CH650152A5 - Composition pharmaceutique contenant de l'almitrine. - Google Patents

Description

650 152

2

REVENDICATION

Composition à base d'almitrine ou d'un de ses sels physiologi-quement tolérables, destinée au traitement prophylactique ou d'entretien des patients présentant une insuffisance de l'hématose, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substance active, I'almitrine ou l'un desdits sels à raison de 20 à 70 mg par dose, sous une forme pharmaceutique propre à l'administration par voie orale.

La présente invention concerne une nouvelle composition thérapeutique de I'almitrine ou de ses sels physiologiquement tolérables, notamment de son bisméthane sulfonate, à savoir almitrine (DCI), bisméthane sulfonate : bis-(allylamino)-4,6-{[bis-(fluoro-4-phényl)-méthyl]-4-pipérazinyl}-2 triazine, bisméthane sulfonate.

Cette composition est destinée à l'emploi dans une thérapeutique nouvelle mettant en œuvre de faibles doses d'almitrine pour agir sur le flux sanguin au niveau des alvéoles pulmonaires afin d'améliorer et réguler le rapport ventilation/perfusion, sans modifier notablement la ventilation alvéolaire elle-même et/ou la consommation d'oxygène et également sans modifier notablement le rythme respiratoire et le volume du flux respiratoire.

Ladite composition permet aussi le traitement des conséquences rhéologiques (sur la dynamique de la circulation sanguine) de l'hy-poxie (diminution de la teneur du sang en oxygène), c'est-à-dire de l'insuffisance cardiaque, l'hypertension artérielle et l'augmentation de viscosité sanguine liées à l'augmentation de l'hématocrite qui se manifeste chez les malades souffrant de troubles de l'hématose (phénomène de l'oxydation, dans les poumons, du sang veineux qui devient du sang artériel).

L'almitrine, dont la formule développée (pour son bis-méthane sulfonate) est précisée sur la fig. 1 annexée, est un médicament connu (voir en particulier l'exemple 19 du brevet français N° 2019646 de la titulaire et du brevet US correspondant N° 3647794) comme analeptique respiratoire pour traiter l'insuffisance respiratoire à des doses de 1 à 5 mg/g/d par la voie orale ou de 0,1 à 3,0 mg/kg/d par la voie intraveineuse. A titre d'exemple le Dictionnaire Vidal (édition de 1980), qui décrit aux pp. 1295-1296 le «Vec-tarion», nom de marque et de spécialité pharmaceutique de la titulaire pour I'almitrine, préconise 1 à 3 mg/kg/d en perfusion pour la réanimation respiratoire et 0,5 à 1 mg/kg/d en intraveineuse directe lente pour l'anesthésiologie.

En effet, à ces doses, I'almitrine augmente la ventilation et le rythme respiratoire et diminue le taux de C02 dans le sang artériel, le mécanisme d'action se situant alors sur les récepteurs périphériques de la respiration, comme indiqué dans les brevets précités. On y indique également qu'à ces doses I'almitrine possède un effet vascu- " laire qui lui permet de maintenir le débit sanguin malgré l'hyper-ventilation.

En outre, d'après le Dictionnaire Vidal précité, I'almitrine corrige les troubles de la Pa02 et de la PaC02, ainsi que du pH.

En définitive I'almitrine, aux doses spécifiées ci-dessus, permet de corriger l'insuffisance respiratoire en constituant un analeptique respiratoire utilisé essentiellement pour les traitements de choc, car, aux doses précitées, apparaît chez le patient une fatigue musculaire, parfois difficile à supporter.

Cette fatigue musculaire semble résulter du fait que I'almitrine agit, suivant les constatations les plus récentes, à travers les récepteurs chimiques des glomérules aortiques et carotidiens par l'intermédiaire des zones respiratoires bulbo-protubérantielles, sur les muscles qui produisent les mouvements respiratoires.

Or la titulaire vient de constater avec surprise que I'almitrine à des doses beaucoup plus faibles, de l'ordre de 1 mg/kg/d par voie orale ou bien 0,1 mg/kg/d par voie intraveineuse, agit pour traiter l'insuffisance de l'hématose grâce à la régulation de la perfusion pulmonaire locale.

L'invention consiste donc en une nouvelle composition selon la revendication, destinée au traitement des insuffisances de l'hématose.

En d'autres termes, l'invention permet un nouveau traitement de l'insuffisance de l'hématose.

Jusqu'à présent, les patients qui absorbaient insuffisamment l'oxygène des gaz alvéolaires étaient traités d'une manière peu satisfaisante et en général seulement lorsque apparaissait une insuffisance de l'hématose très sévère se reflétant dans leur état fonctionnel. A ce degré d'avancement on les traitait avec des analeptiques respiratoires tendant à accélérer le rythme respiratoire et le flux respiratoire et par conséquent la quantité d'oxygène disponible au niveau des alvéoles pulmonaires.

Malheureusement, les analeptiques respiratoires mis en œuvre antérieurement à l'utilisation d'almitrine en tant qu'analeptique respiratoire (comme préconisé par les brevets français et américain précités) présentaient l'inconvénient d'accroître le travail respiratoire de patients bronchitiques; de ce fait ils augmentaient la consommation d'oxygène, inconvénient qui contrebalançait l'avantage procuré aux patients par une hyperventilation.

On peut également indiquer que ces analeptiques antérieurs à I'almitrine produisaient des effets secondaires gênants tels que vomissements, toux, convulsions.

La mise en œuvre d'almitrine aux doses relativement élevées de 1 à 5 mg/kg/d par voie orale ou 0,1 à 3,0 mg/kg/d par voie intraveineuse permettait de réaliser un meilleur traitement, I'almitrine agissant comme analeptique sur les muscles respiratoires. Si I'almitrine, à ces doses, ne présentait pas les effets secondaires indésirables précités des analeptiques antérieurs, elle n'en provoquait pas moins une fatigue musculaire difficile à supporter par les patients souffrant d'insuffisance de l'hématose et ayant donc une tendance naturelle à la fatigue. De ce fait l'usage de I'almitrine était limité en pratique — et cela est capital — aux cas de réanimation respiratoire d'urgence sous forme de préparation injectable à 5 à 500 mg. On peut se référer à ce sujet au Dictionnaire Vidal précité.

Au contraire la présente invention tend — ce qui est préférable selon l'adage populaire — à prévenir plutôt qu'à guérir les défaillances respiratoires caractérisées en permettant d'accroître, dès les premières déficiences, le prélèvement d'oxygène par le sang au niveau des alvéoles pulmonaires.

Alors qu'aux doses relativement fortes précitées I'almitrine agit sur les chemio-récepteurs des glomérules aortiques et carotidiens par l'intermédiaire des zones respiratoires bulbo-protubérantielles du cerveau, ces récepteurs agissant à leur tour sur les muscles qui créent les mouvements respiratoires, I'almitrine appliquée aux faibles doses selon l'invention, de l'ordre de 1 mg/kg/d par voie orale ou bien 0,1 mg/kg/d par voie intraveineuse, permet d'accroître le prélèvement de l'oxygène par le sang d'une manière totalement différente ne provoquant pas de fatigue supplémentaire au patient.

On sait depuis longtemps que le taux de prélèvement d'oxygène par le sang au niveau des alvéoles est fonction, si on considère un flux d'air alvéolaire constant, de la répartition du flux de sang à l'intérieur des poumons.

Or la partie inférieure des poumons reçoit plus de sang que la partie supérieure des poumons, car le sang, qui est un liquide, tend à descendre par application des lois de la gravité. Dans ces conditions les alvéoles à la partie inférieure des poumons ont un rapport sang/air plus élevé que les alvéoles à la partie supérieure des poumons. Ce n'est que dans la zone moyenne des poumons que ce rapport est convenable et permet une bonne oxygénation du sang, ce rapport étant trop élevé à la partie inférieure et trop faible à la partie supérieure pour assurer dans ces deux parties d'extrémité une bonne oxygénation du sang.

Or la titulaire a découvert avec surprise que I'almitrine aux faibles doses selon l'invention réalise une excellente régulation du rapport ventilation/perfusion, sans modifier toutefois sensiblement le taux de ventilation, comme c'est le cas pour I'almitrine aux doses plus fortes prévues dans les deux brevets précités, et sans modifier le

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

650 152

rythme respiratoire et le volume du flux d'air, donc sans fatigue particulière pour les patients. Il semble donc que I'almitrine, à ces faibles doses, présente une action hautement inattendue sur la régulation locale de la perfusion dans les alvéoles pulmonaires.

La propriété de I'almitrine aux faibles doses, de l'ordre de 1 mg/kg/d par voie orale ou bien 0,1 mg/kg/d par voie intraveineuse, d'optimiser le rapport ventilation/perfusion sans modifier les paramètres spirométriques de la respiration, donc sans fatiguer les patients, permet justement de réaliser l'application nouvelle, selon l'invention, de I'almitrine au traitement de l'hypoxie ou hypoxémie chronique. Il s'agit donc maintenant d'une thérapeutique normale de longue durée et non plus d'une thérapeutique de choc limitée aux cas de réanimation respiratoire d'urgence (cas des fortes doses d'almitrine).

En résumé, l'invention concerne le traitement d'une hématose faible ou insuffisante en réalisant une régulation de la perfusion pulmonaire locale par mise en œuvre d'almitrine à des doses bien plus faibles que celles préconisées jusqu'à ce jour pour réaliser des réanimations respiratoires d'urgence.

Bien entendu, à la place d'almitrine, on peut mettre en œuvre un sel physiologiquement tolérable de celle-ci, notamment son bisméthane sulfonate (fig. 1). Parmi les acides aptes à former un tel sel on peut citer, sans que l'énumération soit limitative:

— parmi les acides minéraux: les hydracides et les acides sulfuri-que et phosphorique;

— parmi les acides organiques: les acides acétique, valérique, ca-proïque, benzoïque, nicotinique.

On peut ajouter à I'almitrine ou à ses sels un excipient pharmaceutique approprié, non toxique.

De tels excipients sont bien connus; ils dépendent par ailleurs du mode d'administration envisagé.

A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer comme excipients: l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le beurre de cacao. On peut également citer le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium, le phosphate de sodium ou de magnésium et la silice.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées sous les formes parentérale, orale, sublinguale ou rectale.

Ces compositions peuvent être livrées sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de capsules entourées de gélatine molle, d'émulsions, de suspensions, de solutions buvables pour l'administration orale, de comprimés sublinguaux ou de suppositoires. On peut également les administrer sous une forme retard.

On peut ajouter aux produits solides une charge, un diluant ou un liant tels que l'éthylcellulose, la dihydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante ou la gélatine.

Les compositions solides peuvent être parfumées, colorées ou revêtues d'une cire ou d'un plastifiant.

On a constaté que les compositions précitées, aux doses de 1 mg/kg/d par voie orale ou bien 0,1 mg/kg/d par voie intraveineuse (dose du produit actif), possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et très inattendues; notamment elles permettent de traiter les troubles de l'hématose produisant des hypoxémies.

On rencontre des hypoxémies chez les patients qui ne justifient pas une thérapeutique à base d'analeptique respiratoire étant donné que ces patients ne présentent pas de variation des paramètres spirométriques et qu'ils ont une teneur normale en gaz carbonique dans leur sang tout en ayant:

— soit un niveau faible pour la pression partielle de l'oxygène dans le sang (Pa02),

— soit un niveau normal de la Pa02, mais une forte décroissance de celui-ci en cas d'effort, avec une durée de récupération relativement longue.

Pour de tels patients, l'administration des doses précitées d'almitrine produit une augmentation du niveau de la Pa02 ou un retour plus rapide au niveau physiologique lorsque la perturbation n'apparaît que pendant les efforts.

Par contre de telles doses d'almitrine n'ont aucun effet sur la PaC02.

L'activité nouvelle et inattendue des faibles doses précitées d'almitrine ne peut pas être expliquée par les connaissances actuelles sur la pharmacologie biologique des analeptiques respiratoires. Cette activité doit mettre en œuvre un mécanisme différent.

Il a été montré récemment que I'almitrine aux hautes doses prévues dans les brevets français et américain précités agit à travers les chémorécepteurs branchiaux.

Ces chémorécepteurs ont leur origine dans une voie réflexe archaïque qui dérive des poissons. Chez ces animaux primitifs les chémorécepteurs branchiaux commandent la fréquence du mouvement des ouïes transmettant l'information au sujet de la PaCOa dans le sang arrivant aux branchies. Ils sont constitués par un amas de cellules d'origine neuroectodermique dont les activités électriques sont proportionnelles à la PaC02 ; ils sont situés à l'origine des structures vasculaires qui sont reliées phylogénétiquement aux arcs branchiaux, c'est-à-dire la crosse de l'aorte, la veine sous-clavière droite et les carotides.

Ce chemin réflexe existe et fonctionne encore chez les mammifères, notamment chez les humains. On sait maintenant que de hautes doses d'almitrine ont une activité analeptique respiratoire en agissant sur cette voie.

Au contraire, il semble que les propriétés nouvellement découvertes des faibles doses d'almitrine prévues dans le présent brevet proviennent d'une action à un niveau totalement différent. L'action se produit dans les poumons dépourvus de modulation ventilatoire, sans aucune interférence notable des chémorécepteurs branchiaux. On peut parler, dans le cas présent, d'un effet autonome des poumons.

La complète indépendance entre la voie des chémorécepteurs branchiaux et la voie des poumons est très nette étant donné que cette dernière voie n'est apparue que bien plus tardivement dans le cadre de l'évolution des espèces. Ainsi les poissons, qui prélèvent de l'oxygène à travers leurs ouïes, ne possèdent pas de poumons. La régulation autonome des poumons du rapport ventilation/perfusion Va/Q se produit par l'intermédiaire des récepteurs intraparenchy-mateux sur les muscles lisses vasculaires du poumon et il apparaît que les faibles doses d'almitrine précitées exercent un effet de contrôle modulant sur cette voie.

La titulaire a exposé ci-dessus, de bonne foi, les hypothèses scientifiques qui lui semblent les plus aptes à expliquer l'action de faibles doses d'almitrine, mais elle n'entend nullement y être liée.

Les dessins annexés comportent — en plus de la fig. 1, déjà mentionnée dès le début de la description et qui illustre la formule du bisméthane sulfonate d'almitrine — les fig. 2 et 3 illustrant, respectivement pour le poumon gauche et le poumon droit, la ventilation depuis la partie inférieure (base) jusqu'à la partie supérieure (apex) du poumon, après administration d'almitrine aux doses selon l'invention;

les fig. 4 et 5 illustrant, respectivement pour le poumon gauche et le poumon droit, la perfusion depuis la partie inférieure (base) jusqu'à la partie supérieure (apex) du poumon, après administration d'almitrine aux doses selon l'invention;

les fig. 6 et 7 représentant la comparaison entre le poumon droit d'un sujet auquel on n'a pas administré d'almitrine (fig. 6) et un sujet auquel on a administré de I'almitrine (fig. 7) en ce qui concerne la ventilation et la perfusion;

et la fig. 8, enfin, illustrant l'évolution de la variation du rapport ventilation/perfusion en fonction de la dose d'almitrine administrée au sujet.

En se référant aux dessins, afin de démontrer le mode d'action de I'almitrine, aux faibles doses selon l'invention, sur la distribution, à différentes hauteurs dans les poumons, du rapport ventilation VA/ perfusion Q, on a mesuré les effets de faibles doses d'almitrine sur la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 152

4

vascularisation pulmonaire chez des sujets atteints de troubles occasionnels de l'hématose, par scintigraphie.

Sept sujets de 67 à 79 kg ont été testés en position assise. Les paramètres respiratoires étaient contrôlés au moyen d'un pneumota-chographe (VE et V02). Les paramètres gazométriques étaient également contrôlés au moyen d'un spectrographe de masse.

La répartition des gaz à l'intérieur du poumon était mesurée par la technique du krypton 81 radioactif. Un compteur, pouvant se déplacer verticalement derrière le thorax des sujets, enregistrait une ra-dio-activité proportionnelle au volume de gaz alvéolaire présent à son niveau.

L'étude de la répartition du sang dans le poumon était faite par l'utilisation de microsphères marquées au technétium 99 injectées par voie veineuse. La radio-activité correspondante représente le volume de l'espace vasculaire au niveau du compteur.

Des mesures ont été effectuées à lVz h et 3 h, après prise orale d'almitrine aux doses de 0,5,1 et 5 mg/kg.

Les fig. 2 à 5 correspondent à la dose de 1 mg/kg.

On n'observe pas de variations des paramètres ventilatoires VE, \f02 à 0,5 à 1 mg/kg, une légère augmentation de V02 à 5 mg/kg. Pour ces trois doses d'almitrine les débits ventilatoires locaux ne varient pratiquement pas. Par contre la distribution des débits de perfusion se modifie pour s'adapter parfaitement à celle de débits de ventilation. Il s'agit essentiellement d'une redistribution de la perfusion qui remonte, dans les poumons, des bases vers les sommets. La corrélation entre Vr et Qr sur 6 mesures passe de 0,8 à 0,91 pour la dose moyenne. L'effet dure 3 h.

Chez deux malades bronchiteux chroniques, l'étude du rapport ventilation/perfusion local montre une bonne adaptation spontanée des débits (r=0,86). Il n'y a pas d'effet appréciable de I'almitrine sur les rapports ventilation/perfusion VA/Q locaux.

Les résultats pour la dose orale unique de 1 mg/kg sont représentés graphiquement sur les fig. 2, 3, 4, 5 annexées parmi lesquelles les fig. 2 et 4 concernent le poumon gauche et les fig. 3 et 5 le poumon droit. Sur ces figures on a porté en ordonnées les hauteurs dans les poumons et en abscisses le % de VA (triangles ou carrés noirs) ou le % de 0 (triangles ou carrés blancs). C'est la radio-activité gazeuse qui a été mesurée dans les fig. 2, 3, 4, 5 pour déterminer le % de VA et la radio-activité sanguine qui a été mesurée dans les fig. 2, 3, 4 et 5 pour déterminer le % de Q.

Enfin sur chaque figure on a tracé quatre courbes correspondant à deux sujets: à l'un des sujets on a attribué des triangles et à l'autre des carrés. Les triangles ou carrés noirs représentent la ventilation locale, et les triangles ou carrés blancs représentent la perfusion locale.

Les résultats obtenus sont les suivants:

— distribution des rapports ventilation/perfusion: I'almitrine améliore les relations ventilation/perfusion chez un sujet hypoxique quand les distributions régionales de la ventilation et de la perfusion sont inadaptées, sans modification de la ventilation régionale;

— évolution gazométrique: à dose faible, l'amélioration gazo-métrique induite par l'action vasculaire est constante; cette amélioration est notée à +1 Vz h; l'augmentation de la ventilation globale pour les doses fortes a lieu à 3 h.

En conclusion:

— la ventilation ne varie pas lorsqu'on administre, aux sujets hypoxiques, de I'almitrine à la dose indiquée,

— par contre la perfusion s'adapte lorsqu'on réalise une telle administration.

Donc sous l'effet de l'administration de faibles doses d'almitrine, le sang se répartit dans les territoires bien ventilés.

On peut noter sur les fig. 4 et 5 la grande discordance avec la stase basale des liquides alors que le gaz respiratoire est surtout abondant en haut. Cette discordance est illustrée sur la fig. 6.

Au contraire dans le cas de sujets ayant reçu 1 mg/kg d'almitrine (cas des fig. 2 et 3) on constate l'ascension du sang vers le sommet des poumons. La fig. 7 montre, lorsqu'on la compare à la fig. 6, l'atténuation de la discordance.

Les fig. 6 et 7 illustrent, pour le poumon droit, l'effet de l'administration d'almitrine, la fig. 6 correspondant au cas où le sujet n'a pas reçu d'almitrine, et la fig. 7 au cas où le sujet a reçu de I'almitrine à la dose précitée. On y constate que l'administration d'almitrine aux faibles doses selon l'invention assure une excellente distribution de la perfusion et de la ventilation, le rapport ventilation/perfusion étant notablement amélioré.

La fig. 8 sur laquelle on a porté en abscisses les doses en mg/kg/d administrées à des sujets hypoxiques comporte deux courbes:

— la première, en traits pleins, représente l'évolution du rapport 1/A VA/Q porté en ordonnées, le dénominateur A VA/Q étant la variation du rapport ventilation/perfusion,

— la seconde, en traits interrompus, représente l'évolution de la fréquence respiratoire en %.

La première courbe montre que le maximum d'effet utile est atteint aux environs de 1 mg/kg/d, l'augmentation, au-delà de cette dose optimale, de la quantité d'almitrine administrée étant peu favorable mais risquant par contre d'entraîner la fatigue du sujet, comme exposé dans le préambule du présent brevet.

La seconde courbe illustre l'effet, connu antérieurement, de l'administration de doses élevées d'almitrine dans le cadre de la thérapeutique actuelle.

En résumé les deux courbes de la fig. 8 et également la fig. 7 montrent qu'aux faibles doses selon l'invention I'almitrine améliore le rapport ventilation/perfusion sans agir sur la fréquence respiratoire, donc sans fatiguer le sujet, alors qu'au contraire aux doses plus importantes préconisées actuellement I'almitrine augmente considérablement la fréquence respiratoire sans améliorer sensiblement le rapport ventilation/perfusion.

Le tableau ci-après donne les résultats d'administration de doses uniques d'almitrine de 0,5,1 et 5 mg/kg sur un certain nombre de sujets.

Groupe

Nombre de sujets

Dose (mg/kg)

Corrélation ventilation/ perfusion

Effet ventilatoire VE

1

3

0,5

+

0

2

3

1

+ + +(0,91)

0

3

2

5

+ +

+

On va enfin donner un exemple d'application thérapeutique destiné à illustrer l'invention et la meilleure façon de la mettre en œuvre.

Un patient présentant à l'examen radioscopique un cœur de gros volume, ayant une Polyglobulie, une tendance à l'essoufflement et présentant une baisse de la pression partielle d'oxygène après l'effort a été traité pendant 3 mois en lui administrant chaque jour une dose orale de 1 mg/kg d'almitrine. On a constaté une régression très nette de la Polyglobulie après 3 mois de traitement, ainsi que la disparition des essoufflements et le maintien de la pression partielle d'oxygène après l'effort.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

3 feuilles dessins