이, 종양 내에 축적된 m-THPC는, 4mg/㎖ 농도의 약물을 함유하는 표준 m-THPC 제형을 사용한 경우, 및 0.08mg/㎖ 농도의 약물을 함유하는 희석된 형태의 m-THPC-Lipo를 사용한 경우에서 유사하게 진행되었다. 특히, 약물 주사 후 최초 24시간 내(m-THPC의 실제 사용에 있어서 가장 중요한 시기임)에 종양 내 m-THPC 축적 프로파일은 두 제형 모두에 대해, 사용된 두 제형에 있어서 m-THPC의 농도가 매우 상이함에도 불구하고 크게 다르지 않았다.
이러한 결과는 "m-THPC-dl" 제형을 사용한 실시예 1에서 확인된 독특하고 예상치 못한 결과를 강력하게 입증하는 것이다. 실시예 2에서의 부형제가 실시예 1에서 확인된 특별한 용매 혼합물보다 소수성 감광제 분자에 대해 더욱 양호한 용매가 될 것임이 일반적으로 이해되어 있기 때문에, 특별한 용매 혼합물을 사용하여 종양 조직 내에서의 축적률에서 그러한 현저한 결과가 도출되는 것은 놀랍다.
다른 실시예에서도, "표준 농도"의 1/5 내지 1/10의 범위 내에서 희석된 제형이 바람직한 구체예의 범위임이 입증되었다.
본 발명의 바람직한 구체예를 관련되는 실시예를 참조로 설명하였으나, 본 발명이 이러한 정확한 구체예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 당업자에 의해 본원에 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (5)

  1. 메타-테트라(히드록시페닐)클로린(m-THPC), 3:2 부피 비(v/v ratio)로 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 알코올성 부형제 혼합물을 포함하는 과증식성 조직 질환의 광역학 요법에 유용한 저농도 감광제 제형으로서, 상기 m-THPC의 농도가 0.08mg/㎖ 내지 0.8mg/㎖ 미만임을 특징으로 하는 저농도 감광제 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 m-THPC의 농도가 0.2mg/㎖ 내지 0.8mg/㎖ 미만임을 특징으로 하는 저농도 감광제 제형.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 감광제(mg)/환자의 몸무게(kg)가 0.05mg/kg 내지 0.15mg/kg의 용량으로 광역학 요법에서 사용됨을 특징으로 하는 저농도 감광제 제형.
  4. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 약 투여와 조사 사이의 시간이 1 내지 24시간임을 특징으로 하는 저농도 감광제 제형.
  5. 메타-테트라(히드록시페닐)클로린(m-THPC), 3:2 부피 비(v/v ratio)로 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 알코올성 부형제 혼합물을 포함하는 과증식성 조직 질환의 광역학 요법에 유용한 저농도 감광제 제형으로서, 상기 m-THPC의 농도가 0.8mg/㎖ 내지 1.3mg/㎖임을 특징으로 하는 저농도 감광제 제형.
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