LT4932B

LT4932B - Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration

Info

Publication number: LT4932B
Application number: LT2000081A
Authority: LT
Inventors: Bruno Huet-De-Barochez; Patrick Wuthrich; Louis Martin
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2000-08-29
Publication date: 2002-07-25
Also published as: LT2000081A

Abstract

This invention is related to a pressed tablet with prolonged release of Gliclazide, which produces continuous and equal release of the active material, insensitive to environmental pH changes, by using it in a per os method.<IMAGE>

Description

Šio išradimo objektas yra štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą nejautri tirpimo terpės pH pokyčiams ir užtikrinanti tikslius ir pastovius jo kiekius kraujyje po galeninės formos absorbcijos peroraliniu būdu.The present invention relates to a compressed tablet which provides prolonged release of gliclazide insensitive to changes in the pH of the dissolution medium and ensures accurate and constant blood levels following oral absorption of galenic form.

Gliklazidas, junginys, kurio formulė (I):Gliclazide, a compound of formula (I):

yra sulfonilkarbamido darinys, pasižymintis antidiabetine savybe paprastai žmonėms skiriamomis dozėmis.is a sulphonylurea with anti-diabetic properties at doses normally used in humans.

Iki šiol gliklazidas buvo vartojamas peroraliniu būdu 80 mg dozuotų tablečių formoje. Paprastai yra skiriama po dvi tabletes du kartus per dieną bet dozė gali kisti nuo 1 iki 4 tablečių keletą kartų per dieną priklausomai nuo diabeto laipsnio.To date, gliclazide has been administered orally in the form of 80 mg dose tablets. Usually taken two tablets twice a day but the dose may vary from 1 to 4 tablets several times a day depending on the degree of diabetes.

Vienas iš šio išradimo tikslų yra gauti peroralinę vartojimo formą kurią būtų galima vartoti vieną kartą per dieną Pirmiausia tai palengvintų pacientui jo vartojimą ir, kita vertus, pagerintų norą gydytis.One object of the present invention is to provide an oral dosage form which can be administered once a day. First of all, it will facilitate the patient's administration and, on the other hand, improve the desire for treatment.

Kitas šio išradimo tikslas yra tas, kad ši peroraline forma turėtų prolonguotą išsiskyrimą Iš tiesų, greito išsiskyrimo forma kai kuriems subjektams gali duoti dideles koncentracijas kraujyje ir mažą trukmę. Prolonguoto išsiskyrimo forma leidžia išvengti tokių koncentracijos maksimumų žmonių kraujyje ir suteikia galimybę gauti vienodą koncentraciją Tai leidžia sumažinti nepageidaujamus efektus, kartais galinčius atsirasti dėl “koncentracijos piko”, lydimus hidroelektrolitinių ir metabolinių sutrikimų, susijusių su veikliosios medžiagos kiekio pokyčiais plazmoje.Another object of the present invention is that this oral form should have sustained release Indeed, the rapid release form may give some subjects high blood concentrations and low duration. The protonated form of excretion avoids such concentration peaks in human blood and allows for uniform concentration. This reduces the undesirable effects that may sometimes result from the "peak concentration" associated with hydroelectrolytic and metabolic disorders associated with changes in plasma levels of the active substance.

Pagrindinis šio išradimo tikslas yra gauti peroralinio vartojimo formą kurioje veikliosios medžiagos išsiskyrimo greitis būtų kontroliuojamas ir atsikartojantis. Be to, dabartinėje formoje veikliosios medžiagos ištirpimas labai priklauso nuo pH. Ši ypatybė, kuri yra susijusi su pačiu gliklazidu, sukelia veikliosios medžiagos absorbcijos problemas. Si veikliosios medžiagos tirpumo kitimo priklausomybė nuo pH yra parodyta fig.1 (priedas). Tirpumas yra labai mažas, esant rūgštiniam pH, ir didėja, didėjant pH.The main object of the present invention is to provide a form of oral administration in which the rate of release of the active ingredient is controlled and repeated. In addition, in its present form, the dissolution of the active ingredient is highly dependent on pH. This property, which is related to gliclazide itself, causes problems with absorption of the active substance. The pH dependence of the solubility change of this active substance is shown in Figure 1 (Appendix). Solubility is very low at acidic pH and increases with increasing pH.

Taigi veikliosios medžiagos požiūriu yra svarbu sukurti naują galeninę formą kuri duotų gliklazido išskyrimą nepriklausantį nuo tirpinimo terpės pH.Thus, it is important from the point of view of the active ingredient to develop a novel galenic form which provides gliclazide release independent of the pH of the dissolution medium.

Kontroliuojamo produktų išskyrimo privalumai yra gerai žinomi farmacijoje. Tačiau sąlyginai netirpiems vaistams yra labai sunku iš anksto numatyti ar jie duos pageidaujamą išskyrimo formą.The advantages of controlled release are well known in the pharmaceutical art. However, for relatively insoluble drugs, it is very difficult to predict in advance whether they will produce the desired release form.

Yra žinomi irstantys poli (ortoesteriniai) arba poli (ortokarbonatiniai) įtaisai, kurie implantuojami ar įterpiami į pacientą skirti kontroliuojamam vaisto padavimui, aprašyti JAV patente Nr. 4346709. Tačiau jo pagrindinis trūkumas pritaikant jį veikliajai medžiagai-glikozidui, yra tas, kad šios veikliosios medžiagos ištirpimas labai priklauso nuo pH, o šis įtaisas negali duoti glikazido išskyrimą nepriklausantį nuo pH.There are known disintegrating poly (orthoesteric) or poly (orthocarbonate) devices which are implanted or inserted into a patient for controlled drug delivery as described in U.S. Pat. 4346709. However, its major disadvantage in adapting it to the active ingredient glycoside is that the dissolution of this active substance is highly pH dependent, and this device cannot provide a pH independent release of glycoside.

Konkrečiau kalbant, šiame išradime aprašoma hidrofilinė, peroraliniu būdu vartojama matrica, kuri užtikrina prolonguotą ir kontroliuojamą veikliosios medžiagos - gliklazido - išsiskyrimą ir pH neturi įtakos į minėtos matricos ištirpimo kinetiką.More particularly, the present invention provides a hydrophilic orally administered matrix which provides sustained and controlled release of the active ingredient gliclazide and does not affect the dissolution kinetics of said matrix.

Ši prolonguoto ištirpimo gliklazido forma, naudojama diabeto gydymui, leidžia užtikrinti daug vienodesnius jo kiekius plazmoje, o taip pat ir daug mažesnes C_max-C_mjn variacijas. Išsiskyrimo greitis turi būti reprodukuojamas ir turi koreliuotis su koncentracijomis kraujyje po vaisto priėmimo.This extended-release form of gliclazide, used in the treatment of diabetes, results in much more uniform plasma levels as well as much smaller variations in C _max -C _m jn. The rate of excretion should be reproducible and correlated with blood concentrations following drug administration.

Tarp mechanizmų galinčių būti panaudotais tirpios veikliosios medžiagos difuzijai kontroliuoti, galima išlaikyti pagrindinį mechanizmą tai yra veikliosios medžiagos difuziją per gelį, susidariusį išbrinkus hidrofiliniam polimerui, kai jis susiliečia su tirpinimo skysčiu (in vitro) arba skrandžio ir žarnų skysčiu (in vivo).Among the mechanisms that may be used to control the diffusion of a soluble active ingredient, the main mechanism, namely the diffusion of the active ingredient through the gel formed by swelling of the hydrophilic polymer upon contact with the dissolving fluid (in vitro) or gastrointestinal fluid (in vivo), may be maintained.

Yra aprašyta daugybė polimerų, kurie gali sudaryti tokį gelį. Pagrindiniais polimerais yra celiuliozės dariniai, ypatingai celiuliozės eteriai, tokie kaip hidroksipropilceliuliozė, hidroksietilceliuliozė, metilceliuliozė, hidroksipropilmetilceliuliozė, o tarp šių eterių įvairių prekybinių rūšių tinkamiausi yra tie, kurie turi didesnį klampumą Reikia pažymėti, kad aprašytos sistemos teoriškai neleidžia pasiekti nulinės eilės išsiskyrimo kinetikos lygtyje.Many polymers have been described that can form such a gel. The basic polymers are cellulose derivatives, in particular cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and among these ethers various commercial grades are preferred which have a higher degree of viscosity.

Paprastai naudojamos tokių štampuotų tablečių gaminimo metodikos yra arba tiesioginis presavimas, sumaišius įvairias pagalbines medžiagas ir vieną arba kelias veikliąsias medžiagas, arba drėgnasis granuliavimas.Commonly used techniques for making such an extruded tablet are either direct compression, mixing various excipients and one or more active ingredients, or wet granulation.

Šiame išradime aprašytoje štampuotoje tabletėje yra originaliu būdu suderintas bent vienas polimeras-celiuliozės darinys ir gliukozės sirupas (kukurūzų krakmolo hidrolizatas), ir tai duoda galimybę gauti labai tinkamai prolonguotą ir kontroliuojamą veikliosios medžiagos išsiskyrimą.The extruded tablet of the present invention contains at least one polymer-cellulose derivative originally combined with glucose syrup (corn starch hydrolyzate) to provide a highly sustained and controlled release of the active ingredient.

Kontroliuojamas išsiskyrimas yra tiesinis daugiau nei astuonių valandų bėgyje ir toks, kad 50 % bendro gliklazido kiekio išsiskiria per 4-6 valandas.Controlled release is linear over eight hours and 50% of the total gliclazide is eliminated within 4-6 hours.

Antra vertus, šio išradimo štampuota tabletė leidžia gauti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą duodantį 400-700 ng/ml koncentracijas žmogaus kraujyje 12 arba daugiau valandų po 30 mg gliklazido turinčios dozuotos tabletės vienkartinio įvedimo peroraliniu būdu, ir 250-1000 ng/ml - po 60 mg gliklazido turinčios dozuotos tabletės įvedimo kartą per dienąOn the other hand, the compressed tablet of the present invention achieves sustained release of gliclazide at concentrations of 400-700 ng / ml in human blood for 12 hours or more after a single oral administration of 30 mg of gliclazide and from 60 to 1000 ng / ml of gliclazide. once daily

Vienkartinė dozė gali kisti priklausomai nuo paciento amžiaus ir masės, diabeto prigimties ir sunkumo laipsnio. Paprastai ji svyruoja tarp 30 ir 120 mg, priimama iš karto, vieną kartą per dieną. Gliklazido procentinis kiekis štampuotoje tabletėje yra tarp 12 ir 40 % nuo tabletės bendros masės. Pagal tinkamiausią išradimo variantą minėtoje tabletėje yra 60 mg gliklazido. Ypatingai tinkamame išradimo įgyvendinimo variante tabletėse yra 30 mg gliklazido. Šiuose tinkamiausiuose išradimo variantuose vienkartinė dozė, kuri svyruoja tarp 30 ir 120 mg, priimama vieną kartą per dieną atitinka 1-4 tabletes, turinčias 30 mg, arba 1-2 tabletes, turinčias 60 mg gliklazido. Štampuota tabletė, tokia, kaip aprašo Pareiškėjas, iš vienos pusės duoda galimybę turėti peroralinio vartojimo formą kurią galima priimti vieną kartą per dieną ir, iš antros pusės, nuostabiu ir ypatingai naudingu būdu duoda galimybę sumažinti veikliosios medžiagos kiekį atskiroje tabletėje, nemodifikuojant ir nepakeičiant gliklazido koncentracijos plazmoje. Iki šiol esančioje dozuotoje vaistinėje formoje yra 80 mg.A single dose may vary with the age and weight of the patient, the nature and severity of the diabetes. It usually ranges between 30 and 120 mg, taken at once, once a day. The percentage of gliclazide in the punched tablet is between 12 and 40% of the total tablet weight. According to a preferred embodiment of the invention said tablet contains 60 mg gliclazide. In a particularly preferred embodiment of the invention, the tablets contain 30 mg gliclazide. In these preferred embodiments, a single dose, ranging from 30 to 120 mg, is taken once daily corresponding to 1-4 tablets containing 30 mg or 1-2 tablets containing 60 mg gliclazide. The compressed tablet, as described by the Applicant, provides on the one hand a once daily oral dosage form and, on the other hand, provides an amazing and extremely useful way of reducing the amount of active ingredient in a single tablet without modifying or altering the gliclazide concentration. in plasma. The dosage form to date contains 80 mg.

Be to, nelaukta, kad aukščiau aprašytų junginių specifinis derinys suteikia minėtai matricai galimybę neturėti pH įtakos į ištirpimo in vitro kinetiką tuo tarpu kai veikliosios medžiagos tirpumas keičiasi priklausomai nuo to paties pH. Šį punktą iliustruoja fig.2 (priedas), kuri rodo, kad matrica, kaip ir junginys, yra nejautri pH pokyčiams 6,2-7,4 - žarnyno terpės pH ribose. Taigi, pH intervale nuo 6 iki 8, atitinkančiame fig.1 (priedas) parodytą kilimo zoną randama, kad veikliosios medžiagos išsiskyrimo tarp 0 ir 12 valandų vaizdas yra toks pats, koks bebūtų minėtos štampuotos tabletės, turinčios minėtą veikliąją medžiagą tirpinimo terpės pH.Furthermore, it is not expected that the specific combination of the compounds described above allows the matrix to have no effect on the in vitro dissolution kinetics while the solubility of the active ingredient varies with the same pH. This point is illustrated in Figure 2 (appendix), which shows that the matrix, like the compound, is insensitive to pH changes in the range 6.2-7.4 - pH of the intestinal medium. Thus, in the pH range of 6 to 8 corresponding to the rise zone shown in FIG.

Taigi, panaudodama bent vieno polimero-celiuliozės darinio ir gliukozės sirupo charakteringą derinį, Pareiškėja sukūrė tiek pagal kompoziciją tiek ir pagal funkciją naują hidrofilinę matricą kadangi ji duoda galimybę, kad veiklioji medžiaga, kuri yra šioje matricoje (gliklazidas), būtų išskiriama prolonguotu ir kontroliuojamu būdu, kokios bebūtų tirpinimo terpės pH sąlygos.Thus, using a characteristic combination of at least one polymer-cellulose derivative and glucose syrup, the Applicant has developed a novel hydrophilic matrix both in composition and function, since it enables the active ingredient contained in this matrix (gliclazide) to be released in a sustained and controlled manner. whatever the pH conditions of the dissolution medium.

Polimeras-celiuliozės darinys, naudojamas šiai hidrofilinei matricai, yra didelio klampumo celiuliozės eteris. Pageidautina, kad celiuliozės eteris būtų hidroksipropilmetilceliulioze, geriau dviejų skirtingo klampumo hidroksipropilmetilceliuliozių mišinys. Kitas junginys, įeinantis į minėtos matricos kompoziciją yra gliukozės sirupas; geriau naudoti maltodekstriną atitinkantį gliukozės sirupą kurio dekstrozės ekvivalento (DE) laipsnis yra tarp 1 ir 20. Šių dviejų junginių kategorijų derinys duoda galimybę, pirmiausia gauti vaisto formą kurios veikliosios medžiagos išsiskyrimo vaizdas nepriklauso'nuo tirpinimo terpės pH pokyčių ir, kita vertus, gauti puikiai kontroliuojamą išsiskyrimo kinetiką. Polimero-celiuliozės darinio procentinis kiekis yra tarp 10 ir 40 masės % nuo bendros tabletės masės, o pagal ypatingai gerą variantą-tarp 16 ir 26 masės % nuo bendros tabletės masės. Gliukozės sirupo procentinis kiekis yra tarp 2 ir 20 masės % nuo bendros tabletės masės, geriau - tarp 4 ir 10 masės % nuo bendros tabletės masės.The polymer-cellulose derivative used for this hydrophilic matrix is a high viscosity cellulose ether. Preferably, the cellulose ether is hydroxypropylmethylcellulose, preferably a mixture of two hydroxypropylmethylcelluloses of different viscosity. Another compound included in said matrix composition is glucose syrup; it is preferable to use maltodextrin-conforming glucose syrup having a dextrose equivalent (DE) degree between 1 and 20. The combination of the two classes of compounds makes it possible to obtain, first, a dosage form whose active ingredient release pattern is independent of pH changes in the dissolution medium and controlled release kinetics. The percentage of polymer-cellulose derivative is between 10 and 40% by weight of the total tablet weight, and in a particularly preferred embodiment is between 16 and 26% by weight of the total tablet weight. The percentage of glucose syrup is between 2 and 20% by weight of the total tablet weight, preferably between 4 and 10% by weight of the total tablet weight.

Galutiniam vaisto formos užbaigimui taip pat gali būti pridedama įvairių pagalbinių medžiagų. Iš paprastai naudojamų skiediklių geriausia naudoti kalcio hidrofosfato dihidratą kuris duoda galimybę gauti geriausią granulių takumą ir geriausiąjų presuojamumą. Be to, kalcio hidrofosfato dihidratas gali sulėtinti ištirpimo kinetiką ši savybė suteikia galimybę naudoti mažesnius hidroksipropilmetilceliuliozės kiekius, kurie yra svarbūs veikliosios medžiagos ištirpimo vaizdui kontroliuoti. Kalcio hidrofosfato dihidrato procentinis kiekis yra tarp 35 ir 75 masės % nuo visos tabletės masės, geriausia - tarp 45 ir 60 masės % nuo visos tabletės masės. Iš tepalų gali būti paminėtinas magnio stearatas, stearino rūgštis, glicerolio behenatas arba natrio benzoatas, o iš takumą suteikiančių agentų geriausia naudoti bevandenį koloidinį silicio dioksidą.Various excipients may also be added for the final formulation. Of the commonly used diluents, it is preferable to use calcium hydrogen phosphate dihydrate, which gives the best pellet flow and best compressibility. In addition, calcium hydrophosphate dihydrate can slow the dissolution kinetics, which allows the use of lower amounts of hydroxypropylmethylcellulose, which are important for controlling the dissolution pattern of the active ingredient. The percentage of calcium hydrogen phosphate dihydrate is between 35 and 75% by weight of the total tablet weight, preferably between 45 and 60% by weight of the total tablet weight. Among the lubricants which may be mentioned are magnesium stearate, stearic acid, glycerol behenate or sodium benzoate, and the anesthetic agents are preferably anhydrous colloidal silica.

Šis išradimas taip pat yra susijęs su šios štampuotos tabletės pagaminimu. Drėgnasis granuliavimas vykdomas sumaišant veikliąją medžiagą gliukozės sirupą ir kalcio hidrofosfato dihidratą po to šį mišinį sudrėkinant. Šis pirmasis etapas leidžia sukurti apie veikliąją medžiagą hidrofilinę aplinką skatinančią jos gerą tirpimą o taip pat gauti kiek galima vienodesnį dozuotą vienetą. Antrajame etape anksčiau gautas granuliatas sumaišomas su celiuliozės eteriu. Jeigu norima, celiuliozės eterį galima granuliuoti tiesiogiai su veikliąja medžiaga pirmajame etape. Paskui mišinys sutepamas, pridedant koloidinio silicio dioksido ir magnio stearato. Po to galutinis suteptas mišinys presuojamas.The present invention also relates to the production of this stamped tablet. The wet granulation is carried out by mixing the active ingredient glucose syrup and calcium hydrogen phosphate dihydrate and then moistening the mixture. This first step allows the active ingredient to be hydrophilic in nature to promote its good solubility and also to obtain as uniform a dosage unit as possible. In the second step, the previously obtained granulate is mixed with cellulose ether. If desired, the cellulose ether can be granulated directly with the active ingredient in the first step. The mixture is then lubricated by the addition of colloidal silica and magnesium stearate. The final lubricated mixture is then pressed.

Toliau duodami pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą bet jokiu būdu jo neapriboja.The following examples illustrate the present invention but are not intended to limit it in any way.

Peroraliniu būdu vartojamos prolonguoto išskyrimo tabletės pagaminamos pagal tokią gamybos metodiką:Oral prolonged-release tablets are prepared according to the following manufacturing procedure:

A STADIJA: sumaišomas gliklazidas, maltodekstrinas ir kalcio hidrofosfato dihidratas, po to šis mišinys sudrėkinamas grynintu vandeniu. Po to pagaminta drėgna masė granuliuojama, džiovinama, po to kalibruojama, gaunant granuliatą kurio fizinės charakteristikos suteikia galimybę gerai užpildyti greito tabletavimo mašinos matricas;STEP A: Mix gliclazide, maltodextrin and calcium hydrogen phosphate dihydrate, then moisten the mixture with purified water. The resulting wet mass is then granulated, dried, and then calibrated to provide a granulate that has physical characteristics that allow it to fill the matrices of a rapid tabletting machine well;

B STADIJA; A stadijoje gautas granuliatas sumaišomas su hidroksipropilmetilceliulioze;STAGE B; The granulate obtained in step A is mixed with hydroxypropylmethylcellulose;

C STADIJA: B stadijoje gautas mišinys sutepamas koloidiniu silicio dioksidu ir magnio stearatų;STEP C: The mixture obtained in Step B is lubricated with colloidal silica and magnesium stearate;

D STADIJA: C stadijoje gautas suteptas mišinys presuojamas rotacine tabletavimo mašina, gaunant tabletes, kurių kietumas, išmatuotas sutraiškant per skersmenį, yra apie 6-10 daN.STEP D: The smeared mixture obtained in step C is pressed on a rotary tableting machine to give tablets having a hardness measured by crushing of about 6 to 10 daN.

pavyzdys pavyzdys rodo maltodekstrino įtaką į išsiskyrimo kinetiką in vitro. Maltodekstrino kiekis keičiamas nuo 7,5 iki 15 mg tabletei, taigi atitinka nuo 4 iki 10 % nuo visos tabletės masės. Hidroksipropilmetilceliuliozės kiekis paliekamas pastovus, o skiediklio ir kalcio hidrofosfato dihidrato kiekis imamas toks, kad būtų gaunama pastovi tabletės masė, lygi 160 mg. Tabletė gaminama pagal A-D stadijose aprašytą metodiką.exemplary example shows the influence of maltodextrin on release kinetics in vitro. The amount of maltodextrin varies from 7.5 to 15 mg per tablet, thus corresponding to 4 to 10% of the total tablet weight. The hydroxypropylmethylcellulose content is kept constant while the diluent and calcium hydrogen phosphate dihydrate are taken in such a way as to obtain a constant tablet weight of 160 mg. The tablet is prepared according to the procedure described in steps A-D.

lentelė: Tablečių receptūra (mg/tabletei) ir charakteristikosTable: Tablet formulation (mg / tablet) and characteristics

Pavyzdžiai Examples Komponentai Components LP1 LP1 LP2 LP2 Gliklazidas Gliclazide 30 30th 30 30th Kalcio hidrofosfato dihidratas Calcium hydrophosphate dihydrate 87,4 87.4 79,9 79.9 Maltodekstrinas(*) Maltodextrin (*) 7,5 7.5 15 15th Hidroksipropilmetilceliuliozė Hydroxypropylmethylcellulose 34 34 34 34 Magnio stearatas Magnesium stearate 0,8 0.8 0,8 0.8 Koloidinis silicio dioksidas Colloidal silica 0,32 0.32 0,32 0.32 Galutinė masė Final mass 160 160 160 160 Ištirpo veikliosios medžiagos per 8 vai (%) Dissolved active ingredients within 8 hours (%) 73 73 84 84

(*) maltodekstrino kiekis atitinka 6 arba 12 % nuo granuliuotos medžiagos kiekio (veiklioji medžiaga + kalcio hidrofosfato dihidratas + maltodekstrinas)(*) maltodextrin content corresponds to 6% or 12% of the granulated material (active substance + calcium hydrogen phosphate dihydrate + maltodextrin)

Fig.3 pavaizduotos dviejų naudotų receptūrų ištirpimo kinetinės kreivės.Figure 3 shows the dissolution kinetic curves of the two formulations used.

Fig.3: LP1 ir LP2 pavyzdžių ištirpimo kinetika in vitroFigure 3: Dissolution kinetics of LP1 and LP2 samples in vitro

Maltodekstrino kiekis, esant pastoviam hidroksipropilmetilceliuliozės kiekiui, daro įtaką veikliosios medžiagos išsiskyrimui, kai laikas yra ilgesnis nei 4 valandos. Didinant maltodekstrino kiekį, ištirpimo kreivė darosi labiau tiesiška.The presence of maltodextrin in the presence of a constant amount of hydroxypropylmethylcellulose affects the release of the active ingredient over a period of more than 4 hours. As the maltodextrin content increases, the melting curve becomes more linear.

pavyzdys pavyzdys rodo hidroksipropilmetilceliuliozės įtaką į išsiskyrimo kinetiką in vitro. Hidroksipropilmetilceliuliozės kiekis keičiamas nuo 26 iki 42 mg, taigi atitinka nuo 16 iki 26 % nuo visos tabletės masės.exemplary example shows the effect of hydroxypropylmethylcellulose on release kinetics in vitro. The amount of hydroxypropylmethylcellulose varies from 26 to 42 mg, which corresponds to 16 to 26% of the total weight of the tablet.

Tabletė gaminama pagal A-D stadijose aprašytą metodiką lentelė: Tablečių receptūra (mg/tabletei)Tablet preparation according to the procedure described in steps A-D Table: Tablet recipe (mg / tablet)

Pavyzdžiai Examples Komponentai Components LP3 LP3 LP4 LP4 Gliklazidas Gliclazide 30 30th 30 30th Kalcio hidrofosfato dihidratas Calcium hydrophosphate dihydrate 79,87 79.87 94,91 94.91 Maltodekstrinas(*) Maltodextrin (*) 7,01 7.01 7,97 7.97 Hidroksipropilmetilceliuliozė Hydroxypropylmethylcellulose 42 42 26 26th Magnio stearatas Magnesium stearate 0,8 0.8 0,8 0.8 Koloidinis silicio dioksidas Colloidal silica 0,32 0.32 0,32 0.32 Galutinė masė Final mass 160 160 160 160 Ištirpo veikliosios medžiagos per 4 vai (%) Dissolved active substance within 4 hours (%) 35 35 52 52

(*) maltodekstrino kiekis atitinka 6 % nuo granuliuotos medžiagos kiekio (veiklioji medžiaga + kalcio hidrofosfato dihidratas + maltodekstrinas)(*) maltodextrin content corresponds to 6% of the granulated material (active substance + calcium hydrogen phosphate dihydrate + maltodextrin)

Fig.4 pavaizduotos dviejų naudotų receptūrų ištirpimo kinetinės kreivės.Fig. 4 shows the dissolution kinetic curves of the two formulations used.

Fig.4: LP3 ir LP4 pavyzdžių ištirpimo kinetika in vitroFigure 4: Dissolution kinetics of LP3 and LP4 samples in vitro

Hidroksipropilmetilceliuliozės, kaip hidrofilinės matricos, kiekis labai veikia veikliosios medžiagos išsiskyrimą.The amount of hydroxypropylmethylcellulose as a hydrophilic matrix has a major influence on the release of the active ingredient.

pavyzdys pavyzdys rodo naudotos hidroksipropilmetilceliuliozės kokybės įtaką į išsiskyrimo kinetiką in vitro. Kiekviename pavyzdyje bendra hidroksipropilceliuliozės masė yra pastovi, o keičiamas kiekvienos iš skirtingo klampumo hidroksipropilmetilceliuliozių santykinis kiekis, kas leidžia gauti lėto ištirpimo pavyzdį (LP5) ir greito ištirpimo pavyzdį (LP7) etalono (LP5) atžvilgiu.The following example shows the effect of the quality of hydroxypropylmethylcellulose used on the kinetics of release in vitro. In each sample, the total weight of hydroxypropylcellulose is constant and the relative amount of each of the different viscosities of hydroxypropylmethylcellulose is varied to give a slow dissolution sample (LP5) and a fast dissolution sample (LP7) relative to the standard (LP5).

lentelė: Tablečių receptūra (mg)Table: Tablet recipe (mg)

Pavyzdžiai Examples Komponentai Components LP5 LP5 LP6 LP6 LP7 LP7 Gliklazidas Gliclazide 30 30th 30 30th 30 30th Kalcio hidrofosfato dihidratas Calcium hydrophosphate dihydrate 83,64 83.64 83,64 83.64 83,64 83.64 Maltodekstrinas(*) Maltodextrin (*) 11,24 11.24 11,24 11.24 11,24 11.24 Hidroksipropilmetilceliuliozė 4000 cP Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cP 24 24th 16 16th 8 8th Hidroksipropilmetilceliuliozė 100 cP Hydroxypropylmethylcellulose 100 cP 10 10th 18 18th 26 26th Magnio stearatas Magnesium stearate 0,8 0.8 0,8 0.8 0,8 0.8 Koloidinis silicio dioksidas Colloidal silica 0,32 0.32 0,32 0.32 0,32 0.32 Galutinė masė Final mass 160 160 160 160 160 160 Ištirpo veikliosios medžiagos per 4 vai (%) Dissolved active substance within 4 hours (%) 33 33 46 46th 58 58

(*) maltodekstrino kiekis atitinka 9 % nuo granuliuotos medžiagos kiekio (veiklioji medžiaga + kalcio hidrofosfato dihidratas + maltodekstrinas)(*) maltodextrin content corresponds to 9% of the granulated material (active substance + calcium hydrogen phosphate dihydrate + maltodextrin)

Fig.5 pavaizduotos trijų naudotų receptūrų ištirpimo kinetinės kreivės.Figure 5 shows the dissolution kinetic curves of the three formulations used.

Fig.5: LP5-LP7 pavyzdžių ištirpimo kinetika in vitroFigure 5: Dissolution kinetics of LP5-LP7 samples in vitro

Laikas (valandos)Time (hours)

Šios kreivės aiškiai rodo, kad veikliosios medžiagos ištirpimo kinetiką veikia ne vien tik hidroksipropilmetilceliuliozės, naudojamos kaip hidrofilinė matrica, bendras kiekis, bet taip pat ir naudotos hidroksipropilmetilceliuliozės kokybė.These curves clearly show that not only the total amount of hydroxypropylmethylcellulose used as a hydrophilic matrix affects the dissolution kinetics of the active substance, but also the quality of the hydroxypropylmethylcellulose used.

Gliklazido kinetika plazmoje buvo matuota 12 subjektų, gavusių po vieną tabletę LP6. Vidutinė koncentracija plazmoje parodyta fig.6.Plasma kinetics of gliclazide were measured in 12 subjects given one tablet of LP6. The mean plasma concentration is shown in Figure 6.

Fig.6: Gliklazido kinetika plazmojeFig.6: Plasma kinetics of gliclazide

Dvylikos sveikų savanorių, gavusių po vieną šio išradimo tabletę, turinčią 30 mg gliklazido, peroraliniu būdu, vidutinės gliklazido koncentracijos plazmojeTwelve healthy volunteers received one tablet of the present invention containing 30 mg of gliclazide orally, with mean plasma gliclazide concentrations.

Laikas (valandos)Time (hours)

Ši kreivė rodo matricinio tipo ištirpimo vaizdą (nepertraukiamas veikliosios medžiagos išsiskyrimas) su monofazine kinetika plazmoje.This curve represents the matrix-type dissolution image (continuous release of active substance) with monophase plasma kinetics.

pavyzdys pavyzdys rodo, kad tabletės, turinčios 60 mg gliklazido, išsiskyrimo kinetika in vitro yra panaši į tabletės, turinčios 30 mg (LP6 pavyzdys), kai štampuotose tabletėse yra tokios pačios hidroksipropilmetilceliuliozės ir maltodekstrino dozės.The following example shows that a tablet containing 60 mg of gliclazide exhibits in vitro release kinetics similar to a tablet containing 30 mg (Example LP6) when stamped tablets contain the same doses of hydroxypropylmethylcellulose and maltodextrin.

lentelė: Tabletės receptūra (mg)Table: Tablet Recipe (mg)

LP8 pavyzdys Example LP8 Komponentai Components Gliklazidas Gliclazide 60 60 Kalcio hidrofosfato dihidratas Calcium hydrophosphate dihydrate 53,64 53.64 Maltodekstrinas Maltodextrin 11,24 11.24 Hidroksipropilmetilceliulioze Hydroxypropylmethylcellulose 34 34 Bevandenis koliodinis silicio dioksidas Anhydrous colloidal silica 0,32 0.32 Magnio stearatas Magnesium stearate 0,8 0.8 Galutinė masė Final mass 160 mg 160 mg Ištirpo veikliosios medžiagos per 4 vai (%) Dissolved active substance within 4 hours (%) 45 45

Fig.7: LP8 pavyzdžio ištirpimo kinetika in vitroFigure 7: Dissolution kinetics of LP8 sample in vitro

Laikas (valandos)Time (hours)

Claims

DEFINITION OF INVENTION

Claims 1. A tablet for prolongated gliclazide release characterized in that it contains at least a combination of a polymeric cellulose derivative and glucose syrup, which allows controlled release of gliclazide and renders the dissolution kinetics of gliclazide insensitive to pH changes.

2. The extruded gliclazide tablet according to claim 1, wherein the polymer-cellulose derivative comprises at least hydroxypropylmethylcellulose.

3. The extruded gliclazide tablet according to any one of claims 1 and 2, characterized in that the polymer-cellulose derivative consists of two hydroxypropylmethylcelluloses of different viscosity.

4. The extruded gliclazide tablet according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the polymer-cellulose derivative consists of hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 4000 cP and hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 100 cP.

5. The extruded gliclazide tablet according to claim 1, wherein the glucose syrup is maltodextrin.

6. The extruded gliclazide tablet according to any one of claims 1 to 4, wherein the polymer-cellulose derivative is present in an amount of between 10 and 40% by weight of the total weight of said tablet.

A stamped gliclazide tablet according to any one of claims 1, 2, 3, 4 and 6, wherein the polymer-cellulose derivative is present in an amount of between 16 and 26% by weight of the total weight of said tablet.

8. The extruded gliclazide tablet according to any one of claims 1 and 5, wherein the glucose syrup is present in an amount of between 2 and 20% by weight of the total weight of said tablet.

The extruded gliclazide tablet according to any one of claims 1, 5 and 8, characterized in that the amount of glucose syrup is between 4 and 10% by weight of the total weight of said tablet.

10. The extruded gliclazide tablet according to claim 1, wherein the diluent is calcium phosphate dihydrate.

11. An extruded gliclazide tablet according to any one of claims 1 and 10, wherein the diluent is present in an amount of between 35 and 75% by weight of the total weight of said tablet.

12. The extruded gliclazide tablet according to any one of claims 1.10 and 11, wherein the diluent is present in an amount of between 45 and 60% by weight of the total weight of said tablet.

13. The extruded gliclazide tablet according to claim 1, wherein the gliclazide is present in an amount of between 12 and 40% by weight of said tablet.

14. The tablet of gliclazide according to any one of claims 1 and 13, wherein the total amount of gliclazide is 30 mg.

15. The extruded gliclazide tablet according to any one of claims 1 and 13, wherein the total amount of gliclazide is 60 mg.

16. The tablet of gliclazide stamped according to claim 1, wherein said amounts of polymer-cellulose derivative and glucose syrup provide a sustained release of gliclazide in a dissolution medium having a pH ranging from 6 to 8.

17. The glicable tablet of gliclazide according to claim 1, wherein said amounts of polymer-cellulose derivative and glucose syrup allow 50% of the total amount of gliclazide to be released within 4-6 hours.

18. The extruded gliclazide tablet according to claim 1, wherein said amounts of polymer-cellulose derivative and glucose syrup provide sustained release of gliclazide which provides between 400 and 700 ng / ml of gliclazide in human blood 12 hours or more after a single oral administration of the tablet. .

19. A process for the preparation of an extruded gliclazide tablet according to claim 1, characterized by the simultaneous use of wet granulation and direct compression techniques comprising the following steps:

STEP A: mixing gliclazide, maltodextrin and calcium hydrophosphate dihydrate, then wetting the mixture with purified water, granulating, drying, and calibrating the resulting wet mass to obtain a granulate having the physical characteristics of filling a matrix of a rapid tabletting machine;

STEP B: The granulate obtained in Step A is mixed with hydroxypropylmethylcellulose;

STEP C: The mixture obtained in Step B is lubricated with colloidal silica and magnesium stearate;

STEP D: The smeared mixture obtained in step C is pressed on a rotary tableting machine to give tablets having a hardness measured by crushing of about 6 to 10 daN.

The extruded gliclazide tablet according to claim 1 for the treatment of diabetes.