MD335Z

MD335Z - Method for preparing the neck of uterus for induction of delivery in pregnants with prolonged pregnancy

Info

Publication number: MD335Z
Application number: MDS20100194A
Authority: MD
Inventors: Родика КАТРИНИЧ; Валентин ФРИПТУ; Лариса КАТРИНИЧ
Original assignee: Родика КАТРИНИЧ
Priority date: 2010-11-19
Filing date: 2010-11-19
Publication date: 2011-10-31
Also published as: MD335Y

Abstract

Invenţia se referă la medicină, în special la obstetrică şi poate fi utilizată pentru pregătirea colului uterin pentru inducerea travaliului la gestantele cu sarcină mai mare de 41 săptămâni.Esenţa invenţiei constă în aceea că se administrează tablete de Nitroglicerină retard, în fornixul posterior al vaginului, în doză de 2,6…7,8 mg o dată în 12 ore, de 1…3 ori.The invention relates to medicine, especially to obstetrics and can be used to prepare the cervix for labor induction in pregnant women over 41 weeks of age. in a dose of 2.6 ... 7.8 mg once in 12 hours, 1 ... 3 times.

Description

Invenţia se referă la medicină, în special la obstetrică şi poate fi utilizată pentru maturaţia colului uterin cu scop de iniţiere a travaliului la gestantele cu sarcină mai mare de 41 săptămâni. The invention relates to medicine, in particular to obstetrics, and can be used for cervical ripening for the purpose of initiating labor in pregnant women with a pregnancy greater than 41 weeks.

Reglarea maturării colului prezintă un sistem multifactorial şi încă insuficient cunoscut până în prezent. În practica obstetricală se utilizează mai multe procedee de maturare a colului uterin, cu scop de iniţiere a travaliului. Ele se divizează în metode mecanice şi medicamentoase, de asemenea pot fi menţionate şi cele alternative, cum ar fi: mixturile din plante medicinale, mecanismul cărora nu se cunoaşte definitiv până în prezent, stimularea sânilor, ce facilitează secreţia oxitocinei din lobul posterior al hipofizei şi actul sexual, care stimulând colul uterin mecanic, induce secreţia locală de prostaglandine (PG), iar pe de altă parte, însăşi sperma umană conţine prostoglandine responsabile de pregătirea colului către naştere. The regulation of cervical ripening is a multifactorial system that is still insufficiently known to date. In obstetric practice, several cervical ripening procedures are used to initiate labor. They are divided into mechanical and drug methods, and alternative methods can also be mentioned, such as: herbal mixtures, the mechanism of which is not yet fully known, breast stimulation, which facilitates the secretion of oxytocin from the posterior pituitary gland, and sexual intercourse, which mechanically stimulates the cervix and induces the local secretion of prostaglandins (PG), and on the other hand, human sperm itself contains prostaglandins responsible for preparing the cervix for labor.

Este cunoscută metoda de desprindere a polului inferior al membranelor sacului amniotic, care se efectuează zilnic sau de 2…3 ori pe săptămână. Dezlipirea membranelor potenţează pregătirea colului uterin şi iniţiază travaliul, probabil prin creşterea sintezei de PG [1]. The method of detaching the lower pole of the membranes of the amniotic sac is known, which is performed daily or 2…3 times a week. Detachment of the membranes enhances the preparation of the cervix and initiates labor, probably by increasing the synthesis of PG [1].

Dezavantajele metodei date constau în disconfortul suportat de gravide, rareori sângerări mici şi riscul de rupere a membranelor amniotice. The disadvantages of this method include the discomfort experienced by pregnant women, rarely minor bleeding, and the risk of rupture of the amniotic membranes.

Este cunoscută metoda de dilatare mecanică cu ajutorul dilatatoarelor de natură sintetică - Dilapan, Gipan, Lamicel. Acestea prezintă nişte sonde de 2…4 mm în diametru şi 60…65 mm în lungime. Dilatatoarele sintetice sunt din polimeri chimic şi biologic inerţi, cu o capacitate higroscopică înaltă. Sondele menţionate sunt introduse în canalul cervical. Datorită capacităţii lor higroscopice, ele absorb secretul cervical, umflându-se considerabil şi acţionând astfel radial asupra canalului cervical [2]. The method of mechanical dilation using synthetic dilators is known - Dilapan, Gipan, Lamicel. They have probes 2…4 mm in diameter and 60…65 mm in length. Synthetic dilators are made of chemically and biologically inert polymers, with a high hygroscopic capacity. The mentioned probes are inserted into the cervical canal. Due to their hygroscopic capacity, they absorb the cervical secretion, swelling considerably and thus acting radially on the cervical canal [2].

Totuşi, dilatatoarele se utilizează limitat din cauza riscului de dezvoltare a infecţiei ascendente, condiţionată de aflarea îndelungată a lor în canalul cervical. However, dilators are of limited use due to the risk of developing ascending infection, caused by their prolonged presence in the cervical canal.

Metodele mecanice descrise mai sus, prin excitarea colului induc reacţia de sinteză ulterioară a PG E2 endogene, care ulterior declanşează procesul de destabilizare a structurii colagenului, având şi efect de relaxare asupra musculaturii netede, însă utilizarea lor este redusă din cauza unor dezavantaje majore. The mechanical methods described above, by exciting the cervix, induce the subsequent synthesis reaction of endogenous PG E2, which subsequently triggers the process of destabilizing the collagen structure, also having a relaxing effect on smooth muscle, but their use is reduced due to major disadvantages.

Printre metodele medicamentoase de maturare a colului uterin se numără: preparatele din grupa PG E2, analogii sintetici ai PG E1. Among the medicinal methods of ripening the cervix are: preparations from the PG E2 group, synthetic analogues of PG E1.

Prostaglandinele sunt nişte reglatori locali, care acţionează în locul formării lor. Locul esenţial de sinteză a PG prezintă membranele fetale (amnionul şi corionul) şi membrana deciduală. În amnion şi corion se formează PG E2, iar în membrana deciduală şi miometru se sintetizează PG F2α. În acelaşi timp, PG fetală E2 şi cea maternă F2α, diferă după acţiunea lor. Prima acţionează îndeosebi la nivelul colului uterin şi determină debutul travaliului, iar tipul doi de PG contractă tot uterul. De asemenea, PG acţionează şi asupra tonusului vaselor şi sistemului de hemostază. Ele micşorează agregarea componenţilor sangvini, posedă o acţiune de vasodilatare şi ameliorează microcirculaţia, pe când PG F2α posedă o acţiune de vasospasm, înrăutăţeşte microcirculaţia şi creşte coagularea sangvină. Prostaglandins are local regulators that act at the site of their formation. The essential site of PG synthesis is the fetal membranes (amnion and chorion) and the decidual membrane. PG E2 is formed in the amnion and chorion, and PG F2α is synthesized in the decidual membrane and myometrium. At the same time, fetal PG E2 and maternal PG F2α differ in their action. The first acts mainly on the cervix and determines the onset of labor, and the second type of PG contracts the entire uterus. PG also acts on the tone of the vessels and the hemostasis system. They reduce the aggregation of blood components, have a vasodilating effect and improve microcirculation, while PG F2α has a vasospasm effect, worsens microcirculation and increases blood coagulation.

Sinteza PG este sporită de către cortizolul fetal şi matern care acţionează asupra membranelor fetale şi deciduale prin edemaţiere, descuamarea şi degenerarea lor, de asemenea activând lisosomii şi structurile enzimatice. Are loc formarea momentană a acidului arahidonic şi cascada de sinteză a PG E2 şi F2α, care la rândul lor stimulează sinteza şi eliberarea de oxitocină din hipofiza maternă şi fetală. PG synthesis is enhanced by fetal and maternal cortisol which acts on fetal and decidual membranes by edematizing, desquamating and degenerating them, also activating lysosomes and enzymatic structures. There is a momentary formation of arachidonic acid and the synthesis cascade of PG E2 and F2α, which in turn stimulate the synthesis and release of oxytocin from the maternal and fetal pituitary.

Mecanismele de acţiune a PG sunt următoarele: sincronizează contractilitatea uterului, asigură acumularea ionilor de Ca2+, stimulează formarea de α-adrenoreceptori, măresc sinteza de oxitocină şi stimulează secreţia de catecolamine, chinine, inhibă oxitocinaza. The mechanisms of action of PG are as follows: they synchronize uterine contractility, ensure the accumulation of Ca2+ ions, stimulate the formation of α-adrenoreceptors, increase the synthesis of oxytocin and stimulate the secretion of catecholamines, kinins, and inhibit oxytocinase.

Este cunoscută metoda de maturare a colului uterin prin utilizarea PG E2, care posedă proprietatea de a modifica caracteristicile mecanice ale colului independent de activitatea corporală. Preparatele ce conţin PG E2 utilizate ca remediu de pregătire a colului uterin către naştere şi de iniţiere a travaliului reprezintă una din cele mai răspândite metode aprobate în practica obstetricală. Aceste preparate sunt livrate în formă de gel pentru administrare intracervicală, în formă tabletată pentru administrare vaginală sau în formă de pesarii [3]. The method of ripening the cervix using PG E2, which has the property of modifying the mechanical characteristics of the cervix independently of bodily activity, is known. Preparations containing PG E2 used as a remedy for preparing the cervix for birth and initiating labor are one of the most widely approved methods in obstetric practice. These preparations are delivered in the form of a gel for intracervical administration, in tablet form for vaginal administration, or in the form of pessaries [3].

Eficacitatea acestor preparate în ce priveşte pregătirea colului uterin se estimează la 80…83%. Cu toate acestea, prin aplicarea lor s-a stabilit că ele acţionează nu numai la nivelul cervixului, ci pot cauza hiperstimularea uterului, cu însemnate reacţii adverse pentru pacientele cu cicatrice pe uter sau la cele cu un risc de detresă respiratorie fetală. Administrarea acestora poate duce la apariţia unor complicaţii foarte severe, cum ar fi: discoordonarea travaliului, dezlipirea placentei normal inserate şi hipoxia fătului. Aceste complicaţii în cazul sarcinii supramature agravează şi mai mult starea fătului şi evoluţia sarcinii, crescând rata intervenţiilor obstetricale, a morbidităţii şi mortalităţii perinatale şi materne. The effectiveness of these preparations in terms of cervical preparation is estimated at 80…83%. However, their application has been established that they act not only on the cervix, but can cause uterine hyperstimulation, with significant adverse reactions for patients with uterine scars or those at risk of fetal respiratory distress. Their administration can lead to the appearance of very severe complications, such as: labor dyscoordination, detachment of the normally inserted placenta and fetal hypoxia. These complications in the case of overmature pregnancy further worsen the condition of the fetus and the course of pregnancy, increasing the rate of obstetric interventions, perinatal and maternal morbidity and mortality.

Este cunoscută metoda de maturare a colului uterin prin utilizarea PG E1, şi anume a Misoprostolului. Forma de administrare poate fi per os sau intravaginală. La utilizarea per os a preparatului se administrează în doza de 50 µg la fiecare şase ore, doza sumară nu trebuie să depăşească 200 µg. La administrarea intravaginală se utilizează doza de 25 µg sau 50 µg [4]. The method of ripening the cervix using PG E1, namely Misoprostol, is known. The form of administration can be oral or intravaginal. When using the preparation orally, it is administered in a dose of 50 µg every six hours, the total dose should not exceed 200 µg. When using intravaginal administration, a dose of 25 µg or 50 µg is used [4].

Dezavantajele metodei menţionate de maturare constau în aceea că s-a dezvoltat un travaliu discoordonat însoţit de hipoxia intrauterină a fătului. În general, studii în ce priveşte utilizarea PG E1 pentru pregătirea colului uterin către naştere şi iniţierea travaliului la momentul actual sunt insuficiente, ceea ce limitează utilizarea pe larg a acestui preparat în practica obstetricală. The disadvantages of the mentioned maturation method are that uncoordinated labor has developed, accompanied by intrauterine hypoxia of the fetus. In general, studies regarding the use of PG E1 for preparing the cervix for labor and initiating labor are currently insufficient, which limits the widespread use of this preparation in obstetric practice.

Problema pe care o rezolvă prezenta invenţie constă în elaborarea unei metode de maturare a colului uterin pentru iniţierea travaliului la gestantele cu sarcină prolongată, care ar înlătura dezavantajele metodelor cunoscute cu minimum de complicaţii pentru mamă şi făt, cu scopul de a realiza naşterea per vias naturalis, la pacientele ce au indicaţii pentru iniţierea travaliului, în vederea diminuării morbidităţii şi mortalităţii perinatale, materne şi de reducere a ratei intervenţiilor chirurgicale cezariene. The problem solved by the present invention consists in developing a method of ripening the cervix for the initiation of labor in pregnant women with prolonged pregnancy, which would eliminate the disadvantages of known methods with a minimum of complications for the mother and fetus, in order to achieve birth per vias naturalis, in patients who have indications for the initiation of labor, in order to reduce perinatal and maternal morbidity and mortality and to reduce the rate of cesarean section surgeries.

Esenţa invenţiei constă în aceea că se administrează tablete de Nitroglicerină retard, în fornixul posterior al vaginului, în doză de 2,6…7,8 mg o dată în 12 ore, de 1…3 ori. Doza preferenţială de Nitroglicerină retard este de 5,2 mg. The essence of the invention consists in administering retard Nitroglycerin tablets, in the posterior fornix of the vagina, in a dose of 2.6…7.8 mg once every 12 hours, 1…3 times. The preferential dose of retard Nitroglycerin is 5.2 mg.

Rezultatul invenţiei constă în minimizarea complicaţiilor pentru mamă şi făt după iniţierea travaliului şi realizarea unei naşteri per vias naturalis, diminuarea morbidităţii şi mortalităţii perinatale, materne şi reducerea ratei intervenţiilor chirurgicale cezariene. The result of the invention consists in minimizing complications for the mother and fetus after the initiation of labor and achieving a vaginal birth, reducing perinatal and maternal morbidity and mortality, and reducing the rate of cesarean section surgeries.

Vârsta cuprinsă între 20…30 ani, sedentarismul, prezenţa unei anamneze ginecologice şi obstetricale agravate, prezenţa patologiilor extragenitale, evoluţia sarcinii prezente pe un fundal de risc de întrerupere a sarcinii, prezenţa predispoziţiei genetice de sarcină prolongată sau a „supramaturării habituale” sunt criteriile ce le caracterizează pe pacientele din lotul de studiu şi de fapt reprezintă factorii de risc pentru apariţia sarcinii supramature. Age between 20…30 years, sedentary lifestyle, the presence of an aggravated gynecological and obstetric history, the presence of extragenital pathologies, the evolution of the pregnancy present against a background of risk of pregnancy termination, the presence of genetic predisposition to prolonged pregnancy or "habitual overmaturation" are the criteria that characterize the patients in the study group and in fact represent the risk factors for the occurrence of overmature pregnancy.

La o sarcină matură se determină prezenţa sistemului de implicare a oxidului nitric (ON) endogen în uterul şi cervixul uman, ţesut care răspunde la ON, cu relaxarea ulterioară a muşchilor netezi. Stimularea secreţiei de ON are loc atât în maturaţia fiziologică a colului uterin, cât şi în cea farmacologică, prin administrarea substituenţilor, cum ar fi şi nitroglicerina, administrate intravaginal sau intracervical. Substituenţii de ON au avantaje, şi anume nu posedă efecte adverse majore asupra fătului şi mamei, în comparaţie cu PG, nu cauzează hiperstimulare uterină, suferinţă fetală sau chiar ruperea uterului. In a mature pregnancy, the presence of the endogenous nitric oxide (NO) system in the human uterus and cervix is determined, a tissue that responds to NO, with subsequent relaxation of smooth muscles. Stimulation of NO secretion occurs both in the physiological maturation of the cervix and in the pharmacological one, by the administration of substitutes, such as nitroglycerin, administered intravaginally or intracervically. NO substitutes have advantages, namely, they do not have major adverse effects on the fetus and mother, compared to PG, they do not cause uterine hyperstimulation, fetal distress or even uterine rupture.

Inducerea naşterii poate fi definită ca o intervenţie scopul căreia este de a iniţia artificial contracţiile uterine, care vor duce la dilatarea progresivă şi eficace a cervixului şi naşterea fătului. Inducerea travaliului nu implică o singură intervenţie, ci un complex de acţiuni, în funcţie de starea mamei şi a fătului. Metoda optimală de inducere a naşterii trebuie să fie eficientă şi să nu producă hiperstimularea uterului sau alte reacţii adverse majore. Starea colului uterin poate prezice reuşita inducerii şi durata naşterii, deoarece iniţierea travaliului trebuie efectuată doar pe un col uterin matur şi cu condiţii locale favorabile unei naşteri pe cale vaginală. Induction of labor can be defined as an intervention whose purpose is to artificially initiate uterine contractions, which will lead to progressive and effective dilation of the cervix and delivery of the fetus. Induction of labor does not involve a single intervention, but a complex of actions, depending on the condition of the mother and the fetus. The optimal method of induction of labor must be effective and not produce uterine hyperstimulation or other major adverse reactions. The condition of the cervix can predict the success of induction and the duration of labor, because induction of labor should only be performed on a mature cervix and with local conditions favorable to vaginal delivery.

Sarcina prolongată evoluează cu un deficit local de ON, de PG E2, de estradiol şi oxitocină, însă cu menţinerea blocului progesteronic, fapt ce condiţionează întârzierea sau/şi dereglarea procesului de maturaţie a colului uterin şi ulterior a celui de declanşare a travaliului. Oxidul nitric participă în procesul de maturaţie a colului uterin, iar aplicarea locală a donatorilor lui, în cazul nostru a nitroglicerinei, face să crească concentraţia acestuia şi duce la declanşarea şi desfăşurarea acestui proces. Efectul Nitroglicerinei în maturaţia colului uterin comparativ cu misoprostolul este mai lent, dar mai efectiv. Nitroglicerina cu acţiune retard administrată în fornixul posterior al vaginului cu scop de maturaţie a colului uterin nu are impact negativ asupra hemodinamicii materne şi asupra stării intrauterine a fătului. Prolonged pregnancy evolves with a local deficit of ON, PG E2, estradiol and oxytocin, but with the maintenance of progesterone block, which causes the delay or/and dysregulation of the process of cervical maturation and subsequently of the process of labor induction. Nitric oxide participates in the process of cervical maturation, and the local application of its donors, in our case nitroglycerin, increases its concentration and leads to the initiation and development of this process. The effect of Nitroglycerin in cervical maturation compared to misoprostol is slower, but more effective. Nitroglycerin with delayed action administered in the posterior fornix of the vagina for the purpose of cervical maturation does not have a negative impact on maternal hemodynamics and on the intrauterine state of the fetus.

Pacientele incluse în studiu au fost divizate în două loturi: The patients included in the study were divided into two groups:

Lotul 1 (de control) - 187 paciente cu sarcină prolongată, la care pentru maturarea colului uterin s-a administrat analogul sintetic al PG E1 - Misoprostol în doză de 25 µg (formă tabletată, în fornixul posterior, o priză la 12 ore), preparat utilizat în acest scop până în prezent, fiind inclus în Protocolul Naţional de îngrijire şi tratament în Obstetrică şi Neonatologie. Group 1 (control) - 187 patients with prolonged pregnancy, who were administered the synthetic analogue of PG E1 - Misoprostol in a dose of 25 µg (tablet form, in the posterior fornix, one dose every 12 hours) for cervical ripening, a preparation used for this purpose to date, being included in the National Protocol for care and treatment in Obstetrics and Neonatology.

Lotul 2 (experimental) - 187 paciente cu sarcină prolongată, la care cu scop de maturare a colului uterin s-a administrat Nitroglicerina, ca donator de ON, formă de tablete, preparat utilizat cu aşa scop pentru prima dată în Republica Moldova. S-au administrat trei doze diferite de preparat pentru a determina dozajul optim, cu minimum de reacţii adverse, fapt ce a condiţionat divizarea lotului 2 în trei subloturi de paciente, drept criteriu de divizare servind masa corporală a pacientelor: Group 2 (experimental) - 187 patients with prolonged pregnancy, who were administered Nitroglycerin as an ON donor, in tablet form, for the purpose of cervical ripening, a preparation used for this purpose for the first time in the Republic of Moldova. Three different doses of the preparation were administered to determine the optimal dosage, with minimal adverse reactions, which conditioned the division of group 2 into three subgroups of patients, as a division criterion serving the body weight of the patients:

• Sublotul a - 52 paciente, la care s-au administrat 2,6 mg, • Sublot a - 52 patients, who were administered 2.6 mg,

• Sublotul b - 71 paciente, la care s-au administrat 5,2 mg, • Sublot b - 71 patients, who were administered 5.2 mg,

• Sublotul c - 64 paciente, la care s-au administrat 7,8 mg de Nitroglicerină cu acţiune retard, formă tabletată, în fornixul posterior, o priză la 12 ore. • Subgroup c - 64 patients, who were administered 7.8 mg of delayed-release Nitroglycerin, tablet form, in the posterior fornix, one dose every 12 hours.

Nitroglicerina în doză de 5,2 şi 7,8 mg este optimală şi mai efectivă în încercarea de maturaţie a colului uterin decât doza de 2,6 mg, însă în sublotul, la care s-a administrat doza de 7,8 mg, au avut loc mai multe reacţii adverse, complicaţii şi mai multe operaţii cezariene. Deci, putem afirma că doza optimală de nitroglicerină rămâne cea de 5,2 mg. Nitroglycerin in doses of 5.2 and 7.8 mg is optimal and more effective in attempting to ripen the cervix than the 2.6 mg dose, but in the subgroup that received the 7.8 mg dose, more adverse reactions, complications, and cesarean sections occurred. Therefore, we can state that the optimal dose of nitroglycerin remains 5.2 mg.

Creşterea concentraţiei locale a oxidului nitric, la nivelul colului uterin, este însoţită de creşterea concentraţiei PG E2, estradiolului, oxitocinei şi diminuarea concentraţiei progesteronului, substanţe care la fel au un rol în procesul de maturaţie cervicală. Nitroglicerina cu acţiune retard în doză de 5,2 mg, administrată în fornixul posterior al vaginului, o priză la 12 ore, maturizează colul uterin în 24…36 ore, iar la necesitate, în funcţie de maturaţia colului, poate fi administrată până la trei ori, peste fiecare 12 ore. The increase in local nitric oxide concentration at the cervical level is accompanied by an increase in PG E2, estradiol, oxytocin and a decrease in progesterone concentration, substances that also play a role in the cervical maturation process. Nitroglycerin with delayed action in a dose of 5.2 mg, administered into the posterior fornix of the vagina, one dose every 12 hours, matures the cervix in 24…36 hours, and if necessary, depending on the maturation of the cervix, can be administered up to three times, every 12 hours.

1. Bygdeman M., Marions L., Swahn M. Pregnancy termination. Steroids. 2000, p. 801-805 1. Bygdeman M., Marions L., Swahn M. Pregnancy termination. Steroids. 2000, p. 801-805

2. Gelber S., Sciscione A. Mechanical methods of cervical ripening and labor induction. Clin. Obstet. Gynecol., 2006, p. 642-657 2. Gelber S., Sciscione A. Mechanical methods of cervical ripening and labor induction. Clin. Obsessed. Gynecol., 2006, p. 642-657

3. Rechberger T., Abramson S.R., Woessner J.F. Jr. Onapristone and prostaglandin E2 induction of delivery in the rat in late pregnancy: a model for the analysis of cervical softening. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, p. 719-723 3. Rechberger T., Abramson S.R., Woessner J.F. Jr. Onapristone and prostaglandin E2 induction of delivery in the rat in late pregnancy: a model for the analysis of cervical softening. I have. J. Obstet. Gynecol., 1996, p. 719-723

4. Аксененко В.А., Никольская Т.Н. Применение мизопростола для подготовки к родам. Материалы Российского форума «Мать и Дитя», Москва, 2001, с. 10-17 4. Aksenenko V.A., Nikolskaya T.N. Application of misoprostol for childbirth preparation. Materials of the Russian Forum «Mother and Child», Moscow, 2001, p. 10-17

Claims

1. Method of preparing the cervix for labor induction in pregnant women with prolonged pregnancy, which consists of administering Nitroglycerin retard tablets into the posterior fornix of the vagina, in a dose of 2.6…7.8 mg once every 12 hours, 1…3 times.

2. Method according to claim 1, wherein the preferential dose of Nitroglycerin retard is 5.2 mg.