LT3810B - New benzimidazole derivatives, a process for production thereof and a pharmaceuticalcomposition containing the same - Google Patents
New benzimidazole derivatives, a process for production thereof and a pharmaceuticalcomposition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- LT3810B LT3810B LTIP1685A LTIP1685A LT3810B LT 3810 B LT3810 B LT 3810B LT IP1685 A LTIP1685 A LT IP1685A LT IP1685 A LTIP1685 A LT IP1685A LT 3810 B LT3810 B LT 3810B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- methoxy
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Išradimo tikslas yra sukurti naujus junginius ir terapiškai priimtinas jų druskas, kurie inhibuoja egzogeniškai ar endogeniškai stimuliuojamą skrandžio rūgšties sekreciją, ir panaudoti juos virškinimo organų opų profilaktikai ir gydymui.
Išradimas susijęs su jame aprašytų junginių, ypatingai terapiškai priimtinų jų druskų, panaudojimu žinduoliams ir žmonėms skrandžio rūgšties sekrecijai inhibuoti. Platesne prasme, išradime aprašyti junginiai gali būti panaudoti skrandžio ir žarnyno uždegimų, su skrandžio rūgštingumu susijusių žinduolių ir žmonių ligų, tokių kaip gastritas, skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos opa ir stemplės atoslūgis, profilaktikai ir gydymui. Be to, junginiai gali būti panaudoti, gydant kitus skrandžio ir žarnyno sutrikimus, kai norima sukelti antisekrecinį efektą, pav., pacientams, sergantiems gastrinoma arba ūmiu skrandžio ar žarnyno kraujavimu. Jie taip pat gali būti panaudoti pacientų intensyviam gydymui prieš arba pooperaciniame periode, kad sutrukdyti rūgšties ištraukimą ir opų susidarymą. Išradimas taip pat susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, turinčiomis kaip aktyvų ingredientą bent vieną išradime aprašytą junginį ar terapiškai priimtiną jo druską. Be to, išradimas susietas su tokių naujų junginių gavimo būdais, naujomis tarpinėmis medžiagomis šių junginių gavimui ir su aktyvių junginių panaudojimu ruošiant farmacines kompozicijas aukščiau nurodytiems medicininiams tikslams.
Benzimidazolo dariniai, skirti skrandžio rūgščių sekrecijos inhibicijai, aprašyti daugelyje patentų, tarp kurių paminėtini GB 1 500 043, GB 1 525 958, US 4 182 766, EP 0 005 129 ir BE 890 024. Benzimidazolo dariniai, pasiūlyti skrandžio ir žarnyno kai kurių uždegimo formų gydymui ir profilaktikai, aprašyti patente EP-A-0 045 200.
N-Pakeisti-2-(piridilalkilensulfinil)benzimidazolai aprašyti patente EP-A-0 176 308.
Kai kuriais gydymo atvejais būtina, kad junginys labai gerai tirptų vandenyje, pav., naudojant injekcijas į veną ar raumenis, kada dozė turi būti ištirpinama mažame kiekyje vandens. Tam, be abejonės, būtinas geras tirpumas vandenyje. Vienok ši savybė dažnai suteikia junginiui pranašumą ir kitais atvejais, pav., preparatuose, įvedamuose per burną.
Anksčiau aprašyti junginiai pasižymi nedideliu tirpumu vandenyje, o tai neleidžia pagaminti tokius koncentruotus vandeninius tirpalus, kurie reikalingi intraveninėms ir raumenų injekcijoms. Pav., junginiai, pateikti Europos patente (publikacijos Nr. 0176308), aprašančiame N-pakeistus benzimidazolo darinius, turi žemą tirpumą vandenyje ir nėra tinkami aukščiau minėtam naudoj imui.
Buvo nustatyta, kad junginiai formulės I yra efektyvūs skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitoriai žinduoliams ir žmonėms, ir kad minimi junginiai I pasižymi neįtikėtinai aukštu tirpumu vandenyje, palyginus su anksčiau žinomais junginiais.
Išradime aprašyti junginiai, kuriuose X yra SO, pasižymi didesniu cheminiu stabilumu vandeniniuose tirpaluose esant tokiems pH, kada pasireiškia optimalus stabilumas, palyginus juos su atitinkamais N-l nepakeistais junginiais prie tokių pačių pH. Kai kurie išradime aprašyti junginiai pasižymi išskirtinai aukštu cheminiu stabilumu tirpaluose. Dėl to junginiai formulės I yra ypatingai tinkami parenteraliniam Įvedimui, ypač intraveniniam ir į raumenis. Didelis tirpumas ir cheminis stabilumas daro išradime aprašytus junginius tinkamais ir kuriems jų įvedimo būdams, tokiems kaip, pavyzdžiui, per burną ar tiesiąją žarną.
Išradime aprašyti formulės junginiai formulės I:
ir jų fiziologiškai priimtinos druskos, kur
X yra -S- arba -SO-;
R1, R2, R3 ir R4 - tie patys arba skirtingi, ir yra (a) H (b) alkilas, turintis 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (d) alkoksialkilas, turintis 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilo grupėje (e) alkoksialkoksigrupė, turinti 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilo grupėje (f) halogenas (g) -cn (h) -cf3 (i) -NO2 (j) -COR10 (k) alkiltiogrupė, turinti 1-6 anglies atomus alkilo dalyje (l) alkilsulfinilas, turintis 1-7 anglies atomus alkilo dalyje (m) aril-tio, -sulfinil, -sulfonil, -sulfoniloksi, oksisulfonil, -sulfonamido ar -aminosulfonilgrupė, kur kiekviena arilo grupė gali būti pakeista 1-3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenų, CF3, (1-5C)-alkilu ar (1-5C)alkoksi, pasirinktinai (n) arilalkilas ar arilalkoksigrupė, turintys 1-6 anglies atomus alkilo ir alkoksi dalyje, kur arilo dalis gali būti pakeista 1-3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais, pasirinktinai halogenų, CF3, (1-5C)alkilu ir {1-5C)-alkoksigrupė (o) arilas ar ariloksi, kur kiekviena arilo grupė gali būti pakeista 1-3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais, pasirinktinai halogenų, CF3, (1-5C)alkilu ir (1-5C)-alkoksigrupė (p) halogenalkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus, ir 1-11, ypatingai 1-6 halogeno atomus (q) hidroksialkilas, turintis 1-6 anglies atomus (r) R1 ir R2, R2 ir R3 arba R3 ir R4 kartu su gretimais anglies atomais benzimidazolo žiede sudaro vieną ar daugiau 5-, 6- ar 7-narius žiedus, kurių kiekvienas gali būti sotus ar nesotus, ir gali turėti 0-3 heteroatomus, pasirinktinai N, S arba O, kur kiekvienas žiedas gali būti pakeistas 1-10, tinkamiausiai 1-6 arba 1-4 pakaitais, pasirinktinai alkilo grupėmis su 1-3 anglies atomais ir halogenu, arba du ar keturi iš paminėtų pakaitų kartu sudaro
O
II vieną arba dvi oksogrupes (-C-) , kur, jeigu R1 ir R2, R2 ir R3 arba R3 ir R4 kartu su gretimais benzimidazolo žiedo anglies atomais sudaro du žiedus, žiedai gali kondensuotis vienas su kitu;
0 0 0 0 0 0
II e · II p II ii p H Ii H , . e D yra -OCR5, -OP-(O)s-Re, -OP-O-P-(O)s-Re, or -OP-O-P-O-P-(0)s~Re;
0H 0H 0H 0H 0H 0H „5
R yra (a) -(0)t
A - N.
kur pakaitas fenilo grupėje yra metapadėtyje, arba para(d) - (0)t-
E - C ll 0
B - N < l0\Rb (Rq)„ R kur pakaitas fenilo grupėje yra meta- arba padėtyj e, para(e) - (Q)¥ A - OC n 0
B - N<
17?
(Rq)„ R (f) - (0L - A I ·
C - H - (CH2)m - Ν<ζ (g) - (0)+ - A - C t II /!CH2>p\ d N N - Ra X(CH2)q/X(Rq)v (h) - (CH,) , -CHCOOH or - CH - (CH,)„ COOH ά U I [ 1 U
NH2 NH2 (i) mono- arba dikarboksipakeista 2-, 3- ar 4-piridinil, mono- arba dikarboksipakeista 2-, 3- ar 4piridiniloksigrupė
(b) alkilas, turintis 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (d) halogenas
R8 yra (a) H (b) alkilas,, turintis 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-8, ypatingai 1-6 anglies atomus (d) halogenas (e) arilalkilas, turintis alkile 1-4 anglies atomus
R7 yra (a) H (b) alkilas, turintis 1-7 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-7 anglies atomus (d) alkoksialkilas, turintis 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilinėje dalyje (e) alkoksialkoksigrupė, turinti 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilinėje dalyje (f) ariloksigrupė, kur arilo grupė gali būti pakeista 1 ar 2 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenu, CF3, (1-3C)alkilu arba (1-3C)alkoksi, pasirinktinai (g) arilalkilas arba arilalkoksigrupė, turintys 1-7 anglies atomus alkilinėje ir alkoksidalyje, atitinkamai, kur arilo dalis gali būti pakeista 1 arba 2 pakaitais, tais pačiais arba skirtingais - pasirinktinai halogenu, CF3, (l-3C)al-kilu arba (1-3C)alkoksigrupė (h) alkeniloksigrupė, turinti 1-7 anglies atomus alkenilo dalyje (i) alkiniloksigrupė, turinti 1-7 anglies atomus alkinilo dalyje (j) alkiltiogrupė, turinti 1-7, geriausiai 1-3 anglies atomus alkilo dalyje (k) ariltio arba arilalkiltiogrupė, turinti 1-3, geriausia 1 anglies atomą alkilo dalyje (l) dialkilaminogrupė, turinti 1-7, geriausia 13 anglies atomus kiekvienoje alkilo dalyje (m) morfolinas (n) piperidinas (o) N-metilpiperazinas (p) pirolidinas (q) floralkoksigrupė, turinti 2-5 anglies atomus ir 1-9 floro atomus
| 6 7 7 8 arba R ir R , arba R ir R kartu su gretimais piridino žiedo atomais sudaro 5- arba 6-narį sotų ar nesotų žiedą, kuris gali turėti deguonį, sierą arba iš dalies alkilintą azoto atomą; | ||
| R9 yra | (a) | vandenilis |
| (b) | alkilas, turintis 1-4 anglies atomus; | |
| „10 R yra | (a) | alkilas, turintis 1-6 anglies atomus |
| (b) | alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus |
(c) arilas;.
A yra (a) tiesus arba šakotas (1-8C)alkilenas
| (b) | (3-7C)cikloalkilenas | |
| (c) | (4-9C)alkilenas, turintis cikloalkileno grupę; | |
| B yra | (a) | -(CH2)m- |
| (b) | -CH-; | |
| L· | ||
| E yra | (a) | -0- arba (b) -NH-; |
Z
Zx yra (a) -CH10 (b) -N-;
Z2 yra (a) -CH2(b) -NRd(Rq)v(c) -S(d) -O-;
Ra, Rb, Rc ir Rq yra tie patys arba skirtingi, pasirinktinai iš (a) H (b) (1-6C)alkilas;
Re yra (a) H (b) (1-6C)alkilas (c) aril(O-3C)alkilas, kur arilo grupė pasirinktinai pakeista 1-3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenu, CF3, NO2, (1—5C)alkilu ir (1-5C) alkoksi;
Rf yra aminorūgšties šoninė grandinė;
m
P q
r s
| yra | sveikas | skaičius | 0, 1, | 2, 3, 4, | 5, | θ, | 7 arba |
| yra | sveikas | skaičius | 1, 2, | 3 arba 4; | |||
| yra | sveikas | skaičius | 1, 2, | 3 arba 4; | |||
| yra | sveikas | skaičius | 0, 1, | 2, 3, 4, | 5, | 6, | 7, 8; |
| yra | sveikas | skaičius | 0 arba | l 1; |
t yra sveikas skaičius 0 arba 1;
u yra sveikas skaičius 1 arba 2;
v yra sveikas skaičius 0 arba 1;
ir kur grupė D, kai turi vieną arba dvi karboksilines grupes, arba fosforą turinčią grupę, paprastai yra mono-, di-, tri- arba tetra- joninių druskų, turinčių fiziologiškai priimtiną katijoną, formoje, arba, kai jos sudėtyje yra amino grupė, gali būti amonio druskos (v=l; azotas turi teigiamą krūvį) su fiziologiškai priimtinu anijonu formoje, arba laisvo amino formoje (v=O) . Tuo atveju, kai R5 yra asparagininės rūgšties (u=l) arba glutamininės rūgšties (u=2) šoninė grandinė, kaip h), R5 taip pat gali būti cviter j oninė j e formoje, su išlyga, kad (1) A yra (3-7C)cikloalkilenas arba (4-9C)alkilenas, turintis cikloalkileninę grupę, kai kartu išpildomos sekančios sąlygos:.
(a) R yra (0)t - A - N-f (b) Ra yra H, (1-3C)alkilas (c) Rb yra H, (1-3C)alkilas (d) v yra 0, arba Rq yra H ir v yra 1 (2) Vienas arba abu R6 ir R7 yra halogenas, kai R7 yra dialkilaminas, morfolinas, piperidinas, N-metilpiperazinas ar pirolidinas.
Savaime suprantama, kad sąvokos alkilas ir alkoksigrupė apima tiesias, šakotas ir ciklines struktūras, tame tarpe cikloalkilalkilines ir cikloalkilalkoksi, atitinkamai.
Anglies atomų skaičius duotame radikale yra išdetalizuotas arba specialiai nurodomas, arba pateikiamas sutrumpinta forma skliausteliuose, pav., (1-3C)alkilas.
Išradime aprašyti sulfoksidai turi asimetrinį sieros atomą, t.y. šie junginiai egzistuoja kaip du optiniai izomerai (enantiomerai), arba jeigu jie turi vieną ar daugiau asimetrinių anglies atomų, junginiai turi dvi ar daugiau diastereomerinių formų, kiekviena iš kurių egzistuoja dviejose enantiomerinėse formose.
Tiek gryni enantiomerai, tiek raceminiai mišiniai (50% kiekvieno enantiomero) ar paprasti jų mišiniai taip pat yra šio išradimo tikslas, t.y., išradimas apima visas galimas diastereomerines formas (grynus enantiomerus ar raceminius mišinius).
Išradime aprašyti junginiai, turintys sulfidų struktūrą (X=S) gali būti asimetriniai dėl vieno ar daugiau asimetrinių anglies atomų buvimo, kaip aprašyta aukščiau. Skirtingos galimos diastereomerines formos, taip kaip ir gryni enentiomerai ir raceminiai mišiniai, yra šio išradimo tikslas.
Tinkamiausios junginių formulės I grupės yra:
1. Junginiai, kuriuose X yra -SO-.
2. Junginiai, kuriuose X yra -S-.
3. Junginiai, kuriuose R1, R2, R3 ir R4 yra tie patys arba skirtingi, pasirinktinai vandenilis, (l-4C)alLT 3810 B kilas, (5-6C)-cikloaikilas, (1-4C)alkoksi, (l-2C)alkoksi (1-2C)alkilas, (1-2C)alkoksi (1-2C)alkoksi, halogenas, CF3, (2-4C)alkanoilas, arilkarbonilas, (l-2C)alkoksikarbonilas, aril(1-3C)alkoksi, arilas, halogen (1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkilas, (2-4C)-alkanoil (1-3C) alkilas, arba kuriuose R ir R kartu su žiedo anglies atomais sudaro 5- ar 6-narį sotų, turintį deguonį arba karbociklinį žiedą, galimai pakeistą 1-6 pakaitais, vienodais ar skirtingais - pasirinktinai halogenu, (1-2C)-alkilu arba kur du iš pakaitų kartu sudaro oksogrupę.
4. Junginiai, kuriuose R1, R2, R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi - pasirinktinai halogenas, (1-4C)alkilas, (1-4C)alkoksi, (1-2C)-alkoksi(1-2C)alkilas, floras, CF3, (2-4C)alkanoilas, (1-2C)-alkoksikarbonilas, flor (1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkilas, arba kuriuose R2 ir R3 sudaro grupę -OCH2O, -OCF2O, -OCF2-CHFO- arba -C(CH3)2COC(CH3)2-.
5. Junginiai, kuriuose R1, R2, R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi - pasirinktinai vandenilis, metilas, etilas, izopropilas, t-butilas, metoksi, etoksi, metoksimetilas, etoksimetilas, floras, triflormetoksi, tetrafloretoksi, hidroksimetilas, arba kuriuose R2 ir R3 sudaro grupę -OCF2O-, -C (CH3) 2COC (CH3) 2 arba -OCH20-.
6. Junginiai, kuriuose R1, R2, R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi - pasirinktinai vandenilis, t-butilas, metoksi, etoksi, metoksimetilas, etoksimetilas, floras, triflormetoksi, tetrafloretoksi, hidroksimetilas arba hidroksietilas.
7. Junginiai, kuriuose R1 ir R4 yra vandenilis, R2 ir R3 pasirinktinai t-butilas, metoksi, metoksimetilas, floras, triflormetoksi, hidroksimetilas ir hidroksietilas.
8. Junginiai, kuriuose R1, R2, R3 ir R4 yra vandenilis, alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, arba alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus.
1.4 .2.3
9. Junginiai, kuriuose R ir R yra H ir R ir R yra alkoksigrupės, turinčios 1-3 anglies atomus.
12^ 4
10. Junginiai, kuriuose R , R , R ir R yra vandenilis.
4
11. Junginiai, kuriuose R ir R yra alkoksigrupės,
| turinčios 1-3 | 2 anglies atomus, ir R | ir R3 | yra | H | arba |
| hidroksialkilas | , turintis 1-3 anglies | atomus. | |||
| 12 . Junginiai, | kuriuose R1, R3 ir R4 | yra H | ir | R2 | yra |
| och3. | |||||
| 13 . Junginiai, | 1 · T-J rJ · T-d kuriuose R , R ir R | yra H | ir | R3 | yra |
OCH3.
14. Junginiai, kuriuose R7 yra vandenilis, alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, alkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus.
15. Junginiai, kuriuose R7 yra pakeista ariloksi arba arilalkoksigrupė.
y
16. Junginiai, kuriuose R yra alkoksigrupė, turinti 16 anglies atomus.
17. Junginiai, kuriuose R9 yra H arba CH3, ypatingai H.
18. Tinkamiausi pakaitai benzimidazolo žiedo 2_-padėtyje yra tie, kur R9 yra H ir D, išvardinti žemiau sekančioje lentelėje 1.
O
I' 5
19. Junginiai, kuriuose D yra -OCR .
o O ii it <
20. Junginiai, kuriuose D yra -OC-A-C-N ypatingai jų druskos su rūgštimis.
N-Rc
0 /-λ
II II / \
21. Junginiai, kuriuose D yra -OCCH^CH^C-N^_^N-CH^ arba ii ii
-OCCH^CH^CH^C-N^ ^N-CHg , ypatingai jų druskos su rūgštimis.
22. Junginiai, kuriuose D yra ypatingai jų šarminės druskos.
g
-OP-(O)sR€
OH
23. Junginiai, kuriuose D yra ypatingai jų šarminės druskos.
0
II II t
-OP-O-P-(O)sRe
0H 0H
24. Junginiai, kuriuose D yra ypatingai jų šarminės druskos.
II
-OP-O-P-O-P-(O) R' I I I s
0H 0H 0H
25. Junginiai, kuriuose D yra ypatingai jų šarminės druskos.
II
II •OP-O-P-OR i i 0H 0H
26. Junginiai, kuriuose D yra ypatingai jų šarminės druskos.
11 e -OP-OR'
I
0H
27. Junginiai, kuriuose D yra ypatingai jų šarminės druskos.
K e -OP-Re
I
0H li
28. Junginiai, kuriuose D yra -OP-OH ypatingai jų šarminės druskos. OH
II
29. Junginiai, kuriuose D yra -OP-OCH^ ypatingai jų šarminės druskos. OH
30. Junginiai, kuriuose D yra ypatingai jų šarminės druskos.
-°p°c2h5
0H
31. Junginiai, grupė.
kuriuose Re yra galimai pakeista arilo
32. Tinkamiausios benzimidazolo struktūros yra: nepakeista ir pakeistos 5-metoksi- ir 6-metoksigrupėmis.
33. Tinkamiausi piridino fragmentai yra: 3,5-dimetil-4metoksi-, 3-metil-.4-metoksi-, 5-etil-4-metoksi-, 4-metoksi-, 4-etoksi-, 4-izopropoksi-, 3,5-dimetil, 3,4-dimetil-, 4,5-dimetil-, 3-metil-4-(2,2,2-triflor)etoksi-,
3,4-dimetoksi-, 4,5-dimetoksi-, 3-metil-4-etiltio-,
3-metil-4,5-dimetoksi-, 3,4,5-trimetil-, 3-etil-4-metoksi-, 3-n-propil-4-metoksi-, 3-izopropil-4-metoksi-,
3-t-butil-4-metoksi-pakeistas piridinas.
34. Ypatingai tinkami piridino fragmentai yra pakeistas
3,5-dimetil-4-metoksi-, 3-metil-4-metoksi-, 3-etil-4metoksi-, 3-izopropil-4-metoksi-, 4-metoksi-, 4-etoksiir 4-izopropoksi-, ypatingai 3,5-dimetil-4-metoksigrupe piridinas.
35. Papildomi tinkami junginiai gauti, kombinuojant nurodytas tinkamiausias reikšmes su kai kuriais ar visais n
radikalais X ir r'-R10, kaip nurodyta aukščiau išvardintose grupėse 1-34.
36. Tinkamiausi piridinilmetilsulfinilbenzimidazolo fragmentai yra och3
8
37. Tinkamiausios radikalų R ir R grupės yra H, CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7 ir t-C4H9.
38. Tinkamiausi išradime aprašyti junginiai yra
39. Kiti tinkami išradime aprašyti junginiai yra
Toliau pateikiami iliustraciniai Įvairių radikalų formulėje I pavyzdžiai. Jie taikytini įvairiems radikalams, priklausomai nuo anglies atomų, priskirtų kiekvienam radikalui, skaičiaus.
Alkilo grupė R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R% Rb, Rc, Rd, Re ir Rq apibrėžimuose iliustruojama metilu, etilu, n-propilu, izopropilu, n-butilu, izobutilu, tbutilu, n-pentilu, n-heksilu, ciklopropilu, ciklopentilu, cikloheksilu, ciklopropilmetilu, ciklopentilmetilu, ciklopęntiletilu ir cikloheksilmetilu. Žemesnės alkilo grupės, turinčios 1-4 anglies atomus, yra ypatingai tinkamos.
Alkoksigrupė R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 ir R10 apibrėžimuose iliustruojama metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, i-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi, i-pentoksi, n-heksoksi, ciklopropoksi, ciklopentoksi, cikloheksoksi, ciklopropilmetoksi, ciklopentilmetoksi, ciklopentiletoksi ir cikloheksilmetoksigrupe. Žemesnės alkoksigrupės yra tinkamiausios, ypatingai turinčios 1-4 anglies atomus, iš kurių bevelijamos turinčios 1-3 anglies atomus, t.y. metoksi, etoksi, n-propoksi arba izopropoksigrupė.
Halogenas R1, R2, R3, R4, R6 ir R8 apibrėžimuose yra chloras, bromas, floras ir jodas, geriausiai chloras, bromas ir floras.
1 2 3 4 7
R , R , R , R ir R radikaluose, nurodančiuose alkiltioarba alkilsulfinilo grupes, kaip alkilas geriausi yra žemesnieji alkilai, iš kurių tinkamiausi yra turintys 1-4 anglies atomus, pav., metiltio, metilsulfinil, etiltio, etilsulfinil, izopropiltio, n-butilsulfinil arba izobutiltiogrupė.
Tinkamiausia arilo grupė R1, R2, R3, R4, R7, R10 ir Re radikaluose yra grupė iki 10 anglies atomų, ypatingai bevelijant grupes iki 6 anglies atomų, pav., fenilo grupę.
R1, R2, R3, R4 ir R7 radikaluose, apibrėžiančiuose ariloksi ar ariltiogrupes, tinkamiausias arilas yra iki 10 anglies atomų, geriausiai iki 6, pav., fenoksi arba feniltiogrupė.
Tinkamiausios arilalkilo, arilalkoksi ir arilalkiltiogrupės, esančios radikaluose R1, R2, R3, R4, R7, R8 ir
Re, turi iki 10 anglies atomų arilo grupėje. Ypatingai bevelytinos yra grupės, turinčios 6 anglies atomus arile ir 1-3 anglies atomus alkilo ar alkoksi grupėje, atitinkamai, pav., fenilmetil, feniletil, fenilmetoksi, feniletoksi, fenilpropil, fenilizopropoksi, fenilmetiltio ir feniletiltiogrupės.
Bevelijama grupė (4-9C)alkilenas, turintis cikloalkileno grupę, esanti A dalyje, yra
-ch2
-ch2ch2
R1, R2, R3, R4 ir R7, nurodantys alkoksialkilo arba alkoksialkoksi grupę, iliustruojami metoksimetilo, metoksietilo, metoksipropilo, etoksimetilo, etoksietilo, propoksietilo, metoksimetoksi, metoksietoksi, metoksipropoksi, etoksietoksi ir propoksietoksigrupėmis.
Tinkamiausias R7, nurodantis alkeniloksi arba alkiniloksigrupę, turi 2-7 anglies atomus, geriausiai 3-4 anglies atomus, pav., aliloksi, propargiloksi, 2-buteniloksi ir 2-butiniloksigrupės.
v _ i . 2 2' . 3 3
Žiedines struktūras, sudaromas R ir R , R ir R , R ir R4, iliustruoja -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -(CH2)5-, -ch=ch-ch=ch-, -ch2coch2-, -och2-, -och2ch2o-, -och2ch2ch2o-, -och2ch2-, -ch2ch2nh-, -ch=ch-ch=n~, -coch2co-, -sch2ch2-, -sch2s-, -SCH2CH2S-, -C(CH3)2-COc(ch3)2-, ocf2o-, -ocf2chfo-, -ocf2cf2o-.
7 7 8
Tinkamiausi R ir R arba R ir R , žymintys 5- ar 6nari sotų ar nesotų žiedą, yra sotus karbociklinis žiedas arba sotus žiedas, turintis 4-oje piridino padėtyje deguonį arba sierą, pav., -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2-, -SCH2CH2- arba -SCH2CH2CH2-.
3 4
Tinkamiausi R , R , R ir R , žymintys halogenalkoksigrupę, yra žemesnieji halogenalkoksiradikalai. Pačios tinkamiausios yra žemesniosios fluoralkoksi ar fluorchloralkoksigrupės, pav., OCF3, OCHF2, OCF2CHF2, OCF2CF3, ocf2ci, och2cf3.
R7, žymintis f luoral koks igrupę, iliustruojamas OCH2CF3, OCH2CF2CF3 ir OCH2CF2CHF2.
3 4
R , R , R ir R , žymintys hidroksialkilo grupę, iliustruojami CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH ir (CH2)4OH.
Tinkamiausia R7, žyminti dialkilaminogrupę, yra (CH3)2 arba -N (C2H5) 2.
Rf, kuris žymi aminorūgšties šoninę grandinę, yra, pav. , alanino CH3 arba glutamininės rūgšties (CH2)2COOH grupės.
Junginių, apibrėžiamų pagrindine formule I ir turinčių asimetrinį centrą, tiek gryni enantiomerai, tiek raceminiai mišiniai, taip pat yra šio išradimo tikslas.
Tolesni pavyzdžiai, iliustruojantys radikalų struktūrą formulėje I, pateikti kituose pavyzdžiuose ir specifinių junginių sąrašuose.
Galima manyti, kad formulės I junginiai metabolizuojasi prieš pasireiškiant jų efektui. Toks metabolizmas gali vykti benzimidazolo žiedo 1-pozicijos N-pakaite. Dar daugiau, įtikėtina, kad išradime aprašytų junginių, kuriuose X yra S, antisekrecinis aktyvumas pasireiškia po jų metabolizmo į junginius, kuriuose X yra SO.
Junginys formulės I, kuriame D yra R5COO, gali būti gautas
A. Reaguojant junginiui formulės II
II kuriame R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ir X yra tokie patys, kaip formulėje I, su junginiu formulės III
R5COOH m arba jo aktyvuotu dariniu, kuriame R5 yra tokie patys, kaip apibrėžti formulėje I.
Junginio formulės II reakcija su junginiu formulės III atliekama tiesiogiai, dalyvaujant dicikloheksilkarbodiimidui ir, jeigu reikia, N,N-dimetilaminopiridinui (DMAP), arba su aktyvuota junginio III forma, tokia kaip rūgšties chloranhidridas arba mišrus anhidridas ar karbonatas.
Tinkamiausi tirpikliai yra angliavandeniliai, tokie kaip toluolas ir benzolas, arba halogeninti angliavandeniliai, tokie kaip metileno chloridas ir chloroformas, arba poliariniai tirpikliai, tokie kaip acetonas, dimetilformamidas (DMF), acetonitrilas, tetrahidrofuranas (THF) . ir piridinas.
Junginių II ir III reakcija gali būti atlikta temperatūrose nuo -15°C iki reakcijos mišinio virimo temperatūros .
B. Formules I junginiams, kuriuose R yra H, reaguojant junginiui formulės IV
kurioje R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 ir X yra tokie patys, kaip formulėje I, ir Z yra halogenas, toks kaip Cl, Br arba J, arba funkcionaliai ekvivalentiška grupė, su junginiu formulės V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII arba XIII:
R5-C02M o
RPO-P-(O).Re i s OM
VII
VI o
II
MO-P-OM
I ' CM
VIII ooo
II II H -p
MO-P-O-P-O-P-(O) -Re 1 i I s
0M OM. 0M
0 0 „ II II H e rP0-į5-0M . MO-P-O-P-{O)s-R
0M 0M OM
JX
0 II H
MO-P-O-P-OM l ι 0M 0M o o o
II II u
ΜΟ-Ρ-Ο-Ρ-Ο-Ρ-ΟΜ 1 I I
0M OM OM
XI XII XIII θ
kur s, R ir R yra tokie patys, kaip nurodyti formulėje I, Rp yra atitinkama apsauginė grupė, tokia kaip cianoetilo, benzilo arba p-nitrofenilo, M yra priešingas jonas, toks kaip Na+, K+, Ag+ arba trialkilamonis. Tuo atveju, kai naudojama apsauginė grupė, ji pašalinama po reakcijos (žr. E).
C. Oksiduojant junginį formulės I
kur X yra S, o R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 ir D turi aukščiau nurodytas reikšmes, gaunant tos pačios formulės I junginį, kuriame X yra SO. Oksidacija gali būti atlikta, naudojant oksiduojantį agentą, pasirinktinai iš grupės: azoto rūgštis, vandenilio peroksidas, perrūgštys, peresteriai, ozonas, azoto tetraoksidas, jodozobenzolas, N-halogensukcinimidas, 1-chlorbenzotriazolas, t-butilhipochloritas, diazabi-ciklo-[ 2,2,2] -oktano-bromo kompleksas, natrio perjodatas, seleno dioksidas, mangano dioksidas, chromo rūgštis, cerio amonio nitratas, bromas, chloras ir sulfurilo chloridas. Paprastai oksidacija vyksta tirpiklyje, kuriame yra tam tikras oksiduojančio agento perteklius oksiduojamo produkto atžvilgiu.
Oksidacija taip pat gali būti atlikta fermentiniu būdu, naudojant oksidacinį fermentą, arba mikrobiologiškai, naudojant atitinkamą mikroorganizmą.
D. Reaguojant junginiui formulės IIA
IIA kur R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 ir X yra tokie patys, kaip formulėje I, ir Ma yra arba metalo katijonas, toks kaip Na+, K+, Li+ arba Ag+, arba ketvirtinis amonio jonas, toks kaip tetrabutilamonis, su junginiu formulės
D-CH-Y XII kur D ir R yra tokie pat, kaip formulėje I, ir Y yra halogenas, toks kaip Cl, Br arba J, arba funkcionaliai ekvivalentiška grupė.
Junginio formulės IIA reakcija su junginiu formulės XII geriausiai vyksta inertinių dujų aplinkoje bevandenėje terpėje. Tinkamiausi tirpikliai yra angliavandeniliai, tokie kaip toluolas ir benzolas, ir halogeninti angliavandeniliai, tokie kaip metileno chloridas ir chloroformas .
Junginių formulės IIA ir XII reakcija gali būti atliekama temperatūrų intervale nuo kambario iki reakcijos mišinio virimo temperatūros.
E. Apsauginė D grupė pakaite pašalinama gerai žinomais metodais. Taip, pav., fosfatai gali būti apsaugoti kaip dibenzilo arba difenilo esteriai, kurie suardomi šarmine hidrolize. Dibenzilo esteriai taip pat gali būti suskaldomi natrio jodidu acetone. Apsauginė cianoetilinė grupė gali būti pašalinta veikiant šarmu, pav., NaOH.
Priklausomai nuo reakcijos sąlygų ir pradinių medžiagų, galutiniai produktai formulės I gaunami neutralioje arba druskų formoje. Tiek neutralūs galutiniai produktai, tiek jų druskos yra šio išradimo tikslas. DrusLT 3810 B kos gali būti gaunamos pusinės, mono, pusantrinės ar polihidratai.
Aminojunginių druskos su rūgštimis savaime žinomu būdu gali būti paverstos į laisvą bazę, naudojant bazinius agentus, tokius kaip šarmas, arba jonų apykaitą. Gautos laisvos bazės tada gali būti vėl paverstos į druskas su organinėmis ar neorganinėmis rūgštimis. Gaunant druskas paprastai naudojamos tokios rūgštys, kurios sudaro atitinkamas terapiškai priimtinas druskas. Tokių rūgščių pavyzdžiai yra halogenu rūgštys, sulforūgštis, fosforo, azoto, perchloro rūgštys; alifatinės, aliciklinės, aromatinės ar heterociklinės karboninės arba sulfo rūgštys, tokios kaip skruzdžių, acto, propioninė, sukcino, glikolinė, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbino, maleino, hidroksimaleino, pirovynuogių, fenilacto, benzoinė, p-aminobenzoinė, p-hidroksibenzoinė, salicilo arba p-aminosalicilo rūgštys, metansulfo, etansulfo, hidroksietansulfo, etilensulfo, halogenbenzolsulfo, toluensulfo, naftilsulfo rūgštys arba aminobenzensulforūgštys, metioninas, triptofanas, lizinas arba argininas.
Karboksirūgščių arba fosforo turinčių rūgščių druskos su bazėmis atitinkamu būdu gali būti paverstos į rūgštinę formą, o pastarosios, savo ruožtu, į terapiškai priimtinas druskas, tokias kaip natrio arba kalio druskos.
Gauti racematai atskiriami žinomais metodais, pav., perkristalinant iš optiškai aktyvaus tirpiklio.
Diastereomerinių mišinių (racematų mišinių) atveju jie gali būti išskirstomi i stereoizomeriškai (diastereomeriškai) grynus racematus, naudojant chromatografiją arba frakcinę kristalizaciją.
Kai kurios metoduose A-E naudojamos pradinės medžiagos yra naujos, vienok jos gali būti gaunamos jau žinomais metodais.
Pradinės medžiagos formulės II gaunamos reaguojant N-l padėtyje nepakeistam atitinkamam benzimidazolui su aldehidu R9CHO .
Pradinės medžiagos formulės IV yra naujos ir sudaro šio išradimo dalį. Junginiai formulės IV, kuriuose Z yra chloras, gaunami reaguojant junginiui formulės II su chlorinimo agentu, tokiu kaip SOC12, dalyvaujant bazei, tokiai kaip trietilaminas, atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, toluolas, acetonitrilas, tetrahidrofuranas arba jų mišiniai. Junginiai formulės IV, kuriuose Z yra Br arba J, gaunami analogiškais metodais, naudojant atitinkamus reagentus turinčius bromą (BBr3) arba jodą. Šių tarpinių junginių pavyzdžiai pateikti pavyzdžiuose nuo I 1 iki 139 lentelėje 3 .
Pradinės medžiagos., kuriose X=S, naudojamos Metode C, gali būti gautos Metodu A arba Metodu B.
Sekančiu aspektu išradimas susietas su panaudojimu benzimidazolo žiedo N-l padėtyje radikalo formulės
D-CHg kur D ir R yra tokie, kaip formulėje I, padidinančio skrandžio rūgšties sekreciją inhibuoj ančių benzimidazolo darinių tirpumą vandenyje.
Išradimas taip pat susijęs su skrandžio sekrecija inhibuo jančiais benzimidazolo dariniais, turinčiais benzimidazolo žiedo N-l padėtyje radikalą formulės
9
D-CH (R )-, kuriame D ir R yra tokie patys, kaip formulėje I.
Tinkamiausios D ir R reikšmės nurodytos kitose išradimo vietose.
Išradimas taip pat susijęs su panaudojimu agento, jungiamo benzimidazolo žiedo N-i padėtyje skrandžio rūgšties sekreciją inhibuojančių benzimidazolo darinių tirpumui vandenyje padidinti. Jo formulė
D-CH-Y kur D, R ir Y yra tokie, kaip aprašyti šiame išradime.
Klinikiniam išradime aprašytų junginių panaudojimui paruošti farmaciniai preparatai taikomi parenteralinei, per burną, tiesiąją žarną ar kitoms įvedimo formoms. Ypatingai pageidautina sudaryti farmacines kompozicijas parenteraliniam įvedimui. Farmaciniai preparatai turi išradime aprašytą jungini derinyje su farmakologiškai priimtinu nešikliu. Nešiklis gali būti kietas, pusiau kietas ar skystas skiediklis arba kapsulė. Tokie farmaciniai preparatai yra tolesnis šio išradimo objektas, įprastai aktyvaus junginio kiekis sudaro 0.1-95% preparato svorio: 0.2-20% pagal svorį preparatuose parenteraliniam naudojimui ir 1-50% preparatuose įvedimui per burną.
Ruošiant farmacinius preparatus, turinčius šiame išradime aprašytą junginį, įvedimui per burną, pasirinktas junginys gali būti sumaišomas tiek su kietu miltelių pavidalo nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitolis, manitolis, krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai, želatina ar kitas tinkamas nešėjas, tiek su riebalinančiais agentais, tokiais kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, natrio stearilfumaratas ir polietilenglikolio parafinais. Mišinys tada suformuojamas į granules arba tabletes. Granulės arba tabletės, turinčios sulfoksidus, gali būti padengiamos specialia plėvele, kuri apsaugo junginį nuo rūgštimi katalizuojamo skilimo tiek ilgai, kiek išdozuota forma lieka skrandyje. Dengiančioji plėvelė daroma iš farmakologiškai Įsisavinamų medžiagų, pav., bičių vaško, šelako ar anijoninių plėveles sudarančių polimerų, tokių kaip acetatceliuliozės ftalatas, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas, dalinai metilesterinta metakrilinė rūgštis ir kt., jei reikia, naudojant atitinkamą plastifikatorių. Šios dangos gali būti įvairiai nudažomos, norint atskirti tabletes ar granules, turinčias skirtingus aktyvius junginius arba skirtingus aktyvaus junginio kiekius.
Minkštos želatinos kapsulės gali būti pagamintos su kapsulėmis, turinčiomis mišinį aktyvaus junginio ir augalinio aliejaus, riebalų ar kitos medžiagos, tinkančios minkštoms želatinos kapsulėms. Minkštos želatinos kapsulės taip pat gali būti padengiamos plėveline danga, kaip aprašyta aukščiau. Kietos želatinos kapsulės gali turėti aktyvaus junginio granules ar plėvele dengtas granules, arba aktyvų junginį derinyje su kietu miltelių pavidalo nešėju, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitolis, manitolis, bulvių krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai ar želatina. Jos taip pat gali būti padengtos plėvele.
Vaistinės formos įvedimui per tiesiąją žarną gali būti pagamintos kaip žvakutės, turinčios aktyvią medžiagą, sumaišytą su neutralia riebia baze, arba kaip želatinos kapsulės, turinčios aktyvią medžiagą, sumaišytą su augaliniu aliejumi, parafininiu aliejumi ar kita šiam tikslui tinkama medžiaga, arba kaip gatavos mikroLT 3810 B klizmos, arba kaip sausos mikroklizmos, paruoštos ištirpinimui atitinkamame tirpiklyje tiesiog prieš vartoj imą.
Skystas preparatas, skirtas naudojimui per burną, gali būti pagamintas sirupo ar suspensijos formoje, pav., kaip tirpalai ar suspensijos, turinčios nuo 0.2% iki 20% aktyvaus ingrediento (pagal svorį), kurių likusią dalį sudaro cukrus ar cukraus alkoholiai ir etanolio, vandens, glicerino, propilenglikolio ir polietilenglikolio mišinys. Jei pageidaujama, tokie skysti preparatai gali turėti spalvinančias, kvapnias medžiagas, sachariną ir karboksimetilceliuliozę arba kitus tirštinančius agentus. Skysti preparatai taip pat gali būti pagaminti miltelių pavidale, sumaišant juos su atitinkamu tirpikliu prieš vartojimą.
Tirpalai parenteraliniam naudojimui gali būti pagaminti kaip junginio tirpalas farmakologiškai tinkamame tirpiklyje, geriausiai 0.1% - 10% koncentracijos (pagal svorį) . Šie tirpalai taip pat gali turėti stabilizuojantį agentą ir/arba buferinius agentus, ir gaminami įvairių dozių ampulėse arba bonkutėse. Tirpalai parenteraliniam naudojimui taip pat gali būti gaminami kaip sausi preparatai, tirpinami atitinkamame tirpiklyje prieš pat vartojimą.
Tipiška aktyvaus junginio dozė dienai kinta plačiose ribose ir priklauso nuo įvairių faktorių, tokių kaip individualus kiekvieno paciento poreikis, naudojimo būdas ir ligos pobūdis. Įprastinės dozės, taikomos parenteraliniam arba naudojimui per burną, svyruoja nuo 5 iki 500 mg aktyvaus junginio per dieną.
Išradimas iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais.
Pavyzdys 1
1-Metilpiperidin-4-ii karboninės rūgšties [ 2[ [ 4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo esterio gavimas. Bromo vandenilio druska (Metodas A) maišomą 4-karboksi-N-metilpiperidino (1.8 g, 0.01 mol) 75 ml acetono sudedami tietilaminas (1.5 g, 0.015 mol) ir izobutilchlorformiatas (1.93 ml, 0.015 mol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min. [ 2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2 piridinilmetil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metanolis (0.01 mol) ištirpinamas 15 ml piridino ir sulašinamas į mišinį, kuris po to maišomas vai. kambario temperatūroje. Neorganinės druskos atskiriamos filtruojant, filtratas nugarinamas ir liekana tirpinama 100 ml dichlormetano. Dichlormetano tirpalas kartus plaunamas 0,5 M NaOH tirpalu (10 ml) ir vieną kartą vandeniu (25 ml) . Organinis sluoksnis džiovinamas, filtruojamas, tirpiklis nugarinamas ir gaunamas produktas. Išeiga 0f4 g (8,5 %). Bromo vandenilio druska gauta iš laisvos bazės įprastais metodais.
Pavyzdys 2 p-N, N-Dimetilaminometilbenzoininės rūgšties [ 2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-1Hbenzimidazol-l-il]-metilo esterio gavimas (Metodas B) p-N,N-Dimetilaminometilbenzoinė rūgštis (50 mg, 0,28 mmol) ir trietilaminas (60 mg, 0,6 mmol) ištirpinami 10 ml metileno chlorido ir sudedamas l-chlormetil-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolo (100 mg, 0,27 mmol) tirpalas 5 ml metileno chlorido. Išlaikius 10 vai. kambario temperatūroje, metileno chloridas perplaunamas 0,5 M NaOH (5 ml) ir pasūdytu vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas vakuume. Lieka praktiškai grynas norimas produktas. Išeiga 56 mg (40%) .
Pavyzdys 3
Šio pavyzdžio junginys pateiktas lentelėje 1. Jis gautas Metodu A, kaip aprašyta pavyzdyje 1.
Pavyzdys 10
Fosforo rūgšties benzil-[ 2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il]metilo diesterio natrio druskos gavimas (Metodas E)
Fosforo rūgšties dibenzil-[ 2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil) metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazol-l-il] metilo triesteris (90 mg, 0,15 mmol) ištirpinamas 2 ml metanolio/vandens (1:1) . 58 mg (0,7 mmol) natrio hidrokarbonato sudedama į mišinį, kuris virinamas ant vandens vonios 2 vai. Mišinys koncentruojamas vakuume, liekana chromatografuojama ant silikagelio (etilo acetatas :metanolis : vanduo, 20:4:3). Gaunamas praktiškai grynas norimas produktas. Išeiga 30 mg (37 %).
Pavyzdžiai 12, 13, 15 ir 16
Šie junginiai pateikti 1 lentelėje ir gauti A metodu, kaip aprašyta pavyzdyje 14.
Pavyzdys 14
2-[ [ (4-Metoksi23, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] ΙΗ-benzimidazol-l-il] metil(1-metil)-4-piperidinil)karbonato gavimas. Bromo vandenilio druska (Metodas A) p-Nitrofenilchlorformiatas (3,1 g, 15 mmol) ištirpinamas 75 ml toluolo ir į jį maišant (5 min.) kambario temperatūroje sudedamas 4-hidroksi-l-metilpiperidino (1.75 g, 15 mmol) ir trietilamino tirpalas 75 ml toluolo. Išlaikius 5 min. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys nufiltruojamas ir filtratas nugarinamas vakuume. Aliejinga liekana tirpinama 50 ml metileno chlorido ir sudedama į 10 mmol 2-[ [ (4-metoksi-3, 5dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil-lH-benzimidazol-1ii] metanolio ir 1 g (10 mmol) trietilamino tirpalą 50 ml metileno chlorido. Metileno chloridas nugarinamas ir liekana šildoma ant vandens vonios 70°C temperatūroje 5 min. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama 100 ml metileno chlorido ir tirpalas ekstrahuojamas natrio hidroksidu (1 M, 16 ml), perplaunamas pasūdytu vandeniu ir džiovinamas virš bevandenio natrio sulfato. Nufiltravus ir nugarinus tirpiklį, gaunama aliejinga liekana, iš kurios galutinio produkto laisva bazė iškristalinama pridedant etilo acetato ir eterio mišinį. Išeiga 1,4 g. Lyd. temp. 134-136°C.
BMR (500 MHz, CDC13, ) : 2.22, 2.25, 2.30, 3.70, 4.96,
6.52, 7.40, 7.74, 8.14.
Bromo vandenilio druska gauta iš laisvos bazės žinomais metodais.
Pavyzdys 23
1, l-Dimetil-4-[ 2 —[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] -sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metoksikarboniloksipropilpiperazinio jodido gavimas
Galutinis produktas gautas alkilinant 2-[ [ (4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il] metil-3-(l-metilpiperazin-4-il)propilkarbonatą metilo jodidu žinomais metodais.
Pavyzdžiai 29 ir 32
a) Fosforo rūgšties [ 6-metoksi[ 2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-1il] ] metiloesterio, dinatrio druskos ir fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] ] metilo esterio, dinatrio druskos (2:1) mišinio gavimas. (Metodas B)
Tributilaminas (14 ml, 0,059 mol) sudedamas į maišomą 85% fosforo rūršties (2 ml, 0,030 mol), tirpalą 10 ml etanolio. Tirpiklis nugarinamas ir liekana užpilama 25 ml metileno chlorido. Organinis sluoksnis džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas. 1-Chlormetil-6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil]-ΙΗ-benzimidazolo ir l-chlormetil-5-metoksi-2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo mišinys, 2:1 (1,0 g, 0,0025 mol) ir fosforo rūgšties tributilamonio druska, gauta aprašytu aukščiau metodu, ištirpinami 50 ml metileno chlorido. Metileno chloridas, nudistiliuojamas ir liekana šildoma 60°C temperatūroje 5 min ant vandens vonios. Liekana ištirpinama 50 ml metileno chlorido ir pastarasis vėl nudistiliuojamas, o liekana šildoma ant vandens vonios 5 min. 60°C temperatūroje. Ši procedūra kartojama 4 kartus, iki pasibaigiant reakcijai. Liekana ištirpinama metileno chloride ir perplaunama 3 porcijomis vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas, nufiltruojamas ir nugarinamas. Gautas tributilamonio druskų mišinys ištirpinamas 25 ml metileno chlorido ir 10 ml vandens, tada maišant dedamas natrio hidroksido tirpalas, kartu atidžiai sekant vandeninio sluoksnio pH. Kai jo pH pasiekia 9.0-9.5 (pridėjus 0,005 mol NaOH), mišinys centrifuguoj amas. Vandeninis sluoksnis 3 kartus perplaunamas metileno chloridu (25 ml) ir užšaldomas. Gauta 760 mg (61%) galutinio produkto. Mišinio BMR spektras analogiškas grynų izomerų spektrams, pateiktiems lentelėje 2 .
b) Fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2[ [ (4-metoksi-3,5dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-1il] ] metilo esterio, dinatrio druskos gavimas
Iš tributilamonio druskų, gautų stadijoje a) , mišinio fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazol-l-il] metilo-esterio tributilamonio druska gauta chromatografuojant grįžtamoje kolonėlėje, kaip eliuentą naudojant 15 % acetonitrilą vandenyje. Po išdžiovinimo žemiau 0°C liekana tirpinama metileno chloride ir apdorojama natrio hidroksidu, kaip aprašyta aukščiau. Grynas fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -ΙΗ-benzimidazol-l-il] ] metilo esteris, dinatrio druska gautas su maždaug 1 % išeiga. BMR spektras pateiktas lentelėje 2.
c) Fosforo rūgšties [ 6-metoksi-[ 2-[ [ (4-metoksi-3, 5dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil-lH-benzimidazol-lil] ] metilesterio, dinatrio druskos gavimas.
Metodas A
Galutinis junginys gaunamas analogiškai aprašytam stadijoje a) metodu, kaip pradines medžiagas naudojant gryną l-chlormetil-6-metoksi-2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil) metil] sulf inil] -lH-benzimidazolą (1,9 g, (4 ml, 0,060 mol) , ir 100 ml metileno
0,0048 mol), 85 % fosforo rūgštį tributilaminą (28 ml, 0,118 mol) chlorido. Produktas kristalinamas iš etanolio-vandens mišinio, išeiga 0,85 g (35 %) . Junginio BMR spektras identiškas spektrui, pateiktam lent. 2.
Metodas E
Į liekaną, gautą sintetinant fosforo rūgšties cianetil6-metoksi-[ 2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -11-benzimidazol-l-il] metilo diesterio trietilamonio druska, sudedamas NaOH (0,30 g, 0,0075 mol) tirpalas 25 ml vandens. Mišinys šildomas ant vandens vonios (60°C) 15 min., tada du kartus perplaunamas metileno chloridu (25 ml) ir nugarinamas iki sausumo, gaunant 0,25 g norimo junginio. Išeiga 22 %. Produkto identiškumas patvirtintas BMR spektrais.
Pavyzdys 33
Fosforo rūgšties etil-[ 6-metoksi-[ 2-[ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil] -lH-benzimidazol-1il] metilo diesteris, natrio druskos gavimas.
Grynas l-chlormetil-6-metoksi-2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil] -lH-benzimidazolas (0,3 g, 0,00076 mol) ir fosforo rūgšties monoetilo esterio monotrietilamonio druska (0,5 g, 0,0022 mol) sumaišomi su trietilaminu (0,3 ml) ir 10 ml metileno chlorido. Tirpiklis nugarinamas ir liekana šildoma 5 min ant vandens vonioje 60°C, užpilama metileno chloridu, kuris nugarinamas ir liekana vėl šildoma 5 min prie 60°C. Ši procedūra kartojama 4 kartus iki pilnos reakcijos pabaigos. Gautas produktas gryninamas chromatografiškai atvirkščių fazių kolonėlėje, kaip eliuentą naudojant vandens-acetonitrilo mišinį (90:10). Grynos frakcijos sujungiamos, nugarinamos ir į liekaną pridedamas vienas ekvivalentas natrio hidroksido. Tirpalas nugarinamas ir išdžiovinamas vakuume. Gauta 0,37 g, 26 % gryno produkto. Junginio struktūra nustatyta BMR spektrais.
Pavyzdžiai 34 ir 35
1- Piperazibutaninės rūgšties 4-metil-y-okso-, [ 5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil] -2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol] -1-il] metilo esterio ir 1-piperazinbutaninės rūgšties, 4-metil-l-y-okso,[ 6-metoksi2- [ [ (4-metoksi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] lF-benzimidazol-l-il] metiloesterio mišinio (1:2) gavimas (Metodas A)
Etandikarboninės rūgšties anhidridas (4 g, 0,04 mol), N-metilpiperazinas (4 g, 0,04 mol) ir trietilaminas (4 g, 0,04 mol) sudedami į 250 ml dichlormetano. Mišinys maišomas 10 min. kambario temperatūroje, tada atšaldomas iki -15°C ir į jį sudedama 3,78 g (0,04 mol) metilchlorformiato. Izomerinis 1-hidroksimetil-(5-metoksi)- ir - (6-metoksi)-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil) metil] sulfinil] -IH-benzimidazolų mišinys (15 g, 0,04 mol) ir trietilaminas (4 g, 0,04 mol) ištirpinamas 75 ml dichlormetano ir sulašinamas į mišraus anhidrido tirpalą, tada sudedama 0,49 g (0,04 mol) dimetilaminopiridino ir temperatūra pakeliama iki kambario, kurioje mišinys maišomas 90 min. Tirpalas du kartus perplaunamas vandeniu (150 ml) , du kartus 0,5 M natrio hidroksidu (50 ml) . Sluoksniai atskiriami, dichlormetano sluoksnis džiovinamas, filtruojamas ir nugarinamas. Galutinių produktų išeiga 15,2 g. Liekana perkristalinama iš eterio (80 ml) ir etilo acetato (80 ml) mišinio, gaunama 12,2 g, 56 % pagrindinių produktų izomerinio mišinio (santykis 1:2).
Pavyzdys 45
Fosforo rūgšties p-nitrof enil-[ 2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-1il] metilo diesterio, natrio druskos gavimas l-Chlormetil-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil]-lH-benzimidazolas 0,22 g, 0,60 mmol) ir p-nitrofenilfosfato dinatrio druska x 6H2O (2,4 g, 6,4 mmol) ištirpinami 15 ml acetonitrilo, turinčio 10 ml vandens. Mišinys virinamas 1 vai., tirpikliai nugarinami vakuume ir liekana tirpinama vandenyje. Vandeninis sluoksnis plaunamas metileno chloridu ir tada nugarinamas. Gautas produktas valomas chromatografiškai ant silicio dioksido plokštelės, kaip eliuentą naudojant etilacetometanolio-vandens mišinį (20:4:3). Gaunama 32 mg (10 %) gryno galutinio junginio.
Pavyzdys 54
Fosforo rūgšties etil-[ 2[ [ (4-(2,2,2-trifloretoksi)-3metil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-1il]]metilo diesterio, natrio druskos gavimas l-Chlormetil-2-[ [ (4- (2,2,2-trifloretoksi)-3-metil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolas (40,5 mg, 0,1 mmol) ir fosforo rūgšties monoetilo esterio ditributilamonio druska (198 mg, 0,4 mmol) sumaišomi su tributilaminu (19 mg, 0,1 mmol) ir 10 ml metileno chlorido. Tirpiklis nugarinamas ir liekana šildoma 5 min. prie 60°C ant vandens vonios, tada užpilama metileno chloridu, kuris nudistiliuoj amas ir liekana vėl šildoma prie 60°C 5 min. Ši procedūra pakartojama 4 kartus, kol pasibaigia reakcija. Liekana tirpinama metileno chloride ir perplaunama trimis porcijomis vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas, filtruojamas ir nugarinamas. Gautas tributilamonio druskų mišinys ištirpinamas metileno chloride, pridedama vandens ir natrio hidroksido tirpalo iki pH=10. Mišinys centrifuguojamas, vandeninis sluoksnis plaunamas trimis porcijomis metileno chlorido. Atšaldžius žemiau 0°C, gaunamas grynas galutinis produktas, kuris identifikuotas BMR spektrais (Lent. 2) .
Pavyzdžiai 57 ir 58
Fosforo rūgšties [ 6-metoksi-[ 2[ [ (4-izopropiloksi-2-piridinil)-metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo esterio, dikalio druskos ir fosforo rūgšties [ 5-metoksi-[ 2[ [ (4-izopropiloksi-2-piridinil) metil] sulfinil] IH-benzimidazol-l-il] metilo esterio, dikalio druskos mišinio gavimas
Galutiniai junginiai gauti pavyzdžiuose 29 ir 32 aprašytu metodu, tik vietoj natrio hidroksido naudojant kalio hidroksidą.
Pavyzdžiai 63 ir 64
Fosforo rūgšties metil-[ 6-metoksi-[ 2[ [ (4-izopentiloksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazol-l-il] metilo diesterio, natrio druskos ir fosforo rūgšties metil-[ 5-metok-si[ 2[ [ (4-izopentiloksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo diesterio, natrio druskos mišinio gavimas
Galutiniai junginiai gauti pavyzdyje 54 aprašytu metodu, naudojant fosforo rūgšties monometilo esterio ditributilamonio druską.
Pavyzdys 67
Šis junginys pateiktas lentelėje 1 ir gautas metodu B, aprašytu pavyzdžiuose 63 ir 64, vietoj natrio hidroksido naudojant kalio hidroksidą.
Pavyzdžiai 75 ir 76
Šie junginiai pateikti lentelėje 1 ir gauti pavyzdyje 54 aprašytu metodu, vietoj natrio hidroksido naudojant kalio hidroksidą.
Tarpinių junginių gavimas
2-[ [ (4-Metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] lH-benzimidazol-l-il] metanolis
2-[ [ (4-Metoksi~3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] lH-benzimidazolas (3,15 g, 10 mmol) ir N,N-dimetilaminopiridinas (120 mg, 1 mmol) ištirpinami 50 ml metileno chlorido ir pridedamas formaldehido (5 M, 10 ml, 50 mmol) tirpalas. Mišinys energingai maišomas 2 min, sluoksniai atskiriami, metileno chlorido tirpalas džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas iki sausumo. Liekanti šviesiai rausvos spalvos alyva yra praktiškai grynas galutinis junginys.
BMR spektras (500 MHz, CDC13) : 2.15, 2.27, 3.70, 4.89,
5.89, 7.33, 7.63, 7.96.
1-Hidroksimetil-(5-metoksi) - ir 1-hidroksimetil-(6-metoksi)-2-[ [ (4-metoksi-3,5~dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil-lH-benzimidazolas
5-Metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolas (34,5 g, 0,1 mol) ištirpinamas 500 ml metileno chlorido. Pridedamas formaldehido tirpalas (5 M, 100 ml, 0,5 mol) ir mišinys energingai maišomas 2 min. Sluoksniai atskiriami, ir metileno chloridas džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas iki sausumo žemoje temperatūroje (<30°C). Šviesiai rausvos spalvos alyvos pavidalo liekana yra praktiškai grynas galutinių produktų izomerų mišinys (1:2). Ši alyva naudojama tolesnėse reakcijose be papildomo gryninimo.
Pavyzdys I 12 l-Chlormetil-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] -sulfinil]-lH-benzimidazolas
2-[ [ (4-Metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] lH-benzimidazol-l-il] metanolis (4,8 g, 14 mmol) ir trietilaminas (1,6 g, 15 mmol) ištirpinami 100 ml metileno chlorido. Tionilo chloridas (1,8 g, 15 mmol) 10 ml metileno chlorido pridedamas tokiu greičiu, kad reakcijos mišinys lėtai virtų. Išlaikius 10 min. kambario temperatūroje, metileno chloridas nudistiliuojamas vakuume, ir liekana užpilama 100 ml etilacetato ir 50 ml vandens. Sluoksniai atskiriami, etilacetato sluoksnis džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir nugarinamas. Chromatografuoj ant ant silikagelio (etilacetatas) gautas kristalinis produktas, kuris perkristalinamas iš etilacetato-eterio mišinio. Lyd. t. 140141°C. Išeiga 1,5 g (27 %).
Analogiškai buvo gąuti junginių pavyzdžiai I 1 - I 11, I 13 - I 20, I 23 - I 39.
Pavyzdžiai I 21 ir I 22
1-Chlormetil-(5-metoksi) - ir (6-metoksi)-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolas
1-Hidroksimetil-(5-metoksi) - ir (6-metoksi)-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolas (30 g, 0,08 mol, santykis 1:2) ištirpinamas 500 ml toluolo ir tirpalas atšaldomas iki -30°C. Į jį sulašinamas tionilo chlorido (19 g, 0,16 mol) tirpalas 100 ml toluolo ir mišinys maišomas 10 min. prie -30°C. Tada sulašinamas trietilamino (45 g, 0,45 mol) tirpalas 200 ml toluolo. Po sulašinimo temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir mišinys maišomas 30 min., tada nugarinamas ir liekana (120 g) chromatografuojama ant silikagelio (etilacetatas-metileno chloridas, 50:50). Galutinis produktas gautas kaip izomerų mišinys (1:3), išeiga 11,9 g.
BMR spektras (500 MHz, CDC13) : 2,23, 2,25, 2,26, 3.72, 3,87, 3.92, 4.88, 4.95, 4.96, 6.17, 6.18, 6.54, 6.57, 6.95, 7.01, 7.19, 7.26, 7.43, 7.67, 8.17.
Jeigu norimas grynas l-chlormetil-6-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolas gaunamas kristalinant izomerų mišinį iš acetonitrilo, jo BMR spektras (500 MHz, CDC13) : 2.23,
2.25. 3.72, 3.92, 4.88, 4.96, 6.17, 6.57, 6.95, 7.01,
7.67, 8.17.
Fosforo rūgšties cianetil-[ 6-metoksi-[ 2-[ [ (4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] ] metilo diesterio, trietilamonio druskos, gavimas (Metodas B)
1- Chlormetil-6-metoksi-2[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil] lH-benzimidazolas (0,90 g, 0,0023 mol) maišant sudedamas į fosforo rūgšties cianetilo esterio monotrietilamonio druskos (0,70 g, 0,0028 mol) ir trietilamino (0,65 g, 0,0064 mol) tirpalą 20 ml metileno chlorido. Mišinys virinamas per naktį, metileno chloridas nudistiliuojamas, liekana šildoma ant vandens vonios 10 min. prie 60°C ir be tolesnio gryninimo naudojama sekančiose reakcijose.
Fosforo rūgšties dibenzil-[ 2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil2- piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-l-il] metilo triesterio gavimas l-Chlormetil-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolas (1,29 g, 3,5 mmol) ir fosforo rūgšties dibenzilo esterio sidabro druska (1,79 g,
4,6 mmol) suspenduojami sausame toluole. Mišinys šildomas 90°C temperatūroje ant vandens vonios 3 vai. ir toluolas nugarinamas vakuume. Liekana užpilama 50 ml metileno chlorido, filtruojama (Hyflo) ir nugarinama vakuume. Gaunamas alyvos pavidalo produktų mišinys, kuris chromatografuojamas ant silikagelio (etilacetatas). Praktiškai gryno alyvos pavidalo galutinio produkto išeiga 0,9 g (42 %) .
BMR spektras (500 MHz, CDC13) : 2.20 (ds, 6H) , 3.65 (s, 3H) , 4.8-5.0 (m, 6H) , 6.25-6.3 (m, 1H) , 6.45-6.5 (m, 1H) , 7.15-7.40 (m, 12H) , 7.65 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) ,
8.1 (s, 1H).
Izomerinės formos
Izomerinė gryno pavyzdžio Nr. 29 struktūra buvo nustatyta, naudojant ,BMR metodą pagal sintetinio jo pirmtako Nr. I 22 struktūrą. Visų kitų benzimidazolo izomerų struktūros nustatytos, lyginant jų BMR spektrus su pavyzdžio Nr. 29 BMR spektru.
Sintetinant primtakus I 21 ir II 22 susidaro izomerų mišinys santykiu 1:2, dėl ko ir tiksliniai junginiai Nr. 32 ir 29 susidaro kaip izomerai tuo pačiu santykiu 1:2. Kituose pavyzdžiuose izomerų santykis kai kuriais atvejais skiriasi nuo 1:2 ir priklauso nuo pakaitų, ypač benzimidazolo žiede.
Visi pavyzdžiai pateikti lentelėje 1.
(Ū ε
M o
•Φ c
•H
N
-H tu ų-l •H
-M
C
Φ
Ό ftf
U nj «5
Ai
UI d
S-i
Ό t-l n
K id
Ai
N <d n
r co
K “ § I co co co
| id | (d | <d Ai | <d Ai | i <d : Λί | ||
| Ai | Ai | uj | 01 | czi | ||
| 01 | 01 | d | d | 3 | ||
| d | d | t-l Ό t4 | M | ' M | ||
| M *d | M Ό | -d) N | -φ N | Ό Jų | Ό p | |
| id £ | <d a | <d CO | id CQ . | CQ K | CO K | CO K |
| * | Pi | oi | > ; Oi - | K | Pi | • |
| co | • S | S | s | S | s | β |
| CO | co | co > | PQ | co | co |
Lentelė 1. Pavyzdžių santrauka •4Γ &
m oi
Csl
Oi
Oi
X
n z
tj
O z
ęj rO fs z
<U
O
O <*v z
o c* o
| Z | z | z | z | = | Z | z | z | z | |||||||
| X | Z | z | = | z' | Z | Z | *•1 5 | z | Z | z | z | z | z | z | |
| Z | z | z | = | = | Z | z . | Z | O z | z | z | z | z | z | z | z |
| z | z | z | s | z | - | z | z | z | z | .z | z | . z | z | z | z |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | - o |
| vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | Vi | vi |
| C«4 | n | V | ui | F* | O | o | CM | Cl | VI | vo | |||||
| »«· | «·— | ·“ |
m >1
C
Ή ω
α>
+j •Φ i-1
Φ
4-1
C
d) jG tu ε
u o
M-) •0)
C ♦H
N •H tu •H •H
-P
C
Φ
Ό rd
-r^
H ϋ
rd
Λί rd
Cn
-H
Φ >cn o\°
P4
S
CO (0 (d Λί ω w 3 3 M P Ό Ό (d <d S % & SS CO co
C, UI γμ m
0CH3 CH H β 32 I BMR Na druska
Ό
Oi cn
Oi oi
Oi
Oi
X
| = | = | = | x | X | X | X | X | X | X | X | X | = | |||
| - , | Cl | ei | |||||||||||||
| X | rs | ||||||||||||||
| LJ | LJ | LJ | |||||||||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | O | O | O | X | X |
| Cl | Cl | ||||||||||||||
| X | X | ||||||||||||||
| X | - | X | X | = | X | X | X | X | X | X | X | X | X | O | lj O |
| X | Σ | ' X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O |
| vi | Vi | Vi | V» | vi | Vi | vi | VI | vi | vi | vi | vi | vi | vi | vi | |
| c** | CO | σ». | O | Cm | c-» | Ml | Cm | X ’ | O | __ | Cm | ||||
| CM | CM | Cm | Cm | Cm | Cm | Cm | Cm | cm | Cm | .Ί | m | Cl |
(0 ^*Ί
C
H ω
φ·
-p
-φ i—I Φ P c Φ PI fū e
M
O >4-1 •Φ
C •H
N •H tp •H (D >W o\° <0
TJ o
P
P
S ω
Λ!
ω cn
Pi
Q3 oi u?
*r
Oi m
Oi r\l
Oi oi
X
| (0 | <0 | (0 | ||
| Ai | AJ | |||
| w | ω | (fl | ||
| t . | a | 3 | ||
| H | P | P | ||
| Ό | •a | n | ||
| aj | (0 | (0 | ||
| S | - | Z | Z | |
| Pi | Pi | Pi | P | Pi |
| S | s | S | g | s |
| ffl | n | CQ | P3 | P3 |
| (fl | (0 | (0 | (0 |
| AJ | a: | a; | Ai |
| (fl | ω | ω | (fl |
| 3 | 3 | 3 | 3 |
| P | P | P | P |
| Ό | Ό | Ό | Ό |
| (0 | (Ū | «J | (d |
| Z | Z | Z | Z |
| K | Pi | P; | Pi |
| g | S | g | g |
| ffl | pa | pa | CQ |
| (0 | ta | ta | Kj |
| Ai | Ai | Ai | Ai |
| (fl | ω | (fl | (fl |
| 3 | 3 | 3 | 3 |
| P | P | p | P |
| /3 | Ό | Ό | Ό |
| <ύ | ta | (0 | ta |
| Z | z | Z | z |
| Pi | g | - Pi | Pi |
| g | § | g | g |
| (3 | aa | P3 | pa |
m λ . >n 2 X X X *j ęj <u *j x x u> <u
X X $
X <-» «Ρ O _ *M <S* <X ·< 3
V XX ·φθ3Χ<
O A <U Ο3Χ -« « O « 9 · * < C A qsCU —O ęj tj O · 0¾. O O 0*7^ i o O · i * «
O O O O O x
X
U <\i
ω ^>1 c
•H ω
(U*
-P
d) i—i
d)
P
C
d)
JI e
M o
U-l
-<D
C •H
N
-H
Du
U-l •ΓΊ •H υ
tP ο\θ
-H
d) >W
cn co (X kO a
ΓΟ a
ΓΜ aZ oz x
<o
Ai
R
Ό n} g
| co | <d | <d | <0 | «3 | (d | «3 |
| W | Ai | Ai | Ai | Ai | Ai | |
| to | ω | ω | ω | 01 | 01 | |
| p | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Ό | M | P | M | 3-1 | M | M |
| *O | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | |
| CŪ | cū | <d | (d | (d | <d | <d |
| «^4 | S | g | g | g | g | . g |
Pį « Pi
5* S 5^· a ffl m «
g tO m to a
g to to <0
Ai tfl
L
Ό «3 g
«3
Ai oi
M
Ό <d g
«3
Ai (0
M
Ό «
<ū
Ai n
R
Ό «
<ū
Ai ω
M
Ό (d g
g a g g to (O g « « s g s to to CQ
Pav. X R1 R2 R3 R4 D Rb R R R Metodas Išeiga Identifi- Fizinė forma (Eks.Nr) % kacija
| <0 a: | nJ Ai | <0 Ai | «j Ai : | ai | (0 | <0 | (0 | (0 | (0 |
| (0 | ω | ω | ω | a: | Ai | Ai | Ai | Ai | - Λί |
| . 3 | 3 | 3 | 3 | oi | cn | (0 | w | 01 | (0 |
| •P | M | U | P | 3 | 3 | 3 | 3. | 3 | 3 |
| Ό | . Ό | Ό | M | b | M | P | b | }_i | |
| (0 | <0 | <0 | Λ | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό |
| £ | s | *5 | S | « : | «: | « | |||
| Pi | Pi | « | Pi | Pi | p/ | Oi | |||
| S | s | S | S | S | '§ | S | g | S | S |
| (P . | m | m | £P | m | m· | CQ | CQ | cp |
K druska
| W> | *r v» | m 43 | cn | r*s vn | r** un | c*. m3 | r*» wn | & | r*» | C*» sO |
| <33 | <33 | <33 | ea | 03 | 03 | 03 ' | co | co | <33 | CO |
| X | ·*· | |||||||||
| T | X | <n | cn | X | X | X | X | X | = | |
| X | X | |||||||||
| <u | ||||||||||
| <*l | <n | C4 | cm | cn | cn | cn | cn | cn | ||
| X | X | X | X | X | X | |||||
| u | <n | <n | tj | X | X | <j | <u | G | ||
| cn | m | |||||||||
| X | 33 · | |||||||||
| in | n | X | X | u> | CJ | cn | cn | cn | cn | |
| T | X | <-> | kj | o | O | X | X | X | X | |
| U> | ’ CM | CM | CM | CM | <_> | o | u | |||
| O | o | X | x | X | X | o | o | o | o | |
| <J | kJ | |||||||||
| ^CM | CM | CM | ||||||||
| X | X | « | ||||||||
| cn | cn | O | G | M | O | cn | cn | cn | cn | cn |
| X | o | o | O | o | X | X | • X | X | ||
| <n 1 | cn | cn | cn | ęj | G | |||||
| X | X | X | ||||||||
U) <m <-i m <j G G O o o o o C
Λ <0 O
O- cų O, O- o O n
0.-0 o_O aJo 0.-0 O O <J
I I I I —C --φ Or-O
O O O O 0-0 Oi-O I 1 1 1 i * ! o
O O i <s o
—* <** O X □s O o» O
(Ū
M
O
M-l
-Φ
C •H
N •rd
| <c | (0 Ai | «J M | (0 | ta |
| Ai | ω | γ*ί W | Ai | Ai |
| ω | 3 | ω | (0 | |
| 3 | p | 3 | 3 | |
| p | Ό | Ό | Li | P |
| Ό | Ό | Ό | ||
| « | β ..' S | (Ū S | X | « |
| ta | (0 | ta | (0 | <0 |
| Ai | Ai | Ai | Ai | Ai |
| ω | W | M | ω | (fl |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| M | P | M | b | J-i |
| Ό | Ό | Ό | T3 | Ό |
| flj | <a | «J | (0 | 3 |
| s | s | 55 | S5 | S |
I
-H
M-d
-H
-U c
(B rū •m
-H υ
| g | « s | § | Š Š | |
| CQ | n | n | m | w |
O X CurO
O X O <n—* <m O X U) Cr O
Φ X O <u — CM o O X 0.-0
LJ
CM
CL-O CL—O I o o o i i <-> o <M —*
X O LJ —' o a,· o
5®o % fM —*
X O Ou» ^-O —/T o cl^o αΛ
I o o
rū e
M
O
M-t
-Φ
C •H
N •H
I •H
U-l •H
-P
C
Φ
Ό •m •H
O
Φ
Λί tT>
o\°
| (0 | «5 | |||||||
| (0 Ai U | Ai UI | <0 Ai | (0 Ai | <0 Ai | (0 Ai | (0 Ai | n] Ai | Ai UI į |
| į | t, | U) | ω | ω | ω | (0 | . M | p |
| P T) | H Ό | 3 M | 3 M | 3 M | 3 M· | 3 M , | 3 L | Ό |
| (0 | Ό | Ό ; | Ό | Ό | Ό | Ό | L | |
| « | g | W | . « | « | CO . « | |||
| Oi | Oi | g | « | Oi | K | Oi | ||
| S CQ | S ffl | m | S CQ | S ffl | s m | g m | S ffl | g CO |
-H
Φ >W
-OCHftf rt) e
M
O •Φ c
•H
N •H
L
I
4->
C
d)
Ό υ
rū (0
Cn
QJ °'° >w
| (0 Ai ra | <0 M | <0 Ai M | «J A! ra | n) Ai | a) Ai | rt) Ai ra | rt) Ai | fl) Ai ra | 3 Ai ra | rt) : Ai | ' rt) Ai |
| 3 £ | 3 £ | 3 £ | 3 £ | ra 3 | ra 3 | . 3 £ | ra 3 | 3 £ | - 3 ·£ | ra 3 | ra 3 |
| Ό | Ό | Ό | D | £ τ) | £ Ό | Ό | £ Ό ' | Ό | Ό | £ Ό | £ Ό |
| (0 Z . | (0 S | rt) 53 | n) £ | « · | (0 !5 . | « | rt) Z | n) Z | rt) Z | rt) Z |
(ū e
S-l o
U-l •<D c
•H
N
H fe
Λ!
m
M
Ό <d ω
M
Ό *
(d .M ui
P (d a
(d
Λί (0
H
Ό <d a
| rd _ | cd | (d | ta | |||
| (d | (d | Λ1 | co | Λί | Ai | Ai |
| X | X | U) | U) | U) | ui | |
| UI | w | 3 | 2 | 3 | 3 | |
| 3 | 3 | M | 0 | M | P | P |
| M Ό | P Ό | Ό | Li Ό | Ό | ū | Ό |
| (d | <d | (d | <d | |||
| a | « | S | rH | Z | a | a |
-0-P(0)-0f H CH OCH
| <0 | rt | (ū | (β | «3 | (0 | (Ū | n3 | tO |
| Ai. . | M | a: | Ai | Ai | Ai | a; | Ai | |
| (0 | U) | (0 | m | ω | M | UI | ω | UI |
| 3 | 0 | 3 | b | d | P | 3 | b | P |
| Jų | Lt | M | ų | u | M | $4 | n | M |
| Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό |
| (C | rt | <0 | (β | (0 | <0 | (0 | (0 | (0 |
| 55 | 25 | Z | S; | Z | S | Z | Ž | 2 |
H
M-l •H
P
C
Φ
Ό (ti n
Ή υ
(Ū
Λ4 rū
Cn <Λ°
-H (D >W
σ\
Oi
BMR σ» oo
Oi v u x e ąj oi >4)
Oi
Q 0 0 C 0 0 o «III II I
X
O
CO >Ί c
•H
CO (U·
-P •Φ r-H (D
-P c
d)
PI •^r oi m
Oi
CM o^
o o o ν' V“l VI r*»
V» V» o
V>
O
V» o
U3
O O ν' ν'
O o
V» V»
C-» *4?
<r v>
kO Ό
X
Junginių, aprašytų pavyzdžiuose lentelėje 1, identifikacijos duomenys pateikti lentelėje 2.
Lentelė 2
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
DMSO-d6 1.75 (q,2H), 2.0 (d,2H), 2.15 (s,3H),
2.20(s,3H), 2.7(m,5H), 2.9 (q, 2H) , 3.65 (s, 3H), 4.8-5.05 (dd,2H), 6.45 (s,2H),
7.35 (t,1H), 7.45 (t,1H), 7.8 (d,1H),
7.85 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)
CDC13 2.20-2.25 (3s,12H), 3.45 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (dd, 2H),
7.25-7.45 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.15 (s, 1H)
CD3OD 3 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.7 (s, 3H) ,
| 2.7-3.0 (m, 8H) , 3.6-3.85 (m, 4H) , 3.8 | |||
| (S, 3H), | 5.0-5.15 | (dd, | 2H), 6.45-6.6 |
| (dd, 2H) | , 7.5 (t, | 1H) , | 7.55 (t, 1H) , |
| 7.85 (d, | 2H), 8.2 | (s, | 1H) |
DMSO-D6 2.15 (s,3H), 2.20 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) , 4.50-4.55 (m,2H), 4.75 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.95-6.0 (m,1H), 6.05-6.10 (m,1H),
7.10-7.40 (m,7H), 7.75 (d,1H), 7.85 (d,lH), 8.15 (S,1H)
D,O
| 2.00 (s | ,3H), 2.20 | (s,3H), 3.50 (s, | |
| 4.85-4 . | 90 | (m,1H), | 5.00-5.05 (m,1H) |
| 5.70-5. | 75 | (m,1H), | 5.80-5.85 (m,1H) |
| 7.40-7. | 45 | (m,1H), | 7.50-7.55 (m,lH) |
| (d,1H), | 7 . | 80 (d,1H), 8.10 (S,1H) |
CDC13(90 MHz)
2.23 (s,6H), 2.53 (t,2H), 3.66 (s,3H), 4.2(t,2H), 4.91 (s,2H), 6.47 (dd,2H), 7.2-7.9 (m,4H), 8.12 (s,lH)
Pav. Tirpiklis
BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
Lentelė 2, tęsinys
CDC13 2.2 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.5 (m, 4H) ,
2.65 (m,2H), 3.6 (m,1H), 3.70 (s,3H),
4.3 (m,2H), 4.9-5.0 (dd,2H), 6.42-6.58 (dd,2H), 7.4 (t,lH), 7.45 (t,lH), 7.65 (d,lH), 7.85 (d,lH), 8.1 (s,lH)
| 14 | CDC13 | 2.25 | (s, 3H), | 2.33 (s,3H), 2.75 (s,3H), |
| 3.77 | (s,3H) , | 5.02 (dd,2H), 6.51 (dd,2H), | ||
| 7.43 | (dm,2H) | , 7.73 (dm,2H), 8.10 (s,lH) | ||
| 15 | cdci3 | 1.8-2 | .05 (m, | 5H), 2.2 (S,3H), 2.25 |
(s,3H), 2.75 (s,3H), 2.8 (d,2H), 3.5 (d,2H), 3.7 (s,3H), 4.0-4.1 (m,2H), 5.0 (dd,2H), 6.4-6.6 (dd,2H), 7,4 (t,lH),
| 7.45 | (t,lH) , | 7.65 | (d, | 1H) , | 7.8 | (d,1H) , | ||
| 8.15 | (S,1H) | |||||||
| 16 | CDC13 | 1.85 | (t,2H) , | 2.25 | (s, | 3H) , | 2.28 | (s,3H), |
| 2.50 | (t,2H) , | 2.60 | (s, | 3H) , | 2.75 | (m,4H) , | ||
| 2.90 | (m,4H), | 3.75 | (S, | 3H) , | 4.25 | (m,2H), | ||
| 4.95 | (dd,2H) , | , 6.5 | (dd | .,2H) | , ΊΛ | (t,lH) , | ||
| 7.45 | (t,1H), | 7.65 | (d, | 1H) , | 7.85 | (d,lH) , | ||
| 8.1 | (s,1H) |
CDCI3
| 1.8 | (t,2H) , | 2.2 (s,3H), 2.24 | (s,3H), |
| 2.58 | (m,2H> , | 2.75 (m,4H), 3.5 | (s, 6H), |
| 3.6 | (m,4H), | 3.75 (s,3H), 4.26 | (m,2H), |
| 4.74 | (dd,2H) | , 6.51 (dd,2H), 7 | •4 (t,lH), |
| 7.45 | (t,1H), | 7.68 (d,lH), 7.8 | 5 (d,1H), |
D2O
| 8.1 | (s, | 1H) | |||
| 2.0 | (s, | 3H), 2.2 | (s,3H), | 3.5 (s,3H), | 3.95 |
| (s, | 3H) , | 4.85-4.9 | (m,1H) | , 5.0-5.05 | |
| (m, | 1H) , | 5.65-5.7 | (m, 1H) | , 5.75-5.8 | |
| (m, | 1H) , | 7.05 (dd | , 1H), | 7.35 (d,lH), | 7.65 |
| (d, | 1H) | , 8.1 (s, | 1H) |
Lentelė 2, tęsinys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
D2O 1.97 (s,3H), 2.16 (s,3H), 3.47 (s,3H),
3.87 (s,3H), 4.81-4.88 (m,1H), 4.97-5.02 (m,lH), 5.61-5.67 (m,1H), 5.70-5.75 (m,lH), 7.14 (dd,lH), 7.26 (d,1H), 7.78
| (d,lH), 8.09 (S,1H) | ||
| 33 | D2O | 0.85 (t,3H), 1.96 (s,3H), 2.16 (s,3H), 3.43 (s,3H), 3.39-3.59 (m,2H), 3.87 (s,3H), 4.78-4.90 (m,1H), 4.97-5.05 (m,1H), 5.64-5.75 (m,2H), 7.06 (dd,1H), 7.22 (d,lH) 7.67 (dd,1H), 8.10 (s,lH) |
| 34 | CDC13 | 2.21 (s,3H) 2.26 (s,3H) 2.29 (s,3H),2.32 (t,2H), 2.36 (t,2H) 2.63 (t,2H) 2.69 (t,2H), 3.45 (t,2H), 3.57 (t,2H), 3.70 (s,3H), 3.85 (s,3H), 4.93 (s,2H), 6.38 (d,1H), 6.46 (d,lH), 7.05 (dd,1H), 7.24 (d,lH) 7.51 (d,lH), 8.12 (s,lH) |
| 35 | COC13 | 2.21 (s,3H), 2.26 (s,3H), 2.29 (s,3H), 2.32 (t,2H), 2.36 (t,2H) 2.63 (t,2H), 2.69 (t,2H), 3.45 (t,2H) 3.57 (t,2H), 3.70 (s,3H), 3.90 (s,3H), 4.93 (s,2H) 6.39 (d,1H) 6.48 (d,lH), 6.97 (dd,1H), 7.08 (d,lH), 7.66 (d,1H), 8.12 (s,1H) |
| 36 | D2O | 2.12 (s,3H), 4.63-4.73 (m,2H), 5.02 (d,lH)* 5.13 (d,lH)* 5.80-5.86 (m,1H), 5.87-5.97 (m,lH), 7.00 (d,1H) 7.52 |
(t,lH), 7.60 (t,1H), 7.83 (d,1H) 7.99 (d,1H), 8.23 (d, 1H)
Lentelė 2, tęsinys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
D2O 1.85 (s,3H), 2.16 (S,3H), 2.39 (s,3H),
2.47 (s,3H) 3.52 (s,3H), 3.86-3.91 (m,2H), 4.05-4.10 (m,2H) 4.72 (d,lH)*,
4,80 (d,lH)*, 5.75 (dd,1H), 5.90 (dd,lH), 6.73 (s,1H), 7.56 (s,lH), 8.09 (s,lH)
| 39l | D2O | 1.12 (s,6H), 1.24-2.00 (m,20H), 1,99 |
| 40J | (s,6H), 2.56 (q,4H), 2.66-2.80 (m,2H), 4.81-5.99 (m,4H)* 5.68 (dd,1H), 5.76 (dd,lH), 5.82 (dd,1H), 5.91 (dd,1H), 6.76 (S,1H), 6.77 (s,lH), 7.38 (d,1H), 7.49 (d,lH), 7.55 (s,lH), 7.65 (d,1H), 7.69 (s,lH), 7,76 (d,1H), 8.12 (s,lH), 8.14 (S,1H) | |
| 41 | d2o | 2.15 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.73 (s,3H), 4.01 (s,3H), 5.03 (d,lH)*, 5.10 (d,lH)*, 5.79 (dd,lH), 5.87 (dd,1H), 7.21 (d,1H), 7.80 (S,1H), 8.09 (S,1H), 8.29 (s,lH) |
| 42 | d2o | 2.15 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.67 (s,3H), 4.03 (s,3H), 5.02 (d,lH)*, 5.09 (d,lH)*, 5.79 (dd,lH), 5.88 (dd,1H), 7.69 (s,lH), 7.72 (d,lH), 8,13 (d,1H), 8,38 (s,lH) |
| 43l | D2O | 1.31 | (d, 6H) , | 1.33 | (d, 6H) , | 2.19 | (s,6H), |
| 4 4^ | 2.25 | (s, 6H), | 3.11 | (m,1H), | 3.13 | (m,1H), | |
| 4.91 | (D2H)*, | 5.03 | (d,2H)*, | 5.76- | -5.82 | ||
| (m,2H), 5.82 | -5.99 | (m,2H), | 7.36 | (d,2H), | |||
| 7.42 | (dd,1H) | , 7.52 | (dd,1H) | , 7.6 | 8 (d.lH), | ||
| 7,72 | (d,1H), | 7.75 | (d,lH), | 7.79 | (d,1H), | ||
| 8.07 | (d,1H0, | 8.08 | (d, 1H) |
Lentelė 2, tęsinys
| Pav. | Tirpiklis | BMR duomenys | , δ m.d. (500 | MHz) | ||
| 45 | D2O | 2.15 | (s,3H), | 2.18 | (s,3H), 3.67 | (s,3Η), |
| 4.67 | (d,lH), | 5.01 | (d,IH), 6.05 | (t,IH), | ||
| 6.16 | (t,IH), | 7.10 | (d,2H), 7.28 | (t,lH), | ||
| 7.33 | (t,lH), | 7.69 | (d,lH), 7.73 | (d,lH) , | ||
| 7.95 | (d,2H) , | 8.16 | (S,1H) | |||
| 46 | d2o | 1.95 | (s,3H), | 2.11 | (s,3H), 3.45 | (s, 3H), |
| 3.79 | (s,3H), | 4.48- | •4.49 (m,2H), | 4.65 | ||
| (d,lH)*, 4.88 | 1 (d,lH)*, 5.72 (t | ,1H), 5.80 | ||||
| (t,IH), 6.81 | (d,2H), 6.97 (d,lH), 7.09- | |||||
| 7.21 | (m,4H), | 7.57 | (d,lH), 8.06 | (S,1H) | ||
| 47 | d2o | 0.87 | (d,3H), | 0.88 | (d,3H), 1.47 | -1.57 |
(m,2H) , 2.21 (s (m,IH), (d,lH)* (m,IH), (d,lH) ,
1.59-1.70 (m,lH), 1.91 (s,3H), 3H), 3.20-3.27 (m,IH) , 3.40-3.47
3.95 (s,3H), 4.90 (d,lH)*, 5.10
5.55-5.62 (m,lH), 5.65-5.72
7.20 (dd,lH), 7.33 (d,IH), 7.73
8.25 (s,IH)
D2O 0.87 (d,3H), 0.88 (d,3H), 1.47-1.57 (m,2H), 1.59-1.70 (m,lH), 1.90 (s,3H), 2.22 (s,3H), 3.20-3.27 (m,lH), 3.40-3.47 (m,lH), 3.97 (s,3H), 4.90 (d,lH)*, 5.09 (d.lH)*, 5.55-5.62 (m,IH), 5.65-5.72 (m,IH), 7.13 (dd,lH), 7.39 (d,IH), 7.73 (d,lH), 8.25 (s,lH)
49] D2O 2X 00 (s,3H), 2.02 (s,3H), 2.18 (s,6H),
50j 3.46 (s,6H), 5.0 (s,)*, 5.75-5.82 (m,2H), 5.88 (dd,2H), 7.39-7.61 (m,7H),
7.65-7.92 (m,7H), 7.98 (s,lH), 8.07 (s,lH), 8.14 (s,lH), 8.15 (s,lH)
Lentelė 2, tęsinys
| Pav. | Tirpiklis | BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz) |
| 51 | D2O | 1.98 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.51 (s,3H), 3.98 (s,3H), 4.00 (s,3H), 5.1 (s)*, 5.89-5.93 (m,2H), 6.88 (d,1H), 6.96 (d,1H), 8,18 (s,lH) |
| 52 į 53j | d2o | 2.02 (s,6H), 2.23 (s,6H), 4.00-4.07 (m,2H), 4.11-4.17 (m,2H), 4.93 (d,2H)*, 5.08 (d,2H)*, 5,33 (dd,4H), 5.66-5.75 (m,2H), 5.76-5.87 (m,2H), 5.95-6.05 |
| (m,2H), (d,1H), (d, 1H), | 7.61 7.78 8.18 | (dd,lH), 7.67 (dd,lH), 7,70 | |||
| (d,1H), (s,2H) | 8.00 (d,lH), | 8.10 | |||
| 0.85(t, | 3H), 1 | •99 (s, | 3H) | , 3.42-3,58 | |
| (m,2H), | 5,0 (s)*, 5. | 78 | (dd,1H), 5. | 82 | |
| (dd,1H) | , 6.92 | (d,lH) | , 7 | .45 (t,1H), | 7.53 |
| (t,lH) , (d,1H) | 7.72 | (d,lH) , | 7 . | 80 (d,lH), | 8.16 |
55j D2O 56J
0.95 (t,6H),2.10 (s,6H), 2.20 (s,6H), 3.50-3.72 (m,4H), 4.00-4.10 (m,2H),
4.10-4.20 (m,2H), 5.10 (s)*, 5.37 (d,d,4H), 5.66-5.75 (m,2H), 5.76-5.87 (m,2H), 5.95-6.05 (m,2H), 7.60-7.90 (m,4H), 8.07 (d,1H), 8.13 (d,1H), 8.18 (s,2H)
1.01 (d,6H), 1.02 3.93 (s,3H), 4.20
5.65-5.73 (m,2H) ,
6,67-7.13 (m,7H), (d,2H) (d,6H), 3 (m,2H), 5 5.80-5.88 7.23-7.56 (s,3H), (s)*, (m,2H), (m,3H), 8.23
Lentelė 2, tęsinys
| Pav. | Tirpiklis | BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz) |
| 59 | D2O | 0.88 (t,3H), 1.76 (s,3H), 2.06 (s,3H), 2.35 (s,3H), 2.37 (s,3H), 3.46 (s,3H), 3.49-3.60 (m,2H), 3.79-3.80 (m,2H), 3.94-3.96 (m,2H), 4.62 (d,1H), 4.82 (d,lH), 5.65 (dd 1H) , 5.78 (dd 1H), 6.60 (S,1H), 7.32 (S,1H), 8.03 (s,lH) |
| 611 D2O 62j | 0.95 (t,6H), 2.07 (s,6H), 2.25 (s,6H), 3.48 (s,3H), 3.51 (s,3H), 3.45-3.58 (m,2H), 3,58-3.71 (m,2H), 5.2 (s)*, 5.76-5.93 (m,4H), 7.50-7.70 (m,6H), 7.79-7.93 (m,7H), 7.97 (d,1H), 8.04 (S,1H), 8.13 (S,1H), 8.22 (s,2H) | |
| 63 | d2o | 0.78 (d,3H), 0.80 (d,3H), 1.40 (t,2H), 1.55 (m,1H), 1.79 (s,3H), 2.10 (s,3H), 3.15 (d,3H), 3.85 (s,lH), 5.0 (s)*, 5,55 (dd,1H), 5.62 (dd,1H), 7.10 (dd,1H), 7.28 (d,lH), 7.54 (d,1H), 8.15 (s,lH) |
| 64 | d2o | 0.78 (d,3H), 0.80 (d,3H), 1.40 (t,2H), 1.55 (m,lH), 1.79 (s,3H), 2.10 (s,3H), 3.15 (d,3H), 3.85 (s,lH), 5.0 (s)*, 5,55 (dd,1H), 5.62 (dd,lH), 7.02 (dd,1H), 7.17 (d,lH), 7.64 (d,1H), 8.15 (s,lH) |
| 65 | d2o | 1.91 (s,3H), 2.14 (s,3H), 3.30 (s,3H), 3.44-3.62 (m,4H), 3.88 (s,3H), 4.82 (d,lH)*, 5.01 (d,lH)*, 5,56-5.66 (m,1H), 5.66-5.75 (m,1H), 7.13 (dd,1H), 7.24 (d, 1H), 7.66 (d,lH), 8.12 (s,lH) |
Lentelė 2, tęsinys
| Pav. | Tirpiklis | BMR duomenys, δ m.d. | (500 MHz) |
| 66 | D2O | 1.91 (s,3H), 2.14 (s,3H), 3.30 (s,3H), 3.44-3.62 (m,4H), 3.90 (s,3H), 4.82 (d,lH)*, 5.01 (d,lH)*, 5.56-5.66 (m,1H), 5.66-5.75 (m,lH), 7.03 (dd,1H), 7.31 (d,1H), 7.62 (d,lH), 8.12 (s,lH) | |
| 67 | d2o | 1.36 (s,3H), 1.40 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.94 (s,3H), 3.78 (s,3H), 5.0 (s)*, 5. 5.85 (dd,lH), 6.88 (d,1H) 7.80 (S,1H), 8.17 (d,lH) | 1.42 (s,3H), 3.18 (d,3H), 82 (dd,1H), , 7.78 (s,lH), |
| 68 | d2o | 1.38 (s,3H), 1.41 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.97 (s,3H), 5.0 (s)*, 5.75 (dd,1H), 5 6.88 (d,1H), 7.73 (s,lH), 8.13 (S,1H) | 1.43 (S,3H), 3.79 (s,3H), .84 (dd,lH), 7.86 (s,lH), |
| 69 | d2o | 1.98 (s,3H), 2.19 (s,3H), 3.38 (S,3H), 3.47 (s,3H), (m,2H), 5.04 (s)*, 5.69-5 7.44 (d,lH), 7.65 (S,1H), 8.14 (S,1H) | 2.97 (m,2H), 3.76-3.83 .80 (m,2H), 7.76 (d,lH), |
| 70 | d2o | 1.98 (s,3H), 2.19 (s,3H), 3.38 (s,3H), 3.45 (s,3H), (m,2H), 5.04 (s)*, 5.69-5 7.36 (d,lH), 7.70 (s,lH), 8.14 (S,1H) | 3.07 (m,2H), 3.76-3.87 .80 (m,2H), 7.72 (d,1H), |
| 71 | d2o | 1,26 (d,6H), 2.10 (s,3H), 3.03 (m,lH), 3.20 (d,3H), 5.01 (d, 1H)*, 5.74-5.84 (s,lH), 7.45 (d,lH), 7.65 (S,1H), 8.05 (S,1H) | 2.18 (s,3H), 4.85 (d,lH)*, (m,2H), 7.26 (d,1H), 7.68 |
Lentelė 2, tęsinys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
| 1.28 (d, 6H) , 2.10 (s,3H), 2.18 (s,3H), | |||
| 3.07 (m,1H), | 3.20 (d,3H), | 4.85 | (d,lH)* |
| 5.01 (d,lH)*, | 5.74-5.84 (m | .,2H) , | 7.26 |
| (S,1H), 7.36 | (d,lH), 7.62 | (S,1H), 7.72 | |
| (d,1H), 8.05 | (s,1H) |
| 73 | D2O | 0.88 (t,3H), 3.30 (s,3H), (s,3H), 5.00 7.10 (d,lH), 8.12 (s,1H) | 1.91 (s,3H), 2.13 (s,3H), 3.46-3.57 (m,2H), 3.86 | ||
| (d)*, 7.27 | 5.64-5.75 (m,2H), | ||||
| (s,lH), 7.56 | (d,lH), | ||||
| 74 | d2o | 0.88 (t,3H), | 1.90 | (s,3H), 2.13 | (s,3H) , |
| 3.30 (s,3H), | 3.46- | 3.57 (m,2H), | 3.87 | ||
| (s,3H), 5.00 | (d)*, | 5,64-5.75 (m | ,2H) , | ||
| 7.03 (d,lH), | 7.18 | (S,1H), 7.63 | (d,1H), | ||
| 8.12 (S,1H) | |||||
| -i 75| | d2o | 0.93 (t, 6H) , | 2.05 | (s,6H), 2.26 | (s,6H) , |
| 7 6/ | 3.13 (t,2H), | 3.14 | (t,2H), 3.44 | (s, 6H) , | |
| 3.47 (s,3H), | 3.49 | (s,3H), 3.47- | 3.69 | ||
| (m,4H), 3.86 | (t,4H), 5.13 (d)*, | 5.74- | |||
| 5.85 (m,4H), | 7.46 | (d,1H), 7.51 | (d,1H), | ||
| 7.66 (s,1H), | 7.73 | (d,lH), 7.77 | (s,1H), | ||
| 7.84 (d,lH), | 8.22 | (s,2H) | |||
| 82 | d2o | 2.11 (s,3H), | 2.19 | (s,3 H), 3.65 | (s,3H) , |
| 4.51 (s,2H), | 5.80 | (d,2H), 7.37 | (t,1H), | ||
| 7.42 (t,lH), | 7.67 | (d,1H), 7.73 | (d,lH), | ||
| 8.07 (s,lH) | |||||
| 83 | d2o | 0.90 (t,3H), | 2.03 | (s,3H), 2.14 | (s,3H), |
| 3.56 (q,2H), | 3.59 | (s,3H), 4,43 | (s,2H), | ||
| 5.71 (d,lH), | 7.27- | 7.38 (m,2H), | 7.53 | ||
| (d,1H), 7.63 | (d,1H), 8.02 (S,1H) |
Lentelė 2, tęsinys
Pav. Tirpiklis
BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
| 84 | D2O | 1.93 (s,3H), 2.11 (s,3H), | 3.03 | (t,2H), |
| 3.23 (d,3H), 3.36 (s,3H), | 4,24 | (t,2H), | ||
| 4.86 (d,lH)*, 5.06 (d,lH)* | , 5. | 65-5.75 | ||
| (m,1H), 5.75-5.87 (m,1H), | 7.04 | (d, 1H), |
7.24 (S,1H), 7.27-7.48 (m,5H), 7.57 (d,1H), 8.12 (S,1H)
| 85 | D2O | 1.95 | (s,3H), 2.13 | (s,3H), 3.09 | (t,2H), |
| 3.23 | (d,3H), 3.28 | (s,3H), 4.34 | (m,2H), | ||
| 4.86 | (d,lH)*, 5.06 | (d,lH)*, 5. | 65-5.75 | ||
| (m,1H), 5.75-5.87 | (m,1H), 6.97 | (d,lH) , | |||
| 7.20 | (s,lH), 7.27- | 7.48 (m,5H), | 7.65 |
(d,lH), 8.14 (S,1H)
6j D2O 87f
2.09 (s,3H), 2.23 (s,3H), 3 4.97 (d,lH)*, 5.09 (d,lH)*, (m,lH), 5.90-6.03 (m,1H), 7 (s,3H), 5.78-5.90 57-7.94
| (m,5H), 7.99 | (s,2H), 8.13 | (s,1H), | 8.17 | ||
| (S,1H) | |||||
| 88] | D2O | 0.93 (t,6H), | 2.34 (q,4H), | 3.68 (s | , 3H) , |
| 89? | 3.72 (s,3H), | 4.65 (s,4H), | 5.1 (s) | ★ f | |
| 5.50-5.84 (m, | 4H), 6.35 (s, | 2H), 6. | 58-7.52 | ||
| (m,16H), 8.02 | (s,2H) | ||||
| 90 | d2o | 1.76 (t,2H), | 2.01 (s,3H), | 2.11 (t | ,2H) , |
| 2.42 (m,4H), | 2.53 (s,3H), | 2.65-3. | 83 | ||
| (m,4H), 3.12 | (t,2H), 3.46 | (S,3H) , | 3.87 | ||
| (s,3H), 4.81 | (d,lH)*, 5.02 | (d,lH) | *, 5.95 | ||
| (d,1H), 6.15 | (d,lH), 7.05 | (d,1H), | 7.17 | ||
| (S,1H), 7.87 | (d,1H), 8.07 | (s,1H) |
Lentelė 2, tęsinys
| Pav. | Tirpiklis | BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz) |
| 165 | D2O | 2.0 (s,3H), 2.2 (s,3H), 3.5 (s,3H), 3.9 (s,3H), 5.9 (d,lH), 6.0 (d,1H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (d,lH), 7.7 (d,1H), 8.2 (s,lH). |
* Protonai pasikeičia, laikant junginius D2O.
Tarpiniai junginiai I 1-1 39, naudojami aprašytiems pavyzdžiams gauti, pateikti lentelėje 3.
M-l •H Φ 4-J -ΓΊ G -H φ u T5 03 M oo
Oi r· ei
| oi | oi | Oi | Oi | oi |
| S | 2 | 2 | 2 | 2 |
| (L | CO | 0Ί | 00 | 00 |
co ro co
| o | X u | X o | ||
| co | m | (N | CM | ΓΜ |
| X | rt | X | X | X |
| o | U | o | u | υ |
ro k-4
O
CM
K
O o
co co u o co χ:
o co ni x o o o
Lentelė 3, Tarpiniai junginiai oi w
Ξ*ί
Ό
N >
Φ
Cb co
| X | X u | X | X | X | X |
| o | o | o | o | o | o |
| ω | w | co | co | to | to |
| r—1 | CM | m | LO | kO | |
| M | l—l | M | l—l | 1—f | l—l |
cn c
cn φ·
-P
-Φ f—I
Φ
P
C
Φ
X
IdentifiU <Ū λ:
oo oi rOi
KO oi oi ro oi
CM oi oi
CO
Ό
N >, >
<0
Om
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| s | s | s | s | s | 2 | s | 2 | 2 | 2 |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
to x
o
CM a
u
ΓΟ a
o
CM CM co co
| X | X |
| o | u |
| X | X |
| υ | u |
| CM | CM |
| X | X |
| o | o |
| X o o | CO X o | CO X o | X | X | X u o | X o o | X o o | X o o | X o o |
| CO | CO | CO | ro | ro | ro | ro | ro | c | |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| X | u | o | o | u | u | u | u | u | o |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CM
| m □C | f) X | |||||||
| m | o | u | m | |||||
| X | to | CM | X | |||||
| o | X | O | X | o | ||||
| o | u | o | X | u | X | X | X | o |
ro
X!
u
CM rr o x X u u
CO
X o
X
O X
| X | X | X | X | X | X | K | X | X | X |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| ω | ω | to | to | ω | co | LT) | w | co | CO |
| O | r—( | CN | CO | Lfj | |||||
| Γ | 00 | σι | i—1 | i—1 | r—1 | T-1 | c—1 | i—1 | t—1 |
| HH | M | M | 1—1 | HH | M | 1—i | M | 1—1 | M |
I
Φ u Ό cū l-l Oi
Ci
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| m | m | m | m | m | m | m | m | X | X | X | X | X |
(N Csi
| m X o o | ro X o o | X u II X u CM X u o | X o II X u CM X u o | ro X u o | ro X o o | CM ro X υ X u o | CM | |||||
| ro X υ X o o | co X u o | ro X u o | CO X u o | ΓΟ X u o | ΓΟ X u o | |||||||
| ro X | ro X | ro X | ro X | ro X | Γ0 X | cn X | ro X | ro X | ||||
| u | o ro X | u | u | o | u | X | X | X | X | u | u | u |
| X | O o | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
ro
X ro
| X CM Cx-« U | X u o u | |||||
| co | ro | m | o CM | |||
| X | X | [X4 | ||||
| u | u | U | X | |||
| o | X | o | X | o | X | u |
m m re 3= <-} <_> \/
Csi
X ro
X u
o ro
| X CM fru O | X o o u | |||
| co X | ΓΟ X | o CM | ||
| o | u | X | ||
| o | X | o | X | u |
co >1
C
-H ω
o·
4J ro
X o
| X | o | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | O | O |
| ω | ω | ω | ω | ω | ω | ω | ω | ω | ω | ω | ω | co |
CO •ω
I—i ω
+j c
φ co
Ό
N >
(Ū
X
| r- | 00 | O | v—1 | CN | 00 | ’šT | LO | kO | r^ | CO | CFi | |
| r—1 | T—t | ?—1 | CN | CN | CN | CN | CN | C\] | CN | CN | CN | CN |
| M | HH | HH | HH | HH | M | t-l | t-H | HH | t—1 | HH | HH | HH |
M
3*Ί
C
H m
Of
-P po
-Φ >—i Φ -P c d) ra •H
U-l •H (Ū -P -rl c -h φ υ Ό <0 M 32 cū n03 cn
Cl
M >1 ra
N >1 >
ra
| 03 | 03 | 03 | 03 | o3 | 03 | 03 | 03 | o3 | 03 |
| S | s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| m | ra | ra | m | m | m | ra | m | m | ra |
ŪC u u u
03
U o m OC
E U u o o o
CJ CJ ra ra o u ra ra o u π
u rara cn m
CQ m
cn cn cn m
| ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra |
| u | o | o | o | u | o | o | u | u | o |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| cn | m | cn | cn | cn | cn | cn | m | ||
| ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ||
| u | u | o | o | o | o | o | u | ra | ra |
| ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra |
cn
| ra | ||
| u o Cl ra | ||
| u | m | |
| CJ | ra | |
| ra | u | |
| o | ra | o |
cn
| ra | ||
| o o CJ ra o | cn | |
| Cl | ra | |
| ra | u | |
| u | ra | o |
ra
CM
CP
O
cj ra o
cj ra u
o ra ra ra
CJ fcl o
CJ [ij u
o o
U i ra ra
CJ ra o
Cl ra u
o ra
| ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra | ra |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| ω | ω | ω | ω | co | ω | co | co | CO | CO |
| O | i—1 | CN | m | LT) | Γ- | co | σι | ||
| cn | CO | cn | cn | cn | oo | cn | ΓΟ | cn | cn |
| F-1 | 1—1 | M | I—t | 1—1 | H | M | M | 1—1 | l-l |
Junginių, aprašytų pavyzdžiuose I 1-1 39, identifikacijos duomenys pateikti lentelėje 4.
Lentelė 4. BMR spektrų duomenys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
I 1 CDC13
I 2 CDCI3
I 4] CDC13 15f
I 6 CDC13
| 2.27 | (S,3H) , | 4.38 | (d,lH), 4.41 | (d,lH), |
| 4.94 | (d,1H) , | 5.03 | (d,lH), 6.24 | (d, 1H) , |
| 6.60 | (d,1H), | 6.66 | (d,lH), 7.41 | (t,lH), |
| 7.47 | (t,lH), | 7.57 | (d,1H), 7.82 | (d,lH) , |
| 8.30 | (d,1H) | |||
| 2.19 | (s,3H) , | 2.23 | (s,3H), 2.48 | (s,3H) , |
| 2.57 | (s,3H), | 3.50 | 1 (s,3H), 3. | 76-3.78 |
| (m,2H), 3.97- | 3.99 | (m,2H), 4.75 | (d,lH), | |
| 4.81 | (d,lH), | 6.10 | (d,1H), 6.45 | (d,lH) , |
| 7.05 | (S,1H), ' | 7.16 (s,lH), 8.29 (s,3H) | ||
| 1.20 | (t,3H), | 1.25- | -1.95 (m,HH) | , 2.21 |
| (s,3H), 2.60 | -2.64 | (m,2H), 4. | 75-4.83 | |
| (m,2H), 6.14 | -6.18 | (m,1H), 6. | 44-6.49 | |
| (m,1H), 7.03 | 1 (d, | 1H), 7.18 | (m,1H), | |
| 7.26- | •7.45 (m | u 1H) , | 7.65-7.73 | (m,1H), |
| 8.31 | (s,1H) | |||
| 1.18 | (t,3H) , | 2.61 | (q,2H), 3.85 | (S,3H) , |
| 4.78- | 4.82 (m | ,4H) , | 6.10 (d,1H) | , 6.39 |
| (d,lH), 6.62 | (s,1H! | 1, 6.94 (d,lH), 7.12 | ||
| (dd | 1H) , | 7.32-7 | .43 (m,5H), | 7.43 |
| (d,1H), 8.24 | (s,1H) | |||
| 1.18 | (t,3H), | 2.61 | (q,2H), 3.86 | (s,3H), |
4.78-4.82 (m,4H), 6.09 (d,1H), 6.60 (S,1H), 6.94 (dd,1H), 7.32-7.43 (m,5H) ,
8.24 (S,1H) (d,lH) 6.41 (d,1H), 7.03 7.71 (d,1H)
I 7 CDC13
Lentelė 4, tęsinys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
I 10'Į,
I nJ
I 12
I 13
| CDC13 | 2.29 (s,6H), 2.78 (s,3H), 3.93 (s,3H), | |||
| 4.97-5.05 (m,2H), 6.19 | (d,1H), 6.50 (s,lH), 8.18 | |||
| (d,1H), 7.00 (d,1H), 8.41 | (d,1H), 7.39 (S,1H) | |||
| cdci3 | 2.29 (s,6H), | 2.72 (s,3H), | 3.96 | (s,3H) , |
| 4.97-5.05 (m | ,2H), 6.21 | (d,lH) | , 6.51 | |
| (d,1H), 7.00 | (d,1H), 7.65 | (S,1H), 8.16 | ||
| (S,1H), 8.18 | (d,1H) | |||
| CDC13 | 1.32 (d,6H) | 1.34 (d, 6H) , | 2.27 | (s,6H), |
| 2.34 (S,6H), | 3.08 (m,1H), | 3.09 | (m,1H), | |
| 4.86 (d,lH), | 4.87 (d,lH), | 4.96 | (d,1H), | |
| 4.97 (d,lH), | 6.19 (d,1H), | 6.21 | (d,1H), | |
| 6.54 (d,1H), | 6.58 (d,lH), 7. | 28-7.74 | ||
| (m,8H), 8.20 | (s,2H) | |||
| CDC13 | 2.22 (s,3H), | 2.25 (s,3H), | 3.71 | (S,3H) , |
| 4.91 (d,1H), | 4.97 (d,1H), | 6.22 | (d,lH) , | |
| 6.59 (d,1H), | 7.40 (t,lH), | 7.46 | (t,lH) , | |
| 7.56 (d,lH), | 7.82 (d,1H), | 8.17 | (S,1H) | |
| CDC13 | 2.26 (s,3H), | 2.36 (s,3H), | 3.79 | (s,3H) , |
| 4.83 (s,2H), | 5.94 (s,2H), 7. | 28-7.30 | ||
| (m,2H), 7.39 | (dd,1H), 7 | .70 (dd,1H), | ||
| 8.23 (s,lH) | ||||
| CDC13 | 0.97 (d,6H),: | L.65-1.69 (m, | ,2H) , | 1.81 - |
| 1.84 (m, 1H) , | 2.23 (s,3H), | 2.24 | (s,3H), | |
| 3.75-3.79 (m | ,2H), 3.86 | (s,3H) | , 4.90 | |
| (d,1H), 4.95 | (d,lH), 6.17 | (d,lH), 6.51 | ||
| (d,lH), 6.95 | (d,lH), 7 | .10 (dd,1H), | ||
| 7.43 (d,1H), | 8.16 (s,lH) |
I 14
Lentelė 4, tęsinys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
I
I
I
I
I
I
I
| 15 | CDC13 | 0.97 | (d,6H), | 1.65 | -1.69 1 | (m,2H) , | 1.81- |
| 1.84 | (m, 1H) , | 2.23 | (s,3H), | 2.24 | (s,3H) , | ||
| 3.75- | -3.79 (m | ,2H) , | 3.91 | (s,3H) | , 4.88 | ||
| (d, 11 | H), 4.96 | (d, 1H | ), 6.17 | (d,lH | ), 6.54 | ||
| (d, 11 | 3), 6.95 | (d, | 1H) , 7 | .01 ( | dd,1H), | ||
| 7.68 | (d,lH) , | 8.16 | (S,1H) | ||||
| 161 | CDC13 | 2.23 | (s,6H) , | 2.27 | (s,3H) , | 2.28 | (s,3H) , |
| 3.73 | (s,6H) | 4.95 | -4.97 | (m,4H) | , 6.26 | ||
| (d, Ii | H), 6.27 | (d, 1H | ), 6.60 | (d,lH | ), 6.63 | ||
| (d, 11 | H), 7.38-7.7 | 1 (m, | ,14H), | 7.87 | |||
| (d, 11 | H), 8.02 | (S,1H | ), 8.18 | (s, 2H | ) | ||
| 18 | cdci3 | 2.24 | (s,3H), | 2,27 | (s,3H), | 3.73 | (s,3H) , |
| 3.97 | (s,6H), | 4.90 | (d,1H), | 5.05 | (d,lH) , | ||
| 6.58 | (d, 1H) , | 6.65 | (d,1H), | 6.76 | (d,1H), | ||
| 6.83 | (d,lH), | 8.21 | (S,1H) | ||||
| 19l | cdci3 | 2.22 | (s,6H) , | 2.25 | (s, 6H) , | 4.31 | (d,4H) , |
| 20j | 4.91 | (d,2H), | 4.95 | (d,2H) , | 5.28 | (d,2H) , | |
| 5.39 | (d 2H), | 6.03 | (m,2H) , | 6.15 | (d,1H), | ||
| -6.18 | (d,1H), | 6.48 | (d,1H), | 6.50 | (d,1H), | ||
| 7.50 | (d,lH), | 7.53 | (d,1H), | 7.56 | (d,1H), | ||
| 7.67 | (d,1H), | 7.72 | (s,1H), | 7.95 | (s,1H), | ||
| 8.14 | (s,2H) | ||||||
| 21 | CDCI3 | 2.23 | (s,3H) , | 2.26 | (s,3H), | 3.72 | (s,3H), |
| 3.87 | (s,3H), | 4.89 | (d,lH), | 4.95 | (d,1H), | ||
| 6.18 | (d,1H) | , 6 | .54 ( | d,1H), | 7.19 | ||
| (dd, | 1H), 7.2 | :6 (d | ,1H) , | 7.43 | (d,1H), | ||
| 8.17 | (d,1H) |
Lentelė 4, tęsinys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
I 22
CDC13
I 23
CDC13
I 24
CDC13
| 2.23 | (s,3H), 2.25 | (s,3H) | , 3.72 | (s,3H) , |
| 3.92 | (s,3H), 4.88 | (d,lH) | , 4.96 | (d,lH), |
| 6.17 | (d,lH), 6.57 | (d,lH) | , 6.95 | (d,lH), |
| 7.01 | (dd,1H), 7.67 | (d, 1H | ), 8.17 | (S,1H) |
| 1.25 | (d,6H), 3.87 | (s,3H) | , 4.44 | (m,lH), |
| 4.82 | (dd,2H), | 6.13 | (d,1H) , | 6.41 |
| (d, 1H) , 6.71 (d+s | ,2H) , | 7.12 (dd 1H) , | ||
| 7.26 | (d,lH), 7.42 | (d,lH) | , 8.35 | (d,1H) |
| 1.25 | (d,6H), 3.92 | (s,3H) | , 4.44 | (m,1H), |
| 4.82 | (dd,2H), | 6.13 | (d,1H) , | 6.43 |
| (d,lH), 6.71 (d+ | s,2H) , | 6.94 | (d,1H), |
7.02 (dd,1H),
7.69 (d,lH), 8.35 (d,1H)
I 25 I 26j'
CDCI3 3.81 (s,6H), 4.84 (dd,4H), 5.97 (m,2H), 6.16 (d,1H), 6.18 (d,1H), 6.39 (d,lH), 6.41 (d,lH) 6.77 (d+s,4H),
7'. 30 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H) , 7.42 (d,1H), 7.54 (d,lH), 7.69 (d,1H), 7.81 (d,1H), 8.36 (d,2H) i 27] I 28|
CDC13
| 11 | (s, 6H), | 2.22 | (s,6H), | 3.85 | (s, 6H) |
| 99 | (m,4H), | 5.24 | (d,2H), | 5.27 | (d,2H) |
| 44 | (d,2H) , | 6.50 | (d,lH), | 6.51 | (d,1H) |
| 68 | (d,2H), | 7.36 | (d,1H), | 7.42 | (d,1H) |
| 62 | (s,2H), | 7.79 | (d,2H) , | 8.20 | (d,2H) |
| 40 | (s,3H) , | 1.41 | (s,3H), | 1.44 | (s,3H) |
| 45 | (s,3H) , | 2.50 | (s,3H), | 3.88 | (s, 3H) |
| 95 | (d,1H), | 5.00 | (d,1H), | 6.28 | (d,1H) |
| 60 | (d,lH) , | 6.74 | (d,1H), | 7.43 | (S,1H) |
| 70 | (s,1H), | 8.29 | (d,lH) |
I 29 CDC13
Lentelė 4, tęsinys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
I 30, I 31!
CDC13
I 32
CDCI3
| 2.22 (s | , 6H) , | 2.25 | (s, 6H) | , 3.01-3.07 |
| (m,4H), | 3.36 | 3.37 | (s,3H) | , 3.64-3.71 |
| (m,4H), | 3.71 | (s,6H), | 4.89 | (d,2H), 4.95 |
| (d,2H), | 6.20 | (d,2H) , | 6.56 | (d,lH), 6.58 |
| (d,1H), | 7.28 | (d,1H), | 7.35 | (d,lH), 7.41 |
| (S,1H) , | 7.47 | (d,1H), | 7.67 | (S,1H), 7.72 |
| (d,lH) , | 8.17 | (s,2H) | ||
| 2.26 (s, | 3H) , | 2.28 (s | , 3H) , | 3.42 (s,3H), |
I 33
CDCI3
I 34
CDCI3
I 35
CDCI3
3.66-3.69 (m,2H), 3.82 (s,3H), 3.85-
| 3.93 | (m,2H), | 4 . (7-4.96 | (m,2H), 6.17 |
| (d,lH), 6.49 | (d,1H), 7 | .08 (dd,1H), | |
| 7.25 | (d,lH) , | 7.42 (d,lH), | 8.16 (S,1H) |
| 2.26 | (s,3H), | 2.28 (S,3H), | 3.42 (s,3H), |
| 3.66- | -3.69 (m,2H), 3.89 1 | (s,3H), 3.85- | |
| 3.93 | (m,2H), | 4.87-4.96 | (m,2H), 6.17 |
| (.d,lH), 6.52 | (d,1H), 6.98 | (d,lH), 7.00 | |
| (dd, | 1H), 7.67 | (d,lH), 8.16 (S,1H) | |
| 2.22 | (s,3H), | 2.24 (s,3H), | 3.13 (t,2H), |
| 3.71 | (s,3H), | 4.23 (t,2H), | 4.88 (d,1H), |
| 4.95 | (d,lH), | 6.16 (d,1H), | 6.52 (d,1H), |
| 7.09 | (dd,1H) | , 7.25 (d,H), 7.26-7.36 | |
| (m,5H), 7.41 | (d,lH), 8.17 | (s,1H) | |
| 2.22 | (s,3H), | 2.24 (s,3H), | 3.16 (t,2H), |
| 3.71 | (s,3H), | 4.26 (t,2H), | 4.87 (d,lH), |
| 4.96 | (d,1H), | 6.13 (d,lH), | 6.52 (d,1H), |
| 6.93 | (d,1H), | 7.01 (dd,1H), 7.26-7.36 | |
| (m,5H), 7.66 | (d,1H), 8.17 | (s,1H) |
Lentelė 4, tęsinys
Pav. Tirpiklis BMR duomenys, δ m.d. (500 MHz)
| I 36i | CDCI3 | 2.23 (s,6H), 2.27 (s,6H), | 3.74 (s,6H), | |
| I 37j | 4.96-4.98 | (m,4H), 6.25 | (d,lH), 6.28 | |
| (d,lH), 6. | 55 (d, 1H), | 6.57 (d,lH), | ||
| 7.48-7.87 | (m,15H), 8.03 | (dd,1H), 8.14 |
(S,1H), 8.23 (S,1H)
I 38] CDC13 3.74 (s,6H), 4.84 (m,4H) , 5.86-6.08
I 39^ (m,2H), 6.16 (d,1H), 6.18 (d,1H), 6.39 (d, 1H) , 6.41 (d,lH), 6.77 (d+S,4H),
7.29 (dd,1H), 7.35 (dd, 1H) , 7.42 (d,lH), 7.55 (d,lH), 7.69 (d,1H), 7.82 (d, 1H) , 8.36 (d,2H)
Farmaciniai preparatai, turintys išradime aprašytą jun5 gini, kaip aktyvų ingredientą, iliustruojami sekančiomis kompozicijomis.
Sirupas
Sirupas, turintis 1 % (svoris tūryje) aktyvios medžiagos, buvo paruoštas iš šių ingredientų:
Junginys, aprašytas pavyzdyje 29 1.0 g
Cukraus pudra 30.0 g Sacharinas 0.6 g Glicerinas 5.0 g Kvapni medžiaga 0.05 g Etanolis, 96 % 5.0 g
Distiliuotas vanduo praskiedimui iki 100 ml
Cukrus ir sacharinas ištirpinami 60 ml šilto vandens. Tirpalas atšaldomas ir į jį sudedama aktyvi medžiaga, po to glicerino ir kvapniosios medžiagos tirpalas etanolyje. Mišinys praskiedžiamas vandeniu iki galu5 tinio 100 ml tūrio.
Plėvele dengtos tabletės
Plėvele padengtos tabletės, turinčios 20 mg aktyvios 10 medžiagos, buvo paruoštos iš šių ingredientų:
I Junginys, aprašytas pavyzdyje 1
Laktozė
Metilceliuliozė
Susiūtas polivinilpirolidonas Magnio stearatas
Natrio karbonatas
Distiliuotas vanduo
200 g 700 g g 50 g 15 g g
kiek reikalinga
II Acetatceliuliozės ftalatas 200 g
Cetilo alkoholis .15 g
Izopropanolis 2000 g
Metileno chloridas 2000 g
I Junginys, gautas pagal pav. 5, sumaišomas su laktoze ir granuliuojamas su vandeniniu metilceliuliozės ir natrio karbonato tirpalu. Šlapia masė išspaudžiama pro tinklelį ir granulės išdžiovinamos krosnyje. Išdžiovintos granulės sumaišomos su polivinilpirolidonu ir magnio stearatu. Sausas mišinys supresuojamas į tab20 iečių blokus (10 000 tablečių), kurių kiekvienoje tabletėje yra 20 mg aktyvios medžiagos, naudojant 6 mm diametro tabletavimo mašinos presą.
II Acetatceliuliozės ftalatas ir cetilo alkoholis, ištirpinti izopropanolyje/metileno chloride, užpurškiami ant tablečių I, naudojant Accela CotaR Manesty prietaisą padengimui. Gaunamos 110 mg svorio tabletės.
Tirpalas intraveninėms injekcijoms
Parenteraliniai preparatai intraveniniam naudojimui, turintys 4 mg aktyvios medžiagos, buvo paruošti iš šių ingredientų:
Junginys, aprašytas pav.l 4 g
Sterilizuotas vanduo iki galutinio tūrio 1000 ml
Aktyvus junginys ištirpinamas vandenyje (bendras tūris 1000 ml) , tirpalas filtruojamas per 0,22 nm filtrą ir nedelsiant išpilstomas į 10 ml sterilias ampules. Ampulės užlydomos.
Tabletės
Tabletės, turinčios 30 mg aktyvaus junginio, buvo paruoštos iš šių ingredientų:
Junginys, aprašytas pav. 33. lent.l
Laktozė
Metilceliuliozė
Susiūtas polivinilpirolidonas (PVP-XL)
Dinatrio hidrofosfatas
Magnio stearatas
Išvalytas vanduo
300 g 700 g g
g 2 g g
kiek reikalinga
Aktyvus junginys sumaišomas su laktoze ir dalimi PVP-XL, ir granuliuojamas su metilceliuliozės ir dinatrio hidLT 3810 B rofosfato tirpalu. Šlapia masė išspaudžiama per sietą ir džiovinama judančio sluoksnio džiovykloje. Sudedamas magnio srearatas ir likusi PVP-XL dalis, sumaišoma ir vaistinis mišinys presuojamas i 110 mg vidutinio svorio tabletes, kurių kiekviena turi 30 mg aktyvaus junginio.
Plėvele dengtos tabletės
500 g aukščiau aprašytų tablečių buvo padengtos plė10 vele. Tam tikslui žemiau pateiktos sudėties tirpalas buvo užpurkštas ant tablečių, naudojant judančio sluoksnio aparatą ir Wurster padengimo technologiją.
Tirpalas padengimui:
Acetatceliuliozės ftalatas 40 g
Cetilo alkoholis 2 g
Izopropanolis 400 g
Dichlormetanas 400 g
Galutinis padengtos tabletės svoris 117 mg.
Žvakutės
Žvakutės buvo paruoštos iš sekančių ingredientų, naudojant sulydymo metodą. Kiekviena žvakutė turėjo 40 mg aktyvaus junginio.
Junginys, aprašytas pav.3, lent.1 4 g
Witepsol H-15 180 g
Aktyvus junginys sumaišomas su Witepsol H-15 iki homogeniško būvio 41°C temperatūroje. Sulydyta mase užpildomos iš anksto paruoštos žvakučių formos iki neto svorio 1.84 g. Atšaldžius šios formos užlydomos. Kiekviena žvakutė turi 40 mg aktyvaus junginio.
Sirupas
Sirupas, turintis 1 % aktyvios medžiagos, buvo paruoštas iš šių ingredientų:
Junginys, aprašytas pav. 33, lent. 1 1.0 g Cukraus pudra 30.0 g Sacharinas 0.6 g Kvapni medžiaga 0.05 g Etanolis, 96 % 5.0 g Išvalytas vanduo, kiek reikia iki 100 ml
Cukrus ir sacharinas ištirpinami 60 ml šilto vandens. Atšaldžius į cukraus tirpalą sudedamas aktyvus junginys ir kvapnioji medžiaga, ištirpinta etanolyje. Mišinys praskiedžiamas vandeniu iki galutinio 100 ml tūrio.
Tirpalas intraveninėms ar į raumenis injekcijoms
Junginys, aprašytas pav. 29. lent.l 60 g
Vanduo injekcijoms 1000 ml
Aktyvus junginys ištirpinamas vandenyje iki galutinio 1000 ml tūrio. Tirpalas filtruojamas per sterilų 0,22 ųm filtrą ir aseptinėse sąlygose supilstomas į 1 ml sterilias ampules. Ampulės užlydomos.
Kompozicija intraveninei infuzijai
Sterilus junginys, aprašytas pav. 29, lent. 1 60 mg
Sterilios injekcijų bonkutės ir kamščiai
Sterilus aktyvus junginys (60 mg) ištirpinamas 10 ml tūrio bonkutėse injekcijoms, kurios užkemšamos steriliais gumos kamščiais. Visa užpildymo operacija atliekama aseptinėse sąlygose, sterilioje patalpoje, naudojant vertikalią laminarinę srovę.
Prieš pat naudojant aktyvus junginys, ištirpintas 10 ml sterilaus vandens, perpilamas į 100 ml normalaus fiziologinio skysčio, naudojamo infuzijai (visas tūris apie 110 ml) . Tirpalas sunaudojamas intraveninei infuzijai maždaug per 30 min.
Biologiniai bandymai
Inhibicinis poveikis in vivo į šuns skrandžio rūgšties sekreciją
Bandymo metodika
Bandyme buvo panaudoti chroniško gastrito fistulą turintys šunys, kuriems chirurginiu būdu į skrandį ir dvylikapirštės žarnos fistulą įstatomas kateteris, naudojamas tiesioginiam tiriamų junginių įvedimui. Praėjus 4 savaitėms po šios operacijos, bandymai atliekami kartą per savaitę su kiekvienu šunimi. Likus 18 vai. iki kiekvieno bandymo, pašalinami maistas ir vanduo.
Skrandžio rūgšties sekrecija indukuojama pastovia 4 vai. histamino infuzija individualiomis dozėmis (400600 nmol/kg h), sukeliančia apie 90% maksimalios skrandžio rūgšties sekrecijos. Po 1 vai. stumuliacijos histaminu tiriamieji junginiai arba tirpiklis įvedami intraveniniu būdu arba į raumenis (tirpiklis = 0.5 % fiziologinis tirpalas), arba į tiesiąją žarną (tirpiklis =0.5 % MethocelR, 90 HG 15000, Dow Chem. Corp.) per kateterį tiesiojoje žarnoje. Infuzijos histaminu metu išsiskiriančios per kateterį skrandžio sultys suLT 3810 B renkamos kas 30 min. Pavyzdžiai nutitruojami iki pH 7.0 su 0.1 M NaOH, naudojant automatinį titratorių, ir apskaičiuojamas rūgšties sunaudojimas. Rūgšties sunaudojimas per laiko tarpus po tiriamų junginių ar tir5 piklio įvedimo nustatomas kaip prieš įvedimą sunaudoto kiekio frakcija, ir procentinė rūgšties sekrecijos inhibicija apskaičiuojama, palyginant dalinį atsaką į poveikį tiriamais junginiais su atsaku į tirpiklio sukeltą poveikį kiekvienam šuniui.
Tyrimo rezultatai, pateikti lentelėje 5, rodo inhibicijos dydi 2-ąją valandą po dozės įvedimo.
(0
O Φ Jų M (0 O σ -H C i—I 3 Φ ><z> 4-)
M o\° 3 (0
| (0 f-1 ‘ΓΊ Ai | |
| •H υ | cn |
| •H | cn |
| X | Φ |
| Ή | 4-> |
| x | Ai |
| c | •H |
| •H | Φ -P |
| cn | |
| 0 -ΓΊ | o. |
| •H | cn |
| O | P |
| Φ | -H |
| Ui | ><J |
| A! | H |
| 0) | tO |
| cn cn | X CO |
| Φ | σ |
| •H | ε |
| 4J | |
| >cn | Ό |
| C | |
| >□ | Φ |
| od | X |
CM — to »—i ,—f oo
LD O O cr co oo
| CM | CM |
| -— | — |
| sr | CO |
| kO I | <79 t |
| i ΙΟ | 1 co |
| to | 09 |
tO tO to
LO σι
CM oo σ
(1)001
Lentelė 5. Skrandžio rūgšties inhibicija šunims w
Φ
Ό '3
O o
ε
H n
φ >
l-r •Φ
N
O n
o h σ c λ:
Ή ''-v. tP r-t C O □ £ •Ό 3.
| cn | |
| >1 | |
| c | |
| •H | |
| tP | • |
| C | P |
| a | z |
| •m | o |
| cn | •d |
| >N | |
| -U | Ό |
| P | N |
| •H | >1 |
| -U | > |
| >cn | |
| l·—t | CU |
> > > ė
Ή -H Ή -H > >
-H ·Η > > •H -H
Ό Ό >
•H -H -H m lo o o on o
cn >1 C - H >cn •H e
CM CM on ko o o
CM on on «s.
cr o
CM on cn on
Tirpumas
Ištirtas junginių, aprašytų pavyzdžiuose 3 (HBr druska) ir 29 (dinatrio druska), tirpumas vandenyje kambario temperatūroje ir nustatyta, kad jis yra didesnis nei 60 mg/ml. Palyginimui, omeprazolo - 5-metoksi-2-[ [ (4metoksi-3,5-dimetilpiridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazolo - tirpumas yra 0,4 mg/ml prie pH 9, laikomo tinkamu intraveniniam naudojimui.
Cheminis stabilumas
Cheminis įvairių junginių, aprašytų išradime, stabilumas buvo tiriamas 37°C temperatūroje vandeniniame buferiniame tirpale prie skirtingų pH, naudojant žemas koncentracijas. Rezultatai, pateikti lentelėje 6, rodo, kad išradime aprašyti junginiai pasižymi aukštu cheminiu stabilumu.
Lentelė 6
| Junginys | t 1/2 (vai.) | ||||
| Pav. Nr. | pH 2 | pH 3 | pH 5 | pH 7,3 | pH 9,5 |
| Omeprazolas-Na+li | 0.07 | 0.04 | 20 | ||
| 3 | 112 | 32 | |||
| 29 | 74 | »6002) | |||
| 32 | 51 | ||||
| 33 | nesuskyla | ||||
| po 30 vai. | |||||
| 34 | 80 | 100 | 40 | ||
| 90 | 73 | 78 | 28 |
Omeprazolas-Na+ = 5-metoksi-2-[ [ (4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-lH-benzimidazolo Na druska.
i)
Po 25 dienų 22°C temperatūroje suskyla 12 %, koncentracija 50 mg/ml.
Claims (1)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys formulės ir fiziologiškai priimtinos jo druskos, kuriojeX yra -S- arba -S0-;R1, R2, R3 ir R4, tie patys arba skirtingi, yra (a) H (b) alkilas, turintis 1-8, ypač 1-6 anglies atomus (c) alkoksigrupė, turinti 1-8, ypač 1-6 anglies atomus (d) alkoksialkilas, turintis 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilinėje dalyje (e) alkoksialkoksigrupė, turinti 1-3 anglies atomus kiekvienoje alkilinėje dalyje (f) halogenas (g) -CN (h) -CF3 (i) -NO2 (j) -COR10 (k) alkiltiogrupė, turinti 1-6 anglies atomus alkile (l) alkilsulfinilo grupė, turinti 1-7 anglies atomus alkilinėje dalyje (m) aril-tio, -sulfinil-, -sulfonil-, sulfoniloksi, -oksisulfonil, -sulfonamido arba -aminosulfonilgrupės, kuriose kiekviena arilo grupė atitinkamai pakeista 1-3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenu, CF3, (1-5C)alkilu ir (1-5C)alkoksi, pasirinktinai (n) arilalkilas ar arilalkoksigrupė, turinčios 1-6 anglies atomus alkilo ir alkoksinėje dalyse, o arilas atitinkamai pakeistas 1-3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenu, CF3, (1-5C)alkilu, (1-5C)-alkoksi, pasirinktinai (o) arilas ar ariloksigrupė, kur kiekviena arilo grupė atitinkamai pakeista 1-3 pakaitais, tais pačiais ar skirtingais - halogenu, CF3, (1-5C)alkilu, (1-5C)-alkoksi, pasirinktinai (p) halogenalkoksigrupė, turinti 1-6 anglies atomus ir 1-11, ypač 1-6 halogeno atomus (q) hidroksialkilas, turintis 1-6 anglies atomus (r) R1 ir R2, R2 ir R3 arba R3 ir R4 kartu su gretimais anglies atomais benzimidazolo žiede sudaro vieną arba daugiau 5-, 6- arba 7-narius žiedus, kurių kiekvienas gali būti sotus arba nesotus ir gali turėti 0-3 heteroatomus, pasirinktinai N, S ir O, ir kuriuose kiekvienas žiedas gali būti atitinkamai pakeistas 1-10, tinkamiausiai 1-6, ar 1-4 pakaitais, pasirinktinai iš alkilo grupių su 1-3 anglies atomais ir halogeno, arba du ar keturi minėti pakaitai sudaro vieną arba dvi oksogrupes1 2 2 3 (-C-), kurių pagalba, jeigu R ir R , R ir R arba 3 4R ir R kartu su gretimais benzimidazolo žiedo anglies atomais sudaro du žiedus, šie žiedai gali kondensuotis vienas su kitu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8604998A SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Novel pharmacological compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1685A LTIP1685A (en) | 1995-08-25 |
| LT3810B true LT3810B (en) | 1996-03-25 |
Family
ID=20366368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1685A LT3810B (en) | 1986-11-21 | 1993-12-28 | New benzimidazole derivatives, a process for production thereof and a pharmaceuticalcomposition containing the same |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD270531A5 (lt) |
| LT (1) | LT3810B (lt) |
| SE (1) | SE8604998D0 (lt) |
| ZA (1) | ZA878263B (lt) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1500043A (en) | 1974-02-18 | 1978-02-08 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion |
| GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1978-09-27 | Haessle Ab | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| EP0005129A1 (en) | 1978-04-14 | 1979-10-31 | Aktiebolaget Hässle | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation |
| US4182766A (en) | 1977-09-19 | 1980-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphth[2,3-d]imidazoles |
| EP0045200A1 (en) | 1980-07-28 | 1982-02-03 | The Upjohn Company | Benzimidazoles and their pharmaceutical use |
| BE890024A (fr) | 1980-08-21 | 1982-02-22 | Hoffmann La Roche | Derives tricycliques de l'imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| EP0176308A2 (en) | 1984-09-24 | 1986-04-02 | The Upjohn Company | 2-(Pyridylalkylenesulfinyl) benzimidazoles |
-
1986
- 1986-11-21 SE SE8604998A patent/SE8604998D0/xx unknown
-
1987
- 1987-11-03 ZA ZA878263A patent/ZA878263B/xx unknown
- 1987-11-20 DD DD30927087A patent/DD270531A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-28 LT LTIP1685A patent/LT3810B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1500043A (en) | 1974-02-18 | 1978-02-08 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion |
| GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1978-09-27 | Haessle Ab | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| US4182766A (en) | 1977-09-19 | 1980-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphth[2,3-d]imidazoles |
| EP0005129A1 (en) | 1978-04-14 | 1979-10-31 | Aktiebolaget Hässle | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation |
| EP0045200A1 (en) | 1980-07-28 | 1982-02-03 | The Upjohn Company | Benzimidazoles and their pharmaceutical use |
| BE890024A (fr) | 1980-08-21 | 1982-02-22 | Hoffmann La Roche | Derives tricycliques de l'imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| EP0176308A2 (en) | 1984-09-24 | 1986-04-02 | The Upjohn Company | 2-(Pyridylalkylenesulfinyl) benzimidazoles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA878263B (en) | 1988-07-27 |
| DD270531A5 (de) | 1989-08-02 |
| LTIP1685A (en) | 1995-08-25 |
| SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2062778C1 (ru) | Производные бензимидазола и способ их получения | |
| US5021433A (en) | Novel pharmacological compounds | |
| AP253A (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and thei phamaceutical use. | |
| EP1020460B1 (en) | The sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole | |
| DE3404610A1 (de) | Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0224067A1 (en) | Phosphinylalkanoyl amino acids | |
| RO110493B1 (ro) | Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora | |
| US5215974A (en) | Certain pyridyl[(methylthio- or methyl sulfinyl)-2 benzimidazol-2-yl]N-methyl phosphonates useful for treating gastric-acid secretion related diseases | |
| AU2633095A (en) | Novel dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives | |
| LT3810B (en) | New benzimidazole derivatives, a process for production thereof and a pharmaceuticalcomposition containing the same | |
| CZ21896A3 (en) | Novel substituted benzimidazoles | |
| SK5896A3 (en) | Substituted benzimideazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19961228 |