MX2007000742A - Composiciones capaces de inhibir especies reactivas de oxigeno y carbonilo. - Google Patents

Abstract

Se proveen composiciones terapeuticas. Las composiciones incluyen una molecula unica que puede exhibir propiedades secuestrantes y antioxidantes de carbonilo. Esto puede reducir efectivamente la inflamacion, el estres oxidativo y el estres de carbonilo, a fin de prevenir y/o tratar la enfermedad cardiovascular y las enfermedades inflamatorias en pacientes con enfermedades renales.

Description

COMPOSICIONES CAPACES DE INHIBIR ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO Y CARBONILO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a tratamientos médicos. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones terapéuticas utilizadas para tratamiento médico, tal como la terapia de diálisis. Debido a enfermedades, traumatismos u otras causas, el sistema renal de una persona puede fallar. En la insuficiencia renal de cualquier causa, existen varios desórdenes fisiológicos. El equilibrio de agua, minerales y la excreción de la carga metabólica diaria ya no resultan posibles en el caso de la insuficiencia renal. Durante la insuficiencia renal, se pueden acumular productos finales tóxicos del metabolismo del nitrógeno (por ejemplo, urea, creatinina, ácido úrico, y similares) en la sangre y en los tejidos. La insuficiencia renal y la función renal reducida se han tratado con diálisis. La diálisis remueve desechos, toxinas y exceso de agua del cuerpo que de otra manera se habrían removido mediante los riñones de funcionamiento normal. El tratamiento de diálisis para el reemplazo de las funciones del riñon resulta crítico para muchas personas debido a que el tratamiento mantiene con vida al paciente. Una persona con riñones deteriorados no podría continuar viviendo sin reemplazar al menos las funciones de filtración de los riñones.

La hemodiálisis, la hemofiltración y la diálisis peptoneal son tres tipos de terapias de diálisis generalmente utilizadas para tratar la pérdida de la función renal El tratamiento de hemodiáhsis remueve los desechos, las toxinas y el exceso de agua directamente de la sangre del paciente El paciente se conecta a una maquina de hemodiáhsis, y la sangre del paciente se bombea a través de la máquina Por ejemplo, se pueden insertar agujas o catéteres dentro de las venas y arterias del paciente para conectar el flujo de sangre hasta y desde la maquina de hemodialisis A medida que la sangre pasa a través de un diahzador en la máquina de hemodiáhsis, el dializador remueve los desechos, las toxinas y el exceso de agua de la sangre del paciente y devuelve la sangre para que se infunda de nuevo dentro del paciente Una gran cantidad de dialisato, por ejemplo aproximadamente 90-120 litros, se utiliza por la mayoría de las máquinas de hemodiáhsis para dial iza r la sangre durante una sola terapia de hemodiálisis A continuación el dialisato consumido se descarta El tratamiento de hemodiálisis dura varias horas y generalmente se lleva a cabo en un centro de tratamiento aproximadamente tres veces por semana La hemofiltración es una técnica de limpieza de la sangre basada en la convección El acceso a la sangre puede ser venovenosa o artepovenosa A medida que la sangre fluye a través del hemofiltro, un gradiente de presión de transmembrana entre el compartimiento de la sangre y el compartimiento del ultraf iltrato causa que el agua del plasma se filtre a través de la membrana altamente permeable. A medida que el agua atraviesa la membrana, la misma conduce moléculas pequeñas y grandes a través de la membrana y de este modo limpia la sangre. Una cantidad excesiva de agua del plasma se elimina por filtración. Por lo tanto, a fin de mantener el agua del cuerpo equilibrada, el fluido se debe sustituir continuamente mediante una solución de electrolito equilibrado (fluido de reemplazo o de sustitución) que se infunda de modo intravenoso. Este fluido de sustitución se puede infundir ya fuere dentro de la línea de sangre arterial que conduce al hemofiltro (predilución) o dentro de la línea de sangre venosa que sale del hemofiltro. La diálisis peritoneal utiliza una solución de diálisis estéril o "dialisato", que se infunde dentro de la cavidad peritoneal de un paciente y en contacto con la membrana peritoneal del paciente. Los desechos, las toxinas y el exceso de agua pasan de la corriente sanguínea del paciente a través de la membrana peritoneal y dentro del dialisato. La transferencia de desechos, toxinas, y el exceso de agua de la corriente sanguínea dentro del dialisato ocurre debido a la difusión y osmosis durante un período de espera ya que un agente osmótico en el dialisato crea un gradiente osmótico a través de la membrana. Más adelante el dialisato consumido se drena de la cavidad peritoneal del paciente para remover los desechos, las toxinas y el exceso de agua del paciente. Existen diversos tipos de terapias de diálisis peritoneal, incluyendo la diálisis peritoneal continua ambulatoria ("CAPD") y la diálisis peritoneal automatizada. La CAPD es un tratamiento de diálisis manual, en donde el paciente conecta el catéter a una bolsa de dialisato fresco e infunde manualmente dialisato fresco a través del catéter u otro dispositivo de acceso adecuado y dentro de la cavidad peritoneal del paciente. El paciente desconecta el catéter de la bolsa de dialisato fresco y permite que el dialisato permanezca dentro de la cavidad para transferir los desechos, las toxinas y el exceso de agua de la corriente sanguínea del paciente a la solución de dialisato. Después de un período de espera, el paciente drena el dialisato consumido y luego repite el procedimiento de diálisis manual. Los conjuntos de tubería con conectores en "Y" para la solución y las bolsas de drenaje se encuentran disponibles que pueden reducir la cantidad de conexiones que el paciente debe realizar. Los conjuntos de tubería pueden incluir bolsas pre-adheridas incluyendo, por ejemplo, una bolsa vacía y una bolsa llena de dialisato. En la CAPD, el paciente realiza varios ciclos de drenaje, llenado y espera durante el día, por ejemplo, aproximadamente cuatro veces por día. Cada ciclo de tratamiento, que incluye un drenaje, llenado y espera, lleva aproximadamente cuatro horas. La diálisis peritoneal automatizada es similar a la diálisis peritoneal ambulatoria continua por cuanto el tratamiento de diálisis incluye un ciclo de drenaje, llenado y espera. Sin embargo, una máquina de diálisis automáticamente realiza tres o más ciclos de tratamiento de diálisis peritoneal, típicamente durante la noche mientras el paciente duerme Con la diálisis peptoneal automatizada, una maquina de diálisis automatizada se conecta de manera fluida a un catéter implantado La máquina de diálisis automatizada se conecta también de manera fluida a una fuente o bolsa de dial isato fresco y a un drenaje de fluido La máquina de diálisis bombea diahsato consumido desde la cavidad peptoneal, a través del catéter, al drenaje A continuación la máquina de diálisis bombea día 11 sato fresco desde la fuente de dialisato, a través del catéter, y dentro de la cavidad peptoneal del paciente La máquina automatizada permite que el diahsato permanezca dentro de la cavidad de manera tal que se pueda llevar a cabo la transferencia de desechos, toxinas y exceso de agua desde la corriente sanguínea del paciente a la solución de dialisato Una computadora controla la máquina de diálisis automatizada de manera tal que el tratamiento de diálisis ocurre automáticamente cuando el paciente se encuentra conectado a la máquina de diálisis, por ejemplo, cuando el paciente esta dormido Es decir, el sistema de diálisis automáticamente y consecutivamente bombea fluido dentro de la cavidad peptoneal, permite para la espera, bombea fluido fuera de la cavidad peptoneal, y repite el procedimiento Durante el tratamiento ocurrirán varios ciclos de drenaje, llenado y espera Asimismo, típicamente se utiliza un "último llenado" ("last fill") de volumen menor al final del tratamiento de diálisis automatizada, que permanece en la cavidad peptoneal del paciente cuando el paciente se desconecta de la máquina de diálisis por el día., La diálisis peptoneal automatizada libera al paciente de tener que realizar manualmente los pasos de drenaje, espera y llenado durante el día En general, las soluciones de diálisis peptoneal estándar contienen dextrosa a una concentración de 1,5 % a 4,25 % en peso para efectuar el transporte de agua y productos de desecho metabólicos a través de la membrana peptoneal La dextrosa generalmente se reconoce como un agente osmótico seguro y efectivo, particularmente para intercambios de espera cortos Si bien el uso de la diálisis, y otros métodos para tratar pacientes con enfermedad renal, proporciona tratamientos que permiten que los pacientes con insuficiencia renal sobrevivan, las composiciones y los métodos que se utilizan actualmente pueden no proporcionar todos los agentes terapéuticos necesarios para abordar la insuficiencia renal y otras enfermedades asociadas Por ejemplo, la mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal es varias veces mayor que en la población general Por ejemplo, la mortalidad cardiaca para pacientes con diálisis de 45 años de edad o menos es más de 100 veces mayor que en la población general Aún en las personas de edad avanzada, la mortalidad cardiovascular es por lo menos cinco veces mayor en la población que se encuentra en la etapa final de la enfermedad renal que en la población general Ver, por ejemplo, Foley R, Parfrey, Sarnak MJ, "Chnical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease" ("Epidemiología de enfermedad cardiovascular en la enfermedad renal crónica") Am J Kidney Dis 32 S112-S119, 1998 Además, los factores de riesgo tradicionales para la mortalidad cardiovascular en la población general tales como la hipertensión y la hipercolesterolemia no son buenos predictores en pacientes de diálisis mientras que los factores de riesgo no-tradicionales tales como los marcadores de inflamación y de nutrición son buenos predictores Una línea de evidencia sugiere que el estrés oxidativo y de carbonilo que se encuentran elevados en pacientes de diálisis desempeñan un rol principal en la producción de citoquinas inflamatorias En este respecto, es bien sabido que los productos de degradación de la glucosa bioincompatible ("GDPs") en fluidos para la diálisis peptoneal se producen durante la esterilización térmica y el almacenamiento Muchos GDPs son especies de carbonilo altamente reactivas ("RCS") hacia objetivos celulares, y resultan tóxicos tanto en un sentido general y a través de interacciones con proteínas y ácidos nucleicos Además, los compuestos de carbonilo se encuentran elevados en pacientes de diálisis debido a un metabolismo anormal y una evacuación disminuida. El estrés oxidativo es el resultado de un desequilibrio entre la producción de especies de oxígeno reactivo ("ROS") y mecanismos de defensa antioxidantes Se ha informado que el estrés oxidativo se encuentra aumentado en pacientes con insuficiencia renal El sistema antioxidante se encuentra severamente deteriorado en pacientes urémicos y se altera gradualmente con el grado de insuficiencia renal Los efectos de los ROSs y los RCSs se resumen en la Figura 1 El uso de agentes secuestrantes de carbonilo para eliminar los RCSs se ha informado generalmente Los antioxidantes, en general, se han utilizado también para reducir el estrés oxidativo en pacientes de diálisis Los mismos se han utilizado independientemente uno de otro Por lo tanto, existe una necesidad de proveer composiciones terapéuticas mejoradas que pueden inhibir tanto las especies de carbonilo reactivo como las especies de oxígeno reactivo, tales como en pacientes con enfermedades renales BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a composiciones terapéuticas Más específicamente, las composiciones se pueden utilizar efectivamente para inhibir la actividad de especies de oxígeno reactivo y carbonilo reactivo Esto puede proveer para una reducción en la inflamación, estrés oxidativo, estrés carbonilo y similares a un paciente al que se le ha administrado la composición durante la terapia, tal como la terapia de diálisis La molécula única puede incluir una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonilo, y una porción de enlace La porción de enlace une la porción antioxidante y la porción secuestrante de carbonilo La composición se puede proveer en cualquier forma adecuada, tal como en forma de solución, un producto administrado en forma oral, y similares En una modalidad, la presente invención provee una composición que incluye una única molécula capaz de inhibir una especie de oxigeno reactivo y una especie de carbonilo reactivo En una modalidad, la molécula de enlace determina las propiedades físico-químicas tales como solubilidad acuosa, equilibrio hidrofilico-hpofilico y similares La porcion de enlace puede incluir, por ejemplo, piperazina, pol?(et?lengl?col), lisina, una porción orgánica que contiene cargas positivas, una porcion orgánica que contiene cargas negativas, una porcion orgánica que contiene cargas negativas y positivas y combinaciones de los mismos En una modalidad, la porcion antioxidante incluye, por ejemplo, vitamina E, derivados de ácido cinámico pipdoxamina, flavonoides, ácido hpoico, antioxidantes, antioxidantes naturales, antioxidantes sintéticos, derivados de los mismos, similares y combinaciones de eso En una modalidad, la porcion secuestrante de carbonilo incluye, por ejemplo, un grupo aminooxi y un grupo 1 ,2-am?not?ol tal como grupo cisterna, grupo penicilamina y combinaciones de los mismos En una modalidad, la molécula única incluye un derivado de la vitamina E El derivado de la vitamina E puede estar compuesto por una porción en base a vitamina E y un grupo funcional secuestrante de carbonilo que se encuentran unidos por una porcion de enlace Alternativamente, el derivado de vitamina E puede incluir un compuesto en base a vitamina E que se ha modificado en forma de agua soluble En otra modalidad, se provee una solución de diálisis La solución de diálisis incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición capaz de inhibir una especie de oxígeno reactivo y una especie de carbonilo reactivo La composición, en una modalidad, incluye una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonilo, y una porcion de enlace que une la porción antioxidante y la porcion secuestrante carbonilo para formar una única molécula En una modalidad adicional, se provee una solución de diálisis peptoneal de dos partes La solución de diálisis de dos partes incluye una primera parte que incluye un agente osmótico, y una segunda parte que incluye un regulador de pH La primera parte y la segunda parte se mezclan antes de la infusión en un paciente en donde al menos una de la primera parte y la segunda parte incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición capaz de inhibir una especie de carbonilo reactivo y una especie de oxígeno reactivo En aún otra modalidad, se provee un método para producir una composición El método incluye preparar un compuesto en base a vitamina E, y procesar el compuesto en base a la vitamina E para producir una única molécula que resulta capaz de inhibir una especie de oxígeno reactivo y una especie de carbonilo reactivo En una modalidad, la composición incluye 2-(6-h?drox?-2,5,7,8- tetrametilcroman-2-il)-1-(aminoxi)etano; N-[2-(6-hidroxi-2, 5,7,8-tetrametilcroman-2-iletíl]-N'-(aminoacetil)-piperazina; N-[2-(6-hidrox¡-tetrametilcroman-2-¡l)etil]-N'-(cisteinil)-p¡perazina; N-[2-(6-hidroxi-tetrametilcroman-2-il)etil]-N'-(penicilamil)-piperazina, derivados de los mismos, similares y combinaciones de eso. Una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición se puede agregar a una solución de diálisis formando así una solución de diálisis lista para usar, en donde la solución de diálisis lista para usar puede incluir una solución de hemodiálisis, una solución de hemofiltración, una solución de hemodiafiltración, una solución de diálisis peritoneal y similares. En aún otra modalidad, se provee un método para proveer diálisis a un paciente. El método incluye proveer una solución de diálisis que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición en donde la composición resulta capaz de inhibir una especie de oxigeno reactivo y una especie de carbonilo reactivo; y utilizar la solución de diálisis durante la diálisis. Al paciente se le puede proveer diálisis, tal como hemodiálisis, hemofiltración, hemodiafiltración, diálisis peritoneal y similares. En una modalidad adicional, se provee un método para reducir la inflamación y el estrés oxidativo en un paciente con enfermedad renal. El método incluye proveer una solución de diálisis en donde la solución de diálisis incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que resulta capaz de inhibir una especie de oxígeno reactivo y una especie de carbonilo reactivo; y utilizar la solución de diálisis para administrar diálisis al paciente En aun otra modalidad adicional, la presente invención provee un método para reducir la inflamación sistémica en un paciente El método incluye proveer una composición que resulta capaz de inhibir una especie de oxigeno reactivo y una especie de carbonilo reactivo, y administrar la composición al paciente en una cantidad terapéuticamente efectiva para reducir la inflamación sistémica La composición se puede administrar a través de una vía oral, una vía intravenosa, una vía subcutánea, una vía intramuscular, similares y combinaciones de los mismos La composición se puede utilizar para tratar una enfermedad inflamatoria Una ventaja de la presente invención es proveer composiciones terapéuticas mejoradas Otra ventaja de la presente invención es proveer métodos mejorados de elaborar y utilizar composiciones terapéuticas que resultan capaces de inhibir especies de oxígeno reactivo y especies de carbonilo reactivo Aún otra ventaja de la presente invención es proveer soluciones de diálisis mejoradas que incluyen composiciones terapéuticas Aún otra ventaja de la presente invención es proveer métodos mejorados para realizar diálisis que incluyen administrar composiciones terapéuticas que exhiben propiedades secuestrantes y antioxidantes de carbonilo Una ventaja adicional de la presente invención es inhibir la actividad de especies de carbonilo reactivo y especies de oxígeno reactivo durante la terapia de diálisis. Una ventaja adicional de la presente invención es reducir la inflamación y el estrés oxidativo en pacientes con enfermedad renal.

Los aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se describen en, y resultarán aparentes a partir de la siguiente Descripción Detallada de la Invención y de las figuras.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una representación esquemática de la formación de ROSs, RCSs y efectos celulares de eso. La Figura 2 es una representación esquemática de la estructura química de las composiciones terapéuticas de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 3 es una representación esquemática del camino de reacción de los agentes secuestrantes de carbonilo de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 4 es una representación esquemática de un procedimiento de síntesis asociado con una composición terapéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 5 es una representación esquemática de un procedimiento de síntesis asociado con una composición terapéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 6 es una representación esquemática de un procedimiento de síntesis asociado con una composición terapéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 7 es una representación esquemática de un procedimiento de síntesis asociado con una composición terapéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 8 es una representación esquemática de un procedimiento de síntesis asociado con una composición terapéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 9 es una representación esquemática de un procedimiento de síntesis asociado con una composición terapéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Las Figuras 10A-10E son representaciones gráficas de las propiedades secuestrantes de carbonilo de composiciones terapéuticas de acuerdo con diversas modalidades de la presente invención. La Figura 11 ¡lustra una bolsa de solución de cámara múltiple que contiene una solución de diálisis de múltiples partes con una composición terapéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 12 ilustra una bolsa de solución de cámara múltiple con un sello desprendible que contiene una solución de diálisis de múltiples partes con una composición terapéutica de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 13 ilustra un método para realizar diálisis de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

Las Figuras 14A-14C ¡lustran fórmulas químicas que representan composiciones terapéuticas de acuerdo con diversas modalidades de la presente invención. La Figura 15 ilustra un contenedor de una sola cámara con la composición en forma de solución de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a composiciones terapéuticas. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones terapéuticas que presentan propiedades secuestrantes y antioxidantes de carbonilo. En este respecto, las composiciones terapéuticas se pueden utilizar efectivamente para inhibir la actividad de especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de carbonilo. Esto puede proporcionar una reducción terapéuticamente efectiva de la inflamación y el estrés oxidativo a un paciente que requiere y/o se encuentra en riesgo del mismo, tal como durante la terapia de diálisis. En general, las composiciones incluyen una única molécula que presenta la habilidad de inhibir tanto las especies de oxigeno reactivo como las especies de carbonilo reactivo. En una modalidad, la molécula única incluye una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonilo y una porción de enlace que une la porción antioxidante y la porción secuestrante de carbonilo. En la Figura 2 se ilustra una representación esquemática de la molécula única con la porción antioxidante, la porción secuestrante de carbonilo y la porción de enlace. Las diferentes partes componentes (por ejemplo, porción antioxidante, porción secuestrante de carbonilo y porción de enlace) de la estructura de la molécula única pueden incluir una variedad de materiales diferentes y adecuados. En una modalidad, la porción antíoxidante incluye vitamina E, derivados de ácido cinámico incluyendo ácido cafeico, ácido ferúlico y ácido sinápico, piridoxamina, flavanoides, incluyendo hesperetina y diosmin, ácido lipoico, derivados de eso, similares y combinaciones de eso. La porción de enlace, por ejemplo, incluye piperazina, poli(etilenglicol), lisina, una porción orgánica que contiene cargas positivas, una porción negativa que contiene cargas negativas, una porción orgánica que contiene cargas positivas y negativas, derivados de eso, similares y combinaciones de eso. La porción secuestrante de carbonilo, en una modalidad, incluye un grupo aminooxi, un grupo 1 ,2-am?notiol tal como grupo cisteína, grupo penícilamina, derivados de eso, similares y combinaciones de eso. El agente o la porción secuestrante de carbonilo puede actuar para ligar las especies de carbonilo reactivo en base a una cantidad de diferentes mecanismos dependiendo del agente secuestrante de de carbonilo tal como se ilustra en la Figura 3. Por ejemplo, un grupo amino puede ligar las especies reactivas de carbonilo a través de la formación de un Producto de Base de Schiff; un derivado aminooxi puede ligar las especies reactivas de carbonilo a través de la formación de un Producto de Oxima, y un derivado 1,2-aminotiol puede ligar las especies reactivas de carbonilo a través de la formación de un Producto de Tiazolidina Tal como se expone anteriormente, los agentes secuestrantes y antioxidantes de carbonilo se encuentran unidos a través de una molécula de enlace para formar una única molécula que presenta propiedades secuestrantes y antioxidantes de carbonilo Por ejemplo, la molécula única de la presente invención puede incluir un derivado de vitamina E compuesto por un compuesto de vitamina E que se encuentra unido a la porcion secuestrante de carbonilo a través del agente o porcion aglutinante Alternativamente, el derivado de vitamina E puede incluir un compuesto de vitamina E que se ha modificado a una forma soluble en agua Ejemplos de una variedad de diferentes derivados de vitamina E que son ilustrativos de la presente invención se muestran en las Figuras 14A, 14B, y 14C Ejemplos preferidos de derivados de vitamina E de acuerdo con una modalidad incluyen 2-(6-h?drox?-2,5 7,8-tetramet?lcroman-2-?l)-1 -(am?nox?)etano, N-[2-(6-h?drox?-2,5,7,8-tetramet?lcroman-2-?l)et?l]-N'-(am?noacet?l)-p?peraz?na, N-[2-(6-h?drox?-tetramet?lcroman-2-l)et?l]-N'-(c?ste?n?l)-p?peraz?na, N-[2-(6-h?drox?-tetramet?lcroman-2-l)et?l]-N'-(pen?c?lam?l)-p?peraz?na, derivados de los mismos, similares y combinaciones de eso Ejemplos de composiciones terapéuticas y métodos de preparar los mismos se proveen a continuación sin limitación de acuerdo con diversas modalidades de la presente invención.

SÍNTESIS Y PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO Los derivados objetivo de la vitamina E se sintetizaron tal como se describe en mayor detalle a continuación y tal como se identifican como compuestos VE-ONH2-1, VE-ONH2-2, VE-CYS-1, VE-PEN-1 conforme a diversas modalidades de la presente invención. A continuación se llevaron a cabo ensayos para evaluar las propiedades secuestrantes y antioxidantes de carbonilo de estos compuestos tal como se describe a continuación y de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Síntesis de VE-ONH2-1: La síntesis de VE-ONH2-1 se resume en el Esquema 1 tal como se ilustra en la Figura 4. El croman de inicio (compuesto 1) se preparó de acuerdo con el procedimiento que se revela en la Patente de los Estados Unidos Número 4.344.886, cuya revelación se incorpora en la presente por referencia. La conversión subsiguiente del grupo 2-hidroxietilo del compuesto 1 a la funcionalidad aminooxi ftaloil en el compuesto 2 se llevó a cabo bajo condiciones Mitsunobu empleando N-hidroxiftalimida, azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y PPh3 a -20°. La desprotección del compuesto 2 con hidracina proporcionó el producto objetivo VEONH2-1, tal como se describe en mayor detalle a continuación. Síntesis del COMPUESTO INTERMEDIARIO (compuesto 5): El compuesto intermediario (compuesto 5) se sintetizó de acuerdo con el Esquema 2 tal como se ilustra en la Figura 5. El tratamiento de croman (compuesto 1) con NaH en DMF seguido por clorometil metil éter proporcionó croman (compuesto 3). El grupo 2-hidroxietilo del compuesto 3 se convirtió a un grupo 2- etil p-toluensulfonato mediante reacción del compuesto 3 con cloruro de p-toluensulfonilo en presencia de trietilamína en cloroformo. La reacción subsiguiente del compuesto 4 con exceso de piperazina (2 equivalentes) produjo el compuesto intermediario (compuesto 5). Síntesis del COMPUESTO INTERMEDIARIO (compuesto 7): La síntesis del compuesto intermediario (compuesto 7) se resume en el Esquema 3 tal como se ilustra en la Figura 6. N-Hidroxiftalimida se convirtió a su sal de potasio mediante la reacción con K2CO3 en N-metilpírrolidona a 40°C. El tratamiento subsiguiente del potasio N-hidroxíftalimida con bromoacetato de tert-butilo a 50°C proporcionó ftalimidooxiacetato de tert-butilo (compuesto 6) en un rendimiento de 91%. La remoción del grupo tertbutilo del compuesto 6 con TFA/CHCI3 produjo ácido ftalimidooxiacético (compuesto 7) en un rendimiento cuantitativo. Síntesis de VE-ONH2-2: La síntesis de VE-ONH2-2 se resume en el Esquema 4 tal como se ilustra en la Figura 7. La condensación de croman (compuesto 5) con el compuesto 7 en presencia de DCC/HOSu en cloruro de metileno produjo el compuesto 8 conteniendo dos grupos protectores: metoximetilo para proteger la funcionalidad fenol y ftalimida para proteger la funcionalidad oxiamma. De este modo, la desprotección total del compuesto 8 para obtener VE-ONH2-2 se completó de la siguiente manera El grupo ftahmida se removió mediante hidracina para obtener el compuesto 9, seguido por un tratamiento del compuesto 9 con TFA/AcOH/H2O (1/2,4/0,6, v/v/v) para remover el grupo metoximetilo El producto VE-ONH2-2 que se obtuvo mediante esta vía se contaminó con una pequeña cantidad de producto que es un aducto de VE-ONH2-2 con formaldehído a través del grupo oxiamina El formaldehído se formó mediante la descomposición del grupo metoximetilo durante la desprotección Síntesis de VE-CYS-1 La síntesis de VE-CYS-1 se resume en el Esquema 5 tal como se ilustra en la Figura 8 La condensación del compuesto 5 con N-Boc-S-tptilcisteína en cloruro de metileno en presencia de DCC/HOBt proporcionó el compuesto 10 en un rendimiento del 81 % El tratamiento del compuesto 10 con TFA durante 5 minutos seguido por tpetilsilano proporcionó una mezcla de producto conteniendo el compuesto 11 como un producto principal y VE-CYS-1 como un producto menor Estos productos se identificaron por MS La presencia del compuesto 11 se debió a la reacción adicional de VE-CYS-1 con formaldehído derivado de la descomposición del grupo metoximetilo en TFA Para evitar la formación del compuesto 11, la desprotección del compuesto 10 se completó en dos pasos En el primer paso, el grupo metoximetilo se removió completamente y el grupo BOC se removió parcialmente utilizando HCl 1N (al menos 19 equivalentes de HCl), en el segundo paso, el producto crudo aislado en el paso 1 se trató con TFA/CH2CI2 seguido, por trietilsilano para obtener el producto objetivo VE-CYS-1 en un rendimiento de 78 % del compuesto 10. Síntesis de VE-PEN-1: La síntesis de VE-PEN-1 se resume en el Esquema 6 tal como se muestra en la Figura 9. La condensación del compuesto 5 con N-BOC-S-tritilpencilamina en cloruro de metileno en presencia de DCC/HOBt proporcionó el compuesto 13 en un rendimiento del 80 %. La desprotección del compuesto 13 se completó en dos pasos. En el primer paso, el grupo metoximetilo se removió completamente y el grupo BOC se removió parcialmente utilizando HCI-MeOH (1N); en el segundo paso, el producto crudo aislado (una mezcla de los compuestos 14a y 14b) del paso 1 se trató con TFA/CHCI3, seguido por trietilsilano para proporcionar el producto objetivo VE-PEN-1 en un rendimiento del 80 %. Síntesis de 2-(6-Hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)-1 - (ftalimidooxi) etano (compuesto 2): A una mezcla del compuesto 1 (3,5g, 14 mmoles), N-hidroxiftalimida en (2,85 g, 17,5 mmoles) y PPh3 (4,77 g, 18,2 mmoles) en THF (50 ml) enfriado a -20°C en un baño de hielo seco y etanol, se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (3,67 g, 18,2 mmoles), tal como se ilustra en la Figura 4. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Los solventes se evaporaron a sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc (250 ml). Se utilizó agua DI (5 x 200 ml) para lavar la capa orgánica y dos capas se separaron. La capa orgánica se evaporó a sequedad para proporcionar un producto de vidrio blanco que se purificó mediante una columna de gel de sílice con hexano y acetato de etilo (3/1) como solvente. El residuo obtenido después de la eliminación del solvente de las fracciones de cromatografía se secó bajo vacío elevado para obtener un sólido amarillo (compuesto 2) (2,4 g, 44 %). El compuesto se caracterizó con resonancia magnética nuclear y espectrometría de masa de la siguiente manera: 1) C-NMR (CDCI3): 11,61, 12,14, 12,56, 20,98, 24,41, 32,45, 37,75, 73,60, 75,31, 117,47, 118,9, 121,5, 123,04, 123,84, 129,28, 134,81, 145,22, 145,29, 164,03 ppm; 2) H-NMR (CDCI3): 1,34 (s, 3H), 1,6 (b, 10H), 1,90 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,15 (b, 10H), 4,4 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (m, 2H) ppm; y 3) MS (ESI): 369,3 [M + H] + , 418,2 [M + Na] + .

Síntesis de 2-(6-Hidrox?-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)-1 - (aminooxi) etano (VE-ONH2-1): El compuesto 2 (1,9 g, 4,8 mmoles) se disolvió en etanol (60 ml) y se agregó hidrazina (4,0 g, 125 mmoles) tal como se ilustra adicionalmente en la Figura 4. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el sólido blanco se removió por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad, y el residuo se disolvió en agua deionizada (DI) (100 ml). Se utilizó cloroformo (100 ml) para extraer el producto del agua DI. La capa orgánica se lavó con agua DI (2 x 100 ml) y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en HCI/MeOH (1 N, 10 ml), y el solvente se evaporó para obtener un sólido blanco. Este sólido blanco se agitó en éter etílico (10 ml) y se obtuvo VE-ONH2-1 (960 mg, rendimiento del 66 %) después de filtración y secado. El compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera: 1) C-NMR (CDCI3): 11,71, 12,2, 12,66, 21,04, 24,49, 32,45, 37,97, 72,48, 73,82, 117,48, 119,20, 121,78, 122,98, 145,17, 145,57 ppm; 2) H-NMR (CDCI3): 1,27 (s, 3H), 1,82 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,16 (t, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,93 (b, 2 NH, 10H) ppm; y 3) MS (ESI): 266,2 [M + H]\ Síntesis de 2-(6-Metoximetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il) etanol (compuesto 3): 2-(6-Hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il) etanol (compuesto 1) (13,95 g, 55,7 mmoles) se disolvió en DMF (125 mL) y se enfrió en un baño de hielo con una purga argón constante, tal como se muestra en la Figura 5. A la solución se le agregó hidruro de sodio (2,27 g, 94,6 mmoles), y se removió del baño de hielo y se agitó a RT durante 45 minutos. La solución se volvió a enfriar en un baño de hielo, y se le agregó clorometilmetileter (4,23 mL, 55,7 mmoles). La solución de reacción se removió del baño de hielo, y se agitó a temperatura ambiente. TLC (placas de gel de sílice 60 F25 ; hexano: acetato de etilo (1:1)) indicaron que la reacción se completó después de 3 horas, y por lo tanto, se avanzó de la siguiente manera. La solución de reacción se volcó en 2,0 L de agua, y esto se extrajo con 1,0 L de cloroformo. La capa acuosa se dejó durante la noche lo cual permitió que más material orgánico residual se separa de ésta, tal como se muestra en la Figura 5. Esta capa orgánica se separó de la capa acuosa, y se combinó con la fracción orgánica original. La capa acuosa se extrajo una vez más con 1,0 L de cloroformo. Cada una de las dos fracciones orgánicas se extrajo nuevamente con 250 mL de agua. Las fracciones orgánicas se combinaron y se concentraron a un aceite que pesó 12,52 g. El compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera: 1) CNMR (CDCI3): 12,49, 12,83, 13,75, 20,90, 23,68, 32,11, 42,44, 57,93, 59,53, 75,79, 99,93, 117,77, 123,09, 126,81, 128,66, 147,67, 147,75 ppm; 2) H-NMR (CDCI3): 1,28 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,37 (s, 10H), 2,63 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,85 (s, 2H) ppm; y 3) MS (ESI): 317,2 [M + Na] + , 611,5 [2M + Na] + - Síntesis de 2-(6-Metoximetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)etil ptoluenosulfonato (compuesto 4): 2-(6-metoximetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il) etanol (compuesto 3) (15,10 g, 51,3 mmoles) se diluyó en 60 mL de cloroformo, y se le agregó trietilamina (14,3 mL, 103 mmoles). La solución se enfrió en un baño de hielo con agitación. A la solución se le agregó p-cloruro de Toluenosulfonilo, y la solución de reacción se removió del baño de hielo, y se agitó a temperatura ambiente (RT). TLC (placas de gel de sílice 60 F254; hexano; acetato de etilo (2:1)) indicaron que la reacción se completó después de 3 horas, y por lo tanto, se avanzó de la siguiente manera. La solución de reacción se concentró hasta obtener una pasta. El producto de pasta se concentró en 75 mL de acetato de etilo, y se agregaron 150 mL de hexano lentamente con agitación. El sub-producto de sal se precipitó fuera de la solución, y se removió por filtración. La torta de relleno se enjuagó con una pequeña cantidad de acetato de etilo. El filtrado se concentró a un aceite negro que pesó 24,69 g. El aceite se diluyó con 30 mL hexano : acetato de etilo (5 : 1), y se decantó sobre un lecho de columna rápida de gel de sílice (mesh 230 - 400, 60Á) que media - 5 cm x 30 cm. La columna rápida se eluyó con una fase móvil de hexano:acetato de etilo (5:1) y se recogieron fracciones de un tamaño de 24 x - 125 mL. En base a los resultados TLC de cada fracción, fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron hasta obtener un aceite claro que pesó 16,15 g. El compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera: 1) C-NMR (CDCI3): 12,12, 12,81, 13,69, 20,76, 22,00, 24,36, 32,08, 38,64, 57,92, 67,30, 73,53, 99,93, 117,41, 123,28, 126,66, 128,25, 128,66, 130,19, 133,42, 145,11, 147,60 ppm; 2) H-NMR (CDCI3): 1,21 (s, 3H), 1,76 (t, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) ppm; y 3) MS (ESI): 417,3 [M + Na] + , 919,5 [2M + Na]\ Síntesis de N-[2-(6-Metoximetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il )eti l]pi perazi n a (compuesto 5): 2-(6-Metoximetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-iletil p- toluenosulfonato (compuesto 4) (16,01 g, 35,7 mmoles) se diluyó en 200 mL de tolueno, al mismo se le agregó piperazina (6,15 g, 71,4 mmoles), tal como se muestra en la Figura 5. La solución de reacción se calentó a reflujo. TLC (placas de gel de sílice 60 F254; hexano: acetato de etilo (2:1) y cloroformo : metanol (4:1)) indicaron que la reacción se completó después de 2,5 horas, y por lo tanto, la misma avanzó de la siguiente manera: La solución de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente (RT) lo cual causó que la piperazina residual se precipitó hacia afuera, y la piperazina se removió por filtración. La torta de relleno se enjuagó con tolueno, y este enjuague se combinó con el filtrado. El filtrado se concentró a un aceite que pesó 15,79 g. El aceite se diluyó con cloroformo (25 mL), y se decantó sobre una columna de gel de sílice (mesh 230 -400, 60 Á) que se había preparado con una lechada de cloroformo:metano) (6:1). El lecho de columna rápida media ~ 5 cm x 30 cm. La columna rápida se eluyó con los siguientes sistemas de fase móvil: 1) CHCI3:MeOH (6:1); 3 L; -recogió 40 x -30 mL fracciones, seguido por 8 x - 100 mL fracciones; 2) CHCI3: MeOH (2 : 1); 1,8 L; -recogió 4 x 200 mL fracciones, seguido por 2 x 400 mL fracciones; y 3) CHCI3:MeOH (1:1); 0,8 L; -recogió 2 x 400 mL fracciones. En base a los resultados TLC de cada fracción, fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron hasta obtener un aceite claro que pesaba 10,70 g. El compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera: 1) C-NMR (CDCI3); 12,25, 12,80, 13,68, 20,99, 24,42, 32,07, 36,59, 46,48, 54,42, 55,19, 57,88, 74,35, 99,89, 117,69, 123,28, 126,51, 128,45, 147,25, 148,16 ppm; 2) H-NMR (CDCI3): 1,23 (s, 3H), 1,78 (m, 5H), 2,05 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,39 (b, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,86 (t, 4H), 3,59 (s, 3H), 4,82 (s, 2H) ppm; y 3) MS (ESI): 363,3 [m + H] + .

Síntesis de ftalimidooxiacetato de tert-Butilo (compuesto 6): N-hidroxiftalimida (3,87 g, 23 mmoles) y carbonato de potasio (2,14 g, 15,5 mmoles) se suspendieron en 1 -metil-2-pírrolidona (23 mL) y se calentaron hasta alcanzar 40°C. Se agregó t-Butilbromoacetato (4,58 g, 23 mmoles), y la temperatura de reacción se aumentó hasta alcanzar 50°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas, y luego se volcó dentro de 50 mL de agua helada para precipitar el producto. El sólido se recogió sobre un embudo de filtro de vidrio y se lavó con agua hasta que el filtrado se volvió incoloro. El precipitado se secó sobre el embudo de filtro con el vacío local, y mediante la modalidad de azeótropos con cloroformo. Esto proporcionó 5,92 g (rendimiento de 91 %) de producto con un punto de fusión de 143-144°C. El compuesto se caracterizó como NMR y MS de la siguiente manera: 1) C-NMR (CDCI3): 28,39, 73,82, 83,38, 124,04, 129,22, 129,22, 134,99, 163,40, 166,29 ppm; 2) H-NMR (CDCI3): 1,46 (s, 9H); 4,68 (s, 2H); 7,74 (m, 2H); 7,83 (m, 2H) ppm; y 3) MS (ESI): 300,2 [M + Na] + , 577,3 [2M + Na]\ Síntesis de ácido ftalimidooxiacético (compuesto 7): tert-Butil ftalimidooxiacetato (compuesto 8) (0,5 g, 1,8 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 mL), y se agregó ácido trifluoroacético (1,5 mL), tal como se ilustra en la Figura 6. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (RT) durante una hora y se evaporó a sequedad. El residuo se azeotropó con cloroformo (3 veces) para obtener un sólido blanco que pesaba 0,393 g (rendimiento del 100 %). El compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera: 1) C-NMR (d-DMSO): 73,73, 124,13, 129,43, 135,65, 163,46, 168,87 ppm; y 2) H-NMR (d-DMSO): 4,76 (s, 2H); 7,86 (s, 4H) ppm; y 3) MS (ESI): 220,0 [M-H]', 463,1 [2M-2H + Na]\ Síntesis de N-[2-(6-Metoximetoxi-2, 5,7,8, tetrametílcroman-2-il)etil]-N'-(ftalimidooxiacetil)-piperazina (compuesto 8): A una solución de croman (compuesto 5) (5,0 g, 13,8 mmoles) en diclorometano (30 ml), se le agregó el compuesto 7 (3,5 g, 16 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (1,8 g, 16 mmoles), tal como se muestra en la Figura 7. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la formación de una solución clara y luego se agregó 1,3-diciciohexilcarbodiimida (16 ml, 1,0 N en diclorometano, 16,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido blanco se removió por filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (100 ml), y la solución se lavó por NaHCO3 saturado (100 ml) y H2O (100 ml). El solvente orgánico se evaporó a sequedad para obtener un vidrio amarillo. Este vidrio amarillo se pasó a través de una columna de sílice con MeOH/EtOAc (5/95) para obtener un vidrio amarillo como producto 8 (5,5 g, rendimiento del 70 %). El compuesto se caracterizó como NMR y MS de la siguiente manera: 1) C-NMR (CDCI3): 11,983, 12,861, 13,729, 20,117, 23,550, 30,055, 35,951, 41,494, 45,291, 52,196, 52,087, 57,051, 73,411, 75,309, 99,049, 116,801, 122,420, 123,437, 125,719, 127,671, 128,283, 134,187, 146,465, 147,220, 162,451, 163,470 ppm; 2) H-NMR (CDCI3): 1,244 (s, 3H), 1,790 (m, 4H), 2,052 (s, 3H), 2,119 (s, 3H), 2,157 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 8H), 3,586 (s, 3H), 3,62 (b, 2H), 3,72 (b, 2H), 4,813 (s, 2H), 4,825 (s, 2H), 7,726 (m, 2H), 7,803 (m, 2H) ppm; y 3) MS (ESI): 566,4 [M + H] + , 588,4 [M + Na] + .

Síntesis de N-[2-(6-Metoximetoxi-2, 5,7,8-tetrametilcroman-2-il) etil]-N'-(aminooxiacetil)piperazina (compuesto 9): El compuesto 8 (2,0 g, 3,6 mmoles) se disolvió en etanol (50 ml) y se le agregó hidrazina (4,0 g, 250 mmoles), tal como se ilustra en la Figura 7. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el sólido blanco se removió por filtración. El filtrado se evaporó hasta quedar seco y el residuo se disolvió en metanol (250 ml). El solvente se evaporó para obtener un sólido blanco. El residuo se disolvió en HCI/MeOH (1N, 10,0 ml) y el solvente se evaporó para obtener un sólido blanco. Este sólido blanco se suspendió en Metanol-etil éter (25 ml, 4/1) y se obtuvo el compuesto 9 (1,89 g, rendimiento del 95 %) después de la filtración y secado. El compuesto se caracterizó por NMR de la siguiente manera: 1) C-NMR (CD3CO2D: 12,150, 12,700, 13,579, 21,086, 23,717, 32,112, 33,863, 40,137, 42,607, 52,078, 54,014, 57,684, 72,200, 74,278, 100,292, 118,375, 127,367, 129,194, 148,197, 148,478, 168,923, 178,352 ppm; y 2) H-NMR (CD3CO2D): 1,283 (3H), 1,86 (m, 2H), 2,062 (s, 3H), 2,128 (s, 3H), 2,158 (s, 3H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,641 (m, 2H), 3,15 (b, 1H), 3,351, 3,478 (m, 4H), 3,599 (s, 3H), 3,851 (m, 4H), 1,65 (b, 1H), 4,877 (s, 2H), 4,887 (s, 1H), 5,10 (b, 1H) ppm.

Síntesis de N-[2-(6-Hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)etil]-N'-(amiooxiacetil)-piperazina (VE-ONH2-2): Compuesto 9 (1,8 g, 3,4 mmoles) se suspendió en ácido acético/agua (20 ml, 4/1), y se agregó TFA (10 ml) tal como se ilustra adicionalmente en la Figura 7. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que TLC (MeOH/CHCI3, 10/90) mostró la finalización de la reacción. Los solventes se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en metanol (30 ml) y el solvente se evaporó para obtener un sólido blanco. El residuo se disolvió en una mezcla de HCI/MeOH (0,5N, 40 ml) y el solvente se evaporó a hasta quedar seco para obtener un sólido amarillo. El producto VE-ONH2-2 (1,5 g, 86 %) se obtuvo como polvo blanco liviano después del tratamiento con etil éter (100 ml). El compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera: 1) BC-NMR (D2O): 11,41, 11,54, 12,36, 20,25, 22,94, 31,70, 32,25, 39,26, 41,19, 41,66, 41,85, 41,96, 51,36, 51,49, 51,69, 53,24, 53,64, 70,70, 70,96, 73,27, 74,16, 74,23, 118,83, 122,40, 123,02, 124,45, 144,80, 144,89, 167,50, 170,03, 170,21 ppm; 2) H-NMR (D2O): 1,19 (s, 3H), 1,76 (b, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,54 (b, 2H), 2,307 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 6,62*, 6,64* (d, 0,3H), 7,15*, 7,16* (d, 0,3H) ppm. (*picos de aducto de formaldehído); y 3) MS (ESI): 392,2 [M + H]+ (VE-ONH2-2), 403,3 [M + H]+ (aducto de formaldehído de VE-ONH2-2).

Síntesis de N-[2-(6-Metoximetoxi-tetrametilcroman-2-il)etil]-N'- (N-tertbutiloxicarbonil-S-tritil-cisteinil)-piperazina (compuesto 10): A una solución de croman (compuesto 5) (4,0 g, 11 mmoles) en diclorometano (30 ml), se agregaron N-Boc-S-tritilcisteína (5,7 g, 12,4 mmoles) y 1 -hidrato de hidroxibenzotriazol (540 mg, 4,0 mmoles), tal como se muestra en la Figura 8. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la formación de una solución clara, y luego se agregó 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (13 ml, 1,0 N en diclorometano, 13,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la finalización de la reacción, el sólido blanco se removió por filtración y el solvente se removió bajo evaporación. El residuo se disolvió en cloroformo (20 ml) y esta solución se pasó a través de una columna de sílice con solventes de hexano y acetato de etilo (1/1) y acetato de etilo para obtener un vidrio blanco como producto (compuesto 10) (7,6 g, rendimiento de 81 %). El compuesto se caracterizó como NMR y MS de la siguiente manera: 1) C-NMR (CDCI3): 12,31, 12,85, 13,74, 20,90, 24,229, 28,720, 31,973, 35,297, 36,197, 36,254, 41,97, 45,22, 49,48, 49,66, 52,98, 53,48, 53,54, 57,92, • 67,23, 74,05, 80,22, 99,93, 117,56, 119,50, 123,22, 124,53, 127,18, 128,36, 129,97, 144,86, 147,46, 147,92, 155,37, 169,29 ppm; 2) H-NMR (CDCI3): 1,21 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,718 (m, 5H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,38 (m, 3H), 2,45 (m, 3H), 2,57 (m, 4H), 3,18 (b, 1H), 3,28 (b, 1H), 3,56 (b, 1 H), 3,60 (s, 3H), 3,65 (b, 1 H), 4,44 (b, 1 H), 4,84 (s, 2H), 5,27 (d, 1 H) ppm; y 3) MS (ESI): 808,5 [M + H] + ,- 830,5 [M + Na] + . Tratamiento del compuesto 10 con HCl 1N: El compuesto 10 (3,0 g, 3,7 mmoles) se disolvió en McOH/HCI (1N, 70 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos de agitación se formó un sólido blanco. La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó metanol (200 mL), y la agitación se continuó durante la noche. Los solventes se evaporaron a sequedad, y el residuo se disolvió en metano) (200 ml). El solvente se evaporó a hasta quedar seco para obtener un vidrio blanco conteniendo el compuesto 12a como el producto principal y el compuesto 12b como el producto secundario, tal como se indica por el TLC. Esta mezcla (2,9 g) se utilizó para el paso siguiente sin purificación adicional, tal como se muestra en la Figura 8.

Síntesis de N-[2-(6-Hidroxi-tetrametilcroman-2-il)etil]-N'-(cisteinil)-piperazina (VE-CYS-1): A una solución de mezcla de producto de los compuestos 12a y 12b (2,9 g, 3,4 mmoles) en diclorometano (20 ml), se agregó ácido trifluoroacético (3 ml), tal como se ilustra en la Figura 8. La solución se tornó amarilla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la solución se le agregó trietilsilano (1 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó a sequedad, y se coevaporó con diclorometano (20 ml). El residuo se disolvió en agua DI (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 mL) para remover el subproducto de tritilo. La capa acuosa se evaporó, y el residuo se disolvió en HCI/MeOH (1N, 10 ml). El solvente se evaporó a sequedad para obtener un vidrio blanco. Este vidrio blanco se disolvió en metanol (8 ml). La solución se volcó dentro de éter etílico con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la mezcla se filtró para obtener un sólido blanco. Este sólido se secó a vacío elevado para obtener el producto VE-CYS-1 (1,45 g, rendimiento de 78 %). El compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera: 1) C-NMR (D2O): 11,278, 11,430, 12,237, 20,152, 22,855, 24,255, 24,764, 31,639, 32,058, 39,772, 42,878, 51,169, 51,472, 52,025, 52,229, 53,104, 53,245, 74,184, 118,814, 122,450, 122,961, 124,489, 144, 681, 144,813, 166,715, 167,182 ppm; 2) H-NMR (D2O): 1,310 (s, 3H), 1,879 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,097 (s, 6H), 2,151 (s, 3H), 2,665 (t, 2H), 3,301 (dd, 1H), 3,111 (dd, 1H), 3,24 (b, 3H), 3,337 (m, 1H), 3,556 (m, 1H), 3,6-3,72 (m, 3H), 4,221 (b, 1H), 4,4-4,8 (m, 2H) ppm; y 3) MS: (ES + ) MS: 422,5 [M + H] + .

Tratamiento de 10 con TFA/Trietilsilano: El compuesto 10 (50 mg) se agregó al ácido trifluoroacético (0,3 ml), tal como se muestra en la Figura 8. La solución se tomó amarilla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la solución se le agregó trietilsilano (0,1 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó a sequedad para obtener una precipitado blanco que se analizó mediante espectrometría de masa. Los resultados MS indicaron que el compuesto 11 se obtuvo como el producto principal y el VE-CYS-1 como el producto secundario. El compuesto se caracterizó por MS de la siguiente manera: MS (ESI): 422,3 [M + H] + (VE-CYS-1), 434,2 [M + H]+ (11).

Síntesis de N-[2-(6-Metoximetoxi-tetrametilcroman-2-iletil]-N'-(N-tertbutiloxicarbonil-S-tritil-penicilamil)-piperazina (compuesto 13): A una solución de croman (compuesto 5) (5,0 g, 13,2 mmoles) en diclorometano (60 mL), se le agregó Boc-S-tritil-penicilamina (7,3 g, 15,0 mmoles), y 1-hidrato de hidroxibenzotriazol (540 mg, 4,8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la formación de una solución clara y a continuación se agregó 1,3-diciclohexilcarbodiimida (15 mL, 1,0 N en diclorometano, 15,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al final de la reacción, un sólido blanco se removió por filtración y el solvente se removió bajo evaporación. El residuo se disolvió en cloroformo (20 mL) y esta solución se pasó a través de una columna de sílice con solventes de hexano y acetato de etilo (1 1) y acetato de etilo para obtener un vidrio blanco como producto (compuesto 13) (7,5 g, rendimiento 80 %) Este compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera 1) 13C-NMR (CDCI3) 12,10, 12,64, 13,53, 20,77, 24,17, 25,06, 25,81, 27,11, 28,54, 31,84, 34,15, 36,73, 42,17, 46,90, 53,18, 53,45, 53,56, 55,13, 56,14, 57,72, 68,46, 74,05, 79,88, 99,71, 117,42, 123,07, 126,39, 126,69, 127,79, 128,35, 130,40, 145,13, 147,14, 147,87, 155,48, 169,15 ppm 2) 1H-NMR (CDCI3) 0,96 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,83 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,20(s, 3H), 2,44 (b, 4H), 2,54 (b, 2H), 2,16 (t, 2H), 3,54 (b, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,66 (b, 2H), 4,57 (b, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,495 (d, 1H), 7,19 (t, 3H), 7,27 (t, 6H), 7,595 (d, 6H) ppm, y 3) MS (ESI) 836,6 [M + H] + ; 858,6 [M + Na] + Tratamiento del compuesto 13 con HCl 1 N El compuesto 13 (6,5 g, 7,2 mmoles) se disolvió en MeOH/HCl (IN, 120 mL) y se agitó a temperatura ambiente Después de 10 minutos se formó un sólido blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche Los solventes se evaporaron hasta quedar secos y el residuo se disolvió en una mezcla de metano) (200 mL) El solvente se evaporó a sequedad para obtener un vidrio blanco conteniendo el compuesto 14a (producto principal) y el compuesto 14b (producto secundario) tal como se indica por TLC Esta mezcla (6,1 g) se utilizó para el paso siguiente sin purificación N-[2-(6-H?drox?-tetramet?lcroman-2-?l)et?l]-N'-(pen?c?lam?l)- piperazina (VE-PEN-1): A una solución de los compuestos 14a y 14b (6,1 g, 6,8 mmoles) en cloroformo (100 ml), se agregó ácido trifluoroacético (15 mL). La solución se tornó un color amarillo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la solución se le agregó trietilsilano (3mL) y la mezcla se agitó durante 60 minutos. El solvente se evaporó a sequedad y se co-evaporó con cloroformo (100 mL). El residuo se disolvió en metanol-HCI (IN, 120 mL). El solvente se evaporó a sequedad para obtener un sólido blanco. Este vidrio blanco se disolvió en metano) (20 mL). La solución se volcó en éter etílico (50 mL) con agitación La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró para obtener un sólido blanco. Este sólido se secó a vacío elevado para obtener el producto VE-PEN-1 (3,0 g, rendimiento 80 %). 1,0 g de VE-PEN-1 se disolvió en agua DI (100 mL) y se utilizó NaOH (0,1N) para regular el pH de la solución a 6,5. La liofilización de la solución proporcionó 0,65 g de vidrio blanco como el producto final. El compuesto se caracterizó por NMR y MS de la siguiente manera: 1) 13C-NMR (D2O): 11,46, 11,62, 12,42, 20,38, 23,17, 23,22, 28,42, 29,00, 31,92, 32,44, 40,42, 44,68, 45,50, 51,60, 51,69, 51,77, 53,05, 53,13, 57,95, 74,58, 119,12, 122,64, 123,14, 124,65, 144,93, 144,97, 168,11 ppm. 2) 1H-NMR (D2O): 1,29 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,00 ( , 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 3,05-3,4 (m, 6H), 3,7-4,1 (m, 4H), 4,49 (s, 1H) ppm, y 3) MS (ESI): 450,3 [M + H] + .

PROPIEDADES ANTIOXI DANTES Y SECUESTRANTES DE CARBONILO Se llevaron a cabo ensayos para evaluar las propiedades antioxidantes y secuestrantes de carbonilo de composiciones terapéuticas de acuerdo con diversas modalidades de la presente invención. Se llevó a cabo un ensayo de actividad antioxidante equivalente a Trolox (TEAC) para evaluar las propiedades antioxidantes tal como se describe en mayor detalle a continuación.

Ensayo de TEAC La actividad antioxidante de TEAC se midió mediante el ensayo de descolorización ABTS [2,2'-Azínobis-(3-etilbenzotiazolina-6-ácido sulfónico)]. En este método, se forma un radical estable (catión radical ABTS), y se determina la máxima de adsorción. Ver, por ejemplo, R. Ree, N. Pellegrini, A. Proteggente, A. Pannala, M. Yang y C. Rice-Evans, Actividad antioxidante aplicando un ensayo de decolorización de catión radical ABTS, Free Rad. Biol. & Med., 26 (9/10), 1231-1237 (1999). El agregado de antioxidante al catión radical pre-formado reduce al mismo a un grado y sobre una escala de tiempo dependiendo de la actividad antioxidante, la concentración del antioxidante y la duración de la reacción. De este modo, el grado de reducción (decolorización) como porcentaje de inhibición del catión radical ABTS se determina como una función de concentración y tiempo y se calcula relativo a la reactividad de Trolox como un estándar bajo las mismas condiciones. La capacidad antíoxidante de los derivados de la vitamina E objetivo se resume en el Cuadro 1, tal como se muestra a continuación. El valor TEAC se calcula por la relación de % de Inhibición de compuesto antioxidante / % Inhibición de Trolox.

Cuadro 1 ANÁLISIS DE LOS SECUESTRANTES DE CARBONILO En general, el reactivo secuestrante de carbonilo, a concentraciones diferentes, se dejó reaccionar con los compuestos carbonilo en una solución de diálisis peritoneal térmicamente degradada (PD-2) a temperatura ambiente. Ver, por ejemplo, C. B. Nilsson-Thorell, N. Muscalu, A. H. G. Andren, P. T. T. Kjellstrand, y A. P. Wieslander y T. Miyata y K. Isehara-Shi. Drogas para aliviar el estrés de carbonilo y dialisatos peritoneales. Patente Europea Número 1108343, (2000). La esterilización térmica de fluidos para la diálisis peptoneal proporciona aldehidos "Peptoneal Diálisis Internacional, 13, 208-213, (1993) D M Smith, T E Klemdienst y E E Hudgens Se llevó a cabo un método cromatográfico líquido de alto rendimiento para una medida libre de artefactos de aldehidos en presencia de ozono utilizando 2,4-d?n?trofen?lh?draz?na Ver, J Chromatogr , 483, 431-436 (1989) Después de la reacción secuestrante de carbonilo, la solución se trató con 2,4-d?n?trofen?lh?draz?na para convertir los compuestos carbonilo residuales a hidrazonas Se agregó un estándar interno que incluyó la 2,4-d?n?trofen?lh?drazona de ciclohexano, y las hidrazonas se aislaron mediante la extracción de fase sólida. El extracto se analizó por electroaspersión LC/UV/MS Una respuesta de hidrazona baja resultó indicativa de un reactivo secuestrante efectivo Las respuestas de los artículos de ensayo, reaccionaron con diversas concentraciones de reactivo secuestrante, se compararon con un control que no se trató con el reactivo secuestrante El control era una solución PD-2 que no estaba térmicamente degradada Sistema de ensayo analítico (LC/UV/MS) El sistema de ensayo analítico era un "Fisons Instruments VG Quattro Mass Spectometer" ("Espectrómetro de Masas VG Quattro de Fisons Instruments") operando en el modo de electroaspersión positivo ((ES + ) La entrada era un "HP 1090 Liquid Chromatograph") ("Cromatógrafo de Líquidos HP 1090") equipado con una columna de adsorbosfera UHS C18 5p (Número de lote Alltech 105300), 150 mm x 4,6 mm. El calibrante era "Agilent Turning Mix" introducido por una bomba de jeringa Harvard fijada a 5 µL/min. La velocidad de flujo de la columna de cromatografía era de 1 mL/min. El efluente de la columna se dividió entre el detector UV y el espectrómetro de masa por medio de tubos PTFE de 0,025-pulgadas (i.d.), de aproximadamente 1 m en longitud. Esto sirvió como un limitador, y el flujo resultante al espectrómetro de masa era de aproximadamente 0,1 mL/min. Los parámetros de operación del espectrómetro de masas se enumeran en la Cuadro 2 tal como se muestra a continuación.

Cuadro 2: Parámetros de operación de espectrómetro de masa El volumen de inyección HPLC era de 100 pL, y el gradiente de solvente ocurrió tal como se describe a continuación en la Cuadro 3. El solvente A era agua; el solvente B era 0,1 % ácido trifluoroacético (TFA) en acetonitrilo; y el solvente C era metanol Cuadro 3: Gradiente de Solvente Estándar Interno: Ciciohexanona 2,4-Dinitrofenilhidrazona Procedimiento de Síntesis Ácido sulfúrico concentrado (2 mL) y 0,4456 g de 2,4-dinitrofenilhídrazina (2,4-DNP) se combinaron en un frasco Erlenmeyer de 25-mL. Se agregó agua por goteo (2 a 3 mL) revolviéndolo hasta la disolución del 2,4-DNP. A continuación se agregaron 10 mL de 95 % etanol. Esta solución se agregó, por goteo revolviéndolo, a una solución de ciciohexanona, 0,5725 g, disuelta en 20 mL de 95 % etanol. Un precipitado se formó dentro de los 5 minutos. La mezcla se refrigeró durante la noche. El precipitado se filtró para producir un sólido cristalino amarillo-anaranjado. El producto se re-cristalizó de aproximadamente 30 ml de etanol absoluto para obtener 0,4 g de ciciohexanona 2,4-dinitmfenilhidrazona corno copos anaranjados. El rendimiento fue del 95 %.

Preparación de Solución Estándar La 2,4-d?n?trofen?lh?drazona (aproximadamente 20 mg), ud supra, se pesó con precisión en un frasco volumétrico de 50-mL y se diluyó a volumen con HCl 0,60 M (etanólico) La mezcla se sónico hasta completar la disolución, aproximadamente 15 minutos La concentración era de aproximadamente 400 ug/mL Reacción Secuestrante de Carbonilo Se trataron tres alícuotas de la muestra, cada una con una concentración diferente del reactivo secuestrante Las concentraciones objetivo eran de aproximadamente 1,25 mM, 5 mM y 10 mM Una cuarta alícuota no se trató con reactivo secuestrante El reactivo secuestrante se pesó con exactitud en tres viales VOA tarados separados La solución de ensayo se transfirió a los viales por medio de una pipeta Eppendorf Los viales se revolvieron para disolver el reactivo y luego se dejó descansar a temperatura ambiente durante 16 a 22 horas A continuación se trataron tal como se describe a continuación Masas típicas del reactivo secuestrante y volúmenes de solución de ensayo se mostraron en la Cuadro 4 a continuación para un compuesto candidato con una masa molar de 500 amu Se calcularon masas específicas para compuestos individuales Cuadro 4: Masas típicas para un Reactivo Secuestrante Candidato y Volúmenes Típicos de Soluciones de Ensavo Reactivo 2,4-Dinitrofenilhidrazina (2,4-DNP): 2,4-Dintrofenilhidrazina (aproximadamente 0,034 g) se disolvió en 50 mL de HCl 0,6 M (etanólico). La concentración de 2,4-DNP era de aproximadamente 2,4 mM (después de dar cuenta del 30 % de la humedad en el material comercialmente disponible).

Formación de Hidrazona de los Compuestos Carbonilo Residuales en Soluciones PD-2: Soluciones de ensayo (solución PD-2 térmicamente degradada, ya fuere tratada o no tratada con el reactivo secuestrante), control (PD-2 no degradado) y agua (para un método en blanco) se trataron de la siguiente manera. Una alícuota de 2-mL se combinó con una porción de 2-mL de la solución de reactivo 2,4-DNP tal como se describe anteriormente en un frasco con tapa a rosca. La solución se mezcló revolviéndola y se dejó descansar durante 60 min. a temperatura ambiente. A continuación y tal como se describe anteriormente, se agregaron 100 uL de la solución estándar interna de ciclohexanona 2,4-d?n?trofen?lh?drazona La solución se mezcló completamente y se trató por extracción de fase sólida tal como se describe a continuación Los volúmenes utilizados en la reacción de formación de hidrazona se resumen a continuación en la Cuadro 5 Cuadro 5: Volúmenes Utilizados en la Reacción de Formación de Hidrazona a Este volumen se agregó a una alícuota de 2-mL de la reacción de secuestrante después de tiempos especificados Se dejó proceder la depvatizacion de hidrazona durante 60 minutos a temperatura ambiente Extracción de Fase Sólida Una columna de extracción de fase sólida Baker C?8 (500 mg, 6 mL, boca ancha) se limpió aplicando y removiendo consecutivamente 1 mL de cada uno de cloruro de metileno (retirado hasta quedar seco), metanol, 1 % metanol acuoso y agua. Durante la limpieza con los tres últimos solventes, la parte superior de la columna se dejó húmeda con una delgada capa del solvente. A continuación, una alícuota de 2,00-mL de la solución de reacción de derivatización tal como se describe anteriormente se aplica con una pipeta Eppendorf, y la solución es retirada a través de la columna mediante un vacío local, dejando nuevamente una delgada capa de solución en la parte superior de la columna. El materíal retenido se lavó dos veces con porciones de agua de 1 mL, y la columna finalmente se dejó bajo vacío local durante aproximadamente tres a cinco minutos para secar. A continuación la columna eluyó con 1 mL de acetonitrílo.

Cuantificación y Resultados: En este estudio se obtuvieron datos UV y MS. Durante el curso del trabajo se descubrió que la respuesta UV resultaba más sensible, y por lo tanto, los datos UV se utilizaron para la cuantificación. Se obtuvieron cromatogramas UV de una sola longitud de onda de los datos a 365 nm, el ?max para ciciohexanona 2,4-dinitrofenilhidrazona se determinó en este estudio. Los picos se integraron, y las relaciones se obtuvieron para la suma de todos los picos de hidrazona relativos al estándar interno. Las relaciones se registraron versus la concentración del reactivo secuestrante. Ciertos picos de elusión temprana no se incluyeron en la suma. Éstos se atribuyeron a los productos de oxima o tiazohd ina de la reacción del reactivo secuestrante con compuestos carbonilo Esto se debió a que los picos eran de elusión muy temprana, indicativo de una alta solubilidad en agua, y las áreas pico aumentaron con el aumento de la concentración del reactivo secuestrante Los resultados del testeo del secuestrante de carbonilo se ilustran en forma gráfica en la Figura 10A (VEONH2-1), Figura 10B (VE-ONH2)-2, Figura 10C (VE-CYS-1) y Figura 10D (VE-PEN-1) Ensayo de Aminoguanidina Las propiedades secuestrantes de carbonilo de los derivados de vitamina E de la presente invención se evaluaron adicionalmente comparados con una composición estándar secuestrante de carbonilo conocida, a saber, aminoguanidina Los derivados de vitamina E incluyeron VE-CYS-1 y VE-PEN-1 elaborados conforme a una modalidad de la presente invención tal como se expuso anteriormente El ensayo se llevó a cabo conforme a procedimientos de ensayo de secuestrante de carbonilo similares tal como se expone anteriormente Los resultados del ensayo se ilustran en forma gráfica en la Figura 10E. Los estudios de antioxidantes y secuestrantes de carbonilo (Ensayo TEAC) demuestran que los derivados de vitamina E elaborados conforme a una modalidad de la presente invención exhiben propiedades antioxidantes y secuestrantes de carbonilo deseables y efectivas. Tal como se ¡lustra en la Cuadro 1, los derivados de vitamina E (por ejemplo, VE-CYS-1 y VE-PEN-1) exhibieron una actividad antioxidante mejorada comparado con el compuesto estándar de Vitamina E (por ejemplo, Trolox). Además, los derivados de Vitamina E exhibieron propiedades secuestrantes de carbonilo que aumentan generalmente en efecto con cantidades aumentadas tal como se ilustra en las Figuras 10A-10D. Los derivados de Vitamina E elaborados conforme a una modalidad de la presente invención exhibieron también propiedades secuestrantes de carbonilo mejoradas comparado con un estándar de secuestrantes de carbonilo (por ejemplo, aminoguanidina) tal como se muestra en la Figura 1 OE. Tal como se expuso anteriormente, las composiciones de la presente invención se pueden utilizar en una variedad de aplicaciones diferentes. Las composiciones presentan propiedades de secuestrantes antioxidantes y de carbonilo tal que las especies de oxígeno reactivo y las especies de carbonilo reactivo se pueden inhibir efectivamente. Esto puede permitir una reducción efectiva de inflamación y estrés oxidativo, tal como en pacientes con enfermedades renales. En este respecto, una enfermedad cardiovascular y/u otra enfermedad asociada se puede prevenir y/o tratar efectivamente con las composiciones de la presente invención, particularmente cuando se aplican durante la terapia de diálisis. Se ha de apreciar que la presente invención se puede utilizar en una variedad de diferentes y adecuadas terapias de diálisis para tratar la insuficiencia renal. La terapia de diálisis tal como el término o términos similares se utilizan a lo largo del texto tiene por objeto incluir y abarcar cualquier y todas las formas adecuadas de terapias que usan la sangre del paciente para remover los desechos, toxinas y exceso de agua del paciente. Tales terapias, tales como la hemodiálisis, hemofiltración y hemodiafiltracíón, incluyen tanto terapias intermitentes como terapias continuas utilizadas para terapia de reemplazo renal continua (CRRT). Las terapias continuas incluyen, por ejemplo, ultrafiltración continua lenta (SCUF), hemofiltración venovenosa continua (CWH), hemodiálisis venovenosa continua (CWHD), hemodiafiltración venovenosa continua (CWHDF), hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH), hemodiálisis arteriovenosa continua (CAVHD), hemodiafiltración arteriovenosa continua (CAVHDF), hemodiálísis intermitente periódica ultrafiltración continua o similares. Preferentemente, las soluciones de diálisis se utilizan durante la diálisis peritoneal, tales como la diálisis peritoneal automatizada, la diálisis peritoneal ambulatoria continua, la diálisis peritoneal de flujo continuo y similares. Además, si bien la presente invención, en una modalidad, se puede utilizar en métodos que proveen una terapia de diálisis para pacientes que presentan una enfermedad o insuficiencia renal crónica, se ha de apreciar que la presente invención se puede utilizar para necesidades de diálisis agudas, por ejemplo, en el ambiente de una sala de emergencia. Finalmente, tal como lo aprecia una persona con experiencia en la técnica, las formas de terapia intermitentes (es decir, hemofiltración, hemodiálisis, diálisis peritoneal y hemodiafiltración) se pueden utilizar en el centro médico, en el auto-cuidado/cuidado limitado como así también en los ambientes de los hogares. En una modalidad, las composiciones terapéuticas de la presente invención se agregan a soluciones de diálisis, tales como soluciones de diálisis peritoneal. Las composiciones terapéuticas se pueden agregar a las soluciones de diálisis en cualquier cantidad adecuada y efectiva tal que las composiciones pueden actuar efectivamente para inhibir la actividad de especies de oxígeno reactivo y especies de carbonilo reactivo durante la terapia de diálisis. Esto puede prevenir y/o tratar enfermedades, tales como las enfermedades cardiovasculares y similares, asociadas a pacientes con enfermedades renales. En general, la solución de diálisis incluye un agente osmótico, tal como dextrosa, glicerol, poliglucosa, polipéptidos, aminoácidos, polímeros de glucosa y/o otros constituyentes adecuados en cualquier cantidad adecuada, tal como desde aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 4,25 % en peso. La solución de diálisis incluye además uno o más electrolitos, tales como sodio, calcio, potasio, magnesio, cloruro y/o similares en cualquier cantidad adecuada. La solución de diálisis puede incluir también otros constituyentes, tales como reguladores de pH incluyendo lactato, bicarbonato, y/o similares, y otros constituyentes, tales como estabilizadores. En una modalidad, la solución de diálisis se puede elaborar de múltiples componentes de solución que pueden variar en las cantidades y tipos de constituyentes de eso y presentar niveles de pH variables. Se puede utilizar una variedad de tipos diferentes y adecuados de soluciones de diálisis de partes múltiples. Por ejemplo, una solución de partes múltiples en base a bicarbonato se puede hallar en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 09/955.248, titulada "BIOCHEMICALLY BALANCED PERITONEAL DIALYSIS SOLUTIONS" ("Soluciones de Diálisis Peritoneal Bioquímicamente Equilibradas"), presentada el 17 de septiembre, 2001, cuya revelación se incorpora en la presente por referencia. Un ejemplo de una solución de partes múltiples en base a lactato se puede hallar en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número 10/628.065, titulada "DIALYSIS SOLUTIONS WITH REDUCED LEVELS OF GLUCOSE DEGRADATION PRODUCTS" ("Soluciones de Diálisis con niveles reducidos de productos de degradación de glucosa"), presentada el 25 de julio, 2003 cuya revelación se incorpora en la presente por referencia. Otro ejemplo de una solución en base a bicarbonato se puede hallar en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número 10/044.234, titulada "BICARBONATE-BASED SOLUTIONS FOR DIALYSIS THERAPIES ("Soluciones en base a bicarbonato para terapias de diálisis"), presentada el 11 de enero, 2002 y tal como se revela adicionalmente en la Patente de los Estados Unidos Número 6.309.673, cuyas revelaciones se incorporan en la presente por referencia. La solución en base a bicarbonato se puede elaborar de componentes de solución que presentan condiciones de pH variables, tales como bajo condiciones de pH moderadas y extremas. En una modalidad, los componentes de la solución pueden variar en el pH desde entre aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0. Una vez mezclado, el pH deseado de la solución mezclada se mantiene a un nivel fisiológicamente aceptable, tal como entre aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,6 (es decir, próximo al pH de la sangre), antes de ser utilizado. Por ejemplo, bajo condiciones de pH moderadas, la solución en base a bicarbonato se puede formular mediante la mezcla de un .concentrado de bicarbonato con un pH que oscila desde aproximadamente 7,2 a aproximadamente 7,9, preferentemente desde aproximadamente 7,4 a aproximadamente 7,6, y un concentrado de dextrosa con un pH que oscila desde aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0. Bajo condiciones de pH extremas, por ejemplo, el concentrado de bicarbonato presenta un pH que puede oscilar desde aproximadamente 8,6 a aproximadamente 10,0 y se mezcla con un concentrado de dextrosa que presenta un pH desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0, tal como aproximadamente 1,7 a aproximadamente 2,2. Se puede utilizar una variedad de diferentes y adecuados agentes acídícos y/o básicos para regular el pH del concentrado de bicarbonato, concentrado de dextrosa, y similares. Por ejemplo, se puede utilizar una variedad de bases y ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, hidróxido de sodio, similares y combinaciones de eso. Los componentes de la solución, tales como un concentrado de bicarbonato y un concentrado de dextrosa, se pueden mezclar entonces en la bolsa de la solución y administrar entonces como una solución mixta al paciente durante la diálisis peritoneal. Un ejemplo ilustrativo de un contenedor de múltiples cámaras que contiene separadamente componentes de la solución de una solución de diálisis de acuerdo con modalidad de la presente invención se muestra en la Figura 11. Se ha de apreciar que los componentes de las soluciones de diálisis de la presente invención se pueden guardar o contener de cualquier manera adecuada tal que las soluciones de diálisis se pueden preparar y administrar efectivamente. En una modalidad, la presente invención incluye una solución de diálisis de múltiples partes en donde dos o más partes se formulan y almacenan por separado, y luego se mezclan justo antes de ser utilizadas. Se puede utilizar una variedad de contenedores para contener las diversas partes de la solución de diálisis, tal como contenedores separados (es decir, frascos o bolsas) que se encuentran conectados mediante un mecanismo de comunicación fluida adecuada. La bolsa o contenedor de múltiples cámaras se puede utilizar para contener los componentes de la solución separados incluyendo, por ejemplo, un concentrado de dextrosa y un concentrado "regulador de pH". En una modalidad, los componentes separados se mezclan dentro de la bolsa de múltiples cámaras antes de ser utilizados, tal como aplicados durante la diálisis peritoneal. La Figura 11 ilustra un contenedor adecuado para almacenar, formular, mezclar y administrar una solución de diálisis, tal como durante la diálisis peritoneal ambulatoria continua, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La bolsa de múltiples cámaras 20 presenta una primer cámara 22 y una segunda cámara 24. El interior del contenedor se encuentra dividido mediante una junta térmica 26 en dos cámaras. Se ha de apreciar que el contenedor se puede dividir en cámaras separadas mediante cualquier sellado adecuado. Con referencia a la Figura 11, el contenedor de múltiples cámaras 20 presenta conector frangible 28 para acoplar selladamente la primer cámara 22 a la segunda cámara 24 en lugar de un sello desprendible. Para mezclar la solución dentro de la bolsa de múltiples cámaras 20, el conector frangible 28 se rompe. El primer contenedor o cámara 22 incluye dos tubos de salida 30 que presentan tamaños y longitudes adecuados. Se ha de apreciar que se pueden utilizar más o menos de dos tubos de salida. Si fuere necesario, se pueden utilizar, por ejemplo, uno de los tubos de salida para agregar otros constituyentes a la primer cámara 22 durante la formulación de la solución de la presente invención. El tubo de salida restante, se puede utilizar, por ejemplo, para acoplar de manera adaptable la primer cámara 22 al paciente a través de la línea de administración de un paciente (no se muestra), se puede utilizar para agregar otros constituyentes adicionales o similar. El segundo contenedor o cámara 24 presenta un único tubo de salida 32 que se extiende desde allí. En una modalidad, el tubo de salida 32 se encuentra conectado a la línea de administración de un paciente a través de la cual una solución puede fluir al paciente una vez mezclada la solución tal como se describe a continuación. En una modalidad, la transferencia del producto dentro de la bolsa de múltiples cámaras 20 se puede iniciar desde la primer cámara 22 a la segunda cámara 24 tal que los componentes de cada cámara se pueden mezclar adecuadamente para formar la solución de diálisis de la presente invención. En una modalidad, un concentrado de dextrosa 34 se encuentra contenido en la primera cámara 22 y un concentrado de "regulador de pH" 36 se encuentra contenido en la segunda cámara 24. Se ha de apreciar que cualquier tipo o cantidad adecuada de componentes de solución se pueden separar con una bolsa de múltiples cámaras y luego mezclar para formar una solución mezclada antes de la administración de la misma al paciente. Ejemplos ilustrativos de soluciones de diálisis peritoneal incluyen aquellos que se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Números 09/955.298 y 10/628.065 y la Patente de los Estados Unidos Número 6.309.673 tal como se expone anteriormente. La primer cámara 22 es más pequeña en volumen que la segunda cámara 24 tal que los componentes de cada cámara se pueden mezclar adecuadamente una vez ocurrida la transferencia desde la primera cámara a la segunda cámara. De este modo, la bolsa de múltiples cámaras 20 puede contener al menos dos partes de los componentes de la solución las cuales después de la mezcla resultarán en una solución de diálisis lista para usar. Un ejemplo del contenedor de múltiples cámaras se divulga en la Patente de los Estados Unidos Número 5.431.496, cuya revelación se incorpora en la presente por referencia. La bolsa de múltiples cámaras se puede fabricar de un material permeable al gas, tal como polipropileno, cloruro de polivinilo o similar. En una modalidad, el contenedor se puede dividir en cámaras separadas, tales como dos o más cámaras, mediante un sello desprendible. Con el uso de un sello desprendible, un conector frangible u otro tipo adecuado de conector no requeriría mezclar los componentes de la solución dentro de la bolsa de múltiples cámaras. Un ejemplo de una bolsa de solución de múltiples cámaras que incluye un sello desprendible se revela en la Patente de los Estados Unidos Número 6.319.243, cuya revelación se incorpora en la presente por referencia. Tal como se muestra en la Figura 12, un contenedor 38 incluye al menos tres cámaras, 40, 42 y 44. Las cámaras 40, 42 y 44 se encuentran diseñadas para el almacenamiento separado de líquidos y/o soluciones, que se pueden mezclar dentro del contenedor para formar una solución mezclada lista para usar. Se ha de apreciar que se pueden utilizar más o menos de tres cámaras. Los sellos desprendibles 46 y 48 se proveen entre las cámaras 40, 42 y 44, respectivamente. Ejemplos de sellos desprendibles se pueden hallar en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número 08/033.233 presentada el 16 de marzo, 1993, titulada "PEELABLE SEAL AND CONTAINER HAVING SAME" ("Sello Desprendible y Contenedor que presenta el mismo"), cuya revelación se incorpora en la presente por referencia. Los sellos desprendibles permiten la abertura selectiva de las cámaras para permitir el mezclado selectivo de los líquidos contenidos en los mismos. El contenedor 38 puede incluir también salidas tubulares, tales como las salidas tubulares 50, 52 y 54 tal como se muestra en la Figura 12. Los salidas tubulares se encuentran montadas al el contenedor a fin de permitir una comunicación fluida con el contenedor y específicamente con las cámaras 40, 42 y 44. Con este fin, las salidas 50, 52 y 54 pueden incluir una membrana que se perfora, por ejemplo, mediante una cánula o una púa o un conjunto de administración para el suministro de los contenidos del contenedor al paciente. Se ha de apreciar que se pueden utilizar más o menos de tres salidas. Se ha de apreciar que la bolsa de múltiples cámaras se puede fabricar de una variedad de materiales diferentes y adecuados y se puede configurar en una cantidad de maneras adecuadas tal que las soluciones de diálisis de la presente invención se pueden formular y administrar efectivamente al paciente durante la terapia médica de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, la primera cámara puede ser más grande en volumen que la segunda cámara y adaptada adicionalmente tal que la solución de diálisis de la presente invención se puede elaborar y administrar de manera fácil y efectiva al paciente. Tal como se expone anteriormente, las composiciones terapéuticas se pueden agregar a las soluciones de diálisis en una cantidad efectiva tal que las composiciones se pueden utilizar efectivamente durante la terapia de diálisis. En una modalidad, la solución de diálisis se encuentra contenida y se administra desde una bolsa de solución de múltiples cámaras durante la diálisis peritoneal, tal como durante CAPD. La bolsa de solución múltiples cámaras que contienen cada una componentes separados de la solución de diálisis antes del mezclado tal como se expone anteriormente. Esto puede resultar necesario para mantener la separación de los componentes de la solución no-compatibles antes del mezclado para los propósitos de estabilidad, esterilidad, efectividad o similares asociados con la solución de diálisis antes del uso de la misma. Se ha de apreciar que las composiciones terapéuticas se pueden agregar a al menos uno de los componentes de la solución antes del mezclado. Alternativamente, los componentes de la solución se pueden mezclar para formar la solución mezclada en donde la composición terapéutica se agrega a la solución mezclada antes del uso de la misma. En otra modalidad, los componentes de la solución se pueden preparar y almacenar en contenedores separados y luego mezclados a través de un dispositivo de mezclado antes de ser utilizados, tal como aplicado durante la diálisis peritoneal automatizada. Tal como se muestra en la Figura 13, un primer componente de solución, tal como un concentrado de dextrosa 60 y un segundo componente de solución, tal como un concentrado de regulador de pH 62 se almacenan en los respectivos contenedores separados 64 y 66 o bolsas que se encuentran fluidamente conectados a un dispositivo de mezclado 68 adecuado para uso durante la diálisis peritoneal automatizada. Además de los primeros y segundos componentes, durante la terapia de diálisis se pueden utilizar asimismo una primer bolsa 70 y una última bolsa 72 llenadas con un solución adecuada tal como se conoce generalmente. En una modalidad, una cantidad efectiva del primer componente de la solución 60 el segundo componente de la solución 62 se extraen de cada contenedor respectivo y dentro de una bolsa-calor ("Heater bag") 74 en donde los componentes de la solución (por ejemplo, concentrados de dextrosa y búfer) se pueden mezclar y calentar antes de la infusión en un paciente 76 durante la terapia de diálisis. Tal como se muestra adicionalmente en la Figura 13, una línea de drenaje 78 se encuentra acoplada al dispositivo de mezclado 68 desde donde los fluidos de desecho se pueden remover del paciente durante la terapia. En una modalidad, las composiciones de la presente invención son aditivos que se pueden agregar a las soluciones de diálisis en cualquier etapa adecuada durante la elaboración de eso. Por ejemplo, las composiciones aditivas se pueden combinar dentro de cualquier parte adecuada de la solución, solas o en combinación con otros ingredientes adecuados, y luego mezcladas y procesadas adicionalmente para formar una solución lista para usar. En una modalidad, las composiciones aditivas se pueden agregar a una solución comercialmente disponible, tal como DIANEAL, EXTRANEAL, NUTRINEAL y PHYSIONEAL comercializadas por BAXTER HEALTHCARE CORPORATION. En este respecto, las composiciones aditivas se pueden agregar directamente a la solución comercialmente disponible que se encuentra contenida dentro de un contenedor efectivamente sin alterar cualquier otro detalle de formulación. El contenedor puede incluir un contendor de una sola cámara 80 tal como se ilustra en la Figura 15 en donde se encuentra contenida la solución de diálisis 82, tal como una solución comercialmente disponible. La composición aditiva se puede agregar también a una o más partes de la solución que se encuentran contenidas dentro de un contenedor de múltiples cámaras tal como se expone anteriormente. Las composiciones terapéuticas de la presente invención se pueden utilizar en una cantidad de aplicaciones diferentes y adecuadas. Tal como se expone anteriormente, las composiciones de la presente invención exhiben características efectivas antioxidantes y secuestrantes de carbonilo. En este respecto, la presente invención se puede utilizar efectivamente para reducir la inflamación sistémica y de este modo tratar la enfermedad inflamatoria. Las composiciones terapéuticas se pueden administrar de cualquier manera adecuada para producir tal efecto, incluyendo, por ejemplo, por vía oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea y/o similar. Las composiciones de la presente invención se pueden elaborar y utilizar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, las composiciones se pueden proveer en forma de solución tal como se expone anteriormente. Sin embargo, se ha de apreciar que las composiciones se pueden proveer en cualquier forma adecuada, tales como un producto que se administra por vía oral incluyendo una pastilla, una tableta, una cápsula, un polvo, una película, una solución y similares. El producto que se administra por vía oral se puede elaborar con cualquier portador adecuado. Se ha de comprender que diversos cambios y modificaciones a las modalidades actualmente preferidas que se describen en la presente resultarán aparentes a aquellas personas con experiencia en la técnica. Tales cambios y modificaciones se pueden llevar a cabo sin alejarse del espíritu y el alcance de la presente invención y sin disminuir sus ventajas propuestas. Por lo tanto es un objeto que tales cambios y modificaciones se abarquen a través de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (50)

REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende una molécula única que resulta capaz de inhibir una especie de oxígeno reactivo y una especie de carbonilo reactivo.

2.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la molécula única incluye una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonilo y una porción de enlace que une la porción antioxidante y la porción secuestrante de carbonilo.

3.- La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la porción antioxidante se selecciona del grupo que consiste de vitamina E, derivados de ácido cinámico, piridoxamina, flavonoides, ácido lipoico, antioxidantes incluyendo antioxidantes naturales y antioxidantes sintéticos, derivados de eso, y combinaciones de eso.

4.- La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la porción secuestrante de carbonílo se selecciona del grupo que consiste de un grupo aminooxi, un grupo 1 ,2-aminotiol incluyendo un grupo císteína, un grupo penicilarnina, derivados de eso, y combinaciones de eso.

5.- La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la porción de enlace se selecciona del grupo que consiste de piperazina, poli(etilenglicol), Usina, derivados de eso, y combinaciones de eso.

6.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la molécula única incluye un derivado de vitamina E.

7.- La composición de acuerdo con la modalidad 6, en donde el derivado de vitamina E incluye un compuesto de vitamina E que se ha modificado en una forma soluble en agua.

8.- La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el derivado de vitamina E se selecciona del grupo que consiste de 2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)-1-(aminoxi) etano; N-[2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)etil]-N'- (aminoacetil)-iperazina; N-[2-(6-hidroxi-tetrametilcroman-2-iletil]-N'-(cisteinil)-piperazina; N-[2-(6-hidroxi-tetrametilcroman-2-il) etil]-N'-(penicilamil)-piperazina, derivados de eso, y combinaciones de eso.

9.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, acuerdo con la composición incluye un producto administrado oralmente.

10.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición se provee en una forma de solución.

11.- Una solución de diálisis que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición capaz de inhibir una especie reactiva de oxígeno y una especie reactiva de carbonilo.

12.- La solución de diálisis de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la composición incluye una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonilo, y una porción de enlace que une la porción antioxidante y la porción secuestrante carbonilo para formar una molécula única.

13.- La solución de diálisis de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la porción antioxidante se selecciona del grupo que consiste de vitamina E, derivados de ácido cinámico, piridoxamina, flavonoides, ácido lipoico, antioxidantes, antioxídantes naturales, antioxidantes sintéticos, derivados de eso, y combinaciones de eso.

14.- La solución de diálisis de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la porción secuestrante de carbonilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo aminooxi, un grupo 1 ,2-aminotiol incluyendo un grupo cisteína, un grupo penicilamina y combinaciones de eso.

15.- La solución de diálisis de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la porción de enlace se selecciona del grupo que consiste de piperazina, poli(etilenglicol), lisina, una porción orgánica que contiene una carga positiva, una porción orgánica que contiene una carga negativa, una porción orgánica que contiene una carga positiva y una carga negativa, derivados de eso, y combinaciones de eso.

16.- La solución de diálisis de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición incluye un derivado de vitamina E.

17.- La solución de diálisis de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el derivado de vitamina E incluye un compuesto de vitamina E que se ha modificado en forma soluble en agua.

18.- La solución de diálisis de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la solución de diálisis se selecciona del grupo que consiste de una solución de hemodiálisis, una solución de hemofiltración, una solución de hemodiafiltración, y una solución de diálisis peritoneal.

19.- La solución de diálisis de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la solución de diálisis incluye una solución de diálisis comercialmente disponible con la composición agregada a eso.

20.- Una solución de diálisis de dos partes que comprende: una primera parte que incluye un agente osmótico; y una segunda parte que incluye un regulador de pH, en donde la primera parte y la segunda parte se mezclan antes de ser utilizadas, y en donde al menos una de la primera parte y la segunda parte incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición capaz de inhibir una especie reactiva de carbonilo y una especie reactiva de oxígeno.

21.- La solución de diálisis peritoneal de dos partes de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la composición incluye una molécula única que incluye un derivado de vitamina E.

22.- La solución de diálisis peritoneal de dos partes de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la composición incluye una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonilo, y una porción de enlace que une la porción antioxidante y la porción secuestrantes carbonilo para formar una única molécula.

23.- La solución de diálisis peritoneal de dos partes de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la porción antioxidante se selecciona del grupo que consiste de vitamina E, derivados de ácido cinámico, piridoxarnina, flavonoides, ácido lipoico, antioxidantes, derivados de eso, y combinaciones de eso.

24.- La solución de diálisis peritoneal de dos partes de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la porción secuestrante de carbonilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo aminooxi, un grupo 1 ,2-aminotiol incluyendo un grupo cisteína, un grupo penicilamina, derivados de eso, y combinaciones de eso.

25.- La solución de diálisis peritoneal de dos partes de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la porción de enlace se selecciona del grupo que consiste de piperazina, pol i(eti leng licol ), lisina, una porción orgánica que contiene una carga positiva y/o una carga negativa, derivados de eso, y combinaciones de eso.

26.- Un método de preparar una composición, que comprende los pasos de: preparar un compuesto en base a vitamina E; y procesar el compuesto en base a vitamina E para producir una molécula única en forma soluble que resulta capaz de inhibir una especie reactiva de carbonilo y una especie reactiva de oxígeno.

27.- El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la molécula única se deriva de un derivado de vitamina E seleccionado del grupo que consiste de 2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)-1-(aminoxi)etano; N-[2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)etil]-N'-(aminoacetil)-piperazina; N-[2-(6-hidroxi-tetrametilcroman-2-il) etil]-N'-(cisteinil)-piperazina; N-[2-(6-hidroxi-tetrametilcroman-2-il) etil]-N'-(penicílamil)-piperazina, derivados de eso, y combinaciones de eso.

28.- El método de acuerdo con la reivindicación 26, que comprende adicionalmente agregar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición a una solución de diálisis; y formar una solución de diálisis lista para usar.

29.- El método de acuerdo con la modalidad 28, en donde la solución de diálisis lista para usar se selecciona del grupo que consiste de una solución de hemodiálisis, una solución de he'mofiltración, una solución de hemodiafiltración, y una solución de diálisis peritoneal.

30.- Un método de proveer diálisis a un • paciente que comprende los pasos de: proveer una solución de diálisis incluyendo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que resulta capaz de inhibir una especie reactiva de oxígeno y una especie reactiva de carbonilo; y utilizar la solución de diálisis durante la diálisis.

31.- El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde al paciente se le provee diálisis seleccionada del grupo que consiste de hemodiálisis, hemofiltración, hemodiafiltración, y diálisis peritoneal.

32.- El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la composición incluye una molécula única que incluye un derivado de vitamina E.

33.- El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la composición incluye una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonilo y una porción de enlace que une la porción antioxidante y la porción secuestrante de carbonilo para formar una molécula única.

34.- El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la porción antioxidante se selecciona del grupo que consiste de vitamina E, derivados de ácido cinámico, piridoxamina, flavonoides, ácido lipoico, antioxídantes, y derivados de eso, y combinaciones de eso.

35.- El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la porción secuestrante carbonilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo aminooxi, un grupo 1 ,2-aminotiol incluyendo un grupo cisteína, un grupo penicilamina, derivados de eso, y combinaciones de eso.

36.- El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la porción de enlace se selecciona del grupo que consiste de piperazina, poli(etilenglicol), lisina, una porción orgánica que contiene una carga positiva y10 una carga negativa, derivados de eso, y combinaciones de eso.

37.- Un método de reducir la inflamación y el estrés oxidativo en un paciente con enfermedad renal, el método comprende los pasos de: proveer una solución de diálisis incluyendo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que resulta capaz de inhibir una especie reactiva de oxígeno y una especie reactiva de carbonilo; y utilizar la solución de diálisis para administrar diálisis al paciente.

38.- El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde al paciente se le administra diálisis seleccionada del grupo que consiste de hemodiálisis, hemofiltración, hemodiafiltración y diálisis peritoneal.

39.- El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la composición incluye una molécula única que incluye un derivado de vitamina E.

40.- El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la composición incluye en donde la composición incluye una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonílo, y una porción de enlace que une la porción antioxidante y la porción secuestrante de carbonilo para formar una molécula única.

41.- El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la porción antioxidante se selecciona en donde la porción antioxidante se selecciona del grupo que consiste de vitamina E, derivados de ácido cinámico, pirídoxamina, flavonoides, ácido lipoico, un antioxidante, un antioxidante sintético, un antioxidante natural, derivados de eso, y combinaciones de eso.

42.- El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la porción secuestrante de carbonilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo aminooxi, un grupo 1 ,2-aminotiol incluyendo un grupo cisteína, un grupo penicilamina y combinaciones de eso.

43.- El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde en donde la porción de enlace se selecciona del grupo que consiste de piperazina, poli(etilenglicol), lisina, una porción orgánica que contiene una carga positiva y/o una carga negativa, derivados de eso, y combinaciones de eso.

44.- El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la composición se administra mediante una vía seleccionada del grupo que consiste de una vía oral, una vía intravenosa, una vía intramuscular, una vía subcutánea y combinaciones de eso.

45.- Un método de reducir la inflamación sistémica en un paciente, el método comprende los pasos de: proveer una composición capaz de inhibir una especie reactiva de oxígeno y una especie reactiva de carbonilo; y administrar la composición al paciente en una cantidad terapéuticamente efectiva para reducir la inflamación sistémica.

46.- El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la composición incluye una molécula única que incluye un derivado de vitamina E.

47.- El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la composición incluye una porción antioxidante, una porción secuestrante de carbonilo y una porción de enlace que une la porción antioxidante y la porción secuestrante de carbonilo para formar una molécula única.

48.- El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la porción antioxidante se selecciona del grupo que consiste de vitamina E, derivados de ácido cinámico, piridoxamina, flavonoides, ácido lipoico, antioxidantes, derivados de eso, y combinaciones de eso; en donde la porción secuestrante de carbonilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo aminooxi, un grupo 1 ,2-aminotiol incluyendo un grupo cisteína, un grupo penicilamina, derivados de eso, y combinaciones de eso; y la porción de enlace se selecciona del grupo que consiste de piperazina, poli(etilenglicol), lisina, derivados de eso, y combinaciones de eso.

49.- El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la composición se administra a través de una vía seleccionada del grupo que consiste de una vía oral, una vía intravenosa, una vía intramuscular, una vía subcutánea y combinaciones de eso.

50.- El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la composición se puede utilizar para tratar una enfermedad inflamatoria.