LU81679A1 - 3,4-DIHYDROXYCIMALDEHYDE DERIVATIVE, THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
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Description
- 5 - 3,4-Dihydroxyzimtaldehydderivat, deseen Herstellung and Arzneimittel- 5 - 3,4-Dihydroxycinnamaldehyde derivative, its manufacture and pharmaceuticals
Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel !The invention relates to the compound of the formula!
Η v L JL i ..CH,OHΗ v L JL i ..CH, OH
r' 0 CHo0H Ir '0 CHo0H I
( c oier T(c oier T
/\ ^oh/ \ ^ oh
0 = C H0 = C H
und deren Salze. Diese Verbindung vird "Americanin" genannt.and their salts. This connection is called "American".
5 Diese Verbindung hat eine überraschend günstige antihepatotoxische Wirksamkeit, die eine willkommene Ergänzung des WirkungsSpektrums i der bekannten Lebermittel darstellt.5 This compound has a surprisingly favorable anti-hepatotoxic activity, which is a welcome addition to the spectrum of activity i of the known liver drugs.
Man erhält diese neue Verbindung z. B. durch Extraktion und Fraktionierung aus Früchten der Phytolacca-Arten, insbesondere 10 der Phytolacca americana L., indem man fein vermahlene getrocknete Früchte von Phytolacca americana L. nach einer Behandlung mit Petroläther mit Aceton extrahiert, die Bückstände des eingedampften Extrakts mit Chloroform reinigt und in n-Butanol auflöst, die n-Butanol-Lösung mit Wasser reinigt, eindampft und 15 den Rückstand in Aceton auflöst, die Aceton-Lösung über / 7 - 6 - r • Sephadex LH 20 mit Aceton als Elutionsmittel in einer Säule chromatographiert, die pharmakologisch virksaaen Fraktionen vereinigt und eindampft und den Rückstand aus Methanol tm- kristallisiert.You get this new connection z. B. by extraction and fractionation from fruits of the Phytolacca species, in particular 10 of the Phytolacca americana L., by extracting finely ground dried fruits of Phytolacca americana L. after treatment with petroleum ether with acetone, cleaning the residues of the evaporated extract with chloroform and dissolves in n-butanol, the n-butanol solution is purified with water, evaporated and 15 the residue is dissolved in acetone, the acetone solution is chromatographed on / 7 - 6 - r • Sephadex LH 20 with acetone as eluent in a column which pharmacologically virksaaen fractions combined and evaporated and the residue tm-crystallized from methanol.
5 Vorzugsweise verfährt man dabei so, daß man a) fein vermahlene, getrocknete Früchte von Phytolacca americana L. dreimal 0,5 bis 1,5 Stunden, bevorzugt 1 Stunde, mit jeweils der 2,5 bis 4,5-fachen, vorzugsweise der 3,5-fachen Gewichtsmenge Petroläther (Siede-I > 10 bereich 60 - 70 °C) bei .45 bis 55 °C, bevorzugt 50 °C, unter starkem Rühren extrahierend behandelt, b) die so vorbehandelte Droge dreimal 0,5 bis 1,5 Stunden, bevorzugt 1 Stunde, mit jeweile der 2,5 bis 4,5-fachen, vorzugsweise 3»5-fachen Gevichtsmenge Aceton bei 45 bis 15 55 °C, bevorzugt 50 °C, unter starkem Rühren extrahiert, c) den Aceton-Extrakt bei 35 bis 45 °C, bevorzugt 40 °C, im Vakuum bei 5 - 50, vorzugsweise 20 mbar eindampft, d) den erhaltenen Rückstand zweimal mit je l/4 bis l/2, bevorzugt l/3 Chloroform bezogen auf das Gewicht der 20 ursprünglichen Droge ausrührt und filtriert, e) den zurückbleibenden Feststoff im Verhältnis 1:10 bie ( 1:14, bevorzugt 1:12, in n-Butanol auflöst, f) die n-Butanol-Lösung 3 bis 5mal, bevorzugt 4mal, gegen l/3 bis 2/3, bevorzugt die halbe Volumenmenge 25 Vasser ausschüttelt, g) die n-Butanol-Phase bei 35 bis 45 °C, bevorzugt 40 °C, im Vakuum bei 5 - 50, vorzugsweise 20 mbar eindampft, h) den Rückstand in der 0,05 bis 0,15-fachen, vorzugsweise der 0,10-fachen Menge Aceton, bezogen auf das Gewicht 30 der ursprünglichen Droge, auflöst und filtriert, ß . / ^ l5 The procedure is preferably such that a) finely ground, dried fruits of Phytolacca americana L. are three times 0.5 to 1.5 hours, preferably 1 hour, each 2.5 to 4.5 times, preferably the 3.5 times the amount by weight of petroleum ether (boiling point> 10 in the range 60-70 ° C.) at .45 to 55 ° C., preferably 50 ° C., with strong stirring, b) the drug pretreated in this way is treated 0.5 to 0.5 times 1.5 hours, preferably 1 hour, each with 2.5 to 4.5 times, preferably 3 to 5 times the amount by weight of acetone at 45 to 15 55 ° C., preferably 50 ° C., extracted with vigorous stirring, c) evaporate the acetone extract at 35 to 45 ° C, preferably 40 ° C, in vacuo at 5-50, preferably 20 mbar, d) the residue obtained is obtained twice with 1/4 to 1/2, preferably 1/3 chloroform to the weight of the original 20 drug and filtered, e) the remaining solid in a ratio of 1:10 bie (1:14, preferably 1:12, in n-butanol, f) the n-butanol solution 3 to Shake 5 times, preferably 4 times, against 1/3 to 2/3, preferably half the volume of 25 water, g) the n-butanol phase at 35 to 45 ° C., preferably 40 ° C., in vacuo at 5-50, preferably Evaporates 20 mbar, h) the residue is dissolved in 0.05 to 0.15 times, preferably 0.10 times the amount of acetone, based on the weight of the original drug, and filtered,. / ^ l
JJ
- 7 - i) die Aceton-Lösung über Sephadex LH 20 unter Verwendung von Aceton als Elutionsmittel an einer Säule chromatographiert, j) die erhaltenen pharmakologisch wirksamen Fraktionen 5 vereinigt und hei 35 his 45 °C, bevorzugt 40 °C, im Vakuum bei 5 - 50, vorzugsweise 20 mbar eindampft, k) und den daraus resultierenden Rückstand aus Methanol umkristallisiert.- 7 - i) the acetone solution is chromatographed on Sephadex LH 20 using acetone as eluent on a column, j) the resulting pharmacologically active fractions 5 are combined and are heated to 35 to 45 ° C., preferably 40 ° C., in vacuo at 5 - 50, preferably 20 mbar evaporates, k) and the resulting residue is recrystallized from methanol.
^Dae so erhaltene Produkt ist ein hellgelber kristalliner ‘ 10 Stofi mit folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt 246-7 °C^ The product thus obtained is a light yellow crystalline ’10 substance with the following properties: melting point 246-7 ° C.
,-v » unter Zersetzung, Summenformel C^gH^gOg, Molmasse 328,, -v »with decomposition, molecular formula C ^ gH ^ gOg, molar mass 328,
Elementaranalyse C 64,98 ¢, H 4,98 ¢, 0 28,3 Rf-Vert 0,17 bei Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kiegelgel-60-Fertigplatten Merck und Chloroform/ 15 Aceton/Ameisensäure 9/2/1 (V/V/7) als Fließmittelsystem, praktisch unlöslich in Wasser, Chloroform, Benzol und Petroläther, löslich in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Aceton, optisches Drehungsvermögen Mi7 von + 23,7° sowie IR-Absorptionen bei Λ ** 4 20 3200 cm (-0H), l650 ein ( e6,ß-ungesätt. C = 0), l6l0 cm-1 ( = CC ) und 1580, 1510 sowie 1450 cm-1 (aromat. System).Elemental analysis C 64.98 ¢, H 4.98 ¢, 0 28.3 Rf-Vert 0.17 in thin-layer chromatography using Kiegelgel-60 plates Merck and chloroform / 15 acetone / formic acid 9/2/1 (V / V / 7) as a flow agent system, practically insoluble in water, chloroform, benzene and petroleum ether, soluble in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and acetone, optical rotation Mi7 of + 23.7 ° and IR absorption at Λ ** 4 20 3200 cm (-0H), 1650 a (e6, ß-unsaturated C = 0), 1610 cm-1 (= CC) and 1580, 1510 and 1450 cm-1 (aromatic system).
( :(:
Das IR- und Massenspektrum des Produkts ist in Fig. 1 und 2 viedergegeben.The IR and mass spectrum of the product is shown in Figs. 1 and 2.
lUlU
LL
- 8 - i- 8 - i
Diese neue Verbindung kann auch folgender Weise erhalten werden, daß man 3» 4-Dihydroxyzimtaldeh.yd und 3» 4-Dihydroxy-zimtalkohol mittels oxydative Addition dimerisiert.This new compound can also be obtained in the following way, that 3 »4-dihydroxycinnamaldehyde and 3» 4-dihydroxycinnamyl alcohol are dimerized by means of oxidative addition.
Vorzugsveise verfährt man dabei so, 'daß man aquimolare 5 Mengen von 3i4-Dihydroxyzimtaldehyd und 3»4-Dihydroxyzimt-alkohol in der 5-fachen Menge der Gesamtreagenzien eines Lösungsmittels vie Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aceton bei 15 bis 30, vorzugsveise 23 °C vährend 1,5 bis 3» vorzugsveise 2 Stunden, unter Einwirkung von Silberoxyd 10 im Verhältnis von 0,5 bis 0,6 insbesondere 0,55 Mol pro i ‘ Mol Gesamtreagenzien, reagieren läßt, die filtrierte Beaktions- ‘ losung zur Trockne bringt und den Eückstand säulenchromato graphisch abtrennt.The procedure is preferably such that 'equimolar 5 amounts of 3i4-dihydroxycinnamaldehyde and 3' 4-dihydroxycinnamon alcohol in 5 times the amount of the total reagents of a solvent such as benzene, dioxane, tetrahydrofuran or acetone at 15 to 30, preferably 23 ° C can react for 1.5 to 3 »preferably 2 hours, under the action of silver oxide 10 in a ratio of 0.5 to 0.6, in particular 0.55 mol, per 1 mol of total reagents, which brings the filtered reaction solution to dryness and the residue is separated off by column chromatography.
Das hierzu synthetisch erhaltenen Produkt veist die gleichen 15 Charakteristika vie das durch Isolierung aus der Phytolacca- ✓The product obtained synthetically for this has the same 15 characteristics as that obtained by isolation from the phytolacca
Arten gewonnene Produkt auf.Types of product obtained.
Diese neue Verbindung kann außerdem auf folgende Weise erhalten werden, daß man 3»4-Dihydroxyzimtaldehyd mit Allylbrenzcatechin in einem organischen Lösungsmittel mittels 20 oxydativer Addition reagieren läßt, das erhaltenen Zwischenprodukt acetyliert, säulenchromatographisch trennt, den ( Methylsubstituenten in der Benzodioxangruppe zu Alkoholfunktion oxydiert und die erhaltene Verbindung mit einem schwachen Alkali verseift, 25 Vorzugsveise verfährt man dahei so, daß man äquimolere Mengen von 3»4-Dihydroxyzimtaldehyd und Allylbrenzcatechin in der 5-fachen Menge der Gesamtreagenzien eines Lösungsmittels vie / - 9 -This new compound can also be obtained in the following manner by reacting 3 '4-dihydroxycinnamaldehyde with allyl catechol in an organic solvent by means of oxidative addition, acetylating the resulting intermediate, separating it by column chromatography, oxidizing the (methyl substituent in the benzodioxane group to the alcohol function and The compound obtained is saponified with a weak alkali, 25 preferred procedures are carried out in such a way that equimolar amounts of 3 »4-dihydroxycinnamaldehyde and allyl catechol are added in 5 times the amount of the total reagents of a solvent vie / - 9 -
Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aceton hei 15 Dis 50° 0» vorzugsweise 25° C, während 1,5 his 3» vorzugsweise 2 Stunden, unter Einwirkung von Silheroxyd im Verhältnis von 0,5 his.0,6, insbesondere 0,55 Mol pro Mol Gesamtreagenzien, reagieren läßt, 5 das gewonnene Produkt in bekannter Veise acetylier.t, säulenchromatographisch isoliert und anschließend den Methylsubstituenten an der Benzodioxangruppe zu Alkoholfunktion in bekannter Veise oxydiert.Benzene, dioxane, tetrahydrofuran or acetone hot 15 dis 50 ° 0 "preferably 25 ° C, during 1.5 to 3" preferably 2 hours, under the action of silheroxide in a ratio of 0.5 to 0.6, especially 0.55 Mol per mole of total reagents, can react, 5 the product obtained acetylated in known Veise, isolated by column chromatography and then oxidizing the methyl substituent on the benzodioxane group to alcohol function in known Veise.
Das hierzu synthetisch erhaltene Produkt weist die gleichen 10 Charakteristika wie das durch Isolierung aus den Phytolacca-Arten gewonnene Produkt auf.The product obtained synthetically for this has the same 10 characteristics as the product obtained by isolation from the Phytolacca species.
( 0 ^J§X0H + W0H - 2 V^^OH 'HK in Benzol(0 ^ J§X0H + W0H - 2 V ^^ OH 'HK in benzene
v Q μ mit Spur CHjOHv Q μ with trace CHjOH
H Allylhrenzcatechin 3,4-Dihydroxyzimtaldehyd 0 v.·’ ^^3 Γ/^νΤ j Oxydation -*H Allylhrenzcatechin 3,4-Dihydroxyzimtaldehyd 0 v. · ’^^ 3 Γ / ^ νΤ j Oxidation - *
Nach Acetylierung und präparat, S.C, isolierbar ov-CH2ohAfter acetylation and preparation, S.C, isolable ov-CH2oh
> 0 toT> 0 toT
Ajnericapin / - 10 -Ajnericapin / - 10 -
Eine erste Strukiuraufklärung der erfindungsgemäßen Verbindung hat folgende Formel ergehen! jV” tr JL JL JL ___,ch2oh ^c>-v\h2oH hrv„« C oder UQf • 0=C/XH ^A first structure elucidation of the compound according to the invention has the following formula! jV ”tr JL JL JL ___, ch2oh ^ c> -v \ h2oH hrv„ «C or UQf • 0 = C / XH ^
Diese Verbindung wird "Americanin" genannt.This connection is called "American".
Diese Substanz kann auf übliche Weise in ihre physiologisch 5 verträglichen Salze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete schwach-basische Agenzien sind beispielsweise Alkali- und Alkalihydrogencarbonate und Amine wie Tri-äthanolamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Aminozucker usv.This substance can be converted into its physiologically tolerable salts in the usual way. Weakly basic agents suitable for salt formation are, for example, alkali and alkali hydrogen carbonates and amines such as triethanolamine, trimethylamine, triethylamine, aminosugar, etc.
[ Das erfindungsgemäße Produkt kann sowohl als Eoheitrakt als 10 auch als kristallines Produkt für medizinische Zwecke als[The product according to the invention can be used both as a unit tract and as a crystalline product for medical purposes
Lebertherapeutikum verwendet werden. Es kann in verschiedenen pharmazentischen Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Dragees, Zäpfchen oder als flüssiges Präparat oral, anal oder parenteral znr Anwendung kommen. Die Dumandosis liegt bei 15 200 - 450 mg/Tag, je nach Schwere des Falles.Liver therapy can be used. It can be used in various pharmaceutical forms such as tablets, capsules, granules, coated tablets, suppositories or as a liquid preparation orally, anal or parenterally. The dose of dumand is 15 200 - 450 mg / day, depending on the severity of the case.
.U- · - 11 -.U- · - 11 -
Bei dem Beechriebenen Wirkstoff Americanin sovie dessen Salze vnrde überraschenderweise "bei tierexperimentellen Untersuchungen eine ausgeprägte Schutzwirkung gegen leberschädigende Einflüsse gefunden. Americanin entfaltet einen besonders starken protek-5 tiven und stabilisierenden Effekt auf die zellulären und intrazellulären Biomembranen, insbesondere auf die Leberzellen, d. h. eine starke Leberschutzvirkung und kann daher beispielsweise bei der Behandlung von Lebererkrankungen Verwendung finden.In the described active ingredient Americanin and its salts, surprisingly "in animal experiments, a pronounced protective effect against liver-damaging influences was found. Americanin has a particularly strong protective and stabilizing effect on the cellular and intracellular biomembranes, particularly on the liver cells, ie a strong liver protection effect and can therefore be used, for example, in the treatment of liver diseases.
Zum Nachweis der antihepatotoxischen Wirksamkeit des erfindungs-10 gemäßen Produkts wurden weibliche Mäuse mit dem Lebergift ' * Phalloidin (3 mg/kg; i.p.) geschädigt (Kontrolltiere) und dieTo demonstrate the antihepatotoxic activity of the product according to the invention, female mice were damaged with the liver poison '* phalloidin (3 mg / kg; i.p.) (control animals) and the
Testtiere zusätzlich mit Americanin behandelt.Test animals additionally treated with Americanin.
Das Americanin wurde in DMSO + Polyäthylenglykol (lsl) gelöst, i.v. verabreicht, und zwar in Bosen von 50 hzw. 100 mg/kg eine 15 Stunde vor der Phalloidin-Injektion.The Americanin was dissolved in DMSO + polyethylene glycol (lsl), i.v. administered, namely in batches of 50 hzw. 100 mg / kg 15 hours before the phalloidin injection.
ErgebnisiResulti
Von den mit Phalloidin vergifteten Mäusen starben 85 während die Tadesrate durch Behandlung mit 50 hzw. 100 mg/kg Americanin auf 60 hzw. 30 /£ gesenkt werden konnte (Beobachtungszeitraum: ^ 20 7 Tage; Anzahl: 20 Tiere je Gruppe).Of the mice poisoned with phalloidin, 85 died while the tades rate by treatment with 50 hzw. 100 mg / kg Americanin to 60 hzw. 30 / £ could be reduced (observation period: ^ 20 7 days; number: 20 animals per group).
Die Toxizität (i.v.) des erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffes wurde hei männlichen hzw. weiblichen Mäusen geprüft. Dabei wurden Werte von 820 mg/^tg (für männliche Mäuse) bzw. 800 mg/kg (für weibliche Mäuse) gefunden.The toxicity (i.v.) of the new active ingredient according to the invention was hei male hzw. female mice examined. Values of 820 mg / ^ tg (for male mice) and 800 mg / kg (for female mice) were found.
25 Nachfolgend wird die Herstellung des erfindungsgemäßen Produkts an H&nd eines erläuternden Beispiels beschrieben:25 The production of the product according to the invention is described below using an explanatory example:
LL
Ix - 12 -Ix - 12 -
Beispiel 1 100 kg fein vermahlene, getrocknete Fruchte von Phytolacca americana L. verden mit Hilfe eines Ultra-Turrax-Gerätes dreimal je 1 Std. lang mit 400 1 Petroläther (Siedehereich 5 60 - 70 °C) hei 50 °C extrahiert. Die so vorbehandelteEXAMPLE 1 100 kg of finely ground, dried fruits of Phytolacca americana L. are extracted three times for 1 hour each with 400 l of petroleum ether (boiling range 5 60-70 ° C.) at 50 ° C. using an Ultra-Turrax device. The one so pretreated
Droge vird dann dreimal einer 1-stündigen Turrax-Extraktion mit je 400 1 Aceton bei 50 °C unterworfen. -Die vereinigten Aceton-Extrakte -werden bei 40 °C im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand vird anschließend zweimal mit je 50 1 10 Chloroform ausgerührt. Die Mischung vird filtriert und der ^ zurückbleibende Feststoff im Verhältnis 1:12 in n-Butanol gelöst. Die n-Bntanol-Lösung wird viermal mit der halben Volumenmenge Wasser ausgeschüttelt. Danach wird die Butanol-Phase bei 40 °C im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 15 10 1 Aceton gelöst. Nach Abtrennung der nicht gelösten Anteile vird die Lösnng über Sephadex LH 20 unter Verwendung von Aceton als Elutionsmittel in einer Säule chromaiographiert.The drug is then subjected three times to a 1-hour Turrax extraction with 400 l of acetone each at 50 ° C. The combined acetone extracts are evaporated in vacuo at 40 ° C. The residue obtained is then stirred twice with 50 1 10 chloroform. The mixture is filtered and the residual solid dissolved in 1:12 in n-butanol. The n-bntanol solution is shaken out four times with half the volume of water. The butanol phase is then evaporated in vacuo at 40 ° C. and the residue is dissolved in 15 10 1 acetone. After the undissolved portions have been separated off, the solution is chromaiographed on Sephadex LH 20 using acetone as eluent in a column.
Die den Wirkstoff enthaltenden Fraktionen verden vereinigt und hei 40 °C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand vird ans 20 Methanol umkristallisiert.The fractions containing the active ingredient are combined and evaporated at 40 ° C. in vacuo. The residue is recrystallized from methanol.
AIb Endprodukt vird eine Substanz mit folgenden chemischen und physikalischen Parametern erhalten:The end product is a substance with the following chemical and physical parameters:
Aussehen: hellgelber mikrokristalliner Feststoff Löslichkeit; löslich in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid 25 Tetrahydrofuran, Dioxan und Aceton, gering löslich in Methanol, Äthanol und Butanol, praktisch unlöslich in Waeser, Chloroform, Benzol und PetrolätherAppearance: light yellow microcrystalline solid solubility; soluble in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide 25 tetrahydrofuran, dioxane and acetone, slightly soluble in methanol, ethanol and butanol, practically insoluble in water, chloroform, benzene and petroleum ether
Schmelzpunkt: 246 - 7 °C (Zersetzung) ' /_ - 13 - Sïumnenf ornel t ^18^10^6Melting point: 246 - 7 ° C (decomposition) '/ _ - 13 - Sïumnenf ornel t ^ 18 ^ 10 ^ 6
Molmasse: 328Molar mass: 328
Elementaranalyse : C 64,98 (ber. 65,85) H 4,98 (ber. 4,9l) 4 0 28,3 (ber. 29,24)Elemental analysis: C 64.98 (calc. 65.85) H 4.98 (calc. 4.9l) 4 0 28.3 (calc. 29.24)
Dunnschichtchromatographie:Thin layer chromatography:
Kieselgel-Fertigplatten (Merck)Ready-made silica gel plates (Merck)
Fließmittelr Chloroform, Aceton, Ameisensäure 9/2/l (V/V/V) Entwicklung: unter Kammersattigung 10 Detektion: Sprühreagens 2,4-Dinitrophenylhydrazin/Schwefelsäure (l g 2,4-Dinitrophenylhydrazin in 2 ml konz. Schwefelsäure aufgeschlammt und mit Methanol auf 100 ml aufgefüllt)Eluent: chloroform, acetone, formic acid 9/2 / l (V / V / V) development: under chamber saturation 10 detection: spray reagent 2,4-dinitrophenylhydrazine / sulfuric acid (lg 2,4-dinitrophenylhydrazine in 2 ml concentrated sulfuric acid and slurried with methanol made up to 100 ml)
Nach dem Besprühen der Platte wird 20 Minuten auf 15 120 °C erwärmt. Die Substanz erscheint als intensiv gelbe Zone auf hellgelbem Grund.After spraying the plate, it is heated to 15 120 ° C. for 20 minutes. The substance appears as an intense yellow zone on a light yellow background.
Ef-Vert: 0,17Ef-Vert: 0.17
Das IR-Spektrum und Massenspektrum wird in den angefügten Figuren 1 und 2 viedergegeben.The IR spectrum and mass spectrum are shown in the attached Figures 1 and 2.
/ /i - 14 - r './ / i - 14 - r '.
Galenische Beispiele:Galenic examples:
Her st e 1 lung_y°n_Tabl e tt en : 70 kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffes verden mit folgenden Hilfsstoffen gemischt: 5 10,000 kg Polyvinylpyrrolidon 14.400 kg Mikrokristalline Zellulose 17.400 kg Amylum tritici 6,500 kg Aerosil 10,000 kg Stearinsäure 10 571,700 kg Laktose DIN 80Herst e 1 lung_y ° n_Tabl e tt en: 70 kg of the active ingredient according to the invention are mixed with the following auxiliaries: 5 10,000 kg of polyvinylpyrrolidone 14,400 kg of microcrystalline cellulose 17,400 kg of Amylum tritici 6,500 kg of aerosil 10,000 kg of stearic acid 10 571,700 kg of lactose DIN 80
Anschließend verden Tabletten von 0,50 g (70 mg Wirkstoff enthaltend) gepreßt.Then tablets of 0.50 g (containing 70 mg of active ingredient) are pressed.
Herstellung von_injizierharen_Pragaraten (Ampullen);Manufacture of injectables (ampoules);
Zur Herstellung von 10.000 Ampullen verden 1,5945 kg Methyl-15 glucaainsalz des erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 48,6 Liter physiologischer Kochsalzlösung, der 4 Polyvinylpyrrolidon (M.G.^vIO.OOO) zugesetzt verden gelöst. Der pH-Wert soll 7,6 nicht unterschreiten. Die Lösung wird sterilfiltriert und in sterile braune 5 ml-Ampullen eingefüllt, bo daß der 20 Inhalt pro Ampulle 159,45 Hg N-Methylglucaminsalz, entsprechend * 100 mg des erfindungsgemäßen Wirkstoffes beträgt.To produce 10,000 ampoules, 1.5945 kg of methyl 15-glucaain salt of the active ingredient according to the invention are dissolved in 48.6 liters of physiological saline solution, to which 4 polyvinylpyrrolidone (M.G. ^ vIO.OOO) are added. The pH should not fall below 7.6. The solution is sterile filtered and filled into sterile brown 5 ml ampoules, so that the content per ampoule is 159.45 Hg N-methylglucamine salt, corresponding to * 100 mg of the active ingredient according to the invention.
Herstellung von Zäpfchen: 318,9 g des Methylglucaminsalzes des erfindungsgemäßen Wirkstoffes verden mit 500 g geschmolzenem Hartfett DAß 7 25 angerieben. Unter Bühren werden 1.181,1 g geschmolzenes Hartfett DAB 7 hinzugegeben und aus der Masse Zäpfchen gegossen. Jedes Zäpfchen zu 2,0 g enthält 318,9 mg Methyl g lue aminsalz, entsprechend 200 mg des erfindungs-" gemäßen Wirkstoffes.Manufacture of suppositories: 318.9 g of the methylglucamine salt of the active ingredient according to the invention are ground with 500 g of melted hard fat DASS 7 25 While stirring, 1,181.1 g of melted hard fat DAB 7 are added and suppositories are poured from the mass. Each suppository of 2.0 g contains 318.9 mg of methyl g lue amine salt, corresponding to 200 mg of the active ingredient according to the invention.
/ ' / Ί * 4/ '/ Ί * 4
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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