MX2007001222A - Metodos de liberacion de farmacos asistidos con un dispositivo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe la administracion simultanea o secuencial de los agentes terapeuticos o de diagnostico usando diferentes dispositivos en combinacion con una formulacion quimica que incorpora o usa agentes quimicos vasodilatadores como parte del vehiculo de liberacion del farmaco. Los metodos incluyen la adicion de varios agentes vasodilatadores y vasoconstrictores para mejorar el suministro de tejido sistemica o localizada de agentes de diagnostico en un cuerpo por medio del uso de un aparato o dispositivo.

Description

MÉTODOS DE LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ASISTIDOS CON UN DISPOSITIVO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el suministro transdérmica de sustancias terapéuticas o de diagnóstico usando aparatos o dispositivos para asistir en el suministro, que incluyen iontoforesis, sonoforesis, jeringas y agujas y dispositivos de micro-agujas. En particular, esta invención describe los perfiles de liberación mejorada para las sustancias de fármacos cuando estos agentes se formulan para incluir un agente químico vasomodulador, con el propósito de inducir una respuesta vasodilatadora o vasoconstrictora en el área del tejido que se ha expuesto a la aplicación del fármaco (por ejemplo, sitio de inyección) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración de sustancias de fármacos a través de la piel para la circulación sistémica del fármaco o para una liberación localizada se ha practicado durante muchos años, a través del uso de jeringas y agujas. Sin embargo, el acto físico de introducir una aguja en la piel tiene ciertas reacciones negativas obvias, que incluyen dolor y malestar, así como efectos secundarios negativos potenciales para el tejido localizado, como resultado del trauma de la ruptura REF. : 178129 física debido a la aguja relativamente grande que penetra la piel . Se han desarrollado otros dispositivos que también promueven la eficiencia de el suministro del fármaco transdérmica, que incluyen sonoforesis e iontoforesis. Estos métodos tienen ciertas ventajas sobre el método de jeringa y aguja que no rompen la piel, sin embargo también hay desventajas inherentes a estas tecnologías, que incluyen algo de irritación de la piel asociada con los adhesivos y la ruptura del tejido debido a las energías involucradas con el suministro. Además, hay limitaciones en cuanto a estas tecnologías relacionadas con la velocidad de administración del fármaco y la necesidad asociada de permanecer unido a un aparato externo durante la administración. La capa de estrato corneo de la piel se ha identificado como la barrera que limita la velocidad para el suministro exitosa transdérmica del fármaco. Las tecnologías listadas anteriormente se dirigen a esta capa de barrera a través del movimiento asistido con energía de las moléculas del fármaco a través de esta barrera. Otras han incluido el uso de diferentes químicos vasoactivos para asistir en el suministro optimizada de las moléculas del fármaco, ya sea mediante el suministro localizada o sistémica (Patente U.S. No. 5,302,172) . La inclusión de sustancias vasodilatadoras en el vehículo de liberación transdérmica se ha descrito que es útil para las eficiencias mejoradas en el suministro transdérmica de fármacos (Patente U.S. Nos. 5,460,821; 5,645,854; 5,853,751 y 6,635,274). Sin embargo, hay límites para las capacidades de algunos de estos sistemas, ya sea con o sin el uso de químicos vasoactivos para lograr una liberación transdérmica del fármaco exitosa como resultado de la barrera significativa presentada por el estrato corneo. Estas moléculas de fármacos incluyen las moléculas que son más grandes de tamaño físico y aquellas con cargas iónicas significativas y aquellas con una estructura cuaternaria compleja.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención identifica los métodos que se emplearán para mejorar la eficiencia de el suministro transdérmica de fármacos usando químicos vasoactivos en el vehículo de liberación o en conjunto con el vehículo de liberación. En particular, los mejoramientos en la eficiencia de liberación se enfocan en la inclusión y el uso de químicos vasoactivos con los dispositivos diseñados para asistir en el paso a través del estrato corneo. Estos dispositivos pueden incluir, pero no se limitan a, las jeringas y agujas y dispositivos de micro eringa con calibres de tamaño 30 y más grandes, con diámetros de aguja más pequeños. Esto puede incluir cualquier dispositivo que usa un dispositivo físico usado para penetrar el estrato corneo y/u otras capas de la piel, después del pre-tratamiento simultáneo o subsecuente del área inyectada con una formulación farmacéutica que contiene la molécula del fármaco activo y también una sustancia química vasoactiva. El químico vasoactivo puede introducirse en el área inyectada, ya sea antes o simultáneamente a, o después de la introducción de la molécula del fármaco activo. Los métodos descritos en esta invención incluyen las composiciones de los fármacos y sustancias químicas vasoactivas en las formas que son típicas asociadas con las formulaciones farmacéuticamente aceptables, suficientes para alcanzar el nivel deseado de vasodilatación o vasoconstricción optimizada y también suficientes para alcanzar el suministro farmacológica deseada de la molécula del fármaco activo. Esta invención describe los métodos necesarios para la inclusión de químicos vasoactivos como parte de una formulación de liberación del fármaco transdérmica en conjunto con cualquier dispositivo de penetración física de la piel o estrato corneo, que incluyen, pero no se limitan a agujas y micro-agujas y sus dispositivos asociados. La eficiencia y la amplitud de la aplicación de uso y el resultado para la técnica anterior ha sido incrementado mediante la presente invención al incluir un intervalo más amplio de fármacos y agentes que pueden suministrarse de forma transdérmica. Estas clases de fármacos y agentes incluyen compuestos y agentes macromoleculares u otras moléculas de fármacos cuyas características químicas se excluyeron anteriormente de ser incorporadas en la formulación o configuración de la técnica anterior para el propósito de liberación transdérmica del fármaco. Más específicamente, la presente invención combina los elementos funciones del sistema de liberación transdérmica de fármacos que puede realizarse en más de una capacidad funcional, para lograr los resultados de liberación de un fármaco o agente terapéutico o de diagnóstico a través de la piel y en los fluidos corporales. El establecimiento de las moléculas multi-funcionales como parte del sistema de liberación introduce un mayor grado de flexibilidad en el sistema. El tamaño molecular del complejo de liberación puede reducirse y pueden alterarse las características químicas del complejo de liberación. La reducción correspondiente en el tamaño del complejo de liberación permite la consideración de introducir una molécula de fármaco o agente activo con un peso molecular mayor. Esta expansión en el peso molecular de la molécula del fármaco activo puede prolongarse a las macromoléculas (por e emplo, proteínas y fragmentos de péptidos) . Las ventajas de la presente invención sobre la técnica anterior tienen implicaciones para el suministro de los fármacos y agentes activos, tales como grandes moléculas orgánicas, que incluyen péptidos y proteínas (por ejemplo, insulina, eritropoyetina, interferón, hormonas de crecimiento). Además, hay ventajas en la incorporación de una sustancia vasodilatadora en la capa dérmica o subcutánea de la piel en combinación con la molécula del fármaco activo, con un índice de biodisponibilidad mejorado y también con respecto a la velocidad con la que el fármaco puede introducirse en la corriente sanguínea. La adición de un vasodilatador químico puede mejorar significativamente la eficiencia y también mejorar la cinética de la captación del fármaco.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención describe la incorporación de una sustancia química vasoactiva en la formulación terapéutica o de diagnóstico que está siendo liberada de manera transdérmica con la ayuda de un dispositivo, tal como, pero no se limitan a, una aguja y jeringa o un dispositivo de tipo microjeringa .

La aplicación de los fármacos y sustancias de fármacos a la piel, con el blanco deseado del tejido localizado en, y adyacente a la piel o la corriente sanguínea para la circulación sistémica, es el objetivo de esta solicitud e invención. Las inyecciones subcutáneas con una aguja estándar son efectivas en términos de obtener la biodisponibilidad de virtualmente todas las moléculas de fármacos, sin considerar el tamaño o la forma física. Sin embargo, hay desventajas en este método, que incluyen dolor, malestar, infecciones y sangrado inadvertido. A pesar de las limitaciones de este proceso estándar y aceptado, hay desventajas, tales como el evitar de la capa de estrato corneo de la piel, que sirve como una barrera primaria para la entrada transdérmica de cualquier sustancia en el cuerpo. Como resultado, hay un nivel de consistencia con este método que se desea y se acepta, el resultado primario es el dolor y la inconveniencia de usar una jeringa y aguja. Las micro-agujas se han desarrollado para el suministro de las sustancias de fármacos, que sirven para cruzar la capa de estrato corneo de la piel, sin penetrar en la capa subcutánea. Este método también tiene ventajas con la reducción en el malestar o dolor con las inyecciones y también ofrece la ventaja de seguridad con poca preocupación acerca del uso cruzado o uso secundario del dispositivo para propósitos además del propósito original. Una limitación de este dispositivo de micro-aguja y las variantes del dispositivo es que la baja eficiencia de el suministro de algunos fármacos en el cuerpo sigue a la deposición de la sustancia del fármaco en la capa epidérmica y dérmica superior, para el suministro del tejido sistémica o localizada . Esta invención incorpora únicamente los avances realizados en la tecnología de microagujas y se ha acoplado con los avances realizados en la tecnología de liberación del fármaco sin el dispositivo, para el uso en la tecnología de liberación de sustancias o de fármacos dérmicos, para elevar la eficiencia del proceso asistido por micro-agujas al nivel para el uso clínico efectivo. En particular, el uso de micro-agujas ofrece varias ventajas enfocadas en los campos terapéuticos y de diagnóstico, cuando el objetivo es suministrar sustancias de peso molecular mayor, tales como, pero no se limitan a proteínas, péptidos, ADN o ARN. Estas moléculas no son buenas candidatas para el suministro transdérmica debido a su incapacidad de cruzar el estrato corneo ya que son grandes y por lo regular son moléculas solubles en agua. Ambas características las hacen en desacuerdo con la compatibilidad química y física con el estrato corneo de la piel. Ha habido múltiples ejemplos de estas clases de moléculas que se liberan por medios de inyección en la piel y el tejido que rodea a la piel como un método para introducirlas en el cuerpo. En muchos casos esto ha sido aceptable, sin embargo, el protocolo requiere un número de inyecciones, como en el caso de vacunaciones o aun para algunas indicaciones de terapia de genes. Sin embargo, en muchos casos para el tratamiento de las condiciones y enfermedades médicas, la necesidad de introducir moléculas de fármacos, incluyendo proteínas y péptidos, en el cuerpo, se requiere varias veces al día, lo que en cambio, requiere que el paciente o el médico inyecte el fármaco en la capa subcutánea de la piel, con todo el dolor o malestar asociado, tal como en el ejemplo de la diabetes insulinodependiente. La incorporación de las sustancias vasoactivas en la formulación del fármaco se ha demostrado que mejora la eficiencia de liberación como la distribución de tejido sistémico o localizado. La inyección de fármacos asistida por microagujas ha evitado muchos de los aspectos negativos de las inyecciones con aguja estándar, pero en muchos casos, carece de la eficiencia de liberación. Esta invención describe el método que se usará para la incorporación de las sustancias químicas vasoactivas en una formulación de fármaco que va a suministrarse en la epidermis, debajo del estrato corneo, con el propósito y objetivo de mejorar el suministro de las sustancias del fármaco depositadas en tal tejido. La introducción de los químicos vasoactivos en una formulación farmacéutica liberada en el tejido de la piel, ya sea con la sustancia del fármaco en la misma formulación o en forma separada, por adelantado o subsecuente a la inyección de la sustancia del fármaco, mejora el suministro del fármaco en la corriente sanguínea y también más profunda en el tejido de la piel . La formulación que contiene los químicos vasoactivos también contendrá químicos de mejoramiento de la penetración pasivos, que pueden elegirse de la clase de lípidos y similares a lípidos o moléculas derivadas de lípidos, que incluyen liposomas y emulsiones a base de lípidos e hidrogeles asociados con lípidos. Además, puede haber otros agentes químicos diseñados para interrumpir o desorganizar la arquitectura del tejido de la piel y promover la penetración de las sustancias del fármaco a través de la piel . Hay diferentes formatos para el uso de esta invención para el suministro de diferentes fármacos, dependiendo de los perfiles de farmacología deseados para tal fármaco y también, dependiendo de las interacciones del fármaco con las otras partes componentes de la formulación de mejoramiento de el suministro. En un ejemplo, donde el fármaco es estable en presencia del químico vasodilatador y también en presencia de las otras partes componentes de la formulación, entonces éste puede prepararse como una formulación simple. El fármaco combinado, vasodilatador, agentes de mejoramiento de la penetración y otros químicos de formulación, pueden prepararse en el depósito de un dispositivo de microaguja antes de la aplicación y después administrarse aplicando la microaguja a la piel e inyectando el fármaco. Por el contrario, pueden existir otras moléculas de fármacos, cuya química indica que no pueden ser estables durante un periodo práctico para las formulaciones de fármacos estándares, ya sea a temperatura ambiente o a una temperatura de almacenamiento disminuida cuando se preparan en presencia del o los vasodilatadores o los otros químicos componentes de la formulación de liberación. En este ejemplo, después la molécula del fármaco se prepara en una solución estándar, que se ha demostrado que mantiene la integridad de la molécula del fármaco, y esta se inserta sola en el depósito de un dispositivo de microaguja. La formulación que mejora el suministro del fármaco, que contiene el vasodilatador, los químicos mejoradores de la penetración y otros químicos de soporte para la formulación, se prepara como se describe, y se introduce en un depósito separado para un dispositivo de microaguja. La administración de la molécula del fármaco se lleva a cabo introduciendo primero la molécula del fármaco en la piel con el dispositivo, seguido de la aplicación de la formulación de mejoramiento de el suministro del fármaco usando el dispositivo de microaguja separado al área de la piel. La secuencia de tal formulación para el suministro primero se determina empíricamente a través de la experimentación. De manera alternativa, puede aplicarse un nuevo dispositivo compuesto de microagujas y dos depósitos separados para las dos formulaciones, simultáneamente con una sola aplicación, por medio de las mismas microagujas, usando la construcción de división del dispositivo que separa las formulaciones entre sí, y también, de la porción de la microaguja del dispositivo hasta el momento de la aplicación. En una aplicación similar, pero diferente de esta tecnología, las formulaciones que contienen vasodilatadores y los químicos que mejoran la penetración pueden incorporarse en los dispositivos usando iontoforesis y sonoforesis. En estos ejemplos, los perfiles farmacocinético o farmacodinámico del fármaco determinan las concentraciones usadas para los químicos de mejoramiento, tales como vasodilatadores y también los mejoradores de penetración, para asegurar que el efecto de la corriente eléctrica o las ondas de sonido se mejoró por la presencia de la formulación de mejoramiento vasodilatadora. La molécula del fármaco activo puede incluirse en la misma formulación construida para el suministro de la sustancia química vasoactiva, sin embargo, dependiendo de varios factores, que incluyen la posible labilidad y estabilidad química o micro-ambiental de la sustancia del fármaco, la sustancia del fármaco puede prepararse en solución salina fisiológica u otro vehículo químico formulado que sería compatible con la inyección subsecuente en el cuerpo usando una aguja y jeringa y/o con un dispositivo de microaguja u otro dispositivo construido para penetrar físicamente el estrato corneo y/u otras capas del tejido de la piel, con el propósito de depositar la sustancia del fármaco en el tejido de la piel viva. Las sustancias del fármaco vasoactivas que se incluirán en la formulación química pueden incluir, pero no se limitan a: amrinona, L-arginina, sulfato de bametan, fumarato de bencilclano, hemisuccinato de benfurodil, nicotinato de bencilo, clorhidrato de buflomedil, clorhidrato de bufenina, clorhidrato de butalamina, citrato de cetiedil, ciclonicato, maleato de cinepazida, ciclandelato, dicloroacetato de diisopropilamonio, nicotinato de etilo, hepronicato, nicotinato de hexilo, tartrato de ifenprodil, nicotinato de inositol, clorhidrato de isoxsuprina, calidinogenasa, nicotinato de metilo, oxalato de naftidrofurilo, citrato de nicametato, niceritrol, nicoboxil, nicofuranosa, alcohol nicotinílico, tartrato de alcohol nicotinílico, óxido nítrico, nonivamida, oxpentifilina, papaverina, papeverolina, pentifilina, peroxinitrito, pinacidil, pipratecol, propentofiltina, raubasina, suloctidil, teasuprina, clorhidrato de timoxamina, nicotinato de tocoferol, tolazolina, nicotinato de xantinol, diazóxido, hidralazina, minoxidil y nitroprusida sódica. Los agentes que actúan centralmente incluyen clonidina, cuanaberz, y metil dopa . Los agentes de bloqueo del adrenorreceptor alfa incluyen indoramina, fenoxibenzamina, fentolamina y prazosin. Los agentes de bloqueo de neuronas adrenérgicas incluyen bedmidina, debrisoquina y guanetidina. Los inhibidores de ACE incluyen benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril y ramipril. Los agentes de bloqueo de ganglios incluyen pentolinio y trimetafan. Los bloqueadores del canal de calcio incluyen amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina y verapamil. Las prostaglandinas incluyen: prostaciclina, trombuxano A2 , leucotrienos, PGA, PGAl, PGA2 , PGEl, PGEl, PGD, PGG y PGH. Los análogos de la angiotensina II incluyen saralasina. Otros vasodilatadores incluyen nitroglicerina, labetalol, trazida, dinitrato de isosorburo, tetranitrato de pentaeritritol, digitalis, hidralazina, diazóxido y nitroprusida sódica. Este elemento puede servir exclusivamente como el agente de vasodilatación o también, además puede tener otra función para el complejo de liberación, tales como penetración, como el agente del fármaco activo, o unión del complejo de liberación. Pueden usarse uno o más vasodilatadores o vasodilatadores químicamente modificados en el complejo de liberación en cualquier momento para una formulación, con el propósito de suministrar transdérmicamente una molécula o agente de fármaco activo. Por lo regular la concentración de vasodilatador que se introducirá en la formulación oscilará entre aproximadamente 0.0005% y aproximadamente 5%, siendo la concentración más específica determinada de forma empírica con el vasodilatador deseado. Los mejoradores de penetración que pueden usarse como parte del vehículo de liberación del fármaco y/o como parte del componente vasoactivo del proceso de liberación pueden incluir, por ejemplo, únicamente pero no se limitan a: ácidos grasos individuales o fosfolípidos o aceites de extractos de plantas o una mezcla de aceite/alcohol de extracto de planta. Los ácidos grasos apropiados incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a: ácidos linoleicos, ácidos linolénicos, ácidos oleicos, ácidos esteáricos y ácidos mirísticos. Los fosfolípidos incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a: fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina. Los aceites de extractos de plantas incluyen aceite de cacahuate, cáñamo, barrag, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soya, aceite de monoi y aceite de macadamia, siendo preferido el aceite de oliva. Los alcoholes apropiados para la mezcla de aceite/alcohol del extracto de planta incluyen alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol metílico y hamamelis. El aceite de oliva mezclado con el alcohol isopropílico es una mezcla de aceite vegetal/alcohol preferida. El eucaliptol es un ejemplo adicional apropiado de una mezcla de aceite vegetal/alcohol. Las relaciones apropiadas del aceite vegetal : alcoholes oscilan de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:10, de preferencia 1:2. Las cantidades apropiadas del aceite de extracto de planta o mezcla de aceite de extracto de planta/alcohol en el complejo de liberación oscilan de aproximadamente 1% a aproximadamente 66% en peso, más preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 33.3% en peso. Este componente puede servir exclusivamente como el agente de penetración o también puede tener además, otra función para el complejo de liberación, tal como vasodilatación, como el agente de fármaco activo o unión del complejo de liberación. Pueden usarse uno o más agentes de penetración o agentes de penetración modificados químicamente en cantidades o relaciones variadas con respecto a las otras partes componentes en el complejo de liberación del fármaco en cualquier momento. La molécula del agente de penetración también puede servir en cualquiera de las otras funciones críticas para el sistema de liberación, incluyendo la de la molécula del fármaco activa, vasodilatador y/o agente aglomerante. El tercer elemento del complejo de liberación es el ingrediente activo. El término "ingrediente activo" se usa en la presente para indicar cualquier material o composición deseada que va a suministrarse de forma transdérmica, especialmente los fármacos terapéuticos y los agentes de diagnóstico y especialmente las sustancias del fármaco que son físicamente grandes y difíciles de suministrar transdérmicamente sin la ayuda de un dispositivo. Ejemplos de los ingredientes activos que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: insulina, hormona de crecimiento, eritropoyetina, interferones, fragmentos de péptidos, ARN, ADN y fragmentos de ADN, albúmina, queratina, colágenos, plásmidos, proteínas terapéuticas, anticuerpos, fragmentos Fab de anticuerpos, porciones Fc de anticuerpos, tolazolina, L-arginina, nicotinato de tocoferol, nicotinato de metilo, nicotinato de hexilo, papaverina, nitroprusida sódica, acetilcolina, lidocaína, tetracina, benzocaína, tiabendazol, hidrocortisona, esteroides, hormonas y moléculas antisentido. La formulación de liberación transdérmica puede incluir opcionalmente un cuarto componente primario en la forma de un polímero o una molécula estabilizadora química. Esta sustancia se diseña para ser compatible con la composición del resto de los químicos en la formulación y será también simultáneamente bio-lábil y se degradará una vez que el material esté en la piel o permanecerá sobre la superficie de la piel como una barrera oclusiva. Ejemplos de los polímeros apropiados incluyen, pero no se limitan a: carbopol, pemulen, hidroxietilcelulosa, polímero u-care y gomas solubles en agua (por ejemplo, gomas agar, arábiga, algarrobo, CMC, carrageninas, ghatti, guar, karaya, kadaya, algarroba, tragacanto y xantana) . El agente aglomerante debería usarse en una cantidad que oscila de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso, más preferentemente 1-2%. El polímero puede servir exclusivamente como el agente aglomerante o además, también puede tener otra función para el complejo de liberación, tal como vasodilatación, penetración o como el agente de fármaco activo del complejo de liberación.

EJEMPLO 1 Ácido oleico (5%), ácido gama linolénico (5%), colesterol (1%), mentol (5%), Lipomulse 165 (2%) y alcohol cetílico (2%) se mezclan a 40°C durante 30 minutos y se mezclan hasta la homogeneidad. Un recipiente separado que contiene Pemulen (1%) y propilenglicol (10%) se mezcla hasta la homogeneidad y después se adiciona al primer recipiente para formar una emulsión. Una tercera mezcla de tolazolina (1%), papaverina (0.5%) se adiciona en propilenglicol (5%) y agua desionizada (56.5%). Después se mezcla hasta la homogeneidad durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente. Se disuelven 100 µg de la hormona de crecimiento humano recombinante en solución salina fisiológica (1%) . La hormona de crecimiento se adiciona a la formulación del vehículo de liberación principal, se mezcla hasta la homogeneidad. Se introduce una alícuota de 1 g en un depósito en un dispositivo de aguja de jeringa de calibre 29 de 1 ce y se inyecta en el tejido subcutáneo para el suministro.

EJEMPLO 2 Ácido oleico (5%) , ácido gama linolénico (5%) , colesterol (1%) , mentol (5%) , Lipomulse 165 (2%) y alcohol cetílico (2%) se mezclan a 40°C durante 30 minutos y se mezclan hasta la homogeneidad. Un recipiente separado que contiene Pemulen (1%) y propilenglicol (10%) se mezcla hasta la homogeneidad y después se adiciona al primer recipiente para formar una emulsión. Una tercera mezcla de tolazolina (1%), papaverina (0.5%) se adiciona en propilenglicol (5%) y agua desionizada (56.5%). Después se mezcla hasta la homogeneidad durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente. Se disuelven 100 µg de la hormona de crecimiento humano recombinante en solución salina fisiológica (1%) . La hormona de crecimiento se adiciona a la formulación del vehículo de liberación principal, se mezcla hasta la homogeneidad. Se introduce una alícuota de 1 g en un depósito en un dispositivo de microaguja, diseñado para suministrar una cantidad precisa de material . El dispositivo se coloca en contacto con la piel y la mezcla compuesta del fármaco y el vehículo de formulación de liberación del fármaco vasoactivo se administran simultáneamente.

EJEMPLO 3 Ácido oleico (5%) , ácido gama linolénico (5%) , colesterol (1%), mentol (5%), Lipomulse 165 (2%) y alcohol cetílico (2%) se mezclan a 40°C durante 30 minutos y se mezclan hasta la homogeneidad. Un recipiente separado que contiene Pemulen (1%) y propilenglicol (10%) se mezcla hasta la homogeneidad y después se adiciona al primer recipiente para formar una emulsión. Una tercera mezcla de tolazolina (1%), papaverina (0.5%) se adiciona en propilenglicol (5%) y agua desionizada (56.5%). Después se mezcla hasta la homogeneidad durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente. Una preparación separada de la molécula del fármaco activo (por ejemplo, 0.1% de insulina humana), disuelta en solución salina fisiológica (1%) se adiciona a la formulación de liberación del fármaco en un depósito separado y discreto en el dispositivo de liberación. Esta formulación farmacéutica (0.1-2 g de cada vehículo de liberación del fármaco) se aplica a un depósito en un dispositivo de microaguja, diseñado para suministrar una cantidad precisa de material. El dispositivo se coloca en contacto con la piel y ambos depósitos se adicionan al tejido de la piel por medio de la acción del dispositivo simultáneamente.

EJEMPLO 4 Ácido oleico (15%) , ácido gama linolénico (5%) , colesterol (2%), mentol (10%), Lipomulse 165 (2%) y alcohol cetílico (2%) se mezclan a temperaturas elevadas y se mezclan hasta la homogeneidad. Un recipiente separado que contiene hidroxietilcelulosa (2%) y propilenglicol se adiciona al primer recipiente para formar una emulsión. Una tercera mezcla de tolazolina (0.1%), papaverina (0.2%) y nicotinato de tocoferol (0.5%) se adiciona en propilenglicol y agua. Después se mezcla hasta la homogeneidad durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente. Una preparación separada de la molécula del fármaco activo (por ejemplo, 0.1% de insulina recombinante de humano), disuelta en solución salina fisiológica se adiciona a la formulación de liberación del fármaco en un depósito separado y discreto en el dispositivo de liberación. Esta formulación farmacéutica (0.1-2 g de cada vehículo de liberación del fármaco) se aplica a un depósito en un dispositivo de microaguja, diseñado para suministrar una cantidad precisa de material. El dispositivo se coloca en contacto con la piel y los contenidos del depósito que contienen las sustancias vasoactivas se adicionan al tejido de la piel. Después de un periodo de 10 minutos, los contenidos del depósito que contienen la insulina se adicionan al mismo sitio del tejido de la piel.

EJEMPLO 5 Ácido oleico (15%) , ácido gama linolénico (5%) , colesterol (2%) , mentol (10%) , Lipomulse 165 (2%) y alcohol cetílico (2%) se mezclan a temperaturas elevadas y se mezclan hasta la homogeneidad. Un recipiente separado que contiene hidroxietilcelulosa (2%) y propilenglicol se adiciona al primer recipiente para formar una emulsión. Una tercera mezcla de tolazolina (0.1%), papaverina (0.2%) y nicotinato de tocoferol (0.5%) se adiciona en propilenglicol y agua. Después se mezcla hasta la homogeneidad durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente, después la preparación de la molécula del fármaco activo (por ejemplo, 0.1% de insulina recombinante de humano), disuelta en solución salina fisiológica se adiciona a la formulación de liberación del fármaco y nuevamente se mezcla hasta la homogeneidad. Esta formulación farmacéutica (0.1-2 g) se aplica a un depósito en un dispositivo de microaguja, diseñado para suministrar una cantidad precisa de material. El dispositivo se coloca en contacto con la piel y la mezcla compuesta del fármaco y el vehículo de formulación de liberación del fármaco vasoactivo se administran simultáneamente . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Método para el suministro de un ingrediente activo en la piel con un dispositivo que penetra la capa de estrato corneo, pero no la capa subcutánea, caracterizado porque comprende la etapa de mejorar el suministro del ingrediente activo a través de la capa subcutánea mediante la aplicación al sitio de liberación de un vasodilatador. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vasodilatador se aplica antes de suministrar el ingrediente activo.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vasodilatador se aplica simultáneamente con el suministro del ingrediente activo.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vasodilatador se aplica después de el suministro del ingrediente activo.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ingrediente activo se libera con una microaguja .
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ingrediente activo se libera con una jeringa y aguja.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende aplicar al sitio de liberación un agente mejorador de la penetración.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente de mejoramiento de la penetración se selecciona del grupo que consiste de liposomas, emulsiones a base de lípidos e hidrogeles asociados con lípidos.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vasodilatador se adiciona a una formulación que comprende el ingrediente activo.