JP5902148B2

JP5902148B2 - 自閉症治療用ジメチルスルホキシド（ｄｍｓｏ）製剤

Info

Publication number: JP5902148B2
Application number: JP2013502865A
Authority: JP
Inventors: スタンレージェイコブ; ジェシーコジーン; コレットコジーン
Original assignee: アベラファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2011-03-31
Publication date: 2016-04-13
Anticipated expiration: 2031-03-31
Also published as: CA2793612C; EP2552200A1; EP2552200A4; JP2013523769A; US20130018059A1; WO2011123695A1; CA2793612A1; WO2011123695A8; EP2552200B1; US20230095199A1; US20200179306A1

Description

関連する出願
この出願は、２０１０年３月３１日付で出願された米国仮出願番号第６１／３１９，８２７の利益を主張し、その開示は本明細書中に引用によって明示的に組み込まれる。

技術分野
本発明の実施態様は、一般的に、行動障害、言語遅延（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｄｅｌａｙｓ）、及び発達遅延の治療のためのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む製剤に関する。本明細書中に開示されるいくつかの製剤は、自閉症スペクトル障害（例えば、自閉症）を包含する広義自閉症表現型障害に有用である。

関連する技術の説明
行動障害及び神経発達障害は、子供達及び思春期の子供達の認知された行動（ｐｅｒｃｅｉｖｅｄｂｅｈａｖｉｏｒ）及び発達困難（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓ）を説明するために典型的に使用される障害の広義の分類である。それらの多様な原因論、重症度の違い、及び多様な発症時期のため、しばしばそのような障害を診断するのは困難である。

行動症状は、患者を診断するために使用され、社会的相互関係、会話障害、制限された行動及び／又は反復行動における質（ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ）を含むことがある。症状は、社会的又は感情的相互関係の欠如、常同的な又は反復的な言語の使用、特異な言語、パニック発作、非言語的行動の使用における障害、均衡及び協調性の問題、ならびに他の一般化された感覚的問題を含む。

例えば、自閉症は、アメリカ合衆国において子供１００人中１人が冒されると報告されている神経発達障害である。それは、常同的で複雑な体の動き（自己刺激）及び通常の社会的交流が困難であることによって特徴づけられる、社会的、伝達及び強迫的／反復的な行動に影響する広汎性発達障害である。自閉症の子供達は、彼らの想像力を使用することに苦労し、限られた興味しか持たず、反復的なパターンの行動又は体の動きを示すであろう。自閉症は、病気に冒された個人及び家族の両方に深刻な影響を与え得る。

患者が一旦行動及び／又は神経発達障害と診断されれば、多くの現在の治療計画は、関連する欠陥及び家族の苦悩を減らし、そして生活の質及び病気に冒された個人の機能的な独立を高めるために努力する。

ジメチルスルホン又はメチルスルホニルメタンとしても知られるメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ：（ＣＨ₃）₂ＳＯ₂）は、ＤＭＳＯの代謝産物であって特定の含硫アミノ酸である有機硫黄化合物である。ＭＳＭは主に栄養補助食品として製品化されている。

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；（ＣＨ₃）₂（ＳＯ））は、溶媒として広く使用されている極性、非プロトン性溶媒である。それは、様々な化学反応及び生物学的反応において頻繁に使用され、また細胞の保存のための凍結保護剤として使用される。他の副作用の中でも、とりわけＤＭＳＯの強く不快な臭気は医学的な適用におけるＤＭＳＯの使用に悪影響を及ぼしてきた。

要約
当該技術分野において、広義自閉症表現型等の神経発達障害の効果的な治療に対する要求が存在する。本明細書中で使用される文言「広義自閉症表現型」とは、その一般的な意味を表し、自閉症スペクトル障害（自閉症、アスペルガー症候群、及び非定型自閉症等）、自閉症の診断の閾値未満に含まれる性格、言語及び社会的行動障害によって特徴づけられる障害、ならびに自閉症スペクトル障害に関連する潜在的な遺伝子型を有する障害を含むであろう。

いくつかの実施態様によれば、本発明は、自閉症スペクトル障害に関連する行動及び身体的な症状を治療するためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む製剤を含む。いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯは、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）及び／又は広義自閉症表現型及び注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、多動、アスペルガー症候群、トゥーレット症候群、強迫性障害（ＯＣＤ）、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、チック障害、及び学習障害を包含するがこれらに限定されない他の神経発達障害に関連する行動及び身体的症状を治療するための他の関連する化合物と組み合わされる。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭは、単独で又は組み合わせて広義自閉症表現型障害の治療に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書中に記載される製剤は、本明細書中において特定される障害の予防又は進行に対して保護的であり有用である。いくつかの実施態様において、本明細書中に記載される製剤は、抗酸化剤、メチル化における補助、及び／又は神経伝達を促進するものとして作用する。

本明細書中のいくつかの実施態様による製剤は、自閉症又は他の広義自閉症表現型障害を伴う多くの個人が患っている、１以上の自己刺激、反復行動を軽減し、胃腸障害を緩和し、トイレットトレーニング及び／又は他の習い覚えた一連の技能（ｌｅａｒｎｅｄｓｋｉｌｌｓｅｔｓ）を改善し、言語機能（話す能力と同様に話す欲求）を改善し、社会的な欠陥を軽減し、及び／又は不随意の咽頭反射を改善する。

いくつかの実施態様において、本発明は、広義自閉症表現型障害の被験者に対して当該障害を治療するための投与に好適な製剤の使用を含み、当該製剤はＤＭＳＯ及びＭＳＭを含む。いくつかの実施態様において、広義自閉症表現型障害は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、多動、アスペルガー症候群、トゥーレット症候群、強迫性障害（ＯＣＤ）、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、チック障害、及び学習障害の１種以上である。

いくつかの実施態様において、本発明は、（ｉ）ＤＭＳＯ単独又は他の材料との組み合わせ、（ｉｉ）ＭＳＭ単独又は他の材料との組み合わせ、及び／又は（ｉｉｉ）ＤＭＳＯ及びＭＳＭの組み合わせを含む、から本質的になる、又はからなる製剤を含み、任意に他の材料を含む。ある実施態様において、ＤＭＳＯの量は、約０．０１〜約５ｇの範囲である。いくつかの実施態様において、ＭＳＭの量は約１〜約１０ｇの範囲である。いくつかの実施態様において、製剤は、ＤＭＳＯ及びＭＳＭの個別投与用に設定される。いくつかの実施態様において、製剤は、ＤＭＳＯ及びＭＤＭを共に投与するように設定される。いくつかの実施態様において、製剤は、オメガ−３，脂肪酸（中鎖脂肪酸、ラウリン酸、オレイン酸、ヤシ油等）、ビタミンＡ〜Ｅ、抗酸化剤、アミノ酸、神経伝達物質前駆体、ハーブ系サプリメント（例えば、ヤマブシタケ（Ｈｅｒｉｃｉｕｍｅｒｉｎａｃｅｕｓ）、菌糸体、オニク属抽出物；レモンバーム（Ｍｅｌｉｓｓａｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、トケイソウ、セイヨウオトギリソウ、カモミラ（Ｃｈａｍｏｍｉｌａ）、成長因子）、及びこれらの組み合わせを包含するがこれらに限定されないビタミン及び／又は栄養補助食品を更に含む。

ある実施態様において、製剤はセロトニン再取り込み阻害剤を更に含む。ある実施態様において、製剤はリスペリドンを更に含む。ある実施態様において、製剤は尿素を更に含む。ある実施態様において、製剤は硫黄結合剤を更に含む。ある実施態様において、製剤は、該製剤の成分に関連する１以上の副作用を軽減する１以上の栄養素を更に含む。

いくつかの実施態様において、製剤は固形である。１つの実施態様において、固形製剤の投与がＤＭＳＯ、ＭＳＭ、ＤＭＳＯ及びＭＳＭ、及び／又は任意に含まれる追加の化合物の徐放をもたらす。いくつかの実施態様において、各成分の徐放は実質的に類似する一方、いくつかの実施態様においては、固形製剤は、該製剤の１以上の成分の個別の放出時間を可能とする。

いくつかの実施態様において、ＭＳＭは、ＤＭＳＯの投与、及び／又はＤＭＳＯ投与後の代謝に関連する臭気を軽減する。いくつかの実施態様において、ＭＳＭはＤＭＳＯによって生じる１以上の追加の望ましくない副作用を軽減する。そのようなＤＭＳＯに関連する副作用は、胃腸の炎症、皮膚反応（例えば、投与、注射、又は適用の部位における炎症）、乾燥肌、頭痛、眩暈、眠気、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、呼吸障害、視覚障害、血液障害（例えば、溶血（ｈｅｍｏｌｏｙｓｉｓ））、及びアレルギー反応を包含するがこれらに限定されない。

いくつかの実施態様において、製剤は、被験者に対する静脈内、舌下、経鼻、又は局所投与に好適である。また、他の投与経路を使用することもでき、皮下注射、組織部位への直接注射、腸管投与、硬膜外、脳内、脳室内、皮内、筋肉内、腹腔内、又は小胞内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）を包含するが、これらに限定されない。１つの実施態様において、製剤は経口投与に好適である。

いくつかの実施態様において、約０．１ｇ〜約０．５ｇの量のＤＭＳＯを含む製剤が提供される。いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯの量は約０．１ｇ〜約５ｇである。いくつかの実施態様において、ＭＳＭの量は約１ｇ〜約５ｇである。いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯの量は被験者の体重１ｋｇあたり約０．００５〜約０．１ｇであり、ＭＳＭの量は被験者の体重１ｋｇあたり約０．１ｇ〜約０．８ｇである。いくつかの実施態様において、製剤の総量に対するＤＭＳＯの濃度は約０．１％〜２３％であり、ＭＳＭの濃度は約１０％〜２５％である。ある実施態様において、ＤＭＳＯに対するＭＳＭの比は、約２０：１〜５００：１である。製剤が１以上の追加の化合物又は栄養素を含むいくつかの実施態様において、ＭＳＭ及び／又はＤＭＳＯの比は上記比率の範囲を超えるか又は下回る場合がある。ある実施態様において、ＭＳＭ：ＤＭＳＯ比は、製剤中に１以上の追加の化合物又は栄養素の包含により変更される。しかしながら、ある実施態様においては、ＭＳＭ：ＤＭＳＯ比における変化がない。

１つの実施態様において、製剤は２４時間毎の被験者への単回投与用に設計される。いくつかの実施態様において、製剤は２４時間の期間を超えて被験者に複数回投与するように設計される。１つの実施態様において、製剤は、毎日の１〜４回の投与用に好適である。更なる実施態様において、被験者のスケジュールに応じて投与回数が変化され得る（例えば、投薬は広義自閉症表現型障害又は他の神経発達障害の被験者の概日リズム内のパターンに適応可能である）ように、複数の製剤が提供される。例えば、ある実施態様において、被験者が追加の用量の製剤を受け取るために彼らの自然な睡眠時間の間に被験者が目覚めさせられる必要がないように、液体製剤が日中に１回以上被験者に投与され、夕方早くに固形の徐放性製剤が投与される。

いくつかの実施態様において、製剤は、アンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン（ｌａｎｚａｐｉｎｅ）、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸を包含するがこれらに限定されない１以上の追加の化合物との同時投与に好適である。１つの実施態様において、同時投与は、被験者への１以上の追加の化合物の投与の前に、被験者に該製剤を投与することを含む。１つの実施態様において、同時投与は、被験者への１以上の追加の化合物の投与と同時に被験者に該製剤を投与することを含む。１つの実施態様において、同時投与は、被験者への１以上の追加の化合物の投与後に被験者に該製剤を投与することを含む。

いくつかの実施態様において、製剤は過剰な咽頭反射の治療に好適である。いくつかの実施態様において、製剤は反社会的行動の治療に好適である。いくつかの実施態様において、製剤は発達障害の被験者における言語技能の改善に好適である。いくつかの実施態様において、製剤は自己刺激及び／又は他の反復行動（例えば、過度のダブルチェック、過度の手洗い、反社会的な激発（ｏｕｔｂｕｒｓｔｓ）、数を数えること、タッピング、単語の反復、溜め込み（ｈｏａｒｄｉｎｇ）等）の治療に好適である。いくつかの実施態様において、製剤は被験者における社会的相互関係の改善に好適である。いくつかの実施態様において、製剤は増加した期間に亘って仕事又は処理に対する彼又は彼女の注意を集中させるための被験者の能力の改善に好適である。ある実施態様において、増加した注意持続時間は、被験者の社会的相互関係、言語発達、又は反社会的行動を更に改善する。

いくつかの実施態様において、広義自閉症表現型障害又は広義自閉症表現型障害に関連する症状の治療用製剤であって、そのような障害又はそのような症状を有する被験者への投与に好適な製剤が提供され、該製剤は、約０．０１ｇ〜約５ｇの量のＤＭＳＯと任意にＭＳＭを含む。

１つの実施態様において、製剤は約１ｇ〜約１０ｇの量のＭＳＭを含む。１つの実施態様において、製剤は、該製剤の総量の約１０％〜２５％の濃度のＭＳＭ、及び約０．１％〜３％の濃度のＤＭＳＯを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、該製剤の望ましくない副作用を軽減する追加の化合物又は栄養素を更に含む。１つの実施態様において、追加の化合物又は栄養素は硫黄結合剤である。１つの実施態様において、追加の化合物又は栄養素は尿素である。

いくつかの実施態様において、製剤は１以上の追加の化合物との被験者への同時投与に好適であり、ここで追加の化合物は、アンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、リスペリドン、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸を包含するがこれらに限定されない。

いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ、ＭＳＭ及びセロトニン再取り込阻害剤を含む、広義自閉症表現型障害に関連する１以上の症状の治療のための製剤が提供される。いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ、ＭＳＭ及びリスペリドンを含む、広義自閉症表現型障害に関連する１以上の症状の治療のための製剤が提供される。いくつかの実施態様において、本発明は、広義自閉症表現型障害に関連する１以上の症状の治療のための製剤を含み、該製剤はＤＭＳＯ、ＭＳＭ及びアンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、リスペリドン、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸からなる群より選択される１種以上の化合物を含む。ある実施態様において、ＤＭＳＯは約０．０１ｇ〜約１０ｇの用量で提供され、ＭＳＭは約１ｇ〜約２０ｇの用量で提供される。

ある実施態様において、ＤＭＳＯはＭＳＭと組み合わされ、ここで該組み合わせは室温において固体である。

ある実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭは液体で提供され、ここで該液体製剤は任意に香味剤を含む。ある実施態様において、製剤は香味剤を含み、ここで香味剤は製剤に関連する不快な味を軽減又はマスキングする。

ある実施態様において、ＤＭＳＯはＭＳＭ及び／又は追加の化合物と組み合わされ、該組み合せはＤＭＳＯに関連する臭気を軽減する。１つの実施態様において、追加の化合物は尿素を含む。１つの実施態様において、追加の化合物は栄養素を含む。

１つの実施態様において、本発明は、広義自閉症表現型障害の治療方法であって、広義自閉症表現型障害（例えば、自閉症）の被験者を同定すること、ならびにＤＭＳＯ及びＭＳＭを被験者に提供することを含む治療方法を含む。いくつかの実施態様において、本発明は１以上の以下の状態：広義自閉症表現型、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、又は他の発達及び／又は行動診断を有する被験者において生じ得る、過剰な咽頭反射、自己刺激行動、反復行動、反社会的行動、暴力的行動、言語発達の遅延、及び技能（例えば、トイレットトレーニング）を習い覚えることの遅延を治療する方法を含む。ある実施態様において、該方法は、前記状態の被験者を同定すること、ならびにＤＭＳＯ及びＭＳＭを被験者に提供することを含む。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは約０．０１ｇ〜約１０ｇの用量で提供され、ＭＳＭは約１ｇ〜約５０ｇの用量で提供される。１つの実施態様において、ＤＭＳＯが毎日約０．１ｇ〜約０．５ｇの用量で提供される。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは毎日約３ｇ〜約５ｇの用量で提供される。１つの実施態様において、ＭＳＭは、被験者の体重１ｋｇあたり約１ｇ〜約０．８ｇの用量で提供される。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは、０．０１ｇ〜約５ｇの１日用量で提供され、ＭＳＭは１日当たり約１ｇ〜約１０ｇの用量で提供される。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは約０．０１ｇ〜約５ｇの範囲で提供され、ＭＳＭは約１ｇ〜約１０ｇの範囲で提供される。

１つの実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭは１日あたり約１〜１０ｍｌの経口形態で提供され、ここで、総量に対するＤＭＳＯの濃度は約０．１％〜２％であり、ＭＳＭの濃度は約１０％〜２５％である。ＤＭＳＯ及びＭＳＭは、１つの実施態様において、個別に経口形態で提供される。他の実施態様において、ＭＤＳＯ及びＭＳＭは組み合わされた経口製剤で提供される。経口製剤は、１つの実施態様において液体で提供される。香味剤又は他の添加剤がある実施態様において提供される。ある実施態様において、ＤＭＳＯ、ＭＳＭ又はこれらの組み合わせは、静脈内、舌下、経鼻又は局所形態で提供される。１つの実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭは局所的に投与され、この組み合わせはＤＭＳＯ単独で使用されることによって経験され得るあらゆる皮膚の炎症を軽減する。１つの実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭは経口投与され、この組み合わせはＤＭＳＯ単独で使用されることによって経験され得るあらゆる胃腸の副作用を軽減する。

ある実施態様によれば、本発明は広義自閉症表現型障害（例えば、自閉症）の治療のためのＤＭＳＯ及びＭＳＭからなる、又は本質的にからなる製剤又は治療計画を含む。ある実施態様において、本発明は、広義自閉症表現型障害（例えば、自閉症）の治療のためのＤＭＳＯ及びＭＳＭを含む治療計画を含み、前記ＭＳＭ及びＤＭＳＯは別々の又は組み合わせの、及び／又は順番の若しくは同時の輸送に好適である。１つの実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭは異なるときに別々に輸送される（例えば、異なる日又は他の期間）。ある実施態様において、ＤＭＳＯは経口で輸送され、ＭＳＭは局所的に輸送され、又はその逆である。

本明細書に開示されるいくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭは２４時間の期間において１回投与量で提供される。２４時間の期間における複数回投与量が他の実施態様において提供される。

本発明のいくつかの実施態様において、広義自閉症表現型障害の治療方法は、広義自閉症表現型障害の被験者を同定すること、ならびにＤＭＳＯと、液体若しくは固体製剤中に任意に組み合わされて提供される、少なくとも１種の第２化合物とを被験者に提供することを含む。第２化合物は、ＤＭＳＯに関連する臭気を軽減し、ＤＭＳＯに関連する１以上の副作用を任意に最少化する。第２化合物は、ある実施態様によれば、ＭＳＭ、尿素又はこれらの組み合わせを含む。１つの実施態様において、第２化合物は１種の栄養素又は２以上の栄養素の組み合わせを含む。１つの実施態様において、第２化合物は硫黄結合剤を含む。１つの実施態様において、第２化合物に対するＤＭＳＯの比は、約１０：１〜約５：１である。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは約０．０１ｇ〜約１０ｇの範囲（例えば、０．０１〜２ｇ）で提供され、第２化合物は約１ｇ〜約５０ｇの範囲（例えば２〜８ｇ）で提供される。１つの実施態様において、製剤は１日当たり１〜４回の投与に好適である。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは第２化合物の吸収又はバイオアベイラビリティーを増強する。

加えて、本明細書に開示されるいくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭは、アンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、リスペリドン、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸、又はこれらの組み合わせを包含するがこれらに限定されない１以上の追加の化合物と共に提供される。１つの実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭは追加の化合物の吸収又はバイオアベイラビリティーを増強する。

いくつかの実施態様において、本明細書に記載される製剤は、認知療法、神経調節、作業療法、理学療法、行動療法、バイオフィードバック等を包含するがこれらに限定されない１以上の非薬物療法を補助するために使用される。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭ（単独又は組み合わせて）による補助は、相乗効果をもたらす。

本明細書に開示されるいくつかの実施態様において、ＤＭＳＯはＭＳＭと組み合わされ、該組み合わせは室温において固形である。１つの実施態様において、固形の組み合わせは、広義自閉症表現型障害又はその障害と関連するあらゆる症状を伴う被験者に投与される。

本発明のいくつかの実施態様において、広義自閉症表現型障害に関連する１以上の症状の治療用製剤が提供される。１つの実施態様において、製剤はＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭ、ならびにアンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、リスペリドン、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン（ｌａｎｚａｐｉｎｅ）、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸からなる群より選択される１以上の追加の化合物を含む。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは約０．０１ｇ〜約１０ｇの用量で提供され、ＭＳＭは約１ｇ〜約２０ｇの用量で提供される。追加の化合物は、約０．２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で、ある実施態様において提供される。

１つの実施態様において、製剤は経口用量のＤＭＳＯ及び固体若しくは液体のＭＳＭ、ならびに別用量の追加の化合物を含む。或いは、製剤は、ＤＭＳＯ、ＭＳＭ及び少なくとも１種の追加の化合物を含む、からなる又は本質的にからなる１回投与量を含む。１つの実施態様において、ＤＭＳＯはＭＳＭ及び／又は追加の化合物と組み合わされ、ここで該組み合わせはＤＭＳＯに関連する臭気又は他の副作用を軽減する。

発明の詳細な説明
いくつかの実施態様において、広義自閉症表現型障害等の神経発達障害を治療するための治療製剤が提供される。１つの実施態様において、約１〜１０ｇ／日のＭＳＭ及び約０．０１〜２ｇ／日のＤＭＳＯの経口用量を含む製剤が提供される。１つの実施態様において、４．７ｇ／日のＭＳＭ及び０．０２５又は０．２５ｇ／日のＤＭＳＯの経口用量を含む製剤が提供される。経口用量は、溶液、カプセル、粉末、発泡剤の形態、又は経口輸送に好適なあらゆる他の形態であってもよい。

非経口用量は、ある実施態様により提供される。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭは、静脈内、局所、バッカル（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、経鼻（例えば、滴剤又はスプレー）、及び／又は皮下で提供される。舌下用量はいくつかの実施態様において提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭの経口用量は、局所のＤＭＳＯ、ＭＳＭ又はこれらの組み合わせによって補填される。

広義自閉症表現型（例えば、自閉症）は、いくつかの場合、脳灌流圧低下、神経炎症及び胃腸炎症によって特徴づけられる神経発達障害を包含する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される製剤は神経発達障害を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される製剤は以下の１以上：脳灌流圧低下、神経炎症及び胃腸炎症を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む製剤は、以下の１以上の化合物：ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）、Ｌ−アルギニン、フルクトース、１，６−ジホスフェート、Ｌ−リジン、Ｌ−アスパルテート、及び尿素を包含する。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む製剤は、硫黄結合化合物、アミノ酸、及び／又は他の栄養素を包含する。ある実施態様において、追加の化合物は、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭの重量の約５％〜約５０％のパーセント範囲（例えば、約５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、及びこれらの重複する範囲）で提供される。約１％〜５％、及び５０％を超える範囲が特定の実施態様において使用される。

１つの実施態様において、本発明は、広義自閉症表現型障害の症状を治療する方法を含み、該方法は、１０％〜１５％のＭＳＭ及び０．１％〜１０％のＤＭＳＯを含む１０〜１００ｍｌの製剤の毎日の投与、ならびに１０％〜９０％のＤＭＳＯを含む１０〜１００ｍｌの製剤の任意の断続的な（例えば、毎週は毎月）投与を含む。ある実施態様において、本発明は広義自閉症表現型障害の症状を治療する方法を含み、該方法は、５％〜５０％のＭＳＭ及び０．１％〜２０％のＤＭＳＯを含む１０〜１００ｍｌの製剤の定期的な投与、ならびに５０％〜１００％のＤＭＳＯ、及び任意にＭＳＭを含む１０〜１００ｍｌの製剤の任意の断続的な（例えば、毎週は毎月）投与を含む。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＤＭＳＯ及びＭＳＭの組み合わせは神経伝達活性を調節する。

いくつかの実施態様において、ＭＳＭの併用は、通常ＤＭＳＯに関連する臭気を軽減又は除去する。ＤＭＳＯの望ましくない臭気のために多くの開業医がＤＭＳＯを高濃度で（又は、あらゆる量で）使用することを避けることから、これはいくつかの実施態様において非常に有益である。

ある実施態様において、製剤は、経口用量で１日当たり約２ｇ〜６ｇのＭＳＭ及び１日あたり約０．０１ｇ〜０．０５ｇのＤＭＳＯを含む、からなる、又は本質的にからなる。他の実施態様において、製剤は、経口用量で１日当たり約２ｇ〜６ｇのＭＳＭ及び１日あたり約０．０１ｇ〜０．０２ｇのＤＭＳＯを含む、からなる、又は本質的にからなる。他の実施態様において、製剤は、経口用量で１日当たり約２ｇ〜６ｇのＭＳＭ及び１日あたり約０．０１ｇ〜５．０ｇのＤＭＳＯを含む、からなる、又は本質的にからなる。ある実施態様において、例えば１回投与量又は複数回投与量で、約０．１ｇ〜約０．５ｇのＭＳＭが毎日被験者に投与される。ある実施態様において、例えば１回投与量又は複数回投与量で、約０．００１ｇ〜約０．１ｇのＤＭＳＯが（単独又はＭＳＭと共に）毎日被験者に投与される。いくつかの実施態様において、ＭＳＭ及び／又はＤＭＳＯの用量は、被験者の体重に基づいて決定される。例えば、１つの実施態様において、投与されるＭＳＭ及びＤＭＳＯの量は、被験者の体重キログラム（又は他の計量単位）に基づく。従って、ある実施態様において、ＭＳＭは、約０．０２５ｇ／ｋｇ、約０．０３ｇ／ｋｇ、約０．０５ｇ／ｋｇ、約０．１ｇ／ｋｇ、約０．１２５ｇ／ｋｇ、約０．１５ｇ／ｋｇ、約０．１７５ｇ／ｋｇ、約０．２０ｇ／ｋｇ、約０．２５ｇ／ｋｇ、約０．３０ｇ／ｋｇ、約０．３５ｇ／ｋｇ、及びこれらに重複する範囲を包含する、１日量約０．０１ｇ／ｋｇ〜約０．４ｇ／ｋｇの範囲で投与される。同様に、ＤＭＳＯは、ある実施態様において、約０．０００２ｇ／ｋｇ、約０．０００３ｇ／ｋｇ、約０．０００５ｇ／ｋｇ、約０．０００７ｇ／ｋｇ、約０．０００９ｇ／ｋｇ、約０．００１ｇ／ｋｇ、約０．００２ｇ／ｋｇ、約０．００３ｇ／ｋｇ、約０．００４ｇ／ｋｇ、０．００８ｇ／ｋｇ、０．０１２ｇ／ｋｇ、０．０１５ｇ／ｋｇ、０．０２ｇ／ｋｇ、０．０４ｇ／ｋｇ、０．０６ｇ／ｋｇ、０．１０ｇ／ｋｇ、０．１２ｇ／ｋｇ、０．１５ｇ／ｋｇ、０．１７５ｇ／ｋｇ、及びこれらに重複する範囲を包含する、１日量約０．０００１ｇ／ｋｇ〜約０．２ｇ／ｋｇの範囲で投与される。

いくつかの実施態様において、本発明は、ＤＭＳＯに対するＭＳＭの比約６００：１〜約４０：１の範囲を含む経口製剤を含む。そのような特定の実施態様において、ＭＳＭ：ＤＭＳＯ比は、１２０：１、１４０：１、１６０：１、１７０：１、１８０：１、１８５：１、１９０：１、２００：１、２２０：１、及び２４０：１、ならびにこれらに重複する範囲を包含する、約１００：１〜約２５０：１の範囲である。他の実施体態様において、本発明は、ＤＭＳＯに対するＭＳＭの比が約６００：１〜約５０：１の範囲である経口製剤を含む。そのような実施態様は、２０：１、２５：１、２７．５：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３３．５：１、３５：１及び４０：１、ならびにこれらに重複する範囲を包含する、約１０：１〜約５０：１の範囲の比の製剤を包含する。更に他の実施態様において、製剤は、ＤＭＳＯに対するＭＳＭの比約６００：１〜約０．２：１を含む。そのような実施態様において、この比は、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．７：１、０．９：１、１．０：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．５：１、１．７：１及び２．０：１、ならびにこれらに重複する範囲を包含する０．２：１〜２：１の範囲であってもよい。

いくつかの実施態様におけるＤＭＳＯに対するＭＳＭの比は、ＭＳＭがＤＭＳＯの効果を相乗的に高めることから非常に有利である。従って、特定の濃度で投与された場合に副作用（例えば、臭気、胃腸作用）を有する可能性があるＤＭＳＯは、同様又はより良い治療効果を提供するため、より低濃度で提供されてもよい。ある実施態様において、ＤＭＳＯの使用は、効果を増強し、及び／又は必要とされるＭＳＭの量を低下する。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは副作用を軽減し、及び／又はＭＳＭのバイオアベイラビリティー（又は吸収性）を増強する。

ある実施態様において、本発明は、数日、数週間、数か月又はそれ以上に亘って毎日ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭの経口用量を投与することによって、自閉症等の神経発達障害の症状を管理する方法を含む。特定の実施態様において、短期治療計画は、増加した１日当たりの用量のＤＭＳＯを含む。ある実施態様において、使用の持続期間は、約１日〜約３０日（例えば、７日、１４日、２０日等）の範囲である。

ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む製剤は、特定の実施態様において、１日当たり複数回投与される。ある実施態様において、患者の年齢及び協力により、１日当たり２、３、４、又はそれ以上の回数の投与量となる。他の実施態様において、製剤は１日当たり１回のみ服用される。

いくつかの実施態様において、単独の製剤におけるＤＭＳＯ及びＭＳＭの組み合わせは相乗効果をもたらし、それによって自閉症又は他の神経発達障害の１以上の症状を効果的に軽減するために必要なＤＭＳＯ、ＭＳＭ又は両方の濃度を低下する。１つの実施態様よれば、ＭＳＭの使用は、必要とされるＤＭＳＯの量を低減する。１つの実施態様において、ＤＭＳＯの使用は、必要とされるＭＳＭの量を低減する。１つの実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭの併用療法は、ＤＭＳＯ及びＭＳＭの両方の濃度の低減をもたらす。

更に、特定の実施態様の相乗効果は、治療の開始から広義自閉症表現型に関連する症状の軽減までの時間を減少する。ある実施態様において、この期間は、例えば、数か月の単位から数週間の単位まで、数倍減少される。特定の実施態様において、相乗効果は、３〜６週間以内の症状の改善をもたらし、ある実施態様においては数日以内に改善が達成される。

ある実施態様において、例えば、所望の標的組織又は細胞への更に効果的なＭＳＭ（及び／又はＭＳＭに関連する化合物）の浸透を可能とすることによって、ＭＳＭ（及び／又はＭＳＭに関連する化合物）のバイオアベイラビリティーをＤＭＳＯが増強することから、いくつかの実施態様において、ＭＳＭ（及び／又はＭＳＭに関連する化合物）と組み合わされたＤＭＳＯは特に有利である。いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯは他の薬剤の浸透又は輸送を増強するための単なる担体として使用されるのではなく、むしろそれ自身の生物活性を呈する。

いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭ（及び／又はＭＳＭに関連する化合物）を含む製剤は、ＤＭＳＯを単独で含む製剤に比べて軽減された臭気を呈する。液状、ゲル状、固形状、及び／又はガス状の製剤は、ある実施態様において、ＤＭＳＯがＭＳＭ（及び／又はＭＳＭに関連する化合物）と組み合わされた場合に低減された臭気を呈する。

本明細書において使用される「化合物」は、一般的な意味を有し、分子、材料、原子、物質及び要素を包含するがこれらに限定されない。

ある実施態様において、ＤＭＳＯ及びＭＳＭの組み合わせは、ＤＭＳＯの使用よって通常経験される望ましくない臭気を予想外に低減する。例えば、特定の実施態様において、ＤＭＳＯ／ＭＳＭ製剤は、使用後に知覚可能な臭気を産生しない。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及び尿素、ならびに任意にＭＳＭを含む製剤が臭気を軽減するために提供される。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及び硫黄結合剤を含む製剤は、臭気を軽減するために使用される。臭気が軽減されるいくつかの実施態様において、ＤＭＳＯの酸化、代謝、分解又は他の転換に関連する臭気が軽減される。例えば、１つの実施態様において、メチルチオメタン（ＤＭＳ）に関連する臭気が軽減される。

臭気が軽減されるいくつかの実施態様において、ＤＭＳＯの酸化、代謝、分解又は他の転換に関連する臭気が軽減される。ある実施態様において、臭気は、臭気のある化合物の結合を介して軽減される。ある実施態様において、臭気は、臭気の原因となる化合物の産生を減少することによって軽減される。ある実施態様において、臭気は、臭気の原因となる化合物の分解を増加することによって軽減される。１つの実施態様によれば、ＭＳＭ等の化合物は、ＤＭＳＯの代謝産物の形成を軽減することによって、又はＤＭＳＯの代謝産物（例えば、ＤＭＳ）に結合することによって、ＤＭＳＯに関連する臭気を軽減するために提供される。

ある実施態様において、ＤＭＳＯ（又はその代謝産物）の臭気は、ＭＳＭ（又は第２の化合物）とＤＭＳＯが組み合わされた場合、約１０〜２０％、約２０〜３０％、約３０〜４０％、約４０〜５０％、約５０〜７５％、約７５〜９５％、約９５〜１００％、又はこれらの重複する範囲まで軽減される。１つの実施態様において、ＭＳＭ（又は第２の化合物）とＤＭＳＯが組み合わされた場合、少なくとも５０％の臭気の軽減が達成される。１つの実施態様において、ＤＭＳＯとＭＳＭの組み合わせが被験者に投与される前にＤＭＳＯにＭＳＭが添加された場合、１０％のＭＳＭが９０％のＤＭＳＯの臭気を軽減する。１つの実施態様において、ＤＭＳＯとＭＳＭの組み合わせが被験者に投与される前にＤＭＳＯにＭＳＭが添加された場合、少なくとも５％の濃度のＭＳＭが９５％までの濃度のＤＭＳＯの臭気を軽減する。１つの実施態様において、硫黄結合化合物、ＤＭＳＯ（又はＤＭＳＯ代謝産物）受容体アゴニスト又はアンタゴニストが臭気を軽減するために使用される。

広義自閉症表現型の患者へのＤＭＳＯの投与が臭気を生じ、通学している患者の治療を妨げる可能性があることから、本明細書中に開示されるいくつかの実施態様における臭気の軽減は特に有益である。１つの実施態様において、（例えば、ＭＳＭ又は他の化合部物と組み合わされた）ＤＭＳＯ治療は、休暇まで待たずに、毎日患者に投与することができる。いくつかの実施態様における臭気軽減特性のため、製剤に対する患者のコンプライアンスが高められる。

ある実施態様において、コーティング製剤又は非コーティング製剤が提供される。ある実施態様において、コーティングは徐放効果を提供する（例えば、持続放出、持続作用、延長放出、制御放出又は連続的放出）。ある実施態様において、コーティングは、固形製剤の摂取の後、粉っぽさや薬剤の後味が残らないように、香味用添加物を組込む。ＤＭＳＯ単独又はＭＳＭとの組み合わせは、経口カプセル、ゲルカプセル、錠剤、粉末、及び発泡剤、又は局所ゲル、ローション及びクリームの形態で提供されてもよい。また、他の形態が製造されてもよい。香味剤、着色剤又は他の添加剤を含む液体製剤がいくつかの実施態様において提供される。ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む菓子類がいくつかの実施態様において提供される。例えば、１つの実施態様において、子供に対する該製剤の嗜好性を高めるため及び／又は制御放出を提供するために、ハードキャンディー、噛むキャンディー（ｃｈｅｗ）、又は棒つきキャンディーが提供される。また、本明細書中のいくつかの実施態様による製剤は、食品及び飲料に組み込まれてもよい。

いくつかの実施態様において、ＭＳＭ及びＤＭＳＯを含む製剤は、単独又は組み合わせて、例えば、輸送、生物活性、吸収、徐放及び／又は嗜好性を促進するためにカプセル化される。いくつかの実施態様において、非カプセル化粉末が、輸送、生物活性、吸収、徐放及び／又は嗜好性を促進する。

ある実施態様において、１以上の追加の活性な化合物がＤＭＳＯ／ＭＳＭの組み合わせと共に提供される。特定の実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む製剤は、オメガ−３，脂肪酸（中鎖脂肪酸、ラウリン酸、オレイン酸、ヤシ油等）、ビタミンＡ〜Ｅ，抗酸化剤、及びこれらの組み合わせを包含するがこれらに限定されないビタミン及び栄養補助食品を更に含む。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む製剤は、興奮剤（ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、抗鬱薬、抗精神薬及び／又は気分安定剤（ｍｏｏｄｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）（セロトニン再取り込み阻害剤を包含するがこれに限定されない）を更に含む。ある実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む製剤は、以下の１以上の薬物、即ちアンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、リスペリドン、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸を更に含む。ある実施態様において、追加の活性な化合物は、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭの約５重量％〜約５０重量％の範囲（例えば、約５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、およびこれらに重複する範囲）で提供される。約１％〜５％の範囲、及び５０％以上が、特定の実施態様において使用される。ある実施態様において、ＭＳＭ：ＤＭＳＯの重量比は、２０：１〜５００：１である。ある実施態様において、他の薬剤（上記の薬物等）と比較したＭＳＭ及びＤＭＳＯの組み合わせの重量比は、１００：１〜１０００：１である。ある実施態様において、製剤は、約２〜１０ｇのＭＳＭ、０．０１〜１ｇのＤＭＳＯ、及び２〜５００ｍｇの１以上の他の医薬、例えばセロトニン再取り込み阻害剤、リスペリドン又はその他の化合物を含む。ある実施態様において、製剤は、約２〜１０ｇのＭＳＭ、０．０１〜１ｇのＤＭＳＯ、及び０．５〜５０ｇの１以上の栄養素、例えば脂肪酸、抗酸化剤、ビタミン等を含む。

いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ及び上記の１種以上の薬物（又は自閉症の治療に使用される他の薬物）との併用療法は、より低用量の薬物を同等の効果を達成するために使用できることから、特に有益である。ある実施態様において、用量の低減は、副作用も付随して軽減されることから特に有益であり、これは子供達にとって特に有益である。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは１以上の前記薬物（又は自閉症の治療に使用される他の薬物）の浸透を増強するように作用する。１つの実施態様において、ＤＭＳＯは１以上の前記薬物（又は自閉症の治療に使用される他の薬物）によって発揮される治療的反応を触媒するように作用する。いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ、ＭＳＭ及び１以上の前記薬物（又は自閉症の治療に使用される他の薬物）は相乗効果を提供する。

いくつかの実施態様において、神経発達障害（例えば、広義自閉症スペクトル障害）の治療は、望ましくない副作用を有する医薬を必要とせず、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭのみによって達成される。１つの実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む製剤は、従来の医薬の多くが禁忌である６歳未満の子供達に対して特に好適である。

１つの実施態様において、（例えば、生物学的又は環境的に）神経発達障害（例えば、広義自閉症スペクトル障害）の傾向を有するが未だ症状を呈していない個人に対して、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭの予防的用量が提供される。ある実施態様において、予防用量は約０．５ｇ〜約５ｇのＭＳＭ、及び約０．０１ｇ〜約０．５ｇのＤＭＳＯの範囲である。個人のリスクの程度、年齢、又は重量に応じて、より少ない又は多い範囲で使用してもよい。

いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを含む製剤は、自閉症の個人によって呈される以下の症状１以上、即ち、自己刺激行動（日中及び夜間）、重度の便秘を包含するがこれに限定されない胃腸障害、トイレットトレーニングの遅延、会話機能、社会的欠陥、及び過剰な咽頭反射に積極的に作用させるために使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される製剤は、ミトコンドリア機能を改善し及び／又は体内における酸素輸送を促進し、広義自閉症表現型、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、多動及び他の神経発達障害又は行動障害の治療に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される製剤は、神経炎症を包含するがこれに限定されない炎症を軽減し、広義自閉症表現型、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、多動及び他の神経発達障害又は行動障害の治療に有用である。

ある実施態様において、自己刺激における改善は、反復行動尺度（ｔｈｅＲｅｐｅｔｉｔｉｖｅＢｅｈａｖｉｏｒＳｃａｌｅｓ）（ＲＢＳ）を用いて測定される。ＲＢＳは、精神疾患、神経発達障害、及び行動障害に関連する異常な反復行動の存在及び重症度を検出するために設計された。ＲＢＳは４つの個別の下位尺度を有し、それぞれ異なるタイプの反復行動、即ち、常同的行為、自傷行為、強迫行為、及び他の全ての一連の異常行動を測定する。各尺度は２つに区分され、そのうち１つは、障害の例である観察可能な動作、行動又は行為、及び各行動について標準的な７項目の重症尺度を掲載する。本明細書に開示されるいくつかの実施態様による製剤は、ＲＢＳのサブスケールに関する反復行動のタイプの少なくとも１つを改善し、広義自閉症表現型、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、多動、アスペルガー症候群、トゥーレット症候群、ＯＣＤ、ＰＤＤ、チック障害、及び学習障害を包含するがこれらに限定されない精神障害、神経発達障害、及び行動障害の治療に有用である。ある実施態様において、本明細書のいくつかの実施態様による製剤は、頻度、持続期間、強度又はこれらの組み合わせのいずれかについて、反復行動を約２５％、５０％、７５％、９０％、９５％又は１００％以上軽減する。

特定の実施態様において、重度の便秘を包含するがこれに限定されない、胃腸障害における改善が、排便の頻度及び一貫性を評価する視覚的評価尺度（ｔｈｅＶｉｓｕａｌ−ＡｎａｌｏｇＳｃａｌｅ）（ＶＡＳ）を用いて評価された。本明細書に開示されるいくつかの実施態様による製剤は、便秘の軽減を包含する、胃腸障害の発生を改善する。

特定の実施態様において、表現言語及び受容言語の両方を試験する、ＭｕｌｌｅｎＳｃａｌｅｓｏｆＥａｒｌｙＬｅａｒｎｉｎｇを用いて言語機能における改善が測定される。ＭｕｌｌｅｎＳｃａｌｅｓｏｆＥａｒｌｙＬｅａｒｎｉｎｇは、子供達の初期の知能発達、就学準備性、及び会話能力を測定するために設計された。ＭｕｌｌｅｎＳｃａｌｅｓは５つの異なる評定、即ち、粗大運動、微細運動、表現言語、受容言語及び視覚受容からなる。本明細書に開示されるいくつかの実施態様による製剤は、ＭｕｌｌｅｎＳｃａｌｅの少なくとも１つにおいて被験者の能力を改善する。ある実施態様において、製剤は、より大量の単語の学習、学習の促進、より長い単語の学習、文章の形成、文脈の理解、指示の理解等を包含するがこれらに限定されない、被験者の手話又は会話の技能を改善する。社会的技能がいくつかの実施態様において改善された。

特定の実施態様において、社会的欠陥の改善は対人応答性尺度（ｔｈｅＳｏｃｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓＳｃａｌｅ）（ＳＲＳ）を用いて測定される。ＳＲＳは、普通の社会的環境において生じる自閉症スペクトル症状の重症度を測定する６５項目の評定尺度である。ＳＲＳは、患者の社会的機能障害、社会意識の評価、社会情報処理、相互社会的コミュニケーションの能力、社会不安／回避、ならびに自閉症の先入観及び性質の鮮明なイメージを提供する。社会的相互関係における患者の改善に対して均衡が取れた味方を提供するために、５つの異なる小区分、即ち、自閉症の先入観と共に、社会的行動の受容、認知、表現、及び動機づけの側面においてこれらの性質を測定する。本明細書に開示されるいくつかの実施態様による製剤は、１以上のＳＲＳ基準における患者の能力を改善する。ある実施態様によれば、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭを単独又は組み合わせて用いる治療は、反社会的及び／又は暴力的行動を改善する。

本明細書に開示されるいくつかの実施態様による製剤は、患者の過剰な咽頭反射の重症度及び／又は頻度を減少する。いくつかの実施態様において、ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭは、神経発達障害の存在の有無にかかわらず、過剰な咽頭反射を伴う患者の治療に使用される。ある実施態様において、本明細書に開示される製剤は、口咽頭反応における障害を治療するために使用される。本明細書に開示される製剤は、頻度、持続期間、強度又はこれらの組み合わせのずれかについて、過剰な咽頭反射を約２５％、５０％、７５％、９０％、９５％又は１００％以上軽減する。

更に、思春期の患者に対しては、自閉症における全体的な改善は小児自閉症評定尺度（ｔｈｅＣｈｉｌｄｈｏｏｄＡｕｔｉｓｍＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）（ＣＡＲＳ）に従って測定されてもよい。ＣＡＲＳは自閉症の症状の存在及び重症度の診断に使用される。この尺度は、１〜４に格付けされた、患者の行動、相互関係、及び感情反応を客観的に採点するための１５の異なる基準を使用する。この尺度の使用は、患者の自閉症的な行動の全体について定性的な解析を可能とし、ＤＭＳＯ／ＭＳＭ治療の効果及び利点を識別するために治療の前後で直接的に点数を比較することができる。本明細書に開示されるいくつかの実施態様による製剤は、少なくとも１つのＣＡＲＳ基準において患者の点数を改善する。

更に、ＤＭＳＯ／ＭＳＭ療法の効果を評価するために定性的な手段が使用される。そのような定性的な手段は、一般的な自閉症に関連する欠陥の改善（ｇｅｎｅｒａｌｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓａｕｔｉｓｍ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅｆｉｃｉｔｓ）、家族の苦悩の軽減、生活の質の改善、及び病気に冒された個人の機能的な独立の改善を包含するが、これらに限定されない。記載される尺度／点数、及び定性的なインデックスを使用した改善について、患者の治療前と後の評価の間、又は治療後の患者と同程度の症状を伴う一般的に認められた平均的患者集団との間で結論付けられてもよい。

以下の非限定的な実施例の参照により、具体的な実施態様が記載され、これは限定的な意味よりもむしろ例示的な意味と見なされるべきである。

生後２４カ月の時に自閉症スペクトル障害と診断された男性患者に対し、ＭＳＭとＤＭＳＯとの組み合わせによる治療を３歳の時に開始した。後述されるように、患者は、自己刺激、胃腸障害、言語表現及び会話、社会的相互関係、及び過剰な咽頭反射の領域において顕著な改善を呈した。いくつかの実施態様において、ＭＳＭ及びＤＭＳＯの組み合わせは、ＭＳＭとＤＭＳＯを個別に投与した場合に比べて、自閉症に関連する１以上の症状を予想外に改善した。いくつかの実施態様において、有益な治療的効果に加え、ＭＳＭ及びＤＭＳＯの組み合わせは、ＤＭＳＯ投与に関連する典型的な１以上の副作用（例えば、臭気、胃腸障害）を軽減する。いくつかの実施態様において、これらの予想外の効果は、ＭＳＭ／ＤＭＳＯの継続した（例えば、毎日の）投与の結果であるが、他の実施態様においては、これらの効果は長期に亘る（例えば、ＭＳＭ／ＤＭＳＯの継続的な投与の期間を超えて持続する）。更に、特定の実施態様において、ＭＳＭ及びＤＭＳＯの組み合わせは、自閉症の１以上の症状に対する相乗的な治療効果を結果として生じる。いくつかの実施態様において、これらの相乗的な効果はＭＳＭ／ＤＭＳＯの継続した（例えば、毎日の）投与の結果であるが、他の実施態様においては、これらの効果は長期に亘る（例えば、ＭＳＭ／ＤＭＳＯの継続的な投与の期間を超えて持続する）。

患者の症状は、自己刺激、夜間自己刺激、過剰な咽頭反射、社会的相互関係の欠陥、言語表現及び会話の欠損、トイレットトレーニングの成功の遅れ、及び便秘を包含する。患者に対するＤＭＳＯ／ＭＳＭ治療を開始した。患者は、毎日、経口ＭＳＭ溶液４．７グラム（毎日、ティースプーン４と２／１杯の１５％溶液）で処置された。１２週間以内に、自己刺激（特に夜間自己刺激）が約９０％まで軽減され、過剰な咽頭反射の発生回数（ｉｎｃｉｄｅｎｔｓ）は１日あたり複数回から１か月あたり数回に減少した。また、患者は、ＭＳＭ４．７グラムとＤＭＳＯ０．０２５グラムを含む経口溶液（毎日、ティースプーン４と１／２杯の１５％ＭＳＭ及び０．１％ＤＭＳＯ）で処置された。自己刺激行動及び過剰な咽頭反射は、治療前とＭＳＭ単独による治療の両方と比べて、引き続き改善された。

また、患者は、増量されたＤＭＳＯによる２度の短期間の大量投与治療（ｂｏｌｕｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ）により処置された。ＭＳＭ４．７ｇ及びＤＭＳＯ０．０２５ｇを含む経口溶液に加え、患者は、１０日間の短い持続期間に追加のＤＭＳＯ４．８ｇ／日を受けた。患者の言語表現能力は、彼の会話及び対話しようとする意志と共に、劇的に改善された。また、患者の慢性的な便秘も、より高い用量のＤＭＳＯを用いたこれらの治療サイクルの間にみられなくなった。

更に、患者は、ＭＳＭ４．７ｇとＤＭＳＯ０．２５ｇを含む経口製剤により処置された。会話、社会的相互関係、及び便秘における改善はこの用量においても引き続き改善された。

本発明のいくつかの実施態様に関連する改善の具体的な例が以下に示される。

自己刺激行動：患者は、１８カ月齢の時に、まず頭部加振（ｈｅａｄｓｈａｋｉｎｇ）及び回転（ｓｐｉｎｎｉｎｇ）から自己刺激行動を呈し始めた。２０カ月齢の時、患者は就寝時間を期待して、鼻歌を歌いながら廊下を走り回ることを始めた。寝かしつけられると、患者は、疲れて寝入るまで何時間もベビーベッドを蹴ったり、ベビーベッドの中で飛び跳ねたりしようとした。しばしば、患者は夜中に目を覚まして、飛び跳ねようとした。毎日ＭＳＭ４．７ｇの用量（１５％ＭＳＭ、経口で毎日ティースプーン４と１／２杯）による治療を開始した後、１２週間以内に改善が認められた。患者は直接ベッドに向かい、横になって、もはや蹴ることはなかった。彼の毎晩の自己刺激は、毎晩から２又は３週間おきに１度まで減少された。目覚めると、患者は蹴ったり飛び跳ねたりするよりもしゃべったり、遊んだりしようとした。治療は、約９０％まで夜間の自己刺激を軽減し、約８０％まで日中の自己刺激を軽減した。ＭＳＭ／ＤＭＳＯ投与を中断しても、自己刺激行動は治療の間に比べて僅かに増加したものの、治療前の行動に比べて減少した。従って、いくつかの実施態様において、ＭＳＭは単独又はＤＭＳＯとの組み合わせのずれであっても、自閉症と関連する自己刺激行動の発生を軽減する。ある実施態様において、ＭＳＭとＤＭＳＯとの組み合わせは、自己刺激の発生率を更に減少する。ある実施態様において、ＭＳＭとＤＭＳＯとの組み合わせは、（より優れた治療効果を達成するために）より高濃度のＤＭＳＯを使用することができ、ＤＭＳＯの典型的な副作用（とりわけ臭気、胃腸障害等）がＭＳＭによって中和されることから、特に有利である。ある実施態様において、本明細書中に開示される方法及び組成物は、自閉症の症状に対する長期治療、及び／又はそれらと関連する１以上の症状の中和のための長期治療として使用される。いくつかの実施態様において、良好な治療効果が投与期間を超えて持続するため、長期治療は必要ではない。

社会的相互関係：１８カ月齢の時、患者は彼の両親とかかわろうとせず、彼に与えられる如何なる配慮（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ）にも抵抗した。３カ月のＤＭＳＯ／ＭＳＭ治療の間に、患者は著しい社会的成長を示し、より他人とかかわろうとするようになった（例えば、より目を合わせるようになり、抱擁やキスの形で愛情を示す（ｉｎｓｔｉｇａｔｉｎｇａｆｆｅｃｔｉｏｎ）。

学校が始まると、患者は、通常授業の日課に参加することができないと感じた教師とマンツーマンの環境におかれた。６カ月のＤＭＳＯ／ＭＳＭの治療の後、患者は他の子供達がいる教室に入れられ、そこで今では彼は注意深く着席し、適切に参加している。

会話：ＤＭＳＯ／ＭＳＭ療法の開始前、患者は会話に苦労していた。彼は、（単語「もっと（ｍｏｒｅ）」に対する）一つのサインを知っていた。彼は、促されればハイファイブをし、手を振り、お気に入りのテレビ番組のダンスを真似しようとした。彼は、言語や声を発せず（ｎｏｎ−ｖｅｒｂａｌａｎｄｎｏｎ−ｖｏｃａｌ）、鼻歌が彼の主な音声であった。毎日のＭＳＭ４．７ｇの処置から１カ月後、患者は１回あたり８〜１０分間の活動に参加するようになって、顕著な改善を見せた。また、彼はさらなるサイン（「私の番（ｍｙｔｕｒｎ）」）を獲得し、より声を発するようになった。更に、患者は、単なる鼻歌よりも言語のような音声を使用して発声した。

約３か月のＤＭＳＯ／ＭＳＭ治療の間に、患者は２０個の手話サインを学習した。患者は数字、ＡＢＣ、及び彼の名前を書くようになった。継続的な治療の後、患者は１〜２０の数字及び全てのアルファベットが書けるようになった。

通常の治療に加えて１０日間のより多用量のＤＭＳＯによって患者が処置された後、１回のセッションの間に、患者は話し始め、６つの異なる単語を発するようになった。この進歩は、経口ＭＳＭ４．７ｇとＤＭＳＯ０．２５ｇによる毎日の処置でも継続した。患者は１日当たり３０回以上も話そうとし、彼の語彙にいくつかの単語を追加した。治療を通して、彼の語彙及び会話技能は増加した。患者は、治療の後、２００語以上の語彙を獲得し、読む能力を示した。上述のように、これらの獲得されたものはＭＳＭ／ＤＭＳＯ治療の中止又は低減の後であっても維持された。上記のように、本明細書中に開示される方法及び組成物は、自閉症の症状の長期治療として、及び／又はそれらと関連する１以上の症状の中和のための長期治療として使用される。ある実施態様において、良好な治療効果が投与期間を超えて持続するため、長期治療は必要ではない。

過剰な咽頭反射：ＤＭＳＯ／ＭＳＭ治療の前に、患者は、毎日５回にも及ぶ過剰な咽頭反射に苦しんでいた。時には、この反射がひどく、患者は誰かが食事しているのを患者が見た時、ショッピングセンターで他人がアイスクリームを食べているのを見ただけでも嘔吐するほどであった。数か月の治療の後、彼の過剰な咽頭反射は劇的に減少した。治療を中止した後であっても、過剰な咽頭反射の減少は維持された。従って、ある実施態様において、本明細書中に開示される方法及び組成物は、自閉症の症状の長期治療として、及び／又はそれらと関連する１以上の症状の中和のための長期治療として使用される。ある実施態様において、良好な治療効果が投与期間を超えて持続するため、長期治療は必要ではない。

便秘：患者は彼が赤ん坊のころから便秘で苦労していた。これは非常に深刻であり、彼は慢性的な痔裂を有しているほどであった。９０％ＤＭＳＯを用いた治療は大いに便秘を改善した。また、便秘の改善は、ＭＳＭ４．７ｇ及びＤＭＳＯ０．２５ｇの用量によっても達成され、柔らかい便と定期的な排便により達成された。ＭＳＭ／ＤＭＳＯによる治療の中止に際し、患者は便秘で困るようになった。従って、ある実施態様において、自閉症の他の症状は非慢性的基準（例えば、治療効果が投与期間を超えて持続する）で処置され得るのに対し、便秘に対する良好な効果を維持するために維持用量のＭＳＭ及び／又はＤＭＳＯを使用する。患者により、ＭＳＭ及び／又はＤＭＳＯは明確な便秘期間に対して投与されてもよい（例えば、非慢性的であるが偶発的な維持用量）。他の実施態様において、長期に亘る維持用量が投与される（例えば、重度の便秘問題を有する患者に対して）。

正常に成長している子供はしばしば２〜４歳までに完全にトイレットトレーニングが行われるのに対し、多くの自閉症の子供達は８歳までトイレットトレーニングがされない。そのように訓練された自閉症の子供達であっても、事故が頻繁にある。いくつかの場合、自閉症の子供達におけるトイレットトレーニングの遅れは、自閉症の子供達がしばしば彼らの両親や教師を喜ばせることに何らの喜びも感じないことに起因し、従ってトイレットトレーニングの成功に対する満足感に依存する通常の方法では成功しない。しかし、患者の両親がトイレットトレーニングの問題を重視していなくても、或いは患者にトレーニングの完了を強要していなくても、ＭＳＭ／ＤＭＳＯによる治療の後、患者は５歳までにトイレットトレーニングを完了した。従って、ある実施態様において、本明細書中に開示される方法及び組成物は、幅広い自閉症の症状の治療に有用である。更に、ある実施態様において、ＭＳＭ／ＤＭＳＯ療法は、自閉症の子供達に存在する特定の潜在的な行動の問題（例えば、トイレットトレーニングを困難にする心理的なバリア）を改善する。ある実施態様において、そのような改善は、上述の他の症状における改善によって説明されるであろう（例えば、改善された会話の結果として、トイレットトレーニングが改善される）。しかし、ある実施態様において、本明細書において議論された１以上の症状は、１以上の他の症状が欠如していても改善され得る（例えば、ある自閉症の子供は、会話における同等の改善を伴わずにＭＳＭ／ＤＭＳＯに対する反応において改善されたトイレットトレーニングを呈するであろう）。

本発明の実施態様の精神から乖離することなく、多くの及び多様な修飾が可能であることが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明の実施態様は例証であるにすぎず、本発明の範囲の制限を意図するものではないことが明確に理解されるべきである。

Claims

広義自閉症表現型障害に関連する１以上の症状を治療するための経口製剤であって、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）とを含み、
前記ＤＭＳＯの量が０．０１ｇ〜５ｇであり、
前記ＭＳＭの量が１ｇ〜１０ｇである、経口製剤。
前記製剤が、前記製剤の成分と関連する１以上の副作用を軽減する、セロトニン再取り込み阻害剤、リスペリドン、尿素、硫黄結合剤、及び栄養素の１種以上を含む、請求項１に記載の製剤。
前記広義自閉症表現型障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、多動、アスペルガー症候群、トゥーレット症候群、強迫性障害（ＯＣＤ）、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、チック障害、及び学習障害の１種以上である、請求項１に記載の製剤。
前記製剤が、固形状である、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
前記固形製剤の投与が前記ＤＭＳＯ及び前記ＭＳＭの徐放をもたらす、請求項４に記載の製剤。
前記ＭＳＭが、前記ＤＭＳＯに関連する臭気を軽減し、且つ前記ＤＭＳＯによって生じる１以上の望ましくない副作用を軽減し、
前記１以上の望ましくない副作用が、胃腸作用及び組織炎症を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
前記ＤＭＳＯの量が０．１ｇ〜５ｇであり、且つ前記ＭＳＭの量が１ｇ〜５ｇである、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
前記ＤＭＳＯの量が被験者の体重１ｋｇあたり０．００５〜０．１ｇであり、且つ前記ＭＳＭの量が被験者の体重１ｋｇあたり０．１〜０．８ｇである、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
当該製剤の全量における前記ＤＭＳＯの濃度が０．１％〜３％であり、且つ前記ＭＳＭの濃度が１０％〜２５％である、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
前記ＤＭＳＯに対する前記ＭＳＭの比が２０：１〜５００：１である、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
前記製剤が前記被験者に対する２４時間を超える単回又は複数回投与用に設定される、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
前記製剤が、被験者に対する１以上の追加の化合物の投与の前、同時又は後に投与するのに適しており、前記追加の化合物がアンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
前記製剤が、過剰な嘔吐反射の治療、反社会的行動の治療、発達遅延の被験者の言語技能の改善、自己刺激行動及び／又は反復行動の治療、被験者の社会的相互関係の改善、並びに被験者の意識を集中させる該被験者の能力の改善の１以上に適している、請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
前記製剤が、前記ＤＭＳＯ及び前記ＭＳＭを個別に投与するように設定される、又は前記ＤＭＳＯ及び前記ＭＳＭを組み合わせて投与するように設定される、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
広義自閉症表現型障害又は広義自閉症表現型障害に関連する症状を治療するためのＤＭＳＯを含む経口製剤であって、前記製剤がＭＳＭを含み、前記ＤＭＳＯの量が０．０１ｇ〜５ｇである、経口製剤。
前記ＭＳＭの量が１ｇ〜１０ｇである、請求項１５に記載の製剤。
前記製剤の全量における前記ＭＳＭの濃度が１０％〜２５％であり、前記ＤＭＳＯの濃度が０．１％〜３％である、請求項１５に記載の製剤。
前記製剤が、前記製剤の望ましくない副作用を軽減する追加の化合物又は栄養素を更に含み、前記追加の化合物又は栄養素が硫黄結合剤である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の製剤。
前記追加の化合物又は栄養素が尿素である、請求項１８に記載の製剤。
前記製剤が被験者に対する１以上の追加の化合物との併用投与に適しており、前記追加の化合物が、アンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、リスペリドン、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸からなる群より選択される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の製剤。
広義自閉症表現型障害に関連する１以上の症状を治療するための経口製剤であって、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；
メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）；及び
アンフェタミン、ペモリン、メチルフェニデート、セルトラリン、アトモキセチン、クロミプラミン、ブスピロン、ブプロピオン、ベンラファキシン、イミプラミン、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、ネファゾドン、ドキセピン、クロザピン、ハロペリドール、リスペリドン、クエチアピン、チオリダジン、ランザピン、カルバマゼピン、クエン酸リチウム、及びバルプロ酸からなる群より選択される１種以上の化合物を含む、経口製剤。
前記ＤＭＳＯが０．０１ｇ〜１０ｇの用量で提供され、且つ前記ＭＳＭが１ｇ〜２０ｇの用量で提供される、請求項２１に記載の製剤。
前記ＤＭＳＯが前記ＭＳＭと組み合わされ、且つ前記組み合わせが室温で固形状である、請求項２１又は２２に記載の製剤。
前記ＤＭＳＯ及び／又はＭＳＭが液体製剤で提供され、前記液体製剤が任意に香味剤を含む、請求項２１又は２２に記載の製剤。
前記製剤が経口投与に適しており、
前記ＭＳＭが前記ＤＭＳＯの１以上の望ましくない副作用を軽減し、
前記望ましくない副作用が胃腸作用及び組織炎症を含み、
前記広義自閉症表現型障害が自閉症である、請求項２１〜２４のいずれかに記載の製剤。