MD4886C1 - (m2-Bromo)-{m2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II), care manifestă activitate antimicotică faţă de Candida albicans - Google Patents

(m2-Bromo)-{m2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II), care manifestă activitate antimicotică faţă de Candida albicans Download PDF

Info

Publication number
MD4886C1
MD4886C1 MDA20220041A MD20220041A MD4886C1 MD 4886 C1 MD4886 C1 MD 4886C1 MD A20220041 A MDA20220041 A MD A20220041A MD 20220041 A MD20220041 A MD 20220041A MD 4886 C1 MD4886 C1 MD 4886C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
bis
tert
copper
butyl
methylhydrazine
Prior art date
Application number
MDA20220041A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4886B1 (ro
Inventor
Аурелиан ГУЛЯ
Диана ЧЕБОТАРЬ
Себастьен ФЛОК
Виктор ЦАПКОВ
Грета БЭЛАН
Каролина ЛОЗАН-ТЫРШУ
Original Assignee
Публичное Учреждение Государственный Университет Молдовы
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Публичное Учреждение Государственный Университет Молдовы filed Critical Публичное Учреждение Государственный Университет Молдовы
Priority to MDA20220041A priority Critical patent/MD4886C1/ro
Publication of MD4886B1 publication Critical patent/MD4886B1/ro
Publication of MD4886C1 publication Critical patent/MD4886C1/ro

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la chimie şi medicină, în particular la un compus coordinativ binuclear de cupru, biologic activ, din clasa bis-tiosemicarbazonaţilor metalelor, care poate găsi aplicare în medicină şi veterinărie la profilaxia şi tratarea micozelor.Conform invenţiei, se revendică compusul coordinativ (µ2-bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II) cu formula:Compusul coordinativ menţionat manifestă activitate antimicotică înaltă faţă de fungii din specia Candida albicans.

Description

Invenţia se referă la chimie şi medicină, şi anume la sinteza unui compus coordinativ binuclear de cupru, biologic activ, din clasa bis-tiosemicarbazonaţilor metalelor. Acest complex manifestă activitate antimicotică înaltă faţă de fungii din specia Candida albicans şi datorită acestei proprietăţi poate găsi aplicare în medicină şi veterinărie la profilaxia şi tratarea micozelor.
Dintre toţi fungii patogeni pentru om, specia levuriformă Candida albicans provoacă cele mai multe infecţii intestinale, alergii, disfuncţii hormonale, afecţiuni cutanate, dureri articulare şi musculare etc., care necesită tratament îndelungat şi profilaxie secundară. Pentru terapia acestor infecţii cel mai des se utilizează medicamentul fluconazol cu formula:
Acest compus din clasa azolilor inhibă creşterea şi multiplicarea majorităţii micetelor levuriforme în diapazonul concentraţiilor 16 - 30 µg/mL, însă nu poate fi utilizat în cazurile, când este necesară o activitate antimicotică mai înaltă a preparatului faţă de fungii sus-numiţi [1].
Dintre toţi compuşii coordinativi ai metalelor 3d, care conţin în componenţa sa liganzii din clasa bis-tiosemicarbazonelor şi care inhibă creşterea şi multiplicarea fungilor din specia Candida albicans, cel mai înalt efect antifungic a fost obţinut în cazul compusului hidrosolubil 2,6-bis(S-metilizotiosemicarbazidometiliden)-4-metilfenolato-tricloro-dicupru-hidrat - [conform nomenclaturii SI - {µ-cloro-[µ-2,6-bis(S-metilizotiosemicarbazidometiliden)-4-metilfenolato-N1,N4,N1,N4, µ-O]-dicupru(II)}-dicloro-hidrat] (cea mai apropiată soluţie) [2] cu formula:
După activitatea antimicotică faţă de fungii din specia Candida albicans acest compus depăşeşte de 1,95-3,9 ori caracteristicile respective ale fluconazolului, utilizat actualmente în medicină pentru tratarea şi profilaxia micozelor. Dezavantajul {µ-cloro-[µ-2,6-bis(S-metilizotiosemicarbazidometiliden)-4-metilfenolato-N1,N4,N1,N4, µ-O]-dicupru(II)}-dicloro-hidrat constă în faptul, că el nu posedă o activitate antimicotică suficient de înaltă şi din această cauză nu a găsit o aplicare în medicină sau veterinărie.
Problema pe care o rezolvă prezenta invenţie constă în extinderea arsenalului de inhibitori ai fungilor din specia Candida albicans cu activitate antimicotică înaltă.
Esenţa invenţiei constă în sinteza şi utilizarea în calitate de inhibitor al proliferării fungilor din specia Candida albicans a (µ2-bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II) cu formula:
Complexul dat reprezintă un compus coordinativ binuclear al cuprului(II) în care în calitate de ligand organic serveşte 2,2'-[(5-(terţ-butil)-2-hidroxi-1,3-fenilen)bis(metaniliden)]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamida), care în compusul complex îndeplineşte şi funcţia de ligand-punte.
Rezultatul tehnic al invenţiei constă în propunerea unui compus coordinativ binuclear, care manifestă activitate antimicotică faţă de fungii din specia Candida albicans de 3905-1952,5 ori mai înaltă decât fluconazolul şi de 1000 ori mai înaltă decât cea mai apropiată soluţie. Proprietatea stabilită a (µ2-bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II) este nouă, fiindcă până acum nu este descrisă utilizarea lui în calitate de inhibitor al proliferării fungilor din specia Candida albicans.
Rezultatul tehnic obţinut se datorează faptului, că în compusul propus în invenţie se realizează o combinare nouă de legături chimice deja cunoscute.
Complexul revendicat se obţine la interacţiunea soluţiei etanolice fierbinţi (65-70°C) a 2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamidei) [bis-(4-metil-3-tiosemicarbazona) de 4-terţ-butil-2,6-diformilfenolului] cu soluţia etanolică, care conţine bromură de cupru(II) CuBr2, luate în raport molar 1:2. Reacţia decurge în 1-1,5 ore conform următoarei scheme:
Mecanismul prezentei reacţii este legat de faptul, că în timpul sintezei, în amestecul reactant, are loc adiţia la doi ioni de cupru(2+) a unei molecule de 2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamidei) [bis-(4-metil-3-tiosemicarbazona) de 4-terţ-butil-2,6-diformilfenolului], care joacă rolul de ligand-S,N,O,N,S pentadentat-punte dublu deprotonat. Al patrulea loc în sfera internă a atomilor centrali de cupru îl ocupă atomul de brom, care de asemenea joacă rolul de ligand-punte. În rezultatul acestor procese are loc formarea complexului binuclear de cupru(II) revendicat.
Invenţia se explică cu ajutorul figurii, care reprezintă: Spectrul de masă a [Cu2(C16H21N6OS2)Br + H]+.
Exemplu de obţinere a (µ2-bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II).
La soluţia ce conţine 0,1 g (0,178 mmol) de bis-(4-metil-3-tiosemicarbazona) de 4-terţ-butil-2,6-diformilfenol în 30 mL de etanol se adaugă 0,08 g (0,357 mmol) de CuBr2. Amestecul de reacţie se agită şi se încalzeşte timp de 60-90 min. După răcire precipitatul format se filtrează, se spală cu o cantitate minimă de etanol, eter dietilic şi se usucă la aer.
S-a determinat, %: C - 33,03; H -3,75; Br - 13,51; Cu - 21,52; N - 14,08; S - 10,83. Pentru C16H21BrCu2N6OS2 s-a calculat, % : C -32,88; H -3,62; Br - 13,67; Cu -21,74; N -14,38; S - 10,97.
2,2'-[(5-terţ-Butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamidei) [bis-(4-metil-3-tiosemicarbazona) de 4-terţ-butil-2,6-diformilfenolului] a fost sintetizat după metodica descrisă în literatură [Yu Shasha et al. Structure, thermal stability, antioxidant activity and DFT studies of trisphenols and related phenols. Inorganica Chimica Acta, 2017, vol. 468, pp. 159-170]. Complexul revendicat este stabil în contact cu aerul, puţin solubil în apă şi alcooli alifatici, este solubil în dimetilformamidă şi dimetilsulfoxid, practic insolubil în eter.
Compusul sintetizat reprezintă o pulbere brună (randament 75%) FT-IR/cm-1, (Diamond ATR): 3240; 3126; 3017; 2965; 2879; 1613; 1589; 1539; 1463; 1442; 1405; 1337; 1299; 1249; 1234; 1078; 1026; 954; 896; 844; 812; 767; 749; 666; 583; 506. Spectrul de masa MALDI-TOF: m/z calc. (găsit) 585,51 (584,92) pentru [Cu2(C16H21N6OS2)Br + H]+. Analiza MALDI-TOF (figură) este efectuată pe pulbere cu un spectrometru de masă UltrafleXtreme. Este calibrat extern folosind PEG1500, PEG4500 şi achiziţiile sunt efectuate în modul ion pozitiv. Toate datele sunt procesate cu programul FlexAnalysis şi în calitate de matrice este utilizat trans-2-[3-(4-terţ-butilfenil)-2-metil-2-propeniliden]malononitril. Proba este preparată la o concentraţie de 60 µM în MeOH şi soluţia de matrice este preparată la o concentraţie de 6 mM. Probele se prepară prin amestecarea soluţiei de probă cu soluţia matricei într-un raport de volum de 1:9 şi după uscare reziduurile sunt analizate prin MALDI-TOF.
Exemplu al utilizării (µ2-bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)-dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II) în calitate de inhibitor al proliferării fungilor din specia Candida albicans. Proprietăţile antimicotice ale compusului revendicat au fost cercetate “in vitro” pe tulpina de laborator Candida albicans ATCC 10231. Activitatea s-a determinat în mediul nutritiv lichid Sabouraud (pH 6,8). Inoculatele se pregăteau din tulpine de fungi recoltate în decurs de 3-7 zile. Concentraţia lor în suspensie constituie (2-4) ·106 unităţi formatoare de colonii într-un mililitru.
Datele experimentale obţinute, privind studierea proprietăţilor antimicotice ale (µ2-bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)-dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II) sunt prezentate în tabel, care demonstrează, că acest compus manifestă activitate antimicotică faţă de fungii din specia Candida albicans de 3905-1952,5 ori mai înaltă decât fluconazolul şi de 1000 ori mai înaltă decât cea mai apropiată soluţie.
Proprietăţile depistate ale (µ2-bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II) prezintă interes pentru practica medicală şi veterinară din punct de vedere al extinderii arsenalului de remedii antimicotice.
Tabel
Activitatea antimicotică (µg/mL) a compusului revendicat faţă de
Candida albicans ATCC 10231 în comparaţie cu precursorii, fluconazolul şi cea mai apropiată soluţie
Compusul CMI CMF Precursorii: CuBr2 şi 2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamidei) > 10 000 >10 000 Fluconazol 15,62 a* {µ-Cloro-[µ-2,6-bis(S-metilizotiosemicarbazidometiliden)-4-metilfenolato-N1,N4,N1,N4, µ-O]dicupru(II)}-dicloro-hidrat (cea mai apropiată soluţie) 4,0 8,0 (µ2-Bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II) (compusul declarat) 0,004 0,008;*Notă: a) CMI - concentraţia minimă de inhibare şi CMF - concentraţia minimă fungicidă; b) CMF în [1] nu a fost studiată.
1. Anca-Maria Borcea et al. A novel series of acylhydrazones as potential anti- Candida agents: Design, synthesis, biological evaluation and in silico studies. Molecules, 2019, vol. 24 (1), p. 184.
2. MD 4696 B1 2020.05.31

Claims (2)

1. (µ2-Bromo)-{µ2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II) cu formula:
2. Compus coordinativ, conform revendicării 1, care manifestă activitate antimicotică faţă de Candida albicans. 999. SDODR
Fig. 1
MDA20220041A 2022-09-14 2022-09-14 (m2-Bromo)-{m2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II), care manifestă activitate antimicotică faţă de Candida albicans MD4886C1 (ro)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MDA20220041A MD4886C1 (ro) 2022-09-14 2022-09-14 (m2-Bromo)-{m2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II), care manifestă activitate antimicotică faţă de Candida albicans

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MDA20220041A MD4886C1 (ro) 2022-09-14 2022-09-14 (m2-Bromo)-{m2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II), care manifestă activitate antimicotică faţă de Candida albicans

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MD4886B1 MD4886B1 (ro) 2024-02-29
MD4886C1 true MD4886C1 (ro) 2024-09-30

Family

ID=90139593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20220041A MD4886C1 (ro) 2022-09-14 2022-09-14 (m2-Bromo)-{m2-2,2'-[(5-terţ-butil-2-oxido-1,3-fenilen)dimetaniliden]bis(N-metilhidrazin-1-carbotioamido)}-di-cupru(II), care manifestă activitate antimicotică faţă de Candida albicans

Country Status (1)

Country Link
MD (1) MD4886C1 (ro)

Also Published As

Publication number Publication date
MD4886B1 (ro) 2024-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sumrra et al. A review on the biomedical efficacy of transition metal triazole compounds
Li et al. Illuminating cytochrome P450 binding: Ru (ii)-caged inhibitors of CYP17A1
Raja et al. Effect of terminal N-substitution in 2-oxo-1, 2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde thiosemicarbazones on the mode of coordination, structure, interaction with protein, radical scavenging and cytotoxic activity of copper (II) complexes
Pandrala et al. Chlorido-containing ruthenium (II) and iridium (III) complexes as antimicrobial agents
Al-Hakimi et al. Design, synthesis, characterization of zirconium (IV), cadmium (II) and iron (III) complexes derived from Schiff base 2-aminomethylbenzimidazole, 2-hydroxynaphtadehyde and evaluation of their biological activity
Munawar et al. Investigation of derivatized Schiff base ligands of 1, 2, 4-triazole amine and their oxovanadium (IV) complexes: synthesis, structure, DNA binding, alkaline phosphatase inhibition, biological screening, and insulin mimetic properties
Bjelogrlić et al. Synthesis, structure and characterization of novel Cd (II) and Zn (II) complexes with the condensation product of 2-formylpyridine and selenosemicarbazide: antiproliferative activity of the synthesized complexes and related selenosemicarbazone complexes
MD4194C1 (ro) Compus coordinativ trinuclear al cuprului: tris{µ-[3,5-dibromo-2-hidroxibenziliden-4′-(piridin-2-il)-tiosemicarbazido(2-)]cupru} hidrat, care manifestă activitate antimicotică faţă de Candida albicans
Gull et al. Design, synthesis and characterization of macrocyclic ligand based transition metal complexes of Ni (II), Cu (II) and Co (II) with their antimicrobial and antioxidant evaluation
Saeed et al. Synthesis, characterization and antibacterial activity of nickel (II) and copper (II) complexes of N-(alkyl (aryl) carbamothioyl)-4-nitrobenzamide
Hu et al. Synthesis of two potential anticancer copper (II) complex drugs: their crystal structure, human serum albumin/DNA binding and anticancer mechanism
Akhmetova et al. Synthesis of new N, N′-Pd (Pt) complexes based on sulfanyl pyrazoles, and investigation of their in vitro anticancer activity
Atiş et al. Structural, antimicrobial and computational characterization of 1-benzoyl-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl) thiourea
Kalaiarasi et al. An investigation on 3-acetyl-7-methoxy-coumarin Schiff bases and their Ru (II) metallates with potent antiproliferative activity and enhanced LDH and NO release
Takjoo et al. Synthesis, spectral characterization, DFT calculations, antimicrobial activity and molecular docking of 4-bromo-2-((2-hydroxy-5-methylphenylimino) methyl) phenol and its V (V) complex
Giziroglu et al. Synthesis, characterization and antioxidant activity of new dibasic tridentate ligands: X-ray crystal structures of DMSO adducts of 1, 3-dimethyl-5-acetyl-barbituric acid o-hydroxybenzoyl hydrazone copper (II) complex
Stevanović et al. Cu (II), Mn (II) and Zn (II) complexes of hydrazones with a quaternary ammonium moiety: synthesis, experimental and theoretical characterization and cytotoxic activity
Cowley et al. Acetylacetonate bis (thiosemicarbazone) complexes of copper and nickel: towards new copper radiopharmaceuticals
Palamarciuc et al. Investigation of the cytotoxic potential of methyl imidazole-derived thiosemicarbazones and their copper (ii) complexes with dichloroacetate as a co-ligand
Kartikeyan et al. Mixed ligand copper (II)-diimine complexes of 2-formylpyridine-N 4-phenylthiosemicarbazone: Diimine co-ligands tune the in vitro nanomolar cytotoxicity
Gökçe et al. Seven coordinated cobalt (II) complexes with 2, 6-diacetylpyridine bis (4-acylhydrazone) ligands: Synthesis, characterization, DNA-binding and nuclease activity
Mosconi et al. Antibacterial, Antifungal, Phytotoxic, and Genotoxic Properties of Two Complexes of AgI with Sulfachloropyridazine (SCP): X‐ray Diffraction of [Ag (SCP)] n
Gambino et al. Searching for gallium bioactive compounds: Gallium (III) complexes of tridentate salicylaldehyde semicarbazone derivatives
Tripathy et al. Synthesis, characterisation and antibacterial activity of [(p-cym) RuX (L)]+/2+(X= Cl, H 2 O; L= bpmo, bpms) complexes
Kaya et al. New thiosemicarbazone-based Zinc (II) complexes. In vitro cytotoxicity competing with cisplatin on malignant melanoma A375 cells and its relation to neuraminidase inhibition

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued