LU600993B1 - Process for preparing sustained-release oral preparations based on microencapsulation technology - Google Patents

Claims (8)

PATENTANSPRUCHE LU600993

1. Der Herstellungsprozess von oralen Präparaten mit verzôgerter Freisetzung, die auf der Mikroverkapselungstechnologie basieren, umfasst die folgenden Schritte:

S1. Arzneimittelauswahl und Vorbehandlung Im Forschungs- und Entwicklungsprozess von Präparaten mit verzôgerter Freisetzung sind Arzneimittel wie Ibuprofen, die häufig für antipyretische, analgetische und entzündungshemmende Zwecke eingesetzt werden, und Metforminhydrochlorid, das haufig zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wird, aufgrund ihrer geeigneten pharmakokinetischen Eigenschaften eine hochwertige Wahl für die Herstellung von Präparaten mit verzôgerter Freisetzung; Nach der Auswahl der Medikamente müssen diese fein vorverarbeitet werden; Es wird eine fortschrittliche Zerkleinerungstechnologie eingesetzt und professionelle Geräte wie eine Luftstranimühle werden verwendet, um Medikamente wie Ibuprofen und Metforminhydrochlorid zu zerkleinern; Während des Zerkleinerungsprozesses wird die starke Wirkung des Hochdruckluftstroms genutzt, um die Arzneimittelpartikel allmählich zu verfeinern; Gleichzeitig werden hochpräzise PartikelgrôBenprüfgerâte, wie z. B. ein Laser-PartikelgrôBenanalysator, eingesetzt, um die PartikelgrôBenänderungen der Arzneimittelpartikel in Echtzeit und mit hoher Genauigkeit zu überwachen;

S2. Auswahl und Vorbereitung von mikroverkapselten Materialien Als Hauptmaterial für die Herstellung der Mikrokapseln wurde Polymilchsäure ausgewählt; Eine angemessene Menge Polymilchsaure wurde abgewogen und langsam zum Lösungsmittel Dichlormethan hinzugefügt; Während des Hinzufügungsprozesses wurde gleichzeitig das Magnetrührgerät eingeschaltet und die Rührgeschwindigkeit auf 300-500 U/min eingestellt, um die gleichmäßige Verteilung der Polymilchsäure im Dichlormethan zu férdern; Wahrend des Rührens lôste sich die Polymilchsäure allmählich auf, Nach genauer Einstellung wurde schließlich eine Polymilchsäurelôsung mit einem Massenanteil von 10 % gebildet;

S3: Mischen des Arzneimittels und des mikroverkapselten Materials LU600993 das fein zerkleinerte und gleichmäßig große Arzneimittel wird langsam und gleichmäßig in die vorbereitete PLA-Lôsung gestreut; Während dieses Vorgangs wird das Ruhrgerat gleichzeitig eingeschaltet und das Rühren wird mit einer niedrigen Geschwindigkeit von 150-200 U/min fortgesetzt, um die Arzneimittelpartikel allmählich und gleichmäßig in der PLA-Lôsung zu dispergieren und so eine stabile Arzneimittelsuspension zu bilden; die Arzneimittelsuspension wird dann in ein Emulgiergerat mit Hochgeschwindigkeitsrührfunktion überführt; die Rührgeschwindigkeit wird auf 1000 U/min eingestellt und die Rührzeit betragt 10 Minuten; Unter der Einwirkung einer Hochgeschwindigkeitsscherung werden die Arzneimittelpartikel in der Arzneimittelsuspension vollständig mit der PLA-Lôsung vermischt und emulgiert;

S4. Mikroverkapselungsprozess die vorbereitete einheitliche Medikamentenemulsion wird mit Hilfe einer hochpräzisen Peristaltikpumpe mit einer stabilen Durchflussrate an ein professionelles Sprühtrocknungsgerät geliefert; das Sprühtrocknungsgerät ist mit einem präzisen Temperaturkontrollsystem ausgestattet; Während des Betriebs wird die Einlasstemperatur des Geräts genau auf 120 °C eingestellt und die Auslasstemperatur wird bei 60 °C gehalten; die Medikamentenemulsion wird in unzählige winzige Nebeltrôpfchen dispergiert und durch eine speziell entwickelte Zerstäuberdüse unter der Wirkung eines Hochdruckluftstroms ausgespruht; Sobald diese Trépfchen verspriht werden, kommen sie schnell mit dem Heifluftstrom in Kontakt; Durch die schnelle Erhitzung der heißen Luft verdampft das Lésungsmittel in den Trépfchen (z. B. Dichlormethan) schnell und die Polymilchsäure verfestigt sich, wodurch die darin enthaltenen Arzneimittelpartikel fest eingeschlossen werden; Während die heiße Luft weiter strömt, trocknen die Trôpfchen weiter und bilden schließlich Mikrokapselpartikel von einheitlicher Größe und regelmäßiger Form, die am Auslass der Anlage gesammelt werden und den effizienten

Herstellungsprozess von der Arzneimittelemulsion bis zu den Mikrokapselpartike[n, 500993 abschließen; S5, Nachbearbeitung von Mikrokapseln Nach dem Sprühtrocknen werden die entstandenen Mikrokapseln in einen sauberen Behälter gegeben und mit einer angemessenen Menge Ethanol als Waschmedium gewaschen; das Waschen erfolgt unter leichtem Rühren bei einer Geschwindigkeit von 100-150 U/min, um sicherzustellen, dass das Ethanol ausreichend mit den Mikrokapseln in Kontakt kommt und so das unbeschichtete Arzneimittel und die restliche Polymilchsäure effektiv von der Oberfläche der Mikrokapseln entfernt werden; Nach Abschluss des Waschvorgangs werden die gefilterten Mikrokapseln zum Trocknen in einen Vakuumtrockenschrank überführt; die Parameter des Vakuumtrockenschranks werden präzise gesteuert, wobei die Temperatur auf 40 °C eingestellt und der Vakuumgrad im Ofen bei 0,05-0,08 MPa gehalten wird; die Trocknungszeit beträgt 24 Stunden; Unter diesen Bedingungen können sich das restliche Ethanol und eine geringe Menge Wasser in den Mikrokapseln vollständig verflüchtigen, und schließlich werden Mikrokapselpartikel mit einer trockenen Textur und stabiler Leistung erhalten, die für die anschließende Zubereitung der Formulierung und die Qualitätsprüfung bereit sind;

S6. Screening und Sortierung von Mikrokapseln Nach der Vakuumtrocknung werden die Mikrokapselpartikel mit einem 100-mesh-Sieb gesiebt; die Mikrokapselpartikel werden langsam und gleichmäßig auf das Sieb geschüttet, und gleichzeitig wird die Vibrationsvorrichtung eingeschaltet, um das Sieb mit einer Frequenz von 100-150 Mal pro Minute in Schwingung zu versetzen, wodurch die Mikrokapselpartikel auf dem Sieb rollen und vollständig fließen; Mit professionellen Testgeräten wie einem Laser-Partikelgrößenanalysator wird die PartikelgrôBe der gesiebten Mikrokapseln genau gemessen und die Mikrokapseln werden sorgfältig in verschiedene Klassen eingeteilt; Mikrokapseln mit einer Partikelgröße von 50-80 um und einer kumulativen Wirkstofffreisetzungsrate von 10-20 %

in simulietem Magensaft innerhalb von 2 Stunden und einer kumulativen 500993 Wirkstofffreisetzungsrate von 70-80 % in simulietem Darmsaft innerhalb von 12 Stunden werden als Mikrokapseln der ersten Klasse eingestuft; Mikrokapseln mit einer PartikelgrôBe von 80-120 um und die einer Arzneimittel-Freisetzungsrate in simulierten Magen- und Darmflüssigkeiten in einem anderen spezifischen Bereich entsprechen, werden als sekundäre Mikrokapseln klassifiziert, und so weiter, um eine wissenschaftliche Klassifizierung von Mikrokapseln zu erreichen, die den Anforderungen verschiedener Präparate entspricht; S7, Herstellung von oralen Präparaten mit verzögerter Freisetzung Nach der Klassifizierung der Mikrokapselpartikel werden die Mikrokapselpartikel mit verschiedenen Hilfsstoffen entsprechend dem Formulierungsverhältnis gemischt; Als Füllstoff wird mikrokristalline Cellulose gewählt, mikrokristalline Cellulose als Füllstoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel und Magnesiumstearat als Gleitmittel; Während des Mischvorgangs wurde ein dreidimensionaler Mischer verwendet, wobei die Geschwindigkeit auf 20-30 U/min und die Mischzeit auf 15-20 Minuten eingestellt wurde, um die Mikrokapselpartikel gründlich mit der mikrokristallinen Cellulose, der Hydroxypropylmethylcellulose und dem Magnesiumstearat zu vermischen und eine Mischung mit einer einheitlichen Textur und präzisen Verteilung der einzelnen Inhaltsstoffe zu erhalten; die so entstandene homogene Mischung wird zum Pressen der Tabletten in eine hochpräzise Tablettenpresse überführt; das Tablettengewicht wird je nach Bedarf auf 500 mg eingestellt; Während des Pressvorgangs werden wichtige Indikatoren wie der Druck der Tablettenpresse und die Gewichtsdifferenz der Tabletten in Echtzeit überwacht; die Gewichtsdifferenz der Tabletten wird auf +5 % genau eingestellt, um sicherzustellen, dass das Gewicht jeder Tablette stimmt, die Qualität stabil ist und die Produktionsstandards eingehalten werden; Nach dem Pressen der Tabletten wird Hydroxypropylmethylcellulose als Beschichtungsmaterial ausgewählt; Mit einer hocheffizienten Beschichtungsmaschine wird die Sprührate der Beschichtungslôsung auf 5-8 ml/min und die Geschwindigkeit der 500993 Beschichtungspfanne auf 15-20 U/min eingestellt; Unter geeigneten Temperatur- (in der Regel 30-35 °C) und Feuchtigkeitsbedingungen (relative Luftfeuchtigkeit 40-50 %) wird die Beschichtungslésung aus Hydroxypropylmethylcellulose gleichmäßig auf die Oberfläche der Tablette gesprüht, S8, Verpackung und Lagerung die Tabletten werden mithilfe einer automatischen Aluminium-Kunststoff-Verpackungsmaschine präzise in die Rillen der medizinischen Aluminium-Kunststoff-Blisterplatte gelegt, mit einer Schicht Aluminiumfolie bedeckt, die zur Blisterplatte passt, und mit einem HeiBsiegelverfahren wird sichergestellt, dass die Aluminiumfolie fest mit der Blisterplatte verbunden ist, wodurch die Tabletten in einem separaten Blisterraum versiegelt werden; die fertigen, in Aluminium-Kunststoff verpackten Tabletten müssen in einer bestimmten Umgebung gelagert werden, um ihre Qualität und Stabilität zu erhalten; die Lagerumgebung ist als kühler, trockener Raum mit einer genau kontrollierten Temperatur von 25 °C vorgesehen; Diese Temperatur kann sowohl verhindern, dass die Tabletten aufgrund hoher Temperaturen zerfallen, als auch Probleme vermeiden, wie z; B; dass die Verpackungsmaterialien aufgrund niedriger Temperaturen spröde werden.

2. Der Herstellungsprozess eines oralen Präparats mit verzögerter Freisetzung auf der Grundlage der Mikroverkapselungstechnologie gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass In dem oben erwähnten Schritt S1 wird die Partikelgröße des Arzneimittels auf den Bereich von 5 bis 20 Mikrometern begrenzt, um sicherzustellen, dass die Größe jedes Arzneimittelpartikels einheitlich und konsistent ist; Einheitliche Arzneimittelpartikel können während des anschließenden Mischens mit dem Material mit verzögerter Freisetzung und des Formulierungsprozesses eine gründlichere und einheitlichere Dispersion erreichen, wodurch eine solide Grundlage für die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung geschaffen wird, um das Arzneimittel im Körper stabil und kontinuierlich freizusetzen, und die Qualität und Wirksamkeit der Zubereitung mit 500993 verzôgerter Freisetzung effektiv sichergestellt wird.

3. Gemäß dem Herstellungsverfahren für orale Zubereitungen mit verzôgerter Freisetzung auf der Basis der Mikroverkapselungstechnologie gemäß Anspruch 1 ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass in dem oben erwähnten Schritt S2 während des Lôsungsherstellungsverfahrens eine hochprazise elektronische Waage verwendet wird, um sicherzustellen, dass die Wiegegenauigkeit der Polymilchsäure £0,001 g erreicht, und eine Pipette verwendet wird, um das Dichlormethan genau zu messen, um die Genauigkeit der Lôsungskonzentration sicherzustellen, um so zuverlassige Qualitatsrohstoffe für die anschließende reibungslose Entwicklung des Mikrokapselherstellungsverfahrens bereitzustellen.

4. Das Herstellungsverfahren für orale Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung auf der Grundlage der Mikroverkapselungstechnologie gemäß Anspruch 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass sich in dem oben genannten Schritt S3 mit fortschreitendem Rühren allmählich eine gleichmäßige, feine und stabile Arzneimittelemulsion im System bildet, wobei die Arzneimittelteilchen gleichmäßig in den winzigen Tröpfchen eingekapselt werden, die durch die PLA-Lösung gebildet werden, wodurch eine solide Grundlage für die effektive Einkapselung des Arzneimittels und die Erzielung einer verzögerten Freisetzung im nachfolgenden Mikroverkapselungsprozess geschaffen wird.

5. Gemäß dem Herstellungsverfahren für orale Dosierungsformen mit verzôgerter Freisetzung auf der Grundlage der Mikroverkapselungstechnologie gemäß Anspruch 1 ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass: in dem oben erwähnten Schritt S5 die Waschzeit der Mikrokapseln im Allgemeinen bei 15-20 Minuten gehalten wird und die Mikrokapseln dann durch eine mikroporése Filtermembran gefiltert werden, deren PorengrôBe entsprechend der Partikelgrôfe der Mikrokapseln, im Allgemeinen 0,45-0,8 um, ausgewahlt wird, um sicherzustellen, dass die Mikrokapseln zurückgehalten werden, wahrend die Waschflussigkeit erfolgreich herausgefiltert wird, Dies wird 2-3 Mal wiederholt, um die Reinheit der Mikrokapseln sicherzustellen.

6. Das Herstellungsverfahren fur orale Darreichungsformen mit verzégerter Freisetzung 500993 auf der Grundlage der Mikroverkapselungstechnologie gemäß Anspruch 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass: in dem oben genannten Schritt S6 unter der Wirkung des Vibrationssiebs Mikrokapselteilchen, deren TeilchengrôBe nicht dem 100-mesh-Siebstandard entspricht, effektiv abgetrennt werden und nur Mikrokapselteilchen mit einer geeigneten TeilchengréRe das Sieb passieren dürfen, wodurch zunächst sichergestellt wird, dass die Teilchengrößenverteilung der Mikrokapselteilchen unter dem Sieb relativ gleichmäßig ist.

7. Gemäß dem Herstellungsverfahren für orale Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung auf der Grundlage der Mikroverkapselungstechnologie gemäß Anspruch 1 ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass in dem oben erwähnten Schritt S7 beim Sprühen und Trocknen der Beschichtungsflüssigkeit ein gleichmäßiger und dichter Beschichtungsfilm auf der Oberfläche der Tablette gebildet wird, wodurch das Aussehen und die Stabilität der Tablette verbessert werden und die Arzneimittel-Freisetzungsrate weiter reguliert wird, um unterschiedlichen klinischen Medikamentenbedürfnissen gerecht zu werden.

8. Gemäß dem Herstellungsverfahren für orale Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung auf der Basis der Mikroverkapselungstechnologie gemäß Anspruch 1 ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass in dem oben genannten Schritt S8 der Lagerbereich mit professionellen Temperatur- und Feuchtigkeitsüberwachungsgeräten ausgestattet ist, um Umgebungsdaten in Echtzeit aufzuzeichnen, und ein Alarmsystem für abnormale Temperaturen und Feuchtigkeit vorhanden ist, so dass sofort ein Alarm ausgegeben wird, sobald die Umgebungsparameter den festgelegten Bereich überschreiten, so dass das Personal rechtzeitig Kontrollmaßnahmen ergreifen kann, um die Eignung der Tablettenlagerumgebung sicherzustellen.