MD4077307T2 - Antagoniști ai receptorilor de melanocortină subtip-2 (MC2R) piperidină gem-disubstituiţi și utilizări ale acestora - Google Patents

Antagoniști ai receptorilor de melanocortină subtip-2 (MC2R) piperidină gem-disubstituiţi și utilizări ale acestora

Info

Publication number
MD4077307T2
MD4077307T2 MDE20221202T MDE20221202T MD4077307T2 MD 4077307 T2 MD4077307 T2 MD 4077307T2 MD E20221202 T MDE20221202 T MD E20221202T MD E20221202 T MDE20221202 T MD E20221202T MD 4077307 T2 MD4077307 T2 MD 4077307T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
carboxamide
piperidine
cyano
Prior art date
Application number
MDE20221202T
Other languages
English (en)
Inventor
Sangdon Han
Sun Hee Kim
Yunfei Zhu
Original Assignee
Crinetics Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crinetics Pharmaceuticals Inc filed Critical Crinetics Pharmaceuticals Inc
Publication of MD4077307T2 publication Critical patent/MD4077307T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Sunt descrişi în prezenta compuşi care sunt modulatori ai receptorului de melanocortină de subtip 2 (MC2R), metode de fabricare a acestor compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente care cuprind astfel de compuşi şi metode de utilizare a acestor compuşi în tratamentul afecţiunilor, bolilor sau tulburărilor care ar beneficia de modularea activităţii MC2R.

Description

REFERINŢĂ LA CERERI CONEXE
Prezenta cerere revendică folosul cererii provizorii de brevet U.S. nr. 62/949,854 depuse în 18 decembrie 2019.
DOMENIUL INVENŢIEI
Se descriu în prezenta compuşi care modulează activitatea unuia sau mai multor receptori de melanocortină, metode de preparare a acestor compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente care cuprind astfel de compuşi şi compuşii respectivi pentru utilizare în metode de tratare a afecţiunilor, bolilor sau tulburărilor care ar beneficia în urma modulării activităţii receptorilor de melanocortină subtip-2 (MC2R).
BAZA INVENŢIEI
Receptorii de melanocortină formează o familie de receptori cuplaţi cu proteina G (GPCR) (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R şi MC5R) activaţi selectiv de diferite peptide ale melanocortinei hormonul adrenocorticotrop (ACTH) şi peptidele melanocortinei hormonul de stimulare a melanocitelor α, β şi γ (α-MSH, β-MSH şi γ-MSH) care sunt toate derivate proteolitic din hormonul proopiomelanocortină sau POMC. ACTH este o peptidă de 39 de aminoacizi care este regulatorul primar al sintezei şi secreţiei glucocorticoizilor adrenali şi are afinitate numai pentru MC2R. Ca actor central în această axă hipotalamică-pituitară-adrenală (HPA), ACTH este secretat de pituitară în răspuns la stimuli de stres şi acţionează la glanda suprarenală pentru a stimula sinteza şi secreţia cortizolului. Modularea MC2R este interesantă pentru tratarea afecţiunilor, bolilor sau tulburărilor care ar beneficia în urma modulării activităţii receptorilor de melanocortină.
WO 2021/133563 descrie antagonişti ai receptorilor spirociclici de piperidină melanocortină subtip-2 (MC2R) şi utilizări ale acestora.
WO 2021/091788 descrie antagonişti ai receptorilor de melanocortină subtip-2 (MC2R) şi utilizări ale acestora.
WO 2005/047253 descrie agonişti ai receptorilor de melanocortină.
US 2019/367481 descrie antagonişti ai receptorilor de melanocortină subtip-2 (MC2R) şi utilizări ale acestora.
Sebhat, I.K., et al., "Melanocortin subtype 4 receptor agonists: Structure-activity relationships about the 4-alkyl piperidine core", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, AMSTERDAM, NL, (20070914), vol. 17, nr. 20, pag. 5720 - 5723, descrie SAR legată de nucleul piperidinei într-o serie de agonişti MC4R.
REZUMATUL INVENŢIEI
Compuşii descrişi în prezenta sunt compuşi modulatori ai receptorilor de melanocortină. În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta modulează unul sau mai multe dintre subtipurile proteinelor receptorilor de melanocortină. În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta modulează două sau mai multe dintre subtipurile proteinelor receptorilor de melanocortină. În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta modulează MC2R.
Într-un aspect, se prevede în prezenta un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
RA fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc;
Ra, Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
- OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Ra, Rb şi Rc este substituită cu una sau mai multe grupe R6;
sau o Ra şi o Rb, când sunt prezente pe atomi adiacenţi ai RA, se iau împreună cu atomii intermediari care leagă Ra de Rb pentru a forma un carbociclu monociclic cu 5 până la 6 membri sau heterociclu monociclic cu 5 până la 6 membri, unde carbociclul sau heterociclul este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe R6;
unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen,
- C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit;
RB este un fenil nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf;
Rd, Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
- OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, -C(=O)N(R4)2, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rd, Re şi Rf este substituită cu una sau mai multe grupe R6;
unde, dacă Rd, Re sau Rf este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen,
- C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit;
X1 este CR11 sau N;
X2 este CR12 sau N;
X3 este CR13 sau N;
X4 este CR14 sau N;
R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, halogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6cicloalchil nesubstituit sau substituit, -CN, -OR4, -SR4,
- CO2R4, -C(=O)N(R4)2 sau -N(R4)2;
M este -(C=O)-, -NR3-, -O-, -S-, -SO2-, *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR-3-, *-O-(C=O)NR-3-, *-NR3-(C=O)O-, -NR3-(C=O)NR3-, *-NR3(SO2)-, *-SO2NR3- sau heterociclu cu 5 membri, unde * indică punctul de ataşare de R1;
R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, -(C1-C6 alchil)-(C3-C6 cicloalchil) nesubstituit sau substituit sau -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, -S(=O)R7, - S(=O)2R7, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2;
fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit;
fiecare R4 este selectat în mod independent din grupul constând din hidrogen, nesubstituit sau substituit C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, aril nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit;
sau două R4 se iau împreună cu atomul de azot de care sunt ataşate pentru a forma un heterociclu monociclic cu 3 până la 6 membri nesubstituit sau substituit;
fiecare R5 este selectat în mod independent din grupul constând din hidrogen, C1-C6 alchil substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, aril nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit;
fiecare R6 reprezintă în mod independent hidrogen, halogen, C1-C4alchil nesubstituit sau substituit, C1-C4alcoxi nesubstituit sau substituit, C1-C4fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C4fluoroalcoxi nesubstituit sau substituit, carbociclu monociclic nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -CN, -OH, -CO2R5,
- CH2CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -C(=O)N(R4)OR5, -CH2C(=O)N(R4)2, -N(R4)2, -CH2N(R4)2,
- C(R5)2N(R4)2, -NR4C(=O)R5, -CH2NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)N(R5)2, -NR4C(=O)N(R4)2, C(R5)=N(R4)-OR5, -SR5, -S(=O)R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2;
şi
fiecare R7 este selectat în mod independent din grupul constând din C1-C6 alchil substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit.
Se prevede de asemenea în prezenta un compus reprezentând:
1-1: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-2: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-3: N-(2-aminoetil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-4: N-[(2R)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)
fenil] piperidin-4-carboxamidă;
1-5: N-(3-aminopropil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)
fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-6: N-[(2S)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-carboxamidă;
1-7: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[2-(metilamino)
etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-8: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-carboxamidă;
1-9: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-10: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-11: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-12: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-13: N-(2-aminoetil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-14: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă;
1-15: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-16: N-[(2S)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-17: N-[(2R)-2-amino-3-hidroxipropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-18: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă;
1-19: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-20: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-21: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-22: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-23: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-24: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-25: 3-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamidă;
1-26: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(35)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-27: 3-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamidă;
1-28: N-[(2S)-2-amino-3-hidroxipropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-29: 1-[2-cloro-6-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-30: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-31: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-32: 1-(2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-33: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-1-[4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-carboxamidă;
1-34: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-35: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-36: 1-(4-acetil-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-37: 1-[2-ciano-4-(difluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-38: 1-[4-ciano-2-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-39: 1-[2-ciano-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-40: 1-(2,4-dicianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-41: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S,4S)*-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-42: 1-[3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(35)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-43: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-44: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2R)-3-hidroxi-2-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă;
1-45: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-46: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R,4R)*-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-47: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-3-hidroxi-2-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă;
1-48: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-51: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-52: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-53: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-54: 4-[6-(1-benzofuran-7-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-55: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(hidroximetil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-56: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-57: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-58: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-59: 1-[2-ciano-4-(1,1-difluoroetil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-60: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-61: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-62: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-63: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-propoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-64: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-65: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3,5-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-66: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-67: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-68: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-69: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxi-5-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-70: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-71: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-{6-[2-(trifluorometoxi)fenil] piridin-3-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-72: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxi-3-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-73: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-74: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-75: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-76: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-77: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-{6-[2-(trifluorometil)fenil] piridin-3-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-78: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-79: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(metoximetil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-80: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-metoxitiofen-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-81: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-82: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-83: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-84: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(1,1-difluoroetil)fenil]piridin-3-il }-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-85: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2'-(difluorometoxi)-[2,3'-bipiridin]-5-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-86: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-87: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-88: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-89: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-90: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-91: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-92: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-93: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-94: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-95: 1-(2,4-diclorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-96: 1-(2-ciano-4-fluorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-97: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-98: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-99: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-100: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-101: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-102: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-103: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-104: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-105: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(4-metilpirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-106: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-107: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-108: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-109: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-110: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-111: 1-(4-cloro-2-ciano-6-fluorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-112: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-113: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-114: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-115: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-116: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfuran-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-117: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-propilfenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-118: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-119: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-120: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfuran-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-121: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-122: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-123: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-124: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-125: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-126: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-127: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-128: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-129: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-hidroxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-130: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxi-5-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-131: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-132: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-133: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-134: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-135: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-
il)piperidin-4-carboxamidă;
1-136: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-137: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(cianometil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-138: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(4-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-139: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-140: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-141: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-142: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(35)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-143: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-144: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-145: 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-146: 4-[6-(2-acetiltiofen-3-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-147: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etiltiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-148: 4-[6-(2-ciano-3-fluorofenil)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-149: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-metil-1,2-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-150: 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-151: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(difluorometil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-152: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-153: 4-[6-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-154: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-155: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-156: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-157: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-metil-1,2-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-158: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-ciclopropil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-159: 4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-1-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-160: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-161: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-162: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-163: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-164: 4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-1-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-165: 1-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-166: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-167: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-168: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-169: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-170: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-171: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-172: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-173: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-174: 4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(35)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-175: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-176: 4-{[2,2'-bipiridin]-5-il}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-177: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3'-metil-[2,2'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-178: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3'-metoxi-[2,2'-bipiridin]-5-il}-N-[(35)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-179: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(35)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-180: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-181: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2'-(difluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-182: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-ciclopropil-1,3-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-183: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-184: etil (3S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilat;
1-185: N-[(3S)-1-acetilpirolidin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-186: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-187: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-188: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-189: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxichinolin-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-190: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indol-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-191: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-192: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-193: 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-194: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-195: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-196: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-
(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-197: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[3-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă;
1-198: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-199: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-200: 4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-201: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-202: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-203: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-204: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-205: N-(3-aminopropil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-206: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[3-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă;
1-207: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-208: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-209: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-210: 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-211: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă;
1-212: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-213: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-214: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă;
1-215: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-216: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-217: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-218: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-219: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-220: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă;
1-221: N-{1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-il}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-222: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-
(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-223: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-224: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-225: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-226: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-227: 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-228: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-229: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-230: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-231: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2R)-pirolidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-232: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2R)-1-metilpirolidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-233: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1S,3S)-3-aminociclobutil]piperidin-4-carboxamidă;
1-234: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1R,3R)-3-aminociclobutil]piperidin-4-carboxamidă;
1-235: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-236: N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-237: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4S)-4-fluoropirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-238: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-239: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1S,3S)-3-(dimetilamino)ciclobutil]piperidin-4-carboxamidă;
1-240: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1R,3R)-3-(dimetilamino)ciclobutil]piperidin-4-carboxamidă;
1-241: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-242: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-243: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-244: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2R)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-245: N-[2-(azetidin-1-il)etil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)
piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-246: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoropirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-247: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4R)-4-fluoropirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-248: N-[2-(azetidin-1-il)etil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-
2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-249: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-250: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-251: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1S,2S,4R)-7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-252: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(1S,2S,4R)-7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-253: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1,3-dimetilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-254: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)
piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-255: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-metoxifenil)
piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-256: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-257: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-258: rac-N-[(1R,2S)-2-aminociclopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-259: rac-N-[(1R,2R)-2-aminociclopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-260: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-261: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-262: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{3-[(dimetilamino)metil]oxetan-3-il}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-263: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-264: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4S)-4-(dimetilamino)oxolan-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-265: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{2-[etil(metil)amino]etil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-266: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{2-[ciclopropil(metil)amino]etil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-267: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4R)-4-metoxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-268: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-metoxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-269: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-
(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-270: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4S)-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-271: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-272: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-273: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-274: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-
(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-275: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-276: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-277: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-278: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N- f [(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-279: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{ [(2S)-4,4-difluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-280: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2R)-4,4-difluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-281: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-282: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-283: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-284: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-285: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-286: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-287: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-288: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-289: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-290: 4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-291: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-292: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-293: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-294: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-295: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-296: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-297: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-298: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-299: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-300: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-
(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-301: 4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-302: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-303: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-304: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-305: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-306: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-307: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-308: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-309: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-310: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-311: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-312: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-313: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-314: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-315: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-316: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-317: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-318: 1-(2,4-diclorofenil)-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-319: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-320: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-321: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-322: 1-(2,4-diclorofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-323: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-324: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-325: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-326: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-327: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-328: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-329: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-330: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-331: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-332: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-2-(dimetilamino)propil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-333: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)propil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-334: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-335: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
2-1: 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-2: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il N-[2-(dimetilamino)etil]carbamat;
2-3: 3-amino-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}propanamidă;
2-4: 3-amino-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}propanamidă;
2-5: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamidă;
2-6: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}pirolidin-3-carboxamidă;
2-7: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-8: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}pirolidin-3-carboxamidă;
2-9: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-10: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă;
2-11: (2S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-2-carboxamidă;
2-12: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamat;
2-13: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{ 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamat;
2-14: 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-15: 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[2-(metilamino)etil]amino}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-16: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-17: (2R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-2-carboxamidă;
2-18: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamat;
2-19: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-20: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-21: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxamidă;
2-22: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamat;
2-23: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)azetidin-1-carboxamidă;
2-24: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxamidă;
2-25: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-26: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-27: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-28: (3S)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-29: (3R)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-30: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-3-(dimetilamino)propanamidă;
2-31: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-32: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-33: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-34: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-35: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-36: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă;
2-37: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-38: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-39: (3S)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-40: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-41: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-42: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-
pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-43: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-44: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}pirolidin-3-carboxamidă;
2-45: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-46: (3S)-N-{ 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; şi
2-47: (3R)-N-{ 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-48: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-49: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-50: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{ 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-51: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-52: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-53: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-54: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-55: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-56: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-57: 2-(dimetilamino)etil N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)
piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-58: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[2-(dimetilamino)etil]uree;
2-59: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(1-metilazetidin-3-il)uree;
2-60: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-61: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il
]piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-62: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă;
2-63: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamidă;
2-64: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Se prevede de asemenea în prezenta o compoziţie farmaceutică ce cuprinde un compus definit în revendicări sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
Se prevede de asemenea în prezenta un compus definit în revendicări sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în tratarea sindromului Cushing, sindromului Cushing ectopic, hiperplaziei adrenale congenitale (CAH) sau pentru reducerea secreţiei
hormonului adrenocorticotrop (ACTH) la un mamifer.
În unele aplicări, compoziţia farmaceutică se prepară pentru administrare unui mamifer prin administrare intravenoasă, administrare subcutanată, administrare orală, inhalare, administrare nazală, administrare dermică sau administrare oftalmică. În unele aplicări, compoziţia farmaceutică se prepară pentru administrare unui mamifer prin administrare orală. În unele aplicări, compoziţia farmaceutică are formă de tabletă, pilulă, capsulă, lichid, suspensie, gel, dispersie, soluţie, emulsie, unguent sau loţiune. În unele aplicări, compoziţia farmaceutică are formă de tabletă, pilulă sau capsulă.
În oricare dintre aspectele menţionate mai sus sunt alte aplicări în care cantitatea eficientă de compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia: (a) se administrează sistemic mamiferului; şi/sau (b) se administrează oral mamiferului; şi/sau (c) se administrează intravenos mamiferului; şi/sau (d) se administrează prin inhalare; şi/sau (e) se administrează prin administrare nazală; sau şi/sau (f) se administrează prin injecţie mamiferului; şi/sau (g) se administrează topic mamiferului; şi/sau (h) se administrează prin administrare oftalmică; şi/sau (i) se administrează rectal mamiferului; şi/sau (j) se administrează nesistemic sau local mamiferului.
În oricare dintre aspectele menţionate mai sus sunt alte aplicări cuprinzând administrări unice ale cantităţii eficiente de compus, inclusiv alte aplicări în care compusul se administrează o dată pe zi mamiferului sau compusul se administrează mamiferului de mai multe ori pe parcursul unei zile. În unele aplicări, compusul se administrează într-un program de dozaj continuu. În unele aplicări, compusul se administrează într-un program de dozaj zilnic continuu.
În oricare dintre aplicările divulgate în prezenta, mamiferul este un om.
În unele aplicări, compuşii prevăzuţi în prezenta se administrează oral unui om.
Se prevăd aticole de fabricaţie care includ materialul de ambalaj, un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în materialul de ambalaj şi o etichetă care indică faptul că respectivul compus sau compoziţia sau sarea acceptabilă farmaceutic, tautomerii, N-oxidul acceptabil farmaceutic se utilizează pentru modularea unuia sau mai multor subtipuri de proteine ale receptorilor de melanocortină sau în tratamentul, prevenirea sau ameliorarea unuia sau mai multor simptome ale unei boli sau afecţiuni care ar beneficia în urma modulării unuia sau mai multor subtipuri de proteine ale receptorilor de melanocortină.
Alte obiective, caracteristici şi avantaje ale compuşilor, metodelor şi compoziţiilor descrise în prezenta vor reieşi din următoarea descriere detaliată. Se va înţelege însă că descrierea detaliată şi exemplele specifice, deşi indică aplicări specifice, sunt prezentate exclusiv ilustrativ, fiind posibile diferite modificări şi schimbări care se încadrează în domeniul de aplicare al prezentei invenţii pe baza acestei descrieri detaliate.
DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI
Prezenta invenţie este definită de revendicări. Oricare obiect care nu se încadrează în domeniul de aplicare al revendicărilor este prezentat exclusiv în scop informativ. Orice referiri în descriere la metode de tratament terapeutic al corpului uman sau animal se referă la compuşi şi compoziţii farmaceutice din prezenta invenţie pentru utilizare în metode de tratament terapeutic al corpului uman sau animal.
Hormonul adrenocorticotrop (ACTH) este o peptidă de 39 de aminoacizi sintetizată de celule corticotrofice pituitare anterioare prin clivarea proteolitică a hormonului proopiomelanocortina (POMC). ACTH este regulatorul primar al sintezei şi secreţiei glucocorticoidului adrenal (GC; cortizol la om şi majoritatea altor specii; corticosteron la rozătoare). Ca actor central în această axă hipotalamică-pituitară-adrenală (HPA), ACTH este secretat de hipofiză în răspuns la stimuli de stres şi acţionează la glanda suprarenală pentru a stimula sinteza şi secreţia cortizolului. Această stimulare este mediată printr-un receptor cuplat cu proteina G foarte specific (GPCR) exprimat aproape unic în cortexul suprarenal. Receptorul este receptorul de melanocortină 2 (MC2R) şi, împreună cu ACTH, face parte din sistemul mai
mare al melanocortinei.
Sistemul melanocortinei cuprinde o familie de cinci GPCR (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R şi MC5R); agoniştii lor naturali, peptidele melanocortinei hormonul de stimulare a melanocitelor α, β şi γ (α-MSH, β-MSH şi γ-MSH) şi ACTH; şi antagonişti endogeni ai melanocortinei agouti şi proteina asociată cu agouti (AGRP). Receptorii de melanocortină (MCR) au diferite selectivităţi pentru peptidele agoniste şi antagoniste endogene şi sunt exprimaţi în diferite ţesuturi unde îndeplinesc diferite funcţii fiziologice (Gantz, I. & T.M. Fong, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E468-E474, 2003).
Este posibilă modularea selectivă a oricăruia dintre MCR sau combinaţii ale acestora. În unele aplicări, modularea selectivă a oricăruia dintre MCR faţă de alţi MCR sau combinaţii ale acestora este utilă într-o varietate de utilizări clinice. În unele aplicări, modularea selectivă a oricăruia dintre MCR faţă de alţi MCR sau combinaţii ale acestora reduce efectele secundare nedorite într-o varietate de utilizări clinice. Într-un aspect, compuşii descrişi în prezenta sunt antagonişti ai MC2R. În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta sunt antagonişti selectivi pentru MC2R faţă de alţi MCR.
MC2R este un receptor foarte selectiv pentru ACTH. Deşi ACTH poate activa toţi cei cinci MCR, la niveluri fiziologice, sensibilitatea celorlalţi receptori nu este îndeajuns de mare pentru a fi activaţi şi ACTH activează selectiv MC2R. În mod important, ceilalţi agonişti naturali α-MSH, β-MSH şi γ-MSH nu au afinitate pentru MC2R (Gantz, I. & T.M. Fong, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E468-E474, 2003). Funcţia majoră a MC2R este să stimuleze celulele zonei fasciculata a cortexului suprarenal pentru sinteza şi secreţia cortizolului. MC2R necesită proteina auxiliară GPCR MRAP (proteina receptorului de melanocortină 2) pentru a fi secretat cu succes pe suprafaţa celulară, precum şi pentru a funcţiona. MRAP este o proteină mică cu un singur domeniu transmembranar care formează un homodimer antiparalel în complex stabil cu MC2R şi este necesară atât pentru expresia de suprafaţă celulară a MC2R, cât şi capacitatea sa de a lega ACTH. MRAP se poate lega de oricare dintre MCR şi le afectează activităţile, dar este esenţială numai pentru activitatea MC2R. Legarea ACTH de complexul MC2R/MRAP pe celulele corticale suprarenale activează GS pentru a creşte nivelurile de cAMP intracelular, stimulând la rândul său sinteza şi secreţia cortizolului prin reglarea etapelor multiple în calea steroidogenică.
Sindromul Cushing este o tulburare rară caracterizată prin exces cronic de glucocorticoizi. Semnele clinice ale sindromului Cushing includ apariţia depunerilor de grăsime (claviculă, ceafă, faţă şi trunchi), transpiraţie excesivă, dilatarea capilarelor, subţierea pielii, slăbiciune musculară, hirsutism, depresie/anxietate, hipertensiune, osteoporoză, rezistenţă la insulină, hiperglicemie, boală cardiacă şi o gamă de alte perturbări metabolice care provoacă morbiditate mare. Dacă nu este controlat în mod adecvat în formele sale severe, sindromul Cushing este asociat cu mortalitate mare. Deşi excesul de glucocorticoizi poate fi uneori independent de ACTH, de exemplu ca urmare a secreţiei autonome excesive a cortizolului dintr-un adenom adrenal hiperfuncţional, carcinom sau abuz de steroizi, aproximativ 60-80% din toate cazurile sunt sindrom Cushing dependent de ACTH, cunoscut ca boala Cushing. Boala Cushing este cauzată de microadenoame ale celulelor corticotropice pituitare care secretă ACTH în exces. Adenoamele corticotrofice sunt tumori benigne mici, de obicei cu creştere lentă, care în mod normal intră în atenţie clinică mai degrabă în urma efectelor excesului de glucocorticoizi decât din cauza efectelor fizice ale unei tumori care se extinde. Tratamentele din prima linie pentru boala Cushing sunt chirurgicale şi presupun îndepărtarea tumorii care secretă ACTH în hipofiză sau chiar a glandelor suprarenale. Chirurgia fiind adesea nereuşită, contraindicată sau amânată, devine necesară terapia medicală pentru aceşti pacienţi. Opţiunile de tratament actuale includ inhibitori ai enzimelor de sinteză a steroizilor care pot preveni producerea cortizolului şi îmbunătăţesc simptomele, dar aceste tratamente induc de asemenea efecte secundare nedorite din cauza acumulării altor produşi de steroizi. Într-un aspect, se utilizează un antagonist MC2R în tratarea sindromului Cushing. În unele aplicări, se utilizează un antagonist MC2R în tratarea bolii Cushing. În unele aplicări, excesul de glucocorticoizi este independent de ACTH. În unele
aplicări, excesul de glucocorticoizi este dependent de ACTH.
Sindromul ACTH ectopic sau sindromul sau boala Cushing ectopică este în esenţă identică cu boala Cushing, exceptând faptul că tumoarea de bază care exprimă ACTH este în afara hipofizei. În unele aplicări, tumorile sunt tumori carcinoide mici care apar oriunde în plămâni sau tractul gastrointestinal. În unele aplicări, se utilizează un antagonist MC2R în tratarea sindromului ACTH ectopic.
Hiperplazia adrenală congenitală (CAH) se caracterizează printr-o reducere sau pierdere a sintezei cortizolului şi ACTH şi hormon de eliberare a corticotropinei excesiv. CAH poate rezulta dintr-o varietate de defecte genetice în calea biosintezei steroidiene adrenale. În unele aplicări, CAH este cauzată de o mutaţie în 21β-hidroxilaza. Absenţa cortizolului îndepărtează feedback-ul negativ la hipofiză care duce la secreţie ACTH excesivă. Stimularea adrenală excesivă rezultată cauzează supraproducerea precursorilor de steroizi, ceea ce are de asemenea consecinţe negative (de ex., hiperandrogenism). Administrarea de glucocorticoizi înlocuitori nu suprimă de obicei în mod adecvat ACTH fără a cauza şi simptome tip Cushing. În unele aplicări, un antagonist MC2R este prevăzut pentru utilizare în tratarea CAH.
Pe lângă boala Cushing, sindromul ACTH ectopic şi CAH, s-a emis de asemenea ipoteza că ar putea exista un rol al unui antagonist MC2R în tratarea tumorilor suprarenale activate de ACTH, hiperandrogenismului adrenal funcţional (FAH), tulburărilor de stres, tulburărilor psihiatrice, diabetului tip 2 şi şocului septic. În unele aplicări, un antagonist MC2R este prevăzut pentru utilizare în tratarea tumorilor suprarenale activate de ACTH. În unele aplicări, un antagonist MC2R este prevăzut pentru utilizare în tratarea hiperandrogenismului adrenal funcţional. În unele aplicări, un antagonist MC2R este prevăzut pentru utilizare în tratarea tulburărilor de stres. În unele aplicări, un antagonist MC2R este prevăzut pentru utilizare în tratarea tulburărilor psihiatrice. În unele aplicări, un antagonist MC2R este prevăzut pentru utilizare în tratarea diabetului tip 2. În unele aplicări, un antagonist MC2R este prevăzut pentru utilizare în tratarea şocului septic.
În unele aplicări, un antagonist MC2R este prevăzut pentru utilizare în tratarea şocului septic.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta pot fi administraţi unui mamifer care necesită tratament cu un antagonist MC2R.
Compuşi
Compuşii sunt definiţi de revendicări.
Compuşii din Formula (I), inclusiv sărurile lor acceptabile farmaceutic, sunt modulatori ai receptorilor de melanocortină. În unele aplicări, compuşii din Formula (I), inclusiv sărurile lor acceptabile farmaceutic, sunt modulatori MC2R. În unele aplicări, modulatorii MC2R sunt antagonişti MC2R.
Într-un aspect, se prevede în prezenta un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
RA este fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc;
Ra, Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
- OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Ra, Rb şi Rc este substituită cu una sau mai multe grupe R6;
sau o Ra şi o Rb, când sunt prezente pe atomi adiacenţi ai RA, se iau împreună cu atomii intermediari care leagă Ra de Rb pentru a forma un carbociclu monociclic cu 5 până la 6 membri sau heterociclu monociclic cu 5 până la 6 membri, unde carbociclul sau heterociclul este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe R6;
unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen,
- C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit;
RB este un fenil nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf;
Rd, Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
- OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, -C(=O)N(R4)2, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rd, Re şi Rf este substituită cu una sau mai multe grupe R6;
unde, dacă Rd, Re sau Rf este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen,
- C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit;
X1 este CR11 sau N;
X2 este CR12 sau N;
X3 este CR13 sau N;
X4 este CR14 sau N;
R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, halogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6cicloalchil nesubstituit sau substituit, -CN, -OR4, -SR4,
- CO2R4, -C(=O)N(R4)2 sau -N(R4)2;
M este -(C=O)-, -NR3-, -O-, -S-, -SO2-, *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR3-, *-O-(C=O)NR3-,
*-NR3-(C=O)O-, -NR3-(C=O)NR3-, *-NR3(SO2)-, *-SO2NR3- sau heterociclu cu 5 membri, unde * indică punctul de ataşare de R1;
R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, -(C1-C6 alchil)-(C3-C6 cicloalchil) nesubstituit sau substituit sau -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, -S(=O)R7, - S(=O)2R7,
-NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2;
fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit;
fiecare R4 este selectat în mod independent din grupul constând din hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, aril nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit;
sau două R4 se iau împreună cu atomul de azot de care sunt ataşate pentru a forma un heterociclu monociclic cu 3 până la 6 membri nesubstituit sau substituit;
fiecare R5 este selectat în mod independent din grupul constând din hidrogen, C1-C6 alchil substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, aril nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit;
fiecare R6 reprezintă în mod independent hidrogen, halogen, C1-C4alchil nesubstituit sau substituit, C1-C4alcoxi nesubstituit sau substituit, C1-C4fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C4fluoroalcoxi nesubstituit sau substituit, carbociclu monociclic nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -CN, -OH, -CO2R5,
- CH2CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -C(=O)N(R4)OR5, -CH2C(=O)N(R4)2, -N(R4)2, -CH2N(R4)2,
- C(R5)2N(R4)2, -NR4C(=O)R5, -CH2NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)N(R5)2, -NR4C(=O)N(R4)2, C(R5)=N(R4)-OR5, -SR5, -S(=O)R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2; şi
fiecare R7 este selectat în mod independent din grupul constând din C1-C6 alchil substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, M este -C(=O)-, -NR3-, -O-, -S-, -SO2-, *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR3-, *-NR3SO2- sau heterociclu cu 5 membri, unde * indică punctul de ataşare de R1. În unele aplicări, M este -C(=O)-, -NR3-, -O-, -S-, -SO2-, *-(C=O)-NR3-, *-NR3-(C=O)-, *-NR3SO2- sau heteroaril cu 5 membri, unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, M este -O-, *-NR3-C(=O)-, -S-, -SO2-, *-NR3SO2- sau heteroaril cu 5 membri, unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, M este heterociclu cu 5 membri. În unele aplicări, M este heteroaril cu 5 membri. În unele aplicări, M este furanil, tienil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil sau tiadiazolil. În unele aplicări, M este oxazolil, imidazolil sau triazolil.
În unele aplicări, M este -NR3-, -O-, *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR3-, *-O-(C=O)NR3-,
*-NR3-(C=O)O- sau -NR3-(C=O)NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1. În unele aplicări, M este *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR3-, *-O-(C=O)NR3-, *-NR3-(C=O)O- sau -NR3-(C=O)NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1. În unele aplicări, M este *-NR3-(C=O)- sau
*-(C=O)-NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, M este *-(C=O)-NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1. În unele aplicări, M este *-NR3-(C=O)-, unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen sau C1-C6 alchil. În unele aplicări, fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen, -CH3,
-CH2CH3, -CH2CH2CH3 sau - CH(CH3)2. În unele aplicări, fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen sau -CH3. În unele aplicări, fiecare R3 este -CH3. În unele aplicări, fiecare R3 este hidrogen.
În unele aplicări, M este -NR3-, -O-, *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR3-, *-O-(C=O)NR3-,
*-NR3-(C=O)O- sau -NR3-(C=O)NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1; şi fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 sau -CH(CH3)2. În unele aplicări, M este *-NR3-(C=O)- sau *-(C=O)-NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1; şi R3 este hidrogen.
În unele aplicări, M cuprinde un atom N şi atomul N al M este ataşat de R1, unde R1 cuprinde de asemenea un atom N. În unele aplicări, atomul N al M este conectat la atomul N al R1 printr-un atom de carbon, doi atomi de carbon, trei atomi de carbon sau patru atomi de carbon. În unele aplicări, atomul N al M este conectat la atomul N al R1 printr-un spaţiator de doi atomi de carbon. În unele aplicări, atomul N al R1 face parte dintr-un lanţ alchil alifatic nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, atomul N al R1 dace parte dintr-un inel ciclic nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, inelul ciclic conţinând N al R1 este un
C2-C7 heterocicloalchil monociclic nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil biciclic nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (IIb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
RA este heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 grupă Ra, Rb sau Rc.
În unele aplicări, RA este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este substituit cu 1 grupă selectată dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este substituit cu o Ra. În unele aplicări, RA este substituit cu o Rc.
În unele aplicări, RA este pirolil nesubstituit sau substituit, furanil nesubstituit sau substituit, tienil nesubstituit sau substituit, oxazolil nesubstituit sau substituit, tiazolil nesubstituit sau substituit, imidazolil nesubstituit sau substituit, pirazolil nesubstituit sau substituit, triazolil nesubstituit sau substituit, tetrazolil nesubstituit sau substituit, isoxazolil nesubstituit sau substituit, isotiazolil nesubstituit sau substituit, oxadiazolil nesubstituit sau substituit sau tiadiazolil nesubstituit sau substituit, piridinil nesubstituit sau substituit, pirimidinil nesubstituit sau substituit, pirazinil nesubstituit sau substituit, piridazinil nesubstituit sau substituit, triazinil nesubstituit sau substituit sau fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 grupă Ra, Rb sau Rc.
În unele aplicări, RA este heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând un heteroatom selectat dintre N, O şi S, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând un heteroatom selectat dintre N, O şi S, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând un heteroatom selectat dintre N, O şi S, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 grupă Ra, Rb sau Rc.
În unele aplicări, RA este pirolil nesubstituit sau substituit, furanil nesubstituit sau substituit, tienil nesubstituit sau substituit, oxazolil nesubstituit sau substituit, tiazolil nesubstituit sau substituit, imidazolil nesubstituit sau substituit, pirazolil nesubstituit sau substituit, triazolil nesubstituit sau substituit, tetrazolil nesubstituit sau substituit, isoxazolil nesubstituit sau substituit, isotiazolil nesubstituit sau substituit, oxadiazolil nesubstituit sau substituit sau tiadiazolil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 grupă Ra, Rb sau Rc.
În unele aplicări, RA este pirolil nesubstituit sau substituit, furanil nesubstituit sau substituit, tienil nesubstituit sau substituit, pirazolil nesubstituit sau substituit, isoxazolil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 grupă Ra, Rb sau Rc.
În unele aplicări, RA este pirolil nesubstituit sau substituit, furanil nesubstituit sau substituit sau tienil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 grupă Ra, Rb sau Rc.
În unele aplicări, RA este
sau
sau RA este
sau
unde Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, RA este
sau
sau RA este sau
unde Rc este hidrogen, - C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, RA este
sau sau RA este sau
unde Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, RA este
sau
În unele aplicări, RA este
sau
În unele aplicări, RA este
sau
unde Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, RA este
sau
În unele aplicări, RA este
În unele aplicări, RA este
În unele aplicări, RA este
În unele aplicări, RA este
sau
sau RA este
unde Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, RA este
sau
sau RA este
sau
unde Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, RA este
unde Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau
C1-C6 alchil. În unele aplicări, Rc este hidrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,
- CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, - C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3 sau
- CH2CH2CH(CH3)2. În unele aplicări, Rc este hidrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 sau
- CH(CH3)2. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau -CH3. În unele aplicări, Rc este -CH3. În unele aplicări, Rc este hidrogen. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil. În unele aplicări, Rc este -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3,
-CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, - C(CH3)3,
- CH2CH2CH2CH2CH3 sau -CH2CH2CH(CH3)2. În unele aplicări, Rc este -CH3, -CH2CH3,
- CH2CH2CH3 sau -CH(CH3)2. În unele aplicări, Rc este hidrogen, -CH3, -CH2CH3,
- CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3,
- CH2CH2CH(CH3)2 sau C3-C6 cicloalchil nesubstituit.
În unele aplicări, RA este
Y1 este NRc, O sau S; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, RA este
Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, RA este
Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa sau CRb; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, RA este
Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă fiecare CH; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, RA este
În unele aplicări, RA este
În unele aplicări, RA este
Y1 este NRc, O sau S; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, RA este
Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, RA este
Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa sau CRb; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, RA este
Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă fiecare CH; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (III) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Y1 este NRc, O sau S; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (IIIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Y1 este NRc, O sau S; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (IIIb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Y1 este NRc, O sau S; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N; şi Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, RA este heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit sau fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, RA este piridinil nesubstituit sau substituit, pirimidinil nesubstituit sau substituit, pirazinil nesubstituit sau substituit sau piridazinil nesubstituit sau substituit sau fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc.
În unele aplicări, RA este piridinil nesubstituit sau substituit sau fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc. În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc.
În unele aplicări, RA este
sau
În unele aplicări, RA este
sau
În unele aplicări, RA este
În unele aplicări, RA este
În unele aplicări, RA este
unde V este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, V este CH sau N.
În unele aplicări, RA este
unde V este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, V este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (IV) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, V este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (IVa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, V este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (IVb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, V este CH sau N.
În unele aplicări, dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc.
În unele aplicări, dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf.
RB este un fenil nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf. În unele aplicări, RB este fenil nesubstituit sau substituit, piridinil nesubstituit sau substituit, pirimidinil nesubstituit sau substituit, pirazinil nesubstituit sau substituit sau piridazinil nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf. În unele aplicări, dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf.
În unele aplicări, RB este fenil nesubstituit sau substituit sau piridinil nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf. În unele aplicări, dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf.
În unele aplicări, RB este
sau
În unele aplicări, RB este
sau
În unele aplicări, RB este
În unele aplicări, RB este
În unele aplicări, RB este
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (V) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
Y1 este NRc, O sau S;
Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N;
Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, compusul din Formula (V) are una dintre structurile următoare sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
sau
În unele aplicări, M este *-NR3-(C=O)-, unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Y1 este NRc; şi Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa sau CRb. În unele aplicări; Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă fiecare CH.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Va) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Y1 este NRc, O sau S; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N; Rc este hidrogen, - C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Y1 este NRc; şi Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa sau CRb. În unele aplicări; Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă fiecare CH.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Rc este hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vc) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Rc este hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vd) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Rc este hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil. În unele aplicări, Rc este nesubstituit sau C1-C6 alchil substituit. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Ve) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vf) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vg) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vh) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vi) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vj) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
Y1 este NRc, O sau S;
Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N;
Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Y1 este NRc; şi Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă în mod independent CH, CRa sau CRb. În unele aplicări; Y1 este NRc; Y2 şi Y3 reprezintă fiecare CH.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vk) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Rc este hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vl) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Rc este hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vm) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, Rc este hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este hidrogen sau C1-C6 alchil. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit. În unele aplicări, Rc este C1-C6 alchil.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Ve) sau o sare acceptabilă
farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vf) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vg) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vh) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Vp) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRd, CRe sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VI) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, compusul din Formula (VI) are structura următoare sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele aplicări, M este *-NR3-(C=O)-, unde * indică punctul de ataşare de R1. În unele aplicări, M este *-(C=O)-NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, V este CH sau N. În unele aplicări, W este CH sau N. În unele aplicări, V este CH sau N; şi W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, V este CH sau N. În unele aplicări, W este CH sau N. În unele aplicări, V este CH sau N; şi W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, V este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIc) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, V este CH sau N. În unele aplicări, W este CH sau N. În unele aplicări, V este CH sau N; şi W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VId) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, V este CH sau N.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit,
-(C1-C6 alchil)-(C3-C6 cicloalchil) nesubstituit sau substituit sau
-(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2,
-SR5, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, - NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2; unde R1 cuprinde o grupă amină bazică.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S, C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N sau
-(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2,
-SR5, - S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, - S(=O)R7,
-S(=O)2R7, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2; sau R1 este heterociclu cu 4, 5
sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S; sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N; sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N; sau R1 este heterociclu cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S; sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, - S(=O)R7,
-S(=O)2R7, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N. În unele aplicări, R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N; unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, - N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NR4C(=O)R5, - NR4SO2R7, -SO2R7 sau
-SO2N(R4)2.
În unele aplicări, R1 este heterociclu cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S.
În unele aplicări, R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N.
În unele aplicări, R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni,
C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau -OR5; sau R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit; sau R1 este
-(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni,
C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau -OR5.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIIb) sau o sare acceptabilă
farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIIc) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, V este CH sau N. În unele aplicări, W este CH sau N. În unele aplicări, V este CH sau N; şi W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIId) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIIe) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIIf) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH, CRa, CRb sau N. În unele aplicări, W este CH sau N.
În unele aplicări, V este CH sau N. În unele aplicări, W este CH sau N. În unele aplicări, V este CH sau N; şi W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (VIII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
RA este fenil nesubstituit sau substituit, piridinil nesubstituit sau substituit, furanil nesubstituit sau substituit, tienil nesubstituit sau substituit, pirolil nesubstituit sau substituit, pirazolil nesubstituit sau substituit, isoxazolil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc;
RB este fenil nesubstituit sau substituit sau piridinil nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf; şi
M este -NR3-, -O-, *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR3-, *-O-(C=O)NR3-, *-NR3-(C=O)O- sau
-NR3-(C=O)NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, X1 este CR11; X2 este CR12; X3 este CR13; şi X4 este CR14. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CR12; X3 este CR13; şi X4 este CR14. În unele aplicări, X1 este CR11; X2 este N; X3 este CR13; şi X4 este CR14. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CR12; X3 este CR13; şi X4 este N. În unele aplicări, X1 este N; X2 este N; X3 este CR13; şi X4 este CR14. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CR12; X3 este N; şi X4 este CR14. În unele aplicări, X1 este CR11; X2 este CR12; X3 este CR13; şi X4 este CR14.
În unele aplicări, X1 este CR11 sau N; X2 este CR12; X3 este CR13; şi X4 este CR14.
În unele aplicări, X1 este CR11 sau N; X2 este CR12 sau N; X3 este CR13; şi X4 este CR14.
În unele aplicări, R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, halogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit,
C3-C6cicloalchil nesubstituit sau substituit, -CN sau -OR4. În unele aplicări, R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, halogen, C1-C6 alchil, fluoroalchil,
C3-C6cicloalchil nesubstituit, -CN sau -OR4. În unele aplicări, R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OCH3,
-OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,
-CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3 sau ciclopropil. În unele aplicări, R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen sau F.
În unele aplicări, X1 este CH sau CF; X2 este CH sau CF; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH sau CF. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CH sau CF; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH sau CF. În unele aplicări, X1 este CH sau CF; X2 este N; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH sau CF. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CH sau CF; X3 este CH sau CF; şi X4 este N. În unele aplicări, X1 este N; X2 este N; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH sau CF. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CH sau CF; X3 este N; şi X4 este CH sau CF. În unele aplicări, X1 este CH sau CF; X2 este CH sau CF; X3 este CR13; şi X4 este CR14.
În unele aplicări, X1 este CH, CF sau N; X2 este CH sau CF; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH sau CF. În unele aplicări, X1 este CR11 sau N; X2 este CH; X3 este CH; şi X4 este CH. În unele aplicări, X1 este CH, CF sau N; X2 este CH; X3 este CH; şi X4 este CH.
În unele aplicări, X1 este CH, CF sau N; X2 este CH, CF sau N; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH sau CF. În unele aplicări, X1 este CR11 sau N; X2 este CR12 sau N; X3 este CH; şi X4 este CH. În unele aplicări, X1 este CH, CF sau N; X2 este CH, CF sau N; X3 este CH; şi X4 este CH.
În unele aplicări, X1 este CH, CF sau N; X2 este CH sau CF; X3 este CR13; şi X4 este CH sau CF. În unele aplicări, X1 este CH, CF sau N; X2 este CH; X3 este CR13; şi X4 este CH. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CH; X3 este CR13; şi X4 este CH.
În unele aplicări, X1 este CH sau N; X2 este CH sau N; X3 este CH, CF sau N; şi X4 este CH sau N. În unele aplicări, X1 este CH sau N; X2 este CH sau N; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CH; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CH; X3 este CH; şi X4 este CH. În unele aplicări, X1 este N; X2 este CH; X3 este CF; şi X4 este CH.
În unele aplicări, R13 este hidrogen, halogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6cicloalchil nesubstituit sau substituit, -CN sau -OR4. În unele aplicări, R13 este hidrogen, halogen, C1-C6 alchil, fluoroalchil, C3-C6cicloalchil nesubstituit, -CN sau -OR4. În unele aplicări, R13 este hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OCH3,
-OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,
-CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3 sau ciclopropil. În unele aplicări, R13 este hidrogen sau F. În unele aplicări, R13 este hidrogen. În unele aplicări, R13 este F.
În unele aplicări, M este *-NR3-(C=O)- sau *-(C=O)-NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, RA este piridinil nesubstituit sau substituit sau fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc.
În unele aplicări, RB este fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf.
În unele aplicări, Ra, Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit,
C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril monociclic nesubstituit sau substituit şi heteroaril biciclic nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Ra, Rb şi Rc este substituită cu una sau mai multe grupe R6; sau o Ra şi o Rb, când sunt prezente pe atomi adiacenţi ai RA, se iau împreună cu atomii intermediari care leagă Ra de Rb pentru a forma un carbociclu monociclic cu 5 până la 6 membri sau heterociclu monociclic cu 5 până la 6 membri, unde carbociclul sau heterociclul este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe R6; unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; şi Rd, Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, -C(=O)N(R4)2, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril monociclic nesubstituit sau substituit şi heteroaril biciclic nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rd, Re şi Rf este substituită cu una sau mai multe grupe R6; unde, dacă Rd, Re sau Rf este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, - C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit,
C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, - OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Ra este substituită cu una sau mai multe grupe R6; şi Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4,
-CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a R1 şi Rc este substituită cu una sau mai multe grupe R6; unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, -C(=O)R7 sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, - CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2,
-CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, - CH2CH2CH(CH3)2,
-CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, - CH2CH2F, -CH2CHF2,
-CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2,
-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil; şi Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OH,
-OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,
-CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2,
-CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CHF2,
-CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2,
-CH2CH2NHCH3 şi -CH2CH2N(CH3)2; unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, -C(O)CH3, - C(O)CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3,
-CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3,
-CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CH2CH2OH, -CH2CH2CN,
-CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2NHCH3,
-CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3 şi -CH2CH2N(CH3)2.
În unele aplicări, o Ra şi o Rb pe atomi adiacenţi ai RA se iau împreună cu atomii intermediari care leagă Ra de Rb pentru a forma un cicloalchil monociclic cu 5 până la 6 membri sau heterocicloalchil monociclic cu 5 până la 6 membri, unde cicloalchil sau heterocicloalchil este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe R6. În unele aplicări, o Ra şi o Rb pe atomi adiacenţi ai RA se iau împreună cu atomii intermediari care leagă Ra de Rb pentru a forma un heterocicloalchil monociclic cu 5 membri, unde heterocicloalchil este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe R6.
În unele aplicări, Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, - OR4, -CN, -N(R4)2, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit,
C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit,
C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril monociclic nesubstituit sau substituit şi heteroaril biciclic nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rd este substituită cu una sau mai multe grupe R6; şi Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, -N(R4)2, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit; unde, dacă Rd, Re sau Rf este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, -C(=O)R7 sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, - CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,
- CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN,
-CH2F, - CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OCH3, - CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3,
- CH2CH2N(CH3)2, ciclopropil nesubstituit sau substituit, ciclobutil nesubstituit sau substituit, ciclopentil nesubstituit sau substituit, ciclohexil nesubstituit sau substituit,
C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril monociclic nesubstituit sau substituit şi heteroaril biciclic nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rd este substituită cu una sau mai multe grupe R6; şi Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3,
-CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - C(CH3)3,
-CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 şi - OCH2CH3; unde, dacă Rd, Re sau Rf este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen,
-C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,
- CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN,
-CH2F, - CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OCH3, - CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3 şi
- CH2CH2N(CH3)2.
În unele aplicări,
RA este pirolil nesubstituit sau substituit, piridinil nesubstituit sau substituit sau fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc;
RB este fenil nesubstituit sau substituit sau piridinil nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf;
X1 este CH sau N;
X2 este CH sau N;
X3 este CR13 sau N;
X4 este CH sau N;
M este *-NR3-(C=O)- sau *-(C=O)-NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1;
R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, F, Cl, -CH3, CF3, -CN, -OR4 sau - N(R4)2;
R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau - OR5;
sau R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit;
sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N;
sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N.
În unele aplicări,
RA este
sau RA este
sau RA este
unde V este CH sau N;
Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil
nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil
nesubstituit sau substituit; şi
Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
-OR4, - CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit;
RB este
unde W este CH sau N;
Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
-OR4, - CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit;
X1 este CH, CF sau N;
X2 este CH, CF sau N;
X3 este CH, CF sau N;
X4 este CH, CF sau N;
M este *-NH-(C=O)- sau *-(C=O)-NH-, unde * indică punctul de ataşare de R1;
R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, -S(=O)R7, -S(=O)2R7,
- NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2;
sau R1 este heterociclu cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S;
sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N;
sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N.
În unele aplicări,
RA este
unde V este CH sau N;
Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,
- CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,
- CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; şi
Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, -CH3,
- CH2F, -CHF2, -CF3, -CN şi -OCH3;
RB este
unde W este CH sau N;
Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,
- CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,
- CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3;
Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br,
-CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH şi -OCH3;
X1 este CH sau N;
X2 este CH sau N;
X3 este CH, CF sau N;
X4 este CH sau N;
M este *-NH-(C=O)- sau *-(C=O)-NH-, unde * indică punctul de ataşare de R1;
R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, -S(=O)R7, -S(=O)2R7,
- NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2;
sau R1 este heterociclu cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S;
sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N;
sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N.
În unele aplicări,
RA este pirolil nesubstituit sau substituit, piridinil nesubstituit sau substituit sau fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc;
unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen,
- C(=O)R7 sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit;
RB este fenil nesubstituit sau substituit sau piridinil nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf;
X1 este CR11 sau N;
X2 este CR12 sau N;
R11 şi R12 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, F, Cl, -CH3, CF3, -CN, -OR4 sau -N(R4)2;
R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau - OR5;
sau R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit;
sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N;
sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N.
În unele aplicări,
RA este pirolil nesubstituit sau substituit, piridinil nesubstituit sau substituit sau fenil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc;
unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen,
- C(=O)R7 sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit;
RB este fenil nesubstituit sau substituit sau piridinil nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf;
X1 este CR11 sau N;
R11 este hidrogen, F, Cl, -CH3, CF3, -CN, -OR4 sau -N(R4)2;
R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau - OR5;
sau R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit;
sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N;
sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N.
În unele aplicări, RA este
sau RA este
sau RA este
unde V este CH sau N; şi RB este
unde W este CH sau N.
În unele aplicări, RA este
sau RA este
unde V este CH sau N; şi RB este
unde W este CH sau N.
În unele aplicări, RA este
şi RB este
,
unde W este CH sau N.
În unele aplicări, RA este
şi RB este
,
unde W este CH sau N.
În unele aplicări, RA este
unde V este CH sau N; şi RB este
unde W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (X) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Xa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
Ra şi Rb sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
-OR4, - CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit;
Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Ra şi Rb sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,
- CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3 şi ciclopropil; Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Xb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: X1 este N; X2 este CH sau N; şi Rc este hidrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, - CH2CH2CH(CH3)2 sau C3-C6 cicloalchil nesubstituit.
În unele aplicări, X2 este N. În unele aplicări, X2 este CH.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Xc) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Xd) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: Ra şi Rb sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
-OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit; Rc este hidrogen, - C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Ra şi Rb sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,
- CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3 şi ciclopropil; Rc este hidrogen, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (Xe) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
X1 este N; şi Rc este hidrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,
- CH2CH2CH2CH3,
-CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2 sau C3-C6 cicloalchil nesubstituit.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XI) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH sau N; Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, - CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi
C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit; şi Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit şi
C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, - CN,
-OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,
- CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN şi
-OCH3.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: V este CH sau N; X1 este N; şi X2 este CH sau N.
În unele aplicări, X2 este N. În unele aplicări, X2 este CH.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIc) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XId) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde V este CH sau N;
Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
-OR4, - CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, - CN,
-OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,
-CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; şi Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN şi
-OCH3.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIe) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: V este CH sau N; şi X1 este N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
Rb este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, - CN,
-OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,
- CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; şi Rb este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN şi -OCH3.
În unele aplicări, X1 este N; şi X2 este CH sau N. În unele aplicări, X2 este N. În unele aplicări, X2 este CH.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIIb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIIc) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
Rb este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, - CN,
-OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,
- CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; şi Rb este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN şi -OCH3.
În unele aplicări, X1 este N; şi X2 este CH sau N. În unele aplicări, X2 este N. În unele aplicări, X2 este CH.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIII) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
Formula (XIII)
unde W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIIIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
W este CH sau N;
Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit; şi
Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen,
-OR4, - CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, - CN,
-OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,
- CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CN,
-OH şi -OCH3.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIIIb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
X1 este N; X2 este CH sau N; W este CH sau N; şi Rd este selectat din grupul constând din F, Cl, -CN, -OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3.
În unele aplicări, X2 este N. În unele aplicări, X2 este CH.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIIIc) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde W este CH sau N.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIIId) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: W este CH sau N; Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi
C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit; şi Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit şi
C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, - CN,
-OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,
- CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; Re şi Rf este selectat în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CN,
-OH şi -OCH3.
În unele aplicări, compusul are structura din Formula (XIIIe) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: X1 este N; W este CH sau N; şi Rd este selectat din grupul constând din F, Cl, -CN,
- OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni,
C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau -OR5; sau R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit; sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit.
În unele aplicări, R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni,
C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau -OR5.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta au următoarea structură:
În unele aplicări, RA, RB, X1, X2, X3, X4 şi R1 sunt conform descrierii din prezenta.
În unele aplicări, RA, RB, X1, X2, X3, X4 şi R1 sunt conform descrierii din Tabelul 1.
În unele aplicări, RA este
sau
În unele aplicări, RB este
sau
În unele aplicări, X1 este CH sau N. În unele aplicări, X2 este CH sau N. În unele aplicări, X3 este CH, CF sau N. În unele aplicări, X4 este CH sau N.
În unele aplicări, X1 este CH sau N; X2 este CH sau N; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH. În unele aplicări, X1 este CH sau N; X2 este CH; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH.
În unele aplicări, R1 este
sau
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta au următoarea structură:
În unele aplicări, RA, RB, X1, X2, X3, M şi R1 sunt conform descrierii din prezenta. În unele aplicări, RA, RB, X1, X2, X3, M şi R1 sunt conform descrierii din Tabelul 2.
În unele aplicări, RA este
sau
În unele aplicări, RB este
sau
În unele aplicări, X1 este CH sau N.
În unele aplicări, X2 este CH sau N.
În unele aplicări, X3 este CH sau CF.
În unele aplicări, M este -O-, -NH-,
unde * indică punctul de ataşare de R1.
În unele aplicări, R1 este
sau
Se are în vedere în prezenta orice combinaţie a grupelor descrise mai sus pentru diferitele variabile. În cadrul specificaţiei, grupele şi substituenţii lor sunt selectaţi de către specialiştii în domeniu pentru a furniza fragmente şi compuşi stabili.
Compuşii din Formula (I) exemplificativi includ compuşii descrişi în tabelele următoare. Compuşii care nu se încadrează în domeniul de aplicare al Formulei (I) sunt descrişi ca compuşi de referinţă în tabele:
Tabel 1:
Cpd No. RA X1 X2 X3 X4 RB R1 1-1 CH CH CH CH 1-2 CH CH CH CH 1-3 CH CH CH CH 1-4 CH CH CH CH 1-5 CH CH CH CH 1-6 CH CH CH CH 1-7 CH CH CH CH 1-8 CH CH CH CH 1-9 N CH CH CH 1-10 N CH CH CH 1-11 N CH CH CH 1-12 N CH CH CH 1-13 N CH CH CH 1-14 N CH CH CH 1-15 N CH CH CH 1-16 N CH CH CH 1-17 N CH CH CH 1-18 N CH CH CH 1-19 N CH CH CH 1-20 N CH CH CH 1-21 CH N CH CH 1-22 CH N CH CH 1-23 CH CH CH CH 1-24 N CH CH CH 1-25 N CH CH CH 1-26 N CH CH CH 1-27 N CH CH CH 1-28 N CH CH CH 1-29 CH CH CH CH 1-30 N CH CH CH 1-31 N CH CH CH 1-32 N CH CH CH 1-33 N CH CH CH 1-34 N CH CH CH 1-35 N CH CH CH 1-36 N CH CH CH 1-37 N CH CH CH 1-38 N CH CH CH 1-39 N CH CH CH 1-40 N CH CH CH 1-41 N CH CH CH 1-42 N CH CH CH 1-43 N CH CH CH 1-44 N CH CH CH 1-45 N CH CH CH 1-46 N CH CH CH 1-47 N CH CH CH 1-48 N CH CH CH 1-51 N CH CH N 1-52 N CH CH CH 1-53 (Ref) N CH CH CH
1-54 (Ref) N CH CH CH 1-55 N CH CH CH 1-56 N N CH CH 1-57 N N CH CH 1-58 N CH CH N 1-59 N CH CH CH 1-60 N CH CH CH 1-61 N CH CH CH 1-62 N CH CH CH 1-63 N CH CH CH 1-64 N CH CH CH 1-65 N CH CH CH 1-66 N CH CH CH 1-67 (Ref) N CH CH CH 1-68 N CH CH CH 1-69 N CH CH CH 1-70 N CH CH CH 1-71 N CH CH CH 1-72 N CH CH CH 1-73 (Ref) N CH CH CH 1-74 N CH CH CH 1-75 CH CH CF CH 1-76 N CH CH CH 1-77 N CH CH CH 1-78 N CH CH CH 1-79 N CH CH CH 1-80 N CH CH CH 1-81 N CH CH CH 1-82 N CH CH CH 1-83 N CH CH CH 1-84 N CH CH CH 1-85 N CH CH CH 1-86 N CH CH CH 1-87 N CH CH CH 1-88 N CH CH CH 1-89 N CH CH CH 1-90 N CH CH CH 1-91 N CH CH CH 1-92 N CH CH CH 1-93 N CH CH CH 1-94 N CH CH CH 1-95 N CH CH CH 1-96 N CH CH CH 1-97 N CH CH CH 1-98 N CH CH CH 1-99 N CH CH CH 1-100 N CH CH CH 1-101 N CH CH CH 1-102 N CH CH CH 1-103 N CH CH CH 1-104 N CH CH CH 1-105 N CH CH CH
1-106 N CH N CH 1-107 N CH N CH 1-108 N CH CF CH 1-109 N CH CF CH 1-110 N CH CF CH 1-111 N CH CH CH 1-112 N CH CH CH 1-113 N CH CH CH 1-114 N CH CH CH 1-115 N CH CH CH 1-116 N CH CH CH 1-117 N CH CH CH 1-118 N CH CH CH 1-119 N CH CH CH 1-120 N CH CH CH 1-121 N CH CH CH 1-122 N CH CH CH 1-123 N CH CF CH 1-124 N CH CF CH 1-125 N CH CF CH 1-126 N CH CF CH 1-127 N CH CF CH 1-128 N CH CF CH 1-129 N CH CH CH 1-130 N CH CH CH 1-131 N CH CF CH 1-132 N CH CF CH 1-133 N CH CF CH 1-134 N N CH CH 1-135 N N CH CH 1-136 N N CH CH 1-137 N CH CH CH 1-138 N CH CH CH 1-139 N N CH CH 1-140 N N CH CH 1-141 N CH CH CH 1-142 N CH CH CH 1-143 N CH CH CH 1-144 N CH CH CH 1-145 N CH CH CH 1-146 N CH CH CH 1-147 N CH CH CH 1-148 N CH CH CH 1-149 N CH CH CH 1-150 N CH CH CH 1-151 N CH CH CH 1-152 N CH CH CH 1-153 N CH CH CH 1-154 N CH CH CH 1-155 N CH CH CH 1-156 N CH CH CH 1-157 N CH CH CH
1-158 N CH CH CH 1-159 CH CH CH CH 1-160 N CH CH CH 1-161 N CH CF CH 1-162 N CH CF CH 1-163 N CH CF CH 1-164 CH CH CH CH 1-165 CH CH CH CH 1-166 N CH CH CH 1-167 N CH CH CH 1-168 N N CH CH 1-169 N N CH CH 1-170 N N CH CH 1-171 N N CH CH 1-172 N CH CH CH 1-173 N CH CH CH 1-174 N N CH CH 1-175 N N CH CH 1-176 N CH CH CH 1-177 N CH CH CH 1-178 N CH CH CH 1-179 N CH CH CH 1-180 N CH CH CH 1-181 N CH CH CH 1-182 N CH CH CH 1-183 N N CH CH 1-184 N CH CH CH 1-185 N CH CH CH 1-186 N CH CH CH 1-187 N CH CH CH 1-188 N CH CH CH 1-189 (Ref) N CH CH CH 1-190 (Ref) N CH CH CH 1-191 (Ref) N CH CH CH 1-192 N CH CF CH 1-193 N N CH CH 1-194 N N CH CH 1-195 N CH CF CH 1-196 N CH CF CH 1-197 N CH CF CH 1-198 N CH CF CH 1-199 N CH CF CH 1-200 N CH CF CH 1-201 N CH CF CH 1-202 N CH CF CH 1-203 N CH CF CH 1-204 N CH CF CH 1-205 N CH CH CH 1-206 N CH CH CH 1-207 N CH CH CH 1-208 N CH CH CH 1-209 N CH CF CH
1-210 N CH CF CH 1-211 N CH CH CH 1-212 N CH CH CH 1-213 N CH CH CH 1-214 N CH CH CH 1-215 N CH CH CH 1-216 N CH CH CH 1-217 N CH CH CH 1-218 N CH CH CH 1-219 N CH CH CH 1-220 N CH CH CH 1-221 N CH CH CH 1-222 N CH CH CH 1-223 N CH CH CH 1-224 N CH CH CH 1-225 N CH CH CH 1-226 N CH CH CH 1-227 N CH CH CH 1-228 N CH CH CH 1-229 N CH CH CH 1-230 N CH CH CH 1-231 N CH CH CH 1-232 N CH CH CH 1-233 N CH CH CH 1-234 N CH CH CH 1-235 N CH CH CH 1-236 N CH CH CH 1-237 N CH CH CH 1-238 N CH CH CH 1-239 N CH CH CH 1-240 N CH CH CH 1-241 N CH CH CH 1-242 N CH CH CH 1-243 N CH CH CH 1-244 N CH CH CH 1-245 N CH CH CH 1-246 N CH CH CH 1-247 N CH CH CH 1-248 N CH CH CH 1-249 N CH CH CH 1-250 N CH CH CH 1-251 N CH CH CH 1-252 N CH CH CH 1-253 N CH CH CH 1-254 N CH CH CH 1-255 N CH CH CH 1-256 N CH CH CH 1-257 N CH CH CH 1-258 N CH CH CH 1-259 N CH CH CH 1-260 N CH CH CH 1-261 N CH CH CH
1-262 N CH CH CH 1-263 N CH CH CH 1-264 N CH CH CH 1-265 N CH CH CH 1-266 N CH CH CH 1-267 N CH CH CH 1-268 N CH CH CH 1-269 N CH CH CH 1-270 N CH CH CH 1-271 N CH CH CH 1-272 N CH CH CH 1-273 N CH CH CH 1-274 N CH CH CH 1-275 N CH CH CH 1-276 N CH CH CH 1-277 N CH CH CH 1-278 N CH CH CH 1-279 N CH CH CH 1-280 N CH CH CH 1-281 N CH CH CH 1-282 N CH CH CH 1-283 N CH CH CH 1-284 N CH CF CH 1-285 N CH CF CH 1-286 N CH CF CH 1-287 N CH CF CH 1-288 N CH CF CH 1-289 N CH CF CH 1-290 N CH CF CH 1-291 N CH CF CH 1-292 N CH CF CH 1-293 N CH CF CH 1-294 N CH CF CH 1-295 N CH CH CH 1-296 N CH CH CH 1-297 N CH CH CH 1-298 N CH CH CH 1-299 N CH CF CH 1-300 N CH CF CH 1-301 N CH CF CH 1-302 N CH CF CH 1-303 N CH CF CH 1-304 N CH CF CH 1-305 N CH CF CH 1-306 N CH CH CH 1-307 N CH CH CH 1-308 N CH CF CH 1-309 N CH CF CH 1-310 N CH CF CH 1-311 N CH CF CH 1-312 N CH CF CH 1-313 N CH CH CH
1-314 N CH CH CH 1-315 N CH CF CH 1-316 N CH CH CH 1-317 N CH CH CH 1-318 N CH CH CH 1-319 N CH CF CH 1-320 N CH CF CH 1-321 N CH CH CH 1-322 N CH CH CH 1-323 N CH CF CH 1-324 N CH CF CH 1-325 N CH CF CH 1-326 N CH CF CH 1-327 N CH CH CH 1-328 N CH CH CH 1-329 N CH CH CH 1-330 N CH CH CH 1-331 N N CH CH 1-332 N CH CH CH 1-333 N CH CH CH 1-334 N CH CF CH 1-335 N N CH CH *stereochimia absolută nu a fost determinată. **cis & trans s-au atribuit cu titlu de probă. (Ref = compus de referinţă în Tabelul 1)
Compuşii din Tabelul 1 sunt denumiţi:
1-1: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-2: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-3: N-(2-aminoetil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-4: N-[(2R)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-5: N-(3-aminopropil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-6: N-[(2S)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-carboxamidă;
1-7: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-8: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-carboxamidă;
1-9: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-10: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-11: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-12: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-13: N-(2-aminoetil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-14: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă;
1-15: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-16: N-[(2S)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-17: N-[(2R)-2-amino-3-hidroxipropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-
[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-18: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă;
1-19: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-20: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-21: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-22: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-23: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-24: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-25: 3-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamidă;
1-26: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-27: 3-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamidă;
1-28: N-[(2S)-2-amino-3-hidroxipropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-29: 1-[2-cloro-6-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-30: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3 S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-31: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-32: 1-(2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-33: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-1-[4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-carboxamidă;
1-34: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-35: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-36: 1-(4-acetil-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-37: 1-[2-ciano-4-(difluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-38: 1-[4-ciano-2-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-39: 1-[2-ciano-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-40: 1-(2,4-dicianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-41: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S,4S)*-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-42: 1-[3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-43: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]-N-
[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-44: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2R)-3-hidroxi-2-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă;
1-45: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-46: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R,4R)*-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-47: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-3-hidroxi-2-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă;
1-48: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-51: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-52: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-53: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-54: 4-[6-(1-benzofuran-7-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-55: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(hidroximetil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-56: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-57: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-58: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-59: 1-[2-ciano-4-(1,1-difluoroetil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-60: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-61: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-62: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-63: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-propoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-64: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-65: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3,5-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-66: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-67: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-68: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-69: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxi-5-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-70: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-71: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-{6-[2-
(trifluorometoxi)fenil]piridin-3-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-72: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxi-3-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-73: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-74: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-75: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-76: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-77: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-{6-[2-(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-78: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-79: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(metoximetil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-80: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-metoxitiofen-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-81: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-82: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-83: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-84: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(1,1-difluoroetil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-85: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2'-(difluorometoxi)-[2,3'-bipiridin]-5-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-86: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-87: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-88: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-89: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-90: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-91: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-92: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-93: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-94: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-95: 1-(2,4-diclorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-96: 1-(2-ciano-4-fluorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3 S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-97: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-98: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-99: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-100: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-101: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-102: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-103: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-104: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-105: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(4-metilpirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-106: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-107: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-108: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-109: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-110: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-111: 1-(4-cloro-2-ciano-6-fluorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-112: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-113: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-114: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-115: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-116: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfuran-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-117: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-propilfenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-118: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-119: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-120: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfuran-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-121: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-122: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-123: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-124: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-125: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-126: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-127: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-128: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-129: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-hidroxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-130: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxi-5-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-131: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-132: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-133: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-134: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-135: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-136: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-137: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(cianometil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-138: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(4-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-139: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-140: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-141: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-142: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-l-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-143: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-144: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-145: 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-146: 4-[6-(2-acetiltiofen-3-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-147: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etiltiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-148: 4-[6-(2-ciano-3-fluorofenil)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-149: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-metil-1,2-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-150: 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-151: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(difluorometil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-152: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-153: 4-[6-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-154: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-155: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-156: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-157: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-metil-1,2-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-158: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-ciclopropil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-159: 4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-1-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-160: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-161: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-162: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-163: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-164: 4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-1-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-165: 1-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-166: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-167: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-168: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-169: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-170: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-171: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-172: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-173: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-174: 4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-175: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3 S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-176: 4-{[2,2'-bipiridin]-5-il}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-177: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3'-metil-[2,2'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-178: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3'-metoxi-[2,2'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-179: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-180: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-181: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2'-(difluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-182: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-ciclopropil-1,3-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-183: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-184: etil(3S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilat;
1-185: N-[(3S)-1-acetilpirolidin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-186: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-187: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-188: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-189: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxichinolin-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-190: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indol-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-191: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-192: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-193: 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-194: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-195: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-196: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-197: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[3-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă;
1-198: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-199: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-200: 4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-201: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-202: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-203: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-204: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-205: N-(3-aminopropil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-206: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[3-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă;
1-207: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-208: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-209: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-210: 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-211: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă;
1-212: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-213: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-214: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-215: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-216: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-217: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-218: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-219: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă;
1-220: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă;
1-221: N-{1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-il}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-222: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-223: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-224: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-225: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-
(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-226: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-227: 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-228: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-229: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-230: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-231: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2R)-pirolidin-2-ilmetil}piperidin-4-carboxamidă;
1-232: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2R)-1-metilpirolidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-233: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1S,3S)-3-aminociclobutil]piperidin-4-carboxamidă;
1-234: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1R,3R)-3-aminociclobutil]piperidin-4-carboxamidă;
1-235: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-236: N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-237: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4S)-4-fluoropirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-238: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-239: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1S,3S)-3-(dimetilamino)ciclobutil]piperidin-4-carboxamidă;
1-240: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1R,3R)-3-(dimetilamino)ciclobutil]piperidin-4-carboxamidă;
1-241: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-242: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-243: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-244: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2R)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-245: N-[2-(azetidin-1-il)etil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-246: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoropirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-247: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4R)-4-fluoropirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-248: N-[2-(azetidin-1-il)etil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-249: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-250: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-251: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1S,2S,4R)-7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-252: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(1S,2S,4R)-7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-253: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1,3-dimetilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-254: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-255: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-metoxifenil)
piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-256: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-257: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-258: rac-N-[(1R,2S)-2-aminociclopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-259: rac-N-[(1R,2R)-2-aminociclopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-260: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-261: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-262: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{3-[(dimetilamino)metil]oxetan-3-il}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-263: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-264: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4S)-4-(dimetilamino)oxolan-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-265: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{2-[etil(metil)amino]etil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-266: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{2-[ciclopropil(metil)amino]etil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-267: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4R)-4-metoxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-268: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-metoxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-269: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-270: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4S)-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-271: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-272: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-273: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-274: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-275: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-276: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-277: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]
metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-278: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]
metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-279: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S)-4,4-difluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-280: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2R)-4,4-difluoro-1-metilpirolidin-2-
il]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-281: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-282: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-283: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-284: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-285: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-286: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-287: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-288: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-289: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-290: 4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-291: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-292: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-293: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-294: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-295: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-296: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-297: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-298: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-299: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-300: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-301: 4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-302: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-303: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-304: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-305: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-306: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-307: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-308: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-309: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-310: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-311: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă;
1-312: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-313: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-314: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-315: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-316: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-317: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă;
1-318: 1-(2,4-diclorofenil)-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-319: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-320: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-321: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-322: 1-(2,4-diclorofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-323: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-324: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-325: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-326: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-327: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-328: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-329: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-330: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă;
1-331: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxamidă;
1-332: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-2-(dimetilamino)propil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-333: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)propil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-334: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă;
1-335: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-
(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă.
Tabel 2:
Cpd No. RA X1 X2 X3 RB R1 -M- 2-1 CH CH CH -O- 2-2 CH CH CH 2-3 CH CH CH 2-4 N CH CH 2-5 N CH CH 2-6 N CH CH 2-7 N CH CH 2-8 N CH CH 2-9 N CH CH 2-10 N CH CH 2-11 CH CH CH 2-12 CH CH CH 2-13 CH CH CH 2-14 N CH CH -NH- 2-15 N CH CH -NH- 2-16 CH CH CH 2-17 CH CH CH 2-18 N CH CH 2-19 N CH CH 2-20 N CH CH 2-21 N CH CH 2-22 N CH CH 2-23 N CH CH 2-24 N CH CH 2-25 N CH CH 2-26 N CH CH 2-27 N CH CH 2-28 N CH CH 2-29 N CH CH 2-30 N CH CH 2-31 N CH CH 2-32 N CH CH 2-33 N CH CH 2-34 N CH CH 2-35 N CH CH 2-36 N CH CH 2-37 N CH CH 2-38 N CH CH 2-39 N CH CH 2-40 N CH CH 2-41 N CH CH
2-42 N CH CH 2-43 N CH CH 2-44 N CH CH 2-45 N CH CH 2-46 N CH CH 2-47 N CH CH 2-48 N CH CH 2-49 N CH CF 2-50 N CH CF 2-51 N CH CF 2-52 N CH CF 2-53 N CH CH 2-54 N CH CH 2-55 N CH CH 2-56 N CH CH 2-57 N CH CH 2-58 N CH CH 2-59 N CH CH 2-60 N CH CH 2-61 N CH CF 2-62 N CH CF 2-63 N CH CF 2-64 N N CH * punct de ataşare de R1
Compuşii din Tabelul 2 sunt denumiţi:
2-1: 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-2: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il N-[2-(dimetilamino)etil]carbamat;
2-3: 3-amino-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]
piperidin-4-il}propanamidă;
2-4: 3-amino-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il}propanamidă;
2-5: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}
-3-(metilamino)propanamidă;
2-6: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il}pirolidin-3-carboxamidă;
2-7: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-8: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il}pirolidin-3-carboxamidă;
2-9: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-10: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-
il}-3-(dimetilamino)propanamidă;
2-11: (2S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-2-carboxamidă;
2-12: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamat;
2-13: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamat;
2-14: 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-15: 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[2-(metilamino)etil]amino}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-16: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-17: (2R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-2-carboxamidă;
2-18: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamat;
2-19: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-20: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-21: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxamidă;
2-22: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamat;
2-23: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)azetidin-1-carboxamidă;
2-24: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il}-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxamidă;
2-25: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-26: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-27: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-28: (3S)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-29: (3R)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-30: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-3-(dimetilamino)propanamidă;
2-31: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-32: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-33: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-34: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-35: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-36: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-
il}-3-(dimetilamino)propanamidă;
2-37: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-38: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-39: (3S)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-40: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-41: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-42: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-43: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-44: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}pirolidin-3-carboxamidă;
2-45: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă;
2-46: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-47: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-48: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-49: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-50: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-51: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-52: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-53: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-54: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-55: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-56: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree;
2-57: 2-(dimetilamino)etil N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat;
2-58: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[2-(dimetilamino)etil]uree;
2-59: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(1-metilazetidin-3-il)uree;
2-60: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă;
2-61: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamidă;
2-62: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]
piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă;
2-63: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamidă;
2-64: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă.
Într-un aspect, compuşii descrişi în prezenta au formă de săruri acceptabile farmaceutic. Se divulgă de asemenea şi fără a face parte din invenţie metaboliţi activi ai acestor compuşi având acelaşi tip de activitate. În plus, compuşii descrişi în prezenta pot exista în forme nesolvatate, precum şi solvatate cu solvenţi acceptabili farmaceutic cum ar fi apă, etanol etc.. Formele solvatate ale compuşilor din prezenta se consideră de asemenea divulgate în prezenta.
"Acceptabil farmaceutic", în sensul folosit în prezenta, se referă la un material, cum ar fi un vehicul sau solvent, care nu anulează activitatea biologică sau proprietăţile compusului şi este relativ netoxic, i.e. materialul se administrează unui individ fără a cauza efecte biologice indezirabile sau fără a interacţiona într-un mod dăunător cu oricare dintre componentele compoziţiei în care este conţinut.
Termenul "sare acceptabilă farmaceutic" se referă la o formă a unui agent terapeutic activ constând dintr-o formă cationică a agentului terapeutic activ în combinaţie cu un anion adecvat sau, în aplicări alternative, o formă anionică a agentului terapeutic activ în combinaţie cu un cation adecvat. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl & C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Sărurile farmaceutice sunt de obicei mai solubile şi solubile mai rapid în stomac şi sucurile gastrice decât speciile neionice şi prin urmare sunt utile în forme de dozaj solide. În plus, solubilitatea lor fiind adesea dependentă de pH, este posibilă dizolvarea selectivă într-o parte sau alta a tractului digestiv şi această capacitate poate fi manipulată ca un aspect al comportamentelor de eliberare întârziată şi prelungită. De asemenea, dat fiind că molecula de formare a sării poate fi în echilibru cu o formă neutră, trecerea prin membranele biologice poate fi ajustată.
În unele aplicări, sărurile acceptabile farmaceutic se obţin prin reacţia unui compus din Formula (I) cu un acid. În unele aplicări, compusul din Formula (I) (i.e. forma de bază liberă) este bazic şi reacţionează cu un acid organic sau un acid anorganic. Acizii anorganici includ, nelimitativ, acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid nitric şi acid metafosforic. Acizii organici includ, nelimitativ, acid 1-hidroxi-2-naftoic; acid 2,2-dicloroacetic; acid 2-hidroxietansulfonic; acid 2-oxoglutaric; acid 4-acetamidobenzoic; acid 4-aminosalicilic; acid acetic; acid adipic; acid ascorbic (L); acid aspartic (L); acid benzensulfonic; acid benzoic; acid camforic (+);acid camfor-10-sulfonic (+); acid capric (acid decanoic); acid caproic (acid hexanoic); acid caprilic (acid octanoic); acid carbonic; acid cinamic; acid citric; acid ciclamic; acid dodecilsulfuric; acid etan-1,2-disulfonic; acid etansulfonic; acid formic; acid fumaric; acid galactaric; acid gentisic; acid glucoheptonic (D); acid gluconic (D); acid glucuronic (D); acid glutamic; acid glutaric; acid glicerofosforic; acid glicolic; acid hipuric; acid isobutiric; acid lactic (DL); acid lactobionic; acid lauric; acid maleic; acid malic (-L); acid malonic; acid mandelic (DL); acid metansulfonic; acid naftalen-1,5-disulfonic; acid naftalen-2-sulfonic; acid nicotinic; acid oleic; acid oxalic; acid palmitic; acid pamoic; acid fosforic; acid proprionic; acid piroglutamic (-L); acid salicilic; acid sebacic; acid stearic; acid succinic; acid sulfuric; acid tartaric (+L); acid tiocianic; acid toluensulfonic (p); şi acid undecilenic.
În unele aplicări, un compus din Formula (I) se prepară ca o sare clorură, sare sulfat, sare bromură, sare mesilat, sare maleat, sare citrat sau sare fosfat.
În unele aplicări, sărurile acceptabile farmaceutic se obţin prin reacţia unui compus din Formula (I) cu o bază. În unele aplicări, compusul din Formula (I) este acid şi reacţionează cu o bază. În aceste situaţii, un proton acid al compusului din Formula (I) este înlocuit de un ion de metal, de ex., litiu, sodiu, potasiu, magneziu, calciu sau aluminiu. În unele cazuri, compuşii descrişi în prezenta se coordonează cu o bază organică, cum ar fi, nelimitativ, etanolamină, dietanolamină, trietanolamină, trometamină, meglumină, N-metilglucamină, diciclohexilamină, tris(hidroximetil)metilamină. În alte cazuri, compuşii descrişi în prezenta formează săruri cu aminoacizi cum ar fi, nelimitativ, arginină, lizină etc.. Bazele anorganice acceptabile folosite pentru formarea sărurilor cu compuşi incluzând un proton acid includ, nelimitativ, hidroxid de aluminiu, hidroxid de calciu, hidroxid de potasiu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de litiu etc.. În unele aplicări, compuşii prevăzuţi în prezenta se prepară ca o sare de sodiu, calciu, potasiu, magneziu, meglumină, N-metilglucamină sau amoniu.
Se va înţelege că o referire la o sare acceptabilă farmaceutic include formele cu adăugare de solvent. Se divulgă de asemenea în prezenta solvaţi care conţin cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice ale unui solvent şi care se formează în timpul procesului de cristalizare cu solvenţi acceptabili farmaceutic cum ar fi apă, etanol etc.. Hidraţii se formează când solventul este apă sau alcoolaţii se formează când solventul este alcool. Solvaţii compuşilor descrişi în prezenta se prepară sau se formează în mod convenabil în timpul proceselor descrise în prezenta. În plus, compuşii prevăzuţi în prezenta pot exista opţional în forme nesolvatate, precum şi solvatate.
Metodele şi compoziţiile descrise în prezenta includ utilizarea N-oxizilor (dacă este cazul) sau sărurilor acceptabile farmaceutic ale compuşilor având structura din Formula (I), fiind divulgaţi şi metaboliţi activi ai acestor compuşi având acelaşi tip de activitate.
În unele aplicări, situsurile pe radicali organici (de ex. grupe alchil, cicluri aromatice) ai compuşilor din Formula (I) sunt sensibile la diferite reacţii metabolice. Încorporarea substituenţilor corespunzători pe radicalii organici va reduce, minimiza sau elimina această cale metabolică. În aplicări specifice, substituentul corespunzător pentru scăderea sau eliminarea sensibilităţii ciclului aromatic la reacţii metabolice este, exclusiv exemplificativ, un halogen, deuteriu, o grupă alchil, o grupă haloalchil sau o grupă deuteroalchil.
Într-o altă aplicare, compuşii descrişi în prezenta sunt marcaţi izotopic (de ex. cu un radioizotop) sau prin alte mijloace, inclusiv, nelimitativ, utilizarea cromoforilor sau fracţiunilor fluorescente, etichetelor bioluminescente sau etichetelor chemiluminescente.
Compuşii descrişi în prezenta includ compuşi marcaţi izotopic, care sunt identici cu cei indicaţi în diferitele formule şi structuri din prezenta, cu excepţia faptului că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi de un atom având o masă atomică sau un număr masic diferit de masa atomică sau numărul masic care se găseşte de obicei în natură. Exemplele de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii din prezenta includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, sulf, fluor, clor, iod, fosfor, cum ar fi, de exemplu,
2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I, 125I, 131I, 32P şi 33P.
Într-un aspect, compuşii marcaţi izotopic descrişi în prezenta, de exemplu cei în care sunt încorporaţi izotopi radioactivi cum ar fi 3H şi 14C, sunt utili în testele de distribuţie în ţesut a medicamentelor şi/sau substraturilor. Într-un aspect, substituţia cu izotopi cum ar fi deuteriu conferă anumite avantaje terapeutice rezultate din stabilitatea metabolică mai mare, cum ar fi, de exemplu, timp de înjumătăţire in vivo crescut sau cerinţe de dozaj reduse.
În unele aplicări, compuşii din Formula (I) prezintă unul sau mai mulţi stereocentri şi fiecare stereocentru există în mod independent în configuraţie R sau S. În unele aplicări, compusul din Formula (I) există în configuraţia R. În unele aplicări, compusul din Formula (I) există în configuraţia S. Compuşii din prezenta includ toate formele diastereomerice, enantiomeri individuali, atropizomeri şi epimerice, precum şi amestecurile corespunzătoare ale acestora. Compuşii şi metodele prevăzute în prezenta includ toţi izomerii cis, trans, syn, anti, entgegen (E) şi zusammen (Z), precum şi amestecurile corespunzătoare ale acestora.
Stereoizomerii individuali se obţin, dacă se doreşte, prin metode precum sinteza stereoselectivă şi/sau separarea stereoizomerilor prin coloane cromatografice chirale sau separarea diastereomerilor prin coloane cromatografice non-chirale sau chirale sau cristalizare şi recristalizare într-un solvent adecvat sau un amestec de solvenţi. În anumite aplicări, compuşii din Formula (I) se prepară ca stereoizomerii lor individuali prin reacţia unui amestec racemic al compusului cu un agent de separare optic activ, formând o pereche de compuşi/săruri diastereoizomerice, separarea diastereomerilor şi recuperarea enantiomerilor individuali optic puri. În unele aplicări, separarea enantiomerilor individuali se efectuează folosind derivaţi diastereomerici covalenţi ai compuşilor descrişi în prezenta. Într-o altă aplicare, diastereomerii se separă prin tehnici de separare bazate pe diferenţele de solubilitate. În alte aplicări, separarea steroizomerilor se efectuează prin cromatografie sau prin formarea sărurilor diastereomerice şi separare prin recristalizare sau cromatografie sau orice combinaţie a acestora. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. În unele aplicări, stereoizomerii se obţin prin sinteză stereoselectivă.
Se divulgă de asemenea şi fără a face parte din invenţie compuşi descrişi în prezenta preparaţi sub formă de promedicamente. Un "promedicament" se referă la un agent care este convertit în medicamentul de bază in vivo. Promedicamentele sunt utile adesea fiindcă, în unele situaţii, sunt mai uşor de administrat decât medicamentul de bază. De exemplu, sunt biodisponibile prin administrare orală, spre deosebire de medicamentul de bază. În plus sau alternativ, promedicamentul are de asemenea solubilitate îmbunătăţită în compoziţiile farmaceutice faţă de medicamentul de bază. Aşa cum se divulgă de asemenea, conceperea unui promedicament creşte solubilitatea în apă. Un exemplu nelimitativ al unui promedicament este un compus descris în prezenta, care se administrează ca un ester ("promedicamentul"), dar apoi este hidrolizat metabolic pentru a furniza entitatea activă. Un alt exemplu al unui promedicament este o peptidă scurtă (poliaminoacid) legată de o grupă acidă unde peptida este metabolizată pentru a furniza fracţiunea activă. Aşa cum se divulgă de asemenea, la administrarea in vivo, un promedicament este convertit chimic în forma activă biologic, farmaceutic sau terapeutic a compusului. Aşa cum se divulgă de asemenea, un promedicament este metabolizat enzimatic prin una sau mai multe etape sau procese în forma activă biologic, farmaceutic sau terapeutic a compusului.
Promedicamentele compuşilor divulgaţi în prezenta includ, nelimitativ, esteri, eteri, carbonaţi, tiocarbonaţi, derivaţi N-acil, derivaţi N-aciloxialchil, derivaţi N-alchiloxiacil, derivaţi cuaternari ai aminelor terţiare, baze N-Mannich, baze Schiff, conjugaţi aminoacidici, esteri fosfat şi esteri sulfonat. Vezi de exemplu Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 şi Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen & H. Bundgaard, Ed., 1991, capitolul 5, p. 113-191; şi Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. Aşa cum se divulgă de asemenea, se utilizează o grupă hidroxil în compuşii divulgaţi în prezenta pentru a forma un promedicament, unde grupa hidroxil este încorporată într-un ester aciloxialchil, ester alcoxicarboniloxialchil, ester alchil, ester aril, ester fosfat, ester de zahăr, eter etc.. Aşa cum se divulgă de asemenea, o grupă hidroxil în compuşii divulgaţi în prezenta este un promedicament, unde hidroxilul este metabolizat apoi in vivo pentru a furniza o grupă de acid carboxilic. Aşa cum se divulgă de asemenea, se utilizează o grupă carboxil pentru a furniza un ester sau o amidă (i.e. promedicamentul), care este metabolizat apoi in vivo pentru a furniza o grupă de acid carboxilic. Aşa cum se divulgă de asemenea, compuşii descrişi în prezenta se prepară ca promedicamente ester alchil.
Formele de promedicament ale compuşilor divulgaţi în prezenta, unde promedicamentul este metabolizat in vivo pentru a produce un compus din Formula (I) indicat în prezenta, sunt incluse în domeniul de aplicare al revendicărilor. În unele cazuri, unii dintre compuşii divulgaţi în prezenta reprezintă un promedicament pentru un alt derivat sau compus activ.
Aşa cum se divulgă de asemenea, oricare dintre grupele hidroxil, amino şi/sau acid carboxilic sunt funcţionalizate într-un mod adecvat pentru a furniza o fracţiune de promedicament. Aşa cum se divulgă de asemenea, fracţiunea de promedicament corespunde descrierii de mai sus.
Aşa cum se divulgă de asemenea, compuşii descrişi în prezenta sunt metabolizaţi la administrare într-un organism în nevoie pentru a produce un metabolit care se utilizează apoi pentru a produce un efect dorit, inclusiv un efect terapeutic dorit.
Un "metabolit" al unui compus divulgat în prezenta este un derivat al acelui compus care se formează când compusul este metabolizat. Termenul "metabolit activ" se referă la un derivat biologic activ al unui compus care se formează când compusul este metabolizat. Termenul "metabolizat", în sensul folosit în prezenta, se referă la suma proceselor (inclusiv, nelimitativ, reacţii de hidroliză şi reacţii catalizate de enzime) prin care o anumită substanţă este modificată de un organism. Astfel, enzimele pot produce modificări structurale specifice unui compus. De exemplu, citocromul P450 catalizează o varietate de reacţii oxidative şi reductive, în timp ce uridin difosfat glucuroniltransferazele catalizează transferul unei molecule de acid glucuronic activate în alcooli aromatici, alcooli alifatici, acizi carboxilici, amine şi grupe sulfhidril libere. Metaboliţii compuşilor divulgaţi în prezenta sunt opţional identificaţi prin administrarea compuşilor într-o gazdă şi analiza probelor tisulare de la gazdă sau prin incubarea compuşilor cu celule hepatice in vitro şi analiza compuşilor rezultaţi.
Sinteza compuşilor
Compuşii din Formula (I) descrişi în prezenta sunt sintetizaţi prin tehnici de sinteză standard sau prin metode cunoscute în domeniu în combinaţie cu metodele descrise în prezenta.
Dacă nu se indică altceva, se folosesc metode convenţionale de spectroscopie de masă, NMR, HPLC, chimie proteică, biochimie, tehnici ADN recombinant şi farmacologie.
Compuşii se prepară folosind tehnici de chimie organică standard precum cele descrise, de exemplu, în March's Advanced Organic Chemistry, ed. 6, John Wiley & Sons, Inc. Se pot folosi condiţii de reacţie alternative pentru transformările sintetice descrise în prezenta, cum ar fi variaţia solventului, temperatura de reacţie, durata reacţiei, precum şi diferiţi reactivi chimici şi alte condiţii de reacţie.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se prepară aşa cum se descrie în Schema A.
Schema A
XVIII din comerţ este convertit în compusul XIX printr-o reacţie SNAr standard cu RBX sau reacţie de cuplare încrucişată Buchwald-Hartwig cu RBX. Apoi, introducerea RA prin reacţie de cuplare Suzuki-Miyaura cu RAB(OH)2 sau cuplare Stille cu RASnBu3 produce compusul XX. Hidroliza esterului în XXI acid şi apoi reacţia de cuplare amidică mediată de HATU cu R1NH2 produc compusul final XXII. Dacă R1 conţine o grupă protectoare, atunci are loc o etapă de deprotejare suplimentară pentru a produce XXII.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se prepară aşa cum se descrie în Schema B.
Metil 2-(6-cloropiridin-3-il)acetat suferă eficient o reacţie într-un vas cu N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amină în prezenţa unei baze anorganice puternice precum KOH pentru a produce intermediarul piperidinil XXIII. Apoi, introducerea RA prin reacţie de cuplare Suzuki-Miyaura cu RAB(OH)2 şi apoi de-benzilatrea produc compusul XXIV. RB se introduce printr-o reacţie SNAr standard cu RBX sau reacţie de cuplare încrucişată Buchwald-Hartwig cu RBX şi urmată de hidroliză pentru a obţine XXV acid. Variaţia R1 în XXX final se obţine prin reacţie de cuplare mediată de HATU cu R1NH2. Pornind de la intermediarul XXIII, introducerea diferitelor inele aromatice cu 5 şi 6 membri pentru RA (XXVI-XXVII-XXX) şi RB divers (XXVIII-XXIX-XXX) se realizează schimbând ordinea reacţiei descrisă în schemă. Dacă R1 conţine o grupă protectoare, atunci are loc o etapă de deprotejare suplimentară pentru a produce XX.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se prepară aşa cum se descrie în Schema C.
Cianometilarea 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridinei în XXXII are loc în mod eficient prin reacţie de cuplare Suzuki-Miyaura cu ester pinacol de acid isoxazol-4-boric, fragmentare indusă de bază şi deformilare. Heterociclul conţinând azot XXXIII se obţine din ciclocondensarea XXXII cu N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amină într-un mediu alcalin puternic. Pornind de la intermediarul XXXIII, introducerea diferiţilor RB şi R1 în XXXVI final se obţine prin intermediarul XXXIV, respectiv XXXV. Condiţiile de reacţie pentru fiecare cale sunt similare celor descrise în schema anterioară. Dacă R1 conţine o grupă protectoare, atunci are loc o etapă de deprotejare suplimentară pentru a produce XXXVI.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se prepară aşa cum se descrie în Schema D.
Dicloro piridazina sau pirazina este convertită în acetat XXXVII prin formarea aductului malonat şi apoi îndepărtarea grupei tert-butiloxicarbonil într-o condiţie acidă. Pornind de la XXXVII, intermediarul XL se prepară printr-o manieră similară celei descrise în Schema B. Din cauza instabilităţii chimice a acidului XL, legătura amidică este introdusă direct prin reacţia SN2 a esterului cu R1NH2/LiHMDS. Dacă R1 conţine o grupă protectoare, atunci are loc o etapă de deprotejare suplimentară pentru a produce XLI.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se prepară aşa cum se descrie în Schema E.
Pirimidina substituită cu cianometil XLII se obţine dintr-o secvenţă în trei etape, cuplare Suzuki, mesilare şi cianare. Pornind de la XLII, compusul final XLVI se prepară printr-o manieră similară celei descrise în Schema C. Dacă R1 conţine o grupă protectoare, atunci are loc o etapă de deprotejare suplimentară pentru a produce XLVI.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se prepară aşa cum se descrie în Schema
F.
Reordonarea Curtius prin reacţia XXV cu difenilfosforil azidă (DPPA) produce intermediarul isocianat, care este supus captării in situ a alcoolului benzilic pentru a produce XLVII. Deprotejarea în XLVIII şi apoi reacţia de cuplare mediată de HATU cu R1NH2 produc XLIX final. Isocianatul L derivat din XLVIII suferă reacţie SN2 cu diferite nucleofile cum ar fi alcooli (R1OH) şi amine (R1R3NH) pentru a furniza derivaţi carbamat (LI) sau uree (LII). Dacă R1 conţine o grupă protectoare în XLIX, LI şi LII, atunci este necesară o etapă de deprotejare suplimentară pentru produsul final.
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta sunt sintetizaţi aşa cum se indică în exemple.
Terminologie
Dacă nu se indică altceva, următorii termeni folosiţi în prezenta cerere au definiţiile date mai jos. Folosirea termenului "inclusiv", precum şi a altor forme, cum ar fi "includ", "include" şi "inclus", este nelimitativă. Titlurile secţiunilor folosite în prezenta au doar rol organizatoric şi nu limitează obiectul descris.
În sensul folosit în prezenta, C1-Cx include C1-C2, C1-C3. . . C1-Cx. Exemplificativ, o grupă desemnată "C1-C6" arată că există unu până la şase atomi de carbon în fracţiune, i.e. grupe conţinând 1 atom de carbon, 2 atomi de carbon, 3 atomi de carbon sau 4 atomi de carbon. Astfel, exemplificativ, "C1-C4 alchil" arată că există unu până la patru atomi de carbon în grupa alchil, i.e., grupa alchil este selectată dintre metil, etil, propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil şi t-butil.
O grupă "alchil" se referă la o grupă de hidrocarbură alifatică. Grupa alchil este ramificată sau liniară. În unele aplicări, grupa "alchil" are 1 până la 10 atomi de carbon, i.e. C1-C10alchil. Acolo unde apare în prezenta, un interval numeric cum ar fi "1 până la 10" se referă la fiecare număr întreg din intervalul dat; de ex., "1 până la 10 atomi de carbon" înseamnă că grupa alchil constă din 1 atom de carbon, 2 atomi de carbon, 3 atomi de carbon etc., până la, inclusiv, 10 atomi de carbon, deşi prezenta definiţie acoperă şi apariţia termenului "alchil" unde nu se indică un interval numeric. În unele aplicări, un alchil este un C1-C6alchil. Într-un aspect, alchil este metil, etil, propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil sau t-butil. Grupele alchil tipice includ, nelimitativ, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, butil terţiar, pentil, neopentil sau hexil.
O grupă "alchilen" se referă la un radical alchil divalent. Oricare dintre grupele alchil monovalente menţionate mai sus poate fi un alchilen prin extragerea unui al doilea atom de hidrogen din alchil. În unele aplicări, un alchilen este C1-C6alchilen. În alte aplicări, un alchilen este C1-C4alchilen. Grupele alchilen tipice includ, nelimitativ, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- etc.. În unele aplicări, un alchilen este -CH2-.
O grupă "alcoxi" se referă la o grupă (alchil)O-, unde alchil corespunde definiţiei din prezenta.
Termenul "alchilamină" se referă la grupa -N(alchil)xHy, unde x este 0 şi y este 2 sau unde x este 1 şi y este 1 sau unde x este 2 şi y este 0.
Un "hidroxialchil" se referă la un alchil în care un atom de hidrogen este înlocuit de un hidroxil. În unele aplicări, un hidroxialchil este un C1-C4hidroxialchil. Grupele hidroxialchil tipice includ, nelimitativ, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, - CH2CH2CH2CH2OH etc..
Un "aminoalchil" se referă la un alchil în care un atom de hidrogen este înlocuit de o amino. În unele aplicări, aminoalchil este C1-C4aminoalchil. Grupele aminoalchil tipice includ, nelimitativ, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2CH2NH2 etc..
Termenul "alchenil" se referă la un tip de grupă alchil în care este prezentă cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. Într-o aplicare, o grupă alchenil are formula -C(R)=CR2, unde R se referă la porţiunile rămase ale grupei alchenil, care pot fi identice sau diferite. În unele aplicări, R este H sau un alchil. În unele aplicări, un alchenil este selectat dintre etenil (i.e., vinil), propenil (i.e., alil), butenil, pentenil, pentadienil etc.. Exemplele nelimitative de grupă alchenil includ -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, - C(CH3)=CHCH3 şi
-CH2CH=CH2.
Termenul "alchinil" se referă la un tip de grupă alchil în care este prezentă cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Într-o aplicare, o grupă alchenil are formula -C≡C-R, unde R se referă la porţiunile rămase ale grupei alchinil. În unele aplicări, R este H sau un alchil. În unele aplicări, un alchinil este selectat dintre etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil etc.. Exemplele nelimitative de grupă alchinil includ -C≡CH, -C≡CCH3 - C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH.
Termenul "heteroalchil" se referă la o grupă alchil în care unul sau mai mulţi atomi ai scheletului alchil sunt selectaţi dintre un alt atom decât carbon, de ex., oxigen, azot
(de ex. -NH-, - N(alchil)-, sulf sau combinaţii ale acestora. Un heteroalchil este ataşat de restul moleculei la un atom de carbon al heteroalchil. Într-un aspect, un heteroalchil este
C1-C6heteroalchil.
Termenul "aromatic" se referă la un ciclu planar având un sistem electronic π delocalizat conţinând 4n+2 π electroni, unde n este un număr întreg. Termenul "aromatic" include atât grupe aril carbociclice ("aril", de ex., fenil), cât şi aril heterociclice (sau "heteroaril" sau "heteroaromatice") (de ex., piridina). Termenul include grupe monociclice sau policiclice condensate (i.e., cicluri care împart perechi adiacente de atomi de carbon).
Termenul "carbociclic" sau "carbociclu" se referă la un ciclu sau sistem ciclic unde atomii care formează coloana ciclului sunt toţi atomi de carbon. Termenul face aşadar distincţia între cicluri carbociclice şi "heterociclice" sau "heterocicluri" în care coloana conţine cel puţin un atom diferit de carbon. În unele aplicări, un carbociclu este un carbociclu monociclic sau un carbociclu biciclic. În unele aplicări, un carbociclu este un carbociclu monociclic. Carbociclurile sunt nearomatice sau aromatice. Carbociclurile nearomatice sunt saturate sau parţial nesaturate. În unele aplicări, un carbociclu este un carbociclu biciclic. În unele aplicări, cel puţin unul din cele două cicluri ale unui carbociclu biciclic este aromatic. În unele aplicări, ambele cicluri ale unui carbociclu biciclic sunt aromatice. Carbociclurile includ arili şi cicloalchili.
În sensul folosit în prezenta, termenul "aril" se referă la un ciclu aromatic în care fiecare dintre atomii care formează ciclul este un atom de carbon. Într-un aspect, aril este fenil sau naftil. În unele aplicări, un aril este fenil. În unele aplicări, un aril este fenil, naftil, indanil, indenil sau tetrahiodronaftil. În unele aplicări, un aril este C6-C10aril. În funcţie de structură, o grupă aril este un monoradical sau diradical (i.e., o grupă arilen).
Termenul "cicloalchil" se referă la un radical alifatic, nearomatic, monociclic, biciclic sau policiclic, unde fiecare dintre atomii care formează ciclul (i.e. atomii scheletului) este un atom de carbon. În unele aplicări, cicloalchilii sunt compuşi spirociclici sau cu punţi interne. În unele aplicări, cicloalchilii sunt opţional condensaţi cu un ciclu aromatic şi punctul de ataşare este la un carbon care nu este un atom de carbon de ciclu aromatic. Grupele cicloalchil includ grupe având de la 3 la 10 atomi. În unele aplicări, grupele cicloalchil sunt selectate dintre ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctil, spiro[2.2]pentil, norbornil, norbornenil, biciclu[1.1.1]pentil, adamantil, norbornil, norbornenil, decalinil sau 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil. În unele aplicări, un cicloalchil este
C3-C6cicloalchil. În unele aplicări, un cicloalchil este un cicloalchil monociclic. Cicloalchilii monociclici includ, nelimitativ, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil şi ciclooctil. Cicloalchilii policiclici includ de exemplu adamantil, norbornil (i.e., biciclo[2.2.1]heptanil), norbornenil, decalinil, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil etc..
Termenul "halo" sau, alternativ, "halogen" sau "halogenură" înseamnă fluoro, cloro, bromo sau iodo. În unele aplicări, halo este fluoro, cloro sau bromo.
Termenul "fluoroalchil" se referă la un alchil în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi de un atom de fluor. Într-un aspect, un fluoralchil este C1-C6fluoroalchil.
Termenul "heterociclu" sau "heterociclic" se referă la cicluri heteroaromatice (cunoscute şi ca heteroarili) şi cicluri heterocicloalchil conţinând unu până la patru heteroatomi în ciclu(ri), unde fiecare heteroatom din ciclu(ri) este selectat dintre O, S şi N, unde fiecare grupă heterociclică are de la 3 la 10 atomi în sistemul său ciclic, cu condiţia că nici un ciclu nu conţine doi atomi O sau S adiacenţi. Grupele heterociclice nearomatice (cunoscute şi ca heterocicloalchili) includ cicluri având de la 3 la 10 atomi în sistemul ciclic şi grupele heterociclice aromatice includ cicluri având 5 până la 10 atomi în sistemul ciclic. Grupele heterociclice includ sisteme ciclice benzo-condensate. Exemplele de grupe heterociclice nearomatice sunt pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, oxazolidinonil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tioxanil, piperazinil, aziridinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, pirolin-2-il, pirolin-3-il, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanil, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, indolin-2-onil, isoindolin-1-onil, isoindolin-1,3-dionil, 3,4-dihidroisochinolin-1(2H)-onil, 3,4-dihidrochinolin-2(1H)-onil, isoindolin-1,3-ditionil, benzo[d]oxazol-2(3H)-onil, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil, benzo[d]tiazol-2(3H)-onil şi chinolizinil. Exemplele de grupe heterociclice aromatice sunt piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil, oxazolil, isotiazolil, pirolil, chinolinil, isochinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, isoindolil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxazolil, chinazolinil, chinoxalinil, naftiridinil şi furopiridinil. Aceste grupe sunt C-ataşate (sau C-linkate) sau N-ataşate unde este posibil. De exemplu, o grupă derivată din pirol include pirol-1-il (N-ataşat) sau pirol-3-il (C-ataşat). De asemenea, o grupă derivată din imidazol include imidazol-1-il sau imidazol-3-il (ambele N-ataşate) sau imidazol-2-il, imidazol-4-il sau imidazol-5-il (toate C-ataşate). Grupele heterociclice includ sisteme ciclice benzo-condensate. Heterociclurile nearomatice sunt opţional substituite cu una sau două fracţiuni oxo (=O), cum ar fi pirolidin-2-ona. În unele aplicări, cel puţin unul din cele două cicluri ale unui heterociclu biciclic este aromatic. În unele aplicări, ambele cicluri ale unui heterociclu biciclic sunt aromatice.
Termenii "heteroaril" sau, alternativ, "heteroaromatic" se referă la o grupă aril care include unul sau mai mulţi heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. Exemplele ilustrative de grupe heteroaril includ heteroarili monociclici şi heteroarili biciclici. Heteroarilii monociclici includ piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil, oxazolil, isotiazolil, pirolil, piridazinil, triazinil, oxadiazolil, tiadiazolil şi furazanil. Heteroarilii monociclici includ indolizina, indol, benzofuran, benzotiofen, indazol, benzimidazol, purina, chinolizina, chinolina, isochinolina, cinolina, ftalazina, chinazolina, chinoxalina, 1,8-naftiridina şi pteridina. În unele aplicări, un heteroaril conţine 0-4 atomi N în ciclu. În unele aplicări, un heteroaril conţine 1-4 atomi N în ciclu. În unele aplicări, un heteroaril conţine 0-4 atomi N, 0-1 atomi O şi 0-1 atomi S în ciclu. În unele aplicări, un heteroaril conţine 1-4 atomi N, 0-1 atomi O şi 0-1 atomi S în ciclu. În unele aplicări, heteroaril este un
C1-C9heteroaril. În unele aplicări, heteroaril monociclic este un C1-C5heteroaril. În unele aplicări, heteroaril monociclic este un heteroaril cu 5 sau 6 membri. În unele aplicări, heteroaril biciclic este un C6-C9heteroaril.
O grupă "heterocicloalchil" se referă la o grupă cicloalchil care include cel puţin un heteroatom selectat dintre azot, oxigen şi sulf. În unele aplicări, un heterocicloalchil este condensat cu un aril sau heteroaril. În unele aplicări, heterocicloalchil este oxazolidinonil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidin-2-onil, pirolidin-2,5-ditionil, pirolidin-2,5-dionil, pirolidinonil, imidazolidinil, imidazolidin-2-onil sau tiazolidin-2-onil. Termenul heterocicloalchil include de asemenea toate formele ciclurilor carbohidraţilor, inclusiv, nelimitativ, monozaharide, dizaharide şi oligozaharide. Într-un aspect, un heterocicloalchil este un C2-C10heterocicloalchil. Într-un alt aspect, un heterocicloalchil este un
C4-C10heterocicloalchil. În unele aplicări, un heterocicloalchil conţine 0-2 atomi N în ciclu. În unele aplicări, un heterocicloalchil conţine 0-2 atomi N, 0-2 atomi O şi 0-1 atomi S în ciclu.
Termenul "legătură" sau "legătură simplă" se referă la o legătură chimică între doi atomi sau două fracţiuni când atomii uniţi de legătură sunt consideraţi parte dintr-o substructură mai mare. Într-un aspect, când o grupă descrisă în prezenta este o legătură, grupa menţionată este absentă, permiţând astfel formarea unei legături între restul grupelor identificate.
Termenul "fracţiune" se referă la un segment specific sau o grupă funcţională a unei molecule. Fracţiunile chimice sunt adesea entităţi chimice recunoscute încorporate sau ataşate de o moleculă.
Termenul "opţional substituit" sau "substituit" înseamnă că grupa menţionată este opţional substituită cu una sau mai multe grupe suplimentare selectate în mod individual şi independent dintre halogen, -CN, -NH2, -NH(alchil), -N(alchil)2, -OH, -CO2H, -CO2alchil,
-C(=O)NH2, -C(=O)NH(alchil), -C(=O)N(alchil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alchil),
-S(=O)2N(alchil)2, alchil, cicloalchil, fluoroalchil, heteroalchil, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalchil, aril, heteroaril, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchilsulfoxid, aril sulfoxid, alchilsulfonă şi arilsulfonă. În alte aplicări, substituenţii opţionali sunt selectaţi în mod independent dintre halogen, -CN, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alchil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alchil), - C(=O)N(C1-C4alchil)2, -S(=O)2NH2,
-S(=O)2NH(C1-C4alchil), -S(=O)2N(C1-C4alchil)2, C1-C4alchil, C3-C6cicloalchil,
C1-C4fluoroalchil, C1-C4heteroalchil, C1-C4alcoxi, C1-C4fluoroalcoxi, -SC1-C4alchil,
-S(=O)C1-C4alchil şi -S(=O)2C1-C4alchil. În alte aplicări, substituenţii opţionali sunt selectaţi în mod independent dintre halogen, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, - CO2H,
-CO2(C1-C4alchil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alchil), -C(=O)N(C1-C4alchil)2, - S(=O)2NH2,
-S(=O)2NH(C1-C4alchil), -S(=O)2N(C1-C4alchil)2, C1-C4alchil, C3-C6cicloalchil,
C2-C6heterocicloalchil, C1-C4fluoroalchil, C1-C4heteroalchil, C1-C4alcoxi, C1-C4fluoroalcoxi,
-SC1-C4alchil, -S(=O)C1-C4alchil şi -S(=O)2C1-C4alchil. În unele aplicări, substituenţii opţionali sunt selectaţi în mod independent dintre halogen, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3,
- CH2CH3, -CF3, -OCH3 şi -OCF3. În unele aplicări, grupele substituite sunt substituite cu una sau două dintre grupele precedente. În unele aplicări, un substituent opţional pe un atom de carbon alifatic (aciclic sau ciclic) include oxo (=O).
Termenul "acceptabil" în legătură cu o compoziţie sau un ingredient, în sensul folosit în prezenta, înseamnă că nu are un efect dăunător persistent asupra stării generale de sănătate a subiectului tratat.
Termenul "modula", în sensul folosit în prezenta, înseamnă a interacţiona cu o ţintă direct sau indirect pentru a modifica activitatea ţintei, inclusiv, exemplificativ, pentru a mări activitatea ţintei, pentru a inhiba activitatea ţintei, pentru a limita activitatea ţintei sau pentru a extinde activitatea ţintei.
Termenul "modulator", în sensul folosit în prezenta, se referă la o moleculă care
interacţionează cu o ţintă direct sau indirect. Interacţiunile includ, nelimitativ, interacţiunile unui agonist, unui agonist parţial, unui agonist invers, unui antagonist, degradator sau combinaţii ale acestora. În unele aplicări, un modulator este un agonist.
Termenii "administra", "administrare" etc., în sensul folosit în prezenta, se referă la metode care pot fi utilizate pentru a permite livrarea compuşilor sau compoziţiilor în situsul dorit al acţiunii biologice. Aceste metode includ, nelimitativ, căi orale, căi intraduodenale, injecţie parenterală (inclusiv intravenoasă, subcutanată, intraperitoneală, intramusculară, intravasculară sau perfuzie), administrare topică şi rectală. Specialiştii în domeniu cunosc tehnicile de administrare care pot fi folosite cu compuşii şi metodele descrise în prezenta. În unele aplicări, compuşii şi compoziţiile descrise în prezenta se administrează oral.
Termenul "co-administrare" etc., în sensul folosit în prezenta, include administrarea agenţilor terapeutici selectaţi la un singur pacient şi include regimuri de tratament în care agenţii se administrează pe cale de administrare identică sau diferită sau în acelaşi timp sau în momente diferite.
Termenii "cantitate eficientă" sau "cantitate eficientă terapeutic", în sensul folosit în prezenta, se referă la o cantitate suficientă a unui agent sau compus administrat care va ameliora într-o anumită măsură unul sau mai multe dintre simptomele bolii sau afecţiunii tratate. Rezultatul include reducerea şi/sau ameliorarea semnelor, simptomelor sau cauzelor unei boli sau orice altă modificare dorită a unui sistem biologic. De exemplu, o "cantitate eficientă" pentru utilizări terapeutice este acea cantitate de compoziţie cuprinzând un compus divulgat în prezenta necesară pentru a obţine o scădere clinic semnificativă a simptomelor bolii. O cantitate "eficientă" corespunzătoare în orice caz individual se determină opţional folosind tehnici precum un studiu de creştere a dozei.
Termenii "creşte" sau "creştere", în sensul folosit în prezenta, înseamnă mărirea sau prelungirea potenţialului sau duratei unui efect dorit. Astfel, în ceea ce priveşte creşterea efectului agenţilor terapeutici, termenul "creştere" se referă la capacitatea de a mări sau prelungi potenţialul sau durata efectului altor agenţi terapeutici asupra unui sistem. O "cantitate eficientă pentru creştere", în sensul folosit în prezenta, se referă la o cantitate adecvată pentru a creşte efectul unui alt agent terapeutic într-un sistem dorit.
Termenul "combinaţie farmaceutică", în sensul folosit în prezenta, înseamnă un produs rezultat din amestecarea sau combinarea mai multor ingrediente active şi include combinaţii fixe sau nu de ingrediente active. Termenul "combinaţie fixă" înseamnă că ingredientele active, de ex. un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un co-agent, se administrează unui pacient simultan sub formă de entitate sau dozaj individual. Termenul "combinaţie nefixă" înseamnă că ingredientele active, de ex. un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un co-agent, se administrează unui pacient ca entităţi separate simultan, concomitent sau succesiv, fără limite de timp specifice, această administrare asigurând niveluri eficiente ale celor doi compuşi în corpul pacientului. Acestea se aplică şi terapiei mixte, de ex. administrarea a trei sau mai multor ingrediente active.
Termenii "articol de fabricaţie" şi "kit" se utilizează ca sinonime.
Termenul "subiect" sau "pacient" include mamifere. Exemplele de mamifere includ, nelimitativ, orice membru din clasa mamiferelor: oameni, primate cum ar fi cimpanzei şi alte specii de maimuţe; animale de fermă cum ar fi vite, cai, oi, capre, porci; animale domestice cum ar fi iepuri, câini şi pisici; animale de laborator inclusiv rozătoare, cum ar fi şobolani, şoareci şi cobai etc.. Într-un aspect, mamiferul este un om.
Termenii "trata", "tratare" sau "tratament", în sensul folosit în prezenta, includ ameliorarea sau reducerea cel puţin a unui simptom al unei boli sau afecţiuni, prevenirea altor simptome, inhibarea bolii sau afecţiunii, de ex., oprirea dezvoltării bolii sau afecţiunii, ameliorarea bolii sau afecţiunii, determinarea regresiei bolii sau afecţiunii, ameliorarea unei stări cauzate de boală sau afecţiune sau oprirea simptomelor bolii sau afecţiunii, profilactic şi/sau terapeutic.
Compoziţii farmaceutice
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se prepară în compoziţii farmaceutice. Compoziţiile farmaceutice se prepară într-un mod convenţional folosind unul sau mai multe ingrediente inactive acceptabile farmaceutic care facilitează procesarea compuşilor activi în preparate folosite farmaceutic. Forma corespunzătoare depinde de calea de administrare selectată. Un rezumat al compoziţiilor farmaceutice descrise în prezenta se găseşte, de exemplu, în Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. 19 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. & Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; şi Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, ed. 7 (Lippincott Williams & Wilkins1999).
În unele aplicări, compuşii descrişi în prezenta se administrează individual sau în combinaţie cu vehicule acceptabile farmaceutic, excipienţi sau solvenţi într-o compoziţie farmaceutică. Administrarea compuşilor şi compoziţiilor descrise în prezenta se poate realiza prin orice metodă care permite furnizarea compuşilor la situsul de acţiune. Aceste metode includ, nelimitativ, furnizare pe căi enterale (inclusiv tub de hrănire oral, gastric sau duodenal, supozitor rectal şi clismă rectală), căi parenterale (injecţie sau perfuzie, inclusiv intraarterială, intracardiacă, intradermică, intraduodenală, intramedulară, intramusculară, intraosoasă, intraperitoneală, intratecală, intravasculară, intravenoasă, intravitroasă, epidurală şi subcutanată), inhalare, administrare transdermică, transmucozală, sublinguală, bucală şi topică (inclusiv epicutanată, dermică, clismă, picături de ochi, picături de urechi, intranazală, vaginală), dar calea cea mai adecvată poate depinde de exemplu de starea şi tulburarea pacientului. Exclusiv exemplificativ, compuşii descrişi în prezenta se pot administra local în zona care necesită tratament, de exemplu prin perfuzie locală în timpul unei operaţii chirurgicale, aplicare topică cum ar fi creme sau unguente, injecţie, cateter sau implant. Administrarea poate fi de asemenea prin injecţie directă într-un ţesut sau organ bolnav.
În unele aplicări, compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare orală sunt prezentate ca unităţi separate, cum ar fi capsule, caşete sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de ingredient activ; sub formă de pulbere sau granule; ca o soluţie sau o suspensie într-un lichid apos sau un lichid neapos; sau ca o emulsie lichidă ulei-în-apă sau o emulsie lichidă apă-în-ulei. În unele aplicări, ingredientul activ este prezentat sub formă de bolus, electuar sau pastă.
Compoziţiile farmaceutice care pot fi utilizate oral includ tablete, capsule gelatinoase tari, precum şi moi, sigilate, realizate din gelatină şi un plastifiant, cum ar fi glicerol sau sorbitol. Tabletele pot fi realizate prin comprimare sau turnare, opţional cu unul sau mai multe ingrediente auxiliare. Tabletele comprimate pot fi preparate prin comprimarea într-o maşină adecvată a ingredientului activ într-o formă liber curgătoare, cum ar fi o pulbere sau granule, opţional în amestec cu lianţi, solvenţi inerţi sau lubrifianţi, surfactanţi sau dispersanţi. Tabletele turnate pot fi realizate prin turnarea într-o maşină adecvată a unui amestec de compus pulverulent umezit cu un solvent lichid inert. În unele aplicări, tabletele sunt acoperite sau marcate şi sunt preparate astfel încât să asigure eliberarea lentă sau controlată a ingredientului activ. Toate formele pentru administrare orală trebuie să fie în doze adecvate pentru o astfel de administrare. Capsulele tari pot conţine ingredientele active în amestec cu agent de umplutură cum ar fi lactoză, lianţi cum ar fi amidonuri şi/sau lubrifianţi precum talc sau stearat de magneziu şi, opţional, stabilizatori. În capsulele moi, compuşii activi pot fi dizolvaţi sau suspendaţi în lichide adecvate, cum ar fi uleiuri grase, parafină lichidă sau polietilen glicoli lichizi. În unele aplicări, se adaugă stabilizatori. Miezurile drajeurilor sunt prevăzute cu învelişuri corespunzătoare. În acest scop, pot fi utilizate soluţii concentrate de zahăr, care pot conţine opţional gumă arabică, talc, polivinil pirolidonă, gel carbopol, polietilenglicol şi/sau dioxid de titan, soluţii de lac şi solvenţi organici adecvaţi sau amestecuri de solvenţi. În tablete sau miezurile drajeurilor se pot adăuga coloranţi sau pigmenţi pentru identificarea sau caracterizarea diferitelor combinaţii de doze ale compusului activ.
În unele aplicări, compoziţiile farmaceutice se prepară pentru administrare parenterală
prin injecţie, de ex., injecţie în bolus sau perfuzie continuă. Formele injectabile pot fi prezentate în formă de dozaj unitar, de ex., în fiole sau în recipiente cu doze multiple, cu un conservant adăugat. Compoziţiile pot lua forme precum suspensii, soluţii sau emulsii în vehicule uleioase sau apoase şi pot conţine agenţi de preparare cum ar fi agenţi de suspensie, stabilizatori şi/sau dispersanţi. Compoziţiile pot fi prezentate în recipiente cu doză unitară sau cu doze multiple, de exemplu fiole şi flacoane sigilate, şi pot fi depozitate sub formă de pulbere sau într-o stare uscată prin îngheţ (liofilizată), care necesită doar adăugarea vehiculului lichid steril, de exemplu, ser fiziologic sau apă sterilă apirogenă, imediat înainte de utilizare. Soluţiile şi suspensiile injectabile extemporanee pot fi preparate din pulberi sterile, granule şi tablete de tipul descris anterior.
Compoziţiile farmaceutice pentru administrare parenterală includ soluţii injectabile sterile apoase şi neapoase (uleioase) ale compuşilor activi care pot conţine antioxidanţi, soluţii tampon, bacteriostatice şi substanţe dizolvate care fac preparatul izotonic cu sângele destinatarului; şi suspensii sterile apoase şi neapoase care pot include agenţi de suspensie şi agenţi de îngroşare. Solvenţii sau vehiculele lipofile adecvate includ uleiuri grase, cum ar fi ulei de susan, sau esteri sintetici ai acizilor graşi, cum ar fi oleat de etil sau trigliceride, sau lipozomi. Suspensiile injectabile apoase pot conţine substanţe care cresc vâscozitatea suspensiei, cum ar fi carboximetil celuloză sodică, sorbitol sau dextran. Opţional, suspensia poate conţine, de asemenea, stabilizatori sau agenţi adecvaţi care măresc solubilitatea compuşilor pentru a permite prepararea unor soluţii foarte concentrate.
Compoziţiile farmaceutice pot fi de asemenea obţinute ca un preparat retard. Aceste forme cu acţiune prelungită pot fi administrate prin implant (de exemplu subcutanat sau intramuscular) sau prin injecţie intramusculară. Astfel, de exemplu, compuşii pot fi preparaţi cu materiale polimerice sau hidrofobe adecvate (de exemplu, ca o emulsie într-un ulei acceptabil) sau răşini schimbătoare de ioni sau ca derivaţi puţin solubili, de exemplu, ca o sare puţin solubilă.
Pentru administrare bucală sau sublinguală, compoziţiile pot lua forma de tablete, pastile, pilule sau geluri preparate în mod convenţional. Astfel de compoziţii pot cuprinde ingredientul activ într-o bază aromatizată, cum ar fi sucroză şi gumă arabică sau tragacantă.
Compoziţiile farmaceutice pot fi administrate topic, adică prin administrare nesistemică. Aceasta include aplicarea unui compus din prezenta invenţie extern pe epidermă sau în cavitatea bucală şi instilarea unui astfel de compus în ureche, ochi şi nas, astfel încât compusul să nu intre semnificativ în fluxul sanguin. În schimb, administrarea sistemică se referă la administrarea orală, intravenoasă, intraperitoneală şi intramusculară.
Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare topică includ preparate lichide sau semi-lichide adecvate pentru pătrundere în piele până la locul inflamaţiei, cum ar fi geluri, alifii, loţiuni, creme, unguente sau paste şi picături adecvate pentru administrare în ochi, ureche sau nas. Ingredientul activ poate reprezenta, pentru administrare topică, de la 0.001% până la 10% g/g, de exemplu de la 1% până la 2% din greutatea compoziţiei.
Compoziţiile farmaceutice pentru administrare prin inhalare sunt furnizate în mod convenabil dintr-un insuflator, un nebulizator sub presiune sau alte mijloace convenabile de furnizare a unui spray cu aerosoli. Ambalajele sub presiune pot cuprinde un gaz propulsor adecvat cum ar fi diclorodifluorometan, triclorfluorometan, diclorotetrafluoroetan, dioxid de carbon sau un alt gaz adecvat. În cazul aerosolilor sub presiune, unitatea de dozaj poate fi determinată cu ajutorul unei supape de furnizare a unei cantităţi măsurate. Alternativ, pentru administrarea prin inhalare sau insuflaţie, preparatele farmaceutice pot lua forma unei compoziţii de pulbere uscată, de exemplu un amestec pulverulent al compusului şi o bază adecvată, cum ar fi lactoză sau amidon. Compoziţia pulverulentă poate fi prezentată în formă de dozaj unitar, de exemplu, în capsule, cartuşe, gelatină sau ambalaje blister din care pulberea poate fi administrată cu ajutorul unui inhalator sau insuflator.
Se va înţelege că, pe lângă ingredientele menţionate în mod specific mai sus, compuşii şi
compoziţiile descrise în prezenta pot include şi alţi agenţi convenţionali în domeniu, în funcţie de
tipul compoziţiei, de exemplu cei adecvaţi pentru administrare orală pot include aromatizanţi.
Metode de dozaj şi regimuri de tratatment
Într-o aplicare, compuşii din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora se utilizează în prepararea medicamentelor pentru utilizare în tratamentul bolilor sau afecţiunilor la un mamifer care ar beneficia în urma modulării activităţii receptorilor de melanocortină. Compuşii pentru utilizare în metodele de tratare a oricăreia dintre bolile sau afecţiunile descrise în prezenta la un mamifer care necesită un astfel de tratament cuprind administrarea compoziţiilor farmaceutice care includ cel puţin un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în cantităţi eficiente terapeutic pentru mamiferul respectiv.
În anumite aplicări, compoziţiile care conţin compuşii descrişi în prezenta se administrează pentru tratamente profilactice şi/sau terapeutice. În anumite aplicări terapeutice, compoziţiile se administrează unui pacient care suferă deja de o boală sau afecţiune, într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin a opri parţial cel puţin unul dintre simptomele bolii sau afecţiunii. Cantităţile eficiente pentru această utilizare depind de severitatea şi evoluţia bolii sau afecţiunii, de terapia anterioară, de starea de sănătate a pacientului, greutate şi răspunsul la medicamente şi de raţionamentul medicului curant. Cantităţile eficiente din punct de vedere terapeutic sunt determinate opţional prin metode care includ, nelimitativ, un studiu clinic de creştere a dozei şi/sau de variaţie a dozei.
În aplicări profilactice, compoziţiile care conţin compuşii descrişi în prezenta se administrează unui pacient predispus la sau cu risc de o anumită boală, tulburare sau afecţiune. O astfel de cantitate este definită ca o "cantitate sau doză eficientă profilactic". În această utilizare, cantităţile precise depind şi de starea de sănătate a pacientului, de greutate etc.. Când se utilizează la pacienţi, cantităţile eficiente pentru această utilizare vor depinde de severitatea şi evoluţia bolii, tulburării sau afecţiunii, de terapia anterioară, de starea de sănătate a pacientului şi de răspunsul la medicamente şi de raţionamentul medicului curant. Într-un aspect, tratamentele profilactice includ administrarea la un mamifer, care a manifestat anterior cel puţin un simptom al bolii tratate şi se află în prezent în remisie, a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru a preveni o revenire a simptomelor bolii sau afecţiunii.
În anumite aplicări în care starea pacientului nu se îmbunătăţeşte, la discreţia medicului, compuşii se administrează cronic, adică pe o perioadă extinsă de timp, inclusiv pe toată durata vieţii pacientului, pentru a ameliora sau controla în alt mod sau limita simptomele bolii sau afecţiunii pacientului.
Odată ce a avut loc o îmbunătăţire a stării pacientului, se administrează o doză de menţinere, dacă este necesar. Ulterior, în aplicări specifice, doza sau frecvenţa de administrare, sau ambele, este redusă, în funcţie de simptome, la un nivel la care să se menţină boala, tulburarea sau afecţiunea îmbunătăţită. În anumite aplicări, totuşi, pacientul necesită tratament intermitent pe termen lung la orice reapariţie a simptomelor.
Cantitatea unui agent dat care corespunde unei astfel de cantităţi variază în funcţie de factori precum compusul specific, starea bolii şi severitatea acesteia, identitatea (de ex., greutatea, sexul) subiectului sau gazdei care are nevoie de tratament, însă este determinată în funcţie de circumstanţele specifice ale cazului, inclusiv, de ex., agentul specific administrat, calea de administrare, afecţiunea tratată şi subiectul sau gazda tratată.
În general, totuşi, dozele folosite pentru tratamentul adulţilor umani sunt în mod obişnuit în intervalul 0.01 mg-2000 mg pe zi. Într-o aplicare, doza dorită este prezentată în mod convenabil într-o singură doză sau în doze împărţite administrate simultan sau la intervale corespunzătoare, de exemplu ca două, trei, patru sau mai multe subdoze pe zi.
Într-o aplicare, dozele zilnice adecvate pentru compusul din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descrise în prezenta sunt de la aproximativ 0.01 până la aproximativ 50 mg/kg de greutate corporală. În unele aplicări, doza zilnică sau cantitatea de substanţă activă în forma de dozaj este mai mică sau mai mare decât intervalele indicate în prezenta, pe baza unui număr de variabile în ceea ce priveşte un regim individual de tratament. În diferite aplicări, dozele zilnice şi unitare sunt modificate în funcţie de mai multe variabile inclusiv, nelimitativ, activitatea compusului utilizat, boala sau afecţiunea tratată, modul de administrare, cerinţele subiectului individual, severitatea bolii sau afecţiunii tratate şi raţionamentul medicului.
Toxicitatea şi eficienţa terapeutică a acestor regimuri terapeutice sunt determinate prin proceduri farmaceutice standard în culturi de celule sau pe animale experimentale, inclusiv, nelimitativ, determinarea LD50 şi ED50. Raportul dintre efectele toxice şi cele terapeutice al dozei este indicele terapeutic şi este exprimat ca raportul dintre LD50 şi ED50. În anumite aplicări, datele obţinute din testele de cultură celulară şi studiile pe animale sunt utilizate în obţinerea intervalului de dozaj zilnic eficient terapeutic şi/sau a cantităţii dozajului unitar eficient terapeutic pentru utilizare la mamifere, inclusiv oameni. În unele aplicări, doza zilnică a compuşilor descrişi în prezenta se încadrează într-un interval al concentraţiilor circulante care includ ED50 cu toxicitate minimă. În anumite aplicări, intervalul dozajului zilnic şi/sau cantitatea dozajului unitar variază în acest interval în funcţie de forma de dozaj folosită şi calea de administrare utilizată.
În oricare dintre aspectele menţionate mai sus sunt alte aplicări în care cantitatea eficientă de compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează: (a) sistemic mamiferului; şi/sau (b) oral mamiferului; şi/sau (c) intravenos mamiferului; şi/sau (d) prin injecţie mamiferului; şi/sau (e) topic mamiferului; şi/sau (f) nesistemic sau local mamiferului.
În oricare dintre aspectele menţionate mai sus sunt alte aplicări cuprinzând administrări individuale ale cantităţii eficiente a compusului, inclusiv alte aplicări în care (i) compusul se administrează o dată pe zi; sau (ii) compusul se administrează mamiferului de mai multe ori pe durata unei zile.
În oricare dintre aspectele menţionate mai sus sunt alte aplicări cuprinzând administrări multiple ale cantităţii eficiente a compusului, inclusiv alte aplicări în care (i) compusul se administrează continuu sau intermitent: cum ar fi într-o singură doză; (ii) intervalul între administrările multiple este la fiecare 6 ore; (iii) compusul se administrează mamiferului la fiecare 8 ore; (iv) compusul se administrează mamiferului la fiecare 12 ore; (v) compusul se administrează mamiferului la fiecare 24 de ore. În aplicări suplimentare sau alternative, metoda cuprinde o pauză, în care administrarea compusului este întreruptă temporar sau doza compusului administrat este redusă temporar; la sfârşitul pauzei, se reia dozajul compusului. Într-o aplicare, durata pauzei variază de la 2 zile la 1 an.
Tratamente combinate
În anumite cazuri, este adecvată administrarea cel puţin a unui compus din Formula (I) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici.
Într-o aplicare, eficienţa terapeutică a unuia dintre compuşii descrişi în prezenta este îmbunătăţită prin administrarea unui adjuvant (i.e., adjuvantul are în sine un beneficiu terapeutic minim, dar în combinaţie cu un alt agent terapeutic, beneficiul terapeutic general pentru pacient este îmbunătăţit). Sau, în unele aplicări, beneficiul experimentat de un pacient este crescut prin administrarea unuia dintre compuşii descrişi în prezenta cu un alt agent (care include şi un regim terapeutic) având de asemenea beneficiu terapeutic.
Într-o aplicare specifică, un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se co-administrează cu un al doilea agent terapeutic, unde compusul din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi al doilea agent terapeutic modulează aspecte diferite ale bolii, tulburării sau afecţiunii tratate, oferind astfel un beneficiu general mai mare decât administrarea fiecărui agent terapeutic singur.
În orice caz, indiferent de boala, tulburarea sau afecţiunea tratată, beneficiul general experimentat de pacient se obţine prin adăugarea celor doi agenţi terapeutici sau pacientul experimentează un beneficiu sinergetic.
Pentru terapiile combinate descrise în prezenta, dozele compuşilor co-administraţi variază
în funcţie de tipul de co-medicament utilizat, de medicamentul specific utilizat, de boala sau afecţiunea tratată etc.. În alte aplicări, când se co-administrează cu unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici, compusul prevăzut în prezenta se administrează simultan cu unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici sau succesiv.
În terapiile combinate, agenţii terapeutici multipli (dintre care unul este unul dintre compuşii descrişi în prezenta) se administrează în orice ordine sau chiar simultan. Dacă administrarea este simultană, agenţii terapeutici multipli sunt prevăzuţi, exemplificativ, într-o singură formă unificată sau în forme multiple (de ex., ca o singură pilulă sau ca două pilule separate).
Compuşii din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, precum şi terapiile combinate se administrează înainte, în timpul sau după apariţia unei boli sau afecţiuni, iar intervalul administrării compoziţiei care conţine un compus variază. Astfel, într-o aplicare, compuşii descrişi în prezenta sunt utilizaţi profilactic şi se administrează continuu subiecţilor cu tendinţă de a dezvolta afecţiuni sau boli pentru a preveni apariţia bolii sau afecţiunii. Într-o altă aplicare, compuşii şi compoziţiile se administrează unui subiect în timpul sau cât mai curând posibil după debutul simptomelor. În aplicări specifice, un compus descris în prezenta se administrează de îndată ce este posibil după ce se detectează sau se suspectează debutul unei boli sau afecţiuni şi pe o perioadă de timp necesară pentru tratamentul bolii. În unele aplicări, perioada necesară pentru tratament variază şi durata tratamentului este ajustată în funcţie de nevoile specifice ale fiecărui subiect.
Abrevieri:
DIEA: N,N-diisopropiletilamină;
DMSO: dimetil sulfoxid;
CuI: iodură de cupru(I);
TBAF: fluorură de tetra-n-butilamoniu;
P(t-Bu)3: tri-tert-butilfosfină;
HBF4: acid tetrafluoroboric;
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en;
Prep-HPLC: cromatografie lichidă de înaltă performanţă preparativă;
TFA: acid trifluoroacetic;
CH3CN: acetonitril;
MeOD: metanol deuterat;
CDCl3: cloroform deuterat;
DME: 1,2-dimetoxietan;
H2O: apă;
KOAc: acetat de potasiu;
NaOAc: acetat de sodiu;
Cs2CO3: carbonat de cesiu;
P-TsOH: acid p-toluensulfonic;
NaNO2: azotat de sodiu;
THF: tetrahidrofuran;
NBS: N-bromosuccinimidă;
4Å MS: site moleculare 4Å;
DPPA: difenil fosforil azidă;
Br2: brom;
AgF: fluorură de argint;
LiAlH4: hidrură de litiu aluminiu;
LiHMDS: litiu bis(trimetilsilil)amidă;
IBX: acid 2-iodoxibenzoic;
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol;
TEA: trimetilamină;
HOBT: hidroxibenzotriazol;
EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă;
Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0);
Pd(OH)2: hidroxid de paladiu;
Pd(PPh3)2Cl2: diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II);
Pd(dppf)Cl2: [1,1' -Bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II);
PdAMphos sau Pd (amphos)Cl2 sau : bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină) dicloropaladiu(II);
Pd(DTBPF)Cl2: [1,1'-bis(di-tert-butilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II);
Pd2(dba)3·CHCl3: aduct tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0)-cloroform;
XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil;
RuPhos-Pd-G3: diciclohexil-[2-[2,6-di(propan-2-iloxi)fenil]fenil]fosfan acid metansulfonic paladiu 2-fenilanilină;
XPhos-Pd-G2: cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladiu(II);
tc: temperatura camerei;
h: oră sau ore;
Comp: compus.
EXEMPLE
Următoarele exemple sunt prezentate exclusiv ilustrativ şi nelimitativ în ceea ce priveşte domeniul de aplicare al revendicărilor prevăzute în prezenta.
Sinteza compuşilor
Exemplul 1: N-(2-aminoetil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)
fenil]piperidin-4-carboxamida (comp 1-3)
Etapa 1-1, prepararea metil 4-(4-bromofenil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilatului: Metil 4-(4-bromofenil)piperidin-4-carboxilat clorhidrat (500 mg, 1.49 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (706 mg, 3.74 mmol), DIEA (772 mg, 5.98 mmol) şi DMSO (5 mL) s-au încărcat într-un tub cu pereţi groşi. Tubul a fost închis şi apoi soluţia rezultată s-a agitat la 125°C timp de 16 h şi s-a răcit la tc. Reacţia s-a purificat din nou prin cromatografie în coloană C18 în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (600 mg, 86%). LCMS (M+H)+ = 467.3.
Etapa 1-2, prepararea metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-carboxilatului:
Metil 4-(4-bromofenil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilat (480 mg, 1.03 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (343 mg, 2.05 mmol), PdAMphos (73 mg, 0.103 mmol), carbonat de potasiu (284 mg, 2.05 mmol) şi dioxan/H2O (5 mL/0.5 mL) s-au încărcat într-un tub cu pereţi groşi. Amestecul rezultat a fost degazificat cu N2 timp de 5 min, sigilat şi agitat la 80°C timp de 1 h. Reacţia s-a răcit la tc şi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat direct prin cromatografie în coloană C18 în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (450 mg, 86%). LCMS (M+H)+ = 510.3.
Etapa 1-3, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]
piperidin-4-acidului carboxilic: într-o suspensie de metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-carboxilat (450 mg, 0.883 mmol) în EtOH (8 mL) s-a adăugat 2N-hidroxid de litiu (4 mL, 8.83 mmol) la tc. Amestecul rezultat s-a agitat la 85°C timp de 3 h şi s-a răcit la tc. După îndepărtarea solventului volatil, stratul apos s-a filtrat pentru îndepărtarea solidului anorganic. Filtratul apos a fost acidifiat la ~pH 4 cu 1N-HCl pentru a forma ppt. Ppt solide au fost colectate, spălate cu H2O şi uscate pentru a obţine compusul de mai sus (270 mg, 62%). LCMS (M+H)+ = 496.1.
Etapa 1-4, prepararea tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenilpiperidin-4-il}formamido)etil]carbamatului: într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-acid carboxilic (30 mg, 0.061 mmol) în ACN (1 mL) s-au adăugat HATU (25 mg, 0.067 mmol) şi TEA (12 mg, 0.12 mmol) la tc. După agitare 5 min la tc, reacţia a fost tratată cu tert-butil (2-aminoetil)carbamat (12 mg, 0.073 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat la tc 30 min şi apoi s-a purificat direct prin cromatografie în coloană C18 în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (30 mg, 78%). LCMS (M+H)+ = 638.1.
Etapa 1-5, prepararea N-(2-aminoetil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-carboxamidei: într-o soluţie de tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}formamido)etil]carbamat (30 mg, 0.047 mmol) în DCM (0.4 mL) s-a adăugat TFA (0.1 mL) la tc. Reacţia s-a agitat la tc 1h şi s-a concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană C18 în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (18.5 mg, 73%). LCMS (M+H)+ = 538.4.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 1 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape. Unele exemple nu necesită deprotejare în etapa finală.
Nr. compus MS (M+H)+ 1-1 578.3 1-2 564.4 1-4 552.3 1-5 552.3 1-6 552.2 1-7 552.4 1-8 566.3 Nr. compus MS (M+H)+ 1-23 579.4 1-29 612.3 1-75 596.4 1-159 583.6 1-164 567.4 1-165 587.2
Exemplul 2: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-22)
Etapa 2-1, prepararea 2-(5-cloropiridin-2-il)acetonitrilului: Într-un balon de 250 mL cu fund rotund, s-au introdus 5-cloro-2-(clorometil)piridină (8.0 g, 49 mmol), cianură de potasiu (4.5 g, 69 mmol), EtOH (80 mL) şi H2O (60 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la 100°C timp de 1 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu apă (200 mL) şi apoi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:1) pentru a obţine compusul de mai sus (4.3 g, 57%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 153.2.
Etapa 2-2, prepararea 1-benzil-4-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-carbonitrilului: Într-o soluţie de 2-(5-cloropiridin-2-il)acetonitril (2.0 g, 13 mmol) şi N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amină (5.0 g, 16 mmol) în DMSO (20 mL) s-a adăugat KOH (2.0 g, 36 mmol) la tc. Amestecul rezultat s-a agitat la 30°C timp de 1 h şi apoi s-a stins cu apă (50 mL). Soluţia rezultată s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:1). S-a obţinut compusul de mai sus (2.0 g, 49%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 312.0.
Etapa 2-3, prepararea 1-benzil-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-carbonitrilului: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, s-au introdus 1-benzil-4-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-carbonitril (1.0 g, 3.2 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (1.0 g, 6.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.3 g, 0.4 mmol), K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol) şi dioxan/H2O (10 mL/1mL). Soluţia rezultată s-a agitat la 80°C timp de 1h în N2 şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu apă (50 mL) şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (30:70) pentru a obţine compusul de mai sus (1.0 g, 78%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 399.1.
Etapa 2-4, prepararea 1-benzil-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-acidului carboxilic: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund, s-au introdus 1-benzil-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-carbonitril (1.0 g, 2.5 mmol), KOH (1.0 g, 17.8 mmol), EtOH (10 mL) şi H2O (10 mL). Soluţia rezultată s-a agitat la 100°C timp de 30 h, s-a răcit la tc şi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a diluat cu H2O şi apoi pH-ul soluţiei s-a ajustat la ~4 cu 4M-HCl. Ppt solide au fost colectate, spălate cu apă şi uscate pentru a obţine compusul de mai sus ca un solid alb (800 mg, 80%). LCMS (M+H)+ = 418.3.
Etapa 2-5, prepararea tert-butil (3R)-3-(1-benzil-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-amido) pirolidin-1-carboxilatului: Într-o soluţie de 1-benzil-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-acid carboxilic (230 mg, 0.55 mmol) în DMF (4 mL) s-au adăugat HATU (251 mg, 0.66 mmol) şi DIEA (427 mg, 3.3 mmol) la tc. După agitare la tc 5 min, reacţia s-a tratat cu tert-butil (R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (123 mg, 0.66 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat la tc 2 h şi s-a purificat direct prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (230 mg, 71%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 586.3.
Etapa 2-6, prepararea tert-butil (3R)-3-(4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-amido)pirolidin-1-carboxilatului: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund, s-au introdus tert-butil (3R)-3-(1-benzil-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-amido)pirolidin-1-carboxilat (230 mg, 0.39 mmol), MeOH (10 mL), 10%-Pd/C umed (30 mg) şi Pd(OH)2 (30 mg, 0.21 mmol). Balonul de reacţie a fost evacuat şi spălat de trei ori cu azot, urmat de spălare cu hidrogen. Amestecul s-a agitat la tc 2 h în hidrogen (balon). Reacţia s-a diluat cu MeOH şi s-a filtrat printr-un strat de Celite. Filtratul s-a concentrat în vid pentru a obţine compusul de mai sus (180 mg, 92%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 496.4.
Etapa 2-7, prepararea tert-butil (3R)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il }piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilatului: O soluţie de tert-butil (3R)-3-(4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-amido)pirolidin-1-carboxilat (180 mg, 0.36 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzonitril (83 mg, 0.44 mmol) şi DIEA (142 mg, 1.1 mmol) în DMSO (2 mL) s-a agitat la 70°C timp de 2 h. Reacţia s-a răcit la tc şi s-a purificat direct prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (190 mg, 78%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 665.3.
Etapa 2-8, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei (comp 2-21): Într-o soluţie de tert-butil (3R)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilat (190 mg, 0.28 mmol) în DCM (2 mL) s-a adăugat TFA (0.4 mL) la tc. Amestecul rezultat s-a agitat la tc 2h şi apoi s-a diluat cu H2O. pH-ul soluţiei a fost ajustat la 8-9 cu NaHCO3 sat. Soluţia s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate pentru a obţine compusul de mai sus (130 mg, 80%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 565.2.
Etapa 2-9, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamid formatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (55 mg, 0.097 mmol) în MeOH (2 mL) s-au adăugat formaldehidă (20 mg, 0.67 mmol) şi AcOH (6.0 mg, 0.10 mmol), urmate de sodiu cianotrihidroborat (12 mg, 0.19 mmol) la tc. Soluţia rezultată s-a agitat la tc 2 h şi apoi s-a concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (20 mg, 33%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 579.3.
Exemplul 3: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il] N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-51)
Etapa 3-1, prepararea 1-tert-butil 3-etil 2-(5-cloropirazin-2-il)propandioatului: Într-un balon de 100 mL cu fund rotund purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, s-au introdus 2,5-dicloropirazină (4.0 g, 27 mmol), carbonat de cesiu (26 g, 80 mmol), tert-butil etil malonat (5.6 g, 30 mmol) şi DMSO (40 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la 100°C timp de 2 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu apă (200 mL) şi apoi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:3). S-a obţinut compusul de mai sus (4.6 g, 57%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 301.1.
Etapa 3-2, prepararea etil 2-(5-cloropirazin-2-il)acetatului: Într-o soluţie de 1-tert-butil 3-etil 2-(5-cloropirazin-2-il)propandioat (4.6 g, 15 mmol) în DCM (40 mL) s-a adăugat TFA (10 mL) într-o baie de gheaţă. Reacţia s-a agitat la 0°C timp de 1 h şi s-a stins cu apă (100 mL). Soluţia rezultată s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:3) pentru a obţine compusul de mai sus (2.6 g, 85%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 201.1.
Etapa 3-3, prepararea etil 1-benzil-4-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-carboxilatului: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund. s-au introdus etil 2-(5-cloropirazin-2-il)acetat (1.0 g, 5.0 mmol), 18-crown-6 (300 mg, 1.13 mmol) şi DMF (10 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi apoi s-a tratat cu 60%-NaH (600 mg, 15 mmol). După agitare la 0°C timp de 0.5 h, reacţia s-a tratat cu N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amină (1.8 g, 5.6 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 2 h şi apoi s-a stins cu apă (50 mL). Soluţia rezultată s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:3). S-a obţinut compusul de mai sus (800 mg, 45%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 360.2.
Etapa 3-4, prepararea etil 1-benzil-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-un flacon de 50 mL cu trei gâturi, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, s-au adăugat etil 1-benzil-4-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-carboxilat (800 mg, 2.22 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (557 mg, 3.34 mmol), Pd(DTBPF)Cl2 (145 mg, 0.22 mmol), K2CO3 (922 mg, 6.67 mmol) şi dioxan/H2O (8 mL/0.8 mL). Amestecul rezultat s-a agitat 90°C timp de 2 h în N2 şi apoi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu apă (50 mL) şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1: 1) pentru a obţine compusul de mai sus (800 mg, 80%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 447.5.
Etapa 3-5, prepararea etil 4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 1-benzil-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]piperidin-4-carboxilat (800 mg, 1.79 mmol) în MeOH (20 mL) s-au adăugat 10%-Pd/C (191 mg) şi Pd(OH)2 (252 mg, 1.79 mmol). Balonul a fost evacuat şi spălat de trei ori cu azot, urmat de spălare cu hidrogen. Amestecul s-a agitat la tc 40 min în atmosferă de hidrogen (balon). Soluţia rezultată s-a diluat cu MeOH şi s-a filtrat printr-un strat de Celite. Filtratul s-a concentrat în vid pentru a obţine compusul de mai sus (580 mg, 91%) ca un ulei alb. LCMS (M+H)+ = 357.3.
Etapa 3-6, prepararea etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-o fiolă de 8 mL, s-au introdus etil 4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]piperidin-4-carboxilat (200 mg, 0.56 mmol), DIEA (218 mg, 1.69 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzonitril (212 mg, 1.12 mmol) şi DMSO (2 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la 60°C timp de 2 h şi apoi s-a răcit la temperatura camerei. Produsul brut a fost purificat prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (220 mg, 74%). LCMS (M+H)+ = 526.5.
Etapa 3-7, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o fiolă de 8 mL purjată şi menţinută cu o atmosferă inertă de azot, s-au introdus etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]piperidin-4-carboxilat (40 mg, 0.076 mmol), (R)-1-metilpirolidin-3-amină (23 mg, 0.23 mmol), LHMDS (130 mg, 0.77 mmol) şi THF (1.3 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h în N2 şi apoi s-a stins cu NH4Cl sat (20 mL). Soluţia rezultată s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (13 mg, 28%). LCMS (M+H)+ = 580.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 3 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape.
Nr. compus MS (M+H)+ 1-58 580.2
Exemplul 4: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-56)
Etapa 4-1, prepararea etil 1-benzil-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Pornind de la 3,6-dicloropiridazină, compusul de mai sus s-a preparat într-un mod similar descris de la etapa 3-1 la 3-4 în Exemplul 3. LCMS (M+H)+ = 447.3.
Etapa 4-2, prepararea 1-tert-butil 4-etil 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-1,4-dicarboxilatului: Într-un balon de 100 mL cu fund rotund, s-au introdus etil 1-benzil-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxilat (240 mg, 0.54 mmol), di-tert-butil decarbonat (350 mg, 1.60 mmol), MeOH (30 mL), TEA (160 mg, 1.58 mmol), 10%-Pd/C (20 mg) şi Pd(OH)2 (20 mg, 0.14 mmol). Balonul a fost evacuat şi spălat de trei ori cu azot, urmat de spălare cu hidrogen. Amestecul de reacţie s-a agitat la tc 2h în atmosferă de hidrogen (balon). Reacţia s-a filtrat printr-un strat de Celite şi filtratul s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (200 mg, 81%) ca un ulei galben deschis. LCMS (M+H)+ = 457.4.
Etapa 4-3, prepararea etil 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxilat trifluoroacetatului: Într-o soluţie de 1-tert-butil 4-etil 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-1,4-dicarboxilat (200 mg, 0.44 mmol) în DCM (3 mL) s-a adăugat TFA (1 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h şi apoi s-a concentrat în vid. S-a obţinut compusul de mai sus (200 mg, 96%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 357.2.
Etapa 4-4, prepararea etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il] piperidin-4-carboxilat formatului: Într-o fiolă de 8 mL, s-au introdus etil 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxilat trifluoroacetat (200 mg, 0.42 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (96 mg, 51 mmol), DIEA (200 mg, 1.55 mmol) şi DMSO (3 mL). Soluţia rezultată s-a agitat la 60°C timp de 1 h şi s-a răcit la tc. Reacţia s-a purificat din nou prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (145 mg, 60%) ca un ulei galben deschis. LCMS (M+H)+ = 526.3.
Etapa 4-5, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o fiolă de 8 mL, s-au introdus etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxilat (60 mg, 0.11 mmol), (S)-1-metilpirolidin-3-amină (30 mg, 0.30 mmol) şi 1M-LiHMDS în THF (1.0 mL, 1.0 mmol) în atmosferă de N2. Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h şi apoi s-a stins cu NH4Cl sat. Soluţia rezultată s-a extras cu EtOAc (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (16 mg, 22%). LCMS (M+H)+ = 580.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 4 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape.
Nr. compus MS (M+H)+ 1-57 580.2 1-134 545.3 1-135 531.2 1-136 565.3 1-139 546.3 1-140 566.3 1-168 538.2 Nr. compus MS (M+H)+ 1-169 547.2 1-170 504.3 1-171 531.2 1-174 572.2 1-175 588.2 1-183 565.5 1-331 568.4
Exemplul 5: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-106)
Etapa 5-1, prepararea [2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]metanolului: Într-un flacon de 100 mL cu trei gâturi, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, s-au adăugat (2-cloropirimidin-5-il)metanol (3.0 g, 21 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (4.0 g, 21 mmol), Pd(DTBPF)Cl2 (1.4 g, 2.1 mmol), K2CO3 (9.0g, 65 mmol) şi dioxan (30 mL)/H2O (3 mL) la tc. Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la 60°C timp de 1 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu apă şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (2:1) pentru a obţine compusul de mai sus (4.2 g, 88%). LCMS (M+H)+ = 232.1.
Etapa 5-2, prepararea [2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]metil metansulfonatului: Într-o soluţie de [2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]metanol (2.0 g, 8.6 mmol) şi TEA (3.0 g, 30 mmol) în DCM (20 mL) s-a adăugat încet MsCl (1.0 g, 8.7 mmol) într-o baie de gheaţă. Reacţia s-a agitat la 0°C timp de 1h, s-a stins cu apă (30 mL) şi s-a extras cu DCM (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. S-a obţinut compusul de mai sus (2.3 g, 86%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 310.1.
Etapa 5-3, prepararea 2-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]acetonitrilului: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund, s-au introdus [2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]metil metansulfonat (2.3 g, 7.4 mmol), cianură de sodiu (1.1 g, 22 mmol) şi DMSO (20 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h, s-a stins cu FeSO4 ap (~100 mL) şi apoi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu DCM/MeOH (10:1) pentru a obţine compusul de mai sus (1.3 g, 73%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 241.1.
Etapa 5-4, prepararea 1-benzil-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]piperidin-4-carbonitrilului: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund, s-au introdus 2-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]acetonitril (600 mg, 2.5 mmol), N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amină (962 mg, 3.0 mmol), KOH (420 mg, 7.49 mmol) şi DMSO (10 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h, s-a stins cu apă (50 mL) şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:1). S-a obţinut compusul de mai sus (450 mg, 45%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 400.2.
Etapa 5-5, prepararea 1-benzil-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund. s-au introdus 1-benzil-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]piperidin-4-carbonitril (450 mg, 1.13 mmol), KOH (632 mg, 11.3 mmol) şi EtOH (5 mL)/H2O (2.5 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la 100°C timp de 16 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a diluat cu apoi (20 ml), apoi s-a ajustat la pH 6~7 cu 3N-HCl şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. S-a obţinut compusul de mai sus (400 mg, 85%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 419.2.
Etapa 5-6, prepararea 1-benzil-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-benzil-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]piperidin-4-acid carboxilic (180 mg, 0.43 mmol) în DMF (2 mL) s-au adăugat HATU (164 mg, 0.43 mmol) şi DIEA (167 mg, 1.29 mmol) la tc. După agitare 10 min la tc, reacţia s-a tratat cu (S)-1-metilpirolidin-3-amină (52 mg, 0.52 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h şi apoi s-a purificat direct prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (150 mg, 70%) ca un ulei alb. LCMS (M+H)+ = 501.3.
Etapa 5-7, prepararea tert-butil 4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-carboxilatului: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund. s-au introdus 1-benzil-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (160 mg, 0.32 mmol), TEA (98 mg, 0.97 mmol), (Boc)2O (209 mg, 0.96 mmol), 10%-Pd/C umed (34 mg), Pd(OH)2 (45 mg, 0.32 mmol) şi MeOH (10 mL). Balonul a fost evacuat şi spălat de trei ori cu azot, urmat de spălare cu hidrogen. Amestecul s-a agitat la tc 30 min în atmosferă de hidrogen (balon). Reacţia s-a diluat cu MeOH şi s-a filtrat printr-un strat de Celite. Filtratul s-a concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (40 mg, 25%) ca un ulei alb. LCMS (M+H)+ = 511.3.
Etapa 5-8, prepararea 4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamid bistrifluoroacetatului: Într-o soluţie de tert-butil 4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-carboxilat (40 mg, 0.078 mmol) în DCM (1 mL) s-a adăugat TFA (0.3 mL). Soluţia rezultată s-a agitat la tc 1 h şi apoi s-a concentrat în vid. S-a obţinut compusul de mai sus (30 mg, 60 %) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 411.3.
Etapa 5-9, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamid bistrifluoroacetatului: Într-o fiolă de 8 mL, s-au introdus 4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă bistrifluoroacetat (30 mg, 0.047 mmol), DIEA (28 mg, 0.22 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (28 mg, 0.15 mmol) şi DMSO (1 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la 60°C timp de 2 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia a fost purificată prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (14 mg, 38%). LCMS (M+H)+ = 580.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 5 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-107 580.3
Exemplul 6: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-124)
Etapa 6-1, prepararea 2-cloro-3-fluoro-5-(1,2-oxazol-4-il)piridinei: Într-un flacon de 250 mL cu trei gâturi, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, s-au adăugat 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridină (5.0 g, 24 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (5.6 g, 29 mmol), Pd(DTBPF)Cl2 (1.5 g, 2.3 mmol), KF (4.1 g, 71 mmol) şi DMSO (50 mL)/H2O (5 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la 100°C timp de 1 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a diluat cu H2O şi s-a extras cu EtOAc (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (3.5 g, 74%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 199.0.
Etapa 6-2, prepararea 2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)acetonitrilului: Într-o soluţie de 2-cloro-3-fluoro-5-(1,2-oxazol-4-il)piridină (3.5 g, 18 mmol) în MeOH (35 mL)/H2O (3.5 mL) s-a adăugat KF (0.2 g, 3.0 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat la 90°C timp de 1 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a diluat cu apă (100 mL) şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1: 1) pentru a obţine compusul de mai sus (2.3 g, 77%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 171.1.
Etapa 6-3, prepararea 1-benzil-4-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)piperidin-4-carbonitrilului: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund, s-au introdus 2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)acetonitril (2.3 g, 13 mmol), N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amină (4.3 g, 13 mmol), KOH (2.3 g, 41 mmol) şi DMSO (25 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h, s-a stins cu apă (100 mL) şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:1). S-a obţinut compusul de mai sus (2.7 g, 61%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 330.2.
Etapa 6-4, prepararea 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]piperidin-4-carbonitrilului: Într-un flacon de 50 mL cu trei gâturi, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, s-au adăugat 1-benzil-4-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)piperidin-4-carbonitril (500 mg, 1.52 mmol), (2-etoxifenil)acid boric (300 mg, 1.81 mmol), Pd(DTBPF)Cl2 (99 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (630 mg, 4.56 mmol) şi dioxan (5 mL)/H2O (0.5 mL) la tc. Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la 100°C timp de 1 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a stins cu apă şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1: 1) pentru a obţine compusul de mai sus (500 mg, 79%) ca un ulei galben deschis. LCMS (M+H)+ = 416.3.
Etapa 6-5, prepararea 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund, s-au introdus 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]piperidin-4-carbonitril (500 mg, 1.2 mmol), KOH (675 mg, 12.0 mmol) şi EtOH (10 mL)/H2O (5 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la 100°C timp de 24 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia s-a diluat cu apă (20 ml), apoi s-a ajustat la pH 6~7 cu 3N-HCl şi s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. S-a obţinut compusul de mai sus (450 mg, 86%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 435.2.
Etapa 6-6, prepararea 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (140 mg, 0.32 mmol) în DMF (2 mL) s-au adăugat HATU (123 mg, 0.32 mmol) şi DIEA (125 mg, 0.97 mmol). După agitare 10 min la tc, reacţia s-a tratat cu (S)-1-metilpirolidin-3-amină diclorhidrat (56 mg, 0.32 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h şi apoi s-a purificat direct prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (130 mg, 73%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 517.4.
Etapa 6-7, prepararea 4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund, s-au introdus 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (130 mg, 0.25 mmol), 10%-Pd/C umed (27 mg), Pd(OH)2 (35 mg, 0.25 mmol) şi MeOH (5 mL). Balonul a fost evacuat şi spălat de trei ori cu azot, urmat de spălare cu hidrogen. Amestecul s-a agitat la tc 30 min în atmosferă de hidrogen (balon). Reacţia s-a diluat cu MeOH şi s-a filtrat printr-un strat de Celite. Filtratul s-a concentrat în vid. S-a obţinut compusul de mai sus (90 mg, 84%) ca un ulei alb. LCMS (M+H)+ = 427.5.
Etapa 6-8, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamid formatului: Într-o fiolă de 8 mL, s-au introdus 4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (45 mg, 0.11 mmol), DIEA (41 mg, 0.32 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (40 mg, 0.21 mmol) şi DMSO (1 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la 60°C timp de 2 h şi s-a răcit la temperatura camerei. Reacţia a fost purificată prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (29 mg, 43%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 596.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 6 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape. Unele exemple necesită deprotejare în etapa finală:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-108 597.3 1-109 597.3 1-110 598.3 1-123 596.3 1-125 597.3 1-126 582.3 1-127 582.3 1-128 583.3 1-131 583.3 Nr. compus MS (M+H)+ 1-132 583.3 1-133 584.3 1-161 555.2 1-162 564.5 1-163 522.2 1-195 600.3 1-196 556.3 1-197 570.3 1-334 615.3
Exemplul 7: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-9)
Etapa 7-1, prepararea metil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de metil 6-cloropiridin-3-carboxilat (4.0 g, 22 mmol) şi 18-Crown-6 (1.1 g, 4.2 mmol) în DMF (30 mL) la 0°C s-a adăugat 60% hidrură de sodiu în ulei mineral (2.2 g, 55 mmol) în porţii. Amestecul s-a agitat la 0°C 2 h. S-a adăugat o soluţie de benzilbis(2-bromoetil)amină (8.3 g, 26 mmol) în DMF (10 mL). Amestecul s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (4.8 g, 65%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 345.2.
Etapa 7-2, prepararea metil 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilatului: Într-o suspensie de metil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (1.8 g, 5.2 mmol) în 1,4-dioxan (20 mL) şi apă (2 mL) în azot s-au adăugat carbonat de potasiu (2.2 g, 16 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (1.7 g, 10 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (0.10 g, 0.15 mmol). Amestecul s-a încălzit la 90°C 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (1.8 g, 80%) ca un solid galben deschis. LCMS (M+H)+ = 432.3.
Etapa 7-3, prepararea metil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de metil 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (1.8 g, 4.2 mmol) în MeOH (25 mL) s-a adăugat 10% g Pd pe carbon (100 mg) şi 20% g Pd(OH)2 pe carbon (100 mg). Amestecul s-a încărcat cu hidrogen (g) şi s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (1.2 g, 60%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 342.2.
Etapa 7-4, prepararea metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de metil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (1.2 g, 3.5 mmol) şi 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (0.8 g, 4 mmol) în DMSO (15 mL) s-a adăugat DIEA (1.4 g, 11 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (1.1 g, 61%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 511.3.
Etapa 7-5, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (1.4 g, 2.7 mmol) într-un solvent mixt de EtOH şi apă (2:1, 12 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (0.60 g, 25 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C 2 h. Amestecul a fost concentrat pentru a îndepărta straturile organice şi reziduul apos s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap). Soluţia s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (1.2 g, 88%) ca un solid galben deschis. LCMS (M+H)+ = 497.3.
Etapa 7-6, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-
N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic (60 mg, 0.12 mmol) şi HATU (55 mg, 0.14 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat DIEA (94 mg, 0.73 mmol). După agitare la tc 5 min, (3R)-1-metilpirolidin-3-amina diclorhidrat (31 mg, 0.18 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (42 mg, 56%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 579.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 7 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-11 579.3 1-15 567.4 1-18 579.3 1-19 565.3 1-20 605.3 1-41 595.3 1-45 597.2 Nr. compus MS (M+H)+ 1-46 595.2 1-48 597.2 1-166 564.5 1-176 535.5 1-178 565.7 1-179 565.4
Exemplul 8: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-10)
Etapa 8-1, prepararea tert-butil (3R)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic (60 mg, 0.10 mmol) din Etapa 7-5 şi HATU (58 mg, 0.15 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat DIEA (0.10 mL, 0.57 mmol). După agitare la tc 5 min, tert-butil (3R)-3-aminopirolidin-1-carboxilat (45 mg, 0.24 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (69 mg, 100%) ca un ulei maro deschis. LCMS (M+H)+ = 665.3.
Etapa 8-2, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de tert-butil (3R)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilat (69 mg, 0.10 mmol) în DCM (4 mL) s-a adăugat TFA (1 mL). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (32 mg, 51%) ca un ulei maro deschis. LCMS (M+H)+ = 565.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 8 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-12 565.3 1-13 539.3 1-14 553.3 1-16 553.3 1-17 569.3 Nr. compus MS (M+H)+ 1-28 569.2 1-44 583.3 1-47 583.3 1-21 565.3
Exemplul 9: 1-(2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-32)
Etapa 9-1, prepararea etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 6-cloropiridin-3-carboxilat (9.5 g, 48 mmol) în DMF (100 mL) la 0°C s-a adăugat 60% hidrură de sodiu în ulei mineral (3.4 g, 0.14 mol) în porţii. Amestecul s-a agitat la 0°C 0.5 h. S-a adăugat benzilbis(2-bromoetil)amină (8.3 g, 26 mmol) şi amestecul s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (12 g, 70%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 359.2.
Etapa 9-2, prepararea etil 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilatului: Într-o suspensie de etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (5.0 g, 14 mmol) în 1,4-dioxan (50 mL) şi apă (5 mL) în azot s-au adăugat carbonat de potasiu (5.8 g, 42 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (3.5 g, 21 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (0.91 g, 1.4 mmol). Amestecul s-a încălzit la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (5.5 g, 89%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 446.3.
Etapa 9-3, prepararea 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de etil 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (2.0 g, 4.5 mmol) într-un solvent mixt de EtOH şi apă (2:1, 45 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (1.1 g, 46 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul s-a diluat cu apă şi s-a ajustat la pH 6-7 cu 3N HCl (ap). Amestecul s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (1.5 g, 80%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 418.1.
Etapa 9-4, prepararea 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic (1.2 g, 2.9 mmol) şi HATU (1.1 g, 2.9 mmol) în DMF (12 mL) s-a adăugat DIEA (1.5 mL, 8.5 mmol). După agitare la tc 5 min, s-a adăugat (3S)-1-metilpirolidin-3-amină (0.30 g, 3.0 mmol) în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (1.1 g, 77%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 500.4.
Etapa 9-5, prepararea 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamidă (1.1 g, 2.2 mmol) în MeOH (20 mL) s-au adăugat 10% g Pd pe carbon (0.23 g) şi 20% g Pd(OH)2 pe carbon (0.31 g). Amestecul s-a încărcat cu hidrogen (g) şi s-a agitat la tc 1 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (0.70 g, 78%) ca un ulei alb. LCMS (M+H)+ = 410.3.
Etapa 9-6, prepararea 1-(2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamidă (45 mg, 0.11 mmol) şi 2-fluorobenzonitril (40 mg, 0.33 mmol) în DMSO (1 mL) s-a adăugat DIEA (28 mg, 0.22 mmol). Amestecul s-a încălzit la 120°C timp de 1 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (18 mg, 31%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 511.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 9 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-34 545.2 1-35 555.3 1-36 553.2 1-37 561.3 1-38 579.2 1-39 595.2 Nr. compus MS (M+H)+ 1-40 536.2 1-42 580.3 1-59 575.3 1-150 588.4 1-308 585.3 1-311 571.3
Exemplul 10: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-1-[4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-carboxamida (comp 1-33)
Etapa 10-1, prepararea 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamid formatului: Într-un amestec de 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (40 mg, 0.098 mmol), 1-bromo-4-(trifluorometil) benzen (33 mg, 0.115 mmol), XPhos (17 mg, 0.020 mmol), Pd2(dba)3 (9.0 mg, 0.0098 mmol) şi sodiu tert-butoxid (28 mg, 0.29 mmol) în azot s-a adăugat toluen (1 mL). Amestecul s-a încălzit la 80°C timp de 1 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (25 mg, 43%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 554.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 10 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-154 592.2 1-155 591.2 1-156 571.2 1-186 572.3
Exemplul 11: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida şi 3-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (comp 1-24 & 1-25)
Etapa 11-1, prepararea etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (2.0 g, 4.5 mmol) în MeOH (100 mL) s-au adăugat 10% g Pd pe carbon (100 mg) şi 20% g Pd(OH)2 pe carbon (100 mg). Amestecul s-a agitat la tc 3 h în hidrogen (3 bar). Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (1.0 g, 62%) ca un ulei galben deschis. LCMS (M+H)+ = 356.2.
Etapa 11-2, prepararea etil 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (0.2 g, 0.6 mmol) şi 3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-carbonitril (0.16 g, 0.84 mmol) în DMSO (5 mL) s-a adăugat DIEA (0.4 mL, 2 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 2 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (0.21 g, 70%) ca un ulei galben deschis. LCMS (M+H)+ = 526.5.
Etapa 11-3, prepararea 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-acidului carboxilic & 1-[2-carbamoil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de etil 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (0.21 g, 0.40 mmol) într-un solvent mixt de EtOH şi apă (2:1, 6 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (0.10 g, 4.2 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap). Soluţia s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine amestecul de compuşi de mai sus (0.17 g) într-un raport de 47:53 ca un solid galben deschis. LCMS (M+H)+ = 498.3 & 516.3.
Etapa 11-4, prepararea 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei & 3-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamidei: Într-o soluţie de amestec de 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic & 1-[2-carbamoil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic (85 mg, 0.17 mmol) şi HATU (79 mg, 0.21 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat DIEA (0.1 mL, 0.8 mmol). După agitare la tc 5 min, (3R)-1-metilpirolidin-3-amina (64 mg, 0.64 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine primul compus de mai sus (32 mg, randament 33%) ca un solid alb; LCMS (M+H)+ = 580.3 şi al doilea compus de mai sus (44 mg, 43%) ca un solid alb; LCMS (M+H)+ = 598.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 1 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-26 580.3 1-27 598.3
Exemplul 12: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-88)
Etapa 12-1, prepararea metil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de metil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (2.9 g, 8.4 mmol) din etapa 7-1 în DCM (30 mL) la 0°C s-a adăugat cloroetil cloroformat (2.3 mL, 21 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 2 h şi apoi s-a adăugat MeOH (15 mL). Amestecul rezultat s-a încălzit la reflux 2 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost triturat cu un solvent mixt de hexani şi eter (5:1, 40 mL). Solidul a fost colectat prin filtrare în vid pentru a obţine compusul de mai sus (1.7 g, 79%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 255.0.
Etapa 12-2, prepararea metil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de metil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (1.7 g, 6.7 mmol) şi 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (1.3 g, 7.0 mmol) în DMSO (17 mL) s-a adăugat DIEA (3.6 mL, 21 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 2 h. Amestecul s-a diluat cu 10% acid citric (ap) (50 mL) şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare. Reziduul a fost triturat cu hexani şi solidul a fost colectat prin filtrare în vid pentru a obţine compusul de mai sus (1.8 g, 64%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 424.0.
Etapa 12-3, prepararea 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de metil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilat (1.8 g, 4.2 mmol) într-un solvent mixt de EtOH şi apă (2:1, 22.5 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (1.0 g, 42 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 2 h. Amestecul s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap). Soluţia s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (1.5 g, 83%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 409.9.
Etapa 12-4, prepararea 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acid carboxilic (500 mg, 1.22 mmol) şi HATU (650 mg, 1.71 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat DIEA (0.43 mL, 2.4 mmol). După agitare la tc 5 min, (3R)-1-metilpirolidin-3-amina (183 mg, 1.83 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 10 min şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (483 mg, 80.5%) ca un solid albicios; LCMS (M+H)+ = 492.0.
Etapa 12-5, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-un amestec de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (30.0 mg, 0.0610 mmol), 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol (63.1 mg, 0.305 mmol), Pd(amphos)Cl2 (17.3 mg, 0.0244 mmol) şi carbonat de potasiu (25.3 mg, 0.183 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (2 mL) şi apă (0.3 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul rezultat s-a încălzit la 100°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2x). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (9.1 mg, 28%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 537.5.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 12 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-43 538.5 1-52 564.5 1-80 570.3 1-83 570.3 1-84 598.4 1-89 590.5 1-105 550.7 1-114 600.5 Nr. compus MS (M+H)+ 1-115 537.5 1-116 538.6 1-137 573.5 1-153 562.5 1-157 539.5 1-158 563.6 1-160 546.2 1-173 530.2
Exemplul 13: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-81)
Etapa 13-1, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-un amestec de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă din Etapa 12-4 (30.0 mg, 0.0610 mmol), (5-fluoro-2-metoxifenil)acid boric (51.8 mg, 0.305 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (15.9 mg, 0.0244 mmol) şi carbonat de potasiu (25.3 mg, 0.183 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (2 mL) şi apă (0.3 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul rezultat s-a încălzit la 80°C timp de 3 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (17.2 mg, 48.5%) ca un solid maro. LCMS (M+H)+ = 582.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 13 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-31 578.2 1-53 576.3 1-54 574.4 1-55 564.5 1-60 562.5 1-61 570.3 1-62 552.2 1-63 592.5 1-64 552.4 1-65 570.3 1-66 548.7 1-67 614.3 1-68 570.3 1-69 596.5 1-70 594.4 1-71 618.5 1-72 596.3 1-73 588.1 1-74 552.4 Nr. compus MS (M+H)+ 1-77 602.4 1-78 559.4 1-79 578.4 1-82 582.3 1-85 601.5 1-86 583.2 1-87 600.4 1-98 565.5 1-99 566.5 1-112 554.4 1-113 574.7 1-117 576.7 1-118 563.5 1-129 568.5 1-130 578.4 1-138 554.1 1-148 577.5 1-151 584.2 1-177 549.5
Exemplul 14: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-100)
Etapa 14-1, prepararea 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acid carboxilic (1.00 g, 2.44 mmol) din Etapa 12-3 şi HATU (1.21 g, 3.17 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat DIEA (0.85 mL, 4.9 mmol). După agitare la tc 5 min, (3S)-1-metilpirolidin-3-amina (367 mg, 3.66 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 10 min şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (1.14 g, 94.6%) ca un solid maro deschis; LCMS (M+H)+ = 492.2.
Etapa 14-2, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-un amestec de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (90.0 mg, 0.183 mmol), 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol (189 mg, 0.915 mmol), Pd(amphos)Cl2 (51.8 mg, 0.0732 mmol), carbonat de potasiu (75.9 mg, 0.549 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (3 mL) şi apă (0.3 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul rezultat s-a încălzit la 100°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2x). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (23.5 mg, 23.9%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 537.6.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 14 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape. Unele exemple necesită o deprotejare în etapa finală:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-119 570.4 1-120 538.6 1-143 523.6 1-146 582.3 Nr. compus MS (M+H)+ 1-147 568.3 1-149 539.2 1-187 563.3 1-188 563.2
Exemplul 15: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-102)
Etapa 15-1, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei:
Într-un amestec de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă din Etapa 14-1 (60.0 mg, 0.122 mmol), (5-fluoro-2-metoxifenil)acid boric (104 mg, 0.610 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (31.8 mg, 0.0488 mmol) şi carbonat de potasiu (50.6 mg, 0.366 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (2 mL) şi apă (0.3 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul rezultat s-a încălzit la 80°C timp de 3 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (41.9 mg, 59%) ca un solid maro. LCMS (M+H)+ = 582.4.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 15 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-30 578.2 1-101 578.2 1-103 576.3 1-104 562.4 1-121 574.5 1-122 554.4
Exemplul 16: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-90)
Etapa 16-1, prepararea etil 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-o suspensie de etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (4.2 g, 12 mmol) din Etapa 9-1 în 1,4-dioxan (50 mL) şi apă (5 mL) în azot s-au adăugat carbonat de potasiu (3.2 g, 23 mmol), (2-etoxifenil)acid boric (2.9 g, 17 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (0.30 g, 0.46 mmol). Amestecul s-a încălzit la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (4.0 g, 77%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 445.2.
Etapa 16-2, prepararea etil 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (3.5 g, 7.9 mmol) în MeOH (50 mL) s-au adăugat 10% g Pd pe carbon (160 mg) şi 20% g Pd(OH)2 pe carbon (160 mg). Amestecul s-a încărcat cu hidrogen (g) şi s-a agitat la tc 16 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (2.4 g, 86%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 355.2.
Etapa 16-3, prepararea etil 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-un amestec de etil 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (400 mg, 1.13 mmol), 2-bromo-5-clorobenzonitril (320 mg, 1.48 mmol), XPhos (33.3 mg, 0.0699 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (35.0 mg, 0.0338 mmol) şi carbonat de cesiu (735 mg, 2.26 mmol) în azot s-a adăugat toluen (5 mL). Amestecul s-a încălzit la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (290 mg, 52.4%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 490.3.
Etapa 16-4, prepararea 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de etil 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (290 mg, 0.59 mmol) într-un solvent mixt de EtOH şi apă (5:1, 6 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (72 mg, 3.0 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 2 h. Amestecul s-a diluat cu apă şi s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap). Amestecul s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (250 mg, 91.4%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 462.3.
Etapa 16-5, prepararea 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (50 mg, 0.11 mmol) şi HATU (49 mg, 0.13 mmol) în DMF (0.6 mL) s-a adăugat DIEA (84 mg, 0.65 mmol). După agitare la tc 5 min, (3S)-1-Metilpirolidin-3-amina (14 mg, 0.14 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (31 mg, 48%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 544.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 16 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Exemplul 17: 1-(2-ciano-4-fluorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-96)
Etapa 17-1, prepararea 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de etil 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (500 mg, 1.12 mmol) din Etapa 16-1 într-un solvent mixt de EtOH şi apă (5:1, 6 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (269 mg, 11.2 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul s-a diluat cu apă şi s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap). Amestecul s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (450 mg, 96.1%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 417.3.
Etapa 17-2, prepararea 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (450 mg, 1.08 mmol) şi HATU (430 mg, 1.13 mmol) în DMF (5 mL) s-a adăugat DIEA (450 mg, 3.48 mmol). După agitare la tc 5 min, (3S)-1-metilpirolidin-3-amina (130 mg, 1.30 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (450 mg, 83.5%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 499.4.
Etapa 17-3, prepararea 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamidă (430 mg, 0.862 mmol) în MeOH (30 mL) s-au adăugat 10% g Pd pe carbon (20 mg) şi 20% g Pd(OH)2 pe carbon (20 mg). Amestecul s-a încărcat cu hidrogen (g) şi s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (360 mg, 79.9%) ca un ulei incolor. LCMS (M+H)+ = 409.3.
Etapa 17-4, prepararea 1-(2-ciano-4-fluorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-un amestec de 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (60 mg, 0.15 mmol), 2-bromo-5-fluorobenzonitril (50 mg, 0.25 mmol), XPhos (7.0 mg, 0.015 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (15 mg, 0.014 mmol) şi sodiu tert-butoxid (45 mg, 0.47 mmol) în azot s-a adăugat toluen (2 mL). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 4 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (8.5 mg, 10%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 528.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 17 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-95 553.2 1-97 587.3 1-111 562.3
Exemplul 18: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamida (comp 1-76)
Etapa 18-1, prepararea etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (0.38 g, 1.1 mmol) din Etapa 16-2 şi 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (0.31 g, 1.6 mmol) în DMSO (5 mL) s-a adăugat DIEA (0.55 mL, 3.2 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (0.41 g, 73%) ca un ulei galben deschis. LCMS (M+H)+ = 524.2.
Etapa 18-2, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (70 mg, 0.13 mmol) şi 1-metilazetidin-3-amină (20 mg, 0.23 mmol) în THF (0.5 mL) în azot s-a adăugat 1M LiHMDS în THF (0.7 mL, 0.7 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 40 min. Amestecul s-a stins cu NH4Cl saturat (ap) şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (29 mg, 36%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 564.3.
Exemplul 19: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp 1-91)
Etapa 19-1, prepararea etil 1-benzil-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-un amestec de etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (400 mg, 1.11 mmol) din Etapa 9-1, (2-metoxifenil)acid boric (200 mg, 1.32 mmol), Pd(amphos)Cl2 (60 mg, 0.085 mmol) şi carbonat de potasiu (450 mg, 3.26 mmol) în azot s-au adăugat 1,4-dioxan (5 mL) şi apă (0.5 mL). Amestecul s-a încălzit la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (450 mg, 93.8%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 431.2.
Etapa 19-2, prepararea etil 4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 1-benzil-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (440 mg, 1.02 mmol) în MeOH (30 mL) s-au adăugat 10% g Pd pe carbon (40 mg) şi 20% g Pd(OH)2 pe carbon (40 mg). Amestecul s-a încărcat cu hidrogen (g) şi s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (260 mg, 74.8%) ca un solid maro deschis. LCMS (M+H)+ = 341.2.
Etapa 19-3, prepararea 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-un amestec de etil 4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (180 mg, 0.529 mmol), 2-bromo-5-clorobenzonitril (180 mg, 0.832 mmol), XPhos (30 mg, 0.063 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (45 mg, 0.043 mmol) şi sodiu tert-butoxid (100 mg, 1.04 mmol) în azot s-a adăugat toluen (2 mL). Amestecul s-a încălzit la 80°C timp de 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (170 mg, 71.8%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 448.2.
Etapa 19-4, prepararea 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (60 mg, 0.13 mmol) şi HATU (55 mg, 0.14 mmol) în DMF (2 mL) s-a adăugat DIEA (70 mg, 0.54 mmol). După agitare la tc 5 min, (3S)-1-metilpirolidin-3-amina (25 mg, 0.25 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (35 mg, 45%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 530.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 19 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-92 516.2 1-142 574.2
Exemplul 20: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamida (comp 1-94)
Etapa 20-1, prepararea etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (70 mg, 0.21 mmol) din Etapa 19-2 şi 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (60 mg, 0.32 mmol) în DMSO (2 mL) într-un tub închis s-a adăugat DIEA (80 mg, 0.62 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (60 mg, 57%) ca un solid maro deschis. LCMS (M+H)+ = 510.3.
Etapa 20-2, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (60 mg, 0.12 mmol) într-un solvent mixt de EtOH şi apă (5:1, 2.4 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (15 mg, 0.63 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul s-a diluat cu apă şi s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap). Amestecul s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (55 mg, 97%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 482.2.
Etapa 20-3, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (55 mg, 0.11 mmol) şi HATU (50 mg, 0.13 mmol) în DMF (2 mL) s-a adăugat DIEA (50 mg, 0.39 mmol). După agitare la tc 5 min, 1-metilazetidin-3-amina (15 mg, 0.17 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (47 mg, 69%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 550.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 20 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape. Unele exemple necesită o deprotejare în etapa finală:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-313 581.4 1-314 567.4 1-316 525.4 1-319 599.4 1-320 585.3 1-323 551.3 1-324 557.3 Nr. compus MS (M+H)+ 1-325 565.3 1-326 543.3 1-327 594.3 1-328 594.3 1-329 594.3 1-330 594.3
Exemplul 21: 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitril (comp 2-1)
Etapa 21-1, prepararea 2-[4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(trifluorometil)
benzonitrilului: Într-o soluţie de 4-(4-bromofenil)piperidin-4-ol (500 mg, 1.95 mmol) şi 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (443 mg, 2.34 mmol) în DMSO (3 mL) într-un tub închis s-a adăugat DIEA (0.85 mL, 4.9 mmol). Amestecul s-a încălzit la 130°C timp de 5 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (779 mg, 93.8%) ca o gumă maro deschis. LCMS (M+H)+ = 425.2.
Etapa 21-2, prepararea 2-{4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-5-(trifluorometil) benzonitrilului: Într-un amestec de 2-[4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-5-(trifluorometil)benzonitril (779 mg, 1.83 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (459 mg, 2.75 mmol), Pd(amphos)Cl2 (130 mg, 0.183 mmol) şi carbonat de potasiu (506 mg, 3.66 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (5 mL) şi apă (0.5 mL). Amestecul s-a încărcat cu N2 (g) şi s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (777 mg, 90.7%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 468.1.
Etapa 21-3, prepararea 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitrilului: Într-o soluţie de 2-{4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitril (40.0 mg, 0.0856 mmol) şi (2-cloroetil)dimetilamină clorhidrat (24.6 mg, 0.171 mmol) în DMF (1 mL) la 0°C s-a adăugat 60% hidrură de sodiu în ulei mineral (34 mg, 0.86 mmol) în porţii. Amestecul s-a agitat la tc 1 h şi la 50°C timp de 1 h. Reacţia nu s-a încheiat, dar a fost oprită. Amestecul s-a stins cu apă cu gheaţă şi s-a extras cu DCM (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (19.4 mg, 42.1%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 539.5.
Exemplul 22: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il
N-[2-(dimetilamino)etillcarbamat (comp 2-2)
Etapa 22-1, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il 1H-imidazol-1-carboxilatului: Într-o suspensie de 2-{4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-4-hidroxipiperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitril (200 mg, 0.428 mmol) din Etapa 21-2 în THF (3 mL) s-a adăugat CDI (208 mg, 1.28 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 16 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (185 mg, 77.1%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 561.7.
Etapa 22-2, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il N-[2-(dimetilamino)etil]carbamatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il 1H-imidazol-1-carboxilat (40.0 mg, 0.0712 mmol) în THF (1 mL) într-un tub închis s-au adăugat (2-aminoetil)dimetilamină (12.6 mg g, 0.142 mmol) şi DIEA (0.037 mL, 0.21 mmol). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 16 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (14.9 mg, 36.0%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 582.4.
Exemplul 23: 3-amino-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}propanamida (comp 2-3)
Etapa 23-1, prepararea tert-butil 4-amino-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-carboxilatului: Într-un amestec de tert-butil 4-amino-4-(4-bromofenil)piperidin-1-carboxilat (300 mg, 0.844 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (212 mg, 1.27 mmol), Pd(amphos)Cl2 (59.8 mg, 0.0844 mmol) şi carbonat de potasiu (233 mg, 1.69 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (5 mL) şi apă (0.5 mL). Amestecul s-a încărcat cu N2 (g) şi s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (287 mg, 85.4%) ca o gumă maro. LCMS (M+H)+ = 365.2.
Etapa 23-2, prepararea tert-butil 4-(3-{[(benziloxi)carbonil]amino}propanamido)-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-carboxilatului:
Într-o soluţie de 3-{[(benziloxi)carbonil]amino}acid propanoic (44.9 mg, 0.201 mmol) şi HATU (68.9 mg, 0.181 mmol) în DMF (0.2 mL) s-a adăugat DIEA (0.053 mL, 0.30 mmol). După agitare la tc 5 min, tert-butil 4-amino-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-carboxilatul (40.0 mg, 0.101 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 10 min şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (47.5 mg, 78.3%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 603.4.
Etapa 23-3, prepararea benzil N-[2-({4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}
carbamoil)etil]carbamatului:
Într-o soluţie de tert-butil 4-(3-{[(benziloxi)carbonil]amino}propanamido)-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-carboxilat (47.5 mg, 0.0788 mmol) în DCM (0.1 mL) s-a adăugat TFA (0.091 mL, 1.2 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost triturat cu NaHCO3 saturat (ap) pentru a obţine compusul de mai sus (35.9 mg, 90.6%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 502.9.
Etapa 23-4, prepararea benzil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il) fenil]piperidin-4-il}carbamoil)etil]carbamatului:
Într-o soluţie de benzil N-[2-({4-[4-(2-etoxipiridin-3-il) fenil]piperidin-4-il}carbamoil)etil]
carbamat (35.9 mg, 0.0714 mmol) şi 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzonitril (27.0 mg, 0.143 mmol) în DMSO (1 mL) într-un tub închis s-a adăugat DIEA (0.031 mL, 0.18 mmol). Amestecul s-a încălzit la 130°C timp de 16 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (41.2 mg, 85.9%) ca un solid maro deschis. LCMS (M+H)+ = 672.1.
Etapa 23-5, prepararea 3-amino-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-il}propanamidei:
În benzil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il) fenil]piperidin-4-il}carbamoil)etil]carbamat (41.2 mg, 0.0613 mmol) s-au adăugat (metilsulfanil)benzen (0.030 mL, 0.26 mmol) şi TFA (0.15 mL, 2.0 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 0.5 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (27.9 mg, 84.6%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 538.0.
Exemplul 24: (2S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]
piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-2-carboxamida (comp 2-11)
Etapa 24-1, prepararea tert-butil 4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-1-carboxilatului: Într-o soluţie de tert-butil 4-amino-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-carboxilat (237 mg, 0.595 mmol) din Etapa 23-1 şi benzil 2,5-dioxopirolidin-1-il carbonat (222 mg, 0.892 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat DIEA (0.21 mL, 1.2 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 20 min. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (260 mg, 82.2%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 532.3.
Etapa 24-2, prepararea benzil N-{4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamat bis(2,2,2-trifluoroacetatului): Într-o soluţie de tert-butil 4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-1-carboxilat (260 mg, 0.489 mmol) în DCM (0.6 mL) s-a adăugat TFA (0.56 mL, 7.3 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 0.5 h. Amestecul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (323 mg, 100%) ca o gumă maro. LCMS (M+H)+ = 432.3.
Etapa 24-3, prepararea benzil N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-il}carbamatului: Într-o soluţie de benzil N-{4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il} carbamat bis(2,2,2-trifluoroacetat) (323 mg, 0.489 mmol) şi 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (185 mg, 0.979 mmol) în DMSO (1 mL) într-un tub închis s-a adăugat DIEA (0.43 mL, 2.4 mmol). Amestecul s-a încălzit la 130°C timp de 16 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (208 mg, 70.7%) ca un solid maro. LCMS (M+H)+ = 601.7.
Etapa 24-4, prepararea 2-{4-amino-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil) benzonitrilului:
În benzil N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il} carbamat (208 mg, 0.346 mmol) s-au adăugat (metilsulfanil)benzen (0.050 mL, 0.43 mmol) şi TFA (0.25 mL, 3.3 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (121 mg, 75.0%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 467.4.
Etapa 24-5, prepararea (2S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-2-carboxamidei: Într-o soluţie de (2S)-1-metilpirolidin-2-acid carboxilic (16.6 mg, 0.129 mmol) şi HATU (44.0 mg, 0.193 mmol) în DMF (0.2 mL) s-a adăugat DIEA (0.034 mL, 0.19 mmol). După agitare la tc 5 min, 2-{4-amino-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitrilul (30.0 mg, 0.0643 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 10 min şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (33.8 mg, 91.0%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 578.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 24 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-16 564.1 2-17 578.2
Exemplul 25: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamida (comp 2-5)
Etapa 25-1, prepararea benzil N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il}carbamatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic din Etapa 7-5 (1.0 g, 2.0 mmol) în toluen (10 mL) s-au adăugat TEA (0.3 g, 3 mmol) şi DPPA (0.7 g, 3 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. S-au adăugat alcool benzilic (2 mL) şi 4Å MS (100 mg). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (1.0 g, 83%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 602.2.
Etapa 25-2, prepararea 2-(4-amino-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil) benzonitrilului: Într-o soluţie de benzil N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamat (0.98 g, 1.6 mmol) în MeOH (15 mL) s-a adăugat Pd(OH)2 (100 mg). Amestecul s-a încărcat cu hidrogen (g) şi s-a agitat la tc 1 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (0.74 g, 97%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 468.2.
Etapa 25-3, prepararea tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-
[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamatului:
Într-o soluţie de 3-{[(tert-butoxi) carbonil](metil)amino}acid propanoic (30 mg, 0.15 mmol) şi HATU (49 mg, 0.13 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat DIEA (54 mg, 0.42 mmol).
După agitare la tc 5 min, 2-(4-amino-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitrilul (60 mg, 0.13 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 2 h şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (60 mg, 72%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 653.3.
Etapa 25-4, prepararea N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamidei: Într-o soluţie de tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamat (60 mg, 0.11 mmol) în DCM (2 mL) s-a adăugat TFA (0.6 mL). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (42 mg, 83%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 553.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 25 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-4 539.2 2-6 565.2 2-8 565.2 2-26 553.3 2-32 565.3
Exemplul 26: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamida (comp 2-10)
Etapa 26-1, prepararea N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[23'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il1-3-(dimetilamino)propanamid formatului: Într-o soluţie de N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamidă (55 mg, 0.10 mmol) din Etapa 25-4 în MeOH (1 mL) s-au adăugat formaldehidă (10 mg, 0.33 mmol), cianoborohidrură de sodiu (20 mg, 0.32 mmol) şi acid acetic (0.6 mg, 0.01 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (27 mg, 44%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 567.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 26 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-7 579.2 2-9 579.2
Exemplul 27: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamat (comp 2-12)
Etapa 27-1, prepararea (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamatului: Într-o soluţie de (3R)-1-metilpirolidin-3-ol (7.8 mg, 0.077 mmol) şi DIEA (0.056 mL, 0.32 mmol) în DCM (2 mL) la 0°C s-a adăugat trifosgen (8.0 mg, 0.027 mmol). Amestecul s-a agitat la 0°C timp de 1 h. În acest amestec s-a adăugat 2-{4-amino-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitril (30.0 mg, 0.0643 mmol) din Etapa 24-4. Amestecul s-a agitat la tc 0.5 h, s-a concentrat şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (9.3 mg, 24%) ca un solid galben deschis. LCMS (M+H)+ = 594.5.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 27 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-13 594.2
Exemplul 28: 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril (comp 2-14)
Etapa 28-1, prepararea 2-[4-({2-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil}amino)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il]-5-(trifluorometil)benzonitrilului: Într-o soluţie de 2-(4-amino-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril (50 mg, 0.11 mmol) din Etapa 25-2 în MeOH (2 mL) s-au adăugat 2-[(tert-butildimetilsilil)oxi]-acetaldehidă (30 mg, 0.17 mmol), cianoborohidrură de sodiu (20 mg, 0.32 mmol) şi acid acetic (2.0 mg, 0.033 mmol). Amestecul s-a agitat la 30°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (30 mg, 45%) ca un solid galben deschis. LCMS (M+H)+ = 626.4.
Etapa 28-2, prepararea 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-[(2-hidroxietil)amino]
piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril formatului: Într-o soluţie de 2-[4-({2-[(tert-butildimetilsilil)oxi]etil}amino)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il]-5-(trifluorometil)benzonitril (30 mg, 0.048 mmol) în DCM (3 mL) s-a adăugat TFA (1 mL). Amestecul s-a agitat la 30°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (24 mg, 88%) ca o gumă maro. LCMS (M+H)+ = 512.3.
Exemplul 29: 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[2-(metilamino)etillamino}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril (comp 2-15)
Etapa 29-1, prepararea tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin] -5-il}piperidin-4-il}amino)etil]-N-metilcarbamatului: Într-o soluţie de 2-(4-amino-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin] -5-il}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril (50 mg, 0.11 mmol) din Etapa 25-2 în MeOH (2 mL) s-au adăugat tert-butil N-metil-N-(2-oxoetil)carbamat (30 mg, 0.17 mmol), cianoborohidrură de sodiu (20 mg, 0.32 mmol) şi acid acetic (5.0 mg, 0.083 mmol). Amestecul s-a agitat la 30°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (30 mg, 45%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 625.4.
Etapa 29-2, prepararea 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[2-(metilamino)etil]
amino}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril formatului: Într-o soluţie de tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}amino)etil]-N-metilcarbamat (30 mg, 0.048 mmol) în DCM (3 mL) s-a adăugat TFA (1 mL). Amestecul s-a agitat la 30°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (25 mg, 90%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 525.2.
Exemplul 30: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il]piperidin-4-il]carbamat (comp 2-18)
Etapa 30-1, prepararea (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamat formatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic (50 mg, 0.10 mmol) din Etapa 7-5 în toluen (1 mL) s-au adăugat TEA (0.019 mL, 0.14 mmol) şi DPPA (33 mg, 0.12 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. S-au adăugat (3S)-1-metilpirolidin-3-ol (20 mg, 0.20 mmol) şi 4Å MS (100 mg). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (28 mg, 43%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 595.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 30 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-22 594.4 2-41 553.2 2-42 553.2 2-49 598.2 Nr. compus MS (M+H)+ 2-50 598.2 2-53 580.5 2-54 580.5 2-57 568.3
Exemplul 31: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree (comp 2-19)
Etapa 31-1, prepararea 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree bis(2,2,2-trifluoroacetatului): Într-o soluţie de 2-(4-amino-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril (50 mg, 0.11 mmol) din Etapa 25-2 în toluen (1 mL) s-a adăugat trifosgen (13 mg, 0.044 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 2 h. În acest amestec s-au adăugat (3R)-1-metilpirolidin-3-amină (22 mg, 0.22 mmol) şi TEA (0.045 mL, 0.33 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (12 mg, 14%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 594.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 31 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-20 594.3 2-43 552.4 2-48 553.1 2-51 597.3 2-52 597.3 Nr. compus MS (M+H)+ 2-55 579.2 2-56 579.2 2-58 567.4 2-59 565.5
Exemplul 32: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}
piperidin-4-il]-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxamida (comp 2-21)
Etapa 32-1, prepararea tert-butil N-[(3R)-1-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamoil)pirolidin-3-il]-N-metilcarbamatului: Într-o soluţie de 2-(4-amino-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril (50 mg, 0.11 mmol) din Etapa 25-2 în toluen (1 mL) s-a adăugat trifosgen (13 mg, 0.044 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 2 h. În acest amestec s-a adăugat tert-butil N-metil-N-[(3R)-pirolidin-3-il]carbamat (22 mg, 0.22 mmol) şi amestecul rezultat s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi purificate prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (33 mg, 44%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 694.5.
Etapa 32-2, prepararea (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il}-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxamid formatului:
Într-o soluţie de tert-butil N-[(3R)-1-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamoil)pirolidin-3-il]-N-metilcarbamat (33 mg, 0.048 mmol) în DCM (1 mL) s-a adăugat TFA (0.3 mL). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (12 mg, 41%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 594.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 32 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-23 580.4 2-24 594.3
Exemplul 33: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamida (comp 2-25)
Etapa 33-1, prepararea etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 6-cloropiridin-3-carboxilat (9.5 g, 48 mmol) în DMF (100 mL) la 0°C s-a adăugat 60% hidrură de sodiu în ulei mineral (3.4 g, 0.14 mol) în porţii. Amestecul s-a agitat la 0°C timp de 0.5 h. S-a adăugat benzilbis(2-bromoetil)amină (8.3 g, 26 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (12 g, 70%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 359.2.
Etapa 33-2, prepararea etil 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-o suspensie de etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (4.2 g, 12 mmol) în 1,4-dioxan (50 mL) şi apă (5 mL) în azot s-au adăugat carbonat de potasiu (3.2 g, 23 mmol), (2-etoxifenil)acid boric (2.9 g, 17 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (0.3 g, 0.5 mmol). Amestecul s-a încălzit la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (4.0 g, 77%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 445.2.
Etapa 33-3, prepararea etil 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 1-benzil-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (3.5 g, 7.9 mmol) în MeOH (50 mL) s-au adăugat 10% g de Pd pe carbon (160 mg) şi Pd(OH)2 (160 mg). Amestecul s-a încărcat cu hidrogen (g) şi s-a agitat la tc 16 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (2.4 g, 86%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 355.2.
Etapa 33-4, prepararea etil 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-un amestec de etil 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (400 mg, 1.13 mmol), 2-bromo-5-clorobenzonitril (320 mg, 1.48 mmol), XPhos (33.3 mg, 0.0699 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (35.0 mg, 0.0338 mmol) şi carbonat de cesiu (735 mg, 2.26 mmol) în azot s-a adăugat toluen (5 mL). Amestecul s-a încălzit la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (290 mg, 52.4%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 490.3.
Etapa 33-5, prepararea 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de etil 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (290 mg, 0.59 mmol) într-un solvent mixt de EtOH/apă (5:1, 6 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (72 mg, 3.0 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 2 h. Amestecul s-a diluat cu apă şi s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap). Amestecul s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (250 mg, 91.4%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 462.3.
Etapa 33-6, prepararea benzil N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]carbamatului: Într-o soluţie de 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (730 mg, 1.58 mmol) în toluen (10 mL) s-au adăugat TEA (208 mg, 2.06 mmol) şi DPPA (478 mg, 1.74 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. S-au adăugat alcool benzilic (513 mg, 4.74 mmol) şi 4Å MS (80 mg). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (550 mg, 61.4%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 567.3.
Etapa 33-7, prepararea 2-{4-amino-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-
clorobenzonitrilului: În benzil N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il] carbamat (550 mg, 0.97 mmol) s-a adăugat TFA (3 mL). Amestecul s-a încălzit la 70°C timp de 5 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi triturat cu NaHCO3 saturat (ap) pentru a obţine compusul de mai sus (420 mg, 90%) ca un solid galben deschis. LCMS (M+H)+ = 433.2.
Etapa 33-8, prepararea N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamid formatului: Într-o soluţie de 1-metilazetidin-3-acid carboxilic (18 mg, 0.16 mmol) şi HATU (60 mg, 0.16 mmol) în DMF (2 mL) s-a adăugat DIEA (0.081 mL, 0.46 mmol). După agitare la tc 5 min, 2-{4-amino-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-clorobenzonitrilul (50 mg, 0.12 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (28 mg, 42%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 530.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 33 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-28 544.3 2-29 544.3 2-30 532.3 2-31 518.3
Exemplul 34: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-2-(dimetilamino)acetamida (comp 2-34)
Etapa 34-1, prepararea etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (800 mg, 2.26 mmol) din Etapa 33-3 în DMSO (10 mL) s-au adăugat 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (428 mg, 2.26 mmol) şi DIEA (875 mg, 6.77 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (600 mg, 50.8%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 524.2.
Etapa 34-2, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (600 mg, 1.15 mmol) într-un solvent mixt de EtOH/apă (5:1, 12 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (138 mg, 5.76 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat pentru a îndepărta fazele organice şi reziduul apos s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap). Soluţia s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (570 mg, 100%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 496.1.
Etapa 34-3, prepararea benzil N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)
piridin-3-il] piperidin-4-il}carbamatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (570 mg, 1.15 mmol) în toluen (8 mL) s-au adăugat TEA (163 mg, 1.61 mmol) şi DPPA (380 mg, 1.38 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. S-au adăugat alcool benzilic (1.6 mL) şi 4Å MS (60 mg). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (550 mg, 79.6%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 601.2.
Etapa 34-4, prepararea 2-{4-amino-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil) benzonitrilului: În benzil N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il} carbamat (544 mg, 0.97 mmol) s-a adăugat TFA (5 mL). Amestecul s-a încălzit la 70°C timp de 7 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (370 mg, 87.6%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 467.1.
Etapa 34-5, prepararea N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamid formatului: Într-o soluţie de 2-(dimetilamino)acid acetic (31 mg, 0.30 mmol) şi HATU (65 mg, 0.17 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat DIEA (0.091 mL, 0.52 mmol). După agitare la tc 5 min, 2-{4-amino-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitrilul (50 mg, 0.11 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (40.1 mg, 63.0%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 552.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 34 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-27 578.3 2-33 578.3 2-35 564.3 2-36 566.3 2-40 551.2 2-44 523.4 Nr. compus MS (M+H)+ 2-45 523.3 2-46 537.5 2-47 537.5 2-60 564.4 2-61 556.2
Exemplul 35: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamida (comp 2-37)
Etapa 35-1, prepararea etil 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilatului: Într-o suspensie de etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (2.0 g, 5.6 mmol) din Etapa 33-1 în 1,4-dioxan (20 mL) şi apă (2 mL) în azot s-au adăugat carbonat de potasiu (2.3 g, 17 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (1.4 g, 8.4 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (0.15 g, 0.23 mmol). Amestecul s-a încălzit la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (2.1 g, 85%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 446.3.
Etapa 35-2, prepararea etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilatului:
Într-o soluţie de etil 1-benzil-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (2.1 g, 4.7 mmol) în MeOH (30 mL) s-a adăugat 10% g de Pd pe carbon (200 mg) şi Pd(OH)2 (200 mg). Amestecul s-a încărcat cu hidrogen (g) şi s-a agitat la tc 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (1.6 g, 96%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 356.2.
Etapa 35-3, prepararea etil 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2.3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilatului: Într-un amestec de etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (1.59 g, 4.47 mmol), 2-bromo-5-clorobenzonitril (1.26 g, 5.82 mmol), XPhos (171 mg, 0.359 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (185 mg, 0.179 mmol) şi carbonat de cesiu (2.92 g, 8.96 mmol) în azot s-a adăugat toluen (20 mL). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul a fost concentrat la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (1.3 g, 59%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 491.2.
Etapa 35-4, prepararea 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o suspensie de etil 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (1.29 g, 2.63 mmol) într-un solvent mixt de EtOH/apă (5:1, 18 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (629 mg, 26.3 mmol). Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 1 h. Amestecul s-a ajustat la pH 6-7 cu 1N HCl (ap) şi s-a extras cu EtOAc (3X) şi straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (1.1 g, 90%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 463.3.
Etapa 35-5, prepararea benzil N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]carbamatului: Într-o soluţie de 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic (800 mg, 1.73 mmol) în toluen (10 mL) s-au adăugat TEA (245 mg, 2.42 mmol) şi DPPA (571 mg, 2.07 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 1 h. S-au adăugat alcool benzilic (748 mg, 6.92 mmol) şi 4Å MS (80 mg). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3X). Straturile organice combinate au fost concentrate la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (820 mg, 83.5%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 568.4.
Etapa 35-6, prepararea 2-(4-amino-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il)-5-
clorobenzonitrilului:
În benzil N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il] carbamat (800 mg, 1.41 mmol) s-a adăugat TFA (10 mL). Amestecul s-a încălzit la 70°C timp de 3 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (450 mg, 73.6%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 434.3.
Etapa 35-7, prepararea N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamid formatului: Într-o soluţie de 1-metilazetidin-3-acid carboxilic (13 mg, 0.11 mmol) şi HATU (39 mg, 0.10 mmol) în DMF (0.6 mL) s-a adăugat DIEA (36 mg, 0.28 mmol). După agitare la tc 5 min, 2-(4-amino-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1-il)-5-clorobenzonitrilul (40 mg, 0.092 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (26 mg, 49%) ca un solid galben deschis. LCMS (M+H)+ = 531.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 35 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 2-38 519.3 2-39 545.3
Exemplul 36: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus 1-180)
Etapa 36-1, prepararea 3-bromo-2-ciclopropilpiridinei: Într-o fiolă de 100 mL, s-au introdus 2,3-dibromopiridină (1.5 g, 6.3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (0.22 g, 0.19 mmol) şi THF (10 mL) în N2. Soluţia rezultată s-a tratat cu bromură de ciclopropilzinc(II) (17 ml, 1.5 ec) în THF. Reacţia s-a agitat la 65°C timp de 2h. Reacţia s-a răcit la tc şi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană de silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (150 mg, 12%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 197.9.
Etapa 36-2, prepararea etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(tributilstanil)piridin-3-il] piperidin-4-carboxilatului: Într-o fiolă de 20 mL, s-au introdus metil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-(2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxilat (200 mg, 0.457 mmol) din Etapa 12-2 şi dioxan (2 mL). S-au adăugat succesiv 1,1,1,2,2,2-hexabutildistanan (291 mg, 0.502 mmol), Pd2(dba)3 CHCl3 (23.6 mg, 0.023 mmol) şi triciclohexilfosfoniu tetrafluoroborat (16.8 mg, 0.046 mmol) în soluţie în N2. Soluţia rezultată s-a agitat la 120°C timp de 4 h. LCMS a indicat ~57% produs dorit, care s-a folosit în etapa următoare în mod direct fără altă purificare.
Etapa 36-3, prepararea etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(tributilstanil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (316 mg, 0.456 mmol) în dioxan (2 mL) s-au adăugat 3-bromo-2-ciclopropilpiridină (142 mg, 0.717 mmol), diciclohexil(2'4'6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfan (21.8 mg, 0.046 mmol) şi Pd2(dba)3 CHCl3 (23.6 mg, 0.023 mmol) la tc în N2. Soluţia rezultată s-a agitat la 120°C timp de 1 h. Ppt solide s-au filtrat. Filtratul s-a concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană de silicagel pentru a obţine compusul de mai sus (96 mg, 40%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 520.9.
Etapa 36-4, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-acidului carboxilic: Într-un balon de 50 mL cu fund rotund, purjat, s-au introdus etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat (96 mg, 0.18 mmol) şi EtOH (2 mL)/apă (0.4 mL). Soluţia s-a tratat cu LiOH (31 mg, 1.3 mmol) şi apoi s-a agitat la 60°C timp de 1 h. Reacţia s-a răcit la tc şi s-a neutralizat la pH 6-7 cu 1N-HCl. Soluţia rezultată s-a extras cu acetat de etil (3x). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. S-a obţinut compusul de mai sus (85 mg, 94%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 492.9.
Etapa 36-5, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamid formatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic (45 mg, 0.091 mmol) în DMF (0.6 mL) s-au adăugat HATU (38 mg, 0.10 mmol) şi DIEA (35 mg, 0.27 mmol). După agitare 5 min, reacţia s-a tratat cu (S)-1-metilpirolidin-3-amină (10 mg, 0.10 mmol) la tc. Soluţia rezultată s-a agitat la tc 1h. Produsul brut a fost purificat prin HPLC prep pentru a obţine compusul de mai sus (25 mg, 44%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 575.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 36 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-181 585.2 1-182 565.2
Exemplul 37: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (comp: 1-152)
Etapa 37-1, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-acidului carboxilic: Într-un amestec de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-acid carboxilic (1.00 g, 2.44 mmol) din Etapa 12-3, 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol (1.52 g, 7.32 mmol), Pd(amphos)Cl2 (518 mg, 0.732 mmol) şi carbonat de potasiu (1.01 g, 7.32 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (20 mL) şi apă (3 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul rezultat s-a încălzit la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a stins cu apă, s-a acidifiat cu 1N HCl (ap) la pH 2-3 şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost uscate cu MgSO4 anhidru şi concentrate la uscare. Reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (911 mg, randament 82.1%) ca un solid maro. LCMS (M+H)+ = 455.4.
Etapa 37-2, prepararea tert-butil (3S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (30.0 mg, 0.0660 mmol) şi HATU (35.1 mg, 0.0924 mmol) în DMF (0.2 mL) s-a adăugat DIEA (0.023 mL, 0.13 mmol). După agitare la tc 5 min, tert-butil (3S)-3-aminopirolidin-1-carboxilatul (19.7 mg, 0.106 mmol) s-a adăugat în soluţia activată cu HATU de mai sus. Amestecul s-a agitat la tc 10 min şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (23.9 mg, randament 58.1%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 523.3.
Etapa 37-3, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de tert-butil (3S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilat (23.9 mg, 0.0384 mmol) în DCM (0.05 mL) s-a adăugat TFA (0.044 mL). Amestecul s-a agitat la tc 30 min. Amestecul a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (17.3 mg, randament 86.3%) ca un solid maro deschis. LCMS (M+H)+ = 523.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 37 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape. Unele exemple nu necesită deprotejare în etapa finală.
Nr. compus MS (M+H)+ 1-206 525.4 1-207 539.2 1-211 564.5 1-212 552.0 1-213 550.7 1-218 590.5 1-219 523.6 1-220 537.4 1-221 549.5 1-229 551.5 1-231 537.4 1-233 523.5 1-234 523.3 1-235 523.3 1-236 550.6 1-237 568.3 Nr. compus MS (M+H)+ 1-238 568.3 1-245 564.4 1-246 582.3 1-247 582.3 1-248 537.5 1-253 551.4 1-258 509.4 1-259 509.4 1-260 539.4 1-261 539.2 1-262 567.3 1-263 551.4 1-264 567.2 1-265 539.3 1-266 551.5
Exemplul 38: etil (3S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilat (comp: 1-185)
Etapa 38-1, prepararea etil (3S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il) piridin-3-il]piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilatului: Într-o soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (7.0 mg, 0.013 mmol) din Etapa 37-3 în DCM (1 mL) s-au adăugat DIEA (0.005 mL, 0.027 mmol) şi etil cloroformat (0.002 mL, 0.020 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 30 min. Amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (5.6 mg, randament 70%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 595.4.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 38 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-185 565.5
Exemplul 39: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxichinolin-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus: 1-189)
Etapa 39-1, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxichinolin-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Într-un amestec de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (30.0 mg, 0.061 mmol) din Etapa 12-4, (2-metoxichinolin-3-il)acid boric (62.0 mg, 0.300 mmol), Xphos (12.0 mg, 0.024 mmol), carbonat de potasiu (25.0 mg, 0.180 mmol) şi Xphos-Pd-G2 (9.6 mg, 0.012 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (3.0 mL) şi apă (0.30 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul rezultat s-a încălzit la 90°C timp de 3 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice au fost combinate, concentrate şi purificate prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (27.3 mg, randament 73%). LCMS (M+H)+ = 615.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 39 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-190 587.5 1-191 587.4
Exemplul 40: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)
piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus 1-192)
Etapa 40-1, prepararea 1-benzil-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-carbonitrilului: O soluţie de 1-benzil-4-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)piperidin-4-carbonitril (210 mg, 0.637 mmol) din Etapa 6-3 în 1,4-dioxan (4 mL) şi apă (0.4 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund, purjat şi menţinut cu azot (g). S-au adăugat 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol (185 mg, 0.893 mmol), carbonat de potasiu (264 mg, 1.91 mmol) şi RuPhos-Pd-G3 (26.6 mg, 0.0318 mmol). Amestecul s-a încălzit la 100°C timp de 2 h. Amestecul a fost purificat prin cromatografie în coloană de silicagel cu EtOAc/eter de petrol (1:2) pentru a obţine compusul de mai sus (230 mg, randament 96.5%). LCMS (M+H)+ = 375.0.
Etapa 40-2, prepararea 1-benzil-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]
piperidin-4-acidului carboxilic: O soluţie de 1-benzil-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carbonitril (230 mg, 0.614 mmol) în EtOH (6 mL) şi apă (3 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund purjat cu azot (g). S-a adăugat hidroxid de potasiu (345 mg, 6.15 mmol) şi amestecul s-a agitat la 100°C timp de 48 h. EtOH a fost îndepărtat şi pH-ul soluţiei a fost ajustat la 6-7 cu 3N-HCl. Soluţia s-a extras cu DCM/MeOH (10:1) (3x15 mL). Straturile organice au fost spălate cu soluţie salină (2x20 mL), uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate pentru a obţine compusul de mai sus (200 mg, randament 82.8%). LC/MS (M+H)+ = 394.0.
Etapa 40-3, prepararea 1-benzil-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de 1-benzil-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (230 mg, 0.508 mmol) în DMF (3 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund purjat cu azot (g). S-au adăugat HATU (232 mg, 0.610 mmol), DIEA (197 mg, 1.52 mmol) şi (3S)-1-metilpirolidin-3-amină (57.0 mg, 0.569 mmol) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost purificat folosind CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (210 mg, randament 86.8%). LCMS (M+H)+ = 476.2.
Etapa 40-4, prepararea 4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de 1-benzil-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (210 mg, 0.442 mmol) în MeOH (5 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund purjat şi menţinut cu azot (g). S-au adăugat 10% Pd/C umed (20 mg) şi Pd(OH)2 (20.0 mg, 0.014 mmol). Reacţia a fost barbotată cu hidrogen (g) şi agitată la 23°C timp de 2 h. Solidul s-a filtrat şi amestecul s-a concentrat pentru a obţine compusul de mai sus (130 mg, randament 76.4%). LCMS (M+H)+ = 386.2.
Etapa 40-5, prepararea 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il) piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de 4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (80 mg, 0.21 mmol) în toluen (1 mL) s-a agitat într-o fiolă de 10mL. S-au adăugat dicarbonat de cesiu (200 mg, 0.61 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzen (100 mg, 0.41 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (13.0 mg, 0.013 mmol) şi Xphos (9.9 mg, 0.021 mmol) şi reacţia s-a agitat la 100°C timp de 16 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (17 mg, randament 14%). LCMS (M+H)+ = 548.3.
Exemplul 41: 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus 1-193)
Etapa 41-1, prepararea 3-cloro-6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazinei: Un amestec de 3,6-dicloropiridazină (3.00 g, 20.0 mmol), (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (5.00 g, 30.0 mmol), carbonat de potasiu (8.00 g, 60.0 mmol) şi Pd(dppf)Cl2 (1.00 g, 2.00 mmol) s-au adăugat într-o fiolă de 40mL. s-au adăugat 1,4-dioxan (30 mL) şi apă (3 mL) şi s-a barbotat cu azot (g) amestecul rezultat. Amestecul de reacţie s-a agitat la 90°C timp de 2 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie în coloană de silicagel folosind EtOAc / eter de petrol (1:1) pentru a obţine compusul de mai sus (3.3 g, randament 70%). LCMS (M+H)+ = 236.3.
Etapa 41-2, prepararea 1-tert-butil 4-metil 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-1,4-dicarboxilatului: O soluţie de 3-cloro-6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazină (2.00 g, 8.00 mmol) şi 1-tert-butil 4-metil piperidin-1,4-dicarboxilat (3.00 g, 10.0 mmol) în THF (20 mL) s-a agitat într-un balon de 100 mL cu fund rotund. S-a adăugat cu picătura sodiu bis(trimetilsilil)amidă (3.00 g, 20.0 mmol) la 0°C şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Reacţia s-a stins cu apă (100 mL) şi s-a extras cu EtOAc (3x100 mL). Straturile organice au fost combinate şi spălate cu soluţie salină (2x100 mL). Amestecul a fost uscat cu sulfat de sodiu anhidru, concentrat şi purificat prin cromatografie în coloană de silicagel folosind EtOAc/eter de petrol (1:1) pentru a obţine compusul de mai sus (2.0 g, randament 50%). LCMS (M+H)+ = 443.2.
Etapa 41-3, prepararea tert-butil 4-[-6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-carboxilatului: O soluţie de 1-tert-butil 4-metil 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-1,4-dicarboxilat (500 mg, 1.13 mmol) şi (3S)-1-metilpirolidin-3-amină (170 mg, 1.69 mmol) în THF (3 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund. S-a adăugat cu picătura litiu bis(trimetilsilil)amidă (945 mg, 5.65 mmol) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 2 h. Soluţia s-a stins cu apă (50 mL) şi s-a extras cu EtOAc (3x50 mL). Straturile organice au fost combinate, spălate cu soluţie salină (2x50 mL), uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. Amestecul a fost purificat cu cromatografie în coloană de silicagel folosind EtOAc/eter de petrol (1:1) pentru a obţine compusul de mai sus (340 mg, randament 58.9%). LCMS (M+H)+ = 511.3.
Etapa 41-4, prepararea 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamid trifluoroacetatului: O soluţie de tert-butil 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-carboxilat (340 mg, 0.666 mmol) şi TFA (2 mL) în DCM (6 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat pentru a obţine compusul de mai sus (340 mg, randament 88%). LCMS (M+H)+ = 411.2.
Etapa 41-5, prepararea 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă trifluroacetat (80 mg, 0.15 mmol) în toluen (3 mL) s-a agitat într-o fiolă de 8 mL în azot (g). S-au adăugat carbonat de cesiu (150 mg, 0.46 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzen (74 mg, 0.31 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (14 mg, 0.015 mmol) şi Xphos (15 mg, 0.031 mmol) şi reacţia s-a agitat la 100°C timp de 16 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (40.2 mg, randament 33%). LCMS (M+H)+ = 573.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 41 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-194 589.2
Exemplul 42: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus 1-198)
Etapa 42-1, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: Un amestec de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă (47.4 mg, 0.0853 mmol) (compus 1-196) şi polioximetilenă (51.2 mg, 1.71 mmol) s-a adăugat într-o fiolă de 4 mL. S-a adăugat un amestec de cianoborohidrură de sodiu (53.6 mg, 0.853 mmol) în MeOH (1 mL) şi reacţia s-a agitat la 23°C timp de 4 h. Reacţia s-a stins cu TFA, s-a neutralizat cu NaHCO3 sat şi s-a extras cu EtOAc (3x15 mL). Straturile organice au fost combinate, concentrate şi purificate prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (20.4 mg, randament 42.0%). LCMS (M+H)+ = 570.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 42 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-199 584.2
Exemplul 43: (S)-4-(2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-N-(1-metilpirolidin-3- il)piperidin-4-carboxamida (compus 1-201)
Etapa 43-1, prepararea 1-benzil-4-(2'-etoxi-3-fluoro- [2,3'-bipiridin]-5-il)piperidin-4-carbonitrilului: Într-un amestec de 1-benzil-4-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)piperidin-4-carbonitril (300 mg, 910 µmol) din Etapa 6-3, (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (304 mg, 1.82 mmol), Pd(DTBPF)Cl2 (59.3 mg, 91.0 µmol) şi K2CO3 (377 mg, 2.73 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (3 mL) şi apă (0.3 mL). S-a barbotat N2 (g) prin amestecul rezultat. Amestecul s-a încălzit apoi la 100°C timp de 2 h. Amestecul a fost concentrat in vacuo şi produsul brut a fost purificat prin cromatografie în coloană de silicagel. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (330 mg, 87.1%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 417.2.
Etapa 43-2, prepararea 1-benzil-4-(2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o soluţie de 1-benzil-4-(2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)piperidin-4-carbonitril (330 mg, 792 µmol) în EtOH (8 mL) s-au adăugat KOH (445 mg, 7.92 mmol) şi apă (4.5 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 100°C timp de 24 h. Amestecul a fost acidificat cu 3 N HCl (ap) pentru a obţine pH 5. Solidul a fost colectat prin filtrare în vid, spălat cu apă şi uscat în vid înaintat pentru a obţine compusul de mai sus (320 mg, 92.7%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 436.2.
Etapa 43-3, prepararea (S)-1-benzil-4-(2'- etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(1-metilpirolidin-3-il)piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de 1-benzil-4-(2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)piperidin-4-acid carboxilic (320 mg, 735 µmol) şi HATU (335 mg, 882 µmol) în DMF (3 mL) s-a adăugat DIEA (0.39 mL, 2.20 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la tc 15 min. În soluţia activată cu HATU de mai sus s-a adăugat (S)-1-metilpirolidin-3-amină (88.3 mg, 882 µmol) şi reacţia a continuat să se agite la tc 15 min. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul de mai sus (350 mg, 92.1%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 518.2.
Etapa 43-4, prepararea (S)-4-(2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(1-metilpirolidin-3-il) piperidin-4-carboxamidei: Într-o soluţie de (S)-1-benzil-4-(2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(1-metilpirolidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă (350 mg, 676 µmol) în MeOH (40 mL) s-au adăugat Pd(OH)2 (475 mg, 3.38 mmol) şi Pd/C (360 mg, 3.38 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 25°C timp de 2 h în H2 (g). Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (200 mg, 62%, 90% puritate) ca un solid galben deschis. LCMS (M+H)+ = 428.2.
Etapa 43-5, prepararea (S)-4-(2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)-N-(1-metilpirolidin-3-il)piperidin-4-carboxamid formatului: Într-un amestec de (S)-4-(2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(1-metilpirolidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă (60 mg, 0.14 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzen (68 mg, 0.28 mmol), XPhos (13 mg, 28 µmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 14 µmol) şi carbonat de cesiu (0.14 g, 0.42 mmol) s-a adăugat toluen (2 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 120°C timp de 16 h în azot. Amestecul a fost concentrat in vacuo şi produsul brut a fost purificat prin CC în fază inversă. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul de mai sus (18.3 mg, 20%) ca un solid albicios. LCMS (M+H)+ = 590.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 43 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-200 589.2 1-202 605.2 1-203 606.2 1-204 593.3
Exemplul 44: N-(3-aminopropil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-illpiperidin-4-carboxamida (compus 1-205)
Etapa 44-1, prepararea 4-(6-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirol-2-il}piridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acidului carboxilic: Un amestec de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acid carboxilic (150 mg, 0.366 mmol) din Etapa 12-3, {1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirol-2-il }acid boric (155 mg, 0.732 mmol), carbonat de potasiu (152 mg, 1.10 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (47.7 mg, 0.0732 mmol) s-a introdus într-un tub închis. S-au adăugat 1,4-dioxan (3 mL) şi apă (0.3 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul s-a agitat la 80°C timp de 3 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei şi s-a stins cu apă. Soluţia s-a extras cu EtOAc şi straturile organice au fost combinate şi concentrate. Amestecul a fost purificat cu CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (94.1 mg, randament
47.6%). LCMS (M+H)+ = 541.6.
Etapa 44-2, prepararea metil 4-(6-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirol-2-il}piridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de 4-(6-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirol-2-il} piridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acid carboxilic (94.1 mg, 0.174 mmol) în toluen (1.5 mL) şi MeOH (1 mL) s-a agitat. S-a adăugat cu picătura (diazometil)trimetilsilan (39.8 mg, 0.348 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 30 min. Amestecul s-a stins cu trei picături de AcOH, s-a concentrat şi s-a neutralizat cu NaHCO3 sat (ap). Solidul a fost colectat, spălat cu apă şi uscat pentru a obţine compusul de mai sus (73.6 mg, randament 76.2%). LCMS (M+H)+ = 555.4.
Etapa 44-3, prepararea metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de metil 4-(6-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirol-2-il}piridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilat (73.6 mg, 0.133 mmol) în DCM (0.15 mL) s-a agitat. S-a adăugat TFA (227 mg, 1.99 mmol) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (60.3 mg, randament 100%). LCMS (M+H)+ = 455.0.
Etapa 44-4, prepararea metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1H-pirol-2-il) piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (60.3 mg, 0.133 mmol) şi 60% hidrură de sodiu în ulei mineral (10.6 mg, 0.265 mmol) în DMF (1 mL) s-a agitat la 25°C timp de 30 min. S-a adăugat iodură de metil (37.7 mg, 0.265 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 10 min. Amestecul s-a stins cu apă cu gheaţă şi solidul a fost colectat, clătit cu apă şi uscat pentru a obţine compusul de mai sus (57.5 mg, randament 92.5%). LCMS (M+H)+ = 469.3.
Etapa 44-5, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: O soluţie de metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (57.5 mg, 0.123 mmol) în THF (1.5 mL), MeOH (0.50 mL) şi apă (0.50 mL) s-a agitat. S-a adăugat litiu (I) hidroxid monohidrat (51.5 mg, 1.23 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 16 h. Amestecul a fost concentrat, diluat cu apă şi acidifiat folosind 1N-HCl la pH 3. Solidul a fost colectat, clătit cu apă şi uscat pentru a obţine compusul de mai sus (55.8 mg, randament 100%). LCMS (M+H)+ = 455.3.
Etapa 44-6, prepararea tert-butil N-[3-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}formamido)propil]carbamatului: O soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (55.8 mg, 0.123 mmol), HATU (65.4 mg, 0.172 mmol) şi DIEA (47.6 mg, 0.368 mmol) în DMF (0.2 mL) s-a agitat la 25°C timp de 5 min. S-a adăugat tert-butil N-(3-aminopropil)carbamat (34.2 mg, 0.196 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 10 min. Amestecul a fost purificat folosind CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (43.0 mg, randament 57.3%). LCMS (M+H)+ = 611.3.
Etapa 44-7, prepararea N-(3-aminopropil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de tert-butil N-[3-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}formamido)propil]carbamat (43.0 mg, 0.0704 mmol) în DCM (0.08 mL) s-a agitat. S-a adăugat TFA (120 mg, 1.06 mmol) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (34.9 mg, randament 97.1%). LCMS (M+H)+ = 511.5.
Exemplul 45: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus 1-208)
Etapa 45-1, prepararea metil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]
piperidin-4-carboxilatului:
O soluţie de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acid carboxilic (150 mg, 0.366 mmol) din Etapa 12-3 în toluen (1.5 mL) şi MeOH (1 mL) s-a agitat. S-a adăugat cu picătura (diazometil)trimetilsilan (83.6 mg, 0.732 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 30 min. Amestecul s-a stins cu trei picături de AcOH, s-a concentrat şi s-a neutralizat cu NaHCO3 sat. Solidul a fost colectat, spălat cu apă şi uscat pentru a obţine compusul de mai sus (150 mg, randament 96.4%). LCMS (M+H)+ = 424.3.
Etapa 45-2, prepararea metil 4-(6-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirol-2-il}piridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilatului: Un amestec de metil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilat (150 mg, 0.353 mmol), {1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirol-2-il} acid boric (149 mg, 0.706 mmol), dicarbonat de potasiu (146 mg, 1.06 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (46.0 mg, 0.0706 mmol) s-a introdus într-un tub închis. S-au adăugat 1,4-dioxan (3 mL) şi apă (0.3 mL), s-a barbotat cu azot (g) şi amestecul s-a agitat la 80°C timp de 3 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei şi s-a stins cu apă. Soluţia s-a extras cu EtOAc şi straturile organice au fost combinate şi concentrate. Amestecul a fost purificat cu CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (70.9 mg, randament 36.2%). LCMS (M+H)+ = 555.4.
Etapa 45-3, prepararea metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de metil 4-(6-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-1H-pirol-2-il}piridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilat (70.9 mg, 0.128 mmol) în DCM (0.2 mL) s-a agitat. S-a adăugat TFA (219 mg, 1.92 mmol) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (59.5 mg, randament 102%). LCMS (M+H)+ = 455.3.
Etapa 45-4, prepararea metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1H-pirol-2-il) piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (59.5 mg, 0.131 mmol) şi 60% hidrură de sodiu (20.9 mg, 0.524 mmol) în ulei mineral în DMF (0.5 mL) s-a agitat la 25°C timp de 30 min. S-a adăugat iodură de etil (24.5 mg, 0.157 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 10 min. Amestecul s-a stins cu apă cu gheaţă şi s-a extras cu EtOAc. Straturile organice au fost combinate şi concentrate şi amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (63.2 mg, randament 100%). LCMS (M+H)+ = 483.1.
Etapa 45-5, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-acidului carboxilic: O soluţie de metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (63.2 mg, 0.131 mmol) în THF (0.9 mL), MeOH (0.3 mL) şi apă (0.3 mL) s-a agitat. S-a adăugat litiu (I) hidrat hidroxid (51.5 mg, 1.23 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 16 h. Amestecul a fost concentrat, diluat cu apă şi acidifiat folosind 1N-HCl la pH 3. Solidul a fost colectat, clătit cu apă şi uscat pentru a obţine compusul de mai sus (34.1 mg, randament 55.6%). LCMS (M+H)+ = 469.3.
Etapa 45-6, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (34.1 mg, 0.0728 mmol), HATU (38.7 mg, 0.102 mmol) şi DIEA (28.2 mg, 0.218 mmol) în DMF (0.3 mL) s-a agitat la 25°C timp de 5 min. S-a adăugat (3S)-1-metilpirolidin-3-amină (11.7 mg, 0.116 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 10 min. Amestecul a fost purificat folosind CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (22.6 mg, randament 56.4%). LCMS (M+H)+ = 551.5.
Exemplul 46: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus 1-209)
Etapa 46-1, prepararea 1-benzil-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carbonitrilului: O soluţie de 1-benzil-4-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)piperidin-4-carbonitril (300 mg, 0.910 mmol) din Etapa 6-3 în 1,4-dioxan (3 mL) şi apă (0.3 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund, purjat şi menţinut cu azot (g). S-au adăugat (5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)acid boric (233 mg, 1.36 mmol), carbonat de potasiu (377 mg, 2.73 mmol) şi RuPhos-Pd-G3 (76 mg, 0.091 mmol). Soluţia s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a răcit, s-a stins cu apă (40mL) şi s-a extras cu EtOAc (3x40 mL). Straturile organice au fost combinate, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. Amestecul a fost purificat prin cromatografie în coloană de silicagel cu EtOAc/eter de petrol (1:1) pentru a obţine compusul de mai sus (300 mg, randament 78.4%). LCMS (M+H)+ = 421.2.
Etapa 46-2, prepararea 1-benzil-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acidului carboxilic: O soluţie de 1-benzil-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carbonitril (300 mg, 0.714 mmol) în EtOH (6 mL) şi apă (3 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund. S-a adăugat hidroxid de potasiu (400 mg, 7.13 mmol) şi amestecul s-a agitat la 100°C timp de 24 h. Reacţia s-a stins cu apă (10 mL) şi pH-ul soluţiei a fost ajustat la 6-7 cu 3N-HCl. Soluţia s-a extras cu EtOAc (3x50 mL). Straturile organice au fost uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate pentru a obţine compusul de mai sus (300 mg, randament 95.7%). LC/MS (M+H)+ = 440.2.
Etapa 46-3, prepararea 1-benzil-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de 1-benzil-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-acid carboxilic (300 mg, 0.683 mmol) şi HATU (260 mg, 0.684 mmol) în DMF (3 mL) s-a agitat la 25°C timp de 10 min. S-au adăugat (3S)-1-metilpirolidin-3-amină (82 mg, 0.82 mmol) şi DIEA (265 mg, 2.05 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Reacţia s-a stins cu apă (200 mL) şi s-a extras cu EtOAc (3x200 mL). Straturile organice au fost combinate, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. Amestecul a fost purificat prin cromatografie în coloană de silicagel cu EtOAc/eter de petrol (1: 1) pentru a obţine compusul de mai sus (280 mg, randament 78.6%). LCMS (M+H)+ = 522.3.
Etapa 46-4, prepararea tert-butil 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-carboxilatului: O suspensie de 1-benzil-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3 S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (200 mg, 0.383 mmol), TEA (120 mg, 1.19 mmol), 10%-Pd/C umed (41 mg), Pd(OH)2 (54 mg, 0.38 mmol) şi di-tert-butil dicarbonat (251 mg, 1.15 mmol) în MeOH (10 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund. Balonul a fost spălat cu azot (g) de trei ori şi apoi spălat cu hidrogen (g). Amestecul s-a agitat la 25°C timp de 1 h în hidrogen (g). Soluţia s-a diluat cu MeOH (10 mL) şi s-a filtrat. Filtratul a fost concentrat pentru a obţine compusul de mai sus (180 mg, randament 73%). LCMS (M+H)+ = 532.3.
Etapa 46-5, prepararea 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-
metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de tert-butil 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil}piperidin-1-carboxilat (180 mg, 0.339 mmol) în DCM (3 mL) s-a agitat. S-a adăugat TFA (0.6 mL) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (60 mg, randament 38%). LCMS (M+H)+ = 432.3.
Etapa 46-6, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il }-N-[(3 S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (25 mg, 0.058 mmol) în DMSO (1 mL) s-a agitat într-o fiolă de 8 mL. S-au adăugat DIEA (22 mg, 0.017 mmol) şi 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzonitril (22 mg, 0.12 mmol) şi amestecul s-a agitat la 70°C timp de 1 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (4.1 mg, randament 11%). LCMS (M+H)+ = 601.2.
Exemplul 47: 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus 1-210)
Etapa 47-1, prepararea 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (25 mg, 0.058 mmol) din Etapa 46-5 în toluen (1 mL) s-a agitat într-o fiolă de 8mL, purjată şi menţinută cu azot (g). S-au adăugat carbonat de cesiu (57 mg, 0.17 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzen (28 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (6 mg, 0.006 mmol) şi Xphos (10 mg, 0.012 mmol) şi reacţia s-a agitat la 100°C timp de 16 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (6.5 mg, randament 14%). LCMS (M+H)+ = 594.2.
Exemplul 48: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etillpiperidin-4-carboxamida (compus 1-214)
Etapa 48-1, prepararea etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de etil 2-(6-cloropiridin-3-il)acetat (3.7 g, 19 mmol) şi 18-crown-6 (1.0 g, 3.8 mmol) în DMF (40 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund. Balonul a fost spălat de trei ori cu azot (g) şi răcit la 0°C. S-a adăugat 60%-NaH (2.2 mg, 55 mmol) în ulei mineral şi amestecul s-a agitat la 0°C timp de 0.5 h. S-a adăugat o soluţie de N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amină (7.2 g, 22 mmol) în DMF. Amestecul s-a agitat la 20°C timp de 2 h şi apoi s-a stins cu NH4Cl sat (50 mL). Soluţia rezultată s-a extras cu acetat de etil (3x60 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină (3x30 mL), uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate în vid. Reziduul s-a aplicat pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/eter de petrol (1:3). S-a obţinut compusul de mai sus (4.8 g, 72%). LCMS (M+H)+ = 359.1.
Etapa 48-2, prepararea etil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat clorhidratului: O soluţie de etil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (1.8 g, 5.0 mmol) în DCM (20 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund. S-a adăugat 1-cloroetil carbonocloridat (0.95 g, 6.6 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat pentru a îndepărta DCM. MeOH (20 mL) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat la 70°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat pentru a obţine compusul de mai sus (1.5 g, randament 78%). LCMS (M+H)+ = 269.1.
Etapa 48-3, prepararea etil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]
piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de etil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat clorhidrat (600 mg, 1.6 mmol) în DMSO (6 mL) s-a agitat într-o fiolă de 20 mL. S-au adăugat DIEA (1.0 g, 7.7 mmol) şi 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (400 mg, 2.1 mmol) şi amestecul s-a agitat la 60°C timp de 1 h. Soluţia s-a stins cu apă (30 mL) şi s-a extras cu EtOAc (3x40 mL). Straturile organice au fost combinate, spălate cu soluţie salină (2x30 mL), uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. Amestecul a fost purificat prin cromatografie în coloană de silicagel EtOAc/eter de petrol (1:3) pentru a obţine compusul de mai sus (480 mg, randament 70%). LCMS (M+H)+ = 438.2.
Etapa 48-4, prepararea etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de etil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-carboxilat (200 mg, 0.457 mmol), (2-metoxifenil)acid boric (85 mg, 0.56 mmol), carbonat de potasiu (190 mg, 1.37 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (30 mg, 0.046 mmol) s-a introdus într-un tub închis. S-au adăugat 1,4-dioxan (1 mL) şi apă (0.1 mL) şi amestecul s-a agitat la 100°C timp de 2 h. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi concentrat. Amestecul a fost purificat cu cromatografie în coloană de silicagel folosind EtOAc/eter de petrol (1:3) pentru a obţine compusul de mai sus (94.1 mg, randament 47.6%). LCMS (M+H)+ = 510.5.
Etapa 48-5, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: O soluţie de etil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (150 mg, 0.294 mmol) în EtOH (2 mL) şi apă (0.40 mL) s-a agitat într-o fiolă de 8 mL. S-a adăugat hidroxid de litiu (70 mg, 2.9 mmol) şi amestecul s-a agitat la 60°C timp de 2 h. Amestecul a fost concentrat, diluat cu apă (20 mL) şi neutralizat la pH 6-7 folosind sodiu hidrogen sulfat ap.. Amestecul s-a extras cu EtOAc (3x20 mL) şi straturile organice au fost combinate, spălate cu soluţie salină (2x20 mL), uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate pentru a obţine compusul de mai sus (130 mg, randament 91.7%). LCMS (M+H)+ = 482.3.
Etapa 48-6, prepararea tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-il}formamido)etil]-N-metilcarbamatului: O soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil) fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (70 mg, 0.15 mmol), HATU (60 mg, 0.16 mmol) şi DIEA (70 mg, 0.54 mmol) în DMF (2 mL) s-a agitat într-o fiolă de 8 mL la 20°C timp de 5 min. S-a adăugat tert-butil N-(2-aminoetil)-N-metilcarbamat (35 mg, 0.20 mmol) şi amestecul s-a agitat la 20°C timp de 2 h. Reacţia a fost purificată folosind CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (55 mg, randament 59%). LCMS (M+H)+ = 638.3.
Etapa 48-7, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}formamido)etil]-N-metilcarbamat (55 mg, 0.086 mmol) în DCM (3 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund. S-a adăugat TFA (1.49 g, 13.1 mmol) şi reacţia s-a agitat la 20°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (44.8 mg, randament 89.0%). LCMS (M+H)+ = 538.2.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 48 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-215 511.2 1-216 525.2
Exemplul 49: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamida (compus 1-217)
Etapa 49-1, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: Un amestec de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acid carboxilic (200.0 mg, 0.4881 mmol) din Etapa 12-3, (2-metoxifenil)acid boric (111.2 mg, 0.7321 mmol), carbonat de potasiu (202.3 mg, 1.464 mmol) şi Pd(amphos)Cl2 (69.12 mg, 0.09761 mmol) s-a introdus într-un tub închis. S-au adăugat 1,4-dioxan (3 mL) şi apă (0.3 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul s-a agitat la 90°C timp de 2 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei, s-a stins cu apă şi EtOAc şi s-a acidifiat la pH 2-3 folosind 1N-HCl. Soluţia s-a extras cu EtOAc (2x) şi straturile organice au fost combinate, uscate cu magneziu sulfat anhidru şi concentrate. Amestecul a fost purificat cu CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (113.8 mg, randament 48.43%). LCMS (M+H)+ = 482.3.
Etapa 49-2, prepararea tert-butil (2S)-2-[({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-il}formamido)metil]azetidin-1-carboxilatului: O soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (40.0 mg, 0.0831 mmol), HATU (44.2 mg, 0.116 mmol) şi DIEA (53.7 mg, 0.415 mmol) în DMF (0.2 mL) s-a agitat la 25°C timp de 5 min. S-a adăugat tert-butil (2S)-2-(aminometil)azetidin-1-carboxilat (24.8 mg, 0.133 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 10 min. Reacţia a fost purificată folosind CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (33.8 mg, randament 62.6%). LCMS (M+H)+ = 650.1.
Etapa 49-3, prepararea N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil])piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de tert-butil (2S)-2-[({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}formamido)metil]azetidin-1-carboxilat (33.8 mg, 0.0520 mmol) în DCM (0.06 mL) s-a agitat. S-a adăugat TFA (89.0 mg, 0.780 mmol) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (23.8 mg, randament 83.2%). LCMS (M+H)+ = 550.7.
Etapa 49-4, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidei:
O soluţie de N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxi
fenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (21.4 mg, 0.0389 mmol) în MeOH (3 mL) s-a agitat. S-au adăugat polioximetilenă (24.5 mg, 0.0389 mmol) şi cianoborohidrură de sodiu (24.5 mg, 0.389 mmol) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1.5 h. Reacţia s-a stins cu TFA, s-a neutralizat cu NaHCO3 sat şi s-a extras cu EtOAc (2x). Straturile organice au fost combinate, concentrate şi purificate prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (4.2 mg, 19% randament). LCMS (M+H)+ = 564.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 49 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-232 551.4 1-239 551.5 1-240 551.4 1-241 537.5 1-242 582.4 1-243 582.2 Nr. compus MS (M+H)+ 1-244 564.3 1-249 596.4 1-250 596.4 1-251 563.5 1-252 590.4 1-275 555.4
Exemplul 50: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etillpiperidin-4-carboxamida (compus 1-223)
Etapa 50-1, prepararea 1-tert-butil 4-etil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-1,4-dicarboxilatului: O soluţie de etil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (3.0 g, 11 mmol) din Etapa 48-2, TEA (3.5 g, 35 mmol) şi di-tert-butil dicarbonat (5.0 g, 23 mmol) în DCM s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund, purjat cu azot (g). Amestecul s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie în coloană de silicagel folosind EtOAc/eter de petrol (1:3) pentru a obţine compusul de mai sus (3.5 g, randament 85%). LCMS (M+H)+ = 369.2.
Etapa 50-2, prepararea 1-tert-butil 4-etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1,4-dicarboxilatului: O soluţie de 1-tert-butil 4-etil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-1,4-dicarboxilat (550 mg, 1.49 mmol) în 1,4-dioxan (10 mL) şi apă (1 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund, purjat şi menţinut cu azot (g). S-au adăugat (2-etoxipiridin-3-il)acid boric (500 mg, 2.99 mmol), carbonat de potasiu (600 mg, 4.34 mmol) şi Pd(dtbpf)Cl2 (80 mg, 0.082 mmol) şi amestecul s-a agitat la 100°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie în coloană de silicagel folosind EtOAc/eter de petrol (1:3) pentru a obţine compusul de mai sus (550 mg, randament 81.0%). LCMS (M+H)+ = 456.3.
Etapa 50-3, prepararea etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat trifluoroacetatului: O soluţie de 1-tert-butil 4-etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-1,4-dicarboxilat (550.0 mg, 1.207 mmol) în DCM (5 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund. S-a adăugat TFA (1 mL) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat pentru a obţine compusul de mai sus (600.0 mg, randament 95%). LCMS (M+H)+ = 356.3.
Etapa 50-4, prepararea etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)
fenil] piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxilat trifluoroacetat (550 mg, 1.49 mmol) în toluen (10 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund, purjat şi menţinut cu azot (g). S-au adăugat carbonat de cesiu (1.000 g, 3.069 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzen (300 mg, 1.23 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (60 mg, 0.066 mmol) şi XPhos (60 mg, 0.13 mmol) şi reacţia s-a agitat la 100°C timp de 16 h. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie în coloană de silicagel folosind EtOAc/eter de petrol (1:3) pentru a obţine compusul de mai sus (220 mg, randament 67%). LCMS (M+H)+ = 534.2.
Etapa 50-5, prepararea 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)
fenil]piperidin-4-acidului carboxilic: O soluţie de etil 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-carboxilat (220 mg, 0.425 mmol) în EtOH (10 mL) şi apă (5 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund. S-a adăugat hidroxid de litiu (100 mg, 4.18 mmol) şi amestecul s-a agitat la 60°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat, diluat cu apă (10 mL) şi neutralizat la pH 6-7 folosind sodiu hidrogen sulfat ap.. Amestecul s-a extras cu EtOAc (3x20 mL) şi straturile organice au fost combinate, spălate cu soluţie salină (2x30 mL), uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate pentru a obţine compusul de mai sus (200 mg, randament 96.1%). LCMS (M+H)+ = 490.3.
Etapa 50-6, prepararea tert-butil N-{2-[(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il)formamido]etil}-N-metilcarbamatului: O soluţie de 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-acid carboxilic (60 mg, 0.12 mmol), HATU (60 mg, 0.16 mmol) şi DIEA (60 mg, 0.46 mmol) în DMF (2 mL) s-a agitat într-un balon de 50 mL cu fund rotund la 25°C timp de 20 min. S-a adăugat tert-butil N-(2-aminoetil)-N-metilcarbamat (40 mg, 0.23 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Reacţia a fost purificată folosind CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (40 mg, randament 51%). LCMS (M+H)+ = 646.4.
Etapa 50-7, prepararea 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)
fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamid ditrifluoroacetatului: O soluţie de tert-butil N-{2-[(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il)
formamido]etil}-N-metilcarbamat (40 mg, 0.062 mmol) în DCM (2 mL) s-a agitat. S-a adăugat TFA (1 mL) şi reacţia s-a agitat la 25°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat şi s-au adăugat apă şi acetonitril. Compusul a fost liofilizat pentru a obţine compusul de mai sus (34.4 mg, 72.0% randament). LCMS (M+H)+ = 546.3.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 50 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape. Unele exemple nu necesită deprotejare în etapa finală.
Nr. compus MS (M+H)+ 1-222 560.2 1-224 576.2 1-225 562.3 1-226 559.2 1-227 545.3 1-228 575.2 1-230 561.2 1-254 545.3 Nr. compus MS (M+H)+ 1-255 561.3 1-256 531.3 1-257 547.3 1-271 546.3 1-272 532.3 1-273 562.3 1-274 548.3 1-276 518.3
Exemplul 51: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4R)-4-metoxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamida (compus 1-267)
Etapa 51-1, prepararea metil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de metil 1-benzil-4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (6.01 g, 17.4 mmol) din Etapa 7-1 s-a agitat în DCM (120 mL) într-un balon de 250 ml cu fund rotund. S-a adăugat 1-cloroetil carbonocloridat (7.47 g, 52.3 mmol) şi amestecul s-a agitat la 25°C timp de 4 h. Amestecul a fost concentrat pentru a îndepărta DCM. S-a adăugat MeOH (120 mL) şi amestecul s-a agitat la 70°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat, diluat cu apă, neutralizat cu NaHCO3 sat şi s-a extras cu EtOAc (3x15 mL). Amestecul s-a extras apoi cu 25% IPA în DCM (10x20 mL). Straturile de 25% IPA în DCM au fost combinate, uscate cu sulfat de sodiu anhidru şi concentrate pentru a obţine compusul de mai sus (4.44 g, randament 100%). LCMS (M+H)+ = 255.4.
Etapa 51-2, prepararea metil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]
piperidin-4-carboxilatului: O soluţie de metil 4-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilat (4.44 g, 17.4 mmol) în DMSO (10 mL) s-a agitat într-un tub închis. S-au adăugat 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (4.94 g, 26.1 mmol) şi DIEA (6.76 g, 52.3 mmol) şi amestecul s-a agitat la 90°C timp de 1.5 h. Amestecul s-a diluat cu apă şi s-a extras cu DCM (4x20 mL). Straturile organice au fost combinate, concentrate şi purificate prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (1.71 g, randament 23.1%). LCMS (M+H)+ = 424.3.
Etapa 51-3, prepararea metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de metil 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-carboxilat (1.00 g, 2.37 mmol), 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol (2.21 g, 10.5 mmol), Pd(amphos)Cl2 (754 mg, 1.05 mmol) şi carbonat de potasiu (1.47 g, 10.5 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (25 mL) şi apă (2.5 mL). S-a barbotat cu azot (g) şi amestecul s-a agitat la 90°C timp de 4 h. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (3x). Straturile organice combinate au fost uscate cu MgSO4 anhidru şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană de silicagel folosind EtOAc/hexani (1:3) pentru a obţine compusul de mai sus (412 mg, randament 37.1%) ca un solid maro. LCMS (M+H)+ = 469.5.
Etapa 51-4, prepararea 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)
piridin-3-il]piperidin-4-acidului carboxilic: O soluţie de metil 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-
4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxilat (412 mg, 0.879 mmol) în EtOH (5 mL) şi apă (2.5 mL) s-a agitat într-o fiolă de 40 mL. S-a adăugat litiu(I) hidrat hidroxid (369 mg, 8.79 mmol) şi amestecul s-a agitat la 60°C timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat, diluat cu apă (5 mL) şi acidifiat folosind 1N-HCl la pH 4. Soluţia s-a extras cu EtOAc (3x15 mL) şi straturile organice au fost combinate, spălate cu soluţie salină, uscate cu magneziu sulfat anhidru şi concentrate pentru a obţine compusul de mai sus (394 mg, randament 98.6%). LCMS (M+H)+ = 455.3.
Etapa 51-5, prepararea rac-tert-butil (3R,4S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-amido}-4-metoxipirolidin-1-carboxilatului: O soluţie de 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-acid carboxilic (40.9 mg, 0.0899 mmol), HATU (47.9 mg, 0.126 mmol) şi DIEA (20.7 mg, 0.180 mmol) în DMF (0.25 mL) s-a agitat la 23°C timp de 5 min. S-a adăugat rac-tert-butil (3R,4S)-3-amino-4-metoxipirolidin-1-carboxilat (27.3 mg, 0.135 mmol) şi reacţia s-a agitat la 23°C timp de 30 min. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (49.6 mg, randament 86.4%). LCMS (M+H)+ = 653.5.
Etapa 51-6, prepararea rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3 S,4R)-4-metoxi
pirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidei: O soluţie de rac-tert-butil (3R,4S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-amido}-4-metoxipirolidin-1-carboxilat (49.6 mg, 76.0 mmol) în DCM (0.25 mL) s-a agitat într-o fiolă de 4 mL. S-a adăugat TFA (125 mg, 1.14 mmol) şi reacţia s-a agitat la 23°C timp de 6 h. Amestecul a fost concentrat, neutralizat cu NaHCO3 sat şi s-a extras cu EtOAc (3x10 mL). Straturile organice au fost combinate, uscate cu magneziu sulfat anhidru şi concentrate pentru a obţine compusul de mai sus (38.5 mg, randament 91.7%). LCMS (M+H)+ = 553.0.
Etapa 51-7, prepararea rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4R)-4-metoxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidei:
Un amestec de rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4R)-4-metoxipirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă (38.5 mg, 0.0697 mmol) şi polioximetilenă (41.8 mg, 1.39 mmol) s-a adăugat într-o fiolă de 4 mL. O soluţie de cianoborohidrură de sodiu (43.8 mg, 0.697 mmol) în MeOH (1 mL) s-a adăugat şi reacţia s-a agitat la 23°C timp de 2 h. Reacţia s-a stins cu TFA, s-a neutralizat cu NaHCO3 sat şi s-a extras cu EtOAc (3x15 mL). Straturile organice au fost combinate, concentrate şi purificate prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (22.1 mg, randament 56.0%). LCMS (M+H)+ = 567.4.
Următorii compuşi au fost preparaţi în mod similar cu Exemplul 51 cu înlocuirea corespunzătoare a reactivilor şi substraturilor în diferite etape:
Nr. compus MS (M+H)+ 1-268 567.3 1-269 553.2 1-270 553.2 1-277 569.4 1-278 569.4 1-279 587.3 1-280 587.4
Exemplul 52: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-3-(metilamino)propanamida (compus 2-63)
Etapa 52-1, prepararea 1-benzil-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il)piperidin-4-carbonitrilului: Într-un amestec de 1-benzil-4-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)piperidin-4-carbonitril (3.00 g, 9.10 mmol) din Etapa 6-3, (2-metoxifenil)acid boric (1.66 g, 10.9 mmol), Pd(DTBPF)Cl2 (592.9 mg, 909.8 µmol) şi K2CO3 (3.77 g, 27.3 mmol) într-un tub închis s-au adăugat 1,4-dioxan (30 mL) şi apă (3 mL). S-a barbotat N2 (g) prin amestecul rezultat. Amestecul s-a încălzit apoi la 100°C timp de 2.5 h. Reacţia nu s-a încheiat şi astfel s-au mai adăugat (2-metoxifenil)acid boric (0.3 ec), Pd(DTBPF)Cl2 (0.03 ec) şi K2CO3 (0.3 ec). Reacţia a continuat să se încălzească la 100°C timp de 1.5 h în azot. Amestecul s-a stins cu apă şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate in vacuo şi produsul brut a fost purificat prin CC în fază inversă. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (1.76 g, 48.1%). LCMS (M+H)+ = 402.3.
Etapa 52-2, prepararea 1-benzil-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il)piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o soluţie de 1-benzil-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il)piperidin-4-carbonitril (1.76 g, 4.38 mmol) în EtOH (20 mL) s-au adăugat KOH (2.46 g, 43.8 mmol) şi apă (20 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 100°C timp de 23 h. Reacţia nu s-a încheiat şi astfel s-a mai adăugat KOH (3.3 ec). Reacţia a continuat să se încălzească la 100°C timp de 18 h. Amestecul s-a diluat cu apă şi s-a acidifiat cu 1 N HCl (ap) pentru a obţine pH 5. Solidul a fost colectat prin filtrare în vid, spălat cu apă şi uscat în vid înaintat pentru a obţine compusul de mai sus (1.54 g, 83.7%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 421.4.
Etapa 52-3, prepararea 4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il)piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o soluţie de 1-benzil-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il)piperidin-4-acid carboxilic (500 mg, 1.19 mmol) în MeOH (5 mL) s-au adăugat amoniu format (750 mg, 11.9 mmol) şi Pd/C (540 mg, 238 µmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 80°C timp de 1 h. Amestecul s-a filtrat prin Celite şi filtratul s-a concentrat la uscare pentru a obţine compusul de mai sus (185.6 mg, 47.2%). LCMS (M+H)+ = 331.3.
Etapa 52-4, prepararea 1-(2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)
piridin-3-il)piperidin-4-acidului carboxilic: Într-o soluţie de 4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il)piperidin-4-acid carboxilic (185.6 mg, 561.8 µmol) şi 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitril (159.4 mg, 842.7 µmol) în DMSO (3.5 mL) într-un tub închis s-a adăugat DIEA (0.29 mL, 1.69 mmol). Amestecul s-a încălzit la 90°C timp de 1.5 h. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul de mai sus (101.5 mg, 36.2%) ca un solid alb. LCMS (M+H)+ = 500.1.
Etapa 52-5, prepararea benzil (1-(2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil) piridin-3-il)piperidin-4-il)carbamatului: Într-o soluţie de 1-(2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il)piperidin-4-acid carboxilic (101.5 mg, 203.2 µmol) în toluen (3 mL) în azot s-au adăugat TEA (51 µL, 36.8 µmol) şi difenil fosforazidat (69.9 µL, 325.1 µmol).
Amestecul s-a agitat la tc 1 h. În acest amestec s-a adăugat apoi fenilmetanol (42.3 µL, 406.4 µmol) şi amestecul rezultat s-a încălzit la 100°C timp de 1 h. Reacţia nu s-a încheiat şi astfel s-a mai adăugat fenilmetanol (1 ec). Reacţia a continuat să se încălzească la 100°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu apă (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2X). Straturile organice combinate au fost concentrate in vacuo şi produsul brut a fost purificat prin CC în fază inversă. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul de mai sus (62.2 mg, 50.6%). LCMS (M+H)+ = 605.2.
Etapa 52-6, prepararea 2-(4-amino-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il)piperidin-1-
il)-5-(trifluorometil)benzonitrilului: În benzil (1-(2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)-4-(5-fluoro-6-(2-metoxifenil) piridin-3-il)piperidin-4-il)carbamat (62.2 mg, 103 µmol) s-a adăugat TFA (0.50 mL, 6.5 mmol). Amestecul s-a încălzit la 70°C timp de 10 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul de mai sus (34.6 mg, 71.5%). LCMS (M+H)+ = 471.2.
Etapa 52-7, prepararea tert-butil N-[2-({1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamatului: Într-o soluţie de 3-{[(tert-butoxi)carbonil](metil)amino}acid propanoic (11 mg, 0.054 mmol) şi HATU (19 mg, 0.051 mmol) în DMF (0.5 mL) s-a adăugat DIEA (14 mg, 0.011 mmol). Amestecul s-a agitat la tc 5 min. În 2-{4-amino-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil)benzonitril (17 mg, 0.036 mmol) s-a adăugat soluţia activată de HATU de mai sus. Amestecul rezultat s-a agitat la tc 30 min. Amestecul a fost purificat prin CC în fază inversă. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul de mai sus (9.9 mg, 42%). LCMS (M+H)+ = 656.4.
Etapa 52-8, prepararea N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxi
fenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamidei: Într-o soluţie de tert-butil N-[2-({ 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamoil)etil]-N-metilcarbamat (9.9 mg, 15 µmol) în DCM (0.25 mL) s-a adăugat TFA (12 µL, 0.15 mmol). Amestecul s-a încălzit la 70°C timp de 10 h. Amestecul a fost concentrat la uscare şi reziduul s-a agitat la tc 1.5 h. Reacţia nu s-a încheiat. S-a mai adăugat TFA (12 µL, 0.15 mmol) şi reacţia s-a agitat în continuare la tc 2 h. Amestecul a fost concentrat in vacuo la uscare şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă. Fracţiunile pure au fost combinate şi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul de mai sus (5.7 mg, 68%). LCMS (M+H)+ = 556.3.
Exemplul 53: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-3-(dimetilamino)propanamida (compus 2-62)
Etapa 53-1, prepararea N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidei: Un amestec de N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamidă (5.7 mg, 0.010 mmol) din Etapa 52-8 şi polioximetilenă (6.2 mg, 0.21 mmol) s-a adăugat într-o fiolă de 4 mL. O soluţie de cianoborohidrură de sodiu (6.4 mg, 0.10 mmol) în MeOH (1 mL) s-a adăugat şi reacţia s-a agitat la 23°C timp de 2 h. Reacţia s-a stins cu TFA, s-a neutralizat cu NaHCO3 sat şi s-a extras cu EtOAc (3x15 mL). Straturile organice au fost combinate, concentrate şi purificate prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (3.1 mg, randament 53%). LCMS (M+H)+ = 570.3.
Exemplul 54: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-]6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-]2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamida (compus 1-335)
Etapa 54-1, prepararea metil 4-(6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3- il)piperidin-4-carboxilatului: Într-o soluţie de 1-(tert-butil) 4-metil 4-(6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il)piperidin-1,4-dicarboxilat (100 mg, 226 µmol) din Etapa 41-2 în DCM (1 mL) s-a adăugat TFA (222 mg, 2.26 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat la tc 1 h. Amestecul a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost triturat cu Na2CO3 saturat (ap) (30 mL) şi extras cu DCM (2X). Straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4 anhidru, filtrate şi concentrate in vacuo la uscare pentru a obţine compusul brut de mai sus (96 mg, randament 120%) ca un ulei galben, care s-a folosit în etapa următoare fără altă purificare. LCMS (M+H)+ = 343.4.
Etapa 54-2, prepararea metil 4-(6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-carboxilatului: Într-un amestec de metil 4-(6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il)piperidin-4-carboxilat (80 mg, 0.23 mmol), carbonat de cesiu (0.23 g, 0.71 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil) benzen (85 mg, 0.35 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfan (11 mg, 23 µmol) şi Pd2(dba)3 (21 mg, 23 µmol) s-a adăugat toluen (1 mL) în N2 (g). Suspensia rezultată s-a încălzit la 100°C 4 h. Amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (72 mg, randament 61%) ca un solid galben. LCMS (M+H)+ = 505.4.
Etapa 54-3, prepararea N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-carboxamid bis(2,2,2-trifluoroacetatului):
Într-o soluţie de metil 4-(6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)
piperidin-4-carboxilat (67 mg, 0.13 mmol) în THF (0.05 mL) s-a adăugat N,N-dimetiletilamină (59 mg, 0.66 mmol). Amestecul s-a răcit la -15°C şi apoi s-a adăugat 1M LiHMDS în THF (2.7 mL, 2.7 mmol). Amestecul rezultat s-a agitat la -15°C timp de 1 h. Amestecul s-a stins cu MeOH (2.5 mL) şi produsul brut s-a purificat prin CC în fază inversă pentru a obţine compusul de mai sus (35.8 mg, randament 34%) ca un ulei galben. LCMS (M+H)+ = 561.3.
Exemplul A-1: Compoziţie farmaceutică parenterală
Pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice parenterale adecvate pentru administrare prin injecţie (subcutanată, intravenoasă), se dizolvă 1-100 mg dintr-o sare solubilă în apă a unui compus din Formula (I) sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia în apă sterilă, după care se amestecă cu 10 mL de 0.9% soluţie salină sterilă. Se adaugă opţional şi un tampon adecvat, precum şi acid sau bază opţional(ă) pentru ajustarea pH-ului. Amestecul este încorporat într-o formă de dozaj unitar adecvată pentru administrare prin injecţie.
Exemplul A-2: Soluţie orală
Pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru administrare orală, se adaugă o cantitate suficientă dintr-un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în apă (cu solubilizator(i) opţional(i), soluţie(i) tampon opţională(e) şi excipienţi de mascare a gustului) pentru a obţine o soluţie de 20 mg/mL.
Exemplul A-3: Tabletă orală
O tabletă se prepară amestecând 20-50% din greutate un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, 20-50% din greutate celuloză microcristalină, 1-10% din greutate hidroxipropil celuloză de joasă substituţie şi 1-10% din greutate stearat de magneziu sau alţi excipienţi corespunzători. Tabletele se prepară prin comprimare directă. Greutatea totală a tabletelor comprimate se menţine la 100 - 500 mg.
Exemplul A-4: Capsulă orală
Pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru administrare orală, se amestecă 10-500 mg dintr-un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu amidon sau un alt amestec pulverulent adecvat. Amestecul este încorporat într-o unitate de dozaj orală cum ar fi o capsulă gelatinoasă tare, adecvată pentru administrare orală.
Într-o altă aplicare, se introduc 10-500 mg dintr-un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia într-o capsulă mărimea 4 sau mărimea 1 (hipromeloză sau gelatină tare) şi capsula este închisă.
Exemplul A-5: Compoziţie topică de gel
Pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice topice de gel, se amestecă un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu hidroxipropil celuloză, propilenglicol, izopropil miristat şi alcool purificat USP. Amestecul de gel rezultat este încorporat apoi în recipiente, cum ar fi tuburi, care sunt adecvate pentru administrare topică.
Exemplul B-1: Teste MC2R
Prepararea membranelor:
Fracţiunile membranare brute se prepară din celule CRE-bla-CHO-K1 care exprimă stabil receptor hMC2 şi proteina auxiliară hMRAP (Thermo Fisher). Celulele sunt crescute la 85 - 100% confluenţă pe vase standard de cultură tisulară în medii de creştere GlutaMax DMEM (Gibco) cu următorii aditivi: 10% FBS dializat (Gemini), 0.1 mM NEAA (Gibco), 25 mM HEPES (Gibco), 5µg/mL blasticidin (Goldbio), 100 µg/mL zeocin (Invitrogen), 600 µg/mL higromicină (Goldbio). Pentru prepararea membranelor, celulele sunt răzuite şi colectate în 1X ser fiziologic tamponat cu fosfat Dulbecco (Corning) şi apoi peletizate la 1000 RPM. Peletul celular este reconstituit în tampon de preparare a membranelor (20 mM HEPES, 6 mM MgC12 şi 1 mM EGTA, tablete de inhibitor de protează (Pierce) ajustate la pH 7.4), omogenizat folosind un omogenizator dounce şi fracţiunea membranară rezultată este peletizată prin centrifugare la 12000 RPM. Peletul membranar este resuspendat în tampon de preparare a membranelor, congelat rapid şi depozitat la -80°C pentru utilizare viitoare.
Test de legare pentru protocolul antagoniştilor hMC2:
Testul de legare a membranelor hMC2 utilizează următoarele componente: radiomarcator [125I] ACTH (1-39) Tyr23 (PerkinElmer), sfere PVT SPA acoperite cu aglutinină din germeni de grâu (PerkinElmer), membrane hMC2R brute şi compuşi. Pe scurt membranele hMC2R sunt incubate cu sfere SPA în tampon de testare a legării (50mM HEPES, 5mM MgCl2, 1mM CaCl2, 0.2%BSA, tablete de inhibitor de protează (Pierce) ajustate la pH7.4) înainte de începerea testului. Un răspuns la doză de compus (concentraţia finală a compusului este de obicei 0-10.000nM), membrane SPA şi [125I]ACTH (1-39) Tyr23 la o concentraţie finală de 0.2 nM este aşezat într-o placă de testare cu 96 de godeuri şi incubat 1.5 ore la temperatura camerei. Plăcile de testare sunt citite folosind Top Count NXT şi valorile Ki pentru compuşi se determină folosind o analiză de regresie neliniară GraphPad Prism 6.
Afinităţile de legare ilustrative ale compuşilor selectivi sunt descrise în Tabelul A. potenţele se împart în patru criterii: + înseamnă că Ki este între 1.000 nM şi 10.000 nM; ++ înseamnă că Ki este între 100 nM şi 1.000 nM; +++ înseamnă că Ki este între 10 nM şi 100 nM; ++++ înseamnă că Ki este sub 10 nM.
Tabel A.
Nr. compus Potenţă de legare MC2R 1-1 ++++ 1-2 ++++ 1-3 +++ 1-4 +++ 1-5 +++ 1-6 +++ 1-7 ++++ 1-8 ++++ 1-9 ++++ 1-10 ++++ 1-11 ++++ 1-12 ++++ 1-13 ++++ 1-14 ++++ 1-15 +++ 1-16 ++++ 1-17 ++++ 1-18 ++++ 1-19 ++++ 1-20 ++++ 1-21 ++++ 1-22 ++++ 1-23 ++++ 1-24 ++++ 1-25 +++ 1-26 ++++ 1-27 +++ 1-28 ++++ 1-29 +++ 1-30 ++++ 1-31 ++++ 1-32 +++ 1-33 ++++ 1-34 ++++ 1-35 ++++ 1-36 ++++ 1-37 ++++ 1-38 ++++ 1-39 ++++ 1-40 ++++ 1-41 ++++ 1-42 ++++ 1-43 ++++ 1-44 ++++ 1-45 ++++ 1-46 ++++ 1-47 ++++ 1-48 ++++ 1-51 ++++ 1-52 ++++ 1-53 +++ 1-54 +++ 1-55 ++++ 1-56 ++++ 1-57 ++++ 1-58 ++++ 1-59 ++++ 1-60 ++++ 1-61 ++++ 1-62 ++++ 1-63 ++++ 1-64 ++++ 1-65 +++ 1-66 ++++ 1-67 +++ 1-68 ++++ 1-69 ++++ 1-70 +++ 1-71 ++++ 1-72 ++++ 1-73 ++++ 1-74 ++++ 1-75 ++++ 1-76 ++++ 1-77 ++++ 1-78 ++++ 1-79 ++++ 1-80 ++++ 1-81 ++++ 1-82 ++++ 1-83 ++++ 1-84 +++ 1-85 ++++ 1-86 ++++ 1-87 ++++ 1-88 ++++ 1-89 ++++ 1-90 ++++ 1-91 ++++ 1-92 ++++ 1-93 ++++ 1-94 ++++ 1-95 ++++ 1-96 ++++ 1-97 ++++ 1-98 ++++ 1-99 ++++ 1-100 ++++ 1-101 ++++ 1-102 ++++ 1-103 ++++ 1-104 ++++ 1-105 +++ 1-106 ++++ 1-107 ++++ 1-108 ++++ 1-109 ++++ 1-110 ++++ 1-111 ++++ 1-112 ++++ 1-113 ++++ 1-114 ++++ 1-115 +++ 1-116 ++++ 1-117 ++++ 1-118 ++++ 1-119 ++++ 1-120 ++++ 1-121 ++++ 1-122 ++++ 1-123 ++++ 1-124 ++++ 1-125 ++++ 1-126 ++++ 1-127 ++++ 1-128 ++++ 1-129 +++ 1-130 ++++ 1-131 ++++ 1-132 ++++ 1-133 ++++ 1-134 ++++ 1-135 ++++ 1-136 ++++ 1-137 +++ 1-138 ++++ 1-139 ++++ 1-140 ++++ 1-141 ++++ 1-142 ++++ 1-143 ++++ 1-144 ++++ 1-145 ++++ 1-146 ++++ 1-147 ++++ 1-148 +++ 1-149 ++++ 1-150 +++ 1-151 ++++ 1-152 ++++ 1-153 +++ 1-154 ++++ 1-155 ++++ 1-156 ++++ 1-157 +++ 1-158 ++++ 1-159 +++ 1-160 ++++ 1-161 ++++ 1-162 ++++ 1-163 ++++ 1-164 +++ 1-165 +++ 1-166 ++++ 1-167 ++++ 1-168 ++++ 1-169 ++++ 1-170 ++++ 1-171 ++++ 1-172 ++++ 1-173 ++++ 1-174 ++++ 1-175 ++++ 1-176 +++ 1-177 ++ 1-178 +++ 1-179 ++++ 1-180 ++++ 1-181 +++ 1-182 +++ 1-183 ++++ 1-184 ++ 1-185 ++ 1-186 ++++ 1-187 ++++ 1-188 +++ 1-189 ++++ 1-190 +++ 1-191 +++ 1-192 ++++ 1-193 ++++ 1-194 ++++ 1-195 ++++ 1-196 ++++ 1-197 ++++ 1-198 ++++ 1-199 ++++ 1-200 ++++ 1-201 ++++ 1-202 ++++ 1-203 ++++ 1-204 ++++ 1-205 +++ 1-206 +++ 1-207 ++++ 1-208 ++++ 1-209 ++++ 1-210 ++++ 1-211 ++++ 1-212 ++++ 1-213 ++++ 1-214 ++++ 1-215 ++++ 1-216 ++++ 1-217 ++++ 1-218 ++++ 1-219 ++++ 1-220 ++++ 1-221 +++ 1-222 ++++ 1-223 ++++ 1-224 ++++ 1-225 ++++ 1-226 ++++ 1-227 ++++ 1-228 ++++ 1-229 +++ 1-230 ++++ 1-231 ++++ 1-232 ++++ 1-233 +++ 1-234 +++ 1-235 +++ 1-236 ++++ 1-237 ++++ 1-238 ++++ 1-239 +++ 1-240 +++ 1-241 ++++ 1-242 ++++ 1-243 ++++ 1-244 ++++ 1-245 ++++ 1-246 ++++ 1-247 ++++ 1-248 ++++ 1-249 ++++ 1-250 ++++ 1-251 +++ 1-252 +++ 1-253 ++++ 1-254 ++++ 1-255 ++++ 1-256 ++++ 1-257 ++++ 1-258 ++++ 1-259 +++ 1-260 ++++ 1-261 ++++ 1-262 ++++ 1-263 +++ 1-264 +++ 1-265 ++++ 1-266 ++++ 1-267 ++++ 1-268 ++++ 1-269 ++++ 1-270 ++++ 1-271 ++++ 1-272 ++++ 1-273 ++++ 1-274 ++++ 1-275 ++++ 1-276 ++++ 1-277 ++++ 1-278 ++++ 1-279 ++ 1-280 ++ 1-281 ++++ 1-282 ++++ 1-283 ++++ 1-284 ++++ 1-285 ++++ 1-286 ++++ 1-287 ++++ 1-288 ++++ 1-289 ++++ 1-290 ++++ 1-291 ++++ 1-292 ++++ 1-293 ++++ 1-294 +++ 1-295 ++++ 1-296 ++++ 1-297 ++++ 1-298 ++++ 1-299 ++++ 1-300 ++++ 1-301 ++++ 1-302 ++++ 1-303 ++++ 1-304 ++++ 1-305 ++++ 1-306 ++++ 1-307 ++++ 1-308 ++++ 1-309 ++++ 1-310 ++++ 1-311 ++++ 1-312 ++++ 1-313 ++++ 1-314 ++++ 1-315 ++++ 1-316 ++++ 1-317 ++++ 1-318 ++++ 1-319 ++++ 1-320 ++++ 1-321 ++++ 1-322 ++++ 1-323 ++++ 1-324 ++++ 1-325 ++++ 1-326 ++++ 1-327 +++ 1-328 +++ 1-329 ++++ 1-330 +++ 1-331 ++++ 1-332 ++++ 1-333 ++++ 1-334 ++++ 1-335 ++++ 2-1 +++ 2-2 +++ 2-3 +++ 2-4 ++++ 2-5 ++++ 2-6 ++++ 2-7 ++++ 2-8 ++++ 2-9 ++++ 2-10 ++++ 2-11 +++ 2-12 +++ 2-13 +++ 2-14 +++ 2-15 +++ 2-16 +++ 2-17 +++ 2-18 ++++ 2-19 ++++ 2-20 ++++ 2-21 ++++ 2-22 ++++ 2-23 ++++ 2-24 ++++ 2-25 ++++ 2-26 ++++ 2-27 ++++ 2-28 ++++ 2-29 ++++ 2-30 ++++ 2-31 ++++ 2-32 ++++ 2-33 ++++ 2-34 ++++ 2-35 ++++ 2-36 ++++ 2-37 ++++ 2-38 ++++ 2-39 ++++ 2-40 ++++ 2-41 ++++ 2-42 ++++ 2-43 ++++ 2-44 ++++ 2-45 ++++ 2-46 ++++ 2-47 ++++ 2-48 ++++ 2-49 ++++ 2-50 ++++ 2-51 ++++ 2-52 ++++ 2-53 ++++ 2-54 ++++ 2-55 ++++ 2-56 ++++ 2-57 ++++ 2-58 ++++ 2-59 +++ 2-60 ++++ 2-61 ++++ 2-62 ++++ 2-63 ++++

Claims (18)

1. Un compus din Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde: RA este fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 5 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc; Ra, Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, - OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Ra, Rb şi Rc este substituită cu una sau mai multe grupe R6; sau o Ra şi o Rb, când sunt prezente pe atomi adiacenţi ai RA, se iau împreună cu atomii intermediari care leagă Ra de Rb pentru a forma un carbociclu monociclic cu 5 până la 6 membri sau heterociclu monociclic cu 5 până la 6 membri, unde carbociclul sau heterociclul este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe R6; unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, - C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; RB este un fenil nesubstituit sau substituit sau heteroaril cu 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2, 3 sau 4 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf; Rd, Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, - OR4, -CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, -C(=O)N(R4)2, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rd, Re şi Rf este substituită cu una sau mai multe grupe R6; unde, dacă Rd, Re sau Rf este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, - C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; X1 este CR11 sau N; X2 este CR12 sau N; X3 este CR13 sau N; X4 este CR14 sau N; R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, halogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6cicloalchil nesubstituit sau substituit, -CN, -OR4, -SR4, - CO2R4, -C(=O)N(R4)2 sau -N(R4)2; M este -(C=O)-, -NR3-, -O-, -S-, -SO2-, *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR3-, *-O-(C=O)NR3-, *-NR3-(C=O)O-, -NR3-(C=O)NR3-, *-NR3(SO2)-, *-SO2NR3- sau heterociclu cu 5 membri, unde * indică punctul de ataşare de R1; R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, -(C1-C6 alchil)-(C3-C6 cicloalchil) nesubstituit sau substituit sau -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, -S(=O)R7, - S(=O)2R7, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2; fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit sau C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit; fiecare R4 este selectat în mod independent din grupul constând din hidrogen, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, aril nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit; sau două R4 se iau împreună cu atomul de azot de care sunt ataşate pentru a forma un heterociclu monociclic cu 3 până la 6 membri nesubstituit sau substituit; fiecare R5 este selectat în mod independent din grupul constând din hidrogen, C1-C6 alchil substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, aril nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit; fiecare R6 reprezintă în mod independent hidrogen, halogen, C1-C4alchil nesubstituit sau substituit, C1-C4alcoxi nesubstituit sau substituit, C1-C4fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C4fluoroalcoxi nesubstituit sau substituit, carbociclu monociclic nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -CN, -OH, -CO2R5, - CH2CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -C(=O)N(R4)OR5, -CH2C(=O)N(R4)2, -N(R4)2, -CH2N(R4)2, -C(R5)2N(R4)2, -NR4C(=O)R5, -CH2NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)N(R5)2, -NR4C(=O)N(R4)2, C(R5)=N(R4)-OR5, -SR5, -S(=O)R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2; şi fiecare R7 este selectat în mod independent din grupul constând din C1-C6 alchil substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6fluoroalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit şi heteroaril nesubstituit sau substituit.
2. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde: M este -NR3-, -O-, *-NR3-(C=O)-, *-(C=O)-NR3-, *-O-(C=O)NR3-, *-NR3-(C=O)O- sau -NR3-(C=O)NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1; şi fiecare R3 reprezintă în mod independent hidrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 sau -CH(CH3)2.
3. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde compusul are structura din Formula (IIa) sau Formula (IIb) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
unde:
şi
4. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde compusul are structura din Formula (IVa) sau o sare sau un solvat acceptabil farmaceutic al acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N.
5. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde compusul are structura din Formula (VI) sau o sare sau un solvat acceptabil farmaceutic al acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
6. Compusul conform revendicării 5 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde compusul are structura din Formula (VIa), Formula (VIc), Formula (VIb), Formula (VId), Formula (VIIb) sau Formula (VIIe) sau o sare sau un solvat acceptabil farmaceutic al acestuia:
unde V este CH, CRa, CRb sau N; şi W este CH, CRd, CRe sau N.
7. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-6 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde: R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, - NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2; sau R1 este heterociclu cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S; sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N; sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S.
8. Compusul conform revendicării 7 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde: R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N; sau R1 este heterociclu cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S; sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S.
9. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-8 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde: X1 este CH, CF sau N; X2 este CH, CF sau N; X3 este CH, CF sau N; şi X4 este CH, CF sau N; de preferinţă unde: X1 este N; X2 este CH; X3 este CH sau CF; şi X4 este CH.
10. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-9 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde: Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, -N(R4)2, - C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit şi C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Ra este substituită cu una sau mai multe grupe R6; Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, - CN, -N(R4)2, -C(=O)R7, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rb şi Rc este substituită cu una sau mai multe grupe R6; unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, - C(=O)R7 sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit; Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, -CN, -N(R4)2, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit, C3-C6 cicloalchil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril monociclic nesubstituit sau substituit şi heteroaril biciclic nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rd este substituită cu una sau mai multe grupe R6; şi Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogen, -OR4, - CN, -N(R4)2, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 fluoroalchil nesubstituit sau substituit şi C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit; unde, dacă Rd, Re sau Rf este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, - C(=O)R7 sau C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit; de preferinţă unde: Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, - CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2F, - CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil; Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, - OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3 şi -CH2CH2N(CH3)2; unde, dacă Ra, Rb sau Rc este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, - C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, - CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2NHCH3 şi -CH2CH2N(CH3)2; Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, - CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropil nesubstituit sau substituit, ciclobutil nesubstituit sau substituit, ciclopentil nesubstituit sau substituit, ciclohexil nesubstituit sau substituit, C2-C7 heterocicloalchil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit, heteroaril monociclic nesubstituit sau substituit şi heteroaril biciclic nesubstituit sau substituit, unde oricare grupă substituită a Rd este substituită cu una sau mai multe grupe R6; şi Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CN, -OH, -OCH3 şi -OCH2CH3; unde, dacă Rd, Re sau Rf este ataşată de atomul N al unui heteroaril, atunci este hidrogen, - C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, - CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2NHCH3 şi -CH2CH2N(CH3)2.
11. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde: RA este piridinil nesubstituit sau substituit, fenil nesubstituit sau substituit sau pirolil nesubstituit sau substituit, unde dacă RA este substituit, atunci RA este substituit cu 1 sau 2 grupe selectate dintre Ra, Rb şi Rc; RB este fenil nesubstituit sau substituit sau piridinil nesubstituit sau substituit, unde dacă RB este substituit, atunci RB este substituit cu 1, 2 sau 3 grupe selectate dintre Rd, Re şi Rf; X1 este CH sau N; X2 este CH sau N; X3 este CR13 sau N; X4 este CH sau N; M este *-NR3-(C=O)- sau *-(C=O)-NR3-, unde * indică punctul de ataşare de R1; R11, R12, R13 şi R14 reprezintă fiecare în mod independent hidrogen, F, Cl, -CH3, CF3, -CN, -OR4 sau - N(R4)2; R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau - OR5; sau R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit; sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N; sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N; de preferinţă unde: RA este
unde V este CH sau N; Ra este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, - CH3, CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; şi Rb şi Rc sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, -CH3, - CH2F, CHF2, -CF3, -CN şi -OCH3; RB este
unde W este CH sau N; Rd este selectat din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, - CH3, CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), C(CH3)3, -CH2F, -CHF2 şi -CF3; Re şi Rf sunt selectate în mod independent din grupul constând din hidrogen, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, CHF2, -CF3, -CN, -OH şi -OCH3; X1 este CH sau N; X2 este CH sau N; X3 este CH, CF sau N; X4 este CH sau N; M este *-NH-(C=O)- sau *-(C=O)-NH-, unde * indică punctul de ataşare de R1; R1 este C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C6 alchil nesubstituit sau substituit, heterociclu monociclic nesubstituit sau substituit, -N(R4)2, -OR5, -CN, -CO2R5, -C(=O)N(R4)2, -SR5, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, - NR4C(=O)R5, -NR4SO2R7, -SO2R7 sau -SO2N(R4)2; sau R1 este heterociclu cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-4 atomi N şi 0 sau 1 atom O sau S; sau R1 este C2-C7 heterocicloalchil cu punţi interne nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N; sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde heterocicloalchil este un heterocicloalchil cu 4, 5 sau 6 membri monociclic nesubstituit sau substituit conţinând 1-2 atomi N.
12. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-11 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde: R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde oricare grupă substituită a R1 este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C4 alchil, -N(R4)2 sau - OR5; sau R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit; sau R1 este -(C1-C6 alchil)-(C2-C7 heterocicloalchil) nesubstituit sau substituit, unde C2-C7 heterocicloalchil este un azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit; de preferinţă unde: R1 este azetidinil nesubstituit sau substituit, pirolidinil nesubstituit sau substituit sau piperidinil nesubstituit sau substituit; sau R1 este C1-C6 heteroalchil nesubstituit sau substituit conţinând 1 atom N, unde dacă R1 este nesubstituit sau substituit, atunci este substituit cu unul sau mai mulţi halogeni, C1-C4 alchil, - N(R4)2 sau -OR5.
13. Un compus conform revendicării 1 reprezentând: 1-1: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-2: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-3: N-(2-aminoetil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-carboxamidă; 1-4: N-[(2R)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-carboxamidă; 1-5: N-(3-aminopropil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil] piperidin-4-carboxamidă; 1-6: N-[(2S)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il) fenil]piperidin-4-carboxamidă; 1-7: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[2-(metilamino) etil] piperidin-4-carboxamidă; 1-8: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-carboxamidă; 1-9: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-10: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-11: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-12: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-13: N-(2-aminoetil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-14: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-15: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4- {2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-16: N-[(2S)-2-aminopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-17: N-[(2R)-2-amino-3-hidroxipropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-18: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă; 1-19: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă; 1-20: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-21: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-22: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[3,3'-bipiridin]-6-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-23: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-24: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} -N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-25: 3-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil} piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamidă; 1-26: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} -N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-27: 3-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]carbamoil} piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamidă; 1-28: N-[(2S)-2-amino-3-hidroxipropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-29: 1-[2-cloro-6-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-30: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-31: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-32: 1-(2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamidă; 1-33: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-1-[4-(trifluorometil) fenil] piperidin-4-carboxamidă; 1-34: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-35: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-1-[5-(trifluorometil) piridin-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-36: 1-(4-acetil-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-37: 1-[2-ciano-4-(difluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-38: 1-[4-ciano-2-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-39: 1-[2-ciano-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-40: 1-(2,4-dicianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-41: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S,4S)*-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-42: 1-[3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} -N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-43: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-44: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2R)-3-hidroxi-2-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă; 1-45: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-46: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R,4R)*-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-47: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-3-hidroxi-2-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă; 1-48: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-51: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-52: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1- metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-53: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-54: 4-[6-(1-benzofuran-7-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-55: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4- {6-[2-(hidroximetil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-56: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-57: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-58: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-59: 1-[2-ciano-4-(1,1-difluoroetil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-60: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-61: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-62: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-63: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-propoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-64: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-65: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3,5-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-66: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-67: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-4-il) piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-68: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-69: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxi-5-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-70: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-71: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-{6-[2-(trifluorometoxi) fenil]piridin-3-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-72: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxi-3-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-73: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-74: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-fluorofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-75: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-76: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă; 1-77: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-{6-[2-(trifluorometil)fenil] piridin-3-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-78: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-79: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(metoximetil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-80: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-metoxitiofen-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-81: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-82: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-83: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-84: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(1,1-difluoroetil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-85: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2'-(difluorometoxi)-[2,3'-bipiridin]-5-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-86: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-87: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-88: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-89: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-90: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-91: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-92: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il) piperidin-4-carboxamidă; 1-93: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il) piperidin-4-carboxamidă; 1-94: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă; 1-95: 1-(2,4-diclorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il] piperidin-4-carboxamidă; 1-96: 1-(2-ciano-4-fluorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-97: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-98: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-99: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-100: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-101: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-102: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-103: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-104: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-105: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(4-metilpirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-106: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-107: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2-(2-etoxipiridin-3-il)pirimidin-5-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-108: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-109: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N- [(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-110: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-111: 1-(4-cloro-2-ciano-6-fluorofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-112: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-113: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-114: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-115: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-116: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfuran-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-117: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-propilfenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-118: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-119: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-120: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metilfuran-3 -il)piridin-3 -il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-121: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-ciclopropilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-122: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-123: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-124: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-125: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-126: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-127: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-128: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-129: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-fluoro-2-hidroxifenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-130: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxi-5-metilfenil)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-131: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-132: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-133: 1-[2-ciano-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-134: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-135: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3- il)piperidin-4-carboxamidă; 1-136: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă; 1-137: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(cianometil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-138: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(4-metiltiofen-3-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-139: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-140: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă; 1-141: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} -N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-142: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-143: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-144: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-145: 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-146: 4-[6-(2-acetiltiofen-3-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-147: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etiltiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-148: 4-[6-(2-ciano-3-fluorofenil)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-149: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(3-metil-1,2-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-150: 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-151: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{6-[2-(difluorometil)fenil]piridin-3-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-152: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-pirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-153: 4-[6-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-154: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{5'-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-155: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-156: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etilfenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-157: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-metil-1,2-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-158: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-ciclopropil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-159: 4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-1-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-160: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-161: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3- il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-162: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-163: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-164: 4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-1-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-165: 1-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-166: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-167: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxitiofen-3-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-168: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-169: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-170: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-171: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-172: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- {2'-etil-[2,3'-bipiridin]-5-il} -N-[(3 S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-173: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-174: 4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-175: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-176: 4-{[2,2'-bipiridin]-5-il}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-177: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3'-metil-[2,2'-bipiridin]-5-il}-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-178: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3'-metoxi-[2,2'-bipiridin]-5-il} -N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-179: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-180: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-181: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2'-(difluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-182: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(5-ciclopropil-1,3-oxazol-4-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-183: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-184: etil (3S)-3-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-amido}pirolidin-1-carboxilat; 1-185: N-[(3S)-1-acetilpirolidin-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-186: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-187: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1- metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-188: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-189: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxichinolin-3-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-190: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indol-7-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-191: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-192: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-193: 4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-194: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-195: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-196: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-197: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[3-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă; 1-198: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-199: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-200: 4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-201: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-202: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-203: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-204: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-205: N-(3-aminopropil)-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-206: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[3-(metilamino)propil]piperidin-4-carboxamidă; 1-207: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-208: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-etil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-209: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-210: 4-{3,5'-difluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-211: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă; 1-212: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-213: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2- metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-214: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-215: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-216: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-217: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1- metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-218: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-219: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-carboxamidă; 1-220: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piperidin-4-carboxamidă; 1-221: N-{1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-il}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-222: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-carboxamidă; 1-223: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă; 1-224: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-225: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă; 1-226: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-carboxamidă; 1-227: 4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă; 1-228: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-229: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-230: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă; 1-231: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2R)-pirolidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-232: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2R)-1-metilpirolidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-233: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1S,3S)-3-aminociclobutil]piperidin-4-carboxamidă; 1-234: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1R,3R)-3-aminociclobutil]piperidin-4-carboxamidă; 1-235: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-236: N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-237: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4S)-4-fluoropirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-238: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-fluoropirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-239: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N- [(1S,3S)-3-(dimetilamino)ciclobutil]piperidin-4-carboxamidă; 1-240: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1R,3R)-3-(dimetilamino)ciclobutil]piperidin-4-carboxamidă; 1-241: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-242: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-243: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-244: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2R)-1-metilazetidin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-245: N-[2-(azetidin-1-il)etil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-246: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoropirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-247: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4R)-4-fluoropirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-248: N-[2-(azetidin-1-il)etil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-249: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-250: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-251: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(1S,2S,4R)-7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-252: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[(1S,2S,4R)-7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-253: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S)-1,3-dimetilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-254: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-255: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-256: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă; 1-257: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă; 1-258: rac-N-[(1R,2S)-2-aminociclopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-259: rac-N-[(1R,2R)-2-aminociclopropil]-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-260: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-261: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-262: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{3-[(dimetilamino)metil]oxetan-3-il}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-263: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-264: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4S)-4-(dimetilamino)oxolan-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-265: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{2-[etil(metil)amino]etil}-4-[6-(1-metil-1H- pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-266: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{2-[ciclopropil(metil)amino]etil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-267: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4R)-4-metoxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-268: rac-1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-metoxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-269: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3R,4R)-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-270: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(3S,4S)-4-hidroxi-1-metilpirolidin-3-il]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-271: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-272: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2- (metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-273: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-274: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil] piperidin-4-carboxamidă; 1-275: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-276: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-277: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il] metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-278: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il] metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-279: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2S)-4,4-difluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-280: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-{[(2R)-4,4-difluoro-1-metilpirolidin-2-il]metil}-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-281: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-282: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-283: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-284: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă; 1-285: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-286: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-287: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-288: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-289: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă; 1-290: 4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-291: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5- fluoropiridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-292: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-293: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-294: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-295: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-296: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-297: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-298: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-299: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-300: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă; 1-301: 4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-302: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-303: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{3-fluoro-2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-304: N-[2-(dimetilamino)etil]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-305: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-306: 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-307: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-308: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-309: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-310: 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-311: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[2-(metilamino)etil]piperidin-4-carboxamidă; 1-312: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă; 1-313: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-314: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-315: 4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-316: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-317: N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2- fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă; 1-318: 1-(2,4-diclorofenil)-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-319: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-320: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-321: 4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-322: 1-(2,4-diclorofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-323: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-324: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-325: 1-(4-cloro-2-cianofenil)-N-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-326: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-(metilamino)propan-2-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-327: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2S)-4- metilmorfolin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-328: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-329: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(3R)-4-metilmorfolin-3-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-330: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-{[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metil}piperidin-4-carboxamidă; 1-331: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]piperidin-4-carboxamidă; 1-332: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2S)-2-(dimetilamino)propil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-333: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)propil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-334: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(2R)-2-(dimetilamino)-3-hidroxipropil]-4-{2'-etoxi-3-fluoro-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-carboxamidă; 1-335: N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il]-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxamidă; 2-1: 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-1-il}-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-2: 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il N-[2-(dimetilamino)etil]carbamat; 2-3: 3-amino-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}propanamidă; 2-4: 3-amino-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il}propanamidă; 2-5: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il} -3-(metilamino)propanamidă; 2-6: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il}pirolidin-3-carboxamidă; 2-7: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidev; 2-8: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin- 4-il}pirolidin-3-carboxamidă; 2-9: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; 2-10: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă; 2-11: (2S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-2-carboxamidă; 2-12: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin -3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamat; 2-13: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin -3-il)fenil]piperidin-4-il}carbamat; 2-14: 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-15: 2-(4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-4-{[2-(metilamino)etil]amino}piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzonitril; 2-16: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă; 2-17: (2R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)fenil]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-2-carboxamidă; 2-18: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamat; 2-19: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree; 2-20: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree; 2-21: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il} piperidin-4-il}-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxamidă; 2-22: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}carbamat; 2-23: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)azetidin-1-carboxamidă; 2-24: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-3-(metilamino)pirolidin-1-carboxamidă; 2-25: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamidă; 2-26: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamidă; 2-27: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; 2-28: (3S)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; 2-29: (3R)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; 2-30: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-3-(dimetilamino) propanamidă; 2-31: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il]-2-(dimetilamino) acetamidă; 2-32: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă; 2-33: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; 2-34: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}- 2-(dimetilamino)acetamidă; 2-35: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă; 2-36: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă; 2-37: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-1-metilazetidin-3-carboxamidă; 2-38: N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-2-(dimetilamino) acetamidă; 2-39: (3S)-N-[1-(4-cloro-2-cianofenil)-4-{2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il]-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; 2-40: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-{2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă; 2-41: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat; 2-42: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat; 2-43: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree; 2-44: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-il}pirolidin-3-carboxamidă; 2-45: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-il}-1-metilazetidin-3-carboxamidă; 2-46: (3S)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; şi 2-47: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3- il]piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; 2-48: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(1-metil-1H-pirol-2-il)piridin-3-il] piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree; 2-49: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat; 2-50: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat; 2-51: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree; 2-52: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree; 2-53: (3S)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat; 2-54: (3R)-1-metilpirolidin-3-il N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat; 2-55: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]uree; 2-56: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]uree; 2-57: 2-(dimetilamino)etil N-{ 1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil) piridin-3-il]piperidin-4-il}carbamat; 2-58: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-[2-(dimetilamino)etil]uree; 2-59: 1-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(1-metilazetidin-3-il)uree; 2-60: (3R)-N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-il}-1-metilpirolidin-3-carboxamidă; 2-61: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamidă; 2-62: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă; 2-63: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-il}-3-(metilamino)propanamidă; 2-64: N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[6-(2-etoxipiridin-3-il)piridazin-3-il] piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
14. Un compus care este N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il] piperidin-4-il}-3-(dimetilamino)propanamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
15. Compusul conform revendicării 14, unde compusul este N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(dimetilamino) propanamida.
16. Compusul conform revendicării 14, unde compusul este o sare acceptabilă farmaceutic a N-{1-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-4-[5-fluoro-6-(2-metoxifenil)piridin-3-il]piperidin-4-il}-3-(dimetilamino) propanamidei.
17. O compoziţie farmaceutică ce cuprinde un compus conform oricăreia din revendicările 1-16 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
18. Un compus conform oricăreia din revendicările 1-16 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în tratarea sindromului Cushing, sindromului Cushing ectopic, hiperplaziei adrenale congenitale (CAH) sau pentru reducerea secreţiei hormonului adrenocorticotrop (ACTH) la un mamifer.
MDE20221202T 2019-12-18 2020-12-11 Antagoniști ai receptorilor de melanocortină subtip-2 (MC2R) piperidină gem-disubstituiţi și utilizări ale acestora MD4077307T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962949854P 2019-12-18 2019-12-18
PCT/US2020/064493 WO2021126693A1 (en) 2019-12-18 2020-12-11 Gem-disubstituted piperidine melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD4077307T2 true MD4077307T2 (ro) 2025-09-30

Family

ID=76477827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20221202T MD4077307T2 (ro) 2019-12-18 2020-12-11 Antagoniști ai receptorilor de melanocortină subtip-2 (MC2R) piperidină gem-disubstituiţi și utilizări ale acestora

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP4556067A3 (ro)
JP (2) JP7672406B2 (ro)
KR (1) KR20220129553A (ro)
CN (1) CN115335369B (ro)
AU (1) AU2020407016A1 (ro)
BR (1) BR112022012033A2 (ro)
CA (1) CA3164117A1 (ro)
DK (1) DK4077307T3 (ro)
ES (1) ES3031394T3 (ro)
FI (1) FI4077307T3 (ro)
HU (1) HUE071813T2 (ro)
IL (2) IL321386A (ro)
MA (1) MA58049B1 (ro)
MD (1) MD4077307T2 (ro)
MX (1) MX2022007439A (ro)
PL (1) PL4077307T3 (ro)
PT (1) PT4077307T (ro)
SI (1) SI4077307T1 (ro)
WO (1) WO2021126693A1 (ro)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202012071TA (en) 2018-06-05 2021-01-28 Crinetics Pharmaceuticals Inc Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
EP4054583A4 (en) 2019-11-07 2023-10-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MELANOCORTIN SUBTYPE 2 RECEPTOR (MC2R) ANTAGONISTS AND THEIR USES
EP4603142A3 (en) 2019-12-23 2025-08-27 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic piperidine melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
JP2024510260A (ja) 2021-03-19 2024-03-06 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． 疾患の治療のためのメラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニスト
WO2023219952A1 (en) * 2022-05-10 2023-11-16 Radionetics Oncology, Inc. Melanocortin type 2 receptor (mc2r) targeted therapeutics and uses thereof
GB202302629D0 (en) 2023-02-23 2023-04-12 Omass Therapeutics Ltd MC2R modulator compounds
WO2024175928A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 Omass Therapeutics Limited Mc2r modulator compounds
GB202302618D0 (en) 2023-02-23 2023-04-12 Omass Therapeutics Ltd MC2R modulator compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003505435A (ja) 1999-06-04 2003-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン
IL161717A0 (en) 2001-11-26 2004-09-27 Schering Corp Piperidine-based mch antagonists for treatment of obesity and cns disorders
JP2005534632A (ja) * 2002-05-10 2005-11-17 ニューロクライン バイオサイエンセズ， インコーポレイテッド メラノコルチンレセプターリガンドとしての置換ピペラジン
US20050192286A1 (en) * 2003-10-22 2005-09-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2005047253A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
CA2606288A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
SG11202012071TA (en) * 2018-06-05 2021-01-28 Crinetics Pharmaceuticals Inc Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
EP4054583A4 (en) * 2019-11-07 2023-10-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MELANOCORTIN SUBTYPE 2 RECEPTOR (MC2R) ANTAGONISTS AND THEIR USES
EP4603142A3 (en) * 2019-12-23 2025-08-27 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic piperidine melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220129553A (ko) 2022-09-23
WO2021126693A1 (en) 2021-06-24
EP4077307B1 (en) 2025-03-12
HUE071813T2 (hu) 2025-09-28
AU2020407016A1 (en) 2022-07-07
EP4077307A1 (en) 2022-10-26
ES3031394T3 (en) 2025-07-08
US20230135560A1 (en) 2023-05-04
PL4077307T3 (pl) 2025-07-14
IL321386A (en) 2025-08-01
EP4077307A4 (en) 2024-01-17
EP4556067A3 (en) 2025-07-30
BR112022012033A2 (pt) 2022-10-11
CA3164117A1 (en) 2021-06-24
EP4556067A2 (en) 2025-05-21
IL293941B2 (en) 2025-11-01
DK4077307T3 (da) 2025-05-26
MA58049B1 (fr) 2025-06-30
CN115335369B (zh) 2024-07-02
SI4077307T1 (sl) 2025-07-31
PT4077307T (pt) 2025-06-03
FI4077307T3 (fi) 2025-05-25
IL293941B1 (en) 2025-07-01
JP2023509310A (ja) 2023-03-08
IL293941A (en) 2022-08-01
JP2025124630A (ja) 2025-08-26
JP7672406B2 (ja) 2025-05-07
CN115335369A (zh) 2022-11-11
MX2022007439A (es) 2022-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4077307B1 (en) Gem-disubstituted piperidine melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
US12479828B2 (en) Melanocortin subtype-2 receptor (MC2R) antagonists and uses thereof
TWI841768B (zh) 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
JP7657792B2 (ja) メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
US12492181B2 (en) Gem-disubstituted piperidine melanocortin subtype-2 receptor (MC2R) antagonists and uses thereof
HK40081495B (en) Gem-disubstituted piperidine melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
HK40081495A (en) Gem-disubstituted piperidine melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
EA048803B1 (ru) Гем-дизамещенные пиперидиновые антагонисты меланокортинового рецептора 2 подтипа (mc2r) и их применения
EA045243B1 (ru) Антагонисты рецептора меланокортина 2 подтипа (mc2r) и пути их применения