LU82514A1 - N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION - Google Patents
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Description
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BREVET D‘ INVENTIONPATENT
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\ La société dite : OMNIUM CHIMIQUE SOCIETE ANONYME\ The company called: OMNIUM CHEMIQUE SOCIETE ANONYME
| t à Louvain-la-Neuve (Belgique) i ---- ' '--— — — — — — —— — _ — — — . — --— “--- “ "j f 1 1 DERIVES N-(VINBLASTINOYL-23) D'ACIDES AMINES ,| t in Louvain-la-Neuve (Belgium) i ---- '' --— - - - - - —— - _ - - -. - --— “---“ "j f 1 1 N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS,
LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUETHEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION
La présente invention se rapporte à de nouveaux alca-5 loïdes bis-indoliques. Plus particulièrement, 1'inven- j tion est relative à de nouveaux dérivés de couplage ; '1 i d'acides aminés avec la Vinblastine, à leur procédé de !« préparation, à leur application en tant qu'agents ) anti-tumoraux et aux compositions pharmaceutiques les | 10 contenant.The present invention relates to novel bis-indole alca-5 loids. More particularly, the invention relates to new coupling derivatives; 1 i of amino acids with Vinblastine, their preparation process, their use as anti-tumor agents and pharmaceutical compositions | 10 container.
Ü Ces nouveaux dérivés de la Vinblastine peuvent être :: ’ j. utilisés pour le traitement des leucémies et des | tumeurs malignes chez l'homme.Ü These new Vinblastine derivatives can be :: ’j. used to treat leukemia and | malignant tumors in humans.
;î[ ; i i s; î [; i i s
Les alcaloïdes bisindoliques du type de la Vinblastine sont des composés bien connus possédant le squelette j| carboné de la formule générale suivante : \t — % i ilBisindolic alkaloids of the Vinblastine type are well known compounds having the skeleton j | carbon of the following general formula: \ t -% i il
. -I. -I
- 2 - • CH302C (I) 5 !- 2 - • CH302C (I) 5!
: LiXX: LiXX
,6 CH3ik%^EHjyf\.R2 JH0# \ 23 ^*0 R, 15, 6 CH3ik% ^ EHjyf \ .R2 JH0 # \ 23 ^ * 0 R, 15
Citons à titre d’exemple la vincaleukoblastine (brevet américain 3.097. 137), la 1 eurocristine ou vincristine et la leurosidine (brevet américain 3.205.220), le vinglycinate (brevet belge 659.1 l2)et la vindésine (brevet belge 813.IoSj.Examples include vincaleukoblastine (US patent 3,097,137), 1 eurocristine or vincristine and leurosidine (US patent 3,205,220), vinglycinate (Belgian patent 659.1 l2) and vindesine (Belgian patent 813.IoSj.
20 Ce dernier composé a été obtenu p»ar transformation chimique de la Vinblastine naturelle (I, R^=0CHj, R?=COCH_j, qui elle-même est obtenue par extraction à partir de feuilles de Cutharunthus roseus.The latter compound was obtained by chemical transformation of natural Vinblastine (I, R ^ = 0CHj, R? = COCH_j, which itself is obtained by extraction from the leaves of Cutharunthus roseus.
-i La Vinblastine, la vincristine et la vindésine sont ccmnercialisées pour leur utilisation en thérapeutique humaine, plus particulièrement pour le traitement de leucémies ; et de certaines tumeurs solides.-i Vinblastine, vincristine and vindésine are marketed for their use in human therapy, more particularly for the treatment of leukemias; and some solid tumors.
30 Ces médicaments possèdent néanmoins des effets secondaires défavorables. La vincristine est neurotoxique et la Vinblastine est fortement toxique au niveau des tissus hématopoetiques.These drugs nevertheless have unfavorable side effects. Vincristine is neurotoxic and Vinblastine is highly toxic in the hematopoetic tissues.
P - 3 - ! i; i-j il j f h t i ί j! : i \ s 1 Leur mécanisme d'action est analogue à celui qui a été ji postulé pour l'action antimitotique de la colchicine.P - 3 -! i; i-j he j f h t i ί j! : i \ s 1 Their mechanism of action is analogous to that which was ji postulated for the antimitotic action of colchicine.
1 / _ Ces médicaments agiraient par inhibition de la polymérisation * * * I de la tubuline en microtubules et arrêt subséquent de la u |5 division cellulaire en métaphase.1 / _ These drugs would act by inhibiting the polymerization of tubulin into microtubules and subsequent arrest of cell division into metaphase.
i i; ; L'utilisation de complexes 1:1 d'alcaloïdes bisindoliques / antitumoraux avec la tubuline a été décrite dans le brevet b e 1 g e 8 5 4.0 5 3 .i i; ; The use of 1: 1 complexes of bisindolic / anti-tumor alkaloids with tubulin has been described in patent b e 1 g e 8 5 4.0 5 3.
10 Dans certains cas, il peut en résulter une toxicité moindre ; et une activité chimiothérapeutique plus importante que celles ! des alcaloïdes libres correspondants.In some cases, this may result in less toxicity; and a more important chemotherapeutic activity than those! corresponding free alkaloids.
h ·! D'autres dérivés obtenus par modification chimique de la !. 15 Vinblastine ont été testés. Ainsi le sulfate de vinglycinate j (I, sulfate, R^-üCH,, R7-CÛCH7N(Cli^)^ (Cancer Research 1yo7, 27 , 221 -227) a été étudié en expérimentation clinique mais ne s'est généralement pas révélé supérieur â la Vinblastine i et à la vincristine.h ·! Other derivatives obtained by chemical modification of!! 15 Vinblastine have been tested. Thus vinglycinate sulfate j (I, sulfate, R ^ -üCH ,, R7-CÛCH7N (Cli ^) ^ (Cancer Research 1yo7, 27, 221 -227) has been studied in clinical experimentation but has not generally been revealed superior to Vinblastine i and vincristine.
2ü2ü
Le brevet belge 813.108 décrit la v indes me (1, R.^NH-,, R0 = Hj « ! i- et d'autres dérivés carboxamide en C-3 de la Vinblastine.Belgian patent 813,108 describes the indes me (1, R. ^ NH- ,, R0 = Hj "! I- and other C-3 carboxamide derivatives of Vinblastine.
_ Des publications postérieures ont confirmé l'intérêt thérapeutique de la vindésine ou carboxamide-3 Jéacétyl-G-4 j 25 Vinblastine, mais ce composé s'est cependant révélé inactif pour le traitement de tumeurs L 1210 transplantées chez la ij souris (C.J. Barnett et al., J. Med. Chem-, 2JL» 88, J978)._ Subsequent publications have confirmed the therapeutic value of vindesine or carboxamide-3 Jeacetyl-G-4 at 25 Vinblastine, but this compound has nonetheless proved to be inactive for the treatment of L 1210 tumors transplanted in mice (CJ Barnett et al., J. Med. Chem-, 2JL "88, J978).
! w ‘i ^-- i ! f , - 4 - a j I 1 Les dérivés de couplage d'acides aminés avec la Vinblastine et d'autres alcaloïdes bisindoliques analogues ont été proposés d'une manière générale dans le brevet belge 813.168 susmentionné.! w ‘i ^ - i! f, - 4 - a j I 1 Amino acid coupling derivatives with Vinblastine and other analogous bisindolic alkaloids were generally proposed in the Belgian patent 813,168 mentioned above.
* 5 Néanmoins, aucun exemple de dérivé d'acide aminé spécifique j n'a été divulgué et conséquemment, aucune donnée physico chimique n'a été fournie. Aucune méthode de préparation spécifique et aucun résultat pharmacologique particulier n'a été mentionné.* 5 Nevertheless, no example of derivative of specific amino acid j was not disclosed and consequently, no physico-chemical data was provided. No specific preparation method and no particular pharmacological result was mentioned.
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Il peut donc en être déduit que ces dérivés n'ont pas été réellement synthétisés et/ou n'ont pas été testés pour leur activité antitumora le.It can therefore be deduced therefrom that these derivatives have not actually been synthesized and / or have not been tested for their anti-tumor activity.
Page 3, ligne' lü et suivantes, il est en outre mentionné 1S que "l'activité anti-néoplasique semble être limitée à des structures très spécifiques et les chances d'obtenir des | médicaments plus actifs en modifiant ces structures semblent également faibles".On page 3, line 1 and following, it is further mentioned 1S that "anti-neoplastic activity seems to be limited to very specific structures and the chances of obtaining more active drugs by modifying these structures also seem low" .
2ü lia maintenant été constaté que les nouveaux composés décrits dans l‘a présente invention sont capables de retarder efficaccment la mort de souris auxquelles on a transplanté par voie intraveineuse des tumeurs P 388 et L 1210.2ü It has now been found that the new compounds described in the present invention are capable of effectively delaying the death of mice to which P 388 and L 1210 tumors have been transplanted intravenously.
Alors que les alcaloïdes Vinca administrés par voie i.v.While Vinca alkaloids administered i.v.
; 2¾ ne présentent généralenient aucune activité sur la leucémie i L 1210, les résultats obtenus montrent pour les nouveaux ί dérivés une activité très significative et inattendue.; 2¾ generally show no activity on leukemia i L 1210, the results obtained show for the new ί derivatives a very significant and unexpected activity.
Ils possèdent, en outre, d'autres avantages importants et inattendus comparativement à la Vinblastine et à ses analogues 30 connus, en particulier la vindésine.They also have other important and unexpected advantages over Vinblastine and its known analogs, particularly vindesine.
’S’S
- 5 - i : ί 1 Les nouveaux composés de l’invention répondent plus • 1- 5 - i: ί 1 The new compounds of the invention respond more • 1
particulièrement à la formule générale IIparticularly to general formula II
I ' /~~\ !5 ) C02ch3î (II) i 1 i io ; I i rn 15 ch3o or2 p CH3 üH '·£—-OK4 20 dans laquelle ;; R T représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, de •i préférence un groupe acétyle; if Rj est un atome d’hydrogène, une chaîne alkyle, hydrexy- y carboxy-, amido-, ami no-, guanadino-, thio-alkyîe en C 1-C S, 25 cystéinyl méthyle, methyl-thio éthyl , benzyle, hydroxy benzyle; . ^ 1 ï f ]| [j “ N--f 2I '/ ~~ \! 5) C02ch3î (II) i 1 i io; I i rn 15 ch3o or2 p CH3 üH '· £ —-OK4 20 in which ;; R T represents a hydrogen atom or an acyl group, preferably an acetyl group; if Rj is a hydrogen atom, an alkyl, hydroxy-carboxy-, amido-, no-friend, guanadino-, thio-C 1-CS, 25 cysteinyl methyl, methyl-thio ethyl, benzyl, hydroxy chain benzyl; . ^ 1 ï f] | [j “N - f 2
\ 30 kAjJ ou 1J\ 30 kAJJ or 1J
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Λ.Λ.
£: - 6 - 1 ou représente avec l'atome de carbone auquel il est attaché et l'azote du groupe amide, un cycle azole; et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié § possédant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe benzyle.£: - 6 - 1 or represents, with the carbon atom to which it is attached and the nitrogen of the amide group, an azole ring; and R4 represents an alkyl group, linear or branched § having from 1 to 8 carbon atoms or a benzyl group.
4 Plus particulièrement, le fragment structural de la formule II4 More particularly, the structural fragment of formula II
R3 5 - NH - CH - COR4 10 représente un ester de n'importe lequel des acides aminés naturels et leurs isomères optiques de configuration D, notamment la glycine acide aspartique cystine 15 alanine acide glutamique méthionine va line asparagine phenylalanine leucinc glutamine tyrosine isoleucine arginine tryptophane serine lysine proline ou 20 thréonine cystéine histidineR3 5 - NH - CH - COR4 10 represents an ester of any of the natural amino acids and their optical isomers of configuration D, in particular glycine aspartic acid cystine 15 alanine glutamic acid methionine va line asparagine phenylalanine leucinc glutamine tyrosine isoleucine arginine tryptophan serine lysine proline or threonine cysteine histidine
Les composés préférés de l'invention répondent à la formule II dans laquelle K-, représente un atome d'hydrogène et la partie acide aminé est dérive d'un des acides aminés suivants : • 25 alanine, val inc, leueine, isoleucine ou phenylalanine -The preferred compounds of the invention correspond to formula II in which K- represents a hydrogen atom and the amino acid part is derived from one of the following amino acids: • alanine, val inc, leueine, isoleucine or phenylalanine -
' J'J
;j 3 -Τ Ι ί Λ ( 4 ; Ί ΐ| 1 En ce qui concerne les propriétés pharmacologiques, il | est prévisible que de légères modifications de la; j 3 -Τ Ι ί Λ (4; Ί ΐ | 1 Regarding the pharmacological properties, it is | expected that slight changes in the
Il structure de l'acide aminé fourniront des composés il d'activité comparable.It amino acid structure will provide it with compounds of comparable activity.
\i | 5 En particulier, la présence d'un acide α-amïné non !| naturel (par exemple un acide α-aminé N-monosubstitué | ou un acide aminéa,a -dialkyle) ou un acide β-aminé || fournirait des composés d'activité similaire contre un ; * » I certain nombre de tumeurs. Pareils composés entrent Ί 4- 10 donc dans le cadre de la présente invention.\ i | 5 In particular, the presence of a non-α-amino acid! natural (for example an N-monosubstituted α-amino acid | or an amino acid, a -dialkyle) or a β-amino acid || would provide compounds of similar activity against one; * »I number of tumors. Such compounds are Ί 4- 10 therefore within the scope of the present invention.
Les composés de formule II peuvent être obtenus en 1 utilisant diverses méthodes de synthèse.The compounds of formula II can be obtained using a variety of synthetic methods.
;! Selon une de ces méthodes, ces dérivés sont obtenus à • *i * | 15 partir de la Vinblastine par hydrazinolyse, nitrosation ;| puis couplage avec l'ester d'acide aminé approprié.;! According to one of these methods, these derivatives are obtained at • * i * | Starting from Vinblastine by hydrazinolysis, nitrosation; then coupling with the appropriate amino acid ester.
‘ il w i Ces composés peuvent également être avantageusement obtenus par saponification de la vinblastine, suivie j 20 d'un couplage de l'acide vinblastinoîque, éventuelle- j ment préalablement protégé par acétylation, avec y l'ester d'acide aminé.‘Il w i These compounds can also be advantageously obtained by saponification of vinblastine, followed by coupling of vinblastinoic acid, optionally previously protected by acetylation, with the amino acid ester.
i i j* Lorsque l'acide aminé choisi contient des groupes h 25 fonctionnels dans la chaîne latérale R-, il peut être ! ·" * comme la lysine ou la cystéine, nécessaire de protéger * ces groupes fonctionnels en utilisant les méthodes ! , bien connues de l'homme de l'art.i i j * When the amino acid chosen contains functional groups h 25 in the side chain R-, it can be! · "* Such as lysine or cysteine, necessary to protect * these functional groups using the methods!, Well known to those skilled in the art.
•3 v - 8 - » 1 Cette protection peut être effectuée, selon la nature du groupe à protéger, par le greffage d*un groupe benzyle, t-butyle, benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle ou trityl. D'autres agents bien connus en chimie peptidique peuvent 5* être avantageusement utilisés.• 3 v - 8 - »1 This protection can be carried out, depending on the nature of the group to be protected, by grafting a benzyl, t-butyl, benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl or trityl group. Other agents well known in peptide chemistry can be advantageously used.
5 Selon le premier procédé mentionné, les composés suivant l'invention peuvent être obtenus à partir de la Vinblastine, de manière classique, par hydrazinolyse suivie de nitrosation 10 puis couplage avec l'ester d'acide aminé ou de polypeptide selon le schéma réactionnel I.5 According to the first process mentioned, the compounds according to the invention can be obtained from Vinblastine, in a conventional manner, by hydrazinolysis followed by nitrosation 10 then coupling with the amino acid or polypeptide ester according to reaction scheme I .
..T1! HsNO. h-T^| ester d'acide S a! · 1 U , J j _L·, V"-1 I aminé ” Τ’”* Sc* HO COOCU HO C-HH-NH- Hü C-N, J U L »3..T1! HsNO. h-T ^ | acid ester S a! · 1 U, J j _L ·, V "-1 I amine” Τ ’” * Sc * HO COOCU HO C-HH-NH- Hü C-N, J U L "3
O OO O
20 ^ L>H20 ^ W> H
c - HO ÇVN-Ç-CO O R ^ Schema I.c - HO ÇVN-Ç-CO O R ^ Schema I.
' . G H'. G H
25 La première étape consiste à additionner 1 'iivdï az ine annvdrc a une solution Je Vinblastine base dans le méthane! anhydre. Le mélange réactionnel est alors chautfé sous atmosphère inerte pendant 12 ä 30 heures à une température comprise entre 30 et 70°C. De préférence, la température sera maintenue vers 6Ü°C, le temps de réaction étant alors de 24 heures.25 The first step is to add iivdï az ine annvdrc to a solution Vinblastine base in methane! anhydrous. The reaction mixture is then heated under an inert atmosphere for 12 to 30 hours at a temperature between 30 and 70 ° C. Preferably, the temperature will be maintained at around 6 ° C., the reaction time then being 24 hours.
j - 9 - » j . 1 L'hydrazide de la désacêtyl-4-vinblastine est alors • isolée par addition d'eau, extraction au dichloro- mêthane et concentration. Le composé peut être ultérieurement purifié par chromatrographie préparative 5 (silice neutre).d - 9 - »j. 1 The deacetyl-4-vinblastine hydrazide is then • isolated by adding water, extracting with dichloromethane and concentrating. The compound can be further purified by preparative chromatography 5 (neutral silica).
Lors de la deuxième étape, la fonction hydrazide de la Vinblastine modifiée est transformée en azoture d'acide.During the second step, the hydrazide function of the modified Vinblastine is transformed into acid azide.
; 1 Cette transformation est effectuée, de manière connue, ; 10 par addition de nitrite de sodium à l'hydrazide en * solution dans un mélange eau-méthanol-acide. L'acide utilisé peut être l'acide chlorhydrique. La température de réaction est maintenue entre 0 et 5°C. Après extraction par un solvant aprotique non soluble dans « 15 l'eau, de préférence le chlorure de méthylène, la phase organique est partiellement concentrée.; 1 This transformation is carried out in a known manner; 10 by addition of sodium nitrite to the hydrazide * in solution in a water-methanol-acid mixture. The acid used can be hydrochloric acid. The reaction temperature is maintained between 0 and 5 ° C. After extraction with an aprotic solvent which is not soluble in water, preferably methylene chloride, the organic phase is partially concentrated.
L'azoture d'acide lui-même n'est de préférence pas isolé mais directement mis en présence de l'ester | d'acide aminé approprié ou, le cas échéant, le dérivé 20 correspondant protégé, en solution dans le chlorure de méthylène.The acid azide itself is preferably not isolated but directly brought into contact with the ester | of an appropriate amino acid or, where appropriate, the corresponding protected derivative, in solution in methylene chloride.
| Le milieu réactionnel est maintenu entre -3 et +5°C| The reaction medium is maintained between -3 and + 5 ° C.
j pendant environ 15 heures. La réaction est facilement suivie par chromatographie sur couche mince. Après 25 concentration, on isole le composé de l'invention II qui peut être transformé en sulfate ou autre sel d'acide minéral ou organique par cristallisation à ; partir d'une solution méthanolique de l'acide j j = correspondant.j for about 15 hours. The reaction is easily followed by thin layer chromatography. After concentration, the compound of invention II is isolated, which can be transformed into sulphate or other mineral or organic acid salt by crystallization at; from a methanolic solution of the corresponding j j = acid.
3030
Les composés de l'invention sont purifiés en utilisant 1 les techniques bien connues de chromatographie et de t recristallisation.The compounds of the invention are purified using 1 the well known techniques of chromatography and recrystallization.
! -ΙΟ Ι j 1 Le cas échéant, le dérivé de déacëtyl 0-4 Vinblastine j ainsi obtenu peut être réacétylé soit directement pour donner le dérivé de la Vinblastine II dans lequel R^COCHj (J. Med. Chem. 2_2, 391 , 1979) ou par formation 5 préliminaire du dérivé diacétoxy-3,4 suivie d'une ! hydrolyse sélective du groupe acétoxy en position 3.! -ΙΟ Ι j 1 If necessary, the deacetyl derivative 0-4 Vinblastine j thus obtained can be reacetylated either directly to give the derivative of Vinblastine II in which R ^ COCHj (J. Med. Chem. 2_2, 391, 1979 ) or by preliminary formation of the diacetoxy-3,4 derivative followed by! selective hydrolysis of the acetoxy group in position 3.
La présente invention s'étend également aux applica- k tions industrielles et notamment pharmaceutiques des 10 composés bisindoliques nouveaux.The present invention also extends to industrial and in particular pharmaceutical applications of the new bisindolic compounds.
Les composés de l'invention présentent en particulier des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes et susceptibles d'être utilisés en thérapeutique , humaine.The compounds of the invention have in particular particularly advantageous antitumor properties which are capable of being used in human therapy.
1515
Ces dérivés d'acide aminé peuvent être, en particulier, utilisés pour le traitement de leucémies du type L 1210, P 388, de gliomes, lymphosarcomes et d'autres leucémies ou tumeurs malignes.These amino acid derivatives can be, in particular, used for the treatment of leukemias of the L 1210, P 388 type, of gliomas, lymphosarcomas and other leukemias or malignant tumors.
20 En thérapeutique humaine, ils sont utilisés pour le traitement de la maladie de Hodgkin et pour d'autres tumeurs pouvant bénéficier d'un traitement avec la Vinblastine, la vincristine et la vindésine.In human therapy, they are used for the treatment of Hodgkin's disease and for other tumors which may benefit from treatment with Vinblastine, vincristine and vindesine.
25 Ces composés peuvent également être utilisés en médecine vétérinaire pour le traitement des tumeurs • chez les animaux.These compounds can also be used in veterinary medicine for the treatment of tumors in animals.
Divers résultats obtenus lors de l'expérimentation 30 pharmacologique effectuée avec le dérivé du leucinate d’éthyle (I, R1 =NHCH[CH?CH, r<2=H; VLEj , du leucinate de méthyle (VLM), du D-leucinate d'éthyle (VDLE) de la L-phênylalaninate d'éthyle (VPE) et du L-glutamate d'éthyle fVGE) sont rassembles dans les 35· tableaux I et II, respectivement vis-à-vis des tumeurs ; P 388 et L 1210.Various results obtained during the pharmacological experiment carried out with the ethyl leucinate derivative (I, R1 = NHCH [CH? CH, r <2 = H; VLEj, methyl leucinate (VLM), D-leucinate ethyl (VDLE), ethyl L-phenylalaninate (VPE) and ethyl L-glutamate (fVGE) are collated in 35 · Tables I and II, respectively with respect to tumors; P 388 and L 1210.
i t i : j -11- j ! 1 Pour le traitement des tumeurs malignes chez les j animaux, les activités chimiothérapeutiques ont été testées en utilisant les sels de sulfate des composés de l'invention. Ils ont été comparés avec les sulfates 5 correspondants de la vindésine.i t i: j -11- j! 1 For the treatment of malignant tumors in animals, the chemotherapeutic activities were tested using the sulfate salts of the compounds of the invention. They were compared with the corresponding sulfates of vindesin.
La supériorité des composés suivant l'invention est i ainsi démontrée.The superiority of the compounds according to the invention is thus demonstrated.
* ! Des souris DBA2 ont été inoculées par voie intra- ! 10 veineuse avec 10^ cellules leucémiques provenant d'une | ascite leucémique P 388 ou L 1210 de 7 jours, suivant le schéma en une injection (jour 1) ou le schéma en f i trois injections (jours 1,2 et 3). Le jour 0 est le t jour d'inoculation des cellules tumorales.*! DBA2 mice were inoculated intra-! 10 venous with 10 ^ leukemia cells from a | 7-day leukemic ascites P 388 or L 1210, following the one-injection regimen (day 1) or the three-injection regimen f (days 1,2 and 3). Day 0 is the t day of tumor cell inoculation.
1515
En général, les composés de l'invention se sont révélés , être beaucoup moins toxiques que les alcaloïdes Vinca actuellement utilisés en thérapeutique anticancéreuse. La dose létale 50 (DL^q) de la VLE a été déterminée 20 en utilisant des souris femelles de souche Charles River CD^ et pesant au moins 24 g. La méthode de ’ calcul de Litchfield et Willcoxon fournit une valeur de DL,-q de 32 mg/kg.In general, the compounds of the invention have been found to be much less toxic than the Vinca alkaloids currently used in cancer therapy. The lethal dose 50 (DL ^ q) of the ELV was determined using female Charles River CD ^ mice weighing at least 24 g. The Litchfield and Willcoxon calculation method provides an LD, -q value of 32 mg / kg.
; 5 Les doses correspondantes pour la Vinblastine et la ! o r » I vinuesine sont respectivement de 24 mg/kg et environ | 11 mg/kg. On a noté en particulier contrairement aux ! cas de la Vinblastine et de la déacétyl Vinblastine, l'absence de toxicité hépatique à des doses de 20 à 4ü i j mg/kg.; 5 The corresponding doses for Vinblastine and! o r »I vinuesine are respectively 24 mg / kg and about | 11 mg / kg. We noted in particular unlike! in the case of Vinblastine and deacetyl Vinblastine, the absence of hepatic toxicity at doses of 20 to 4ü i j mg / kg.
i.i.
! i j i s ! f ( i I TABLEAU I P 388 Nbre d'animaux : 10 I ----- | Produit Dose MST ILS Schéma VLE 20 16 52,4 1 VLE 22 20 90,5 1 VLE 24 16 52,4 1 VLE 24 20 75,4 1 VLE 26 '1 7,5 53,5 1 VLE 28 19,6 71,9 1 VLE 30 21 84,2 1 f VLM 10 16,5 35 1 VLM 10 16,3 40,5 1 VLM 12,5 37 203,3 1 VLM 12,5 16,3 40,5 1 VLM 15 18 55,2 1 i VDLE | 6 14,7 26,7 1 VDLE | 8 I 17 46,5 1 VDLE j 10 ! 33 170,5 1 VDLE I 12,5 ! 32 162 1 : I I ! VPE j 10 s 13 12,1 I 1 VPE j 20 j 14,4 24,1 j 1 : VPE ; 40 ! i >505 ! 1 ! VPE ! 50 ; | > 223,8 j 1 VPE | 60 ; I7132,7 S 1 f ! i l! i j i s! f (i I TABLE IP 388 Number of animals: 10 I ----- | Product Dose MST ILS Scheme VLE 20 16 52.4 1 VLE 22 20 90.5 1 VLE 24 16 52.4 1 VLE 24 20 75 , 4 1 VLE 26 '1 7.5 53.5 1 VLE 28 19.6 71.9 1 VLE 30 21 84.2 1 f VLM 10 16.5 35 1 VLM 10 16.3 40.5 1 VLM 12, 5 37 203.3 1 VLM 12.5 16.3 40.5 1 VLM 15 18 55.2 1 i VDLE | 6 14.7 26.7 1 VDLE | 8 I 17 46.5 1 VDLE j 10! 33 170 , 5 1 VDLE I 12.5! 32 162 1: II! VPE j 10 s 13 12.1 I 1 VPE j 20 j 14.4 24.1 j 1: VPE; 40! I> 505! 1! VPE! 50; |> 223.8 j 1 VPE | 60; I7132.7 S 1 f! Il
! ! : I! ! : I
VGE 10 ! 11,5 j -0,9 j 1 ' ! VGE 20 ! 12,8 ! 10 | 1 ! i : VGE 40 ! 15,6 34,5 1 î iVGE 10! 11.5 d -0.9 d 1 '! VGE 20! 12.8! 10 | 1! i: VGE 40! 15.6 34.5 1 î i
, I, I
: VDS 6 j 16 1 39,1 1 : VDS | 2 | 13,7 | 19,1 ! 1,2,5 ! i I ! i i: VDS 6 d 16 1 39.1 1: VDS | 2 | 13.7 | 19.1! 1,2,5! i I! i i
\ V\ V
! f }* t : * » -13- ! VLE 5 14,5 25 1,2,3 ; / VLE 6 15 29,3 1 ,2,3 | VLE 7 14,2 24,6 1,2,3 VDS : Vindésine ou déacétyl-0-4 Vinblastine carboxamide-3.! f} * t: * ”-13-! VLE 5 14.5 25 1,2.3; / ELV 6 15 29.3 1, 2.3 | VLE 7 14.2 24.6 1.2.3 VDS: Vindesine or deacetyl-0-4 Vinblastine carboxamide-3.
4 | * 10 cellules sont injectées par voie i.v. à des souris femelles DBA2· MST : "Medium Survival Time", jour où la moitié des animaux sont morts.4 | * 10 cells are injected i.v. into female mice DBA2 · MST: "Medium Survival Time", day when half of the animals died.
j %ILS: "Percentage of Increased Life Span", pourcentage d'augmentation de survie.j% ILS: "Percentage of Increased Life Span", percentage increase in survival.
i TABLEAU II L 1210 Nbre d’animaux : 10 ri TABLE II L 1210 Number of animals: 10 r
Produit Dose MST ILS Schéma| i l -----------------------1----------p------------------- VLE 20 10,6 26,2 1 r ’ VLE 22 11 30,9 1 VLE 24 11,6 38,1 1 j VPE 60 14 66,7 1 j VDS 6 9,0 14 1 ! i VLE 6 9,2 9,5 1,2,3 } __λ____ î 4 i l * 10 cellules L 1210 sont injectées par voie i.v. à iProduct Dose MST ILS Scheme | it ----------------------- 1 ---------- p -------------- ----- VLE 20 10.6 26.2 1 r 'VLE 22 11 30.9 1 VLE 24 11.6 38.1 1 day VPE 60 14 66.7 1 day VDS 6 9.0 14 1! i VLE 6 9.2 9.5 1.2.3} __λ ____ î 4 i l * 10 L 1210 cells are injected i.v. to i
des souris femelles DBA0. IDBA0 female mice. I
ù { ï MST : "Medium Survival Time", jour où la moitié des [ animaux sont morts . ! %I LS : "Percentage of Increase Life Span", pourcentage d'augmentation de survie.ù {ï MST: "Medium Survival Time", day when half of the [animals died. ! % I LS: "Percentage of Increase Life Span", percentage of increase in survival.
j ^ i ! >14- « 1 Pour leur application thérapeutique, les composés de l'invention, éventuellement sous forme lyophilisée, ! sont de préférence administrés par voie parentérale, dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, | 5 sous la forme d’une base ou d’un sel d’addition d’un acide pharmaceutiquement acceptable.i ^ i! > 14- “1 For their therapeutic application, the compounds of the invention, optionally in lyophilized form,! are preferably administered parenterally, dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent, | 5 in the form of a base or of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
| L’eau physiologique ou d’autres solutions salines tamponnées, par exemple avec un phosphate, sont des solvants appropriés. D'une manière générale, ces ; , 10 composés peuvent être utilisés en s'inspirant des techniques et des limitations qui sont connues pour les traitements thérapeutiques avec les autres alcaloïdes de la classe des Vinca.| Physiological water or other saline solutions buffered, for example with phosphate, are suitable solvents. Generally speaking, these; , 10 compounds can be used drawing inspiration from techniques and limitations which are known for therapeutic treatments with other alkaloids of the Vinca class.
! 15 La substance active est généralement administrée à une posologie pouvant varier de 0,01 mg à environ 5 mg/kg, | en fonction du dérivé utilisé et du schéma thérapeutî- ί que adopté. Les doses hebdomadaires totales varieront généralement de Q,0S mg à environ 5 mg/kg.! The active substance is generally administered in a dosage which can vary from 0.01 mg to approximately 5 mg / kg, | depending on the derivative used and the treatment regimen ί adopted. Total weekly doses will generally range from 0.05 mg to about 5 mg / kg.
2020
Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs agents carcino-statiques incluant par exemple les agents alkylants, les antimétabolites tels que le méthotrexate, le 25 fluoro-5-uracile, la mercapto-6 purine, la thio-6 ; - guanine, les arabinosides de la cytosine et les anti- biotiques tels que 11actinomycine b, la daunorubieine et l'adriamycine.The compounds of the invention can be used alone or in combination with one or more carcinostatic agents including, for example, alkylating agents, antimetabolites such as methotrexate, fluoro-5-uracil, mercapto-6 purine, thio-6; guanine, the arabinosides of cytosine and the antibiotics such as actinomycin b, daunorubiein and adriamycin.
| En particulier, ces nouveaux dérivés de 1 a Vinblastine j 30 peuvent être utilisés en association entre eux.| In particular, these new derivatives of 1 a Vinblastine j 30 can be used in combination with one another.
Les exemples suivants illustrent de manière non | limitative le procédé conduisant aux composés de | 1'invention.The following examples do not illustrate | limiting the process leading to the compounds of | The invention.
I ‘ -I ‘-
'S'S
-15- % 1 Exemgle_l : j Obtention de la 0-4 désacétyl Vinblastine hydrazide : (I, R.j =NHNH2, R2=H) i i : 1 . ‘ ] 5 A une solution de 14 ml d'hydrazine anhydre et de ü 14 ml d’éthanol anhydre, on ajoute 1,12 g de sulfate-15-% 1 Exemgle_l: j Obtaining the 0-4 deacetyl Vinblastine hydrazide: (I, R.j = NHNH2, R2 = H) i i: 1. ‘] 5 To a solution of 14 ml of anhydrous hydrazine and ü 14 ml of anhydrous ethanol, 1.12 g of sulphate is added
* . _ X*. _ X
i; de Vinblastine (1,23.10 M) . Le mélange réactionnel ainsi formé est maintenu 18 heures à 60°C.i; Vinblastine (1.23.10 M). The reaction mixture thus formed is kept for 18 hours at 60 ° C.
On ajoute alors 28 ml d'eau saturée en chlorure de „ 10 sodium et on extrait au chlorue de méthylène.28 ml of water saturated with sodium chloride are then added and the mixture is extracted with methylene chlorue.
Après séchage (MgSO^) et évaporation sous vide du i solvant, on récupère 930 mg (98¾) de l'hydrazide ! unitache en chromatographie sur couche mince.After drying (MgSO 4) and evaporation of the solvent i under vacuum, 930 mg (98%) of the hydrazide are recovered! unitache in thin layer chromatography.
15 Exemple_2 :15 Example_2:
Synthèse de la 0-4 désacétyl N(L-leucinate d'éthylejSynthesis of 0-4 deacetyl N (ethyl L-leucinate)
Vinblastine (VLE, =leucinate d'éthyle, R->=H) -4 A une solution de 275 mg (3,58 10 M) de 0-4 désacétyl 20 Vinblastine hydrazide dans 7 ml de méthanol anhydre et 20,5 ml d'HCl 1N, refroidie préalablement à ûcC, on ajoute 58 mg de nitrite de sodium.Vinblastine (VLE, = ethyl leucinate, R -> = H) -4 To a solution of 275 mg (3.58 10 M) of 0-4 deacetyl 20 Vinblastine hydrazide in 7 ml of anhydrous methanol and 20.5 ml of 1N HCl, cooled beforehand at 58 ° C., 58 mg of sodium nitrite are added.
; , On laisse agiter pendant 25 minutes avant de revenir I à un pH de 8,5 par addition d'une solution de ' 25 bicarbonate de sodium à 5 %.; The mixture is left to stir for 25 minutes before returning to a pH of 8.5 by adding a 5% sodium bicarbonate solution.
L'azoture formé est extrait au chlorure de méthylène.The azide formed is extracted with methylene chloride.
La phase organique est séchée sur MgSO^ et filtrée.The organic phase is dried over MgSO 4 and filtered.
On y ajoute alors 68,4 mg de leucinate d'éthyle -4 (4,29.10 M) et concentre sous vide, jusqu'à l'obten-' 30 tion d'une solution de 4 ml environ.Then added 68.4 mg of ethyl leucinate -4 (4.29.10 M) and concentrated in vacuo, until a solution of about 4 ml is obtained.
i ' i -16- 1 Cette solution est alors laissée pendant 24 heures au réfrigérateur.i 'i -16- 1 This solution is then left for 24 hours in the refrigerator.
La réaction étant alors terminée, on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène et on lave plusieurs fois 5 avec le même volume d'eau déminéralisée puis une fois avec une solution saturée en NaCl.The reaction being then terminated, 50 ml of methylene chloride are added and washed several times with the same volume of demineralized water and then once with a saturated NaCl solution.
Les phases organiques sont séchées sur MgSO^, filtrées puis évaporées sous vide.The organic phases are dried over MgSO 4, filtered and then evaporated under vacuum.
On recueille ainsi 300 mg de produit brut auxquels 10 on ajoute 0,035 g de en solution dans 1 ml de inéthanol anhydre.300 mg of crude product are thus collected to which 0.035 g of solution in 1 ml of anhydrous inethanol is added.
Le sel formé est précipité à l'éther.The salt formed is precipitated with ether.
Le précipité est lavé dix fois avec 50 cc d'éther diéthylique anhydre.The precipitate is washed ten times with 50 cc of anhydrous diethyl ether.
15 Le résidu, 183 mg (57 %) ne contient que du sulfate de VLE pratiquement pur et exempt de leucinate d'éthyle.The residue, 183 mg (57%) contains only practically pure VLE sulfate free from ethyl leucinate.
Après libération des bases, ces dernières peuvent être chromatrographiées sur gel de silice (10g 20 de Si07) et éluées avec 50 cc d'éther/MeOB-NH^ sat. f92%/8%) puis 250 ml d ' éther/MeOH-NH., (851/15¾).After release of the bases, the latter can be chromatographed on silica gel (10 g of Si07) and eluted with 50 cc of ether / MeOB-NH 4 sat. f92% / 8%) then 250 ml of ether / MeOH-NH., (851 / 15¾).
La VLE est obtenue pure en tête du second éluat.The ELV is obtained pure at the head of the second eluate.
On recueille ainsi 49 % de VLE purifiée soit 152 mg de base.49% of purified ELV is thus collected, ie 152 mg of base.
i.i.
j 1 'V1~ I «j 1 'V1 ~ I "
1 1 Propriétés physico-chimiques de la VLE1 1 Physico-chemical properties of ELV
ilhe
;| Point de fusion ' : 169,4°C; | Melting point: 169.4 ° C
| Γ f -i CHC1 i S D « J n · 60?7° i! L c=0,348 ‘ ou»-/ !i ; * i-ï î Spectre ultraviolet (MeOH,Amax, nm, log ε) : Ί l » 221 (4,62); 267 (4,15); 287 (4,02); 295 (3,99).| Γ f -i CHC1 i S D “J n · 60? 7 ° i! L c = 0.348 ‘or» - /! I; * i-ï î Ultraviolet spectrum (MeOH, Amax, nm, log ε): Ί l »221 (4.62); 267 (4.15); 287 (4.02); 295 (3.99).
ij 10 ., S Spectre infra-rouge (KBr, cm ) :ij 10., S Infrared spectrum (KBr, cm):
JJ
1 3470, 2960, 2880, 1735, 1665, 1610.1 3470, 2960, 2880, 1735, 1665, 1610.
: ®i rl: ®i rl
Spectre de masse (m/e, %) : ,j 1 15 924 (6) M+ + 2 8 ; 910 (56) M+ + 14; 897 (62); 896 (1Ü Ü); 8ô5 f 2 5 ; ; 938 (68); 772 (19); 709 (25); 651 (43); 571 (69).Mass spectrum (m / e,%):, j 1 15 924 (6) M + + 2 8; 910 (56) M ++ 14; 897 (62); 896 (1Ü Ü); 8.05 f 2 5; ; 938 (68); 772 (19); 709 (25); 651 (43); 571 (69).
;j j Spectre de résonance magnétique nucléaire (h\cDC1^,ppm,SoiΊΕζ ) : I 9,66 (,H,.rg,C16-0H); 8,20 (1H,s,N,uH); 7,52 (1H,d); ",15 3: .mj ; 20 6,56 (1H,s,C~-H) ; 6,05 (ΊΗ , s ,01 2-H j ; 5,86 (1H,s,Cl4-H, J 1 - - *= || 9,4; J 14-5 = 2); 5,78 (1H,d ,C15-H) ; 4,69 ( 1H ,m ,CH (NHR) CO-) ; jl 4,2 (2H,q,OCH2 CH5) ; 4,18 ( 1 H, t ,C1 ‘-H) ; 3,77 (3H,s,0CH,j; j| 3,66 ( 3H, s ,OCH,) ; 3,4 7 ( 1H , s , N-CH- j ; 2,7 7 { ^li,s J-CH7 ) ; 0,92 (12H,m,-C H-, + isopropyl J .; j j Nuclear magnetic resonance spectrum (h \ cDC1 ^, ppm, SoiΊΕζ): I 9.66 (, H, .rg, C16-0H); 8.20 (1H, s, N, uH); 7.52 (1H, d); ", 15 3: .mj; 20 6.56 (1H, s, C ~ -H); 6.05 (ΊΗ, s, 01 2-H j; 5.86 (1H, s, Cl4-H, J 1 - - * = || 9.4; J 14-5 = 2); 5.78 (1H, d, C15-H); 4.69 (1H, m, CH (NHR) CO-); jl 4 , 2 (2H, q, OCH2 CH5); 4.18 (1H, t, C1 '-H); 3.77 (3H, s, 0CH, j; j | 3.66 (3H, s, OCH, ); 3.4 7 (1H, s, N-CH- j; 2.7 7 {^ li, s J-CH7); 0.92 (12H, m, -C H-, + isopropyl J.
u J) i ! * = I ! ; î ’ f! -18- 1 Exemple_3 : 0-4 dêsacétyl N(L-leucinate de méthyle) Vinblastine (VLM)u J) i! * = I! ; î ’f! -18- 1 Example_3: 0-4 desacetyl N (methyl L-leucinate) Vinblastine (VLM)
En appliquant un mode opératoire identique à celui de 5 l'exemple 2, on obtient la VLM avec un rendement de 46¾.By applying a procedure identical to that of Example 2, the VLM is obtained with a yield of 46¾.
Proprietés_physico3chimiques de_la_VLMChemical_physical_properties of_VLM
Point de fusion : 172,3°CMelting point: 172.3 ° C
10 r T CHC1, ,<η 01} 3 : 67,2 υ c=0,27510 r T CHC1,, <η 01} 3: 67.2 υ c = 0.275
Spectre ultraviolet (CH^QH, λ max, nm, log e ) : 220 (4,61); 267 (4,15); 287 (4,03); 294 (3,98).Ultraviolet spectrum (CH ^ QH, λ max, nm, log e): 220 (4.61); 267 (4.15); 287 (4.03); 294 (3.98).
15 _ 115 _ 1
Spectre infra-rouge (KBr, cm ) : 3475; 2960; 2880; 1740; 1680; 1615.Infrared spectrum (KBr, cm): 3475; 2960; 2880; 1740; 1680; 1615.
Spectre de masse (m/e, %) : 20 910(25) M+ + 2 8 ; 896(78 j M++14; 883(26j M%1 ; 8 8 2{3 61 M+; 850(29); 836(41); 822(1 00); 708 (15); OS 1(56j; 650(78); 570(70).Mass spectrum (m / e,%): 20,910 (25) M + + 2 8; 896 (78d M ++ 14; 883 (26d M% 1; 8 8 2 {3 61 M +; 850 (29); 836 (41); 822 (1 00); 708 (15); OS 1 (56d; 650 (78); 570 (70).
Spectre de résonance magnétique nucléairefCDC1^,ppm, 60 MHzi: 25 9,21 (1Η,5,01Ο-0Η) ; 8,1 ( 111,s ,N -H ! ; 7,53 ΠΗ,πΐ); 7,23 (5H,m); Q i ° U i ς 6,63 (1H,s,C -H) ; 6,13 (1H,s,C -!)); 5,8t. i2H,m,C -H + C -H); 3,83 (3H,s, -OCH-); 3,80 (3H,s, -COÛCH-j; 3,tô i5H,s,-OCH-j ; . 3 ίο ^ ·| ς t 2, S ( 3H, s ,-CH-j ; 0,9t> 11 2H ,n:, C H_ + C ‘ “ + i scpropvl } «, f I: -19- . ι i i i i ** iNuclear magnetic resonance spectrum fCDC1 ^, ppm, 60 MHzi: 9.21 (1Η, 5.01Ο-0Η); 8.1 (111, s, N -H!; 7.53 ΠΗ, πΐ); 7.23 (5H, m); Q i ° U i ς 6.63 (1H, s, C -H); 6.13 (1H, s, C -!)); 5.8t. 12H, m, C -H + C -H); 3.83 (3H, s, -OCH-); 3.80 (3H, s, -COÛCH-j; 3, tô i5H, s, -OCH-j;. 3 ίο ^ · | ς t 2, S (3H, s, -CH-j; 0.9t> 11 2H, n :, C H_ + C '“+ i scpropvl}«, f I: -19-. Ι iiii ** i
JJ
i 1 Exemgle_4 : i N(L-leucinate de butyle) 0-4 désacétyl Vinblastine | (VL but.E) 5 En appliquant un mode opératoire identique à celui de i ^ l'exemple 2, on obtient la VL but.E avec un rendement de ] 58¾.i 1 Exemgle_4: i N (butyl L-leucinate) 0-4 deacetyl Vinblastine | (VL but.E) 5 By applying a procedure identical to that of i ^ example 2, we obtain the VL but.E with a yield of] 58¾.
!!
; Propriétés_physico-chimiques de_l a_VL_but JB; Physico-chemical properties of_l a_VL_but JB
| .,10| ., 10
j Point de fusion : 158°Cj Melting point: 158 ° C
! CHC1 r.! CHC1 r.
[“P c=0,2622 : 74>46° 15 Spectre ultraviolet (QL OH, > max, nm, log a j : 220 (4,66j ; 266 (4,21); 289 (4,08j; 296 (4,05J .[“P c = 0.2622: 74> 46 ° 15 Ultraviolet spectrum (QL OH,> max, nm, log aj: 220 (4.66d; 266 (4.21); 289 (4.08d; 296 (4 , 05J.
Spectre infra-rouge (KBr, cm : 20 3470, 2960, 2880, 1740, 1670, 1615.Infrared spectrum (KBr, cm: 20 3470, 2960, 2880, 1740, 1670, 1615.
; Spectre de masse (m/e, ΐ, ) : 952(5) M++28; 958(31) M++14; 924(12) M+; 925(15) M+-1 ; 1 891(13); 863(36); 835(5); 821(11); 708(35); 650(81); 570(100).; Mass spectrum (m / e, ΐ,): 952 (5) M ++ 28; 958 (31) M ++ 14; 924 (12) M +; 925 (15) M + -1; 1,891 (13); 863 (36); 835 (5); 821 (11); 708 (35); 650 (81); 570 (100).
2525
Spectre de résonance magnétique nue!éaireiCDC1^,ppm,60MHzj : 1 16 1 9,6 (1H,s,C -OH); 8,06 (1H,s,N “-H); 7,5 (1H,m); 7,2 (5H,m,; 9 1 -> ' 14 15 6,63 ( 1H,s,C -H) ; 6,1 ( 1H , s , C ^-H l ; 5,86 (2H,ir.,C -H+ C -H 1 ; i 4,2 ( 211, t, -CÛO-CH-, j ; 5,85 ( 5H, s ,-QCH~ j ; 5,63 ί 5H, s ,-OCH-j ; 30 2,8 ( 3H, s , -N-CIL) ; 1 ( 1 5H ,m,-C1 5 'il- + C18 H ^ ; CH- du butyle; s CHj isopropyl).Bare magnetic resonance spectrum! ÉaireiCDC1 ^, ppm, 60MHzj: 1 16 1 9.6 (1H, s, C -OH); 8.06 (1H, s, N “-H); 7.5 (1H, m); 7.2 (5H, m ,; 9 1 -> '14 15 6.63 (1H, s, C -H); 6.1 (1H, s, C ^ -H 1; 5.86 (2H, ir ., C -H + C -H 1; i 4.2 (211, t, -CÛO-CH-, j; 5.85 (5H, s, -QCH ~ j; 5.63 ί 5H, s, -OCH -j; 2.8 (3H, s, -N-CIL); 1 (15H, m, -C1 5 'il- + C18 H ^; CH- butyl; s CHj isopropyl).
i -20- 1 §îë5}EΧ_§ N(L-leucinate d'éthyle) û-4 dêsacétyl vinblastine- carboxamide-3 (VL Oct.E) 5 En appliquant un mode opératoire identique à celui de l'exemple 2, on obtient la VL Oct-E avec un rendement de 39 l.i -20- 1 §îë5} EΧ_§ N (ethyl L-leucinate) û-4 desacetyl vinblastine-carboxamide-3 (VL Oct.E) 5 By applying a procedure identical to that of Example 2 , we obtain the VL Oct-E with a yield of 39 l.
Propriétés_physico-chimi ques_de_la_VL_Oct.E 1 c »Physical_chemical_properties_of_the_VL_Oct.E 1 c »
Point de fusion : 145°CMelting point: 145 ° C
Γα J n 3 : 5 4,2 0 U c=0,3319 15 Spectre ultraviolet (CH-OH, à max, nm, log ε) : 8,62 mg/1 217 (4,69) ; 265 (4 , 1 4); 289 (4,01 ); 295 (5,95).Γα J n 3: 5 4.2 0 U c = 0.3319 15 Ultraviolet spectrum (CH-OH, at max, nm, log ε): 8.62 mg / 1,217 (4.69); 265 (4, 14); 289 (4.01); 295 (5.95).
Spectre infra-rouge (KBr, cm ~* ) : 20 3460; 2940; 2920; 2870; 1755; 1665; 1610; 1500; 1455.Infrared spectrum (KBr, cm ~ *): 20 3460; 2940; 2920; 2870; 1755; 1665; 1610; 1500; 1455.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1 -, ppm, 60MIiz j : 9,6 ( 1H, s,C16-OH); 8,1 (1H,s,N'-H); 7,55 (1H,mj; 7,25 (5H,mj; 6,5 (1H,S,C9-Hj; 6,12 (1 H,s,C^2-Hl; 5,90 (2H,m,C14-H + C1:>-Hj; 25 4,2 (2H,t,-0-CH2-0ct; 11l, d , C1''-Hj ; 3,83 ( 3H, s ,-COOCH3 j ; 3,67 * (3H,s,-OCH-J ; 3,56 (1 H,s,C"1-Hj ; 2,83 (3H,s,N-CH_j; 1,35 (10H, m, massif octy] + Cii~ + CH-, ); 1 (15H,m, massif ccty] + CH- + -CH-,).Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC1 -, ppm, 60 MIiz d: 9.6 (1H, s, C16-OH); 8.1 (1H, s, N'-H); 7.55 (1H, mj; 7 , 25 (5H, mj; 6.5 (1H, S, C9-Hj; 6.12 (1H, s, C ^ 2-Hl; 5.90 (2H, m, C14-H + C1:> - Hj; 25 4.2 (2H, t, -0-CH2-0ct; 11l, d, C1 '' - Hj; 3.83 (3H, s, -COOCH3 j; 3.67 * (3H, s, - OCH-J; 3.56 (1H, s, C "1-Hj; 2.83 (3H, s, N-CH_j; 1.35 (10H, m, massive octy] + Cii ~ + CH-,) ; 1 (15H, m, massive ccty] + CH- + -CH-,).
ί . -21- ι i t j h : ! k ] j · i, il ^ : ! i \\ N(D-leucinate d'éthyle) 0-4 désacêtyl Vinblastine ; ( il carboxamide-3 (VDLE) i» ___. _______ :j 5 En appliquant un mode opératoire identique à celui de ! l'exemple 2, on obtient la VDLE avec un rendement de 42¾.ί. -21- ι i t j h:! k] j · i, it ^:! i \\ N (ethyl D-leucinate) 0-4 deacetyl Vinblastine; (il carboxamide-3 (VDLE) i »___. _______: j 5 By applying a procedure identical to that of Example 2, the VDLE is obtained with a yield of 42¾.
' i'i
' i ; I'i; I
Propriétes_physico-chimlques_de_la_VDLE :Properties_physico-chimlques_de_la_VDLE:
10 Point de fusion : 181,4°C10 Melting point: 181.4 ° C
' r* *1 CHL1, rr° ;. fotJ _ ύ : 70,55 U c=0,2835'r * * 1 CHL1, rr °;. fotJ _ ύ: 70.55 U c = 0.2835
Spectre ultraviolet fmethanol, > max, nm, log t j : 15 220 (4,67); 226 (4,20); 288 (4,11 ); 295 (4,02).Fmethanol ultraviolet spectrum,> max, nm, log t d: 15,220 (4.67); 226 (4.20); 288 (4.11); 295 (4.02).
_ i_ i
Spectre inlrarouge (KEr, cm j : ; 3460; 2960; 2880; 1755; 1665; 1605.Infrared spectrum (KEr, cm j:; 3460; 2960; 2880; 1755; 1665; 1605.
20 Spectre de masse (m/e i j : ;! 924 (1 4) M+ + 28; 910(32); M++14; 897(38) M+*1; h9b(66) IÎ ; L; 863(28); 835(43); 709(45i ; 651(81); 570(1 00).20 Mass spectrum (m / eij:;! 924 (1 4) M + + 28; 910 (32); M ++ 14; 897 (38) M + * 1; h9b (66) IÎ; L; 863 (28) ; 835 (43); 709 (45i; 651 (81); 570 (1 00).
i; ! ! i.; l· Spectre de résonance magnétique nucléaire(CDCl τ ,ρριη,ϋΟΜΗι J : !’ - 25 9,6 ( 1 H, s,C16-OH); 8,16 ( 1 H,s ,N ’ Ü-H j ; 7,bt (lH,mj; 7,26 i3H, m); 6,7 (1H,s,C9-H); 6,16 MH,s,C12-H); 5,90 ; 211 ,m ,(214-H + 15 C -H) ; 4,26 ( 2H, q ,-COOCII -, i ; 3,8 3 ! 3H, s ,-uCH ~ ; 3,66 i 3H,s , : -OCH-) ; 2,90 (3H, s ,! ; 1,3 (3H, t,- i COOCH-,.-CH-; 0,9oi; ! ! i .; l · Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl τ, ρριη, ϋΟΜΗι J:! '- 25 9.6 (1 H, s, C16-OH); 8.16 (1 H, s, N' Ü-H j; 7, bt (1H, mj; 7.26 i3H, m); 6.7 (1H, s, C9-H); 6.16 MH, s, C12-H); 5.90; 211, m, ( 214-H + 15 C -H); 4.26 (2H, q, -COOCII -, i; 3.8 3! 3H, s, -uCH ~; 3.66 i 3H, s,: -OCH-) ; 2.90 (3H, s,!; 1.3 (3H, t, - i COOCH -, .- CH-; 0.9o
! -3 ι ό i 18 -O! -3 ι ό i 18 -O
I (12H,m,C + C + isopropyl).I (12H, m, C + C + isopropyl).
I , | . 1 i » 1 âïÊÎEiÊ-Z : N(L-sérinate d'éthyle)-0-4-désacétyl Vinblastine - carboxamide-3 (VSE) -22- 5 En appliquant un mode opératoire identique à celui de l’exemple 2, on obtient la VSE avec un rendement de 35 %.I, | . 1 i »1 âïÊÎEIÊ-Z: N (ethyl L-serinate) -0-4-deacetyl Vinblastine - carboxamide-3 (VSE) -22- 5 By applying a procedure identical to that of Example 2, one obtains the VSE with a yield of 35%.
* Propriétés_physico-chimiques_de_la_VSE : 10 laln CHCl3 : 65>6° c = 0,70 7* Physical-chemical_properties_of_the_SEV: 10 laln CHCl3: 65> 6 ° c = 0.70 7
Spectre ultraviolet (MeOH, Àmax, nm, loge) : 215 (4,76) ; 266 (4,31 ); 288 (4,20); 297 (4 , 1 5).Ultraviolet spectrum (MeOH, Àmax, nm, loge): 215 (4.76); 266 (4.31); 288 (4.20); 297 (4, 1 5).
1 5 - 11 5 - 1
Spectre infrarouge (CHCl^, cm ) : 3460; 5400; 2965; 2955; 2880; 1750; 1665; 1oü5.Infrared spectrum (CHCl ^, cm): 3460; 5400; 2965; 2955; 2880; 1750; 1665; 1 or 5.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 1 -,ppm,büMHcj: 20 8,13 (1 H,s,Na —HJ ; 7,9 (1H,d,-0H); 7,52 (1H,m,; 7,20 6,63 (1H,s,C9-H) ; 6,1 (1H,s,C12-H); 5,9 (2H,m,C14-H + C^-H.s; 4,3 (2H, q,-C00-CH 7-); 3,S3 (5H,s,-OCH-); 5,66 (5H,s,-OCH-J ; 2,67 (5H,s,-NU-CH-); 1,34 (3H,t,(-COO-CH,jCH„j; 0,95 (6H,m, c'8'h. ♦ c18h.). ' Ο .5 " i! -23- - j i > ' | * | 1 Bxemgle_8 : il N-(L-glutamate d'éthyle) 0-4-désacétyl Vinblastine -Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC 1 -, ppm, büMHcj: 20 8.13 (1H, s, Na —HJ; 7.9 (1H, d, -0H); 7.52 (1H, m ,; 7 , 6.63 (1H, s, C9-H); 6.1 (1H, s, C12-H); 5.9 (2H, m, C14-H + C ^ -Hs; 4.3 (2H , q, -C00-CH 7-); 3, S3 (5H, s, -OCH-); 5.66 (5H, s, -OCH-J; 2.67 (5H, s, -NU-CH- ); 1.34 (3H, t, (- COO-CH, jCH „j; 0.95 (6H, m, c'8'h. ♦ c18h.). 'Ο .5" i! -23- - ji> '| * | 1 Bxemgle_8: il N- (ethyl L-glutamate) 0-4-deacetyl Vinblastine -
Icarboxamide-3 (VGE) 5 En appliquant un mode opératoire identique à celui de | ’ l'exemple 2, on obtient la VGE avec un rendement de 55 %.Icarboxamide-3 (VGE) 5 By applying a procedure identical to that of | In Example 2, the VGE is obtained with a yield of 55%.
J * Propriétés physico-chimiques de la VGE : -j ~ — — — — ~~ ~~ ‘ 10J * Physico-chemical properties of the VGE: -j ~ - - - - ~~ ~~ ‘10
i Point de fusion : 149,7°Ci Melting point: 149.7 ° C
fifln CHC13 : 59,12° c=1 ,99 15 Spectre ultraviolet (MeOH, 10mg/l, A max, nm, logt. ) : 219 (4,4 6) ; 269 (3,94); 288 (3,80); 296 (5,76).fifln CHC13: 59.12 ° c = 1.99 15 Ultraviolet spectrum (MeOH, 10 mg / l, A max, nm, logt.): 219 (4.46); 269 (3.94); 288 (3.80); 296 (5.76).
j| -1 ; J Spectre infra-rouge (KBr, cm ) : ' d 20 3460; 5395; 2960; 2920; 2870 ; 1 730 ; 1öö5; lt1ü; 1 500 .j | -1; J Infrared spectrum (KBr, cm): 'd 20 3460; 5395; 2960; 2920; 2870; 1,730; 1öö5; lt1ü; 1,500.
*> I Spectre de résonance magnétique nucléaire i CDC1- ,ppm,bi)MHc . : if 9,63 ( 1H , s,C16-0H); 8,10 MH , s ,KU ' -H) ; 7,o MH,m); 7,1o il (3H,m); 6,64 (1H,s,CH-H); b,07 (1 H,s,C1"-H); 5,83 (2H,m, U 14 15 ii _ 25 CI4H + Cl H); 4,23 ( 2H, q ,-COOCIi, - ) ; 4,16 ( 2H, q ,-CÜOCH,-) ; i; · 3,8 f3H,s,-OCH3) ; 3,64 (3H,s,-OCH-); 3,5 (1H,s,C21-Hj; * « 2,8 (3H,s ,-NaCHM î 1,55 (3H,t,-CH_j; 1,26 î 3i!, t ,-CH-J ; io J Ifi* ^ -5 1 |6H,m,C H. + Cic H-j.*> I Nuclear magnetic resonance spectrum i CDC1-, ppm, bi) MHc. : if 9.63 (1H, s, C16-0H); 8.10 MH, s, KU '-H); 7, o MH, m); 7.1o il (3H, m); 6.64 (1H, s, CH-H); b, 07 (1H, s, C1 "-H); 5.83 (2H, m, U 14 15 ii _ 25 CI4H + Cl H); 4.23 (2H, q, -COOCIi, -); 4 , 16 (2H, q, -CÜOCH, -); i; · 3.8 f3H, s, -OCH3); 3.64 (3H, s, -OCH-); 3.5 (1H, s, C21- Hj; * "2.8 (3H, s, -NaCHM î 1.55 (3H, t, -CH_j; 1.26 î 3i !, t, -CH-J; io J Ifi * ^ -5 1 | 6H , m, C H. + Cic Hj.
_·> i ! i :* ; Ü î, 1 ëiêiBEiË.? : N-(L-phénylalanynate d'éthyle) 0-4 dêsacétyl Vinblastine (VPE) -24-_ ·> I! i: *; Ü î, 1 ëiêiBEiË.? : N- (ethyl L-phenylalanynate) 0-4 desacetyl Vinblastine (VPE) -24-
En appliquant un mode opératoire identique à celui de l'exemple 2, on obtient la VPE avec un rendement de 60 %.By applying a procedure identical to that of Example 2, the VPE is obtained with a yield of 60%.
5 . _de 1 a_VPE : s Point de fusion : 154°C.5. _from 1 a_VPE: s Melting point: 154 ° C.
» 10 Γα3η CHCl3 : 75,206° U c=1,2106»10 Γα3η CHCl3: 75.206 ° U c = 1.2106
Spectre ultraviolet (MeOH, 9,8 mg/l,Amax, nm, loge) : 217,5 (4,'67); 265 (4,1 3); 286,5 (3,99); 295,5 (3,95).Ultraviolet spectrum (MeOH, 9.8 mg / l, Amax, nm, log): 217.5 (4, '67); 265 (4.1 3); 286.5 (3.99); 295.5 (3.95).
15 -115 -1
Spectre infra-rouge (KBr, cm ) : 3560; 3460; 3400; 2860; 2850; 1730; 1o50; 1610; 1500; 1455. Spectre de masse (m/e, l) : 20 958(1 7); 944 (41); 930(35.1; 871 (64); 651 (41 j; 588(41 j; 571 (53); 401(100).Infrared spectrum (KBr, cm): 3560; 3460; 3400; 2860; 2850; 1730; 1050; 1610; 1500; 1455. Mass spectrum (m / e, l): 20 958 (1 7); 944 (41); 930 (35.1; 871 (64); 651 (41d; 588 (41d; 571 (53); 401 (100).
Spectre de résonance magnétique nucléaire ( CDCl, ,ρρπι, 60MHc i : 8,1 (1H, s, Na -H); 7,6 (1H,m); 7,3 (5H,s); 7,2 (3H,m.i; 25 6,6 (1H,s,C9-H); 6,1 (1 H,s ,012-Hj; 5,87 (2H,m,C14-H + C15-H); 4,9 (1H,m, CH-) ; 4,16 (2H,q,-C00-CH,J ; 3,8 (5H,s,-OŒL); 5,56 ! 5H, s , -OCH, j ; 3,56 Γ1 H, s ,C^ 1 -!I j ; 3,74 » 5H,>* ,.\’j-CH3J ; 1,20 ί 5H,t,-CH,(ester)); 1 (6H,m,-Cl&H_ + C1h ' H _;.Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl,, ρρπι, 60MHc i: 8.1 (1H, s, Na -H); 7.6 (1H, m); 7.3 (5H, s); 7.2 (3H , mi; 6.6 (1H, s, C9-H); 6.1 (1H, s, 012-Hj; 5.87 (2H, m, C14-H + C15-H); 4.9 (1H, m, CH-); 4.16 (2H, q, -C00-CH, J; 3.8 (5H, s, -OEL); 5.56! 5H, s, -OCH, j; 3 , 56 Γ1 H, s, C ^ 1 -! I j; 3.74 »5H,> *,. \ 'J-CH3J; 1.20 ί 5H, t, -CH, (ester)); 1 (6H , m, -Cl & H_ + C1h 'H _ ;.
«j «, f \"J", f \
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