LU86157A1 - NEW PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF VINBLASTIN CONJUGATES AND DERIVATIVES THEREOF - Google Patents

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LU86157A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
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    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6805—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a vinca alkaloid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Description

« \ Λ"\ Λ

NOUVEAU PROCEDE DE FABRICATION DE CONJUGUES DE LA VINBLASTINE ET DE SES DERIVESNEW PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF VINBLASTIN CONJUGATES AND DERIVATIVES THEREOF

Les brevets LU n° 84.78¼ du 29.4.83 et n° 85.161 du 29.12.83 se rapportent à des conjugués de la Vinblastine et de certains de ses dérivés connus avec des protéines ou des fragments de protéines de· formule.générale suivante : CH300C/ -r.Patents LU n ° 84.78¼ dated 29.4.83 and n ° 85.161 dated 29.12.83 relate to conjugates of Vinblastine and certain of its known derivatives with proteins or protein fragments of the following general formula: CH300C / -r.

3 ch3 ΓΟΗ r2 ·..3 ch3 ΓΟΗ r2 · ..

* dans laquelle A représente un "bras" dérive dl un composé bifonctionnel Rj représente un radical protéique éventuellement modifié, R2 représente un groupe méthoxy, un groupe amino ou un radical ester d'acide alpha-aminé lié par une liaison de type amide et dont le groupe ester comporte de 1 à 6 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, chaque fois dans les. deux configurations possibles ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 1 . I...* in which A represents an "arm" derived from a bifunctional compound Rj represents an optionally modified protein radical, R2 represents a methoxy group, an amino group or an alpha-amino acid ester radical linked by an amide-type bond and of which the ester group contains from 1 to 6 carbon atoms, R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, each in. two possible configurations as well as their addition salts with a mineral or organic acid. 1. I ...

' 11 est bien entendu que le bras du type hémlsuccinate, hémlglutarate ou homologue supérieur peut être substitué, par exemple par un groupe amino» éventuellement substitué tout en conservant l'acr tivité qui-caractérise les composés de l'invention.It is understood that the arm of the hemlsuccinate, hemlglutarate or higher homologous type can be substituted, for example by an amino group "optionally substituted while retaining the activity which characterizes the compounds of the invention.

« 2"2

La présente invention a pour objet des modifications et des améliorations relatives à une méthode permettant d'obtenir des conjugués où A représente un "bras" tel que -CO-CCH^-CO-, n variant de 2 à 5 éventuellement substitué par exemple par un groupe ami no ou amino substitué par une technique de condensation ne nécessitant qu'une £tape au lieu des deux étapes requises dans les brevets 'précitée'.The subject of the present invention is modifications and improvements relating to a method making it possible to obtain conjugates where A represents an "arm" such as -CO-CCH ^ -CO-, n varying from 2 to 5 optionally substituted for example by a no or amino friend group substituted by a condensation technique requiring only one step instead of the two steps required in the 'aforementioned' patents.

Les dérivés de la présente Invention sont obtenus par condensation du composé sur l'hydroxyle en C. de la 0-¾ désacétyl Vinblastine ou l'un de ces dérivés.The derivatives of the present invention are obtained by condensation of the compound on the hydroxyl in C. of 0-¾ deacetyl Vinblastine or one of these derivatives.

Le dérivé de la 0-9-désacétylvInblastlne peut être par exemple la vlndéslne, la 0-9-désacétylvlnblastIne couplée en C-3 avec un acide amiwé ou la 0-9-désacétyIdésoxy-9'-vlnbIastine ou un dérivé vInblastInoyl-53 d'ester d'acide aminé.The derivative of 0-9-deacetylvInblastlne can be for example vlndéslne, 0-9-deacetylvlnblastIne coupled in C-3 with a friendwic acid or 0-9-deacétyIdeoxy-9'-vlnbIastine or a derivative vInblastInoyl-53 d amino acid ester.

L'activation peut être effectuée de manière classique par traitement avec un chloroformiate- d'alkyle, de préférence le Chloroform late d'éthyle ou d'isobutyle, en présence d'une base aminée telle la N-méthyl pl péri dîne ou la N-méthyl morpholine ou la triéthylamlne.Activation can be carried out conventionally by treatment with an alkyl chloroformate, preferably ethyl or isobutyl chloroform late, in the presence of an amino base such as N-methyl pli-diene or N -methyl morpholine or triethylamine.

Le conjugué obtenu est Isolé au moyen de méthodes classiques utilisées en biochimie.The conjugate obtained is isolated using conventional methods used in biochemistry.

Les protéines qui peuvent être avantageusement utilisées sont en particulier l'albumine de sérum bovin ou humain/ la fétulne ou des immunoglobulines, ces dernières étant éventuellement obtenues par la i technique des anti-corps monoclonaux. Dans ce dernier cas, l'utilisation d'anti-corps monoclonaux d'origine humaine et montrant une certaine spécificité vis-à-vis de tumeurs humaines s'avère particulièrement Intéressante.The proteins which can be advantageously used are in particular bovine or human serum albumin / fetulne or immunoglobulins, the latter possibly being obtained by the technique of monoclonal antibodies. In the latter case, the use of monoclonal antibodies of human origin and showing a certain specificity vis-à-vis human tumors is particularly interesting.

Les protéines utilisées peuvent également être traitées afin d'être sélectivement modifiées. Ces modifications . permettent d'obtenir des conjugués protéiques qui seront, lors de leur utilisation thérapeutique, préférentiellement concentrées au niveau de certains tlssuS/ par exemple au niveau du foie. Il est ainsi possible, préalablement à la condensation du dérivé de la Vinblastine à la protéine, de gâlactosyler cette dernière.The proteins used can also be processed in order to be selectively modified. These modifications . allow protein conjugates to be obtained which, during their therapeutic use, are preferably concentrated at the level of certain tlssuS / for example at the level of the liver. It is thus possible, prior to the condensation of the derivative of Vinblastine with the protein, to galactosylate the latter.

La galactosylatlon est effectuée en appliquant par exemple le mode opératoire décrit par G. Wilson dans The Journal of Blochemlstry, 253 (7) 2070-2072, 1978.Galactosylation is carried out by applying, for example, the procedure described by G. Wilson in The Journal of Blochemlstry, 253 (7) 2070-2072, 1978.

Les exemples suivants Illustrent de manière non limitative les caractéristiques de l'Invention :The following examples illustrate, without limitation, the characteristics of the invention:

Exemple 1 : Couplage de l'albumine humaine succlnylée CAHS) avec la 0-9-désacétyl Vinblastine.Example 1: Coupling of succinylated human albumin CAHS) with 0-9-deacetyl Vinblastine.

a-) 269 pl d'une solution à 9% (V/v) de N-méthylmorpholIne (N.mM) dans la dlméthylformamlde (DMFA) et 312 μΐ d'une solution à 9% ( /v) d'Isobu-tylchloroformlate Cl B CF) dans la DMFA sont ajoutés à 9,6 ml de DMFA contenant 67,5 mgr d'albumlte sérique humaine succylînée.a-) 269 μl of a 9% solution (V / v) of N-methylmorpholine (N.mM) in dlmethylformamlde (DMFA) and 312 μΐ of a 9% solution (/ v) of Isobu- tylchloroformlate Cl B CF) in DMFA are added to 9.6 ml of DMFA containing 67.5 mgr of succylated human serum albumin.

////

fj Jfj J

if * / · * * 3 * • %if * / · * * 3 * •%

La solution est agitée pendant 15 min. Le mélange est refroidi à -15°C et ajouté à une solution froide de 19,2 mgr de désacétylvtnblastlne dans la DMFA. Le mélange est agité à -15°C pendant 3 heures ; 6 ml d'H„o sont ajoutés et la suspension résultante mise à dlalyser contre de VH 0. La solution est concentrée par utraflltratlon et chromato-graphlee sur une colonne de séphadex G25 équilibrée dans une solution de NaCl 9 °/o0 pH 7,5. Les fractions contenant le conjugué sont réunies et concentrées par ultrafiltration. Le contenu en protéine est mesuré par la technique de Lowry· et le contenu en alcaloïde estimé par mesure de la radioactivité. Le conjugué obtenu contient 0,8 môles ’ d'alcaloïde par môle de protéine.The solution is stirred for 15 min. The mixture is cooled to -15 ° C and added to a cold solution of 19.2 mgr of deacetylvtnblastlne in DMFA. The mixture is stirred at -15 ° C for 3 hours; 6 ml of H 2 O are added and the resulting suspension put to analyze against VH 0. The solution is concentrated by utraflltratlon and chromatographed on a column of Sephadex G25 equilibrated in a solution of NaCl 9 ° / o0 pH 7, 5. The fractions containing the conjugate are combined and concentrated by ultrafiltration. The protein content is measured by the Lowry · technique and the alkaloid content estimated by measuring the radioactivity. The conjugate obtained contains 0.8 moles of alkaloid per mole of protein.

b) 12,3 pl de N.mM Cl 12 pM) et 1^,6 pi d'IBCF (112 pM) sont ajoutés à 0°C à une solution d'albumine sérique humaine succlnylée (67,5 mg/9,6 ml H-0). Le mélange est agité à 0°C pendant 15 min et ajouté' à une solution de 18,8 mgr (25 pM) de sel sulfate de désacétylvlnblastlne dans 0,5 ml d'eau. La solution est agitée à 0°C pendant 3 heures et dialysée contre de l'eau. Le mélange est chromatographlé sur une colonne de séphadex G 25 équilibrée dans une solution de NaCJ 9 ®/00 pH 7,5. Les fractions contenant le conjugué sont réunies et concentrées par ultrafiltration. Le contenu en protéine est estimé par la technique de Lowry et le contenu en alcaloïde par radioactivité. Le conjugué obtenu contient 1 môle de vinca par môle de protéine.b) 12.3 μl of N.mM Cl 12 μM) and 1.6 μl of IBCF (112 μM) are added at 0 ° C. to a solution of succylated human serum albumin (67.5 mg / 9, 6 ml H-0). The mixture is stirred at 0 ° C for 15 min and added to a solution of 18.8 mgr (25 µM) of deacetylvinyl sulfate salt in 0.5 ml of water. The solution is stirred at 0 ° C for 3 hours and dialyzed against water. The mixture is chromatographed on a column of Sephadex G 25 equilibrated in a solution of NaCJ 9® / 00 pH 7.5. The fractions containing the conjugate are combined and concentrated by ultrafiltration. The protein content is estimated by the Lowry technique and the alkaloid content by radioactivity. The conjugate obtained contains 1 mole of vinca per mole of protein.

Exemple 2 : Couplage de l'albumine humaine succlnylée (AHS) avec la vlndéslne.Example 2: Coupling of succlnylated human albumin (AHS) with vlndéslne.

195,5 pl d'une solution à 4% de N.mM dans la DMFA et 231,1 pî d'une solution à 4% d'IMCF dans la DMFA sont ajoutés à 0°C à 3,1» ml de DMFA contenant 50 mg. d'albumine sérique humaine succyllnée. Après 15 min, le mélange est ajouté à 100 pM (55,6 mgr) de vlndéslne dissoute dans 500 ul de DMFA. Le mélange est agité à 0°C pendant 2U heures et dialysé contre de l'eau. La solution est chromatographlée sur une colonne de séphadex G 25. Le conjugué obtenu contient 8,8 môles de vlndéslne par môle de protéine.195.5 μl of a 4% solution of N.mM in DMFA and 231.1 μl of a 4% solution of IMCF in DMFA are added at 3.1 ° C. to 3.1 "ml of DMFA containing 50 mg. of succyllized human serum albumin. After 15 min, the mixture is added to 100 µM (55.6 mgr) of enzyme dissolved in 500 µl of DMFA. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours and dialyzed against water. The solution is chromatographed on a column of Sephadex G 25. The conjugate obtained contains 8.8 moles of vlndéslne per mole of protein.

Exemple 3 : Couplage de l'albumine humaine galactosylée succlnylée (AHgS) avec la DAVLB.Example 3: Coupling of succlnylated galactosylated human albumin (AHgS) with DAVLB.

Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 a), mais en · remplaçant l'albumine humaine succlnylée (AHS) par l'albumine humaine galactosylée succlnylée (AHgS), on obtient le conjugué qui contient 12,5 môles d'alcaloïde par môle de protéine.According to the process described in example 1 a), but by replacing succlnylated human albumin (AHS) by galactosylated succinylated human albumin (AHgS), the conjugate is obtained which contains 12.5 moles of alkaloid per mole of protein.

Exemple *4 : Couplage Immunoglobulines non spécifiques de sérum de chèvre succînylées (IgGS) avec la N-Ob - désacétyl- vlnblastInoyl-23 Isoleucinate d'éthyle.Example * 4: Coupling of non-specific succinylated goat serum immunoglobulins (IgGS) with ethyl N-Ob-deacetyl-vlnblastInoyl-23 Isoleucinate.

Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 b), on obtient un conjugué qui contient 8 môles d'alcaloïdes par môle de protéine.According to the method described in Example 1 b), a conjugate is obtained which contains 8 moles of alkaloids per mole of protein.

AAT

fi ' --------- ^fi '--------- ^

Claims (11)

4 φ t ·4 φ t 1. Procédé de fabrication de conjugués de la Vinblastine ou de ses dérivés avec des protéines, des frag-, ments de protéine, ayant -la formule générale : 05 ;1. Process for the manufacture of conjugates of Vinblastine or of its derivatives with proteins, protein fragments, having the general formula: 05; 10 CH3OOC/ . C^-ÇQ, 15 °-A-R| ch3 |°h CO 231 *2 20 dans laquelle A représente un "bras" dérivé d'un composé bifonctionnel, R]_ représente un radical protéique, un radical d'un fragment de protéine, R2 représente un 25 groupe méthoxy., amino ou un radical d'ester d'alpha-aminoacide lié par une liaison du type amide et dont le groupe ester comporte de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, chaque fois dans les deux configurations possibles, ou 30 les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, caractérisé en ce qu'on condense un composé du type -A-R^ dans lequel A et R^ ont les significations susmentionnées sur 1'hydroxyle en position C4 de la Vinblastine ou des dérivés de celle-ci. - -35 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit bras est un composé du type -C0(CH2)n_C0~/ n pouvant varier de 2 à 5. •I * 4 Ψ » * 510 CH3OOC /. C ^ -ÇQ, 15 ° -A-R | ch3 | ° h CO 231 * 2 wherein A represents an "arm" derived from a bifunctional compound, R] _ represents a protein radical, a radical of a protein fragment, R2 represents a methoxy group, amino or an alpha-amino acid ester radical linked by an amide-type bond and the ester group of which contains from 1 to 6 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, each in the two configurations possible, or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the type -AR ^ in which A and R ^ have the above-mentioned meanings is condensed on the hydroxyl in position C4 Vinblastine or derivatives thereof. - -35 2. Method according to claim 1 characterized in that said arm is a compound of the type -C0 (CH2) n_C0 ~ / n which can vary from 2 to 5. • I * 4 Ψ "* 5 3. Procédé suivant l'une quenconque des revendi-cations précédentes caractérisé en ce que ledit bras est non substitué.3. Method according to one of the preceding claims, characterized in that said arm is unsubstituted. 4. Procédé suivant l'une quenconque des revendi-05 cations 1 ou 2 caractérisé en ce que ledit bras est substitué.4. A method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that said arm is substituted. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le bras est substitué par un groupe alkyle ou amino éventuellement substitué lui-même. - 10 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendi cations précédentes caractérisé en ce que le composé AR]_ est préparé par condensation sur la protéine de l'anhydride succinique, l'anhydride glutarique, l'anhydride aspartique ou l'anhydride glutamique êventuelle-15 ment substitués sur le groupe amino. 7. procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit composé est substitué par un groupe amino éventuellement substitué lui-même.5. Method according to claim 4 characterized in that the arm is substituted by an optionally substituted alkyl or amino group itself. - 10 6. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound AR] _ is prepared by condensation on the protein of succinic anhydride, glutaric anhydride, aspartic anhydride or glutamic anhydride optionally substituted on the amino group. 7. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the said compound is substituted by an amino group optionally substituted itself. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendi cations précédentes caractérisé en ce que le radical de protéine, de' fragment de protéine est traité de manière à le rendre sélectif, par exemple par galactosylation.8. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the protein radical of the protein fragment is treated so as to make it selective, for example by galactosylation. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendi-25 ctions précédentes en ce qu'on utilise, à titre de protéine, l'albumine de sérum bovin ou humain, la féture ou· des immunoglobulines, éventuellement obtenues par la technique des anti-corps monoclonaux, de préférence des anti-corps monoclonaux d'origine humaine montrant une 30 spécificité vis-àvis des tumeurs.9. A method according to any one of the preceding claims in that, as protein, bovine or human serum albumin, féture or immunoglobulins, which are optionally obtained by the technique of monoclonal bodies, preferably monoclonal antibodies of human origin showing specificity with respect to tumors. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé de la Vinblastine est la vindésine, la 0-4-désacétylvin-blastine couplée en C-3 avec un ester d'acide aminé, la 35 0-4-désacétyl-désoxy-4'-Vinblastine ou la 0-4 disacetyl-désoxy-4^ Vinblastine complée en C3 ou en un ester d'acide aminé. /' . / · I . . , w t * 610. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the Vinblastine derivative is vindesine, 0-4-deacetylvin-blastine coupled in C-3 with an amino acid ester, 0-4 -desacetyl-deoxy-4'-Vinblastine or 0-4 disacetyl-deoxy-4 ^ Vinblastine made up to C3 or to an amino acid ester. / '. / · I. . , w t * 6 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'activation est effectuée par traitement avec un chloroformiate d'alkyle tel que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobu- 05 tyle, en présence d'une base aminée telle que la N-méthyl-pipéridine’ ou la N-méthyl-morpholine ou la tri-êthylamine.11. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the activation is carried out by treatment with an alkyl chloroformate such as ethyl or isobutyl chloroformate, in the presence of an amino base such as N-methyl-piperidine 'or N-methyl-morpholine or triethylamine. 12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications caractérisé en ce qu'on sépare le produit obtenu ► 10 par précipitation du milieu réactionnel, en ce qu'on le centrifuge, le rince, le lyophylise et le purifie par filtration sur gel et en ce qu'on le soumet éventuellement à une succinilation classique. i /12. A method according to any one of claims characterized in that the product obtained ► 10 is separated by precipitation from the reaction medium, in that it is centrifuged, rinsed, freeze-dried and purified by gel filtration and which is eventually subjected to classical succinilation. i /
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