MX2007001761A - Proceso para la prepacion de levorfanol y compuestos relacionados. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la produccion de morfinanos con mayor pureza y rendimiento, cuando se compara con el proceso convencional. Especificamente, el proceso se puede usar para preparar levorfanol, tartrato de levorfanol, y dihidrato de tartrato de levorfanol con altos rendimientos y sustancialmente libres de diversas impurezas del proceso.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LEVORFANOL Y COMPUESTOS RELACIONADOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El levorfanol (CAS No.: 77-07-6) y tartrato de levorfanol (CAS No.: 125-72-4) son analgésicos opioides narcóticos bien conocidos que pertenecen a una clase de compuestos químicos conocidos como morfinanos. Las estructuras de estos compuestos se muestran a continuación.

Levorfanol Tartrato de levorfanol El levorfanol y tartrato de levorfanol son convencionalmente preparados a partir de bromhidrato de 3-metoxi-N-metilmorfinano . El bromhidrato de 3-metoxi-N-metilmorfinano se hace reaccionar con ácido bromhídrico REF.: 178602 acuoso para reemplazar el grupo metoxi con un hidroxilo. El bromhidrato de 3-hidroxi-N-metilmorfinano se neutraliza con hidróxido de amonio para formar el levorfanol crudo. El levorfanol crudo formado se puede convertir a levorfanol anhidro o se hace reaccionar con ácido tartárico acuoso para formar tartrato de levorfanol y dihidrato de tartrato de levorfanol (CAS No.: 5985-38-6). Uno de los muchos desafíos con el proceso de producción convencional es minimizar o eliminar la presencia de impurezas. Cuando el levorfanol, tartrato de levorfanol, y dihidrato de tartrato de levorfanol son preescritos como fármacos, existe una necesidad de producirlos en formas que contienen niveles mínimos de impurezas. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de desarrollar nuevos procesos que reducen o eliminan las impurezas indeseables producidas por los procesos convencionales usados para sintetizar el levorfanol, tartrato de levorfanol, y dihidrato de tartrato de levorfanol.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención se dirige a un proceso para la síntesis de morfinanos y compuestos estructuralmente relacionados . Otro aspecto de la invención se dirige a un proceso mejorado para la producción de levorfanol, tartrato de levorfanol, o dihidrato de tartrato de levorfanol. Todavía otro aspecto de la invención se dirige a un proceso para remover las impurezas de levorfanol, tartrato de levorfanol, o dihidrato de tartrato de levorfanol. Un aspecto adicional de la invención se dirige a levorfanol, tartrato de levorfanol, o dihidrato de tartrato de levorfanol en los cuales la cantidad de impurezas es reducida . Otros aspectos, características, y ventajas de la invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el proceso convencional para la producción de levorfanol, tartrato de levorfanol, y dihidrato de tartrato de levorfanol. La figura 2 muestra el proceso para la producción de levorfanol, tartrato de levorfanol, y dihidrato de tartrato de levorfanol de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El proceso convencional para la producción de levorfanol, tartrato de levorfanol, y dihidrato de tartrato de levorfanol inicia con 3-metoxi-N-metilmorfinano. El bromhidrato de 3-metoxi-N-metilmorfinano se hace reaccionar con una solución de Hbr acuosa que contiene menos de 50% de HBr. Esta reacción remplaza el grupo 3-metoxi con un grupo 3-hidroxi, produciendo el levorfanol en una solución de HBr. Esta solución se neutraliza usando NH4OH y se extrae con una mezcla de cloroformo e isopropanol. El levorfanol termina en la capa orgánica y se puede extraer. Si se desea el tartrato de levorfanol, el levorfanol sólido crudo se disuelve en isopropanol y se agrega ácido tartárico. La cristalización del tartrato de levorfanol a partir de isopropanol acuoso al 66% produce el dihidrato de tartrato de levorfanol. Un problema principal con el proceso convencional es que el rendimiento del dihidrato de tartrato de levorfanol es bajo (menor que 60%) . Por lo tanto, el proceso convencional incluye una recuperación del producto a partir de la primera cosecha de licor madre. Una segunda cosecha del producto se prepara, aisla y combina con la primera cosecha de cristales y se recristaliza para producir el producto final (figura 1) . Otro problema principal es que los procesos convencionales producen productos finales que contienen diversas impurezas indeseables. Una vez que estas impurezas se generan en los procesos sintéticos convencionales, llegan a incorporarse en los productos finales. Los procesos de recristalización estándar fallan al remover estas impurezas de los productos finales.

En resumen, el proceso convencional es de bajo rendimiento y produce productos con impurezas indeseables. El proceso de acuerdo con la presente invención produce producto de mayor calidad como se determina por la pureza y ensayo cromatográfico. Además, la cristalización de dos etapas de la presente invención efectivamente remueve diversas impurezas de proceso incluyendo 2-bromolevorfanoi y 10-cetolevorfanoi . Finalmente, el proceso de acuerdo con la presente invención, incluyendo extracciones secuenciales con una base de amina soluble en agua, mejora el rendimiento de producto. En otras palabras, el proceso de la presente invención produce productos más puros con mayores rendimientos . Un ejemplo del proceso de acuerdo con la presente invención inicia con una mezcla de bromhidrato de 3-metoxi-N-metilmorfinano en una solución acuosa de un ácido de halógeno para formar bromhidrato de 3-hidroxi-N-metilmorfinano. Los ejemplos incluyen HF, HCl, HBr, y Hl . La concentración del ácido en agua puede variar desde 5% a 95%, preferiblemente 25% a 75%, y muy preferiblemente aproximadamente 50%. En una modalidad preferida, 48% de HBr se usa. La mezcla opcionalmente se calienta, preferiblemente a reflujo, y después, preferiblemente se enfría a una temperatura menor que la temperatura ambiente, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 20°C. Una mezcla de agua, una base de amina, preferiblemente hidróxido de amonio, un solvente halogenado, preferiblemente cloroformo, y un alcohol inferior, preferiblemente isopropanol se combinan y la mezcla resultante se deja asentar en dos capas. Después de la extracción de la capa orgánica con una solución de base de amina, preferiblemente hidróxido de amonio en agua, un alcohol inferior, preferiblemente isopropanol se combinan y la mezcla resultante preferiblemente se calienta. En una modalidad de la presente invención, el proceso incluye más de una extracción secuencial de la capa orgánica con una base de amina soluble en agua, preferiblemente hidróxido de amonio, para incrementar el rendimiento. La extracción de la capa orgánica remueve el exceso de iones bromuro de la capa orgánica. En una modalidad preferida, la capa orgánica se extrae con una base de amina soluble en agua por 2 a 5 veces, más preferiblemente, 3 ó 4 veces, muy preferido 4 veces. Una solución de ácido tartárico se adiciona y el tartrato de levorfanol se cristaliza. La solución preferiblemente se calienta, más preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 65°C, muy preferiblemente entre aproximadamente 40°C y 50°C. En una modalidad, la cristalización de tartrato de levorfanol ocurre en una mezcla de solvente orgánico acuosa. Una modalidad de la presente invención usa una mezcla de solvente de aproximadamente 80% a aproximadamente 100% de isopropanol acuoso, preferiblemente 85% a 98% de isopropanol acuoso, más preferiblemente aproximadamente 88% a aproximadamente 95% de isopropanol acuoso, muy preferiblemente aproximadamente 95% de isopropanol acuoso. En otra modalidad, el producto de esta cristalización es cristales de sal de tartrato de levorfanol sustancialmente anhidra, preferiblemente completamente anhidra. Si el producto deseado es dihidrato de tartrato de levorfanol, los cristales de tartrato de levorfanol son hidratados. En una modalidad de la presente invención, la torta húmeda de tartrato de levorfanol se seca antes de la hidratación. El tartrato de levorfanol se puede secar pasando aire sobre los cristales, en un horno, o por cualquiera de las otras técnicas conocidas para remover el solvente de un sólido. Para hidratar el tartrato de levorfanol, se suspende en un solvente que contiene agua. La mezcla resultante se calienta para disolver el tartrato de levorfanol, preferiblemente a un intervalo de temperatura desde 50 °C a aproximadamente 110 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 65 °C a aproximadamente 95 °C, muy preferiblemente a aproximadamente 80 °C. En una modalidad preferida, carbón vegetal se adiciona a la solución y se agita por un período de tiempo desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos. La mezcla se enfría, preferiblemente a un intervalo de temperatura desde 30 °C a aproximadamente 75 °C, más preferiblemente desde aproximadamente 45°C a aproximadamente 65°C, muy preferiblemente aproximadamente 60°C. En una modalidad preferida, la mezcla se somete a un segundo enfriamiento preferiblemente a un intervalo de temperatura desde -10 °C a aproximadamente 25 °C, más preferiblemente desde aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C, muy preferiblemente desde aproximadamente 0°C a 5CC. Los cristales resultantes de dihidrato de tartrato de levorfanol se pueden secar (figura 2) . El producto producido se analiza usando una variedad de técnicas incluyendo Difracción de Rayos X (XDR, por sus siglas en inglés) , Microscopía (MICR, por sus siglas en inglés), Microscopía Electrónica de Exploración (SEM, por sus siglas en inglés), Infrarrojo (IR), Análisis Gravimétrico Térmico (TGA, por sus siglas en inglés) , Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) , y Análisis de Tamaño de Partícula (PTSZ, por sus siglas en inglés) . Todas estas técnicas indican que la morfología del producto producido por la presente invención es similar a aquella producida por el proceso convencional. Cualquier solvente orgánico soluble en agua se puede usar para las cristalizaciones de levorfanol, tartrato de levorfanol, o dihidrato de tartrato de levorfanol incluyendo acetonitrilo, acetona y otras cetonas solubles en agua, alcoholes solubles en agua, THF y otros éteres solubles en agua, diglima y otras glimas, y mezclas de las mismas. Los ejemplos de alcoholes adecuados incluyen alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol n-propílico, alcohol n-butílico, alcohol iso-butílico, alcohol butílico terciario, alcohol n-pentílico, alcohol iso-pentílico, y alcohol neo-pentílico. Preferiblemente el alcohol usado como una solución en agua, en el que la concentración de alcohol es mayor que 80% (p/p) . La recristalización de dihidrato de tartrato de levorfanol de la forma anhidra es preferiblemente conducida en agua. Sin embargo, otros solventes o mezclas de solventes se pueden usar siempre y cuando produzcan el producto con la pureza, rendimiento y grado de hidratación deseados. Por ejemplo, una mezcla de agua y alcohol a una concentración de aproximadamente 75% o menos alcohol se puede usar para la cristalización de dihidrato de tartrato de levorfanol. El proceso de la presente invención se puede usar para producir cualquier morfinano o clases de compuestos estructuralmente relacionados. Preferiblemente, el proceso se usa para producir al menos uno de los siguientes compuestos: levorfanol, tartrato de levorfanol, o dihidrato de tartrato de levorfanol. Muy preferiblemente, el proceso se usa para producir dihidrato de tartrato de levorfanol.

Ejemplo 1 : Producción de Dihidrato de Tartrato de Levorfanol Un matraz se cargó con bromhidrato de 3-metoxi-N-metilmorfinano sólido (52.0 g) . Al sólido, se adicionó 48% de Hbr acuoso (2.91 g/g, 151 g) . La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 125°C), bajo una purga de nitrógeno continua del espacio de vapor, por 2.5 horas. La reacción luego se enfrió a 20°C y se adicionó a una mezcla de agua (1.7 g/g, 88.9 g) , hidróxido de amonio (30%, 1.12 g/g, 58.2 g) , cloroformo (3.81 g/g, 198 g) , e isopropanol (0.66 g/g, 34 g) a una velocidad que mantiene la temperatura entre 20°C y 30°C. Una vez que la adición se completó, la mezcla se agitó por 15 minutos. La mezcla se dejó asentar en dos capas. La capa orgánica (capa inferior) se extrajo dos veces con una solución de NH4OH (5.23 M, 1.37 g/g, 71.2 ml) . Luego se adicionó isopropanol a la capa orgánica resultante para facilitar la transferencia de calor y retener la formación de levorfanol sólido en el reactor. Durante la destilación, se adicionó más isopropanol para mantener una solución y facilitar el intercambio de solvente. La mezcla se destiló hasta que la temperatura de la solución igualó el punto de ebullición del isopropanol (aproximadamente 82.2°C). La solución se enfrió y sometió a ensayo para levorfanol vía CLAR. La concentración objetivo de levorfanol fue 8.27% p/p.

Ya sea se adicionó más isopropanol para alcanzar esta concentración o se destiló más hasta que la cantidad de levorfanol fue mayor que 8.27% p/p. Una vez que esta cantidad se alcanzó, la temperatura de la mezcla se hizo llegar a 60°C. Una solución de ácido tartárico al 50% se preparó a partir de ácido tartárico (0.427 g/g, 22.2 g) y agua (0.427 g/g, 22.2 g) y se calentó a una temperatura entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C. La solución de ácido tartárico caliente se adicionó a la mezcla de levorfanol/isopropanol . Después que la adición se completó, la mezcla se agitó por aproximadamente 15 minutos y luego se calentó a 75 °C y se mantuvo a esta temperatura por entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 minutos. La cristalización de tartrato de levorfanol comenzó dentro de unos cuantos minutos de la adición de la solución de ácido tartárico acuosa caliente y la reacción de cristalización fue ligeramente exotérmica. La retención de la mezcla a una temperatura de aproximadamente 60 °C por unos cuantos minutos mantuvo la mezcla caliente desde el reflujo mientras la cristalización comenzó. El enfriamiento de 0°C a 5°C y la retención en este intervalo por al menos 60 minutos completó el proceso de cristalización. Los cristales se filtraron y se secaron en el filtro por aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas.

Los cristales producidos pueden contener agua. En una modalidad preferida de la presente invención, los cristales de tartrato de levorfanol no contienen algo de agua. Si los cristales no están secos, el rendimiento de producto total lo tolera. El tartrato de levorfanol anhidro sólido (60.1 g) se suspendió en agua (2.25 g/g, 135 g) . La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 80 °C bajo nitrógeno, lo cual resultó en una disolución del tartrato de levorfanol. Carbón vegetal (20 g/kg, 1.2 g) y auxiliar de filtración (10 g/kg, 0.6 g) se adicionaron a la solución caliente, se agitó por aproximadamente 25 minutos, se filtró en otro matraz bajo nitrógeno, y se enfrió a aproximadamente 60 °C durante 30 minutos. Bajo estas condiciones, la cristalización de dihidrato de tartrato de levorfanol ocurrió. La solución se enfrió adicionalmente de 0°C a 5°C y se mantuvo aquí por al menos 60 minutos. Los cristales se colectaron vía filtración en vacío, se enjuagó con agua (0.25 g/g, 15 g, menos de 5°C) , y se secó durante la noche a 50°C. Una etapa importante en la purificación de tartrato de levorfanol y dihidrato de tartrato de levorfanol es la recristalización de isopropanol acuoso al 95% (p/p) , aunque cualquier alcohol a una concentración suficientemente alta se puede usar. El dihidrato de tartrato de levorfanol crudo producido anteriormente preferiblemente se disolvió en isopropanol acuoso al 95% (p/p) , aunque cualquier mezcla de solvente orgánico acuoso en la que el componente orgánico está presente en una cantidad mayor que 80% (p/p) se puede usar. El sólido resultante es la sal anhidra de tartrato de levorfanol, la cual se puede aislar y procesar. En una modalidad preferida, el tartrato de levorfanol anhidro se hidrata posteriormente a la sal de dihidrato disolviéndolo en agua caliente seguido por una segunda recristalización hasta el enfriamiento a aproximadamente 1°C a 5°C. El dihidrato de tartrato de levorfanol se disolvió en isopropanol acuoso al 95% (p/p) caliente. Los cristales de tartrato de levorfanol casi anhidro se precipitaron. Los cristales se colectaron por filtración y se recristalizaron a partir de agua para generar el dihidrato de tartrato de levorfanol. El ensayo anhidro (prueba de CLAR) fue 100.7% y la pureza cromatográfica fu 99.75%. El porcentaje de área para 10-cetolevorfanol y 2-bromolevorfanol fue 0.06% y 0.05% respectivamente.

Ejemplo 2: Remoción de Exceso de Iones Bromuro Un análisis de equilibrio de masa para ion bromuro (Br~) se condujo para determinar su destino en el proceso sintético. Se utilizó hidróxido de amonio tanto en el proceso convencional como en el proceso de acuerdo con la presente invención. Su propósito fue reaccionar con HBr para producir NH4Br, el cual se espera que permanezca en la capa acuosa. En contraste, se espera que el levorfanol esté en la forma básica en la capa orgánica. Se encontró que el levorfanol reacciona con HBr y NH4Br para formar el bromhidrato de levorfanol, el cual es soluble en agua. Por lo tanto, si hay iones bromuro en la capa orgánica, reaccionarán con el levorfanol para formar el bromhidrato de levorfanol. Como un resultado, el rendimiento de la reacción total será reducido.

Levorfanol Levorfanol * HBr Levorfanol Levorfanol'HBr Para probar esta hipótesis, la capa acuosa de la adición de la mezcla de agua, hidróxido de amonio, cloroformo, e isopropanol se analizó y encontró que contiene aproximadamente 84% del Br" en esta mientras que la capa orgánica tuvo aproximadamente 16% del Br". Este ensayo de bromuro claramente estableció que el bromhidrato de levorfanol fue soluble en la capa orgánica. La relación molar de HBr a levorfanol casi previo a la neutralización fue 6.07:1. Puesto que el 16% de este Br" estuvo en la capa orgánica, la relación molar de Br" a levorfanol en la capa orgánica fue 0.971:1. En otras palabras, casi un equivalente completo de Br" estuvo en la presencia de levorfanol. Debido a que el bromhidrato de levorfanol fue soluble en isopropanol acuoso y debido a que casi un equivalente completo de Br" estuvo en la capa orgánica, la contaminación de ion bromuro significativa de las capas orgánicas condujo a rendimientos menores de tartrato de levorfanol. La capa orgánica del experimento de equilibrio de masa, la cual se extrajo dos veces con NH4OH acuoso contuvo 95% del Br". Después de una tercera extracción, las fases acuosas combinadas contuvieron 97% del Br". Estuvo claro que extracciones múltiples de la capa orgánica se requieren para reducir el contenido de Br" de la capa orgánica y mejorar el rendimiento de tartrato de levorfanol anhidro. Esto se confirmó en un experimento subsiguiente en el cual una porción de la mezcla de reacción de levorfanol (levorfanol en 48% de HBr) se elaboró como se describió (es decir, con dos lavados de NH4OH) y comparó con otra porción de la mezcla de reacción de levorfanol en la cual dos extracciones de NH4OH acuoso adicionales se realizaron en las capas orgánicas antes de que los intercambios de solvente se lograran. La segunda porción, con las extracciones de NHOH adicionales tuvo mayor rendimiento (91%) de tartrato de levorfanol anhidro comparada con la primera porción (88%) .

Ejemplo 3 : Identificación y Aislamiento de una Impureza de Proceso La examinación de lotes de tartrato de levorfanol reveló una impureza a un nivel mayor que 0.1% (p/p). La impureza se analizó y encontró que es la sal de metil amonio cuaternario de levorfanol. Esta sal resultó de la reacción de algo del bromuro de metilo producido como un subproducto en la reacción con levorfanol en la elaboración.

Sal de Metil Amonio Cuaternario de Levorfanol Los lotes de tartrato de levorfanol que tienen algún nivel de contaminación de sal cuaternaria se reprocesaron de acuerdo con el procedimiento de cristalización doble (usando isopropanol primero, seguido por agua) desarrollado para la remoción de 2-bromolevorfanoi y 10-cetolevorfanol. Se encontró que este procedimiento también redujo el nivel de la sal cuaternaria del producto. La Pureza Cromatográfica del producto después del procedimiento de recristalización doble varió desde 99.68% a 99.75%. Este fue material de excelente calidad con todas las impurezas conocidas muy por debajo de sus límites. Además, las dos impurezas más indeseables, 2-bromolevorfanoi y 10-cetolevorfanoi, no se detectaron en el producto. El producto producido por el proceso de la presente solicitud tiene la misma forma cristalina y es de mayor pureza que el producto producido por el proceso convencional. En otras palabras, el nuevo proceso produjo dihidrato de tartrato de levorfanol superior a través de procesamiento más eficiente y vigoroso. Además, el procedimiento de cristalización doble como se describió es útil para remover el 10-cetolevorfanol, 2-bromolevorfanoi, y sal cuaternaria de N-metil-levorfanoi . Se entenderá que mientras la invención se ha descrito anteriormente usando modalidades específicas, la descripción y ejemplos se proponen para ilustrar los principios estructurales y funcionales de la presente invención y no se proponen para limitar el alcance de la invención. Por lo contrario, la presente invención se propone para incluir todas las modificaciones, alteraciones, y sustituciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Proceso para purificar un morfinano, o una sal del mismo, caracterizado porque comprende: formar una mezcla bifásica que comprende hidróxido de amonio, cloroformo, isopropanol, y agua, en donde la mezcla bifásica comprende una capa acuosa y una capa orgánica, disolver el morfinano en la mezcla bifásica, extraer la capa orgánica que incluye el morfinano con una base de amina soluble en agua, aislar el morfinano, formar una sal del morfinano, cristalizar la sal de morfinano en una mezcla de solvente orgánico acuoso, en donde el solvente orgánico en la mezcla de solvente orgánico acuoso está en una concentración de aproximadamente 85% (p/p) a aproximadamente 100% (p/p) , y opcionalmente, recuperar el morfinano de la sal.

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico está en una concentración desde aproximadamente 85% (p/p) a aproximadamente 98% (p/p) .

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente orgánico está en una concentración desde aproximadamente 88% (p/p) a aproximadamente 95% (p/p) .

4. Proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente orgánico está en una concentración de aproximadamente 95% (p/p) -

5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de un nitrilo soluble en agua, una cetona soluble en agua, un alcohol soluble en agua, un éter soluble en agua, una glima, y mezclas de los mismos.

6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el nitrilo soluble en agua es acetonitrilo.

7. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la cetona soluble en agua es acetona.

8. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el alcohol soluble en agua se selecciona de al menos uno de alcohol metílico, alcohol etílico, y alcohol iso-propílico.

9. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el alcohol soluble en agua es alcohol iso-propílico.

10. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el éter soluble en agua es THF.

11. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la glima soluble en agua es diglima.

12. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el morfinano es levorfanol.

13. Proceso para purificar una sal de morfinano, caracterizado porque comprende: disolver una sal hidratada del morfinano en una mezcla de solvente orgánico acuoso, en donde el solvente orgánico en la mezcla de solvente orgánico acuoso está en una concentración de aproximadamente 85% (p/p) a aproximadamente 100% (p/p) , cristalizar la sal de morfinano, en donde la sal de morfinano es sustancialmente anhidra, disolver la sal de morfinano sustancial anhidra en un solvente acuoso, y cristalizar la sal hidratada del morfinano. 1 . Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque adicionalmente comprende secar la sal de morfinano sustancialmente anhidra antes de disolverse en el solvente acuoso. 15. Proceso para purificar el dihidrato de tartrato de levorfanol, caracterizado porque comprende: disolver el dihidrato de tartrato de levorfanol en alcohol iso-propílico a aproximadamente 95% (p/p) , cristalizar el tartrato de levorfanol anhidro; disolver el tartrato de levorfanol anhidro en agua; y cristalizar el dihidrato de tartrato de levorfanol. 16. Método para sintetizar el levorfanol, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar el bromhidrato de 3-metoxi-N-metilmorfinano con ácido bromhídrico acuoso para producir el bromhidrato de levorfanol acuoso; neutralizar el bromhidrato de levorfanol en una mezcla bifásica que comprende hidróxido de amonio, cloroformo, isopropanol, y agua, en donde la mezcla bifásica comprende una capa acuosa y una capa orgánica de levorfanol y bormhidrato de levorfanol; extraer la capa orgánica con una base de amina soluble en agua al menos dos veces; aislar el levorfanol. 17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la extracción de la capa orgánica remueve el exceso de iones bromuro de la capa orgánica. 18. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la base de amina soluble en agua comprende hidróxido de amonio. 19. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la capa orgánica se extrae con una base de amina soluble en agua por 2 a 5 veces. 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la capa orgánica se extrae con una base de amina soluble en agua 3 ó 4 veces. 21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la capa orgánica se extrae con una base de amina soluble en agua 4 veces. 22. Método para sintetizar el tartrato de levorfanol, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar el bromhidrato de 3-metoxi-N-metilmorfinano con ácido bromhídrico acuoso para producir bromhidrato de levorfanol acuoso; neutralizar el bromhidrato de levorfanol en una mezcla bifásica que comprende hidróxido de amonio, cloroformo, isopropanol y agua, en donde la mezcla bifásica comprende una capa acuosa y una capa orgánica de levorfanol y bromhidrato de levorfanol; extraer la capa orgánica con una base de amina soluble en agua al menos dos veces; agregar ácido tartárico a la capa orgánica para formar tartrato de levorfanol; aislar el tartrato de levorfanol; y cristalizar el tartrato de levorfanol a partir de una mezcla de solvente orgánico acuoso, en donde el solvente orgánico en la mezcla de solvente orgánico acuoso está en una concentración de aproximadamente 85% a aproximadamente 100% de solvente orgánico acuoso. 23. Método para sintetizar el dihidrato de tartrato de levorfanol, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar el bromhidrato de 3-metoxi-N-metilmorfinano con ácido bromhídrico acuoso para producir el bromhidrato de levorfanol acuoso, neutralizar el bromhidrato de levorfanol en una mezcla bifásica que comprende hidróxido de amonio, cloroformo, isopropanol, y agua, en donde la mezcla bifásica comprende una capa acuosa y una capa orgánica de levorfanol y bromhidrato de levorfanol; extraer la capa orgánica con una base de amina soluble en agua al menos dos veces; agregar ácido tartárico a la capa orgánica para formar el tartrato de levorfanol; aislar el tartrato de levorfanol; cristalizar el tartrato de levorfanol a partir de una mezcla de solvente orgánico acuoso, en donde el solvente orgánico en la mezcla de solvente orgánico acuoso está en una concentración de aproximadamente 85% a aproximadamente 100% de solvente orgánico acuoso; aislar el tartrato de levorfanol anhidro; disolver el tartrato de levorfanol anhidro en un solvente acuoso; y cristalizar el dihidrato de tartrato de levorfanol a partir del solvente acuoso. 24. Proceso para purificar un morfinano, o una sal del mismo, caracterizado porque comprende: disolver una sal o sal hidratada del morfinano en alcohol iso-propílico acuoso; en donde el alcohol isopropílico está en una concentración de aproximadamente 85% (p/p) a aproximadamente 98% (p/p) , cristalizar la sal de morfinano, en donde la sal de morfinano sustancialmente es anhidra; y opcionalmente, recuperar el morfinano de la sal. 25. Proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el morfinano es levorfanol. 26. Proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la sal hidratada del morfinano es dihidrato de tartrato de levorfanol. 27. Proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la sal de morfinano es tartrato de levorfanol . 28. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el solvente acuoso es agua. 29. Proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el solvente acuoso es agua.