LU83556A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de l'almitrine - Google Patents

Description

% * t il 1 i: ii

La présente invention concerne une nouvelle -composition thérapeutique de l'almitrine et de ses sels physiologiquement tolérables, notamment de son bisméthane sulfonate, à i» savoir almitrine . (PCI), bisméthane sulfonate î bis-(allylamino) -4,^^bis (fluoro-4 phényl) méthyl/>-4 pipéra-j zinylj-2 triazine, bisméthane sulfonate.

| - Elle a également pour objet une thérapeutique nouvelle ί k mettant en oeuvre de faibles doses d’almitrine pour agir sur le flux sanguin au niveau des alvéoles pulmonaires afin s d’améliorer et réguler le rapport ventilation/perfusion, ] sans modifier notablement la ventilation alvéolaire ‘elle-même et/ou la consommation d’oxygène et également sans mo-difier notablement le rythme respiratoire et le volume du flux respiratoire.

j L'invention concerne aussi le traitement des consé- | quences rhéologiques (sur la dynamique de la circulation sanguine) de l’hypoxie (diminution de la teneur du sang en j oxygène), c'est-à-dire de l'insuffisance cardiaque, l'hy- ' pertension artérielle et l’augmentation de viscosité san guine liées à l'augmentation de l’hématocrite qui se manifeste chez les malades souffrant de troubles de l'hématose j (phénomène de l'oxydation, dans les poumons, du sang veineux qui devient du sang artériel).

L'almitrine, dont la formule développée (pour son bis-j . méthane sulfonate) est précisée sur la figure 1 annexée, est , . un médicament connu (voir en particulier l'exemple 19 du j brevet français r.c 2-019.646 ce la demanderesse et du tre- ; ver US correspondant n° 3.6-47.794) comme analeptique respi ratoire pour traiter l’insuffisance respiratoire à des | doses de 1 à 5 me t-ar hc et car iour car la voie orale ou [ ~ i de 0,3 à 3,0 xnç par kg si par ic-ur oar la voie intraveineuse, j A titre d'exemple le "Dictionnaire VIDAL* -.édition de 1980} , f î qui décrit am; pages 129f et 1296 le "Vectarion*’, nom de i t • î ; 2 marque et de spécialité pharmaceutique de la demanderesse pour 1'almitrine, préconise 1 à 3 mg/kg/24 h en perfusion pour la réanimation respiratoire et 0,5 à 1 mg/kç/24 h en intraveineuse directe lente pour 1'anesthésioloçie.

5 En effet, à ces doses, l'almitrine augmente la ventila tion et le rythme respiratoire et diminue le taux de CO^ dans le sang artériel, le mécanisme d'action se situant . alors sur les récepteurs périphériques de la respiration, comme indiqué dans les brevets précités. On y indique égale-10 ment qu'à ces doses l'almitrine possède un effet vasculaire qui lui permet de maintenir le débit sanguin malgré l'hyperventilation.

" En outre, d'après le "Dictionnaire VIDAL" précité, l'almitrine corrige les troubles de la Pa02 et de la PaCX^, 15 ainsi que du pH.

En définitive 1'almitrine, aux doses spécifiées ci-dessus, permet de corriger l'insuffisance respiratoire en constituant un analeptique respiratoire utilisé essentiellement pour les traitements de choc, car, aux doses préci-20 tées, apparaît chez le patient une fatigue musculaire, parfois difficile à supporter.

Cette fatigue musculaire semble résulter du fait que l'almitrine agit, suivant les constatations les plus récentes, à travers les récepteurs chimiques des çlomérules , 25 aortiques et carotidiens par l'intermédiaire des zones respiratoires bulbo-protubérantielles, sur les muscles qui produisent les mouvements respiratoires.

Or la demanderesse vient de constater avec surprise que l'almitrine à des doses beaucoup plus faibles, de 30 11 ordre de : 1 mç/kg/24 h par voie orale ou bien 0,1 mg/kg/24 h par voie intraveineuse, agit pour traiter l'insuffisance de 2'hématose grâce à la régulation de la perfusion pulmonaire locale.

L'invention consiste donc ; 35 - d’une part, en une nouvelle application thérapeu tique da 1'almitrine, a savoir au traitement de 1‘absorption insuffisance d;oxygéné at r a veau des alvéoles pulmonaires" résultant d'une mauvaise régulation de la vascularisation locale pulmonaire des patients présentant une hématose t * insuffisante, par mise en oeuvre de doses beaucoup plus faibles que les doses préconisées jusqu'à ce jour pour des traitements différents, les doses mises en oeuvre selon la nouvelle application étant de l'ordre de V " 1 mg/kg/24 h 5 par voie orale ou bien = 0,1 mg/kg/24 h par voie intraveineuse; ; - d'autre part, une thérapeutique nouvelle mettant en . oeuvre des doses d'almitrine de l'ordre de .1 mg/kg/ 24 h par voie orale ou bien-. 0,1 mg/kg/24 h par voie in-10 traveineuse pour traiter les insuffisances de l'hématose.

En d'autres termes l'invention concerne un nouveau procédé spécifique du traitement de l'ins uf.fi s an ce de l'hé- ΙΤΙα. tO S 0 · ’ Jusqu'à présent les patients qui absorbaient insurfi- 15 samment l'oxygène des gaz alvéolaires étaient traités d'une manière peu satisfaisante et en général seulement lorsqu' apparaissait une insuffisance de l'hématose très sévère se reflétant dans leur état fonctionnel. A. ce degré d'avancement on les traitait avec des analeptiques respiratoires 20 tendant à accélérer le rythme respiratoire et le flux respiratoire et par conséquent la quantité d'oxygène disponible au niveau des alvéoles pulmonaires.

Malheureusement les analeptiques respiratoires mis en oeuvre antérieurement à 1‘utilisation d'almitrine en tant 25 qu‘analeptique respiratoire (comme préconisé par les bre-. vêts français et américain précités) présentaient l'incon vénient d'accroître le travail respiratoire de patients bronchitiques; de ce fait ils augmentaient la consommation c'oxygène, inconvénient qui contrebalançait l'avantage pro-30 curé aux patients par une hyperventilation.

On peut également indiquer que ces analeptiques antérieurs à l'almitrine produisaient des effets secondaires gênants tels que vomissements, toux, convulsions.

Le mise en oeuvre c1 almitrine aux doses relativement 35 élevées de 1 à 5 mg/kg/24 h par voie orale ou C,i à 3,0 mç/ kç/24 r. par voie intraveineuse oermettait de réaliser un xn&i_leur traitement, l‘almitrine agissant comme analeptique E-r musc-ies respiratoires. Si 1 almitrine, à ces doses, * ne présentait pas ies effets secondaires indésirables tré— t 4 è cités des analeptiques antérieurs, elle n'en provoquait pas moins une fatigue musculaire difficile à supporter par les patients souffrant d'insuffisance de l'hématose et ayant donc une tendance naturelle à la fatigue. De ce fait l'usage 5 de 11 almitrine était limité en pratique - et ceci est capital - aux cas de réanimation respiratoire d'urgence sous forme de préparation injectable à 5 à 500 mg. On peut se référer à ce sujet au "Dictionnaire VIDAL" précité.

Au contraire la présente invention tend - ce qui est 10 préférable selon l'adage populaire - à prévenir plutôt qu'à guérir.les.défaillances respiratoires caractérisées en , permettant d'accroître, dès les premières déficiences, le prélèvement d'oxygène par le sang au niveau des alvéoles pulmonaires.

15 Alors qu'aux doses relativement fortes précitées l'al mitrine agit sur les chemio-récepteurs des çlomérules aortiques et cariotidiens par l'intermédiaire des zones respiratoires bulbo-protubérantielles du cerveau, ces récepteurs agissant à leur tour sur les muscles qui créent 20 les mouvements respiratoires, l'almitrine appliquée aux faibles doses selon l'invention, de l'ordre de 1 mg/ kg/24 h par voiè orale ou 'bien ^ 0,1 jaç/kg/24 h par voie intraveineuse, permet d'accroître le prélèvement de l'oxy- > gène par le .sang c ‘ une manière totalement différente ne 25 provoquant pas de fatigue supplémentaire au pstient-

On sait depuis longtemps que le taux de prélèvement d'oxygène par le sang au niveau des alvéoles est fonction, si on considère un flux d'air alvéolaire constant, de la répartition du flux de sang à 11 intérieur des poumons.

30 Or la partie inférieure des poumons reçoit plus de sang que la partie supérieure des poumons, car le sang, qui est un liquide, tend è descendre par applicetsor. ces lois de la gravité. Dans ces conditions les alvéoles a la partie ♦ inférieure des poumons ont un rapport sanç/air plus élevé 35 que les alvéoles à la partie supérieure des poumons. Ce r.'est que dans la zone moyenne des poumons que ce rapport est convenable et permet une bonne oxygéna te or. du sanc, ce rapport étant trop élevé à la partie inférieure et trop . faible a la partie supérieure tour assurer dans ces deux 1 5 I parties d'extrémité une bonne oxygénation du sang.

i Or le demanderesse a découvert avec surprise que l'al- 1 mitrine aux faibles doses selon l'invention réalise une ! .

| excellente régulation du rapport ventilation/perrusion, sans ί 5 modifier toutefois sensiblement le taux de ventilation, | comme c'est le cas pour 1'almitrine aux doses plus fortes prévues dans les deux brevets précités, et sans modifier le (rythme respiratoire et le volume du flux d'air, donc sans fatigue particulière pour les patients. Il semble donc que 10 l'almitrine, à ces faibles doses, présente une action haute-*·" · | ment inattendue sur la régulation locale de la perfusion dans les alvéoles pulmonaires.

La propriété de l'almitrine aux faibles doses, de l'ordre de ± . 1 mg/kg/24 h par voie orale ou bien 15 0,1 mg/kg/24 h par voie intraveineuse, d'optimiser le rapport ventiletion/perfusion sans modifier les paramètres spirométriques de la respiration, donc sans fatiguer les patients, permet justement de réaliser l'application nouvelle, selon l'invention, de l'almitrine au traitement de 20 l'hypoxie ou hypoxémie chronique. Il s'agit donc maintenant d'une thérapeutique "normale" de longue durée et non plus d'une thérapeutique de choc limitée aux cas de réanimation respiratoire d'urgence (cas des fortes doses c'almitrine).

En résumé l’invention concerne le traitentent d’une 25 hématose faible ou insuffisante en réalisant une régulation de la perfusion pulmonaire locale par mise en oeuvre d'almitrine à des doses bien plus faibles que celles préconisées jusqu'à ce jour pour réaliser ces réanimations respiratoires â'urgence.

30 Bien entendu,à la place d'almitrine,on peut mettre en oeuvre un sel physiologiquement tolérable de'celle-ci, notamment son bismêthane sulfonate ifcoure 1). Parmi les - acides aptes à former un tel sel on peut citer, sans que l'énumération soit limitative 1 35 - parmi les acides minéraux : les hydracides et les acides sulfurique et phosphorigue: - parmi les acides organiques ; les. acides acétiquer valériane, caprolque, bennoique, ri coranique.

On peut ajouter à l'almitrine ou à ses sels un exci- 6 * pient pharmaceutique approprié, non toxique.

De tels excipients sont bien connus; ils dépendent par ailleurs du mode d’administration envisagé.

A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer comme 5 excipients : l'eau distillée, le glucose, le lactose, l’amidon, le talc, le beurre de cacao. On peut également citer le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium, le phos-. phate de sodium ou de magnésium et la silice.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peu-10 vent être administrées sous les formes parentérale, orale, sublinguale ou rectale.

, Ces compositions peuvent être livrées sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de capsules entourées de gélatine molle, d'émulsions, de suspensions, 15 de solutions buvables pour -l'administration orale, de comprimés sublinguaux ou de suppositoires. On peut également les administrer sous une forme retard.

On peut ajouter aux produits solides une charge, un diluant ou un liant'tels que 11éthylcellulose, le dihydro-20 xvpropyl cellulose, la carboxyméthvlcelluiose, la gomme arabique, la gomme atraganthe ou la gélatine.

Les composés solides peuvent être parfumes, colorés ou revêtus d'une cire ou d'un plast ifi&nt.

On a constaté que les compositions précitées, -aux doses \ 25 de .L_.i 1 mg/kç/24 h par voie orale ou bien 0,1 mg/kç/ 24 h par voie intraveineuse (dose du produit actif), possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et très inattendues; notamment elles permettent de traiter les troubles de l'hématose produisant des hypoxémies.

30 On rencontre des hypoxémies cher les patients qui ne justifient pas une thérapeutique è base c'analeptique respiratoire étant, donne que ces patients ne présentent pas de variation des paramètres stirométriques et qu’ils ont une teneur normale en gaz carbonique dans leur sang tout en 35 ayant : — soit un niveau ram»e tour _s très sien tartrelle -de l'oxygène dans le sang ÎDaC./- , - soit ur. niveau normal de la PaC„, mens une forte dé- / 1 / croissance de celui-ci en cas d’effort, avec une durée de

II

I V 7 ä récupération relativement longue.

Pour de tels patients l'administration des doses pré-| citées d'almitrine produit une augmentation du niveau de la ! PaO^ ou un retour plus rapide au niveau physiologique lors- 5 que la perturbation n'apparaît que pendant les efforts.

Par contre de telles doses c'almitrine font aucun effet sur la PaCO^.

L'activité nouvelle et inattendue des faibles doses précitées d'almitrine ne peut pas êure expliquée par les 10 connaissances actuelles sur la pharmacologie biologique des analeptiques respiratoires. Cette activité doit mettre en.

* oeuvre un mécanisme différent, p II a été montré récemment que l'almitrine aux hautes j! doses prévues dans les brevets français et américain pré- 1 15 cites' agit à travers les chemio-récepteurs branchiaux.

; Ces chemio-récepteurs ont leur origine dans une voie réflexe archaïque qui dérive des poissons. Chez ces animaux primitifs les chemio-récepteurs branchiaux commandent la fréquence du mouvement des ouies transmettant l'information i : !-; 20 au sujet de la PaOX, dans le sang arrivant aux branchies.

Ils sont constitués par un amas de cellules d'origine neuro-ectodermique dont les activités électriques sont propor- .! tionnelles a la PaCO^; ils sont situes a l’origine des structures vasculaires qui sont reliées phylogénétiquement ' 25 aux arcs branchiaux, c'est-à-dire la crosse de 1 aorte, la veine sous-clavière droite et les carotides.

Ce chemin réflexe existe et fonctionne encore chez les mammifères, notamment chez les humains. On sait maintenant que de hautes doses d‘almitrine ont une activité analeptique 30 respiratoire en agissant sur cette voie.

Au contraire, il semble eue les orooriétés nouvellement I ...

découvertes des faibles doses c'almitrine prévues dans la présente demande de brevet proviennent d'une action à ur.

; niveau totalement différent. L'action se produit dans les 25 poumons dépourvus de modulation ventilatoire, sans aucune interférence notable des chemio-récepteurs branchiaux. On peut parler, dans le cas présent, c‘ur. effet autonome des" poumons.

: _ —c ρ—ηcanes entre _a voie ces onκγγ..ο— ε récepteurs branchiaux et la voie des poumons est très nette étant donné que cette dernière voie n'est apparue que bien plus tardivement dans le cadre de l'évolution des espèces.

Ainsi les poissons, qui prélèvent de l'oxygène à travers 5 leurs ouïes, ne possèdent pas de poumons. La régulation autonome des poumons du rapport ventilation/perfusion 0 0 , V^/Q se produit par 1'intermediaire des récepteurs intraparenchymateux sur les muscles lisses vasculaires du poumon et il apparaît que les faibles doses d'almitrine précitées 10 exercent un effet de contrôle modulant sur cette voie.

La demanderesse a exposé ci-dessus, de bonne foi, les hypothèses scientifiques qui lui semblent les plus aptes à expliquer l'action de faibles doses d'almitrine, mais elle n'entend nullement être limitée par le mécanisme précité en 15 ce qui concerne la portée de son brevet.

Les dessins annexés comportent - en plus de la figure 1, déjà mentionnée dès le début de la description et qui illustre la formule du bisméthane sulfonate d'almitrine -les figures 2 et 3 illustrant, respectivement pour le 20 poumon gauche et le poumon droit, la ventilation depuis la partie inférieure (base) jusqu'à la partie supérieure (apex) du poumon, après administration d'almitrine aux doses selon l'invention; les figures 4 et 5 illustrant, respectivement pour le 25 poumon gauche et le poumon droit, la perfusion depuis la partie inférieure (base) jusqu'à la partie supérieure (apex) du poumon, après administration d*almitrine aux doses selon l'invention; les figures 6 et 7 représentant la comparaison entre 30 le poumon droit d'un sujet auquel on n'a pas administré d'almitrine (figure 6) et un sujet auquel or. a administré (fioure 7) de 11 almitrine/en ce qui concerne la ventilation et la perfusion; et la figure S, enfin, illustrant l'évolution de la 35 variation du rapport ventile tu on/perrusion en fonction de la dose d'almitrine administrée au sujet.

En se référant aux dessins, afin de démontrer le mode d’action de l'almitrine, aux faibles doses selon 1‘inven- - 9 - f K *

U

[:. *' _ ° o ; poumons, du rapport ventilation V^/perfusion Q, on a mesuré les effets àe faibles doses d’almitrine sur la vascularisation I pulmonaire chez des sujets atteints ce troubles occasionnels i J de l'hématose» par scintigraphie.

s Sept sujets de 67 à 79 kg ont été testés en position assise. Les paramètres respiratoires étaient contrôlés au moyen c c d'un pneumotachographe (VE et Vq ). Les paramètres çazométriques étaient egalement contrôles au moyen d'un spectrographe de masse La répartition des gaz à l'intérieur du poumon était me-

Isurée par la technique du kripton 81 radioactif. Un compteur» pouvant se déplacer verticalement derrière le thorax des ! - sujets , enregistrait une radio-activité proportionnelle au ; volume de gaz alvéolaire présent à son niveau.

L'étude de la répartition du sang dans le poumon était faite par l'utilisation de microsphères marquées au technétium | 99 injectées par voie veineuse. La radio-activité correspondant« 1 , i représente le volume de l'espace vasculaire au niveau du comp teur.

i Des mesures ont été effectuées a lh30 et 3h, après prise orale d’almitrine aux doses de 0,5; 1 et 5mç/kç.

H

! Les figures 2 s 5 correspondent è la dose de Img/kç.

J

] On n'observe pas de variations ces paramètres ventila- J O O . «► .

I toires V^, V09 à 0,5 â^lmg/kç, une légère augmentation de i e ^ ^ I VO^ à 5mg/kç. Pour ces trois doses d'almitrine les débits ventilatoires locaux ne varient pratiouement nas. Par contre i ~ 11a distribution des débits de perfusion se modifie pour •s'adapter parfaitement è celle de débits àe ventilation. Il | s'agit essentiellement d'une redisuributicr de la perfusion * gui remonte, dans les poumons,ces bases vers les sommets. La

I CD

I corrélation entre Vr et Qr sur 6 mesures passe de 0,8 à 0,91 I pour la dose movenne. L'effet dure trois heures.

S

i | Chez deux malades bronchiueux cnror.rques, l'étude du » rapport ventilation/perfusion local montre une bonne adapta- I f 3 tion spontanée des débits (r = 0,86’’ . Il r.'y e pas c'effeu appréciable de 1;alir.rurine sur les rau-ocrus ventilation-' a ~ -

i C C

[ perfusion VA/Q locaux- i - ' ï 7 _ - 10 - *

Les résultats pour' la dose orale unique de Img/kç sont . représentés graphiquement sur les figures 2, 3, 4, 5 annexées » parmi lesquelles les figures 2 et 4 concernent le poumon gauche et les figures 3 et 5 le poumon droit. Sur ces figures on a porté en ordonnées les hauteurs dans les poumons et en

O e O

abscisses le % de V triangles ou carrés noirs ou le % de Q triangles ou carrés blancs ^C1 est la radio-activité gazeuse qui a été mesurée dans les figures 2, 3, 4, 5 pour déterminer le % de V et la radio-activité sanguine qui a été mesurée dans ” . A - 0 les figures 2, 3, 4 et -5 pour déterminer le % de Q.

Enfin sur chaque figure on a tracé quatre courbes corres-- pondant à deux sujets : à l'un des sujets on a attribué des triangles et à l'autre des carrés. Les triangles ou carrés noirs représentent la ventilation locale, et les triangles ou carrés blancs représentent la perfusion locale.

Les résultats obtenus sont les suivants : — distribution des rapports ventilation/perfusion : l'almitrine améliore les relations ventilaticn/perfusion chez un sujet hypoxique quand les distributions régionales de le ventilation et de la perfusion sent inadaptées, sans modification de la ventilation régionale - -•évolution çazcmétricue : à des- faible, l'amélioration gazométrique induite par l'action vasculaire est constante; cette amélioration est notée à - ’-'r.l' · j augmentation de la ventilation globale cour les doses sortes a lieu a trois Heures.

En conclusion ; — la ventilation ne varie ρε- lorsqu'on administre, aux sujets hypoxiques, ce 1'almitrine £ la dose indiquée, — par contre la perfusion s’acapte lorsqu'on réalise une telle administration.

Donc sous l'effet ce 1 'edrsitistrction de faibles doses d'almitrine, le sang se répartit dans les territoires bien ventilés.

On peut noter sur les figures 4 et o le grande âiscortance avec la stase basale des liquides alors que le car respiratoire est surtout abondant en haut. Cette discordance est illustrée sur la figure 6.

Au contraire dans le cas u£ sujets cyer.t reçu -γο/κγ G v c. ± TT_: G“ : (c rü 5! CurS ~~ 5 GUÎTSS 2 ~ w --

* T

— J. ± — < qu'on la compare à la figure 6 ,1'atténuation âe le discordance.

3 Les fiaurcs 6 et 7 illustrent, oour le poumon droit, I l'effet de l'administration d'almitrine, la figure 6 cor-

Irespondant au cas où le sujet n'a nas reçu d'almitrine, et la figure 7· au cas où le sujet s reçu de l'almitrine à la dose précitée- On y constate que l'administration d'almitrine aux faibles doses selon l'invention assure une excellente distribution de la perfusion et de la ventilation, le rapport ventilation/perfusion étant notablement amélioré.

ILa figure 8 sur laquelle on a porté en abscisses les doses en my/ky/24 h administrées à des sujets hypoxiques comporte deux courbes : ~ la première, en traits pleins, représente l'évolution 1 ° 0 .

| du rapport 1/Δ V /Q porte en ordonnées, le dénominateur

·,[ O O

1 Δ V /Q étant la variation du rannort ventilation/oerfusion, 1 Λ ·' 1 - la seconde, en traits interrompus, représente l'évo lution de la fréquence respiratoire en %.

La première courbe montre que le maximum d’effet utile est atteint aux environs de 1 mg/kç/24 h, l’augmentation, j au-delà de cette dose optimale, de le quantité c'almitrine i administrée étant peu favorable mais risquant par contre ] d'entraîner la fatigue du sujet, comme exposé dans le préam bule de la présente demande.

* La seconde courbe illustre 1 effet, connu ar.térieure- ment, de l'administration de doses élevées c'almitrine dans le cadre de le théraneutioue actuelle, s ;

En résuiiié les deux courbes ce le ficure B et éaalement ? la figure 7 montrent qu'aux faibles doses selon l’invention î ' l’almitrine améliore le rapport ventilation/perfusion sans : agir sur la fréquence respiratoire, donc sans fatiguer le * sujet, ôiors qu’au contraire au:·; ccses plus importantes préconisées actuellement 1'almitrine augmente ccnsidéraoie-t ment la fréquence respiratoire sans améliorer sensiblement j.

le raoport ventilât!on/nerfus'on.

L fi - 12 - *· J.*- tableau ci-après donne les résultats d'administration de άοί'^ε uniques d'almitrine de 0,5; 1 et 5mg/kg sur un certain norr.br» sujets.

__ | ' ‘ “

Groupe > Nbre de dose mg/Kg Corrélation Effet venti“ S ——.

j sujets ventilation, latoire VE

I perfusion

» I

1 I- 2 0,5 + 0 1_L______ i | 2 s 3 1 +++ (0,91) 0 3:2 5 ++ + ;__j_ ~

On va enfin donner un exemple d'application thérapeutique des miné à illustrer l'invention et la meilleure façon de _ la mettre en oeuvre.

On panient, présentant à l'examen radioscopique un coeur de gros volume, ayant une polyglobulie, une tendence à l'es-souflement et présentant une baisse de la pression partielle d'oxygène après l'effort a été traire pendant 2 mois en lui administrant chaque jour une dose orale de Imç/kç d'almitrine. On a constaté une régression très nette de le polyglobulie . . après 3 mois de traitement, ainsi que la disparition des essouflsnerts et le maintien de la pression partielle d’oxygène après 1 effort.

i r\ V / \ • \ U x

Claims (1)

1. 2. Procédé pour traiter les insuffisances de l'hématose, telles que l'hypoxémie, caractérisé en ce qu'il | " consiste à traiter le patient en lui administrant de l'or- | dre de 1 mg/kg/24 h par voie orale ou bien 0,1 mg/Rg/24 h I par voie intraveineuse d'almitrine ou d’un de ses sels j v physiologiquement tolérable. i 1 !. '! ' f\ Γ, * ’ y : y -, .v / ; î I i’î i ! I il Ü * | i ?i v * ! jf i 1 j-: L j