LU84356A1 - Formulations pharmaceutiques comprenant de l'insuline et de la pro-insuline humaines - Google Patents
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Description
2
Le diabète sucré est un trouble m et ab olitj ut-car actérisé par le fait que les tissus du corps ne parviennent pas à oxyder les carboh>drates au régime normal. Son facteur le plus important est une défi-5 cience en insuline. Au cours des 60 dernières années, les personnes souffrant du diabète ont été considérablement aidées en recevant des quantités réglées d’insuline. Actuellement, l’insuline utilisée par les diabétiques a été isolée du pancréas des animaux, 10 généralement des bovidés et des porcs. L’insuline des bovidés et des porcs a une structure différente de celle de l’insuline produite par le pancréas humain. Récemment, par la méthodologie de l’ADN (ADN = acide désoxyribonucléique) recombinant, il est devenu pos-15 sible de préparer de l’insuline identique à celle produite par le pancréas humain. L’utilisation de cette insuline permettra, au diabétique, d’imiter le système naturel plus étroitement que ce n’était possible jusqu’à présent.
20 Néanmoins, il est admis depuis longtemps que la seule administration d’insuline à un diabétique est insuffisante pour rétablir et/ou maintenir l’état métabolique normal. Bien que l’insuline manifeste son effet sur le métabolisme des carbohydrates, le diabète i 25 sucré provoque des troubles supplémentaires dont la § I plupart, sinon tous,sont en relation avec la structure I et la fonction des vaisseaux sanguins. Les déficiences i conduisant à ces troubles sont rarement corrigées com plètement par la thérapie classique à l’insuline.
30 Les anomalies vasculaires associées au dia- j bète sont souvent appelées "complications du diabète".
! Elles consistent généralement en changements micro- angiopathiques donnant lieu à des lésions de la rétine Îet des reins. La neuropathie représente une complica-35 tion diabétique supplémentaire qui peut être en rela- / I; 3 tion ou non> directement ou indirectement, avec les changements micro-angiopathiques précités. Parmi les manifestations spécifiques des complications du diabète, il y a, par exemple : (l) les maladies de l’oeil, 5 notamment la rétinopathie, la formation de la cataracte, le glaucome et les paralysies musculaires extra-oculaires ; (2) les maladies de la bouche, notamment la gingivite, 1*apparition accrue de caries dentaires, la pérïodoîvtite et une plus forte résorption de l’os 10 alvéolaire » (3) les neuropathies motrice, sensorielle et autonome 3 (4) la maladie des grands vaisseaux ; (5) la micpo-angiopathie $ (6) des maladies de la peau, notajument le xanthome du diabète sucré, la nécrobiose lipoïdique du diabète sucré, la furonculose, la 15 mycose et le prurit ; (7) des maladies des reins, notamment la glomérulosclérose diabétique, la néphro-sclérose artériolaire et la pyélonéphrite $ et (8) des problèmes au cours de la grossesse, notamment un accroissement des naissances de gros bébés, des 20 mises au monde d’enfants morts-nés, des fausses couches, des mortalités néo-natales et des défauts congénitaux. Bon nombre et peut-être la totalité des complications diabétiques résultent du fait qu’à elle seule, l’insuline ne parvient pas à ramener le corps * 25 à son équilibre hormonal naturel,
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques permettant d’atteindre et de maintenir,, chez un sujet diabétique, un état plus proche de l’homéostase hormonale naturelle que celui 3O pouvant obtenu par 1 ’administration d’insuline seule.
Dès lors, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, de l’in-35 suline et de la pro-insuline humaines, le rapport pon- / 4 déral entre 1*insuline humaine et la pro—insuline humaine se situant entre environ 1:100 et environ 100:1.
Les deux constituants essentiels des com-5 positions pharmaceutiques de la présente invention sont 1*insuline et la pro-insuline humaines· L*administration d'une combinaison d'insu-line et de pro—insuline humaines en utilisant une * composition suivant la présente invention permet 10 d'obtenir une utilisation plus naturelle du glucose et un meilleur contrôle du glucose qu'avec l'insuline seule, atténuant ainsi les complications diabétiques néfastes qui ont été décrites ci-dessus.
La pro-insuline humaine peut être obtenue de 15 diverses manières, notamment par synthèse organique, par isolation du pancréas humain selon la méthodologie classique et, plus récemment, selon la méthodologie à l'acide désoxyribonucléique recombinant·
Dans ses grandes lignes, la production de 20 pro-insuline en adoptant la méthodologie à 1*acide désoxyribonucléique recombinant consiste à obtenir, par isolation et/ou par construction, une séquence de codage d'acide désoxyribonucléique pour la séquence des acides aminés de la pro-insuline humaine.
25 On introduit ensuite l'acide désoxyribonucléique de pro-insuline humaine en phase de lecture dans un véhicule approprié de clonage et d'expression* Le véhicule est utilisé pour transformer un micro-organisme approprié, après quoi le micro-organisme transformé 30 est soumis à des conditions de fermentation conduisant à : (a) la production de copies supplémentaires du vecteur contenant le gène de pro-insuline et (b) l'expression de la pro-insuline ou un produit précurseur de la pro-insuline* / 5
Si le produit d’expression est un précurseur de pro—insuline, il comprendra généralement la séquence des acides aminés de la pro—insuline humaine réunie,à sa terminaison amino, à un fragment d’une 5 protéine normalement exprimée dans la séquence de gènes dans laquelle le gène de pro-insuline a été introduit* La séquence d’acides aminés de la proinsuline est réunie au fragment de protéine par 1* intermédiaire d’un siège spécifiquement clivable, no— 10 tamment la méthionine* Ce produit est habituellement appelé "produit génétique fusionné"*
La séquence des acides aminés de la pro-insuline est clivée du produit génétique fusionné en utilisant du bromure de cyanogène, après quoi les 15 fractions sulfhydryle de la cystéine de la séquence des acides aminés de la pro-insuline sont stabilisées par transformation en leurs S—sulfonates correspondants .
On purifie le S-sulfonate de pro-insuline 20 obtenu, puis on transforme le S-sulfonate de proinsuline purifié en pro-insuline par formation des trois liaisons disulfure correctement localisées.
* La pro-insuline obtenue est ensuite purifiée.
De même, 1*insuline humaine peut être obte— 25 nue de diverses manières, notamment par synthèse organique, par isolation du pancréas humain selon des techniques classiques, par transformation d’in-suline animale isolée, par transformation de proinsuline humaine et par la méthodologie à 1*acide 30 désoxyribonucléique recombinant.
Toutefois, lorsqu’elle est produite, la pro-insuline humaine peut être clivée par voie enzymatique, par exemple, en utilisant^de la trypsine et de la carboxypeptidase B pour produire l’insuline 35 humaine* 6
En adoptant la méthodologie à l*acide désoxyribonucléique recombinant d!une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la production de proinsuline humaine, on peut préparer 1*insuline humaine 5 par 1*expression et 1*isolation séparées de la chaîne A et de la chaîne B de 1*insuline humaine en formant ensuite leurs liaisons disulfure correctes, L*insuline humaine peut également être préparée à partir de 1*insuline de porcs, L*insuline 10 humaine se différencie de l*insuline de porcs par un seul acide aminé, c*est-à-dire 1* acide carboxy—amino terminal de la chaîne B, L*alanine, c1est—à-dire 1*acide aminé B—30 de 1*insuline de porcs, est clivée et remplacée par la thréonine, A cet égard, on se 15 référera, par exemple, au brevet des Etats-Unis d*Amé-rique n° 3,276,961,
Les compositions de la présente invention contiennent à la fois de 1*insuline et de la proinsuline humaines, L*insuline et la pro-insuline 20 humaines sont présentes dans un rapport pondéral se situant entre environ 1:100 et environ 100:1, De préférence, le rapport pondéral entre 1*insuline et la pro-insuline humaines se situe entre environ 1:2 et environ 100:1, mieux encore, entre environ 25 1:1 et environ 20:1 et, de manière tout particuliè rement préférée, entre environ 4:1 et environ 20:1,
On mentionnera ci-après d1autres intervalles préférés pour le rapport pondéral entre 1*insuline et la proinsuline humaines : environ 1:30 à environ 100:1 3 30 environ 1:15 à environ 100:1 3 environ 1:10 à environ 100:1 5 environ 1:30 à environ 20:1 3 environ 1:15 à environ 20:1 et environ 1:10 à environ 20:1,
Comme on l*a indiqué, les compositions de la présente invention sont utiles pour favoriser 35 1*obtention de l*homéostase hormonale naturelle et / 7 ainsi empêcher ou atténuer ou encore freiner sensiblement les complications diabétiques bien connues qui ont été mentionnées ci-dessus.
Il est admis que certains diabétiques sont 5 inaptes à recevoir efficacement de 1*insuline par injection sous-cutanée par suite de la présence, à 1*endroit de l*injection, de protéases qui détruisent rapidement 1*insuline avant quelle ait pu être absorbée dans le courant sanguin et transportée vers 10 les sièges récepteurs. Si ces diabétiques doivent absolument recevoir de 1*insuline, ils devront la recevoir par injection intraveineuse. Les injections intraveineuses répétées et indispensables sont inopportunes par suite de 1*effet néfaste qu*elles exer-15 cent sur les veines du receveur avec les infections qui y sont associées. On a découvert que la proinsuline humaine n*était pas dégradée par ces protéases dégradant 1*insuline et que, partant, elle pouvait être administrée par injection sous—cutanée.
20 Sa stabilité et, dès lors, sa disponibilité favorisent ^obtention d*une homéostase hormonale naturelle.
De plus, étant donné que l1 insuline et la pro-insuline ensemble forment des complexes, on peut escompter que la pro—insuline assurera une protection pour 1*insuline > 25 qui est dégradable dans d*autres conditions.
A la suite d*études récentes [Podlecki et al., "Diabetes”, 31, supplément 2, 126A (1982)], on a également noté que la pro-insuline humaine se situait à 1*intérieur de tissus cibles, par exemple, 30 des cellules de graisse. Bien que son action intracellulaire particulière à une échelle moléculaire soit encore indéterminée, ces découvertes étayent davantage la description donnée dans la présente spécification selon laquelle la pro-insuline humaine 35 joue un rôle actif et est indispensable pour l*obten— / 8 tion de 1‘homéostose hormonale naturelle.
Outre le fait qu*elles favorisent 1*obtention de 1 'homéostase hormonale naturelle, les compositions de 1»invention dans lesquelles le rapport ponde— 5 ral entre 1* insuline et la pro-insuline humaines est égal ou inférieur à environ 1:1, offrent 1*avantage supplémentaire d‘exercer un effet hypoglycémique de très longue durée. Dans les compositions préférées offrant cet avantage supplémentaire, le rapport pon— 10 déral entre 1*insuline et la pro-insuline humainesse situe entre environ 1:100 et environ 1:1« D*autres rapports pondéraux préférés entre 1*insuline et la pro-insuline humaines se situent entre environ 1:30 et environ 1:1, plus particulièrement entre environ 15 1:30 et environ 1:10 ou entre environ 1:10 et environ 1:1. Grâce à ces compositions, il est moins nécessaire de recourir à des additifs classiques pour la formulation de 1‘insuline, par exemple, la protamine qui est présente dans 1*insuline NPH (protamine neutre 20 Hagedorn) ou le zinc en excès qui est présent dans 1*insuline retard. Ces deux additifs sont artificiels et non physiologiques.
Dans nDiabetes” 31 > supplément 2, 135A (I982), Schlüter et al. décrivent des études démon-25 trant que la fixation du récepteur d*insuline humaine est favorisée par la présence de pro-insuline humaine. Ces résultats étayent également davantage la description de la présente spécification selon laquelle la disponibilité et la présence de la pro-insuline humai— 30 ne favorisent ou rétablissent l*homéostase hormonale naturelle.
Bien entendu, la quantité dans laquelle les compositions de la présente invention doivent être utilisées pour maintenir l‘homéostase hormonale na— 35 turelle ou pour atteindre un état se rapprochant plus / 9 étroitement de l’homéostase hormonale naturelle chez un sujet diabétique, dépendra de la gravité de l'état diabétique. De plus, cette quantité variera en fonction du mode d*administration. Enfin, la quantité de 5 composition administrée et la fréquence de cette administration seront laissées au choix du médecin particulier. Toutefois, en règle générale, le dosage se situera dans l’intervalle donnant environ 0,02 à environ 5 unités d’activité d’insuline humaine par kg du 10 poids du corps et par jour, de préférence, entre environ 0,1 et environ 1 unité d’activité d'insuline humaine par kg du poids du corps et par jour.
On administre la composition par voie parentérale, notamment, par voie sous-cutanée, par voie 15 intramusculaire et par voie intraveineuse. Les compositions de la présente invention comprennent les ingrédients actifs , à savoir l’insuline et la proinsuline humaines ensemble avec un support pharmaceu— tiquement acceptable pour ces dernières et éventuel— 20 lement avec d'autres ingrédients thérapeutiques. La quantité totale des ingrédients actifs présents dans la composition se situe entre environ 99*99 et environ 0,01$ en poids. Le support doit être acceptable en ce sens qu'il doit être compatible avec d’autres com— 25 posants de la composition et il ne doit pas être néfaste pour le receveur de celle-ci.
Les compositions de la présente invention, qui sont appropriées pour une administration par voie parentérale, comprennent avantageusement des suspen— 30 sions et/ou des solutions aqueuses stériles des ingrédients pharmaceutiquement actifs, ces solutions ou suspensions étant, de préférence, rendues isotoniques avec le sang du receveur en utilisant généralement du chlorure de sodium, de la glycérine, du glu-35 cose, du mannitol, du sorbitol et des agents analogues / g fl 9 10 connus# En outre, les compositions peuvent contenir l'un ou 1*autre adjuvant tel que des agents tampons, des agents de conservation, des agents dispersants, des agents favorisant un début rapide de 1*activité, 5 des agents favorisant une prolongation d1activité et d1autres agents connus# Comme agents spécifiques de conservation, on mentionnera, par exemple, le phénol, le m-crésol, le p-hydroxybenzoate de méthyle et autres. Comme agents tampons spécifiques, on mentionnera, par 10 exemple, le phosphate de sodium, 1*acétate de sodium, le citrate de sodium et autres#
De plus, on peut utiliser un acide tel que 1*acide chlorhydrique, ou une base telle que ^hydroxyde de sodium pour régler le pH« En règle générale, 15 le pH de la composition aqueuse se situera entre environ 2 et environ 8, de préférence, entre environ 6,8 et environ 8 #
Parmi d*autres additifs appropriés, on mentionnera, par exemple, l'ion zinc bivalent dont la 20 quantité, s'il est présent, se situe généralement entre environ 0,01 mg et environ 0,5 mg par 100 unités d'insuline humaine, de même qu'un sel de protamine (par exemple, sous forme de son sulfate) dont la quantité, s'il est présent, se situe généralement 25 entre environ 0,1 mg et environ 3 mg par 100 unités d'activité d’insuline humaine.
On donnera ci—après des exemples de compositions pharmaceutiques particulières suivant la présente invention# 30 Exemple 1
Formulation d'insuline humaine régulière neutre/pro-insuline humaine [rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro-insuline humaine = 100:1 à 4° unités d’insuline par cm3]· / 11
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 4°° unités Pro-insuline humaine 0,14 mg 5 Phénol (distillé) 20 mg
Glycérine 100 mg
Eau et soit de lucide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un 10 PH final de 7-7,8.
Exemple 2
Formulation d'insuline humaine régulière neutre/pro-insuline humaine [rapport pondéral entre 1*insuline humaine et la pro-insuline humaine = 20:1 à 100 unités 15 d*insuline par cm3]·
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1.000 unités
Pro-insuline humaine 1,8 mg 20 Phénol (distillé) 20 mg
Glycérine l60 mg
Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et 25 d'un pH final de 7-7,8*
Exemple 3
Formulation d'insuline humaine protamine—zinc/pro-insulîne humaine [rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro-insuline humaine =20:1 à 40 unités 30 d'insuline par cm3]·
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités Pro-insuline humaine 0,7 mg 35 Phénol (distillé) 25 mg /f 12
Oxyde de zinc 0,78 mg
Glycérine 160 mg
Sulfate de protamine 4-6 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mg 5 Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de 1*hydroxyde de sodium à 10# : quantité suffisante pour obtenir une composition d*un volume de 10 cm3 et d*un pH final de 7*1-7*4·
Exemple 4 10 Formulation d*insuline humaine protamine-zinc/pro-insuline humaine [rapport pondéral entre 1*insuline humaine et la pro-insuline humaine = 1:1 à 100 unités d1 insuline par cm3]·
Pour prépai'er 10 cm3 de la composition, on 15 mélange :
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1.000 imités Pro—insuline humaine 36 mg
Phénol (distillé) 25 mg
Oxyde de zinc 2,0 mg 20 Glycérine ΐ6θ mg
Sulfate de protamine 10-15 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mg
Eau et soit de lucide chlorhydrique à 10%, soit de l1 hydroxyde de sodium à 10% : quantité suffisante 25 pour obtenir une composition d*un volume de 10 cm3 , et drun pH final de 7,1-7,4.
I Exemple 5
Formulation d*insuline humaine isophane-protamine— zinc/pro-insuline humaine [rapport pondéral entre 30 1*insuline humaine et la pro-insuline humaine =4:1 à 40 unités d^nsuline par cm3].
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange : 13
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités Pro-insuline humaine 3#6 mg m-crésol (distillé) 16 mg
Phénol (distillé) 6,5 mg 5 Glycérine l60 mg
Sulfate de protamine 1,2-2,4 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mg
Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de l’hydroxyde de sodium à 10$ ; quantité suffisante 10 pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7*1-7*4·
Exemple 6
Formulation d’insuline humaine isophane-protamine— zinc/pro-insuline humaine [rapport pondéral entre 15 1*insuline humaine et la pro-insuline humaine = 1:2 à 100 unités d’insuline par cm3]·
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1*000 unités 20 Pro-insuline humaine 71 mg m-crésol (distillé) 16 mg
Phénol (distillé) 6,5 mg • Glycérine l60 mg
Sulfate de protamine 3*0-6,0 mg 25 Phosphate de sodium (cristaux) 38 mg
Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de l’hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7,1-7,4· 30 Exemple 7
Formulation d’une suspension d’insuline zinc humaine/ pro-insuline humaine [rapport pondéral entre l’insuline humaine et la pro-insuline humaine = 1:10 à 40 unités d’insuline par cm3]· / Μ
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités Pro-insuline humaine 143 mg 5 Acétate de sodium (anhydre) 16 mg
Chlorure de sodium (granulaire) 70 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 10 mg
Oxyde de zinc 0,63 mg
Eau et soit de l’acide chlorhydrique à 10$, soit de 10 1*hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7*2-7,5·
Exemple 8
Formulation d’une suspension d’insuline zinc humaine/ 15 pro-insuline humaine [rapport pondéral entre l’insuline humaine et la pro-insuline humaine = 20:1 à 100 unités d’insuline par cm3]·
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange : 20 Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1.000 imités Pro-insuline humaine 1,8 mg
Acétate de sodium (anhydre) 16 mg . Chlorure de sodium (granulaire) 7° mg p-hydroxybenzoate de méthyle 10 mg * 25 Oxyde de zinc 1,6 mg
Eau et soit de l’acide chlorhydrique à 10$, soit de 1’hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7*2—7,5· 30 Exemple 9
Formulation d’insuline humaine régulière neutre/pro-insuline humaine [rapport pondéral entre l’insuline humaine et la pro-insuline humaine = 100:1 à 4° unités d’insuline par cm3]· 15
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :
Insuline sodium humaine (28 unités/mg) 400 unités Pro-insuline humaine 0,14 mg 5 Phénol (distillé) 20 mg
Glycérine 160 mg
Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de , 1*hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et 10 d’un pH final de 7-7,8*
Exemple 10
Formulation d’insuline humaine régulière neutre/pro-insuline humaine [rapport pondéral entre 1*insuline humaine et la pro-insuline humaine =
15 20 : 1 à 100 unités d'insuline par cm3J
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :
Insuline sodium humaine (28 unités/mg) 1*000 unités 20 Pro-insuline humaine 1,8 mg
Phénol (distillé) 20 mg
Glycérine 160 mg
Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de 1*hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour 25 obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7-7*8· /
Claims (17)
1« Composition pharmaceutique comprenant, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, de 1*insuline et de la pro-insuline humai-5 nés dans un rapport pondéral d'environ 1:100 à environ 100:1. »
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre l'insuline et la pro—insuline humaines se situe entre en— 10 viron 1:10 et environ 100:1.
3. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre l'insuline et la pro—insuline humaines se situe entre environ 1:2 et environ 100:1.
4. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre l'insuline et la pro—insuline humaines se situe entre environ 1:1 et environ 20:1.
5. Composition suivant l'une quelconque des 20 revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre l'insuline et la pro—insuline humaines se situe entre environ 4ïl et environ 20:1.
6. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle con— 25 tient l'ion zinc bivalent.
7· Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient un sel de protamine»
8* Composition suivant la revendication 1, 30 caractérisée en ce que le rapport pondéral entre l'insuline et la pro-insuline humaines se situe entre environ 1:30 et environ 100:1.
9· Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre 35 l'insuline et la pro-insuline humaines se situe entre AJ environ 1:15 et environ 100:1·
10* Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre 1*insuline et la pro—insuline humaines se situe entre 5 environ 1:30 et environ 20:1«
11« Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre l*in-' suline et la pro-insuline humaines se situe entre environ 1:15 et environ 20:1* 10
12* Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre ^insuline et la pro—insuline humaines se situe entre environ 1:10 et environ 20:1·
13· Composition suivant la revendication lj 15 caractérisée en ce que le rapport pondéral entre 1* insuline et la pro—insuline humaines se situe entre environ 1:100 et environ 1:1·
14· Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre l*in— 20 suline et la pro-insuline humaines se situe entre environ 1:30 et environ 1:1,
15· Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral entre l*in— . suline et la pro-insuline humaines se situe entre 3 25 environ 1:30 et environ 1:10.
16* Composition suivant la revendication 1, : caractérisée en ce que le rapport pondéral entre 1* in suline et la pro-insuline humaines se situe entre environ 1:10 et environ 1:1« 30
17· Composition pharmaceutique suivant l>une quelconque des revendications 1 à 16, en subs— » tance comme décrit dans la spécification ci-dessus en se référant à l*un ou 1*autre des exemples·
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