LU81960A1 - Nouveaux derives de la thienopyridine,leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

Description

SC.4eei/*G83 2.4254 ow

-A Λ-Z*~ Λ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

.........L v.....w U

du —.§ .1..9.7 9 ^30$ Monsieur le Ministre , de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ........................................

Service de la Propriété Industrielle

~h~LUXEMBOURG

* . Demande de Brevet d’invention k ____________________________________________ S' I. Requête

La......société.....dite:......RHONE-FOULENC.....INDUSTRIES.,......22.,......Avenue .................................(1)

Montaigne« 7.53.60 Paris,.....Cédex 08, France......représentée.....par................................

Monsieur.....Charles.....München......conseil......en.....brevets.....S.....Luxembourg.....................(¾ > agissant.....en.....qualité.....de mandataire............................................................................................................................................

- dépose______ ce six décembre 1900 soixante-dix-neuf......._......................................(3) à ...T.5.0.0.______heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : ' 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Nouveaux dérivés de la thlenopyridine. leur préparation et...............(4) le..s.....mé..d..ic.am.e.n.t..s.....qui......les......c.o.nt1..e.n.n.en.t..,.,..,...__________________________________________________________________________________________________ déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) :

Messieurs Daniel FARGE, .3.0.,..rue des.....Pins Sylvestres, 94320___________ (5)

Th1a1 s. France: Al a in J 0 $ SIN,14 »Parc.....de Béarn. 92210 St-Cloud...........

France; Gérard P0NSINET,16,rue Lachevardiêre, 94370 Sucv-en-Br1e,

France; ÏÏTnTel......£Π'$Τ3ΜΓ,.....39'',aven'ue.....de Ta Mp^

France................................................................................................................................................................................................................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de........Ρ.Φ..Γ.1...?._______________________________________ le .....3..Q......Ρ..?.ί.9..!?..Γ.®......!...?.7..P.

3. la description en langue........Ι..Γ..?..5.£.®..1„?„.®------------------------------------de l’invention en deux exemplaires ; 4.111............... ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.........6.....décembre.....19.7.9................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) brevets.....d*1nvent1on__________déposées en w..............France____________________________________________________________ ie .7......d.é..c..ç.m.b.r..e......19.7.8......s..q.u..$.......le......m.....7.B......3..4.4..8.3......e..t.....le......2.9......Q.c..t.o..b.r..e......1.9.79______________(8) sous le no 79 26732 „„ nom de JA.^°Ï»5Î?____________________________________________________________________», élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ______________________________________ * lia, boulevard Prince-Henri......................................................................................................................................................(10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — aveg^hjoumement de cette délivrance à_____5..1..X...............................mois.

Le ..„Æ&ûA%Mm.L_________________......

” Π. Procès-verbal de DépSt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 6 décembre 1979 15 00 Pr. le Ministre à......... heures ^conom^e National^ ^tttejrplasses Moyennes, COU ^_Ί] _ ί aL|Ä54 SC. 4661/4683

Revendlcatl·:n ' pric t i ^ê ds(s) !a .· · : " . . \ r’d) cunes; i - Bjuwitju___________________-______ ΐ t i—i2iJLLJ.aig_ui - q , sous lein° Ί& lhki3l~ Tâà&'BH/ f

BREVET D'INVENTION

NOUVEAUX DERIVES DE LA THIENOPYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS

QUI LES CONTIENNENT

RHONE-POULENC INDUSTRIES

/

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine de formule générale t •Ύΰ \ -1=Ν-Λ (I) dans laquelle A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 5 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et X et Y représentent l’un une liaison simple et l’autre un radical vinylène, à l'état de bases libres ou de sels, leurs formes (R) et (s) ainsi que leurs mélanges, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.

10 Selon l’invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d’une têtrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale : x oh2ch έ I 1 (il)

\ Λ N

Y*\/ S CS -NH-A

dans laquelle A, X et Y sont définis comme précédemment.

15 La réaction s’effectue généralement par chauffage en milieu acide.

Il est particulièrement avantageux d’opérer à une température comprise entre 65°C et la température de reflux du mélange réactionnel dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l’acide chlorhydrique, de préférence 4N à 8N· La tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (II) peut 20 être obtenue par action d’un isothiocyanate de formule générale : S - C - N - A (III) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur une hydroxyméthyltêtrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale :

X *. CH.OH

/ fr W" 25 dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment.

Généralement la réaction s’effectue dans un solvant organique tetf / qu’un alcool, par exemple l’éthanol, en opérant à une température comprise/// entre 0 et 50°C. Uy I I·· ———— -- ---------- ------- I ------— - ·— -Μ * · ·; * 2

Le produit de formule générale (IV) peut être préparé par réduction d’une carboxytétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale t

X X

/ Y \-COOH

S ] I (V) w dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment· 5 La réduction s’effectue généralement par l’hydrure double de lithium et d’aluminium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température ‘comprise entre 20^0 et la température de reflux du mélange réactionnel·

La carboxytétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale (V) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 862 695, à 10 partir de la thiényl-2 (ou thiényl-3) alanine.

Lorsque l’on utilise une thiénylalanine de forme L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).

Lorsque l’on utilise une thiénylalanine de forme D, on obtient le produit de formule générale (I) de forme (R).

15 Lorsque l’on utilise une thiénylalanine de forme DL, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (RS).

L’isothiocyanate de formule générale (III) peut être préparé selon les brevets belges 844 927 et 863 083.

Selon l’invention les produits de formule générale (I) peuvent 20 également être préparés par action d’une amine de formule générale î A - NH, (VI) ^ · dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale : OG®·** ’<7ii> dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et R^ représente un atome 25 de chlore ou un radical alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio 0 A. représente un anion.

’ 1 , /T)

Lorsque représente un atome de chlore et A^ un ion chlorure, la réaction s’effectue dans un solvant organique tel que 1’acêtonitrile, en / présence d’une base telle que la triéthylamine, à une température comprise , / entre 15 et 50°C. /// 3

Q

Lorsque R^ représente un radical alcoylthio ou benzylthio, et un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température comprise entre 15 et 50°C.

5 Le sel de formule générale (VII) dans laquelle R, représente un atome de chlore et A^ un ion chlorure peut être obtenu par action d’un agent • de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d’oxalyle sur une thiazolo thiénopyridinethione • de formule générale : (KP- dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment.

Généralement la réaction s’effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 70°G.

15 Le sel de formule générale (VII) dans laquelle R, représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A^ un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, peut être obtenu respectivement par' action d’un ester réactif de formule générale : R’ - A’ (IX) 1 1 20 dans laquelle R’^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A’ ^ représente un resta d’ester réactif tel qu’un atome d’iode ou un radical alcoxysulfonyloxy, ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule générale (VIII).

25 Généralement la réaction s'effectue en présence ou non d-'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une tençérature voisine de 20°C.

Le dérivé de la thiazolothiénopyridine de formule générale (VIII) peut Être obtenu par action du suif tare de carbone en milieu basique sur une tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale :

X . CH.-E

/W 2 30 SI (X) W" / dans laquelle X et Y ont les définitions correspondantes et E représente ux/V atome d’halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy. / ji/ 4

On opère généralement en milieu aqueux, en présence de soude, à une température voisine de 20°C.

Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus par action d’un acide minéral sur une hydroxyméthyltétrahydro-4,5,6,7 thiéno-5 pyridine de formule générale (IV) dans laquelle X et Y ont les définitions correspondantes.

Lorsque l’on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un radical hydroxysulfonyloxy, on opère généralement par action de l’acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 10 100°G, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide) en présence de dicyclohexylcarbodiimide à voie température voisine de 20eC.

Lorsque l’on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle Ξ représente un atome de brome, on opère généralement par action d’une solution aqueuse d’acide bromhydrique à 48 % à la température de reflux du 15 mélange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate.

Lorsque l’on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s’effectue généralement par action du chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l’on opère à la température de reflux du 20 mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l’état de chlorhydrate.

Les nouveaux produits selon l’invention peuvent être éventuellement transformés en sels d’addition avec les acides. Les sels d’addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des 25 éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.

Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.

30 Les nouveaux produits selon l’invention et leurs sels pharmaceuti- quement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques remarquables.

Ce sont des agents anti-virus et eertains d’entre eux sont aussi-des anal- r gésiques, anti-thermiques et anti-inflammatoires particulièrement intéressants./ 5 L’activité anti-virale s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus·

Sur des cultures cellulaires de fibroblastes humains MRC-5 infectées avec le rhinovirus humain type i B (souche R 1112), les produits 5 selon l’invention provoquent l'inhibition complète de l’effet cytopathogène et de la multiplication des virus à des concentrations comprises entre 7 à 60 pg/cm3 (concentration maximale non cyto-toxique) et 0,7 à 7 pg/cm3 (concentration minimale inhibitrice), ce qui correspond à un indice chimiothérapeutique compris entre 1 et 40.

10 L’activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 20 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL, Arch« Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).

L’activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de E. SIEGMUND

ôt 15 et coli«, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957)/à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de L.O. RANDALL et J.J. SELITTO, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiée par K.F. SWINGELE et coll.,

Proc. Soc. Exp. Biol. Med«, 137, 536 (1971).

L’activité anti-thermique se manifeste chez le rat à des doses 20 comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. LOUX et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).

Par ailleurs la toxicité aiguë des produits selon l’invention est supérieure à 900 mg/kg par voie orale chez la souris.

D'un intérêt particulier sont les produits de formule géné-25 raie (i) pour lesquels A représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou méthyl-3 isoquinolyl-5»

Parmi ces produits, plus spécialement actifs comme agents anti-rhinovirus sont les produits de formule générale :

ÙJL

30 dans laquelle A est défini comme ci-dessus, et tout particulièrement A/ les î /J/ 6 - [(pyridyl-3) imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-a] thiéno [2,3-d] pyridine -[(méthyl-3 isoquinolyl-5·) imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo C3,4-a] thiéno [2,3-d] pyridine» 5 Plus spécialement actifs, pour leur activité analgésique et antipyrétique, sont les produits de formule générale (i) dans laquelle A représente un radical pyridyl-3 ou méthyl-3 isoquinolyl-5 et parmi ceux-ci tout particulièrement les : - [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-a] 10 thiéno [2,3-d] pyridine - [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-7 tétrahydro-4,4a,5,9 thiazolo [3,4-a] thiéno [3,2-d] pyridine.

Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés soit à l’état de base, soit à l’état de sels pharmaceutiquement acceptables, 15 c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Exemple 1 -

On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 2,3 g 20 d'hydroxyméthyl-6 [(pyridyl-3) thiocarbamoyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS) dans 34 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. La solution brune obtenue est décolorée sur noir animal et filtrée. Le filtrat est alcalinisé à pH 11 avec une solution aqueuse à 15 % de carbonate de potassium et extrait avec 150 cm3 puis 3 x 100 cm3 de chlorure de méthy-25 lène. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 40°C, on obtient une huile cristallisant lentement. On dissout cette huile dans 100 cm3 d'un mélange, chauffé au reflux, d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (4-1 en volumes).

30 La solution est refroidie à +5°C pendant 20 heures. Le solide formé est filtré, lavé avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 1,3 g de / [(pyridyl-3) imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-a] thiéno [2,3-d] / pyridine -(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 145°C. /// 7 L'hydroxyméthy1-6 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl}-5 tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno{3,2~c}pyridine - (RS) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 1,69 g d'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 5 thiéno{3,2-c}pyridine - (RS) dans 60 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte,à une température voisine de 0eC, 1,36 g d'isothio-cyanato-3 pyridine en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On agite cette solution pendant 20 heures à une température voisine de 20°C, puis sépare le solide formé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec 10 sous pression réduite (25 nun de mercure ; 3,3 kpa) à 40°C et l’on obtient un solide blanc qui est réuni avec le solide isolé par filtration. On dissout ces solides dans 130 cm3 d’un mélange chauffé au reflux d’alcool isopropylique et d'oxyde d’isopropyle (1-2 en volumes), puis maintient la solution pendant 20 heures à + 5°C. Les cristaux formés sont séparés 15 par filtration, lavés avec 50 cm3 d’oxyde d’isopropyle et séchés à 20°C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa)·

On obtient ainsi 2,3 g d’hydroxyméthyl-6 [(pyridyl-3) thio-carbamoyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 186°G.

2o L'isothiocyanato-3 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 927* L'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 1,1 g d’hydrure de lithium et d’aluminium 25 dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute, sous atmosphère d’azote et par petites portions, 3,7 g de carboxy-ό tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS) > on porte la suspension obtenue au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement on ajoute goutte à goutte successivement 1,35 cm3 d'eau, 0,95 cm3 de soude 5 N et 4,35 απ3 d'eau. Les sels minéraux formés 30 sont séparés par filtration et lavés avec 5 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène ? les filtrats sont réunis et évaporés à sec sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 60°C· Le résidu est dissous dans 15 cm3 d'acétonitrile bouillant, et la solution est refroidie puis maintenue 20 heures à 5°c. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, 35 lavés avec du cyclohexane et séchés à 20°C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ? 0,013 kPa) ; on obtient ainsi 1,2 g d'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS) fondant à 110°C.

La carboxy-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS)y/ peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 862 695A/s 8

Exemple 2 -

On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 2,3 g .d'hydroxyméthyl-5 {(pyridyl-3) thiocarbamoyl}-6 té trahydro-4,5,6,7 thiéno{2,3~c} pyridine - (RS) dans 34 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. La solution brune obtenue est décolorée au noir animal et filtrée. Le 5 filtrat est alcalinisé à pH 11 avec une solution aqueuse à 15 % de carbonate de potassium et extrait avec 150 cm3 puis 3 X 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kpa) à 4Q°C, on obtient une huile 10 cristallisant lentement. On dissout cette huile dans 100 cm3 d'un mélange, chauffé au reflux,d'alcool isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (4:1 vol.). La solution est refroidie à +5°C pendant 20 heures. Le solide est filtré, lavé avec 50 cm3 d’oxyde d'isopropyle et séché à . · 60°C sous pression réduite (0,1 mm de mercure > 0>013 kPa).

15 On obtient 1,2 g de {(pyridyl-3) imino}-7 tétrahydro-4,4a,5,9 thiazolo{3,4-a} thiéno{3,2-d} pyridine - (RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 136°C.

L'hydroxyméthyl-5 {(pyridyl-3) thiocarbamoy1}-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{2,3-c} pyridine - (RS) peut être préparée de la façon 20 suivante : A une solution de 1,69 g d'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{2,3-c}pyridine - (RS) dans 60 cm3 d'éthanol absolu on ajoute goutte à goutte,à une température voisine de 0eC, 1,36 g d'isothio-cyanato-3 pyridine en solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On agite 25 cette solution pendant 20 heures à une température voisine de 20°C, puis sépare le solide par filtration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 40°C et l’on obtient un solide blanc qui est réuni avec le solide isolé par filtration. On dissout ces solides dans 150 cm3 d’un mélange,chauffé au reflux, d'alcool 30 isopropylique et d'oxyde d'isopropyle (1:2 vol.), puis maintient la solution pendant 20 heures à +5°C. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés à 20°C sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa).

On obtient ainsi 2,3 g d'hydroxyméthyl-5 {(pyridyl-3) thio- / 35 carbarooyl}-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{2,3-c} pyridine - (RS) sous former / de cristaux blancs fondant à 165°C. / 7/ 9 L'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine -(RS) peut être préparée de la façon suivante : A 25»6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 3000 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute, au voisinage de 20°G, par petites 5 fractions et sous atmosphère d'argon, 98,5 g de chlorhydrate de carboxy-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine -(RS)· On chauffe ensuite la » suspension à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement dans un bain de glace, on ajoute successivement 30 cm3 d'eau, 22»5 cm3 de solution de soude 0,6 N et 87 cm3 d'eau.

10 On filtre l'insoluble puis le lave avec 5 fois 400 cm3 de chlorure de méthylène.

Le filtrat et les lavages sont réunis et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure 5 4 kPa) à 50°G, on obtient un solide jaune pâle.

15 On dissout ce solide dans 200 cm3 de mélange oxyde d'isopropyle- éthanol (1-1 en volumes), décolore au noir et filtre la solution. Le filtrat est refroidi dans un bain de glace et les cristaux formés sont séparés par filtration.

Après lavage à l'oxyde d'isopropyle puis séchage sous pression 20 réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa) à 50°C on isole 31,4 g d'hydroxy-méthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine -(RS) sous forme de cristaux jaune très pale fondant à 157-158°C-

Le chlorhydrate de carboxy-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine -(RS) peut être préparé selon le brevet belge 862 695· 25 Exemple 3 -

On chauffe à 100°C une suspension de 6,7 g d'hydroxyméthyl-6 {(isoquinolyl-5) thiocarbamoyl}-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{3,2-c} pyridine - (RS) dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. On maintient cette température pendant 30 minutes. La solution brune obtenue est refroidie 30 puis alcalinisée à pH 10 avec de la soude ION et extraite avec trois fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec trois fois 150 cm3 d'eau puis séchés sur du sulfate de sodium. Après filtration et concentration sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3-kP·a) à 40°C on obtient 8 g d'un résidu brun que l'on puri- / 35 fie par chromatographie sur 200 g de silice contenus dans une colonne /y 10 de 3,5 cm de diamètre en éluant avec 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes) puis 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3.

• 5 Les fractions 11 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (25 mm de mercure } 3,3 kPa) à 40°C. Le résidu est cristallisé dans 300 an3 d'acétonitrile. On obtient 4,7 g d'[(isoquinolyl-5)-imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-a] thiéno [2,3-d] pyridine -(RS) fondant à 198°G.

10 L'hydroxyméthyl-6 (isoquinolyl-5 thiocarbamoyl)-5 tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 4,3 g d'hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS) dans 55 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 15 5,1 g d'isothiocyanato-5 isoquinoléine· Après 48 heures à une température, voisine de 20°C les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séchés à 40°G sous pression réduite (0,1 mm de mercure J 0,013 kpa).ûn obtient ainsi 6,7 g d'hydroxyméthyl-6 (isoquinolyl-5 thiocarbamoyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyri-20 dîne -(RS) fondant à 185°C.

L'isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 927·

Exemple 4 -

On chauffe à reflux pendant 1 heure 1/2 une suspension de 21 g 25 d'hydroxyméthyl-5 [(isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine -(RS)dans 220 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N.

La solution brune obtenue est refroidie, décolorée au noir animal et filtrée. Le filtrat est alcalinisé à pH 11 par une solution aqueuse à 15 % de carbonate de potassium et extrait avec 300 cm3 puis 3 fois 200 cm3 / - 30 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis et séchés// / 11 sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercure j 3,3 kPa) à 40°C, on obtient un solide jaune pâle. Ce solide est dissous dans 800 cm3 d1isopropanol bouillant ; la solution est refroidie pendant 20 heures 5 à +5°C, Le solide est filtré puis repris dans 500 cm3 d'isopropanol bouillant ; la solution est refroidie pendant 20 heures à + 5°C, Le solide est filtré, lavé avec 2 x 50 cm3 d’oxyde d’isopropyle et séché à 60eG sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kpa)· ‘ On obtient ainsi 13,9 g d’[(isoquinolyl-5) imino]-7 tétra- 10 hydro-4,4a,5,9 thiazolo [3,4-a] thiéno [3,2-d] pyridine -(RS) sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 171°C.

L'hydroxyméthyl-5 {(isoquinolyl-5) thiocarbamoyl}-6 tétra-hydro-4,5,6,7 thiéno{2,3-c}pyridine - (RS) peut être préparée de la façon suivante : 15 A une solution de 1,0 g d'hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{2,3-c}pyridine - (RS) dans 7,5 cm3 d'éthanol absolu- on ajoute, goutte à goutte à une température voisine de 0°C, 1,2 g d'isothiocya-nato-5 isoquinoléine en solution dans 32,5 cm3 d'éthanol absolu. Après 20 heures à une température voisine de 20°C, les cristaux blancs obtenus sont 20 séparés par filtration, lavés avec 50 cm3 d’oxyde d'isopropyle puis séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure; 0,013 kPa^à 20°C, On obtient 2,1 g d’un solide qui est dissous dans 30 cm3 d'un mélange, chauffé au reflux, d.’éthanol et d’oxyde d’isopropyle' (1:9 en volumes)-,-La solution est maintenue pendant 20 heures à +5°C puis le solide est filtré et séché à 25 60°G sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa).

On obtient ainsi 1,7 g d'hydroxyméthyl-5 {(isoquinolyl-5) thiocarbamoyl}-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno{2,3-c} pyridine - (RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 145°C avec décomposition.

Exemple 5 - 30 On porte à 100°C une suspension de 6,8 g d’hydroxyméthyl-6 [(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine -(RS) dans 70 cm3 d’acide chlorhydrique 6 N 5 On maintient cette^CT^é^/ 12 rature pendant 30 minutes, la solution brime obtenue est refroidie puis alca- linisée à pH 10 avec de la soude 10 N, et extraite avec trois fois 150 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec trois « fois 150 cm3 d’eau puis séchés sur du sulfate de sodium. Après filtration et 5 concentration à sec du filtrat sous pression réduite (25 mm de mercurer 3,3 kPa) à 40flC, on obtient 7,3 g d’un résidu brun que l’on purifie par chromatographie sur 200 g de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre, en éluant avec 500 cm3 d’un mélange chlorure de méthylène-méthanol (49-1 en* volumes) puis 500 cm3 d’un mélange chlorure de méthylène-méthanol (48-2 en volumes), en 10 recueillant des fractions de 125 cm3 .

les fractions 2 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40°C ; le résidu est dissous dans 100 cm3 d’isopendant propanol bouillant : la solution est refroidie puis maintenue/2Q heures-à 5°C.· ,

Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec trois fois 15 cm3 15 d’isopropanol et séchés à 60°C sous pression réduite (0,1 mm de mercure £ 0,013 kPa). On obtient ainài 4,1 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-a] thiéno [2,3-d] pyridine-(RS) fondant à 159°C.

l’hydroxyméthyl-6 [(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-ÎBS) peut être préparée de la façon 20 suivante : A une solution de 3,4 g d’hydroxyméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-(RS) dans 55 cm3 d’éthanol absolu, on ajoute 5,1 g d’isothiocyanato-5 méthyl'-3 i so quinoléine. Après 15 heures à une température voisine de 20°G, les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à Zß l’oxyde d’isopropyle puis séchés à 60°G sous pression réduite (0,1 mm de mercure; 0,013 kPa).0n obtient ainsi 6,9 g d’hydroxyméthyl-6 [(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine-(RS) fondant à 190°C.

L’isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine peut être préparée selon/ la méthode décrite dans le brevet belge 863 083. /j / / 13

Exemple 6 -

On chauffe à reflux pendant 2 heures 17 g d'hydroxyméthyl-5 C(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno £2,3-c] pyridine -(RS) en suspension dans 170 cm3 d’acide chlorhydrique 6 N. Le 5 produit passe progressivement en solution. La solution jaune pile obtenue est refroidie dans un bain de glace puis alcalinisée à pH 12 avec une solution aqueuse à 15 % de carbonate de potassium, et extraite avec 500 cm3 puis 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène.

* Les extraits organiques sont rassemblés, lavés avec 100 cm3 10 d'eau puis séchés sur sulfate de sodium.

Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (30 mm de mercure î 4 kPa) à 40°C, on obtient une huile peu colorée cristallisant lentement.

On dissout cette huile dans 250 cm3 d’isopropanol bouillant puis 15 refroidit la solution au voisinage de 5°G pendant 20 heures. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à 1’isopropanol puis séchés à 50°G sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa). On obtient 12 g de [(méthyl-3 iso-quinolyl-5) imino]-7 tétrahydro-4,4a,5,9 thiazolo Ü3,4-a] thiéno E3,2-d] pyridine-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 159°G.

20 L’hydroxyméthyl-5 E(méthyl-3 isoquinolyl-5) thiocarbamoyl]-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno Î2,3-c] pyridine -(RS) peut être préparée de la façon suivante : A une solution de 8,45 g d’hydroxyméthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridine -(RS) dans 200 cm3 d’éthanol absolu on ajoute, 25 goutte à goutte, à une température voisine de 0°G, 10 g d’isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine en solution dans 200 cm3 d’éthanol absolu.

Après dix minutes d’agitation à 0°G, il se forme un abondant précipité blanc.

On agite pendant 20 heures à 20°C puis sépare le solide par 30 filtration.

Les cristaux sont lavés à l'oxyde d'isopropyle puis séchés à 40°C sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa).

On obtient ainsi 17 g d'hydroxyméthyl-5 E(méthyl-3 isoquinolyl-5)/ thiocarbamoyl]-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno E2,3-c] pyridine -(RS) fondant/y 35 avec décomposition à 145°C. /// 1.

*« 14

Les compositions pharmaceutiques constituées par au moins un dérivé de formule générale (i), sous forme de base ou de sel pharmaceu-tiquement acceptable, en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un • 5 autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie intranasale, orale, rectale, parentérale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (notamment dans des capsules de gélatine)ou des granulés. Dans ces compositions, le 10 produit actif selon l’invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale peuvent 15 être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l’huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

20 Les compositions selon l’invention pour administration intra- nasale ou parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales (en particulier l’huile d’olive, d'amande ou de coco) , et les esters 25 organiques injectables (par exemple l'oléate d'éthyle). Ces compositions » peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouil lants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage ou par 30 addition d'un agent conservateur. Elles peuvent également être présentées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment*/ de l’emploi dans un milieu stérile injectable.

. 15

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.

Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades.

5 Les compositions-selon l’invention sont particulièrement ’ utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-virale et éventuel lement anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrétique. Elles sont notamment indiquées pour le traitement des affections virales des voies respiratoires et éventuellement des maladies inflammatoires (spondylarthrite

T

10 ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aigues et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux) et des états fébriles.

En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet 15 recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 100 et 2000 mg par jour par un adulte par voie orale. Elles peuvent atteindre 100 mg par jour par voie nasale (gouttes ou nébulisations).

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu’il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de 20 tous autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention.

Exemple A - • On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés 25 à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante : - [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-a] thiéno C2,3-d] pyridine-(RS) ·«· 0,100 g - amidon ·«· 0,110 g - silice précipitée ··· 0,035 g 30 - stéarate de magnésium ·«· 0,005 g c

Exemple B

On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la compositions suivante : - C(pyridyl-3)imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 35 thiazolo [3,4-a] thiéno [2,3-dJ pyridine-(B s) ··· 0,100 g - amidon «·« 0,110 g - silice précipitée ··· 0,035 g / - stéarate de magnésium ··· 0,005 Wy/ — - --- --- ---- - - - ! ----— ~-— —--- . I ι· ------------------ -------- ' » 16

Exemple G -

On prépare une solution huileuse à 1 % pour administration par voie intranasale en dissolvant 1 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5)imino]-6 tétrahydro-4,8,8a,9 thiazolo [3,4-a] thiéno Î2,3-d] pyridine-(RS) dans 5 100 cm3 d’huile d’olive à 40-50°C et en filtrant la solution obtenue sur filtre Millipore. Pour l’emploi, la solution est appliquée sur la_/ muqueuse nasale à l’aide d’un compte gouttes. //

Claims (4)

1. Un nouveau dérivé de la thiénopyridine, caractérisé en ce qu’il répond à la formule générale : /fÜ \/ν/= S'A 5 dans laquelle a représente un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et X et Y représentent l'un une liaison simple, et l'autre un radical vinylène, à l'état de base libre ou de sels d'addition avec les acides, ses formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges. 10

2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise en milieu acide une tétrahydro-4,5,6,7 thiénopyridine de formule générale : X λ CH„0H /fr \ A Λ Xy V nCS-NH-A dans laquelle A, X et Y sont définis selon la revendication 1, ou en 15 ce que l'on fait agir une amine de formule générale : ; A - NH2 dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale : /fÛ e 20 dans laquelle X et Y sont définis selon la revendication 1 , R^ représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A^^ représente un / anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition / avec un acide. » 18

3. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale ·. A - NH2 * dans laquelle A est défini selon la revendication 1 sur un sel de formule 5 générale : vQP-s> ’ a® dans laquelle X et Y sont définis selon la revendication 1 , représente un atome de chlore et A.® représente un ion chlorure,«, ou bien R ** 1 représente un radical alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou 10 benzylthio et A® représente un ion iodure, sulfate, tltrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.

4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée par au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou 15 plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Oessins : —— planches X%... pages dont -......— page de garde _ X b.......pages de description ..........X......poqos c'a revendications ♦ /.......obligé descriptif Luxembourg, le k dMj/xcßxx Le nnapd^taire ; '^-^ÔiarÎes München