LU82739A1 - Derives de phenoxypropanolamines,leur preparation et utilisation ainsi que compositions contenant ces derives - Google Patents

Description

: ' " - 1 -

La présente invention a pour objet des dérivés de phénoxy-propanolamines comprenant des phénoxypropanolamines substituées . des esters de ces phénoxypropanolami nés et des sels de ceux-ci, leur procédé de préparation, des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés, ainsi que leur méthode d'utilisation.

Les dérivés suivant l'invention répondent à la formule générale suivante : 3 ^^-OCHgCH-CHgNHRj R4 or2

; I

| dans laquelle : j Rj représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cp C2, j C3» C4, Cg, c6, Cy , Cg, Cg, ^10» CU, ^12* ^13* ^14* u15* ou jj un radical cycloalkyle C3, C^, Cg, Cg, Cy ou Cg, un radi- I cal alkényle linéaire ou ramifié C3, C4, Cg, Cg, Cy, Cg, Cg, : Cjq, C-^2 ou un radical alkynyle linéaire ou ramifié C3, i C^, Cg, Cg, Cy ou Cg, un radical alkyle linéaire ou ramifié

Cj, C2» C3 ou C^ substitué par un groupe alkylcarboxamido linéaire ou ramifié C2, C2, C3, C^, Cg ou Cg éventuellement substitué par un noyau phényle ou phênoxy, par un groupe cycloalkylcarboxamido Cg, C^, Cg, Cg, Cy eu Cg, par un ou plusieurs groupes phényles, par un groupe phénoxv, par un * groupe phényle ou phênoxy substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un ou plu-sieurs radicaux alkyles ou alkoxy, linéaires eu ramifiés C-, ,

Cg ou C3, par un groupe méthylënedioxy, par un groupe carboxami do,

Rg représente de l'hydrogène ou un groupe acyle; ce groupe acyle correspond à la formule - C-Rj- dans laquelle repré-

I V ’ ' jT

sente 0 /!/ uf r, r 1 · ” C " - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cp Cp Cg, C4, Cg, cg, C7, Cg OU Cg, - irn radical cycloalkyle C3, C4, C5, Cg, C? ou Cg; - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cp C2, C3 ou C4 substitué par un groupe cycloalkyle (Cg-Cg), phénylë ou carboxyle, le noyau phényle pouvant être substitué par au moins un groupe alkyle Cp C2, C3 ou C4, alkoxy Cp C2, C3 ou C4 ou au moins un atome d'halogène tel que le chlore ou le fluor.

R3 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifii saturé ou non Cp C2, C3 ou C4, un atome d'halogène, un radical alkanoyle linéaire ou ramifié Cp C2, C3 ou C4, un radical alkoxy linéaire ou ramifié Cp Cp C3 ou C4, un radical alkylthio linéaire ou ramifié Cp c2, C3 ou C4, un groupement nitrile.

R4 représente un des groupements r2 0 0 NH-N=C- -Qcha «s-& c^k-r6 ©à 0

Il III IV V

dans lesquels :

Rg représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifi Cp C2, Cg, C4, Cg, Cg, €7 ou Cg.

IR7 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifi Cp C2, C-5 ou C4. n a les valeurs 3, 4 ou 5,

La présente invention couvre avantageusement les dérivés a répondant à la formule générale I dans laquelle • ^ Rl représente un radical alkyle linéaire ou ramifié CpC^g, un radical cycloalkyle C^C^q, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cp substitué par un ou deux groupes phényles, par ur, groupe phénoxy, par un groupe phényle ou phénoxy substitué par un ou plusieurs atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un ou plusieurs radicaux alkyles ou alkoxy linéaires ! ou ramifiés Cg-Cg, par un groupe mëthylënedioxy, par un groupe carboxamido.

R2 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle CORg où Rg représente-un radical alkyle linéaire ou ramifié C.,-Cg, -un radical cycloalkyle C,-Cp ,

w D

• '· - 3 -

Rg représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^, un atome d'halogène, un radical alkanoyle linéaire ou ramifié C1“C4· R4 représente les groupements de formules générales II à V dans lesquels Rß représente de l’hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C^- Cg et Ry représente de l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^.

Une classe préférée de produits de l'invention est constituée des produits de formule I dans lesquels : 1 Rj représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-C^Q, un radical cycloalkyle Cg-Cg, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj-C^ substitué par un groupe phényle, par un groupe phënoxy, par un groupe phényle ou phënoxy substitué par un atome d'halogène comme le fluor ou le chlore, par un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié C^-Cg, par un groupe méthylènedioxy.

r2 et R3 représentent de l'hydrogène.

R4 représente les groupements de formule générale II à V dans lesquels Rg représente de 1 ' hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-Cg, Ry représente de l'hydrogène ou un radical alkyle

CrC2·

Une classe particulière des produits de l'invention est constituée des produits de formule I dans lesquels

Rj représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^* on radical cycloalkyle Cg-Cg, un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un groupe phényle ou phënoxy.

R4 représente les groupements de formule générale II à V dans lesquels R et R_ représentent de l'hydrogène ou un radical méthyle.

», Des exemples de composés suivant l'invention sent : ♦ <- - 1-[4-(3-i sopropylami no-2-hydrpxypropoxy)phënvl]pyrroli done * · - l-{4-[3-(4-phénylbutylamino)-2-hydroxypropoxy]phényl} pyrrolidone.

- 3-t.butylami no-1-(4-formylphénoxy)-2-propanol-(l-phtalazinyl) hydrazçne.

- 3-(4-phénylbutylami no)-l-(4-formylphënoxy}-2-propanol-(1-phtalazi-nyl)hydrazone.

J

Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon / !« 1 « . 4 - i

Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxi- l ques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides * „ inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique,

L

gl ucuronique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïqi anthranilique, hydroxybenzoîque, salicylique, phënylacëtique, mandélique, erobpnique, méthanesulfonique, ëthanesulfonique, pan· thoténique, toiuènesulfonique, su!fani1ique, cyclohexylaminosul· I fonique.

Les composés de formule I possèdent au moins un atome de carbon« asymétrique et existent donc sous forme d'isomères optiques ou < racémiques; toutes ces formes font partie de la présente invention.

-, Les isomères optiques peuvent être obtenus par résolution des

S

racémiques selon des procédés classiques par exemple par forma-! tion de sels diastëréoisomères par action d'acides optiquement | actifs, comme les acides tartrique, diacëtyltartrique, tartrani a t lique, dibenzoyltartrique, ditoiuoy’tartrique et séparation du mélange de dias téréoisomères par exemple par cristallisation : , ou chromatographie, puis libération des bases optiquement activ au départ de ces sels. Les composés optiquement actifs de ς * * formule I peuvent également être obtenus en utilisant des pr: :„ de départ optiquement actifs.' Les isomères optiques prêt ères \ des composés de formule I sont ceux qui présentent la confi e„r n

Ition (S) au niveau du carbone porteur de la fonction alcool cai la chaîne oxypropanolamine.

• -t . t i r » « - 5 - D'une façon générale, les dérivés suivant l'invention sont doués d'activités sur le système cardiovasculaire par exemple des activités antihypertensive, β bloquante, anesthésique locale, antispasmodique, vasodilatatrice périphérique, hypolipidëmiante, antithrombotique, inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, antiarythmique et/ou d'activités sur le système nerveux central, par Λ exemple tranquillisante.

t

Ces propriétés permettent d'envisager l'utilisation des produits de l'invention dans la prophylaxie et le traitement de 1'hypertension et d'affections cardiovasculaires, comme l'athérosclérose et l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme.

D'une façon plus particulière, il a été découvert que certains des produits de l'invention sont doués d'un important effet de blocage sélectif des récepteur β^-adrënergiques. Les composés ayant cet effet sélectif ont une plus grande spécificité pour les récepteurs β adrénergiques cardiaques (β^) que pour les récepteurs β adrénergiques des vaisseaux sanguins périphériques et des muscles bronchiques (β^)-

Cette cardiosëlectivité permet d'envisager une utilisation des produits de l'inyention chez des patients souffrant d'asthme et de troubles pulmonaires chroniques ainsi que chez ceux présentant des insuffisances artérielles périphériques.

De plus, les produits de l'invention ne possèdent pas d'activité β mimétique (agonistes partiels) ni d'effets de membrane, à en - i juger par l'absence de modifications dans la fréquence de contrac tion des oreillettes, dans un sens ou dans l'autre. Ceci présente *'t un avantage supplémentaire.

Il a également été observé que certains des produits de l'inventior présentaient une importante activité antihypertensive rapide et ce longue durée d'action; ceci distingue ces composés particuliers des agents β bloquants utilisés actuellement en thérapeutique dans le'' traitement de l'hypertension. . / I - // î l

J

«

La présente invention revendique également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I et/ou un sel avec un excipient pharmaceutique. Ces compositions sont présentées de façon· à pouv * être administrées par voie orale, rectale ou parentérale.

Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, capsules, granulés, poudres, sirops ou suspensions; de telles compositions comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gêlati acide stéarique, acide silicique, stéarate de magnésium, poly-, vinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc

De telles préparations peuvent être effectuées de façon à prolong la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du princi actif.

' Les suspensions acueuses, les émulsions et les solutions huileuse sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glyçérol, d'agents parfumants, comme la vanilline, par exemple, e ^ peuvent aussi contenir des agents épaississarts, des agents mouil lants, des agents de préservations.

•ï Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile I d'origine végéta'; ou animale' et peuvent contenir des agents émulsifiants parlants, dispersants, adoucissants et antioxy- dants. Pour l'ac-inistration parentérale, on utilise, comme / / y - 7 - véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de polyvinyl pyrro-lidone, de l'huile d'arachide, de.l'olëate d'éthyle, etc... Ces solutions injectables aqueuses -ou huileuses peuvent contenir des | agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants.

i i

J

Les composés suivant l'invention sont préparés selon les procédés suivants qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous.

Dans les cas où ces procédés donnent lieu à la production de ; nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation font également partie de la présente invention.

La synthèse de la chaîne oxypropanolamine peut se réaliser à n'importe quel stade de l'élaboration du substituant R^ de même que la formation de ce substituant peut se produire à n'importe quel stade de la synthèse de la chaîne oxypropanolamine.

A. Synthèse de la chaîne oxypropanolamine.

On prépare avantageusement les dérivés de l'invention, leurs sels et leurs esters à partir d'un composé répondant à la formule VI

R4 VI

ou éventuellement selon la valeur de Q, à partir d'un sel d'un corr.-! posé répondant à cette formule où Q représente un des groupes suî- ! vants : OH, 0CH2CHCH2Z, QCH2CH-CH2, 0CH2ÇHCH2NH-C0-Rg, CChgCHCH^N , : 0R2 0 0R2 0R2 n/ och2-çh-çh2 , och2chch2nr1conhr1, och2çkch2nh2 (//

0 N-R, , 0R~ “ OR- W

C. /

Il / J

w2 f * ' - 8 -

Rp R2 et R3 sont tels que définis précédemment, Z représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe amino NH2 ou un groupe qui peut facilement donner lieu à une réac-

Ition de substitution comme, par exemple, un groupement OSO^q ,R 10 est un radical alkyle C^-C^ ou un noyau aromatique tel que phényle ou tolyle de telle sorte qu'on forme des groupes tels que tosyle ou mésyle,

Rg est tel que RgCH2 représente le radical Rp Rg est un radical alkyle tel que le radical RgCHRgsoit compatible avec les significations définies pour Rp C=W2 représente un groupement carbonyle ou un groupement méthylène de telle sorte que 11hétérocycle est une oxazol i done^ ou une oxazolidine, B représente les noyaux hëté-rocycles représentés par les formules II à V ou ces noyaux à n'importe quel stade de leur élaboration et ce, tel que décrit au paragraphe B.

Cette méthode générale de base comprend plusieurs variantes qui sont décrites ci-dessous.

% · A.I. Selon cette première variante, un dérivé phénolique VII est alkylë selon le schéma : R4 vxi R4 Z" représente un atome d'halogène, tel que chlore, brome, iode, ou un groupe qui puisse aisément donner lieu à une réaction de substitution avec une amine comme, par exemple, ^es groupes tosyle ou mésyle, r^ et r^ 0nt été définis précédemmer Rjj représente un des groupes : X CH?CHCH?Z, CH9-CH-CH9 , CH9CHCH9NH9 , CH0-CH-CH.

0RZ 0 0R2 . 0 N- F:n î / W2 f,/ ch9-ch-ch9 , ch9chch9nhr, -4 ο o or9 !.

X 2 - 9 -

Dans ce procédé, la réaction peut être conduite de préférence en utilisant un composé basique comme agent de déshydrohalogéna-tion,dans un solvant approprié, à une température comprise entre la température ambiante et 200°C. Comme exemple de solvant approprié, on peut citer un alcool inférieur tèl que le méthanol, l'éthanol ou 11 isopropanol, une cétone telle que l'acétone, un » éther tel que le dioxanne, l'éther diéthylique ou l'éther dimë- • thylique du diéthylèneglycol, un hydrocarbure aromatique ou aliphatique tels que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. Comme exemples de composé basique, on peut citer 1'hydroxyde de ; · sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le t-butylate de potassium, la pyrridine, la N-diméthylani1ine et la triêthylamine.

i A.2. Selon cette variante, une amine VIII est alkylée de façon à donner le produit IX.

*

Rg _ Rg ^ QCH2CHCH2NH2 + RjZ' -» '^\-0CH2CHCH2NHR1 K ** ûr2

VIII IX

Rj, R2, Rg et R4 ont été définis précédemment et V correspond à Z sans toutefois pouvoir être un groupe amino NH2- La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le dich! grométhane , les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comm le benzène, le toluène ou encore 11acêtonitri 1e et les éthers.

' La température est comprise entre la température ambiante et la î température de reflux du mélange réactionnel, La réaction peut ··*= être effectuée, avec profit, en présence de base organique telle que la pyridine, la triêthylamine ou la N-diméthylani!ine ou de * hase minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreus ou de chaux / finement pulvérisée. / / i • é * * . ' -ΙΟ Ι Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous : ! . s , > J R3 I 1 I V 0CK2ÇH-CH2Zl + H^Rj--^ 3 0CH2-CH-CH2

QH /W V

i 1 k4 J

X '· XI

OR, * ^ c. 1 « R __.

3 y_ och2chch2nhr1

R4 OH

IX

Rp R3 > R4 et Z1 ont été définis précédemment.

' On constatera que la réaction ci-dessus et la réaction précédente sont deux réactions d'alkylation d'une amine primaire en amine , secondaire. Il va de soi que les conditions opératoires pour ces deux réactions sont tout à fait comparables.

. Il est à noter qu'il est parfois intéressant de former quantitati vement l'oxiranne XI en traitant le composé X avec un agent basique comme les hydroxydes de métaux alcalins ou al cal ino-terreux, comme le: al cool ate's de métaux alcalins ou comme des amines, puis de mettre en réaction cet oxiranne avec une amine comme il a été décret ci-dessus. Cette variante fait l'objet du paragraphe A 6.

A.3. Selon ce procédé, une amine primaire subit une acylation sui-yie d'une réduction pour donner le composé IX, selon le schéma I * R3V"\ ? r3 __ 0r2 0 ; y- och2chch2nh2 + r3c-y -* ^TV och2chch2nhc-r; IR4 Ôr2 réducti on ‘ 3T^H)ch2chch2nhr1 f y Ôr2 - 11 -

Rlf Ρ>2> R3 et R4 ont été définis précédemment, Rg est tel que RgCH^ représente le radical R^ et Y représente un halogène comme le chlore ou le brome ou un bon groupe sortant comme les groupements tosyle, mêsyle ou acyloxy. La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le dichloromëthane, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, les alcools comme le méthanol et l'éthanol ou encore 11acëtonitrile et les éthers. La température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction peut être effectuée, avec profit, en présence de base organique telle que la pyridine, la triéthylamine ou la N-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux et de chaux finement pulvérisée.

La réaction se termine par la réduction de l'amide en amine.

De nombreux procédés sont décrits pour effectuer une telle rëductioi on peut citer, à titre d'exemple, l'hydrogénation en présence de nickel de Raney ou de chromite cuivrique, dans des solvants inertes comme les alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol ou encore l'acide acétique, la réduction par l'hydrure de lithium et l'aluminium dans des éthers comme l'éther diéthylique, le dioxanne * ou le tétrahydrofuranne.

Si, dans le procédé décrit ci-dessus, Y représente de l'hydrogène ou un radical alkyle, l’intermédiaire formé est alors une imine XII qui conduit au composé IX par réduction.

R3 0 R3 och2chch2nh2 + r9c^ —^ ^Voch2chch2n=crsr8 , R4 0R2 R8 R4 ÛR2

XII

réduction

\K

r3 y^yocVcHZmh ^ GR2 / // ! /' j ! ' - 12 -

Rp R2, Rg, R^ et Rg ont été définis précédemment. Rg représente i un radical alkyl3 C-^-C^ tel que le radical CH-Rg soit compa- k .

f tible avec les valeurs définies pour Rg.

J » La réaction de condensation se fait dans un solvant organique i inerte de préférence non miscible à l'eau tel que notamment les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et l'éther de pétrole, les solvants chlorés comme le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme ou les éthers. La réaction se déroule avan-. - tageusement à une température supérieure à la température am biante. Un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide p.toiuène-sulfonique est classiquement introduit dans le mélange réactionnel.

La réduction se fait en présence d'hydrogêne et d'un catalyseur , d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde de platine ou le pal 1< dium sur carbone dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique glacial et cela à.la pression ordinaire et plus avantageusement à pression plus élevée soit encore par un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou 1'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther ou le tétra-hydrofuranne.

A.4. Par ce nouveau procédé, une oxazolidone XIII ou une oxazoli dine XIV est hydrolysëe en propanolamine selon le schéma : ß t_ Rg I3^pV QCH2-CH-CH -hydrolyse.^ ^^TV. OCHgCHCHgNHF^

Rf*“' 0ν/Ν-% R4 OH

1 I* ; w2 * XIII : OW2 représente C=Q XIV : C=W2 représente CH2

Rp Rg et R4 ont été définis précédemment. / f // - 13 - L'hydrolyse de ces composés hétérocycliques se fait classiquement dans un milieu acide aqueux. L'acide peut être minéral comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phos-phorique, ou organique comme, par exemple, l'acide acétique. Dans certains cas, il peut être avantageux, pour accélérer la réaction, de porter la température du mélange réactionnel de la température ambiante à la température de reflux. ’ A.5. Selon cette façon de procéder, la chaîne oxypropanolamine est

* élaborée au départ d'un acétal ou d'un cétal d'un glycol XV

suivant la séquence : * H3°+ R3 ï>ch2-^ -—> yry °ch2?hch2oh

r4 iy> 0H

R12Rl3 XV

XVII

: V

CISC^R^q OCHgCHCHgNHRj * J^^-0CH2ÇHCH20S02R10

R4 OH R4 0H

XVI

Rp R3 et R4 ont été définis précëdemirent, R^ et R13 qui peuvent être identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C|-C4 et R^représente un radical alkyle linéaire ou ramifié CpC4 ou un noyau aromatique comme un radical phényle ou un radical tosyle.

Le composé XVII est hydrolyse en milieu acide aqueux.

L'acide peut être choisi parmi les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phôspnorique, ou parmi les acides organiques comme l'acide acétique ou l'acide propi oni que./ / i - 14 -

Il peut être avantageux de chauffer légèrement le mélange réaction-

IneV pour accomplir ou terminer la réaction. Le diol XV ainsi obtenu est traité par un chlorure d'acide sulfonique de façon à transfo mer l'hydroxyle primaire en bon groupe sortant. Cette réaction se I produit dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou tel que les s hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le to luène ou l'éther de pétrole ou tel que les éthers comme l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tëtrahydrofuranne. La réaction du ; composé XVI avec l'amine est une réaction d'alkylation décrite dans le procédé A.2.

Il est à noter enfin que ce procédé permet d'obtenir de façon sélective des phényléthylamines de configuration R ou S à partir de glycols optiquement actifs.

A.6. Un procédé préféré de l'invention consiste à engager un phénol VII, de l'épichlorhydrine XVII et une amine RgNH2 selon le’schéma : R3 R3 + C1CH2-CH-CH2 -> 0CH2-CH-Qi2 v r4 y

XI

VII XVII

Ir,nh9

1 L

0CH2CHCH2NHR1 r4 oh #r .

IX

Rp Rg et R4 ont été définis précédemment. La première étape eu procédé est réalisée dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le « toluène, l'éther de pétrole ou les hydrocarbures chlorés comme 1§ chl orobenzène, le chl oro forme ou le di chlorométhane. Sont, en t.· - 15 - général, préférés les solvants légèrement polaires comme, par exemple, l'acétone, la méthyléthylcétone ou la méthylisobutyl-cëtone. Il peut aussi être avantageux d'utiliser un mélange de solvants connus, par exemple, le mélange dioxane-éthanol-eau.

'La réaction se déroule à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux. La présence de base ? aide au bon déroulement de la réaction. Cette base peut être un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium Ou de sodium ou une base organique.

1 · La transformation de l'époxyde XI en propanol amine IX sous l'action de l'amine est accomplie dans un solvant organique inerte comme les alcools t'els que le mëthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, ou comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques, chlorés ou non, tels que le benzène, le toluène, l'éther de pétrole le chloroforme, ou comme les cëtones telles que l'acétone ou la méthyléthylcëtone. Cette réaction peut également se faire sans solyant, en présence d'un excès d'amine.

Elle se déroule à une température comprise entre 0°C et la tempë-. rature de reflux.

A.7. Selon cette façon de procéder, un azétidinol XVIII est mis en réaction avec un dérivé phénolique VII pour donner l'oxypro-panolamine IX.

R «O_ R

0H+ -> 3^T~y_l)CH2CHQHCH2NHR1

R4 \ K

h

VII XVIII IX

*

Rp R3 et ont été définis précédemment. Cette réaction se déroule en présence d'eau. Un cosolvant organique inerte peut être utilisé également. Avantageusement, le mélange réactionnel sera basique. Classiquement, la base engagée est un hydroxyde de méta) ‘ f/ ' y ;/ 4 4 î h . - 16 -

H

alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La température à laquelle se déroule la réaction est comprise entre 130 et I 25Û°C, de préférence voisine de 150°C.

l A.8. Selon ce procédé, une urée de formule XIX est thermolysêe : R3 x 0 R3 -o ^TV_ OC^CHC^-N-C-NHRj _^ ^/T^-OC^CHC^NHf^ R4-^€=/ ^R2 R1 r or2 jcix

Rj, R2, R3 et ont été définis précédemment.

La réaction de thermolyse est conduite soit sans solvant (en phase pure), soit dans des solvants organiques inertes à très haut point d'ébullition comme la tétraline, la décaline ou la ligroïne. La réaction peut se faire à pression normale ou sous vide. La thermolyse de l'urée se produit à des températures de l'ordre de 200°C.

IA.9. Spion cette façon de procéder, un composé de formule XX est estërifié selon le schéma :

Rs n^_Voch2ch-ch2nhr1 _^3Υ~ν och2çhch2nhr1 r4'^=/ Ôr2

XX

Rp R2> R3 et R^ ont été définis précédemment.

Classiquement, la fonction amine est d'abord protégée soit par protonation soit par remplacement de l'hydrogène par un groupe aisément éliminable comme un groupe benzyle ou acyle.

La fonction alcool est ensuite estérifiëe par un réactif acylant / // / r

Z

L/ - 17 - tel qu'un chlorure d'acide R^COCl, un ester RgCûOR.^, un anhydride RgCOOCORg ou un anhydride mixte. Rg a la valeur donnée précédemment-et représente un radical alkyle inférieur (Ci_C4) linéaire ou ramifié pouvant être substitué par un ou .plusieurs noyaux phényle.

La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que les solvants chlorés ou les solvants aromatiques. La réaction se fait soit à température ordinaire ou avantageusement à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux du solvant.

La réaction se termine par l'élimination du groupe protecteur de l'amine selon des procédés bien documentés dans la littérature et compatibles avec la nature du groupe protecteur et des fonctions présentes dans la molécule.

B. Synthèse du noyau hétérocyclique.

B.l. R4 représente un noyau lactame.

B.l.a. Selon cette façon de procéder, la réactif de départ est un dérivé d'arcinophénol de formule XXI

/ Ro v _ 5®-p ^f

L XXI

dans laquelle Rg a la signification donnée précédemment, P représente la chaîne oxypropanolami ne, cette chaîne à n'importe quel 1 stade de son élaboration, un groupement hydroxyle ou encore un ; groupement hydroxyle adéquatement protégé. Ces groupes protecteur sont décrits dans le livre "Protective Groups in Organic Chemistry Ed. J.F.W. Mcômie, Plenum Press, 1973.

L'aminophénol XXI est opposé à une lactone XXII selon le schéma : {

V w (CH*Q

XXI XXII 0 f/ XXIIÎ > î i ! - ' î

La réaction se déroule dans un solvant organique inerte ou, avantageusement, sans solvant, en présence d'un large excès de lactone

Iet à une température comprise entre 120 et 250°C, de préférence, à une température voisine de 200°C. On peut, avec profit, engager k dans la réaction un sel du dérivé XXI tel que le sel sodique, en lieu et place de la base libre.

Une variante de ce procédé consiste à acyler le dérivé d'aminophénol XXI avec un dérivé d'acide fonctionnalisé puis à cycliser le produit XXIV ainsi obtenu selon le schéma : ; é R R3

0 H

XXI XXIV

»

B

*

î : XXIII

I : Rq, P et n ont été définis précédemment, Y représente un groupe i aisément éliminable comme un halogène tel que le chlore ou le ! .. brome ou un groupement tosyle ou mésyle, Y1 représente un grou- ! pe hydroxyle, un halogène, un groupement alkoxy ou encore un groupe- I ment acyloxy.

L'acylation se déroule dans un solvant organique inerte comme les solvants chlorés tels que le chloroforme ou le di chl orométhane, ou comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques. La tempér^e-ture sera rnmnrisp entre le temoérature ordinaire et. la temné- .: r/ - 19 - i La réaction peut être effectuée avec profit en présence de base orga nique telle que le pyridine, la triéthylami ne ou le N-diméthylani1ine ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins ou al calino-terreux.

L'^aniline acylée XXIV est ensuite cyclisée en lactame en milieu basique. Cette réaction est, en fait, une réaction d'alkylation d'une amine. Les conditions d'alkylation ne diffèrent pas sensiblement des réactions d'acylation de sorte que les conditions opératoires décrites ci-dessus peuvent être appliquées à cette réaction de cyclisation.

B.l.b. Cette façon de procéder, décrite ci-dessous, permet de fixer le groupe phénoxypropanolamine en a du carbonyle de la 1actame.

R3nv-~\ *) Base R3 VTT\ j»Vp--» jg)>p NSC-CH2^--/ 2> Y-(CH2)n0Rxc RK0(CH2)n-HC'^^/

CN

hydrolyse

XXV XXVI

V „ 1)EtOH/HCl p «- (CHjrV^ 2)ΗΛ 0 °

(p—““Ο XXVII

R3, Rfc, P et Y ont été définis précédemment, et R^est un groupe protecteur de la fonction alcool tel que le groupe têtrahydropyra^p nyle. / / / // 1.. - 20 -I ! ï ί

Un dérivé du phénylacêtonitri le XXV est alkylé en milieu basique ; par un composé de formule XXVI.

I La base est une base forte comme un alcoolate, un amidure ou un I hydrure de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin ou 1 , al calino-terreux en présence d'un catalyseur de transfert de | phase. La cyclisation en lactone XXVII se produit ensuite sous I conditions acides. L'acide utilisé est de préférence un acide minéral comme l'acide sulfurique, l'acide phsophorique, l'acide nitrique bu un hydracide halogëné. La réaction d'hydrolyse est con duite de préférence dans l'eau.

• ‘ La lactone est ensuite hydrolysée en milieu acide dans un solvant organique inerte tel que les alcools comme l'éthanol et le méthanol ou dans un solvant chloré tel que le chloroforme ou le dichloromé-thane. La cyclisation en lactame se fait avec une amine H^NRg, ave sous sans solvant. Cette réaction se déroule à une température coir prise entre la température ordinaire et la température de reflux du mélange réactionnel. Si la réaction se déroule en phase pure ou er solution elle peut avantageusement être conduite à une pression supérieure à la pression ordinaire.

B.l.c. Ce procédé permet d'obtenir des composés de l'invention dans lesqi le groupe phënoxyprooanolami ne est fixé en a de l'atome d'azote' de 1 a lactame.

Un acide de formule XXVIII est cyclisé en lactone XXIX puis en lactame XXX d'après le schéma : H00C-(CH2)n-CH'^ P *

’ c n ' t J

OH

XXIX

I XXVIII

-- EtOH/HCl | ^H2NR6 1 / / - 21 -

Rg, R,, P et n ont été définis précédemment.

La cyclisation de 1 1hydroxyacide XXVIII en lactone se fait dans un solvant organique inerte tel que les solvants chlorés comme le chloroforme ou le di ch 1 orométhane, les hydrocarbures aromatique , ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou 1‘éther de pétrole les éthers comme l'éther diéthylique ou le dioxanne et à une tempe rature comprise entre la température ordinaire et la température de reflyx du solvant. Cette réaction de cyclisation est catalysée par les acides comme, par exemple, l'acide chlorhydrique ou 11 aci-de bromhydrique.

La transformation de la lactone en lactame a été décrite précédemment.

B.2. Dérivés de la phtalazine.

Suivant cette manière de procéder, un dérivé de la phtalazine XXXI est mis en réaction avec un dérivé de 1'acêtophënone^XXXII ou un de ses homologues adéquatement substitué et porteur de la chaîne oxypropanolami ne ou d'un précurseur de cette chaîne.

Le schéma est le suivant : NH-NH- R3^y^\

ûéî P -* NH-N=Ç^P

XXXI R 7

XXXII

Rg, R7 et P ont les significations données précédemment.

1 ‘

La réaction se fait avantageusement dans un solvant comme le benzène ou le toluène ou dans un solvant organique de préférence non miscible à l'eau. Elle est avec profit catalysée par un acide comme un hydracide halogène ou l'acide p-toiuène-sulfonique et se déroule à une température comprise entre la température crd naire et la température de reflux du solvant. Elle peut égalemen être catalysée par les bases comme l'acétate de sodium ou un hydr xyde de métal alcalin ou al calino-terreux dans un solvant comme x i * - 22 -i * la température ordinaire et la température de reflux du solvant, i L'additicn d'un peu d'eau au solvant peut, dans certains cas, (favoriser la dissolution de la base et peut aider à obtenir un milieu réactionnel homogène.

\ ? . Ci-après dont donnés des exemples détaillées de préparation de quelques dérivés de phénoxypropanolamines suivant l'invention.

Ces exemples ont surtout peur but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières du procédé suivant l'invention.

EXEMPLE N° 1.

* * l-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phényl Ipyrroli done.

a) Une solution contenant 20 g d'épichlorhydrine, 80 ml de dioxann et 20 ml d'eau est portée à 75°C et on ajoute peu à peu en agitant une solution contenant 12,75 g de 1-(p-hydroxyphênyl)pyrrolidone, 95 ml d'éthanol et 2,88 g de NaOH. Après addition, on mai-ntient encore le mélange 5 minutes à + 75°C puis on refroidit, on filtre et on évapore le solvant sous vide. Le résidu huileux est dilué f de l'eau et extrait au chloroforme. La phase organique est lavée par NaQH ä 10% et le solvant est évaporé sous vide.

L'huiTe résiduelle est solidifiée par addition de pentane et le solide obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther et d'acétone. On obtient ainsi 11,4 g de l-[4-(2,3-époxypropoxy)phényl] pyrrolidone.

; Rdt : 70 % F(°C) : 79

Ib) 10 g du produit précédent, 30 g d'isopropy’ami ne et 100 ml d'éthanol sont portés au reflux durait 5 heures. Après refroidissement, on évapore le solvant et l'excès d'amine et le résidu est passé sur une colonne de silicagel (éluant : métnanol-chic-roforme 1/5). Les fractions adéquates sont rassemblées et le solyant est évaporé.

Le résidu est recristallisé dans l'acétone; on obtient ainsi finalement 5,8 g.

Rdt : 50% F(0C) : 108-109

Analyse centésimale C H N

% calculé 65.70 8.25 9.55 /y % t couvé 65.70 £.37 9.50 // * - 23 - ‘

J

EXEMPLE N° 2.

ί --- l-[2-(3-isopropylami no-2-hydroxypropoxy)phénylIpyrroli done.

a) Dans un ballon de 1 1 à trois cols muni d'un barreau magnétique, d'un réfrigérant, d'une ampoule à Brome et d'un robinet relié f à une bonbonne d'azote, on suspend dans 500 ml d'éthanol absolu, 109 g (1 mole) d'ortho aminophénol recristallisé. Sous un. courant d'azote, on ajoute alors goutte à goutte, 0,2 mole d'éthylate de sodium préparé au^ départ de 4,6 g de sodium et de 100 ml d'éthanol • ‘ Lorsque l'addition est terminée, l'éthanol est complètement éva poré et le résidu est additionné de 129 g (1,5 mole) de butyro-lactone, le réfrigérant est remplacé par une tête de distillation et le mélange est chauffé jusqu'à ce que 7 ml d'^O aient distillé On porte alors la température à 200eC pendant une demi-heure et l'on distille ensuite, sous vide, l'excès de butyrolactone. Le résidu obtenu est repris par 500 ml d'eau bouillante, qui par refroidissement, fournit un solide brun foncé qui est filtré.

Ce solide est dissous dans 500 ml de chloroforme et lavé 3 x par 10Q ml d1H Cl 5% ; le chloroforme est évaporé jusqu'à un volume de 100 ml qui, par refroidissement (-15°C) donne des cristaux qui sont filtrés et recristallisés une nouvelle fois dans 50 ml de ; é \ chloroforme.

Rendement : 44,5 g (25,2 %) PF(°C) : 135-136 b) Dans un ballon de 1 1 muni d'un barreau magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 39,5 g (0,22 mole) de N-o.hydroxyphényl pyrrolidone, 35,9 ml d'épichlorhydrine (0,33 mole), 61,7 g de carbonate de potassium, 100 mg de chlorure de benzyltriéthylammo- « nium et 800 ml d'acétone. Ce mélange est porté au reflux pendant 5 jours et l'acétone est évaporée. L'huile jaune obtenue fournit 29,8 g d'un produit distillant à 1EE.' sous 10 mmHg qui est identifié par son spectre RMN.

Rendement : 57,4 %.

c) Dans un ballon de 25 ml muni d'un barreau magnétique, on disso dans 15 ml d'i sopropyl ami ne, 1 g de l'époxyde préparé dans 11 ë ta pi b) ci-dessus. Cette solution est agi.tée pendant 48 heures à température de chambre. L ' i sopropyl ami ne est alors évaporée sglps !| - 24 - lî haut-vide et le résidu dissous dans de l'acétone est additionné i, de quelques gouttes d'éther (saturé en HCl) jusqu'à pH acide.

ILe précipité blanc qui se forme lors de l'addition d'éther à cette solution, est filtré et recristallisé dans l'isopro-- ‘ panol.

| · Rendement : 0,65 g (46 »4%) PF(°C) : 153-154

Analyse centésimale : C H N

. * % calculé 58,44 7,66 8,52 4 % trouvé 58,34 8,00 8,45 EXEMPLE N° 3.

3-[4-(3-i sopropylamino-2-hydroxypropoxylpyrroli done.

a) Dans un ballon de 500 ml muni d'un barreau magnétique, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on suspend, dans 350 ml de toluène, 13,5 g d'amidure de sodium (0,35 . mole) finement broyé. On ajoute alors goutte à goutte 50 g de méthoxyphényl acëtonitrile (90,5%; 0,309 mole). La solution se * colore en rouge et la température passe à 33°C. Lors de l'ad dition goutte à goutte des 56 g (0,34 mole) de l-(2‘pyranoyl) 2-chloro éthane, on contrôle la température de la réaction au moy d'un bain d'eau, de manière à ce que la température ne dépasse pas 45^0. Lorsque l'addition est terminée, on laisse agiter une nuit à température ambiante. On verse alors sur de la glace, la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, elle est ! séchée, évaporée et distillée.

Le spectre RMN de la troisième fraction, distillant entre 170 et _3 180° sous 10 mmHg est en accord avec la structure.

| ’ Rendement : 45 g (38,2 %) 1 b) Dans un ballon de 500 ml muni d'un barreau magnétique et d'un I réfrigérant, on introduit 35 g du produit obtenu dans l'étape précédente (0,127 mole), 130 ml HCl 20 % et 255 ml d'acétone. Cette solution est portée au reflux pendant 20 heures, l'acétone est évaporée, la phase aqueuse est extraite à l'éther (4 x 150 ml les phases ëthérëes réunies sont lavées jusqu'à pH neutre, séchée sur MgSO^ , évaporées et distillées. . y- /

Le produit distille entre 137 et 142° sous 10"3 mm Hg. //

Rendement : 21.5 a / ï - 25 - c) Dans un ballon de 250 ml refroidi dans de la glace, muni d'un réfrigérant et d'un barreau magnétique, on introduit 100 ml d'HBr aqueux (47%) auxquels on ajoute peu à peu 50 ml d'anhydride acétique. Le bain de glace est alors enlevé et le solution est additionnée de 31,1 g (0,162 mole) de 5-para mêtnoxy phênyl buty-rolactone. On porte cette solution 3 heures au reflux ensuite on = la verse sur 500 ml d'H^O que l'on extrait au chloroformé (4 x 150 ml). Les extraits ch1orofornnques réunis sont lavés | * par 2 x 200 ml NaOH 1 N. Cette solution est acidifiée et , · extraite en continu avec du chloroforme pendant 34 heures.

La solution chloroformique séchée sur MgSO^ est évaporée, livre : 17,6 g d‘un prod'uit fondant à 109-111°.

Rendement : 61,1 % \ s d) Dans un ballon de 250 ml muni d'un barreau magnétique, d'un tube à barbotage et d'un réfrigérant surmonté d'un tube à CaC^ on introduit 9,6 g de 5-para hydroxy phényl butyrocactone et. 175 ml d'éthanol absolu. On sature cette solution, refroidie dans la glace, avec de l'HCl sec. La solution vire au rouge foncé.

Après une nuit à température de chambre, on évapore l'éthanol et l'huile rouge obtenue, identifiée par RMN, est utilisée sans purification dans l'étape suivante.

e) L'huile obtenue dans l'étape précédente est dissoute dans 50 ml d'éthanol absolu et transférée dans un autoclave. On y ajoute 50 ml NH2 liquide et le mélange est chauffé à 6C° pendant 64 heures. L'éthanol est évaporé et la solution est additionnée de 300 ml d'eau. Une première extraction à l'éther fournit 800 mg d'une * t. huile rouge, Après neutralisation par HCl dilué, on extrait en continu avec de l'acétate d'éthyle (72 heures). On obtient 6,5 g de produit brut qui est recristallisé dans Acétone-Pentane pour donner 4,4 g de 5-para hydroxy phényl pyrrolidinone.

Rendement : 46 % PF(°C) : 207-208.

f) 1°) Dans un ballon de 250 ml muni d'un barreau magnétique et d'ur réfrigérant, on introduit 2,9 g de 3-para hydroxy phényl pyrrolicino (16,3 mM), 4,6 g de t^COg, 2,7 ml d'épichlorhydrine (33 mM), 50 mg de chlorure de benzyltriéthylammonium et 150 ml d'acétone. On i I - 26 - * ! le mélange au reflux pendant 5 jours. On filtre alors le solide e on évapore l'acétone. Le résidu est trituré avec un minimum de ί

Ipentane et le solide qui se forme est filtré et séché. Aprè's passage sur une colonne de silice {150 g) éluée par MeOH/CHci^ ‘ (1/9), on obtient 2,18 g d'un produit fondant à 104-105°. i Rendement : 57 % 2Dans un ballon de 25 ml muni d'un barreau magnétique, on 4 agite pendant 4 jours 750 mg de l'époxyde préparé dans l'étape - · précédente (3,21 mM) dans 15 ml d'isopropylami ne. A la fin de cette période, on évapore l'amine et on solidifie le produit dans l'éther.

Rendement : 810 mg (86,4 %) PF (°C) : 114-116 Analyse centésimale : C H N

% calculé 65,73 8,27 9,58 % trouvé 65,44 8,41 9,78 » EXEMPLE N° 4.

3-tert.butyl amino-l-(4-forrnylphénoxy)-2-propanol ( 1-phtal azinyl ) hydrazone.

A 4 g de 3-tert-butylamino-1-(4-formylphénoxy)-2-propanol, 3 g I d'acétate de sodium, 5 ml d'eau et 150 ml de méthanol, on ajoute 5,2 g de 1-hydrazinophtalazine et on porte le mélange au reflux jusqu'à obtention d'une solution limpide. On maintient ensuite cette dernière 1,5 heure à température de chambre, puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est repris par du ü - chloroforme, séché sur MgS0A, filtré et évaporé; l'huile obtenue i ** est additionnée d'éther et le précipité est recristallisé dans un j? ; mélange de méthanol et d'éther. On obtient ainsi 6 g de produit.

Rendement : 80 % PF (°Ç) : 179-180.

f Analyse centésimale : C H N

j % calculé 67.10 6.90 17.80 i % trouvé 67.20 6.60 17.15 /

I /V

I * r - 27 - , · TABLEAU I.

R3 jh· VoCHgÇHCHgNHRj Ôr2 ] " " "“T--—---p_____ ________ N° R1 R2 R3 R4 PF(°C) et solvant de recristallisation.

Z? -* 1 lC3H7 ' H H 4- Qn- 108-109 (MeOH-Acétone) ! 0 ·.

;2 tC4H9 H H 4-[^N- 123-124 (EtOH) : 0 ’3!(ch2)4-0 H H 101-102 (MeOH-Ether) ! ! 0 4!iC3H7 h i H 2-^^ 153-154 (Isopropanol) ! I ‘ ! _ ; P j | t34R9 ' j H R 2_ C)- 204-205 (Acétone-MeOH-Etner) {1; | o ; 6 i nC8H17 . H H 4-0^' 131-132 (MeOH) I \ ! · 0 ^ ; 1 . C"2CH2°O ! H ! H ! 4‘C/N' 132-133 (MeOH) ! ! ! ! o ! j ir j 8 cyclo C-,Η- 'H H 1 2- Z)'- ! Pc on /- J s ; n i L L^/ ! 85-90 (fcner-Pentane) : i i r 1 ; | u„ ^ : 9 ‘lC3H7 : h H : 4-!_I | 114-116 (Etner) ; i j ° | 10 ;tC„HQ H H ! 4-^-^ i ,,, ,, .

' 4 9 : ; n ; 1_i : 12^-123 (Acétone; I KH-N=CK- j 1“ ίΚ<"ί | H H (QM j 17S-180 (MeOH) , ' : ‘ ; i ί / * ' * ' NH-N = CH- T_, 12 ·ί:Η2)4Ό H H j-, ^ ' : ! : “ - " ' " V-; .

- 28 - ........

TABLEAU I (SUITE). WÊÎk R. R2 R3 R^ PF(°C) et solvant de * recristallisation.

NK-!\=CH

13 iCoH7 H K OlU' 238-240 (MeOH-Ether)(2)

NH-N=C

14 iC3H7 H H (QjQj CHs 246-250 (HeOH-Acétone)(2^Â- 15 (ch2)2nhcoch(ch3)2 H H *»Cr 173-174 (HeOH-Ether) ' - ·\ : 16 (CH2)2NHC0CH(CH3)2 H H 4-(^“ 140-141 (AcOEt) 17 (CH2)2NHC0CH2C6H5 H H 4-(^}N_ 137-138 (AcOEt).

U-U--y- / / (1) : chlorhydrate. /· (2) : 2HC1:H20 - 29 -

Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests biochimiques et pharmacologiques.

Les LDgg sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (lJ. Pharmacol. Exp. Ther. £5, 99 , 1949) et exprimées en mg/kg. Les produits sont administrés par voie orale à des souris.

L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on medicinal'Chem.

133, 1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1% de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastri que à des groupes de 5 souris mâles (souche CD1, Charles River, à jeun depuis 18 heures). Si la quantité disponible de substance le permet, les doses sont 3000, 1000 et 300 mg/kg. Dans le cas où cette dernière dose est active, l'effet de la drogue est examiné à 100, 30 et 10 et éventuellement 3 mg/kg.

Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours de 14 jours qui suivent le traitement. Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris.

L'actiyitë antihypertensive a été testée par administration orale à des rats spontanément hypertendus non anesthésiés, chez lesquels la pression artérielle systolique est mesurée au niveau de l'artère coccygienne médiane par une méthode pléthysmographique (J. Roba, G. Lambelin, A.F. De Schaepdryver, Arch. Int. Pharmacodyn. 200, 182, 1972). La pression artérielle est mesurée toutes les 30 minutes, de deux heures avant à trois heures après l'administration orale des produits testés à 60 mg/kg ou d'un placebo (mucilage à 1% de gommé adragante).

:: Seuls des rats ayant une pression systolique de 180 à 220 mm Hç sont utilisés. Deux rats sont utilisés par produit. Les traitements sont administrés à l'insu de la personne qui réalise les mesures. Les effets antihypertenseurs sont notés par un score suivi d'un / index. Le système de scorage est le suivant : /1/ ' / s t ' . . . ; ‘ 30 ' >;,>> 0 : réduction < 10 mm Hg + : réduction de 10 à 20 mm Hg ++ : réduction de 20 à 30 mm Hg % +++ : réduction de 30 a 50 mm Hg ++++ : réduction > 50 mm Hg.

L'index est calculé en multipliant la différence de pression systolique (cmHg) mesurée toutes les 30 minutes après le trai- =:-¾¾-SY

tement, par un coefficient de 1 à 6 correspondant aux temps de 30 à 180 minutes.

Dans les conditions du test, 1'alpha-mëthyldopa est score +++ (47) à 100 mg/kg, la réserpine +++ (53) à 3 mg/kg et la guané-thidine +++ (62) à 60 mg/kg.

Les composés 2 et 7 ont été testés et se sont révélés actifs.

L'activité antispasmodique des substances étudiées a été examinée vis-à-vis des contractions de l'iléon de cobaye induites par 1 ' hi stami ne .et l'acétylcholine.

Ces expériences permettent de mettre en évidence une activité antihistaminique, anticholînergique ou musculotrope. La Réponse à l'agent contractant (concentration submaximale) est obtenue toutes les 5 minutes avant et après l'injection des concentra-tions croissantes des produits testés (10_/ M à 10 M). On calcule le pourcentage d'inhibition sous l’influence des produits testés et on détermine graphiquement pour chaque expérience la concentration théorique produisant 501- d'inhibition.

Les composés 2 et 12 ont été testés et se sont révélés actifs.

t'effet lytique est rechercnê, sur la réponse cr.ronotrope L la noradrénaline, d'oreillettes isolées de cobayes.

Les oreillettes sont incubées durant 20 minutes dans une solution de Tyrode à 29°C en présence de la substance à étudier à la concentration de 10 M. Un effet chronotrope positif (t) ou néga- ; tif (-; de la substance est noté en utilisant les scores suivants : -.¾¾ 0 si la modification de la fréquence est comprise entre ^6 et jlsila modification de la fréquence est comprise entre -7 et - 7'.

3 2 si la modification οε la fréquence est comprise ei e -21 et + 40. '/ - . / . Λ ♦ «. _ _t_. .. . - - - . L·* -31- I Ensuite, l'effet chronotrope de concentration croissantes curulati- ves de noradrênaline est enregistré. Le pD2 (-log CE50) est calculé. Un score d'activité ß lytique de la substance est donné comme suit : * 0 si pD2 > 6,81 ! , 1 si 6,80 > pD2 > 6,41 2$i6,4Q>pD2>6,01 3 si 6,00 > pD2 > 5,51 4 si pD2 < 5,50.

Si le score à la concentration de 10 6 M est de 3 ou 4, l'effet de la substance est examiné à la concentration de 10 et un scori est établi selon le même schéma.

D'une manière générale, les composés de l'invention sont doués d'une activité β lytique. Les composés 1 et 11 ont fait l'objet d'une étude approfondie dans ce domaine. L'effet sur les récepteu $1 cardiaques est mesuré par Vinhibition.de la réponse chronotrope à la nora-drénaline d'oreillettes de cobaye et de la réponse inotrope à 1 ' isoprotërénol d'oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement. La cardiosélectivité est estimée en mesurant l'effet antagoniste au niveau des récepteurs β^ de la trachée de cobaye.

A cet effet, une chaîne trachéale est contractée par une concentration maximale d'histamine et l'inhibition de la relaxation par I 1 ' isoprotërênol est mesurée. Les valeurs calculées pour la cardiosélectivité sont obtenues en faisant la différence entre les valeurs du pA2 de la réponse inotrope et de la relaxation d’autre | part (2ême colonne). Pour ces diverses expériences, le oA? est \ I - calculé selon la méthode de Van Rossum (Arch. Intern. Pharmacodyn.

: 143 , 299-330, 1963). Les résultats sont repris dans le tableau II

/;. ' ’ - //’ ! //y ! f > s ; - 32 -

I . ' ÖC

, î * i

Tableau II : Activité ß-lytique.

II ---------— I Composés pA2 Cardioséléctivité

Oreillettes Trachée réponse relaxation : „ chronotrope I 6,98 3,20 3,78 II 6,60 4,74 1,86

Propranolol -8,40 8,39 1

Metoprolol 8,09 6,28 1,28

Aténolol 7,35 5,64 1,30

La différence des pA2 sur oreillettes et sur trachée indique une cardiosélectivité des composés de l'invention supérieure à

Scelle des produits de référence, le métroprolol et l'atënolol.

* I Certains composés de l'invention inhibent l'agrégation des plaquettes dans le plasma sanguin. La mesure de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est effectuée selon la méthode turbidi-1 métrique de G.V- R- Born et M.J. Cross (J. Physiol. 168, 178, 197; I Le plasma riche en plaquettes est préincubé pendant 4 minutes \. avant l'introduction de l'agent inducteur, le Thrombofax. Les ; . variations de la turbidité sont enregistrées sur une période de ΐ 10 minutes avec un agrégomètre "Chronolog". L’inhibition de j| l'amplitude maximale d'agrégation est mesurée. Dans ce test,^/ 1; ! les produits 3,6,7,11,12 et 14 se sont montrés actifs.

- 33 - ! i ] ! Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit t v I actif de l'invention désigné par la lettre A, et choisi dans J ‘ le groupe suivant : « l-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phénylIpyrroli done.

= l-{4-[3-(4-phényl butylamino)-2-hydroxypropoxy]phényl}pyrroli done.

3-t. butyl amino-l-(4-formyl phënoxy)~2-propanol-(l-phtalazinyl )hydrazo 3-(4-phényl butyl ami no)-1-(4-formylphénoxy)-2-propanol-(1-phtala-zinyl )hydrazoyne.

Comprimés.

A 50 mg

Cellulose microcristallîne 100 mg

Amidon STA-RX 1500 50 mg ; Talc 15 mg Aérosil 5 mg

Capsules : I A . 200 mg

Amidon STA-RX-1500 94 mg I 1 Stéarate de magnésium 1 mg

Laurylsulfate de sodium 5 mg

Solutions injectables : A 1 mg

NaCl 45 mg ; >- Eau pour injectables ad 5 ml f.

v A . ~ u m g I r Phosphate monosodique 30 mg | Phosphate disodique 10 mg , ! eau pour injectables ad 5 ml / « > - 34 -

Suivant le cas, la nature de l'activité recherchée et du composé spécifique utilisé, les dérivés suivant l'invention sont adminis-j: très à des doses journalières orales de 10 mg à 2 grammes. Ils (peuvent également être administrés à des doses de 0,1 mg à 100 mg par voie parentérale.

> \ ï î ;} ! - % l j a . · j t

Claims (25)

1. 2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, e dans la formule I : I représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2, C3, C^, I C5, Cg, Cy, Cg, Cg, C^q» cil> ^12s ^13 » ^14 » ^15 ^16* radical Icycloalkyle C3, C^, Cg, Cg, Cy, Cg, Cg ou C1Q, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2, C3 ou substitué par un ou deux I groupes phënyles, par un groupe phénoxy, par un groupe phënyle I ou phénoxy substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène comme I le fluor, le chlore ou le brome, par un ou plusieurs radicaux Ialkyles ou alkoxy linéaires ou ramifiés Cj, C2 ou C3, par un groupe mëthylënedioxy, par un groupe carboxamido. Ί il 3. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, Il L dans la formule I, ! L Rj représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-C-^Q, un· « radical cycloalkyle C3-Cg, un radical alkyle linéaire ou ramifié ICj-C^ substitué par un groupe phényle, par un groupe phénoxy, par un groupe phényle ou phénoxysubstitué par un atome d'halogène comme, le fluor ou le chlore, par un radical alkyle ou alkoxy linéaire pu ramifié C^-Cg, par un groupe mëthylènedioxv. / / I . - 37 -
2. 4. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la fermule I, représente un radical alkyle linéaire ou ramifié un radical cycloalkyle Cg-Cg, un radical alkyle linéaire ou ramifié : C2~C4 substitué Par un groupe phényle ou phénoxy. V
3. 5. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, dans la formule 1, R2 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle CORg où Rc * représente un radical alkyle linéaire ou ramifié {^-Cg, un radical cycloalkyle Cg-Cg, un radical alkyle substitué par un groupe cyclohexyle ou phényle.
4. 6. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans la formule 1, Rg représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^, un atome d'halogène, un radical alkanoyle linéaire ou ramifié C^-C^.
5. 7. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que, dans la formule I, R4 représente les groupements de formule générale II à V, dans lesquels Rg représente de l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-Cg, R7 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle C^-Cg, n a les valeurs 3, 4 ou 5.
6. 8. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le croupe formé par les composés :
7. 1-E4-(3-i sopropylamino-2-hydroxypropoxy)phénylIpyrroli done. [3- {4-phênyl butyl ami no) -2-hydroxypropoxy] phényl Ipyrrol i done. 3-1. butyl ami nçx-l- (4-fgrmyl phënoxy)-2-propanol-(l-phtalazinyl)hydra-zçne. 3-(4^phénylhutylami no)-1-{4-formylphenoxy)-2-propanol-(l-phtalaziny1 hydrazçme.
8. 2. Procédé de préparation de dérivés de phénoxypropanolami nés de formule I, d'esters et de sels de ces dérivés, caractérisé en -, ce qu'on met en reaction un composé répondant à la formule VI : / # • 1 : jj 1 -. * - 38 - « ·ί[ Ro ,x>* il . ' „ V dans laquelle Rg a été défini précédemment et R4 représente un des noyaux hétêrocycliqties de formule lia V ou un substituant intermédiaire à partir duquel est élaboré le noyau hétérocyclique et Q représente un des groupes suivants : - -OH, -0CH2-CH-CH2Z, -0CH2-CH-CH2, -0CH2-CH-CH2NH-C0-R8, or2 vo or2 -QCH2-CH-CH2-N=CR9r8 , -och2-ch-ch2, OR ο 0 N-R, * \ / i c II w2 b -0CH2-CH-CH2NR1-C0-NHR1, -0CH2-ÇH-CH2NH2, si R4 représente la Ior2 or2 chatnei intermédiaire susdite, Q pouvant être le groupe 0CH2-CH-CH2NHRj, dans ces groupes R^ ayant une des significations données ci-dessus, Z représentant un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, NH2, 0S02r^q»Ratant un radical alkyle Cj-C4 ou un noyau aromatique, tel que phényle ou tosyle, ou un "s groupe qui puisse aisément donner lieu à une réaction de substi tution avec une amine, comme p.e. les groupes tosyle ou mësyle, i; " Rg étant tel que RgCH2 représente le radical susdit, î, Rg étant un radical alkyle tel que le radical CH-R0 ; : ' - K. | - compatible ayec les significations définies pour , C=W2 i étant un groupement carbonyle ou méthylène. E |i
9. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que I lorsque, dans le composé de formule II, Q représente le groupe I Q C H 2-C H -X H2 QU QCH2-CHQH-CH2-Z, dans lequel Z a une des signifi- I v 1' / B = 4· *5 λ n r π r\ r\ r*. n· ^ m /ί λ λ ^ μ ι· n /. ΐ _ J. J — - % ·. τ . m . . - 39 - composé de formule R^Z', dans laquelle a une des significations données ci-dessus et 1' a une des significations de Z en veillant toutefois à ce que, dans cette réaction, Z ou Z' soit un radical
10. 1 NH2· i- 11. procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que, ! lorsque dans le composé de formule II, Q représente un radical hydroxy, on met ce composé en réaction avec un composé de formule j · H\_ I ou z-r^ -N-Rx dans laquelle Z" représente un atome d'halogène, tel que chlore, brome, iode ou un groupe qui puisse aisément donner lieu à une réaction de substitution avec une amine comme, par exemple, les groupes tosyle ou mésyle et^représente le yroupe -CH2-CHOH-CH2“ NHRp Rj ayant une des significations données ci-dessus.
11. 12. Procédé suiyant la revendication 9, caractérisé en ce que lorsque, dans le composé de formule II, Q représente un des groupes C'Cf^-CH-NH-CO-Rg ou OCHg-ÇH-CI^-^CRgRg dans lesquels Ôr2 or2 Rg et ?-g ont les significations données ci-dessus, on soumet ce composé à une réduction.
12. 13. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé er ce que ' lorsque, dans le composé de formule II, Q représente le groupe -OCH^-CH-CH2 dans lequel R^ et 0=1^ ont les significations donnée 1 W Q N-Ri V / i-r υ u *. u ; 2 j ci-dessus, on soumet ce composé à une hydrolyse.
13. 14. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce eue ; lorsque, dans le composé de formule II, Q représente le groupe ; -Qd^-CHCh^N-CQ-NHRj, dans lequel a*une des significations OR2 R^ /· ' j... ? [Γ
14. 15. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'un composé de formule XXI IRj TY P XX! H2N '^K—/ dans laquelle a la signification donnée précédemment et P représente la chaîne oxypropanolamine à n'impcrte quel stade de ; son élaboration ou un groupement hydroxyle éventuellement pro tégé, est mis en réaction avec une lactone de façon à former la * lactame correspondante.
15. 16. Procédé suivant l'une quelconque des revendication 1 à 14, caractérisé en ce que le composé de formule XXI est acylé par un dérivé actif d'acide carboxylique γ (CH2)nC0Y' puis cyclisê en lactame; Y représentant un groupe aisément ëliminable et Y' représentant un groupement hydroxyle, alkoxy, acyloxy ou un halogène.
16. 17. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisé en ce qu'un dérivé du phénylacëtonitrile XXV s ‘ w I N=CCH2'^==' I dans lequel et P ont été définis précédemment est alkylé en milieu basique, hydrolyse, cyclisé en lactone puis en lactame j sous l'action de l'amine H2NR6 dans laquelle R- a la significs- >' tion donnée précédemment. jjl
17. 18, Procédé suiyant l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'un hydroxyacide X"XVIII R3 | > V P XXVIII
18. 5 HQQC-(CH2)n-CH OH j dans lequel R, et P ont été définis précédemment est cyclisé en ;; lactone puis transformé en lactame sous l'actior. de l'amine H?NR. ! i 1. ir r |... -41- dans laquelle Rg a la signification donnée précédemment. i- l
19. 19. Procédé de synthèse de dérivés de phënoxypropanolami nés I suivant l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé ; en ce qu’un dérivé adéquatement substitué de 1 ' acétophénone ou Iun de ses homologues supérieurs ou inférieurs est transformé en hydrazone par réaction avec la 1-hydrazinophtalazine en milieu acide.
20. 20. Procédé suivant l’une quelconque des revendications 9 à 19 caractérisé en ce que la synthèse du noyau représenté par est réalisée n'importe quel stade de l'élaboration de la chaîne oxypropanolamine et inverséme'nt.
21. 21. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses j sels, associé à des excipients pharmaceutiques appropriés ou j' éventuellement à d'autres agents thérapeutiques. ji
22. 22. Composition suivant la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, granulés, tablettes, | capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs OU excipients classiques en pharmacie galénique.
23. 23. Composition suivant la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés suivant la formule I en solution, notamment dans de l'eau stérile eu dans une huile i . comme l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle.
24. 24, Procédé d'utilisation de dérivés suivant la formule I, Ç caractérisé en ce qu’on les administre à des doses journalières de 1Q ir.g à 2 g par voie orale et de C,1 mg à 100 mg par voie intraveineuse.
25. 25, Procédé d'utlisation des dérivés suivant la formule I dans, le traitement de l'hypertension et d'affections cardio- i Vasculaires, comme l'athérosclérose, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, les troubles du*rythme cardiaque. : eySilXvA - ty-ί ·. À 5 0