LU87176A1 - DERIVATIVES OF 1,3-DIOXOLANNE AND 1,3-DIOXANNE AND THEIR USE AS MEDICAMENTS - Google Patents
DERIVATIVES OF 1,3-DIOXOLANNE AND 1,3-DIOXANNE AND THEIR USE AS MEDICAMENTS Download PDFInfo
- Publication number
- LU87176A1 LU87176A1 LU87176A LU87176A LU87176A1 LU 87176 A1 LU87176 A1 LU 87176A1 LU 87176 A LU87176 A LU 87176A LU 87176 A LU87176 A LU 87176A LU 87176 A1 LU87176 A1 LU 87176A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- tolyl
- signifies
- compound
- formula
- tert
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
. -Q-7 1 a nGRAND-DUCHÊ DE LUXEMBOURG. -Q-7 1 a nGRAND-DUCHÊ DE LUXEMBOURG
Brevet N° QlJL............î. F VPatent No QlJL ............ î. F V
du .......m................... · m Monsieur le 'Ministre gSpëgb de l’Économie et des Classes Moyennes Titre délivré :........................................ Service de la Propriété Intellectuelle LUXEMBOURG EPA ΕΡΟΌΕΒ i'X'l* rdog,J: * / Demande de Brevet d’Inventio&-06- 1988of ....... m ................... · m Mister 'Minister gSpëgb of the Economy and the Middle Classes Title delivered: .... .................................... Intellectual Property Service LUXEMBOURG EPA ΕΡΟΌΕΒ i'X'l * rdog, J: * / Inventio Patent Application & -06- 1988
Qjj <. Ό * " ~"θ8 f ! ANL.Qjj <. Ό * "~" θ8 f! ANL.
I. RequêteI. Request
La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, . φ représentée par îÿiônsieur Louis ËÏ&ÏNGER, avocat, (demeurant à Luxembourg, agissant'ën'"sâ'qüaH^......................................................................................................................................................The so-called company: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, CH-4002 Basel, Switzerland,. φ represented by îÿiônsieur Louis ËÏ & ÏNGER, lawyer, (residing in Luxembourg, acting ën '"sâ'qüaH ^ ........................... .................................................. .................................................. .......................
........ .................................................-..................................................................................................................................................................................................................... (2) dépose(nt) ce .....19.DDrgua±r.e.-Y.ing.t-.b,u.it_________________________ (3) à .X\ws!.s*........heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..............................................................................................................................................................,·.................................................................................................................. (4) Dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne et leur utilisation_____________ ................................................................................................................................................................................................ .......................................... .......-.......................................... .................................................. .................................................. .................................................. ..................... (2) remove (s) this ..... 19.DDrgua ± re-Y.ing.t-.b, u .it _________________________ (3) at .X \ ws! .s * ........ hours, at the Ministry of the Economy and the Middle Classes, in Luxembourg: 1. this request for obtaining a invention patent concerning: ............................................ .................................................. .................................................. .............., · .................................. .................................................. .............................. (4) Derivatives of 1,3-dioxolane and 1,3-dioxane and their use_____________ .................................................. .................................................. ................ .................................................. ..................
2. la délégation de pouvoir, datée de........................................................ le ...1.6.....mars...,. 1.9 88________ 3. la description en langue___________française...............................de l’invention en deux exemplaires; 4.............LU.........planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...23.....mar.s.....l.9.8.8............................................................................................................................................................................................................................2. the delegation of power, dated ......................................... ............... on ... 1.6 ..... March ...,. 1.9 88________ 3. the description in French ___________ language ............................... of the invention in two copies; 4 ............. LU ......... drawing boards, in two copies; 5. the receipt of the taxes paid to the Luxembourg Registration Office on ... 23 ..... Tue ..... l.9.8.8 ........... .................................................. .................................................. .................................................. .................................................. .........
................................ZZIZ...........................................................................................................................................................................................................— (5) revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)...............brevet.........................................................déposée(sJX8âÇ(7) aux Etats-Unis d'Amérique____________________________________ le 1 avril 1987 sous le no. 34118........................................................................................................................................ (8) au nom de Je^rey Nadelson, 12 Benedict Crescent , Denville NJ 07834, USA ^ élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ..1J.1.,_„_____________ rue Albert Unden 2652 Luxembourg..............................................................................................................................(10) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à................................................................mois. (11)................................ ZZIZ ................. .................................................. .................................................. .................................................. ....................................— (5) claim) for the above patent application priority one (or more) request (s) for (6) ............... patent .................... ..................................... filed (sJX8âÇ (7) in the United States of America ____________________________________ April 1, 1987 under No. 34118 ......................................... .................................................. ............................................. (8) in the name de Je ^ rey Nadelson, 12 Benedict Crescent, Denville NJ 07834, USA ^ elect (elect) for him (her) and, if appointed, for his proxy, in Luxembourg .J.1., _ „_____________ rue Albert Unden 2652 Luxembourg ................................................. .................................................. ........................ ... (10) requests (s) the grant of a patent for the invention for the subject described and represented in the abovementioned appendices, - with postponement of this grant to ............ .................................................. ..month. (11)
Le mandataire....................................The agent....................................
....................................................................
SJ II. Procès-verbal de Dépôt •^fnTsnsditP HpmanHp de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : _ /1 /<λ . ......."'OS R y\& Ministre à Àl\ heures I ï ^ | de 1^caoa^ et ùà, Classes Moyennes, U || X /P-d.SJ II. Procedure for filing • ^ fnTsnsditP HpmanHp of invention patent has been filed with the Ministry of Economy and Middle Classes, Intellectual Property Service in Luxembourg, dated: _ / 1 / <λ. ....... "" OS R y \ & Minister at At l \ hours I ï ^ | of 1 ^ caoa ^ and ùà, Middle Classes, U || X / P-d.
\\\^// A /\\\ ^ // A /
v ÿj·.. J7 IXv ÿj · .. J7 IX
f /*1 jf Ί·\ A 68007 ^ 1/f / * 1 jf Ί · \ A 68007 ^ 1 /
Ls f (1) Nom, prénom, firme, adresse — (2) s’il a lieu «représenTé’par .:.» agissant en quaUté de mandataire — (3) date du dépôt » « «n tontes lettres — Ml titre de l’invention — IS\ noms et adresses — (61 brevet, certificat d’addition, modèle d’utilité — (71 / . · 600-7054 REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet Er aux Etats Unis d'Amerique Du 1 avril 1987 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d’une demande deLs f (1) Last name, first name, company, address - (2) if applicable "represenTé'par.:." acting as agent - (3) date of filing "" "n all letters - Miss title of invention - IS \ names and addresses - (61 patent, certificate of addition, utility model - (71 /. · 600-7054 CLAIM OF PRIORITY of the patent application Er in the United States of America From April 1, 1987 BRIEF DESCRIPTION filed in support of a request for
BREVET D'INVENTIONPATENT
auat
LUXEMBOURGLUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.in the name of: SANDOZ S.A.
pour: Dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne et leur utilisation comme médicamentsfor: Derivatives of 1,3-dioxolane and 1,3-dioxane and their use as medicaments
La présente invention a pour objet l'utilisation en thérapeutique de dérivés du 1,3-dioxolanne et du 1,3-dioxanne disubstitués en position 2 comme médicaments .The present invention relates to the use in therapy of derivatives of 1,3-dioxolane and 1,3-dioxane disubstituted in position 2 as medicaments.
L'invention concerne en particulier l'utilisation en thérapeutique des composés de formule IThe invention relates in particular to the therapeutic use of the compounds of formula I
0 0 3 H-ÎCHJn0 0 3 H-ÎCHJn
OUOR
c m dans laquelle m signifie 1 ou 2, n signifie 1 ou 2,c m in which m signifies 1 or 2, n signifies 1 or 2,
Ri signifieRi means
Cri3 ' CHj a) -'j -W.®»' b) V! ch3 '“z’q -C(CjHs )3 ou adajnantyle ; p signifie 0, 1, 2, 3 ou 4, q signifie 1, 2, 3 ou 4 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position méta ou para, comme médicaments.Cri3 'CHj a) -'j -W.® ”' b) V! ch3 '“z’q -C (CjHs) 3 or adajnantyle; p signifies 0, 1, 2, 3 or 4, q signifies 1, 2, 3 or 4 and R2 signifies hydrogen or a methyl, phenyl or benzyl group and the methyl group of the tolyl residue is in the meta or para position, as medication.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.The compounds of formula I have interesting pharmacological properties and can therefore be used therapeutically as medicaments.
Les composés de formule I exercent en particulier une activité anti-diabétique comme il ressort 2 des essais d'hypoglycémie aigus et chroniques pratiqués sur des rats de souche Sprague-Dawley. Les rats, âgés de 2 à 3 mois et pesant de 250 à 280 g, sont maintenus dans une pièce à une température ambiante contrôlée de 22-23°C et avec des cycles lumière/ obscurité de 12 heures. Les animaux reçoivent de la nourriture Purina et de l'eau ad libitum. On injecte dans la veine caudale des animaux nourris une dose de 40mg/kg de streptozoticine. Les rats ayant un taux de glucose supérieur à 200 mg/dl au bout d'une semaine sont considérés comme diabétiques. On détermine le glucose dans le sang à l'aide d'un appareil YSI Glucose Analyser. Les essais aigus et chroniques sont effectués comme suit: 1. Essais aigus: Le premier jour, on retire la nourriture des rats à 7 heures du matin; après une analyse initiale du glucose dans le sang prélevé de la veine caudale, on administre par voie orale le véhicule (témoin) ou la substance à essayer (6 rats/traitement). 6 heures plus tard, on mesure le taux de glucose dans le sang et immédiatement après, on administre une seconde dose de la substance à essayer. 1 heure et demie plus tard, on détermine le taux de glucose dans le sang pour la troisième fois, soit 7 heures et demie après la première administration de substance.The compounds of formula I exert in particular an anti-diabetic activity as emerges from the acute and chronic hypoglycemia tests carried out on rats of the Sprague-Dawley strain. The rats, 2 to 3 months old and weighing 250 to 280 g, are kept in a room at a controlled room temperature of 22-23 ° C and with light / dark cycles of 12 hours. The animals receive Purina food and water ad libitum. A 40 mg / kg dose of streptozoticin is injected into the tail vein of fed animals. Rats with a glucose level above 200 mg / dl after one week are considered diabetic. Blood glucose is determined using a YSI Glucose Analyzer. The acute and chronic tests are carried out as follows: 1. Acute tests: On the first day, the rats' food is removed at 7 am; after an initial analysis of the glucose in the blood drawn from the caudal vein, the vehicle (control) or the substance to be tested is administered orally (6 rats / treatment). 6 hours later, the blood glucose level is measured and immediately afterwards a second dose of the test substance is administered. 1.5 hours later, the blood glucose level is determined for the third time, 7.5 hours after the first administration of the substance.
2. Essais chroniques: on administre aux mêmes rats le véhicule ou la substance deux fois par jour pendant encore 3 jours consécutifs. Le 5ème jour, on détermine le taux de glucose dans le sang après 7 heures de jeune.2. Chronic tests: the same rat is administered the vehicle or the substance twice a day for a further 3 consecutive days. On the 5th day, the blood glucose level is determined after 7 hours of young.
La DE50 est définie comme la quantité de substance nécessaire pour produire le 5èn,e jour une baisse de 50% de l'augmentation moyenne du taux de glucose dans le sang provoqué par la streptozotocine.ED50 is defined as the amount of substance needed to produce the fifth day, a 50% drop in the average increase in blood glucose level caused by streptozotocin.
33
Dans cet essai, les composés de formule I exercent une activité antidiabétique après administration par voie orale à une dose comprise entre 10 et 100 mg/kg.In this test, the compounds of formula I exert an anti-diabetic activity after oral administration at a dose of between 10 and 100 mg / kg.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I sont donc indiqués pour une utilisation en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme agents anti-diabétiques. Pour cette indication, la dose quotidienne appopriée est comprise entre environ 200 et environ 2000 mg, administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 1000 mg de substance active, ou sous une forme à libération contrôlée.Thanks to these properties, the compounds of formula I are therefore indicated for use in therapy as medicaments, in particular as anti-diabetic agents. For this indication, the appropriate daily dose is between approximately 200 and approximately 2000 mg, administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses containing from 50 to 1000 mg of active substance, or in a controlled release form. .
Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant, comme substance active, un composé de formule I en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues. Pour l'administration par voie orale, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de gélules, de sirops ou d'élixirs, et pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solutions ou d'émulsions. Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir 1 ou plusieurs adjuvants habituels, tels que des édulcorants, afin de fournir une préparation agréable au palais. Les comprimés peuvent contenir la substance active en association avec des excipients habituels pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration, par exemple 4 l'amidon et l'acide alginique, des liants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stérique et le talc. Les comprimés peuvent être enrobés selon les techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et fournir ainsi une action prolongée. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir la substance active en association avec l'un quelconque des excipients habituels utilisés dans la préparation de telles compositions, par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène et le monooléate de poly-oxyéhylène sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un diluant solide inerte, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les compositions injectables sont formulées de manière connue. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90% de substance active en association avec un véhicule ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.For their use as medicaments, the compounds of formula I can be administered orally or parenterally as such or in the form of a pharmaceutical composition comprising, as active substance, a compound of formula I in association with a pharmaceutically acceptable vehicle or diluent. Such compositions, which also form part of the invention, can be prepared according to known methods. For oral administration, the compounds of formula I can be administered in the form of tablets, dispersible powders, granules, capsules, capsules, syrups or elixirs, and for parenteral administration, in the form of solutions or emulsions. The compositions intended for oral administration may contain 1 or more usual adjuvants, such as sweeteners, in order to provide a palatable preparation. The tablets may contain the active substance in combination with usual pharmaceutically acceptable excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating and disintegrating agents, for example 4 starch and alginic acid, binders, for example magnesium stearate, steric acid and talc. The tablets can be coated according to known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide prolonged action. Likewise, suspensions, syrups and elixirs may contain the active substance in combination with any of the usual excipients used in the preparation of such compositions, for example suspending agents such as methylcellulose, gum tragacanth and sodium alginate, wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and poly-oxyéhylene sorbitane monooleate, and preservatives such as ethyl p-hydroxybenzoate. The capsules may contain the active substance alone or in combination with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin. The injectable compositions are formulated in a known manner. These pharmaceutical preparations can contain up to approximately 90% of active substance in association with a pharmaceutically acceptable vehicle or adjuvant.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m, n, Rj, et q sont tels que définis plus haut, p signifie 0, 1 ou 2 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle.The preferred compounds of formula I are those in which m, n, Rj, and q are as defined above, p signifies 0, 1 or 2 and R2 signifies hydrogen or a methyl group.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m signifie 2, n et Ri sont tels.que définis plus haut, p signifie 0, q signifie 1, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para.The preferred compounds of formula I are those in which m signifies 2, n and Ri are as defined above, p signifies 0, q signifies 1, R2 signifies hydrogen or a methyl group and the methyl group of the tolyl residue is in para position.
Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels m signifie 2, Rx signifie un groupe butyle tertiaire ou cyclopropyle, R2 signifie l'hydro- < 5 gène ou un groupe méthyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para.Particularly preferred compounds are those in which m signifies 2, Rx signifies a tertiary butyl or cyclopropyl group, R2 signifies hydrogen or a methyl group and the methyl group of the tolyl residue is in the para position.
Le composé spécialement préféré es le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne.The especially preferred compound is 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane.
Le composé de formule I dans laquelle n signifie 1, Rx signifie un groupe tert-butyle, Rz signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para, est connu. Les autres composés de formule I sont nouveaux et font également partie de l'invention.The compound of formula I in which n signifies 1, Rx signifies a tert-butyl group, Rz signifies hydrogen and the methyl group of the tolyl residue is in the para position, is known. The other compounds of formula I are new and also form part of the invention.
L'invention concerne donc également les composés de formule I tels que définis plus haut, avec la condition que Rx ait une autre signification qu'un groupe tert-butyle lorsque n signifie 1, R2 signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para (composés la).The invention therefore also relates to the compounds of formula I as defined above, with the condition that Rx has another meaning than a tert-butyl group when n signifies 1, R2 signifies hydrogen and the methyl group of the tolyl residue is in the para position (compounds la).
Lorsque m signifie 2, les substituants R2 peuvent occuper des positions identiqus ou différentes dans le cycle dioxalanne/dioxanne de formule I ou la, de préférence des positions différentes lorsque n signifie 1.When m signifies 2, the substituents R2 may occupy identical or different positions in the dioxalane / dioxane ring of formula I or la, preferably different positions when n signifies 1.
Les composés de formule I, y compris les composés de formule la, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule IICompounds of Formula I, including compounds of Formula Ia, can be prepared by reaction of a compound of Formula II
avec un composé de formule IIIwith a compound of formula III
HO-(CH2 )n --(M. 111 ho-ch2 dans lesquelles m, n, Rx et R2 sont tels que définis plus haut.HO- (CH2) n - (M. 111 ho-ch2 in which m, n, Rx and R2 are as defined above.
La réaction peut être effectuée en présence 6 d'un catalyseur acide. Le catalyseur peut être l'un quelconque des catalyseurs acides, l'acide p-toluène-sulfonique étant cependant préféré. Bien qu'un solvant ne soit pas nécessaire, on peut utiliser des solvants inertes tels que les hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène ou le toluène, ou des hydrocarbures non aromatiques, par exemple le cyclohexane, de préférence le benzène. On peut également utiliser le glycol de formule III ou un excès de ce glycol comme solvant. La température de réaction n'est pas déterminante; cependant, on opère de préférence à une température comprise entre environ 50°C et 150°C, de préférence au reflux, lorsqu'on utilise un solvant, et entre 80°C et 120°C lorsqu'on utilise le glycol de formule III. La réaction est effectuée de préférence sous une atmosphère inerte par exemple sous argon, hélium ou azote, de préférence sous azote.The reaction can be carried out in the presence of an acid catalyst. The catalyst can be any of the acid catalysts, with p-toluene sulfonic acid being preferred, however. Although a solvent is not necessary, inert solvents such as aromatic hydrocarbons, for example benzene or toluene, or non-aromatic hydrocarbons, for example cyclohexane, preferably benzene, can be used. It is also possible to use the glycol of formula III or an excess of this glycol as solvent. The reaction temperature is not critical; however, it is preferably carried out at a temperature of between approximately 50 ° C. and 150 ° C., preferably at reflux, when a solvent is used, and between 80 ° C. and 120 ° C. when the glycol of formula III is used. . The reaction is preferably carried out under an inert atmosphere, for example under argon, helium or nitrogen, preferably under nitrogen.
Les composés de formule I peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.The compounds of formula I can be isolated and purified according to the usual methods.
Le procédé de préparation des composés de formule la fait également partie de l'invention.The process for preparing the compounds of formula la is also part of the invention.
Plusieurs des composés de formule II et III sont connus et sont décrits dans la littérature. Les composés de formule II qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la littérature peuvent être préparés à partir de réactifs de Grignard méta- et para-tolyliques connus et d'halogénures d'acyle de Ri connus, selon des méthodes connues. Les composés de formule III qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la littérature peuvent également être préparés à partir de produits de départ connus en utilisant des procédés connus.Several of the compounds of formulas II and III are known and are described in the literature. The compounds of formula II which are not described specifically in the literature can be prepared from known Grignard reagents meta and para-tolyliques and acyl halides of Ri known, according to known methods. Compounds of formula III which are not specifically described in the literature can also be prepared from known starting materials using known methods.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius.The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. In these examples the temperatures are indicated in degrees Celsius.
77
Exemple I: 2-(tert-butyl)2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanneExample I: 2- (tert-butyl) 2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane
On chauffe au reflux dans 1400 ml de benzène et sous atmosphère d'azote un mélange de 105 g de p-pivaloyl-toluène, de 43,4g d'éthylèneglycol et de 0,5 g d'acide p-toluène-sul£onique, en utilisant un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau qui s'est formée. On chauffe au reflux le mélange pendant 16-20 heures, puis on le refroidit, on le lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore. On cristallise l'huile résultante dans de l'éther à -60e, ce qui donne le 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di-oxolanne (F = 65-67°).A mixture of 105 g of p-pivaloyl-toluene, 43.4 g of ethylene glycol and 0.5 g of p-toluene-sulfonic acid is heated to reflux in 1400 ml of benzene and under a nitrogen atmosphere. , using a Dean-Stark trap to remove the water that has formed. The mixture is heated to reflux for 16-20 hours, then cooled, washed with water and a sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting oil is crystallized from ether at -60 °, which gives 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-di-oxolane (F = 65-67 °) .
Lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus en remplaçant le p-pivaloyl-toluène par une quantité équivalente de a) 1,1-diméthylbutyl-p-tolyl-cétone, b) 1-méthylcyclohexyl-p-tolyl-cétone, c) 1-méthylcyclopropyl-p-tolyl-cétone, d) 1,1-diméthylpropyl-p-tolyl-cétone, e) adamantyl-p-tolyl-cétone, f) 1,1-diéthylpropyl-p-tolyl-cétone, ou de g) tert-butyl-m-tolyl-cétone, on obtient respectivement a) le 2-(1,1-diméthylbutyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, b) le 2-(1-méthylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne (67-68°), c) le 2-(1-méthylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di-oxolanne, d) le 2-(l,l-diméthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne (45-46°), e) le 2-adamantyl-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne (122,5-123°), f) le 2-(l,l-diéthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, ou δ g) le 2-(tert-butyl)-2-(m-tolyl)-l,3-dioxolanne (97-99° ) .When carrying out the above reaction, replacing p-pivaloyl-toluene with an equivalent amount of a) 1,1-dimethylbutyl-p-tolyl-ketone, b) 1-methylcyclohexyl-p-tolyl-ketone, c) 1-methylcyclopropyl-p-tolyl-ketone, d) 1,1-dimethylpropyl-p-tolyl-ketone, e) adamantyl-p-tolyl-ketone, f) 1,1-diethylpropyl-p-tolyl-ketone, or g) tert-butyl-m-tolyl-ketone, there is obtained respectively a) 2- (1,1-dimethylbutyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane, b) 2- (1- methylcyclohexyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane (67-68 °), c) 2- (1-methylcyclopropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-di-oxolane, d) 2- (1,1-dimethylpropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane (45-46 °), e) 2-adamantyl-2- (p-tolyl) -1, 3-dioxolane (122.5-123 °), f) 2- (1,1-diethylpropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane, or δ g) 2- (tert-butyl ) -2- (m-tolyl) -1,3-dioxolane (97-99 °).
De même, lorsque la réaction ci-dessus est effectuée en utilisant à la place de 1'éthylèneglycol une quantité équivalente de h) 2,2-diméthylpropylèneglycol, i) propylèneglycol, j) 1,2-diméthyléthylèneglycol, ou de k) 1-méthyléthylèneglycol on obtient respectivement h) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-diméthyl-l,3-dioxanne (106-107°), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxanne (74-75°), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-diméthyl-l,3- dioxolanne (64-65°) ou k) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4-méthyl-l,3-dioxolanne (29-31°).Likewise, when the above reaction is carried out using instead of ethylene glycol an equivalent amount of h) 2,2-dimethylpropylene glycol, i) propylene glycol, j) 1,2-dimethylethylene glycol, or of k) 1- methylethylene glycol is obtained respectively h) 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -5,5-dimethyl-1,3-dioxane (106-107 °), i) 2- (tert-butyl ) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxane (74-75 °), i) 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -4,5-dimethyl-1,3 - dioxolane (64-65 °) or k) 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -4-methyl-1,3-dioxolane (29-31 °).
Spectre RMN (200 mHz, CDC13, référence tétraméthyl-silane)NMR spectrum (200 mHz, CDC13, tetramethyl-silane reference)
Composé a (64-547) Composé c (64-575) 0,83 3H Triplet 0,27 2H Quartet 0,91 6H Singulet 0,82 2H Quartet 2,32 3H Singulet 0,99 3H Singulet 3,67 2H Multiplet 2,32 3B sinnulet 3,93 2H Multiplet 3t72 2H Multiplet 7,10 2H Doublet 3,96 2H Multiplet 7,30 2H Doublet 7tn 2H Doublet 7,31 2H DoubletCompound a (64-547) Compound c (64-575) 0.83 3H Triplet 0.27 2H Quartet 0.91 6H Singlet 0.82 2H Quartet 2.32 3H Singlet 0.99 3H Singlet 3.67 2H Multiplet 2 , 32 3B sinnulet 3.93 2H Multiplet 3t72 2H Multiplet 7.10 2H Doublet 3.96 2H Multiplet 7.30 2H Doublet 7tn 2H Doublet 7.31 2H Doublet
Exemple 2Example 2
Comprimés et capsules appropriées pour une administration par voie oraleTablets and capsules suitable for oral administration
Qn peut préparer selon les techniques habituelles des comprimés, des gélules et des capsules contenant les ingrédients ci-dessous.Qn can prepare according to the usual techniques tablets, capsules and capsules containing the ingredients below.
99
Poids/mgWeight / mg
Ingrédients Comprimés Gélules Capsules de gélatine molle 2-(tert-butyl)-2- 250 250 250 (p-tolyl)-l,3-di- oxolanneIngredients Tablets Capsules Soft gelatin capsules 2- (tert-butyl) -2- 250 250 250 (p-tolyl) -l, 3-di-oxolane
Polyvinylpyrro- 15 - - lidonePolyvinylpyrro- 15 - - lidone
Lactose 332,5 396Lactose 332.5 396
Amidon de maïs 25 - -Corn starch 25 - -
Talc 15 -Talc 15 -
Silice colloïdale 50 50 -Colloidal silica 50 50 -
Stéarate de 2,5 magnésium2.5 magnesium stearate
Acide stéarique - 4 -Stearic acid - 4 -
Huile de soja - - 450 700 mg 700 mg 700 mg On peut également préparer des comprimés, des gélules et des capsules en utilisant les composés a à k ci-dessus à la place du 2-(tert-butyl)2-(p-tolyl)- 1,3-dioxolanne.Soybean oil - - 450 700 mg 700 mg 700 mg Tablets, capsules and capsules can also be prepared using compounds a to k above in place of 2- (tert-butyl) 2- (p- tolyl) - 1,3-dioxolane.
Exemple 3Example 3
Emulsion stérile pour injection et émulsion liquide pour administration par voie oraleSterile emulsion for injection and liquid emulsion for oral administration
En procédant selon les techniques habituelles, on peut formuler les compositions pharmaceutiques suivantes avec la quantité appropriée de substance active. L'émulsion injectable et l'émulsion liquide pour une administration par voie orale représentent des formulations utiles comme doses unitaires et peuvent être administrées pour le traitement du diabète.By following the usual techniques, the following pharmaceutical compositions can be formulated with the appropriate amount of active substance. The injectable emulsion and the liquid emulsion for oral administration represent formulations useful as unit doses and can be administered for the treatment of diabetes.
1010
Poids (mg)Weight (mg)
Emulsion in- Emulsion liquide Ingrédients injectable orale stérile 2-(tert-butyl) -2-(p-tolyl)-l,3-di- oxolanne 250 250Emulsion- Liquid emulsion Ingredients injectable oral sterile 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -l, 3-di-oxolane 250 250
Carboxyméthyl-*·· cellulose sodiqueCarboxymethyl- * ·· cellulose sodium
Pharmacopée US - 12,5US Pharmacopoeia - 12.5
Polyvinylpyrro- lidone 5Polyvinylpyrrolidone 5
Alcool benzylique 0,01Benzyl alcohol 0.01
Chlorure de sodium pour obtenir une concentration isotoniqueSodium chloride to obtain an isotonic concentration
Parfum - q.s.Perfume - q.s.
Colorant - q.s.Colorant - q.s.
Méthyl-parabene - 4,5Methyl-parabene - 4.5
Pharmacopée USUS Pharmacopoeia
Propyl-parabene - 1,0Propyl-parabene - 1.0
Pharmacopée USUS Pharmacopoeia
Polysorbate 80 1 5 (p.ex. Tween 80)Polysorbate 80 1 5 (eg Tween 80)
Pharmacopée USUS Pharmacopoeia
Solution de sorbitol - 2.500Sorbitol solution - 2,500
à 70% Pharmacopée US70% US Pharmacopoeia
Tampon pour régler le pH à la stabilité désirée q.s. q.s.Buffer to adjust the pH to the desired stability q.s. q.s.
Eau pour injection q.s. pour q.s. pour 1 ml 5 ml 11Water for injection q.s. for q.s. for 1 ml 5 ml 11
En procédant selon les techniques habituelles on peut également préparer des émulsions injectables et des émulsions liquides orales pour le traitement du diabète en utilisant les composés a à k à la place du 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne.Using the usual techniques, it is also possible to prepare injectable emulsions and oral liquid emulsions for the treatment of diabetes by using compounds a to k in place of 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) - 1,3-dioxolane.
Les compositions pharmaceutiques préférées en référence à leur préparation et à leur facilité d'administration sont les comprimés et les capsules contenant d'environ 250 à 1000 mg de substance active.The preferred pharmaceutical compositions with reference to their preparation and their ease of administration are tablets and capsules containing from about 250 to 1000 mg of active substance.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule I tel que défini précédemment, pour la préparation d'un médicament pour le traitement du diabète.The invention also relates to the use of a compound of formula I as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3411887A | 1987-04-01 | 1987-04-01 | |
US3411887 | 1987-04-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LU87176A1 true LU87176A1 (en) | 1988-11-17 |
Family
ID=21874422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU87176A LU87176A1 (en) | 1987-04-01 | 1988-03-23 | DERIVATIVES OF 1,3-DIOXOLANNE AND 1,3-DIOXANNE AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63277672A (en) |
KR (1) | KR880012224A (en) |
AU (1) | AU1400788A (en) |
BE (1) | BE1000783A3 (en) |
DE (1) | DE3810874A1 (en) |
DK (1) | DK179288A (en) |
ES (1) | ES2011831A6 (en) |
FR (1) | FR2613226B1 (en) |
GB (1) | GB2202849A (en) |
GR (1) | GR880100196A (en) |
HU (1) | HUT50156A (en) |
IL (1) | IL85920A0 (en) |
IT (1) | IT1219895B (en) |
LU (1) | LU87176A1 (en) |
NL (1) | NL8800805A (en) |
PT (1) | PT87127B (en) |
SE (1) | SE8801166L (en) |
ZA (1) | ZA882350B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8701961D0 (en) * | 1987-01-29 | 1987-03-04 | Unilever Plc | Perfumery materials |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3235589A1 (en) * | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | BENZYL ETHER FROM PHENOL-MANNICH-BASEN, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1988
- 1988-03-23 LU LU87176A patent/LU87176A1/en unknown
- 1988-03-28 FR FR888804153A patent/FR2613226B1/en not_active Expired
- 1988-03-28 BE BE8800360A patent/BE1000783A3/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-29 GR GR880100196A patent/GR880100196A/en unknown
- 1988-03-29 SE SE8801166A patent/SE8801166L/en not_active Application Discontinuation
- 1988-03-29 GB GB08807503A patent/GB2202849A/en not_active Withdrawn
- 1988-03-30 DE DE3810874A patent/DE3810874A1/en not_active Withdrawn
- 1988-03-30 IL IL85920A patent/IL85920A0/en unknown
- 1988-03-30 NL NL8800805A patent/NL8800805A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-03-30 AU AU14007/88A patent/AU1400788A/en not_active Abandoned
- 1988-03-30 ES ES8801002A patent/ES2011831A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-30 HU HU881581A patent/HUT50156A/en unknown
- 1988-03-30 KR KR1019880003491A patent/KR880012224A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-03-30 DK DK179288A patent/DK179288A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-03-30 PT PT87127A patent/PT87127B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 IT IT47797/88A patent/IT1219895B/en active
- 1988-03-31 JP JP63081182A patent/JPS63277672A/en active Pending
- 1988-03-31 ZA ZA882350A patent/ZA882350B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL8800805A (en) | 1988-11-01 |
DE3810874A1 (en) | 1988-10-20 |
DK179288D0 (en) | 1988-03-30 |
IL85920A0 (en) | 1988-09-30 |
AU1400788A (en) | 1988-10-06 |
IT8847797A0 (en) | 1988-03-30 |
GB8807503D0 (en) | 1988-05-05 |
PT87127A (en) | 1988-04-01 |
KR880012224A (en) | 1988-11-26 |
SE8801166L (en) | 1988-10-02 |
FR2613226A1 (en) | 1988-10-07 |
HUT50156A (en) | 1989-12-28 |
ES2011831A6 (en) | 1990-02-16 |
DK179288A (en) | 1988-10-02 |
IT1219895B (en) | 1990-05-24 |
JPS63277672A (en) | 1988-11-15 |
BE1000783A3 (en) | 1989-04-04 |
GR880100196A (en) | 1989-01-31 |
PT87127B (en) | 1992-07-31 |
SE8801166D0 (en) | 1988-03-29 |
GB2202849A (en) | 1988-10-05 |
ZA882350B (en) | 1989-12-27 |
FR2613226B1 (en) | 1989-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2612516A1 (en) | BENZOXAZOLE DERIVATIVES AND PREPARATION CONTAINING THEM | |
JPH06507151A (en) | Anti-atherosclerotic aryl compounds | |
CA2055859A1 (en) | Oxazolopyridine derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2498188A1 (en) | NOVEL INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS | |
EP1401432B1 (en) | Imidazole derivatives for modulating sodium channels | |
CH642635A5 (en) | IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES. | |
LU86002A1 (en) | AMINOPHENOL COMPOUNDS | |
EP0623138B1 (en) | New adenosine derivatives, preparation methods and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1213892A (en) | Preparation of novel derivatives of sulfonylurea | |
WO1993015100A1 (en) | Novel adenosine derivatives, their preparation methods and pharmaceutical compositions containing same | |
BE1003632A3 (en) | Novel adenosine, their preparation and their use as drugs. | |
LU87176A1 (en) | DERIVATIVES OF 1,3-DIOXOLANNE AND 1,3-DIOXANNE AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
EP0143016B1 (en) | Derivatives of 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-n-phenyl acetamide, their preparation and their therapeutical use | |
EP1001942B1 (en) | Polyhydroxybutylpyrazines, their preparation and medicines containing them | |
CH661271A5 (en) | DERIVATIVES OF PIPERAZINE AND HOMOPIPERAZINE, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
CH630909A5 (en) | New 3,5-disubstituted-1H-1,2,4-triazoles | |
JPS60158149A (en) | Antiinflammatory 1,4-naphthoquinone derivative | |
EP0179076B1 (en) | Sulphureous hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2605006A1 (en) | 5-FLUOROURACIL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, ANTICANCER COMPOSITION CONTAINING THEM AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF A COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CANCER | |
WO1995029154A1 (en) | Novel benzylamine derivatives, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
EP0424214A1 (en) | 5-[2-[[2-Amino-2-oxoethyl]methylamino]ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5(5H)-benzothiazepine-4-one derivatives, their preparation and their use in therapy | |
FR2578839A1 (en) | Polysubstituted allylic compounds, process for their manufacture and compositions containing these compounds which can be used as medicament | |
EP0275221A2 (en) | N-(1H-indol-4-yl) benzamide derivatives, their salts and their use as medicines, and composition containing them | |
LU81895A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF 1,3-PERHYDROTHIAZINE, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
FR2523129A1 (en) | 3-AZETIDINYLETHYL-1-PHENYL-2-IMIDAZOLIDINONE DERIVATIVES, MEDICAMENTS CONTAINING SAME, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |