LT3594B

LT3594B - Imidazole,triazole and tetrazole derivatives

Info

Publication number: LT3594B
Application number: LTIP822A
Authority: LT
Inventors: Raymond Baker; Victor G Matassa; Leslie J Street
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1993-07-29
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1995-12-27
Also published as: LTIP822A

Description

Šis išradimas aprašo klasę pakeistų imidazolo, triazolo ir tetrazolo darinių, kurie veikia 5-hidroksitriptamino (5-HT) receptorius, būdami taip vadinamų panašių į 5-HT/' receptorių selektyvūs agonistai. Tokiu būdu jie yra naudingi gydant klinikines būkles, kada indikuotini šių receptorių selektyvūs agonistai.

Panašių į 5-HTf receptorių agonistai, turintys selektyvų vazokonstrikcinį poveikį, kaip neseniai buvo aprašyta, yra vartojami gydant migrenąžr., pavyzdžiui, A. Doenicke et ai., The Lancet, 1988, Vol. 1, 1309-11). Aprašomo išradimo junginiai, būdami selektyvūs panašių į 5-HT! receptorių agonistai/' yra dėl to ypač vartojami gydant migreną ir panašias būsenas, pvz., mišrų galvos skausmą, lėtinę paroksizminę migreną, galvos skausmą, susijusį su kraujagyslių sutrikimais, įtampos galvos skausmą ir vaikų migreną.

EP Nr. A-0313397 aprašo klasę pakeistų penkianariu heteroalifatiniu žiedu triptamino darinių, kurie yra laikomi specifiniais panašių į δ-ΗΤ/ ypatingo tipo receptoriams ir tokiu būdu yra laikomi efektyviais terapiniais veiksniais, gydant klinikines būsenas, kurioms reikalingas toks poveikis, ypač migreną. Tačiau EP Nr. A-0313397 nei aprašo, nei pasiūlo imidazolo, triazolo ir tetrazolo darinių, pateiktų šiame išradime.

Aprašomas išradimas pateikia formulės I junginį arba jo druską ar pirminę vaisto formą:

X; '· \y

-f (I) kurioje punktyrinis žiedas reiškia dvi negretimas dvigubas jungtis bet kurioje penkianario žiedo padėtyje;

du, trys ar keturi iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likusieji yra angjis su sąlyga, kai du iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likusieji yra anglis, tada minėti azoto atomai nėra gretimose padėtyse penkianariame žiede;

A¹ yra vandenilis, angliavandenilis, heterociklinė grupė, halogenas, cianas, trifluormetilas, -OR^X, -SR^X,

A yra nesurišta elektronų pora, kai keturi iš V

W, X

Y ir Z yra azotas ir likęs yra anglis; arba kai du ar trys iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likę yra anglis,

A² yra vandenilis, angliavandenilis, heterociklinė grupė, halogenas, cianas, trif luormetilas, -OR^X, -SR^X, -NR^xR^y' -NR^XCOR^Y' -NR^XCO2R^Y' -NR^XSO2R^Y ar -NR^ZCTNR^XR^Y;

Ξ yra jungtis ar linijinė arba šakota alkileno grandinė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų;

_v. F yra grupė, kurios formulė

U yra azotas arba C-R;

yra oeguonis

N-R ;

rmu 1 ζ

kurioje punktyrinė linija yra nebūtinai cheminė jungtis;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ ir R⁷ nepriklausomai reiškia vandenilį arba C_x_₆ alkilą;

R^x ir R^Y nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenilį ar heterociklinę grupę arba R^x ir R^y kartu reiškia C₂_₆ alkileno grupę;

R^z yra vandenilis, angliavandenilis arba heterociklinė grupė;

T yra deguonis, siera arba grupė, kurios formulė =N.G; ir

G yra angliavandenilis, heterociklinė grupė arba elektronus atitraukianti grupė.

Aprašomas išradimas taip pat pateikia junginius, kurių formulė I minėta anksčiau, kai trys arba keturi iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likę yra anglis;

A² yra nesurišta elektronų pora, kai keturi iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likęs yra anglis; arba kai trys iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likusieji yra anglis, A“ yra vandenilis, angliavandenilis, heterociklinė grupė, halogenas cianas, trif luormetilas, -OR^X, -SR^X, -NR^XR' -NR^xCOR^y' -NR^xCO2R^y' -NR^xSO2R^y ar NR^zCTNR^xR^y; ir

A¹, E, F, R^x, R'' R^z ir T yra apibrėžti anksčiau.

Vartojant medicinoje junginių, kurių formulė I, druskos bus netoksiškos, farmakologiškai priimtinos druskos. Tačiau kitos druskos gali būti naudingos, gaunant šiame išradime aprašomus junginius arba jų netoksiškas, farmakologiškai priimtinas druskas. Šio išradimo junginių tinkamos farmakologiškai priimtinos druskos aprėpia druskas, kurios, pavyzdžiui, gali būti gautos, sumaišant išradime aprašyto junginio tirpalą-su tirpalu, farmakologiškai priimtinos netoksiškos rūgšties, būtent druskos rūgšties, fumaro rūgšties, maleino rūgšties, gintaro rūgšties, acto rūgšties, benzoinės rūgšties, oksalo rūgšties, citrinų rūgšties, vyno rūgšties, anglies rūgšties arba fosforo rūgšties. Juolab, kai išradime aprašyti junginiai turi rūgštinę dalelę, jų tinkamos farmakologiškai priimtinos druskos gali aprėpti šarminių metalų druskas, pvz. natrio ar kalio druskas; žemės šarminių metalų druskas, pvz. kalcio ar magnio druskas; ir druskas, sudarytas su tinkamais organiniais ligandais, pvz. ketvirtines amonio druskas.

Čia vartojamas terminas angliavandenilis aprėpia linijinės grandinės, šakotas ar žiedines grupes, turinčias iki 18 anglies atomų, tinkamesnės iki 15 anglies atomų ir tinkamiausios iki 12 anglies atomų. Tinkamos angliavandeniliu grupės apima CT.g alkilą, C₂.₆ alkenilą, C₂-6 alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, C₃_₇ cikloalkil (Ο₃_₆) alkilą, arilą ir aril (Cj.g) alkilą.

Čia vartojama sąvoka heterociklinė grupė apima ciklines grupes, turinčias iki 18 anglies atomų ir bent vieną heteroatomą, pirmenybe teikiam- pasirinktam iš deguonies, azoto ir sieros. Tinkamesnė heterociklinė grupė turi iki 15 anglies- atomų ir tinkamiausia anglies atomų, - ir teikiama pirmenybė sujungi: anglį. Tinkamų.heterocikimių grupių pavyzdžiai iki 12 . 3 i p yrs. C’3_7 heterocikloalkilo, C₃_₇ heterocikloalkil (Ο₃_₆) alkilo, heteroarilo ir heteroaril (C^g) alkilo grupės.

Tinkamos alkilo grupės yra linijinės grandinės ir 5 šakotos alkilo grupės, turinčios nuo 1 iki 6 anglies atomų. Tipiški pavyzdžiai yra metilo ir etilo grupės bei linijinės grandinės ar šakotos propilo ir butilo grupės. Ypatingos alkilo grupės yra metilas, etilas ir t-butilas.

Tinkamos alkenilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkenilo grupės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų. Tipiški pavyzdžiai yra vinilo ir aūlo grupės.

Tinkamos alkinilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkinilo grupės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų. Tipiški pavyzdžiai yra etinilo ir propargilo grupės.

Tinkamos cikloalkilo grupės yra grupės, turinčios nuo 3 iki 7 anglies atomų. Ypatingos cikloalkilo grupės yra ciklopropilas bei cikloheksilas.

Ypatinga arilo grupė yra fenilas.

Ypatingos aril (C_i_₆) alkilo grupės yra benzilas, fenetilas ir fenilpropilas.

Tinkamos heterocikloalkilo grupės yra azetidinilo, pi30 rolidilo, piperidilo, piperazinilo ir morfolinilo grupės .

Tinkamos heteroarilo grupės yra piridilo, chinolilo, izochinolilo, piridazinilo, pirimidinilo, piraziniio, piranilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benztienilo, imidazolilo, oksadiazolilo ir tiadiazolilo ųruoes.

Ypatingos heteroaril (C,^) alkilo grupės yra piridilmetilas ir pirazinilmetilas.

Angliavandenilio ir heterociklinė grupės savo ruožtu 5 gali būti nebūtinai pakeistos viena arba daugiau grupių, pasirinktų iš Cį.g alkilo, adamantilo, fenilo, halogeno, C_T_₆ halogenalkilo, C^g aminoalkilo, trifluormetilo, hidroksilo, C_x_g alkoksilo, ariloksilo, keto,

C_:_₃ alkilendioksilo, nitro, ciano, karboksilo, C₂_₆ al10 koksikarbonilo, C₂_₆ alkoksikarbonil (C^g) alkilo, C₂_₆alkilkarboniloksilo, arilkarboniloksilo, C₂_₆ alkilkarbonilo, arilkarbonilo, Ο₄_₆ alkiltio, Ci_₆ alkilsulfinilo, C^g alkilsulfonilo, arilsulfonilo, NP/R^W,

NR^VCOR^W, -NR^vCO2R^W, -NR^vSO2R^w, CH2NR^vSO2R^w, -NHCONR^vR^w, 15 CONR^VR^W, ~SO2NR^vR^w ir -CH2SO₂NR^VR^W, kuriose R^v.ir R^w nepriklausomai reiškia vandenilį, C,_6 alkilą, arilą arba aril (0γ_6) alkilą ar R^v bei R^w kartu reiškia C2.₆ alkileno grupę.

Kai R^x ir R^Y arba R^v bei R^w kartu reiškia C₂_g alkileno grupę, ši grupė gali būti etileno, butileno, propileno, pentametileno arba heksametileno grupė, pirmenybę teikiant butilenui ar pentametilenui.

Kai grupė G yra elektronus atitraukianti grupė, tinkama grupė yra ciano, nitro, -COR^X, -CO2R^X arba -SO2R^X, kur R^xyra apibrėžta anksčiau.

Čia vartojamas terminas halogenas aprėpia fluorą, chlorą, bromą ir jodą, ypač fluorą.

Į aprašomo išradimo sritį Įeina anksčiau minėtos I formulės junginių pirminės vaistų formos. Apskritai tokios pirminės vaistų formos bus junginių, kuriu formulė I, u n k c i n i a i d a r i n i a i

Km e pereini kalingą junginį, kurio formule ,prasti:

..ai c><.

ūdai, pasirinkti ir gauti tinkamus pirminių vaistų formų daLT 3594 B rinius, yra aprašyti, pavyzdžiui, Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Kai išradime aprašyti junginiai turi bent vieną asi5 metrinį centrą, jie atitinkamai gali egzistuoti kaip enantiomerai. Kai išradime aprašyti junginiai turi du ar daugiau asimetrinių centrų, jie gali papildomai egzistuoti kaip diastereoizomerai. Turi būti suprantama, kad į aprašomo išradimo sritį įeina visi tokie izomerai ir jų mišiniai.

Suprantama, kad imidazolo, dai, kurių formulė I, gali tinių formų. Jas tinkamai formulės nuo IA iki IT:

triazolo ir tetrazolo žieegzistuoti kaip eilė iprasgali išreikšti sekančios

(ID) (IE) (IF)

(IK) (IL) (IM)

A¹ f .

A ^A

V ,N-^f-^F

N — H

(IN) (IP) (IQ)

(IR) (j..j

T T kuriose A¹, tinkamesni

A², E ir F yra anksčiau apibrėžtos imidazolo,' triazolo ir tetrazoio

Fo rmu.l e s I : iečiai yra žiedai, kuriuos išreiškia formulės IA, IC, IG, IH, IL, IM, IN, IP ir IQ, paminėtos anksčiau, ypač IH.

Alkileno grandinė E gali būti, pavyzdžiui, metilenas, etilenas, 1-metiletilenas, propilenas ar 2-metilpropilenas. Alternatyviai, grupė E gali reikšti tokią viengubą jungtį, kad grupė F formulėje I yra prijungta tiesiogiai prie penkianario heteroaromatinio žiedo.

Tinkama grupė F yra indolo, benzofurano arba benzotiofeno dalelė formulėje FA ar indazolo dalelė formulėje FB:

B R' (FA)

kurioje B, R¹, R² ir R³ yra apibrėžtos anksčiau.

geriau, kai grupė F yra indolo dalelė struktūroje FC:

(FC) io kurioje R¹, R² ir R³ yra apibrėžtos anksčiau, ypač kur R³ ir R³ abu yra vandenilis.

Suprantama, kai keturios iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likęs yra anglis, pvz., kai žiedas, kurio formulė I, yra tetrazolo žiedas, tada grupė A² bus nesurišta elektronų pora. Priešingu atveju, A ir A nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenilį, heterocikiinę grupę, halogeną, cianą, trifluormetilą, -OR^X, -SR^X, -NR^xR^y' -NR^xCOR^y' -NR^XCO2R^Y' -NR^xSO2R^y ar '-NR^zCTNR^xR^y. “'

2

Tinkamos reikšmės grupėms A ir/arba A yra C^g alkilas, C₃_₇ cikloalkilas, arilas, aril (C₁_₆) alkilas, C₃..₇heterocikloalkilas, heteroarilas arba heteroaril(C^g)alkilas, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; taip pat vandenilis, halogenas, cianas, trifluormetilas, Ο₃_₆ alkoksi, C^g alkiltio ar -NR^xR^y' kur R^x ir R^y yra apibrėžtos anksčiau. Grupių A¹ ir/arba A tinkami nebūtinų pakaitų pavyzdžiai yra trifluormetilas, Ci-g alkoksi, C₂_₆ alkoksikarbonilas, C₂-₆ alkilkarbonilas, C_w alkilsulfonilas, arilsulfonilas, amino, mono- ar di (Ο_χ_₆) alkilamino, C₂_₆ alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, C₂__e alkoksikarbonilamino, Ο_χ_₆ alkilsulf onilamino, arilsulf oniiamino, C-,_₆ alkilsulfonilaminometilas, aminokarbonilamino, mono- ar di (C₁_₆) alkilaminokarbonilamino, mono- ar diarilaminokarbonilamino, piroiidiikarbonilamino, aminokarbonilas, monoar di (C_±_₆) alkilaminokarbonilas, Ο₃_₆ alkilaminosulfonilas, aminosulfonilmetilas bei mono- ar di(C₁_₆)alkilaminosulfoniimetilas.

2 Ypatingos A ir/arba A metilas, metoksimetilas,, metilas, acetiiaminomeoi.l as t oksi karboni 1 amu n ome t i 1 a s.

fsni Isulf onilaminome t i l as, las, aminoetilas, aeetilan reikšmės yra vandenilis, aminometilas, dimetilaminc, benzoilaminometilas, t-oumetilsulf onila'mih-cmet i las, aminokarboniĮmetilas, eti.įinoetilas, benzoilaminoeti11 las, metoksikarbonilaminoetilas, etoksikarbonilaminoetilas, t-butoksikarbonilaminoetilas, metilsulfonilaminoetilas, aminokarbonilaminoetilas, metilaminokarbonilaminoetilas, t-butilaminokarbonilaminoetilas, fenilaminokarbonilaminoetilas, pirolidilkarbonilaminoetilas, ciklopropilas, fenilas, metilsulfonilaminofenilas, aminokarbonilfenilas, metilaminokarbonilfenilas, metilsulfonilaminometilfenilas, aminosulfonilmetilfenilas, metilaminosulfonilmetilfenilas, dimetilaminosulfonilmetilfenilas, benzilas, trifluormetilbenzilas, metoksibenzilas, acetilaminobenzilas, metilsulfonilaminobenzilas, aminokarbonilaminobenzilas, aminokarbonilbenzilas, metilaminokarbonilbenzilas, metilsulfonilbenzilas, metilaminosulfonilbenzilas, piridilmetilas, metoksipiridilmetilas, amino, metilamino, benzilamino, dimetilamino, t-butoksikarbonilaminoetilamino ir metilsulfonilaminoetilamino.

2

Pirmenybė teikiama, kai A ir/arba A reikšmės yra vandenilis, metilas, etilas, benzilas ir aminas.

Būdingos R¹ reikšmės yra aminoetilas, N-metilaminoetilas, N,N-dimetilaminoetilas, 4-piperidilas, 1-metil-4-piperidilas, 3-pirolidinilas ir l-metil-3-pirolidinilas.

Pirmenybė teikiama, kai grupių nuo R² iki R⁷ reikšmės yra vandenilis ir metilas.

Šio išradimo junginių ypatingą poklasi, aprašo junginiai, kurių formulė IIA, bei jų druskos ir pirminės vaistų formos:

(HA)

O kurioje

X¹ yra azotas ar A^l2-C; n yra nulis, 1, 2 ar 3;

B¹ yra deguonis, siera ar N-R¹³;

A¹¹ ir A¹² nepriklausomai reiškia Ο₇_₆ alkilą, C₂_₆ alkenilą, C₂_₆ alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, arilą, aril (Ο₃_₆) alkilą, C₃_₇ heterocikloalkilą, heteroarilą arba hete20 roaril (Cį_g) alkilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, Ci_₆ alkoksilą, C^g alkiltio arba -NR^xR^y;

„12 „13 „14 „16 . „17 . . .

R , R , R , R ir R nepriklausomai ar Ci_₆ alkilą; ir reiškia vandenilį

R^x ir R^y nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenilį ar heterociklinę grupę arba R^x bei R^y kartu reiškia C₂_₆ alkileno grupę.

Tinkami grupių A¹¹ ir A¹² nebūtinų pakaitų pavyzdžiai yra trifluormetilas, C^g alkoksi, C₂_₆ alkoksikarbonilas, C₂_6 alkilkarbonilas, C_:__s alkilsuif onil as, arilsulfonilas, amino, mene- ar di (C^g) alkilamino, C_?„_ž aikilkarbonilamino, arilkarbonilamino, C₂_₆ alkoksikarbcnilamino, Cj.g alkilsuifonilamino, ariis'ulfcnilLT 3594 B amino, Cj_₆ alkilsulfonilaminometilas, aminokarbonilamino, mono- ar di (C₁_₆) alkilaminokarbonilamino, mono- ar diarilaminokarbonilamino, pirolidilkarbonilamino, aminokarbonilas, mono- ar di (0_χ_₆) alkilaminokarbonilas, C3_g alkilaminosulfonilas, aminosulfonilmetilas ir mono- ar di (C_x_₆) alkilaminosulf onilmetilas .

A ir A ypatingos reikšmės formulėje IIA yra vandenilis, metilas, etilas, benzilas ir aminas. Kai XI yra A¹²-C, tai geriau, kai grupė A¹¹ yra vandenilis arba metilas.

Geriau, kai R , R ir R kiekviena reiškia vandenilį. Geriau, kai R¹⁶ ir R¹⁷ reikšmės formulėje IIA yra vandenilis ar metilas.

Šio išradimo junginių kitas poklasis yra junginiai, kurių formulė IIB, jų druskos bei pirminės vaistų formos:

kurioje

Y¹ yra azotas ar A²²-C;

n yra nulis, 1, 2 ar 3;

2 3

B yra deguonis, siera arba N-R ;

A²¹ ir A'² nepriklausomai reiškia Ο_χ_₆ alkilą, C₂_₆ alkenilą, C₂-₆ alkinilą, C₃.₇ cikloalkilą, arilą, arrl (C_x_₆) alkilą, C₃_₇ heterocikloalkilą, heteroarilą ar heteroaril (C_x_₆) alkilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, C_x_₆ alkoksilą, C_x_₆ alkiltio ar -NR^xR^y;

R²², R²³, R²⁴, R²⁶ ir R²⁷ nepriklausomai reiškia vandenilį arba C_x__c alkilą; ir

2122

Nebūtinų pakaitų pavyzdžiai grupėms A ir A atitinka 11 12 tuos, kurie nurodyti grupėms A ir A anksčiau minėtoje formulėje IIA. Ypatingos reikšmės A²¹ ir A²² formulėje IIB yra vandenilis, metilas, etilas ir benzilas.

Geriau, kai R , R ir R kiekvienas reiškia vandenily.

^7

Teikiama pirmenybe, kai R ir R“ reikšmės formulėje IIB yra vandenilis ir metilas.

Dar vieną išradime aprašomų junginių poklasį sudaro junginiai, kurių formulė IIC, jų druskos bei pirminės vaistų formos:

kurioje

Y“¹ yra azotas arba A^-C;

Z¹ yra azotas ar CH;

n yra nulis, 1, 2 ar 3;

. · 33

B yra deguonis, siera ar N-R ;

A³¹ ir A³² nepriklausomai reiškia C^g alkilą, C₂-₆ alkenilą, C₂-₆ alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, arilą, aril (C₇_₆) alkilą, C₃_₇ heterocikloalkilą, heteroarilą arba heteroaril (Ci.g) alkilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenili, halogeną, cianą, trifluormetilą, C₁_₆ alkoksilą, C^g alkiltio ar -NR^xR^y;

R³¹ yra -CH₂CHR³⁴NR³⁶R³⁷ arba grupė, kurios formulė

-( κ ! · \/ arba -C N-R³” »

R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶ ir R³⁷ nepriklausomai reiškia vandenilį arba alkilą; ir

R^x ir R^y nepriklausomai reiškia vandenili, angliavandenilį arba heterociklinę grupę ar R^x bei R^y abu reiškia

C₂-₆ alkileno grupę.

Nebūtinų pakaitų pavyzdžiai tuos, kurie nurodyti grupė.; neto j'e .formulėje HA.··- Ypa* formulėje II-C yra vandenilis rupems A³' ir· A³² atitinka. 1 12

A* ir A anksčiau migo s reikšmės A'’ ir A'''' aetilas ir aminas.

Geriau, kai R³², R³³ ir R³⁴ kiekvienas reiškia vandenilį. Pirmenybė teikiama reikšmėms, kai R³⁵, R³⁶ ir R³⁷ yra vandenilis ir metilas.

Dar kitą išradime aprašomų junginių poklasį sudaro junginiai, kurių formulė IID, jų druskos bei pirminės vaistų formos:

kai

42

W yra azotas ar C-A ; n yra nulis, 1, 2 ar 3;

B⁴ yra deguonis, siera ar N-R⁴³;

A⁴¹ ir A⁴² nepriklausomai reiškia Ο₃_₆ alkilą, C₂_₆ alkenilą, C₂-₆ alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, arilą, aril (C^g) alkilą, C₃_₇ heterocikloalkilą, heteroarilą arba heteroaril (C_x_g) alkilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, Ο₃_₆ alkoksilą, C_x_g alkiltio ar -NR^XR^Y;

4 4 4 F 4 7

R yra -CH₂, CHR , NR R arba grupe, kurios formulė

43 44 45 46 . 47

R , R , R , R , R ir R nepriklausomai reiškia vandenilį ar C_x_₆ alkilą; ir

R^x ir R^y nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavandenilį ar heterociklinę grupę arba R^x bei R^y abu reiškia C₂_₆ alkileno grupę.

Nebūtinų pakaitų pavyzdžiai grupėms A ir A atitinka pakaitus, nurodytus grupėms A¹¹ ir A¹² anksčiau minėtoje formulėje HA. Ypatingos reikšmės A⁴¹ ir A⁴² formulėje IID yra vandenilis ir metilas.

Geriau, kai R⁴² ir R⁴³ ir R⁴⁴ kiekviena yra vandenilis. Teikiama pirmenybė, kai R⁴⁵, R⁴⁶ ir R⁴⁷ yra vandenilis ir metilas.

Specifiniai šiame išradime aprėpiami junginiai yra:

2-[ 5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;2-[ 5-(l-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas;N,N-dimetil-2-[ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N, N-dimėt il-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol3 —ii] etilaminas;

N, N-dimetil-2-[ 5- (1,, 2, 1 -~.riazol-l-ilmetil) -lH-indol-3ii] etilaminas;

N, N-dimetil-2-[ 5-(tetrazol-2-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(tetrazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,4-triazol-5-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilaminas;

N, N-dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,4-triazol-3-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,3-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas;

3-(2-aminoetil)-5-(l-metiltetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas;

3- (2-aminoetil) -5- (2-metiltetrazol-5-il) -benzo[ b] tiofenas;

3-[ 2-(N, N-dimetilamino) etil] -5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol3—ii] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(imidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(l-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas;

N, N-dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;

l-metil-4-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

l-metil-4-[ 5- (1,2, 4-triazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il] piperidinas;

4-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

4-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-14 indol-3-il] piperidinas

3- [ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

l-metil-3-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas ;

4- [ 5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

4-[ 5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

l-metil-4-[ 5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

l-metil-4-[ 5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas ;

l-metil-3-[ 5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

l-metil-3-[ 5- (2-metilimidazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-.il] pirclidinas;

l-metil-3-[ 5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

l-metil-3-[ 5-(1,2, 4-triazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il] pirolidinas;

l-metil-3-[ 5-(imidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] pirolidinas ;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N, N-dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-ilmetil)-IH-indol3—ii] etilaminas;

N-metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

ir jų druskos bei pirminės vaistų formos.

Išradimas taip pat pateikia farmakologines kompozicijas, turinčias vieną ar daugiau šio išradimo junginių kartu su farmakologiškai priimtinu nešikliu. Geriau, kai šios kompozicijos būna vienetinio dozavimo formos, būtent tabletės, piliulės, kapsulės, milteliai, granulės, sterilūs parenteraliniai tirpalai ar suspensijos, dozuoti aerozoliai ar pulverizuojami skysčiai, lašai, ampulės, autoinjekcinės priemonės ar supozitorijos; skiriama oraliniam, parenteraliniam, intranazaliniam, sublingvaliniam ar rektaliniam vartojimui arba vartoti inhaliuojant bei įpučiant. Paruošiant kietas kompozicijas, būtent tabletes, pagrindinis aktyvus ingradientas yra sumaišomas su farmakologiniu nešikliu, t.y. įprastiniais tablečių ingradientais, būtent kukurūzų krakmolu, laktoze, sacharoze, sorbitoliu, talku, stearinine rūgštimi, magnio srearatu, dikalcio fosfatu ar dervomis bei kitais farmakologiniais skiedikliais, t.y. vandeniu, kad susiformuotų kieta tabletinė (preformulation) kompozicija, turinti aprašomo išradimo junginio ar jo netoksiškos farmakologiškai priimtinos druskos homogeninį mišinį. Kai kalbama apie šias tabletines (preformulation) kompozicijas kaip homogenines, turima omenyje, kad aktyvus ingradientas yra pasiskirstęs taip vienodai po kompoziciją, kad kompozicija gali būti lengvai padalinama į lygias veiklias vienetines dozavimo formas, būtent tabletes, piliules ir kapsules. Ši kieta tabletinė (preformulation) kompozicija tada yra padalinama į vienetines dozavimo formas to tipo, kaip aprašyta anksčiau, turinčias nuo 0,1 iki maždaug 500 mg aktyvaus ingradiento, aprašyto išradime. Naujos kompozicijos tabletės arba piliulės gali būti padengtos arba kitaip apdorotos, norint turėti dozavimo formą, užtikrinančią prailginto veikimo privalumą. Pavyzdžiui, tabletėje arba piliulėje gali būti vidinės ir išorinės dozės komponentas, kai pastarasis yra apvalkalo formoje ant ankstesniojo. Du komponentai gali būti atskirti enteriniu sluoksniu, kuris įgalina pasipriešinti desintegracijai skrandyje ir leidžia vidiniam komponentui patekti nepaliestam į dvylikapirštę žarną arba vėliau atsipalaiduoti. Įvairios medžiagos gali būti naudojamos tokiems enteriniams sluoksniams arba apdangalams, tokios medžiagos aprėpia eilę polimerinių rūgščių ir polimerinių rūgščių mišinių su tokiomis medžiagomis kaip šelakas, cetilo alkoholis ir celiuliozės acetatas.

Skystos formos, į kurias gali būti įdėtos naujos aprašomo išradimo kompozicijos, skirtos išgerti ar injekuoti, yra vandeniniai tirpalai, tinkami aromatiniai sirupai, vandeninės ar aliejinės suspensijos bei aromatinės emulsijos su valgomais aliejais, būtent medvilnės aliejumi, sezamo aliejumi, kokoso aliejumi arba žemės riešutų aliejumi, taip pat eliksyrai ir kitos farmacinės priemonės. Tinkami disperguoj antys ar suspenduojantys agentai vandeninėms suspensijoms yra sintetinės bei natūralios dervos, būtent tragakanto, akacijos, alginato, dekstrano, natrio karboksimetilceliuliozės, metilceliuliozės, polivinilpirolidono ar želatinos.

Gydant migreną tinkamas dozavimo lygis yra apie 0,01 iki 250 mg/kg per parą, geriau apie 0,05 iki 100 mg/kg per parą, o ypatingas - apie 0,05 iki 5 mg/kg per parą. Junginiai gali būti vartojami nuo 1 iki 4 kartų per dieną.

Šio išradimo 1,2,4-triazolo junginiai gali būti gauti būdu, kai reaguoja aktyvus karboksi rūgšties darinys, kurio formulė R^a-CO₂H su junginiu, kurio formulė III arba formulė IV, arba jų druska:

NHR^b

N

II

C

N

(III) (IV) kuriose vienas iš R^a, R^b ir R^c yra grupė, kurios formulė A , kitas yra grupe, kurios formule A ir trečias yra grupė, kurios formulė -E-F, kaip anksčiau apibūdinta aprašyme prie formulės I.

Tinkami aktyvūs rūgšties R^a-CO2H dariniai yra esteriai, pavyzdžiui alkilo esteriai; tioesteriai, pavyzdžiui piridiltioesteriai; rūgščių anhidridai, pavyzdžiui (R^a-CO)2O; rūgščių halogenidai, pavyzdžiui rūgščių chloridai; ortoesteriai; ir pirminiai, antriniai ir tretiniai aminai.

Turintis pirmenybę aktyvus rūgšties R^a-CO₂H darinys yra imino eterio darinys, kurio formulė V:

(V) kurioje R yra C_x_₄ alkilas.

Reagentas, kurio formulė III, gali būti pagamintas in situ reakcijos mišinyje. Pavyzdžiui, reakcija gali būti vykdoma veikiant aukščiau nurodytą V formulės junginį alkilhidrazinu, pavyzdžiui, metilhidrazinu, po to tinkama karboksi rūgštimi, tokia kaip skruzdžių rūgštis.

Reakcija paprastai atliekama kaitinant reagentus kartu, nebūtinai tirpiklyje, pavyzdžiui tetrahidrofurane, dimetilf ormamide arba žemesniajame alkoholyje, tokiame kaip etanolis, propanolis arba izopropanolis, apytikriai nuo 20°C iki 100°C apytikriai nuo 1 iki 6 valandų .

Kai R^a yra grupė, kurios formulė -E-F, ir grupė F yra anksčiau nurodyta indolo dalelė struktūroje FC, reaktyvus karboksilinės rūgšties darinys, kurio formulė HO₂C-E-F, gali būti gautas reaguojant junginiui, kurio formulė VI:

ę-F

(VI) kurioje Q reiškia reaktyvią karboksilato dalelę ir E yra aukščiau nurodyta; su junginiu, kurio formulė VIII arba jo forma, kur apsaugotas karbonilas:

kurioje R² yra aukščiau apibrėžta ir E¹¹ atitinka anksčiau nurodytą grupę R¹ arba reiškia grupę, kurios formulė -CH₂. CHR⁴D⁴, kur R⁴ yra kaip nurodyta anksčiau ir D¹ reiškia lengvai pakeičiamą grupę; po to seka, jeigu reikalinga, N-alkilinimas standartiniais metodais, norint įvesti dalelę R .

Tinkamos junginių, kurių formulė VII, formos su apsaugotu karbonilu apima dimetilacetalį arba ketalio darinius .

Lengvai pakeičiama grupė D¹ VII formulės junginiuose atitinkamai reiškia halogeno atomą, geriau chlorą. Kai dalelė R¹¹ VII formulės junginiuose yra grupė, kurios 4 1 1 formule -CH₂. CHR D , pakaitas D pakeičiamas m situ vyraujant reakcijos sąlygoms susidarymui produkto, kurio formulė I, kur R¹ reiškia grupę, kurios formulė -CH2. CHR⁴. NH2. Galinė aminogrupė gali vėliau, jeigu reikalinga, toliau būti apdorota naudojant žinomus būdus pagaminti junginiui, kurio formulė I, kur R¹ yra reikiama grupė, kurios formulė -CH₂. CHR⁴. NR⁶R⁷.

Reakcija tarp junginių VI ir VII gali būti įvykdyta per vieną stadiją (Fišerio indolo sintezė) arba per pradinę ne ciklisacijos stadiją žemoje, temperatūroje ‘susidarant junginiui, kurio formulė VIII:

Q-E

(VIII) kurioje Q, E, R ir R toliau seka ciklizacija yra kaip apibrėžta anksčiau; naudojant tinkamą reagentą, būtent fosfato esterį, susidarymui junginio, kurio formulė Q-E-F.

Hidrazinai, kurių formulė VI, gali būti gauti iš atitinkamų anilinų, kurių formulė IX:

Q-E

(IX) kurioje Q ir E yra apibrėžta anksčiau; diazotinant ir po to redukuojant. Diazotinimas paprastai atliekamas naudo j'ant natrio nitritą/konc. HCL, o susidaręs diazoproduktas redukuojamas in situ, naudojant, pavyzdžiui, alavo (II) chloridą/konc. HCL arba natrio suifitą/konc. HCL.

Anilinai, kurių formulė IX, gali būti gauti rebusus atitinkamus nitro junginius, kurių formulė X:

(XI kurioje Q ir E yra apibrėžti anksčiau; paprastai katalitinio hidrinimo būdu, naudojant alavo (II) chloridą.

Jei jie negaunami komerciškai, X formulės nitro junginiai gali būti susintetinti žinomais standartiniais metodais.

Kur R^a yra grupė, kurios formulė -E-F, ir grupė F yra, kaip anksčiau nuradyta, struktūros FB indazolo dalelė, reaktyvus darinys karboksirūgšties, kurios formule HO₂C-E-F, gali būti gautas ciklizuojant junginį, kurio formulė XI:

2 · ·*· kurioje Q, E ir R apibrėžti anksčiau; ir D reiškia lengvai pakeičiamą grupę; toliau, jeigu reikalinga,' seka N-alkilinimas standartiniais metodais siekiano įvesti dalelę R³.

XI junginio ciklizacija paprastai įvykdoma tinkamame organiniame tirpiklyje padidintoje temperatūroje, pavyzdžiui m-ksileno ir 2,6-lutidino mišinyje, temperatūrai esant netoli 140°C.

Lengvai pakeičiama grupė D² XI formulės junginiuose atitinkamai reiškia C_L_₄ alkanoiloksilo grupę, geriau acetoksilą. Kai D² reikiamame XI formulės junginyje reiškia acetoksilą, toks junginys paprastai gali būti pagamintas veikiant karbonilo junginį, kurio formulė XII:

(XII) kurioje R¹, E ir Q yra apibrėžti anksčiau: arba jo apsaugota darinį; su hidroksilamino hidrochloridu, naudingiau piridine, tirpiklio virimo temperatūroje; po to seka acetilinimas su acto rūgšties anhidridu, naudingiau esant katalitiniam 4-dimetilamino piridino kiekiui, dichlormetane kambario temperatūroje.

N-formil apsaugotas tarpinio produkto, kurio formulė XII, darinys patogiai gali būti gautas ozonolize indolo darinio, kurie formulė XIII:

(XIII i kurioje R¹, E ir Q yra apibrėžti anksčiau; po to seka redukcinis apdorojimas, naudingiau vartojant dimetilsulfidą.

Indolo darinys, kurio formulė XIII, gali būti pagamintas naudojant būdus, analogiškus aprašytiesiems toliau sekančiuose pavyzdžiuose arba gerai žinomus būdus.

Alternatyviame procese šiame išradime aprašyti triazolo junginiai gali būti gauti naudojant būdą, kur reaguoja junginys, kurio formulė XIV:

kurioje A¹, E ir F yra apibrėžti anksčiau, Hal reiškia halogeną ir du iš V^a, W^a, X^a, Y^a ir Z^a, prie vieno iš kurių prijungta Hal grupė, reiškia anglį ir likęs reiš2 2 kia azotą; su reagentu, kuris turi anijoną -A , kur A yra apibrėžtas anksčiau.

Reagentai, kurie gali turėti anijoną -A , yra Grinjaro reagentai A MgHal (kur Hal=halogenas); organiniai ku2 prato reagentai, būtent LiA ₂Cu; organiniai ličio rea2 gentai ALi; arba junginiai, kurie stabilizuoja anijoną pagalba greta esančios aktyvuojančios grupės, tokios kaip esteris ar enolizuota ketono funkcinė grupė. Šiuo atveju greta esantis esteris ar ketono funkcinė grupė gali išlikti procesui pasibaigus arba gali būti pašalinta. Pavyzdžiui, esterio dalelė gali būti hidrolizuota arba dekarboksilinta.

1,2,3-triazolo junginiai, aprašyti šiame išradime, gali būti gaunami, kai vyksta cikloprisijungimo reakcija alkino, kurio formulė R^a-C-C-R^b, su azidu, kurio formulė R^c-N₃, kai R^a, R^b ir R^c yra apibrėžti anksčiau.

Cikloprisijungimo reakcija gali gerai vykti tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, geriausia kaitinant autoklave 8 valandas.

Tetrazolio junginiai, aprašomi išradime, gali būti gaunami, vykstatnt cikloprisijungimo reakcijai tarp nitrilo, kurio formulė N-C-R^d, ir azido, kurio formulė R^e-N₃, kai vienas iš R^d ar R^e yra grupė, kurios formulė A¹, o kitas yra grupė, kurios formulė -E-F, kaip api15 brėžta anksčiau.

Cikloprisijungimo reakcija gerai vyksta kaitinant reagentus kartu, kai yra padidinta temperatūra, t. y. temperatūra apie 150°C, bei tinkamas tirpiklis, būtent

N-metilpirolid-2-onas; palankiai veikia, jei yra trietilamino hidrochloridas. Cikloprisijungimo reakcijos metu gautas produktas apskritai bus mišinys izomerų, pakeistų A¹ grupe tetrazolo žiedo 1 ir 2 padėtyse, kurios atitinka struktūras IL ir IM ati25 tinkamai, kaip apibrėžta anksčiau. Šiuos izomerus gali būti patogu atskirti, vartojant įprastinius būdus, būtent chromatografiją.

Kitu atveju tetrazolo junginiai, aprašomi išradime, gali būti gaunami vartojant būdą, kai reaguoja junginys, kurio formulė R^e-L, su tetrazolo dariniu, kurio formulė XV:

J o

kai vienas iš R^d bei R^e yra grupė, kurios formulė A¹, o kitas yra grupė, kurios formulė -E-F, kaip apibrėžta anksčiau, ir L yra tinkama nueinanti grupė; kai yra bazė, būtent trietilaminas.

Tinkama nueinanti grupė L yra halogenas, t.y. bromas ar jodas, arba sulfonato darinys, būtent tozilatas ar mezilatas.

Reakcija gerai vyksta tinkamame organiniame tirpiklyje, t.y. acetonitrile, kai yra kambario temperatūra.

Tetrazoio dariniai, kurių formulė XV, gali būti gaunami vykstant cikloprisijungimo kurio formulė N-C-R^d, ir reakcijai tarp nitrilo, natrio azido;

palankios sąlygos aprašytos anksčiau, nagrinėjant nitrilo N=C-R^d ir azido

R^e-N, reakciją; po to parūgštinama su mineraline rūgštimi, būtent druskos rūgštimi

Toliau, išradime aprašyti junginiai, kur grupė F yra indolo dalelė, kurios struktūra FC apibrėžta anksčiau, gali būti gauti, reaguojant junginiui, kurio formulė

XVI :

(XVI) kai V, W, X, Y, Z, A¹, A² ir E yra apibrėžti anksčiau; su junginiu, kurio formulė VII, kaip apibrėžta anksčiau, arba karbonil-apsaugota jo forma, t.y. dimetilacetaliu ar ketaliu; toliau sekant, jei reikia, N-alkilinimui žinomais būdais, norint įvesti dalelę R³.

Kaip ir reakcija tarp VI ir VII junginių, taip ir reakcija tarp XVI ir VII junginių gali būti vykdoma viena stadija (Fischer indolo sintezė) arba pradine neciklizacijos stadija žemesnėje temperatūroje, susidarant junginiui, kurio formulė XVII:

kurioje V, W, Y, Z, A'¹, A², E, R² ir R¹¹ yra apibrėžti anksčiau; toliau sekant ciklizacijai, vartojant tinkamą reagentą, t.y. polifosfato esterį.

Hidrazinai, kurių formulė XVI, gali būti gauti iš atitinkamų anilinų, kurių formulė XVIII:

kurioje V, W, X, Y, Z, A¹, A² ir E yra apibrėžti anksčiau; analogiškais būdais, kurie aprašyti anksčiau, remiantis junginiais, kurių formulė IX.

Anilinai, kurių formulė XVIII, gali būti gauti iš atitinkamų nitro junginių, kurių formulė XIX:

(XIX) kurioje V, W, X, Y, Z, A^x, A ir E yra apibrėžti anksčiau; analogiškais būdais, kurie aprašyti anksčiau, remiantis junginiais, kurių formulė X.

Nitro junginiai, kurių formulė ΧΓΧ, gali būti gaunami eile būdų, kurie žinomi dirbantiems šioje srityje.· Pavyzdžiui, kai V yra azoto atomas, atitinkami junginiai, kurių formulė XIX, gali būti gaunami, reaguojant anijonui junginio, kurio formulė XX, su junginiu, kurio formulė XXI:

d³-e.

‘NO (XXI) • 1 2 kurioje W, X, Y, Z, A , Ą ir E yra apibrėžti anksčiau, o D³ yra lengvai pakeičiama grupė.

Kai junginys XX yra triazolo ar tetrazolo darinys, jo anijonas gali būti gautas, vykstant reakcijai bazėje, būtent trietilamine. Kai junginys XX yra imidazolo darinys, jo anijonas gali būti lengvai gaunamas, jei reakcija vyksta natrio hidride, vartojant N,N-dimetilformamidą kaip tirpiklį. Kai druskos junginių, kurių formulė XX, yra gaunamos komerciškai, t.y. 1,2,4-tria20 zolo natrio druska, jos geriau vartojamos N,N-dimetilf ormamido tirpale vietoje pačių junginių, kurių formulė XX; šiuo atveju nėra būtinumo turėti papildomą bazę reakcijos mišinyje.

Lengvai pakeičiama grupė D³ junginiuose, kurių formule XXI, yra atitinkamai halogeno atomas, geriau bromas; išskyrus kai dalelė D yra tiesiogiai prijungta prie aromatinio žiedo, r.y. kai E reiškia ryšį, tuo atveju D³ geriau yra fluoras.

Jei nėra komerciniu keliu gaunami, aukščiau minėti nitro junginiai, kurių formulė XXI, gali būti gauti naudojant budus, analogiškus aprašytiesiems toliau esančiuose pavyzdžiuose, arba žinomais būdais.

5

Žiūrint į 1,2,4-triazolo darinius iš kitos puses, XIX formulės nitro junginiai gali būti gauti -š anksčiau aprašytų junginių, kurių formulė X, atitinkamai modifikuojant dalelę Q naudojant, pavyzdžiui, būdus, kurie yra analogiški anksčiau aprašytiems, informuojant apie junginius, kurių formulės III ir IV. Taigi, pavyzdžiui, kai Q junginyje, kurio formulė X, reiškia reaktyvią karboksilato dalelę, junginiai, kurių formulė XIX, gali būti gauti iš jų reaguojant junginiui, kurio formulė A²-C (=NNHA¹) NH2 arba A² (=NNH2) NHA¹.

Tolimesniame procese aprašomo išradimo junginiai, kur grupė F yra anksčiau parašytos struktūros FB imidazolo dalelė, gali būti gauti būdu, į kurį įeina ciklizacija junginio, kurio formulė XXII:

kurioje V, W, X, Y, Z, A¹, A², E, R¹ ir D² yra apibrėžti anksčiau; po to seka, jeigu reikalinga, N-alkilinimas standartiniais metodais, norint įvesti dalelę R³.

Nagrinėjant junginio XI ciklizaciją, pastaroji junginiui XXII patogiai įvykdoma tinkamame organiniame tirpiklyje padidintoje temperatūroje, pavyzdžiui, m-ksileno ir 2,4-lutidino mišinyje, esant temperatūrai artimai 140°C.

Junginiai, kurių -formulė XXII, pavyzdžiui, gali būti gauti iš atitinkamo junginio, kurio formulė XXIII:

(XXIII) kurioje V, W, X, Y, Z, Ą¹, A“, E ir R¹ yra apibrėžti anksčiau; arba jų apsaugotas darinys; kuris paeiliui gali būti gautas iš atitinkamo junginio, kurio formulė XXIV:

(XXIV) kurioje V, W, X, Y, Z, A¹, A“, E ir R¹ yra apibrėžti anksčiau; naudojant būdus, analogiškus anksčiau aprašytiesiems informuojant apie junginius, kurių formulės XII ir XIII. Todėl, pavyzdžiui, jei Q junginiifbse, kurių formulė XIII, reiškia reaktyvią karboksilato dalelę, XXIV formulės i, 2,4-triazolo dariniai, kurių for30 mulė XXIV, gali būti gauti iš jų reaguojant su junginiu, kurio formulė A“-C (=NNHA¹) NH2 arba A²-C (=NNH2) NHA¹.

Dar kur aal toliau šiame procese apriisomo išradimo junginiai, grupė F yra benzcfura.no arba benztiofeno dalelė, būti gauti būdu, kur yra ciklizaciia junginio, d formulė XXV:

kurioje V, W, X, Y, Z, A

A²,

E ir R (XXV) yra apibrėžti anksčiau, B“ reiškia deguonį arba sierą ir R²¹ atitinka grupei R¹, kaip yra nurodyta anksčiau, arba reiškia pirmtaką grupės, kaip aptarta toliau; po to, jeigu reikalinga, seka pervedimas grupės R' tradicinėmis priemonėmis.

Ciklizacija paprastai vykdoma rūgšti arba polifosfato esterį, temperatūroje.

į norimą grupę R naudojant naudingiau polifosforo padidintoje

Junginiai, kurių formulė XXV, gali būti gauti reaguojant XXVI formulės junginiui su junginiu, kurio formulė XXVII:

(XXVI) (XXVII' kuriose V, W, . X, Y,

A*, A\

R^-1 turi anksčiau apibrėžtas reikšmes, o Hal

B , R“ ir reiškia halogena.

Reakcija paprastai vykdoma esant bazei, būtent natrio hidroksidui.

Hidroksi ir me-rkapto dariniai formulės XXVI gali būti gauti įvairiais žinomais būdais. Naudojant vieną iš šių būdų anijonas junginio, kurio formulė XX, kaip apibrėžta anksčiau, sureaguoja su junginiu, kurio formulė XXVIII:

(XXVIII) kurioje D³, E ir B^a turi anksčiau minėtas reikšmes; norint gauti tarpinį junginį, kurio formulė XXVI ir kur V yra azotas.

Junginiai, kurių formulės XXVII ir XXVIII, jei jie nėra gaunami komerciniu būdu, gali būti pagaminti naudojant standartinius žinomus būdus.

Suprantama, kad bet kuris I formulės junginys pradžioje gautas bet kuriuo aukščiau minėtu būdu, gali, kur‘'tinkama, vėliau būti pervestas į tolimesnį I formulės j-unginį žinomu būdu. Iš tiesų, kaip suprasta, anksčiau minėtas XV formulės junginys, kur R^d yra grupė, kurios formulė -E-F, pats yra I formulės junginys, kur A¹ yra 2 vandenilis, o A reiškia nesurištą elektronų porą. Ypač iš pradžių gautas I formulės junginys, kur R³ yra vanden_. ~ali būti pervestas į I formulės junginį, kur R³ reiškia alkilą, C₂.₆ alkenilą arba C_;.₆ alkinilą, standartiniu būdu, būtent alkilinant, pavyzdžiui veikiant alkilo jodidu, pavyzdžiui metilo jodidu, ctaž38

-niausiai esant bazinėms sąlygoms, pavyzdžiui natrio hidridu dimetilformamide ar trietilaminu acetonitrile. Taip pat pradžioje gautas junginys, kurio formulė I ir kur R¹ reiškia grupę, kurios formulė -CH2 . CHR⁴. NH2, gali būti pervestas i I formulės jungini, kur R¹ reiškia grupę, kurios formulė -CH₂ .CHR⁴ . NR⁶R⁷, kurioje R⁶ ir R⁷turi anksčiau apibrėžtas reikšmes, išskyrus vandenilį, pavyzdžiui naudojant Įprastinę N-alkiiinimo arba N-arilinimo techniką, pavyzdžiui veikiant su atitinkamu aldehidu esant redukuojančiam agentui, tokiam kaip natrio ciano borhidridas.

Kai aukščiau minėti šio išradimo junginių pagaminimo būdai sąlygoja susidarymą stereoizomerų mišinių, pastarieji izomerai gali būti atskirti įprastiniais būdais, tokiais kaip preparatyvine chromatografija.

Nauji junginiai gali būti gauti raceminėje formoje arba individualūs enantiomerai gali būti gauti tiek enantiospecifinės sintezės būdu, tiek atskiriant. Nauji junginiai gali, pavyzdžiui, būti išskirstyti į jų enantiomerinius komponentus standartiniu būdu, tokiu kaip sudarymas diastereomerinių porų sudarant druską su optiškai aktyvia rūgštimi, tokia kaip (-) -di-p-toiu.ild-vyno rūgštimi ir/arba (+)-di-p-toluil-l-vyno rūgštimi, po to seka frakcinė kristalizacija ir regeneracija laisvos bazės. Nauji junginiai taip pat gali būti išskirti sudarant diastereomerinius esterius arba amidus, po to seka chromatografinis atskyrimas ir pašalinimas chiralinės pagalbinės dalies.

Kiekvienoje aukščiau aprašytoje sintezių sekoje gali būti būtina ir/arba pageidautina apsaugoti jautrias arba reaktyvias grupes kiekvienoje rūpimoje molekulėje. Tai gali būti pasiekta naudojant įprastines apsaugines grupes, būtent aprašytas Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; ir

T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthes'is, John Wiley Sons, 1981. Apsauginės grupės gali būti pašalintos vėlesnėje stadijoje naudojant žinomus metodus.

Pasirinktinai norimuose produktuose tam tikros funkcinės grupės gali būti laikomos per reakcijos seką kaip grupės-pirmtakai ir po to regeneruotos iš šių grupiųpirmtakų visos sintezės paskutinėje stadijoje. Pavyzdžiui, kur R¹ norimame I formulės junginyje reiškia grupę, kurios formulė -(CH₂)₂NH₂, ši grupė gali būti gauta iš ciano grupės pirmtako -CH₂CN redukcijos būdu, naudojant, pavyzdžiui, boraną/tetrahidrofuraną. Šis ciano pirmtakas gali paeiliui būti laikytas iki galo reakcijos eigos kaip metilo grupė -CH₃, kuri nesunkiai gali būti pervesta į -CH₂CN, veikiant su N-bromsukcinimidu ir benzoilo peroksidu, esant ryškiam šviesos šaltiniui, po to seka susidariusio bromo tarpinio junginio reakcija su natrio cianidu dimetilsulfokside.

Vėliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja šio išradimo junginių pagaminimą.

Tiriamųjų junginių sugebėjimas prisijungti prie panašių 1 5-HT! receptorių buvo matuojamas membranose, gautose iš kiaulytės (pig caudate), vartojant būdą, aprašytą J. Neurosci., 1987, 7, 894. Prisijungimas buvo nustatytas, vartojant 2 nM 5-hidroksitriptamino kreatinino sulfatą ir 5-[ 1,2-3H(N) ] kaip radioligandą. Cianopindololis (100 nM) ir mezulerginas (lOOnM) buvo vartojami Įvertinant atitinkamai 5-HT_1A ir 5-HT_lc prijungimo vietų blokavimą. Pavyzdžiuose pateikiamų junginių koncentracija, reikalinga perkelti 50% specifini prijungimą (IC₅₀), .kiekvienu .atveju yra mažesnė už 1 μΜ.

Tiriamų junginių aktyvumas, kaip- panašių į 5-HTj recėptorių agonistu, buvo.'matuojamas, įvertinant jų sugebėjimą sukelti Naujosios Zelandijos baltiesiems trtuLT 3594 B šiams tuščiosios venos susitraukimą, vartojant būdą aprašytą Arch. Pharm., 1990, 342, 111. Agonistinės savybės buvo skaičiuojamos kaip -log₁₀EC₅₀ (pEC_S0) reikšmės, iš grafiko procentinės 5-HT (1 m) priklausomybės nuo agonisto koncentracijos. Nustatyta, kad pavyzdžių junginiai turėjo šiame bandyme pEC₅₀ reikšmes kiekvienu atveju nemažesnes negu 5,0.

PAVYZDYS

2-[ 5-(2-Benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas. Oksaiatas

1. 4-Hidrazinobenzilcianidas. Hidrochloridas

NaNO₂ (80g, 1, 16 molio) tirpalas sulašintas į atšaldytą (-10°C) , maišomą 4-aminobenzilcianido (153,5g,

1,16 molio) suspensiją koncentruotoje druskos rūgštyje (1500 ml) tokiu greičiu, kad temperatūra nepakiltų aukščiau -10°C. Mišinys maišytas prie -10°C 0,25h, po to greitai nufiltruotas esant vakuumui į dalijamąjį piltuvą. Tirpalas supiltas porcijomis kas 0,25 h į greitai maišomą mišinį SnCl₂.2H₂O (1,05 kg, 4,64 molio) koncentruotoje HCL (800ml), palaikant temperatūrą žemiau -5°C. Mišiniui leista sušiici iki kambario temperatūros ir maišyta 0,25 h, po to rusvos nuosėdos nufiltruotos vakuume ir praplautos eteriu (5 x 500 ml) . Gauta kieta medžiaga išdžiovinta ant P₂O₅ vakuuminėje krosnyje (80°C) 16 h, gautas pavadinime nurodytas junginys (213 g, 100%), l.t. 181-183°C; ³H BMR δ(360ΜΗζ, D₂O) δ 3,90 (2H, s, CH₂); 7,06 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H) ; 7,40 (2H, d,

J=8,7Hz, Ar-H).

2. 2-(5-Cianometil-lH-indoi-3-il)etilaminas.

Hidrochloridas

4-Chlorbutanalio dimetilacetalis (37,07g, 0,24molio) sudėtas į maišomą 4-hidrazinobenzilcianido hidrochlorido (47,0 g, 0,26 molio) tirpalą EtOH/H₂O (5:1; 21) ir virinta su grįžtamu šaldytuvu 4,5 h. Reakcijos mišinys iki sausumo nugarintas vakuume, supiltas MeOH (150 ml) ir mišinys paliktas 0°C 10 h. Susidarę blankios geltonos nuosėdos nufiltruotos vakuume, praplautos su Et₂O/MeOH (5:1; 2 x 100 ml) ir išdžiovintos. Produktas naudotas be tolesnio valymo (24,lg, 40%), l.t. 239241°C; R_f 0,4 CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1); ^XH BMR (360MHz, D₂O) 3,18 (2H, t, J=7,lHz, CH₂) ; 3,36 (2H, t, J=7,lHz,

CH₂); 4,02 (2H, s, CH₂) ; 7,22 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz,

Ar-H); 7,36 (1H, s., Ar-H) ; 7,56 (1H, d, J=8,4Hz, ArH) ; 7,66 (1H, s, Ar-H).

3. 2-(5-Tetrazol-5-ilmetil-lH-indol-3-il)etilaminas

Tirpalas 2-(5-cianometil-lH-indol-3-il)etilamino hidrochlorido (2,5 g, 10,6 mmolio), trietilamino hidrochlorido (2,2 g, 16,0 mmolio) ir natrio azido (2,1 g, 32,3 mmolio) l-metilpirolidin-2-one (30 ml) kaitintas 140°C 8 h. įpilta 5N druskos rūgšties (3 ml) ir tirpikliai pašalinti distiliuojant vakuume. Liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su EtOH/Et₂O/H₂O/NH₃ (20:30:8:1), gautas pavadinime nurodytas tetrazolis (l,76g, 69%); δ(360ΜΗζ, CD₃OD) 3,06 (2H, t, J=7,2Hz, CH₂); 3,19 (2H, t, J=7,2Hz, CH₂);_4,29 (2H, s, CH₂); 7,07 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,13 (1H, s, Ar-H); 7,29 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H).

. N-tret-Butiloksikarbonil-2-(5-tetrazol-5-ilmetil-lHindol-3-il)etilaminas į maišomą 2-(5-tetrazol-5-ilmetil-lH-indoi-3-ii)etilamino (1,76 g, 7,27 molio) suspensiją sausame CH₂C1₂(40 ml) sudėta trietilaminas (l,5g, 14,9 mmolio) ir (BOC)₂O (1,9g, 7,3 mmolio) ir mišinys maišytas 16h,

Tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana chromatografuota ant silikagelio eliuuojant su EtOH/Et₂O/H₂0/NH₃(20:60:8:1), gautas pavadinime nurodytas produktas (l,6g, 64%); δ(360ΜΗζ, CD₃OD) 1,41 (9H, s, 3 iš CH₃) ; 82,87 (2h, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 3,3 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 4,32 (2H, s, CH₂); 6,99 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H); 7,04 (1H, s, Ar-H); 7,26 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H).

5. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-(2-benziltetrazol-5ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas ir N-tret-butiloksikarbonil-2-[ 5-(l-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3il] -etilaminas.

Benzilbromidas (0,31 g, 1,8 mmolio) sudėtas į tirpalą tetrazolio iš 4-os stadijos (0,62g, 1,8 mmolio) ir trietilamino (0,37g, 3,6 mmolio) sausame acetonitrile (20 ml) . Mišinys maišytas kambario temperatūroje 2h, kaitintas 70°C lh ir maišytas kambario temperatūroje 16 h. Tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana chromatografuota per silikagelį, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (97:3), gauti 2-atskiri benziltetrazolai. Mažiau poliarinis izomeras identifikuotas kaip 2-benziltetrazolas (0,17 g, 22,4%); δ(360ΜΗζ, CDC1₃) 1,43 (9H, s, 3 iš CH₃); 2,90 (2H, t, J=6,8Hz, CH₂) ; 3,41 (2H, pi t, CH₂) ; 4,32 (2H, s, CH₂) ; 5,70 (2H, s, CH₂Ph) ; 7,00 (1H, s, Ar-H); 7,15 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,28 (1H, d. J- 8,4Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, s,

Ar-H); 7,96 (1H, pi s, NH).

Labiau poliarinis komponentas buvo identifikuotas kaip 1-benziltetrazolas (0,2 g, 26,4% δ(360ΜΗζ, CDC1₃) 1,43

(9H,	s, 3	iš CH₃); 2,88 (2K,	t, J=7,	OHz, CH₂) ; 3,40
(1H,	P¹ -1,	CH, );„4,26 (2H, s,	CH₂); 5,29	(2H, s, CH₂-Ph) ;
6, 92	(1H,	d, J=8,4Hz, Ar-H);	7,01-7,05	(3H, m, Ar-H);
7,27·	- 7, 30	(5H, m, Ar-ΗΪ; 8,08	(1H, pi-s,	NH) .

6. 2-[ 5-(2-Benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etilaminas. Oksalatas

Trifluoracto rūgštis (1,5 ml) supilta į mažiau poliarinio komponento, išskirto 5 stadijoje (0,17 g, 0,4 mmolio) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) ir maišyta kambario temperatūroje 1 h. Tirpikliai pašalinti vakuume, o liekana chromatografuota per silikageli,, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), gautas pavadinime nurodytas tetrazolas. Buvo pagamintas oksalatas (65 mg); l.t. 169-171°C; (Rasta: C, 59,23; H, 5,07; N, 19,60. C₁₉H₂₀N₆.1,05 (C₂H₂O₄) yra C, 59,36; H, 5,22; N, 19,68%); δ(360ΜΗζ, D₂O) 3,09 (2H, t, J=6, 9Hz, CH₂) ; 3,29 (2H, t, J=9Hz, CH₂) ; 4,30 (2H, s, CH₂) ; 5,77 (2H, s, CH₂) ; 5,77 (2H, s, CH₂); 7,11 (1x4, dd, J=l,6 ir 8,4Hz, Ar-H) ; 7,28 (IH, s, Ar-H); 7,32-7,34 ir 7,39-7,41 (5H, m, Ar-H);

7,43 (IH, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,51 (IH, s, Ar-H).

PAVYZDYS

2-[ 5-(l-Benziltetrazol-5-ilmetii)-lH-indoi-3-il] -etilaminas. Hidrochloridas. Hemihidratas

Pagamintas iš labiau poliarinio komponento, išskirto 1 pavyzdžio 5 stadijoje, vartojant būdą, aprašytą 1 pavyzdžio 6 stadijoje. Buvo pagaminta hidrochlorido hemihidrato druska; l.t. 210-213°C; (Rasta: C, 60,39; H, 5,88; N, 22, 14 . C₁₉H₂₀N₆. HCl. 0,5H,0 yra C, 60, 39; H, 5,87; N, 22,24%); δ(250ΜΗζ, D₂O) 3,02 (2H,t, J=6,8Hz,

CH₂); 3,19 (2H, t, J=6,8Hz CH₂) ; 4,44 (2H, s, CH₂) ; 5,60 (2H, s, CH₂) ; 6, 95-7,02 (3H, m, Ar-H); 7,16-7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (IH, s, Ar-H); 7,40 (IH, d, J=8,4Hz, Ar-H).

PAVYZDYS

N, N-Dimetil~2-j 5- (2-rr.etiitetrazol-5-ilmetil) -IH-indol3 —ii] etilaminas . Oksalatas

1. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilaminas ir N-tret-butiloksikarbonil-2-[ 5- (l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3il] -etilaminas

Metiljodidas (0,44 g, 3,1 mmol) buvo sudėtas į maišomą tetrazolo tirpalą (0,95 g, 2,78 mmol), aprašytą 1 pavyzdžio 4 stadijoje, ir trietilaminą (0,56 g, 5,5, mmol) sausame acetonitrile (15 ml) . Po 10 h buvo sudėtas kitas ekvivalentinis metiljodido kiekis ir maišyta 16 h. Tirpiklis buvo pašalintas vakuume ir liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (97:3), gautas pavadinime nurodytas 1- ir 2-metiltetrazolų mišinys (0,6 g, 61%); δ(360ΜΗζ, CDC1₃) 1,43 (9H, m, 3 iš CH₃) ,*2,89-2,92 (2H, m, CH₂) ; 3,38-3,48 (2H, m, CH₂) ; 3,83 (2H, s, CH₂) ; 4,28 ir 4,40 (viso 3H, s, CH₃) ; 6,98 ir 7,17 (viso 1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,02 ir 7,06 (viso 1H, s, Ar-H); 7,30 ir 7,31 (viso 1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,43 ir 7,54 (viso 1H, s, Ar-H); 8,00 ir 8,10 (viso 1H, pi, s, NH).

2. 2-[ 5-(2-Metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas ir 2-[ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-311] -etilaminas

Gautas iš minėtų metiltetrazolų, vartojant būdą, aprašytą 1 pavyzdžio 6 stadijoje. Nešvarus produktas chromatografuotas ant silikagelio, eliuujant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1); gauti 2 atskiri komponentai. Mažiau poliarinis produktas (0,1 g, 24%) identifikuotas kaip 2-metiltetrazolas; δ(360ΜΗζ, CDC1₃) 1,38 (9H, s, 3 iš CH₃); 2,88 (2H, t, J=6,6Hz, CH₂) ; 3,00 (2H, t,

J=6,6Hz, CH₂) ; 4,28 (3H, s, CH₃) ; 4,33 (2H, s, CH₂) ;

7,00 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J=2,±Hz, Ar-H) ;

7,17 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (1H, pi, s, NH) .

Labiau poliarinis produktas (0,13 g, 31%) buvo identifikuotas kaip 1-metiltetrazolas; δ(360ΜΗζ, CDC1₃) 1,38 (9H, s, 3 iš CH₃) ; 2,86 (2H, t, J=6,6Hz, CH₂) ; 3,00 (2H, t, J=6,6Hz, CH₂) ; 3,82 (3H, s, CH₃) ; 4,40 (2H, s, CH₂) ;

6,98 (1H, dd, J=l,6 ir 8,3Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d,

J=l,6Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H); 7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, pi, s, NH) .

3. N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Oksalatas

Formaldehido tirpalas (80 mg 30% tirpalo) metanolyje buvo sudėtas į maišomą 2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino (0,1 g, 0,4 mmol) tirpalą, NaCNBH₃ (60 mg) ir ledinės acto rūgšties tirpalą (0,12 g) metanolyje (15 ml) . Tirpalas maišytas 2 h, pašarmintas su K₂CO₃ tirpalu ir vakuume pašalintas MeOH. Nešvarus produktas gautas po ekstrakcijos etilacetatu ir pašalinus tirpiklį buvo chromatografuotas per silikagelį, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), gautas norimas N,N-dimetiltriptaminas (96 mg, 87%). Buvo gauta oksalatas: 1.t.185-187°C (MeOH/Et₂O); (Rasta: C, 54,42; H, 5,74; N, 22,53.C₁₅H₂₀N₆.C₂H₂O₄ yra C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45%); δ(360ΜΗζ, D₂O) 2,91 (6H, s, 2 iš CH₃) ; 3,21 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂); 3,47 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 4,30 (3H, s, CH₃) ; 4,34 (2H, s, CH₂) ; 7,17 (1H, dd, J=l,5 ir S,4Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, dd,

J=8,4Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N.N-Dimetil-2-[ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol3 —ii] etilaminas . Oksalatas

Gautas iš 2-Γ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetii)-lH-indol-3rl) etilamino (0,125 g, 0,49 mmol), vartojant būdą, aprašytą 3 pavyzdžio 3 stadijoje. Gauta laisva bazė (0,11 g,

80%) pervesta į oksalatą ir perkristalinta iš MeOH/Et₂O; l.t. 176-177°C; (Rasta: C, 54,21'; H,· 5,84; N, 22,36. Cį₅H₂₀N₆. C₂H₂O₄ yra C, 54,54; H, 5,92; N, 22, 45%); δ(360ΜΗζ, D₂O); 2,91 (6H, s, 2 iš CH₃) ; 3,21 (2H, t,

J=7,4Hz, CH₂); 3,40 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 4,00 (3H, s, CH₃) ; 4,43 (2H, s, CH₂) ; 7,13 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz,

Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H) ; 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H) ; 7,54 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N, N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazoi-l-iimetil-)--iTI-ihdol-3il] etilaminas. Oksalato hernihidratas

1. 1- (4-Nitrofenil)meti1-1,2,4-triazolas

4-Nitrobenzilbromidas' (21,6 g, 0,1 mol) buvo sudėtas į greitai maišomą 1,2,4-triazolo natrio druskos (9,1 g,

O, 1 mol) suspensiją bevandeniame DMF (100 ml) ir mišinys maišytas . kambario temperatūroje 16h. Buvo sudėtas etilo acetatas (.400 ml), vėliau vanduo (250 ml) , ir tada sluoksniai buvo atskirti. Organinė fazė buvo praplauta su vandeniu (3 x 250 ml) , išdžiovinta (MgSO₄) ir išgarinta. Liekaną chromato.grafuota ant silikagelio, eliuuojant su etilo acetatu, gautas pavadinime nurodytas produktas (10,6 g, 52%); l.t. 98-100°C. δ(360ΜΗζ, CDC1₃) 5,47 (2H, s, CH₂) 7,40 (2H, d, J=9Hz, Ar-H); 8,02 (1H, s, Ar-H), 8,13 (1H, s, Ar-H), 8,23 (2H, d, J=9Hz,

Ar-H).

2. 1-(4-Aminofenil)metil-1,2,4-triazolas. Hidrochloridas'

1-(4-Nitrofenil) meti.1-1,2,4-triazolo (10,0 g, 49 mmol’) tirpalas etanolyje (50 ml), etilacetatas (50ml), 5N HCl (10 mi) .ir- vanduo (iOml.) buvo hidrinta ant 10% Pd/c (1,0 g) _f -kai. 40 p.s. i., Parr aparate, kol pasiekta 138 p. s. i. -(apytikriai - .10 minučių) . Katalizatorius pašalintas filtruojant per hyflo, o tirpiklis išgarintas vakuume. Liekana buvo aceotropinta su etanoliu (x2), susidarė pavadinime nurodyto amino hidrochloridas (10,6 g, 100%). δ(360ΜΗζ, D₂O) , 5,53 (2H, s, CH₂) , 7,377,48 (4H, m, Ar-H) , 8,12 (1H, s, Ar-H) , 8,66 (1H, s,

Ar-H).

3. 1-(4-Hidražinofenil)meti1-1,2,4-triazolas

Natrio nitrito (3,28 g,. 48 mmolio) tirpalas vandenyje (20 ml) supiltas į prieš tai minėto amino hidrochlorido (10,0 g, 48 mmolio) tirpalą koncentruotoje HCl (40 ml) tokiu greičiu, kad temperatūra neviršytų -10°C. Baigus pilti tirpalas maišytas 0°C 0,25 h, o po to porcijomis supiltas į greitai maišomą SnC₂2.2H₂O (40 g) tirpalą koncentruotoje HCl (40 ml) . Tirpalas pašildytas iki kambario temperatūros ir pašarmintas su 20% vandeniniu NaOH tirpalu. Tirpalas ekstrahuotas su etilo acetatu (3 x 250 ml), o sujungti ekstraktai džiovinti (MgSO₄) ir nufiltruoti per hyflo. Tirpalas nugarintas iki sausumo ir gautas reikiamas hidrazinas (5,0 g, 56%)

1.t.109-112°C. δ(360ΜΗζ, D₆-DMSO) 3,93 (2H, br, s, NH₂) ,

5,20 (2H, s, CH₂), 6,73 (2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7,08 (2H, d, J=8hZ, Ar-H), 7,72 (1H, s, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).

4. 2-[ 5-(1,2,4-Triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas

4-Chlorbutanalio dimetilacetalis (3,22 g, 21,1 mmolis) sudėtas į maišomą prieš tai minėto hidrazino (5,0 g,

26,4 mmolio) tirpalą etanolyje/vandenyje (5:1, 180 ml) ir 5N HCl (4,5 ml) ir tirpalas virintas su grįžtamu šaldytuvu 4 h. Tirpikliai pašalinti vakuume, o liekana chromatografuotą ant silikagelio, eliuuojant su gautas reikiamas triptaminas

CK₂Cl₂/EtOH/NH₃(2,4 g, 38%). CHO, 2,99 (2I-I, (30:8:1), β(360MHz, t, J--7Hz,

CDC1₃) , 2,90 (2H, t, J=7H:

+U. t

CH₂), 5,43 (2H, s, CH_?J, ', 10 (1H, s, Ar-H) , 7,11 (1H, d, J=8Hz, Ar-H) , 7,39 (1H, d,

J=8Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H),

8,08 (1H, s, Ar-H).

5. N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol3—ii] etilaminas. Oksalato hemihidratas

Formaldehido (37% pagal tūrį tirpalas, 0,19 g) tirpalas metanolyje (10 ml) supiltas į mišinį prieš tai minėto triptamino (0,36 g, 1,5 mmolio), NaCNBH₃ (0,225 g,

3,6 mmolio) ir ledinės acto rūgšties (0,45 g) metanolyje (10 ml). Mišinys maišytas kambario temperatūroje 2 h, po to pridėta sotaus K₂CO₃ (50 ml) ir išgarintas metanolis. Liekana ekstrahuota su etilacetatu (3 xl00ml), o sujungti ekstraktai plauti rašalu (lOOml), išdžiovinti (K₂CO₃) ir nugarinti. Nešvarus produktas chromatografuotas per silikagelį, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (20:8:1), gauta laisva pavadinime nurodyto junginio bazė (0,21 g, 52%). Gauta oksalato hemihidrato druska, l.t. 165-167°C (MeOH/Et₂O) ; (Rasta: C, 55, 53; H, 6,04; N, 18,59. C₁₅H₁₉N₅ . C₂H₂O₄.0,55H₂O yra C, 55,29; H, 6,03; N, 18,96%); m/e 269 (M⁺) ; δ(360ΜΗζ,

D₂O) 2,91 (6H, s, NMe₂), 3,22 (2H, t, J=7Hz, CH₂) , 3,47 (2H, t, J=7Hz, CH₂), 5,52 (2H, s, CH₂) , 7,21 (1H, dd,

J=l,6 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,52 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,65 (1H, s, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N, N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,3,4-tetrazol-2-ilmetil)-lH-indol3-il]etilaminas. Oksalatas.

1. 1-(4-Nitrofenil)metil-1,2,3,4-tetrazolas ir 2—(4 — nitrofenil)metil-1,2,3,4-tetrazolas.

4-Nitrobenzilbromidas (15,42 g, 71,3 mmol) buvo sudėtas į maišomą IH-tetrazolo (5.0 g, 71,3 mmol) ir trietilamino (7,9 g, 78,0 mmol) tirpalą acetonitrile (100 ml). Mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 16 h, tirpiklis pašalintas vakuume ir liekana chromatografuota per silikagelą, eliuuojant su dichlormetanu, gauti

2-izomerai. 2-as alkilintas produktas buvo mažiau poliarinis produktas (2,47 g, 17%); 0(360MHz, CDC1₃) 5,92 (2H, s, CH₂), 7,53 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H), 8,25 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H). Labiau poliarinis vyraujantis izomeras buvo identifikuotas kaip 1-as alkilintas produktas (ll,75g, 75%); (360MHz, CDC1₃) 5,73 (2H, s, CH₂) , 7,46 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H), 8,64 (IK, s, Ar-H).

2. 2-(4-Aminofenil)metil-1,2, 3,4-tetrazolas. Hidrochloridas

2-(4-Nitrofenil)metil-1,2,3,4-tetrazolas (2,47g, 12,1 mmol) buvo hidrogenizuotas kaip aprašyta 5 pavyzdžio 2 stadijoje. Produktas (2,55 g, 100%) buvo gautas kaip hidrochloridas; δ(250ΜΗζ, D₂O) 5,86 (2H, s, CH₂) , 7,40 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H), 7,36 (2H, d, J=8,7Hz, Ar-H),

8,74 (1H, s, Ar-H).

3. N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,3,4-tetrazoi-2-ilmetil)-lK-indol-3-il] metilaminas. Oksalatas.

Minėtas aminas buvo pervestas į pavadinime nurodytą junginį, vartojant įprastinius būdus, aprašytus 5 pavyzdžio 3-5 stadijose. Buvo gautas oksalatas ir perkristalintas iš MeOH/Et₂0; l.t. 198-199°C; (Rasta: C, 53,38; H, 5,55; N, 22, 63. C ₄H₁₈N₆. CH₂O₄. 0,2 (EtOH) yra C, 53,30; H, 5,78; N, 22,74%); δ(360ΜΗζ, D₂O) 2,91 (6H, s, NMe₂) , 3,23 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) , 3,48 (2H, t, J=7,lHz, CH₂), 6,01 (2H, s, CHO, ⁷,30 (1H, dd, J=l,6 ir 8,1Hz,

Ar-H), 7,37 (IH, s, Ar-H), 7,53 (IH, d, J=8,4Hz, Ar-H) ,

7,76 (IH, s, Ar-H), 8,74 (IH, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N,N,-Dimetii—2 —[ 5-(1,2,3,4-tetrazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] metilaminas. Sukcinatas

1-(4-Nitrofenil)metil-1,2,3,4-tetrazolas buvo pervestas į pavadinime nurodytą junginį, vartojant būdus, aprašytus 5 pavyzdyje. Buvo gautas sukcinatas, l.t. 5556°C (izopropilo alkoholis); (Rasta C: 57,08; H, 6,14; N, 23,34. C₁₄H₁₈N₆. 0,75 (C₄H₆O₄) yra C, 56, 89; H, 6,32;

N, 23,42%); δ(360ΜΗζ, D₂0) 2, 93 (6H, s, NMe₂) , 3,23 (2H, t, J=7,5Hz, CH₂), 3,48 (2H, t, J=7,5Hz, CH₂) , 5,81 (2H, s, CH₂) , 7,28 (IH, dd, J=l,7 ir 8,4Hz, Ar-H) 7,39 (IH, s, Ar-H), 7,56 (IH, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,75 (IH, s, Ar-H),

9,20 (IH, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5-(1-metil-1,2,3,4-triazol-5-ilmetil)lH-indol-3-il] etilaminas. Bisoksalatas

1. Etil 3-[ 2-(dimetilamino)etil]-lH-indol-5-metil-karboksimidatas. Hidrochloridas

N,N-dimetil-2-(5-cianometil-lH-indol-3-il)etilamino (5 g, 22,01 mmol) tirpalas etanolyje buvo prisotintas su HCl dujomis ir tirpalas maišytas kambario temperatūroje 16 h. Tirpiklis pašalintas vakuume, gautas pavadinime nurodytas produktas (6 g, 92%); δ(360ΜΗζ, D₆-DMSO) 1,29 (3H, t, J=7,0Hz, CH,) ; 2,83 (6H, s, NMe₂) , 3,13 (2H, t,' J=7,5Hz, CH₂), 3,31 (2H, m, CH₂) , 4,04 (2H, s, CH₂) , 4,42 (2H, kv, J=7,0Hz, CH₂) , 7,08 (IH, dd, J=l,5 ir 3,4Hz, Ar-H), 7,27 (IH, s, Ar-H), 7,37 (IH, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,48 (IH, pi, s, NH), 7,71 (IH, s, Ar-H).

2. N,N-Dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,3,4-triazol-5-ilmetil)-lH-indbl-3-il] etilaminas. Dioksalatas

Minėto im'idato— esterio (3 g, 10,15 mmol), metilhi5 drazino (0,8 mi) ir trietilamino (3,54 ml) mišinys etanolyje (30 ml) buvo maišomas kambario temperatūroje 3 h.

Tirpiklis pašalintas vakuume ir gautas produktas ištirpintas skruzdžių rūgštyje (98%, 3,3 ml) ir tirpalas maišytas kambario temperatūroje, virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 h. Tirpalas, buvo atšaldytas iki kambario temperatūros, supiltas į vandeninį K₂CO₃ (75 ml) tirpalą ir ekstrahuotas su etilo acetatu (4x200 ml) . Sujungti ekstraktai buvo išdžiovinti (MgSO₄) ir išgarinti, liekana chromatografuota per silikagelį, eliu15 uojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), gauta 2 komponentai. Mažiau poliarinis izomeras buvo identifikuotas kaip pavadinime nurodytas 1-metil-l,2,3,4-triazolas (360 mg). Buvo gautas dioksalatas; l.t. 135-134°C; (Rasta: C, 50,91; H, 5,38; N, 13,86. C_ieH₂₁N₅. 0,25 (etanolis) yra

C, 50,70; H, 5,47; N, 14,08%); δ(360ΜΗζ, D₂O) 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,23 (2H, t, J=7,3Hz, CH,) , 3,48 (2H, t, J=7,3Hz, CH₂), 3,95 (3H, s, Me), 4,48 (2H, s, CH₂) , 7,13 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,53 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 8,32 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N, N-Dimetil-2-[ 5- (l-'metil-l, 2, 3, 4-triazol-3-ilmetil) lH-indol-3-il] etilaminas. Trihidrochloridas

D A

Labiau poliarinis izomeras iš 8 pavyzdžio 2 stadijos buvo identifikuotas kaip pavadinime nurodytas zriazolas (180 g). Buvo gautas trihidrochloridas, l.t.< -2C (higroskopinis)-; Ra-sta: C, 49, 80; H, 6,56; N, 16,69.

C-₆H₂₁N₅.3HC1. 0,35 (Et,O) yra C, 49,91; H, 5,62; M,

16,73%); δ(360ΜΗζ, D,O) 2,91 (6H, s, XMe,); 3,23 (2H, t,

J=7,4Hz, CH₂), 3,49 (2H, t, J=7,4Hz, CH,) , 3,95 (3H, s,

Me), 4,27 (2H, s, CH₂) , 7,17 (1H, dd, J=l,5 ir 8,5Hz,

Ar-H), 7,34 (1H, s, Ar-H) , 7,50 (1.H, d, J-8,5Hz, Ar-H) ,

7,60 (1H, s, Ar-H), 8,88 (1H, s, Ar-H).

10 PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,3-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas. Oksalatas

1. 1-(4-Nitrofenil)metil-1,2,3-triazolas

4-Nitrobenzilbromidas (25,4 g, 0,12 mol) buvo sudėtas į 1H-1,2,3-triazolo (8,12 g, 0,12mol) ir trietilamino (11,88 g, 0,12 mol) tirpalą bevandeniame acetonitrile.

Mišinys buvo virintas su grįžtamu šaldytuvu 1 h, atvėsintas iki kambario temperatūros ir nusodintas NEt₃.HBr. Tirpiklis buvo pašalintas vakuume ir liekana chromatografuota per silikagelį, eliuuojant su CH₂C1₂(100) ir CH₂Cl₂/MeOH (95,5), gauti 2 produktai.

Labiau poliarinis produktas buvo identifikuotas kaip pavadinime nurodytas 1-izomeras (13g, 54%); l.t.114116°C δ(250ΜΗζ, CDC1₃) 5,72 (2H, s, CH₂) , 7,38 (2H, d,

J=9Hz, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H), 7,78 (1H, s, Ar-H),

8,12 (2H, d, J=9Hz, Ar-H). Mažiau poliarinis produktas minorinis izomeras buvo identifikuotas kaip 2 alkilintas produktas (2,25 g, «9%), l.t.· 112-113°C. (250MHz,

CDC1₃) , 5,72 (2H, s, CH₂) , 7,40 (2H, d, J=9Hz, Ar-H),

7,66 (2H, s, Ar-H), 8,18 (2H, d, J=9Hz, Ar-H).

0

2. N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,3-triazol-l-ilmetil)-lH-indol3-.il] etilaminas . Oksalatas

1-(4-Nitrofenii)metil-l_z2, 3-triazolas buvo pervestas i pavadinime nerodytą mdolą, vartojant žinomus būdus, aprašytus 5 pavyzdyje. Buvo gautas oksalatas, l.t. 210]

1,1(C₂H₂O₄) 0,15H₂O; yra C, 55,67; H, 5,84, N, 18,87%),δ(360ΜΗζ, D₂0) . -2,90 (6H, . s, NMe₂)·, 3,'22 (2H, t,

J=7,4Hz, CH₂), 3,46 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) , 5,7.2 (2H, dd, J=l,6 ir 8,4Hz, Ar-H) , 7,24 (1H, dd, J=l,6 ir 8,4Hz,

Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,52 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H),

7,66 (1H, s, Ar-H), 7,79 (1H, s, Ar-H), 8,00 (1H, d,

J=lHz, Ar-H).

PAVYZDYS

3- (2-Aminoetil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)benzo[ b) -tiofenas. Oksalatas.

stadija 15

4- Bromfenilmerkaptopropanonas

Į maišomą 4-bromtiofenolio (5,09g, 26,9 mmol) tirpalą

NaOH (1,08 g, 26,9 mmol) ir vandenyje (32 ml) buvo sudėtas chloracetonas ir tada mišinys buvo maišomas azoto atmosferoje 45 min., po to ekstrahuota su eteriu, praplauta su vandeniu, išdžiovinta (Na₂SO₄) ir išgarinta vakuume, liko 6,89 g (100%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys. 5(CDC1₃) 2,27 (3H, s), 3,65 (2H, s), 7,20 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (2H, d,

J=8,5Hz).

stadija

5-Brom-3-metilbenzo[ b] tiofenas

Į švelniai virinamą su grįžtamu šaldytuvu polifosforo rūgštį (4,-47g) bei chiorbenzeną (100 ml) buvo sudėtas porcijomis bromfenilmerkaptopropanonas (2,24 g, 9,14 mmol·) per 1 h ir tada mišinys buvo virinamas su grįžtamu 'šaldytuvu 3 dienas. -.Atšaldžius organinė fazė buvo dekantuota ir liekana buvo padalinta su H₂O (~i00mi), ekstrahuota su CH₂C1₂ (2x75 mlj , išdžiovinta (MgSO-₄) ir sujungta su dekantuota organine faze. Išgarinta vakuume, gauta 2,096 g rudos alyvos. Distiliuojant Kugelrohr aparatu gautas 1,83 g (88%) blyškiai gelsvo skysčio pavidalo pavadinime nurodytas junginys, v.t.100110°C/O,35 mbar. 5(CDC1₃) 2,41 (3H, s), 7,10 (1H, dd,

J=8,5 ir 1,9Hz), 7,69 (1H, d, J=8,5Hz), 7,64 (1H, d,

J=l,9Hz) .

stadija

5-Ciano-3-metilbenzo[ b] tiofenas

6,35 mmol) buvo sudėtas (1,179 g, 5,19 mmol) tada mišinys buvo maiĮ vario (I) cianidą (0,569 g,

5-brom-3-metilbenzo[ b] tiofenas N-metilpirolidone (10 ml) ir šomas, esant 180-190°C 17 h. Mišinys frakcionuotas su eteriu (75 ml) ir amoniako tirpalu (75 ml) . Eterio sluoksnis buvo atskirtas, praplautas su didesniu kiekiu amoniako tirpalo (2x50 ml) , išdžiovintas (Na₂SO₄) ir išgarintas vakuume, gauta 0,81 g balsvos kietos medžiagos. Valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 10% etilo acetatu/petrolio eteriu, gautas 0,76 g (85%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys. 0(CDC1₃) 2,47 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J=8,3 ir 1,5Hz), 7,93 (1H, d, J=8,4Hz), 8,03 (1H, d,

J=l,4Hz).

stadija

3-Metil-5-(tetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas

Į 5-ciano-3-meciibenzo[ b] tiofeno (0,194 g, 1,12 mmol) tirpalą N-metilpirolidone (5 mi) azoto atmosferoje buvo sudėtas trietilamino hidrochloridas (0,231 g, 1,68 mmol), paskui natrio azidas (0,234 g, 3,59 mmol) ir mišinys

I buvo ekstrahuotas su eteriu (4x50 ml). Sujungti eteriniai ekstraktai buvo išdžiovinti (MgSO₄) ir išgarinti vakuume, gauta 0,78g kietos baltos medžiagos. Pastaroji valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq) (40:8:1 i 30:8:1), gautas 0,246 g (100%) kietos baltos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. 5(DMSO) 2,46 (3H, s), 7,41 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,4Hz), 8.03 (1H, dd, J=8,4 ir 1,5Hz), 8,36 (1H, d, J=0,9Hz). m/z (CI’, NH₃) 215 (M_H)~, 160.

stadija

3-Metil-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas ir 3metil-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas

Į 3-metil-5-(tetrazol-5-il) benzo[ b] tiofeno (0,241 g,

1,12 mmol) mišinį acetonitrile (5 ml) buvo sudėtas trietilaminas (0,28 ml, 2,01 mmol), tada jodmetanas (0,486 ml, 7,81 mmol), vėliau DMF ( 3ml), kol tirpalas tapo skaidrus. Tirpalas buvo maišomas per naktį azoto atmosferoje, po to .išgarinta vakuume ir liekana frakcionuota tarp vandens (50 ml) ir eterio (25 ml) . Vandeninis sluoksnis buvo atskirtas ir ekstrahuotas su didesniu kiekiu eterio (2x25 ml) , sujungti eteriniai ekstraktai išdžiovinti (MgSCų) ir išgarinti vakuume, gauta 0,24 g geltonos kietos medžiagos. Valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 25-40% etilo acetatu/petrolio eteriu, gautas 0,168 g (65%) kietos baltos medžiagos pavidalo pavadinime nurodyto produkto 2-izomeras ir 0,063 g (24%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodyto produkto 1-izomeras. 2-izomeras 5(CDC1₃) 2,52 (3H, s) , 4,42 (3H,

s), 7,14 (1H, .s), 7,94 (1H, d, J=8,4Hz), 8,10 (1H, dd,

J=8,4 ir 1,5Hz), 8,51 (1H, s), m/z (CI ⁺ , NH₃) 231 (M+H)⁺

1-izomeras (CDC1₃) 2,50 (3H, s), 4,22 (3H, s), 7,23 (lh, s), 7,64 (1H, dd, J=8,3 ir 1,5Hz), 8,03 (lh, ū,

I ι

J=8,4Hz), 8,12 (IH, d, J=l,6Hz). m/z (CI⁺, NH₃) , 231 (M+H)⁺, 202, 172.

stadija

3-Cianometil-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas

Į virinamą su grįžtamu šaldytuvu 3-metil-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofeno (0,162 g, 0,703 mmol) ir benzoilperoksido (10,6 mg) mišinį anglies tetrachloride (10 ml) , apšviečiant su dviem stalinėmis lempomis (2x60 W) mažomis porcijomis buvo sudėtas Nbromsukcinimidas (0,126 g, 0,707 mmol). Kai viskas buvo sudėta, mišinys buvo virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu dar 90 min, tada nufiltruotas ir filtratas išgarintas vakuume, gautas alyvos/kietos medžiagos mišinys. Valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su dichlormetanu, gautas bespalvės alyvos pavidalo nešvarus 3-brommetil-5-(2-metiltetrazol-5-il) benzo[ b] tiofenas.

Nevalytas 3-brommetil-5-(3-metil-tetrazol-5-il)benzole b] tiofenas (0,145g) DMSO (0,3 ml) buvo sudėtas į natrio cianido (29,9 mg, 0,61 mmol) mišinį DMSO (0,2 ml) ir mišinys buvo maišomas, 100°C, 2h. Atvėsinus mišinys buvo supiltas į vandenį (10 ml) ir buvo nufiltruota ruda kieta medžiaga, praplauta su vandeniu ir išdžiovinta vakuuminiame pistolete, gauta 73,5 mg. Filtratas ekstrahuotas su dichlormetanu (3x30 ml) ir sujungti ekstraktai išdžiovinti (Na₂SO₄) , išgarinti vakuume, gauta 44,7 mg. Tai sujungta su pradine kieta medžiaga ir valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 20-50% etilo acetatu/petrolio-eteriu, gauta 61,5 mg (38%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. 0(CDC1₃) 3,99 (2H, s), 4,43 (3H, s), 7,59 (IH, s), 8,00 (1H, d, J=8,5Hz), 8,19 (1H, dd, J=8,5 ir 1,5Hz), 8,47 (1H, s) .

stadija 5

3-(2-Aminoetil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)b_nzo[ b] -3 tiofenas. Oksaiatas

Į 3-cianometil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)benzo[ b] tiofeno (0,434 g, l,70mmol) tirpalą THF (16 ml) azoto atmosferoje lašais buvo sudėtas 1,0 M borano-tetrahidrofurano kompleksas THF-e (5,10 ml, 5,10 mmol) ir tada mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 6h. Atvėsinus ledo vonioje mišinys buvo užgesintas su 2N HCl (22 ml) ir virintas su grįžtamuoju šaldytuvu lh. Tada THF buvo pašalintas vakuume ir liekana pašarminta su 50% natrio hidroksido tirpalu (4 ml), po to ekstrahuota su dichlormetanu (3x75 ml) . Sujungti ekstraktai buvo išdžiovinti (K₂CO₃) ir išgarinti vakuume, gauta 0,45 g.

Valyta naudojant pulsuojančią (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq) (60:8:1), gautas 0,383 g (87%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. Oksaiatas pagamintas naudojant oksalo rūgštį metanolyje,/eteryje, gautas baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodyto produkto oksaiatas, l.t. 204-209°C. Analizuojant rasta: C, 47,75; H, 4,28; N, 19,28%. C₁₂H₁₃N₅S. 1,1C₂H₂O₄; yra : C, 47,59; H, 4,28; N, 19, o4 . 0(DMSO) 3,17-3,21 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,72 (1H, s),

8,06 (1H, dd, J=8,4 ir 1,4Hz), 8,52 (1H, s), m/z (Cl ⁺ ,

NH₃) 260 (M+N)⁺, 230.

PAVYZDYS .35 3-(2-Aminoetil)-5-(l-metiltetrazol-5-il) benzofb] -tiofenas. Oksaiatas

I

I stadija

3-Cianometil-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas

Pagal 11 pavyzdžio 6 stadijos aprašymą 0,666 g (2,89 mmol) 3-metil-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas reagavo su 0,515g, (2,89 mmol) N-bromsukcinimido ir 38,1 mg benzoilperoksido 30-yje ml anglies tetrachlorido. Reakcijos mišinys buvo išgarintas ir valytas naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 0-3% metanoliu/dichlormetanu, gauta 0,532 g nešvaraus 3-brom-5-(l-metiltetrazol-5-il) benzo[ b] tiofeno.

Nevalytas 3-brom-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas (0,504 g) reagavo su 97,7 mg (1,99 mmol) natrio cianido 1,5 ml DMSO, 100°C 2h. Atvėsinus reakcijos mišinys buvo supiltas į vandenį (25 ml) ir ekstrahuotas su dichlormetanu (6x50 ml) . Sujungti ekstraktai buvo išdžiovinti (Na₂SO₄) ir išgarinti vakuume, gauta 0,37 g. Valyta naudojant pulsuojančią (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 30-60% etilacetatu/petrolio eteriu, gauta 28,0 mg (4%) pavadinime nurodyto produkto. 5(CDC1₃), 4,00 (2H, s), 4,23 (3H, s), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 8,15 (1H, d).

stadija

3-(2-Aminoetil)-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] -tiofenas . Oksalatas

Pagal būdą, aprašytą 11 pavyzdžio 7 stadijoje, 26,1 mg (0,102 mmol) 3-cianometil-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] -tiofenas 2ml THF reagavo su 0,36 ml (0,36 mmol) 1,0 M boranotetrahidrofurano kompleksu THF. Valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq) (60:8:1),

I gautas 17,7 mg (67%) bespalvės alyvos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. Oksalatas pagamintas, vartojant oksalo rūgštį metanolyje/eteryje, gautas baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. l.t. 206-212°C. Analizuojant rasta: C, 47,55; H, 4,05; N, 19,65%. C₁₂H₁₃N₅S. 1,1 C₂H₂O₄; yra: C, 47,59; H, 4,28; N, 19,5%. δ(ϋ₂Ο) 3,32-3, 35 (2H, m), 3,40-3,44 (2H, m), 4,22 (3H, s), 7,64 (1H, s), 7,73 (1H, d,

J=8,4Hz), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, d, 8,5Hz).

PAVYZDYS

3-[ 2-N,N-Dimetilamino)etil) -5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] tiofenas. Oksalatas

Į -(2-aminoetil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[ b] -tiofeno (0,372 g, 1,43 mmol) ir natrio cianoborhidrido (0,136 g, 2,15 mmol) mišinį metanolyje (3 ml) bei acto rūgštį (0,247 ml, 4,30 mmol), atšaldytą ledo vonioje, buvo sudėtas 38% (svoris/tūris) formaldehido tirpalas (0,453 ml, 5,74 mmol) metanolyje (3 ml) lašais per 5 min. ir mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 3 h. Praėjus šiam laikui, sudėtas prisotintas kalio karbonato tirpalas (30 ml) ir mišinys ekstrahuotas su etilacetatu (3x50 ml). Sujungti ekstraktai išgarinti vakuume, liko 0,53 g. Valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją su silicio dioksidu, eliuuojant su 1030% metanoliu/dichlormetanu, gautas 0,335g (81%) bespalvės alyvos pavidalo pavadinime nurodytas produktas. Oksalatas pagamintas, vartojant oksalo rūgštį metanolyje/eteryje, gautas baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodyto produkto oksalatas, l.t. 214-218°C. Analizuojant rasta: C, 50,58; H, 4,80; N, 18,28%.

C₁₄H₁₇N₅S.C₂ff₂O₄ yra: C, 50,92; H, 5,07; N, 18,56%.

6(DMSO) 2,84 (6H, s), 3,30-3,42 (4H, m), 4,46(3H, s),

7,69 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=8,4 ir 1,4Hz), 8,20 (1H, d, J=8,4Hz), 8,56 (1H, s), m/z (CI ⁺ , NH₃) 288 (M+H) ⁺ .

I

PAVYZDYS

N, N-Dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol3-il] etilaminas. Trioksalatas

1. 1-(4-Nitrofenil)metil-2-metilimidazolas

Natrio hidratas (2,45g, 61,0 mmol, 60% dispersija alyvoje) buvo sudėtas į 2-metilimidazolo (5,0 g, 0,9 mmol) tirpalą DMF (100 ml) . Mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 0,25 h, po to sudėtas 4-nitrobenzilbromidas (13,2 g, 61,0 mmol) ir kaitinta 110°C 2 h, vėliau maišyta kambario temperatūroje 16 h. Sudėta vanduo (200 ml) ir etilo acetatas (500 ml) , vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas su etilo acetatu (2x500 ml) . Sujungti ekstraktai buvo praplauti su vandeniu (3x250 ml), išdžiovinti (MgSO₄) ir išgarinti. Nešvarus produktas chromatografuotas ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (4%), gautas pavadinime nurodytas produktas (l,58g, 10,5%); δ(360ΜΗζ, CDC1₃) 2,34 (3H, s, Me) , 5,16 (2H, s, CH₂) ; 6,67 (1H, d, J=l,3Hz, Ar-H); 7,03 (1H, d, J=l,3Hz, Ar-H), 7,19 (2H, d, J=9,5Hz, Ar-H); 8,22 (2H, d, J=9,5Hz, Ar-H).

2. N, N-Dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Trioksalatas

Gautas iš minėto 4-nitrobenzilimidazolo, vartojant įprastinį būdą, aprašytą 5 pavyzdyje. Pagamintas trioksalatas, l.t. 160-163°C (MeOH/Et₂O) ; Rasta: C, 50,57; H, 5,25; N, 10,60. C₁₇H₂₂N₄. 2,8(C₂H₂O₄) yra C, 50,79; H, 5,21; N, 10,48%); m/e 282 (M⁺) ; δ(360ΜΗζ, D₂O) 2,65 (3H, s, Me) ; 2,92 (6H, s, NMe₂) ; 3,25 (2H, t, J=7,3Hz, CH₂) ;

3,50 (2H, t, J=7,3Hz, CH₂) ; 5,42 (2H, s, CH₂) ; 7,18 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,31-7,40 (2H,m, Ar-H); 7,40 (1H, s,

Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).

I

PAVYZDYS

N, N,-Dimetil-2-[ 5-imidazol-l-ilmetil-lH-indol-3-il] etilaminas'.- Dioksalatas

Gautas iš imidazolo ir 4-nitrobenzilbromido, vartojant būdą, aprašytą 5 pavyzdyje. Pagamintas dioksalatas, 165-166°C MeOH/Et₂O) ; Rasta: C, 53,30; H, 5,34; N, 12,18. C₁₆H₂₀N₄. 2,05 (C₂H₂O₄) yra C, 53,30; H, 5,36; N,

12,37.%); δ (360MHz,-JD₂O) 2,92 (6H, s, NMe₂) ; 3,24 (2H, t,

J=7,7Hz, CH₂) ; 3,48 (2H, t, J-7,7Hz, CH₂) ; 5,50 (2H, s,

CH₂) ; 7,27 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4 Hz, Ar-H) ; 7,37 (1H, s,

Ar-H) ; 7,45 (1H, s, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4Hz. Ar-H); 7,75 (1H, s, Ar-H); 8,78 (1H, s,

Ar-H).

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-ilj etilaminas. Seskvioksalatas

1. 1-(4-Nitrofenil)-2-metilimidazolas

Natrio hidridas (4,87 g, 122,0 mmol, 60% dispersija aiy25 voje) buvo sudėtas į 2-metilimidazolą (10 g, 122,0 mmol) DMF (100 ml) ir maišytas kambario temperatūroje 0,25 h. l-Fluoro-4-nitrobenzolas (17,18 g, 122,0 mmol) buvo sudėtas į reakcijos mišinį ir maišyta kambario temperatūroje 16 h. Supiltas vanduo (150 ml) ir etilo acetatas (250 ml) , vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas su etilo acetatu (3x150 ml) . Sujungti ekstraktai praplauti su vandeniu (.3x150 ml) , išdžiovinti (Na₂SO₄) ir išgarinti, gautas norimas produktas (11,5 g, 4¹*); δ(360ΜΗζ, CCC1₃) 2,24 (3H, s, Me) ; 7,06 (1H, d, J=l,5hz,

Ar-H); 7,10 (1H, d, J=l,5Hz, Ar-H); 7,50 (2H, 1,

J=9,5Hz, Ar-H); 3,38 (2H, d, J=9,5Hz, Ar-H).

I

2. N,N,-Dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3il] etilaminas. Seskvioksalatas

Gautas iš minėto 4-nitrofenilimidazolo, vartojant būdą, aprašytą 5 pavyzdyje. Pagamintas seskvioksalatas. l.t. 185-186°C (iPA/MeOH); (Rasta: C, 56,17; H, 5,99; N, 13,46. C₁₆H₂₀N₄. 1,55 (C₂H₂O₄) . 0,lEtOH yra C, 56,19; H, 5,79; N, 13,58%); δ (360MHz, D₂0) 2,55 (3H, s, Me) ; 2,93 (6H, s, NMe₂) ; 3,26 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 3,51 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂); 7,30 (1H, dd, J=2,0 ir 8,7Hz, Ar-H);

7,48 (1H, d, J=2,lHz, Ar-H); 7,51-7,53 (2H, m, Ar-H);

7,70 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,79 (1H, d, J=2,0Hz, ArH) .

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-lilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas. Sukcinatas. B būdas

Tirpalas 1-(4-hidrazinofenil)metil-1,2,4-triazolo dihidrochlorido (2 g, 7,6 mmol, 5 pavyzdžio 3 stadija) ir 4-N,N-dimetilaminobutanaldimetilacetalio (1,8 g, 11,2 mmol) 4% vandeninėje sieros rūgštyje (70 ml) buvo virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 2h. Paskui reakcijos mišinys buvo atvėsintas iki kambario temperatūros, sudėtas etilo acetatas (200 ml) ir vandeninis sluoksnis pašarmintas su K₂CO₃. Vandeninis sluoksnis buvo atskirtas ir toliau ekstrahuotas su etilacetatu (2x150 ml). Sujungtos organinės fazės buvo išdžiovintos (Na₂SO₄) bei išgarintos, o liekana chromatografuotą su silikageliu, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (30:8:1), gautas pavadinime nurodytas triazolas (610 mg, 30%). Sukcinatas pagamintas sudedant gintaro rūgšties (0,27g, 2,3 mmol) tirpalą metanolyje (3 ml) į triazolo. (0,61g, 2,3 mmol) tirpalą metanolyje (5 ml) .

I

Tirpiklis pašalintas vakuume ir gautas produktas perkristalintas iš izopropilo alkoholio, l.t. 118-120°C; (Rasta: C, 58,76; H, 6,27; N, 17,79. C₁₅H₁₉N₃. C₄H₆O₄ yra C, 58,90; H, 6,50; N, 18,08%).

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3il]etilaminas. Benzoatas

N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3il]etilamino benzoatas gautas, sudedant benzoinės rūgšties tirpalą dietilo eteryje į laisvos bazės tirpalą etanolyje/dietilo eteryje (1:4). Iškritusi druska buvo perkristalinta iš etanolio, l.t. 178-180°C; (Rasta: C, 67,28; H, 6,55; N, 17,66. C₁₅H₁₉N₃. C₆H₅CO₂H yra C, 67,50; H, 6,44; N, 17,89%); ³Η NMR (360MHz, D₂O) δ 2,92 (6H, s, NMe₂) ; 3,22 (2H, t, J=7,3Hz, CH₂) ; 3,46 (2H, t, J=7,3Hz, CH₂) ; 5,52 (2H, s, CH₂) ; 7,22 (1H, dd, J=l,6 ir 8,4 Hz,

Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,44-7,58 (4H, m, Ar-H);

7,65 (1H, s, Ar-H); 7,87-7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H) ; 8,54 (1H,. s, Ar-H) .

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5- (2-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas . Oksalatas

Gautas kaip aprašyta 3 pavyzdyje, vartojant etilo jodidą. Pagamintas oksalatas, l.t. 140-142°C; (Rasta: C, 55,71; H, 6,26; N, 21,35. C₁₆H₂₂N₆. C₂H₂O₄ yra C, 55,66; H, 6,23 N, 21.64%); ^:Η NMR (360MHz, D₂O) δ1,54 (3H, t,

J=7,4Hz, CH₃); 2,91 (6H, s, NMe₂) ; 3,21 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 3,47 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂); 4,34 (2H, s, CH₂) ; 4,64 (2H, q, J=7,4Hz, CH₂CH₃) ; 7,17 (1H, dd, J=i, 5 ir 8,4Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).

n

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5- (l-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas. Oksalatas

Gautas būdu, aprašytu 4 pavyzdyje, naudojant etilo jodidą. Pagaminto oksalato l.t. 179°C (MeOH/Et₂O) ; (Rasta: C, 55,59; H, 6,23; N, 21,49. C₁₆H₂₂N₆. C₂H₂O₄ yra C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64%); ^XH NMR (360MHz, D₂O) δ1,32 (3H, t, J=7,4Hz, CH₃) ; 2,90 (6H, s, NMe₂) ; 3,21 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 3,46 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 4,38 (2H, kv, J=7,4Hz, CH₂); 4,47 (2H, s, CH₂) ; 7,14 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz,

Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,53 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-il) -lH-indol-3-il] etilaminas. Dioksalatas

Gautas kaip aprašyta 16 pavyzdyje iš 1,2,4-triazolo natrio darinio ir 1-fluoro -4-nitrobenzolo. Pagaminto dioksalato l.t. 210°C (MeOH/Et₂O) ; (Rasta: C, 50,11; H, 4,78; N, 16,35. C₁₄H₁₇N₅. 1,9(C₂H₂O₄) y^a C, 50,14; H, 4,92; N, 16,43%); ^ΧΗ NMR (360MHz, D₂0) δ 2,92 (6H, s, NMe₂); 3,25 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) ; 3,50 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, dd, J=2,0 ir 8,7Hz, Ar-H); 7,63 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,88 (1H, d,

J=2,0Hz, Ar-H); 8,36 (1H, s, Ar-H); 9,05 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

4-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -N-metil-piperidinas. Dioksalato seskvihidratas

N-metil-4-(formilmetil)piperidino (0,25 g, 1,8 mmol) ir 4-(2-metilimidazolil)fenilhidrazino hidrochlorido (0,48 g,

I

2,1 mmol) tirpalas 4% H₂SO₄ (25 ml) buvo virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 16h. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pašarminias su K₂CO₃ tirpalu ir ekstrahuotas su CH₂C1₂ (3x75 ml) . Sujungti ekstraktai išdžiovinti (Na₂SO₄) ir išgarinti, liekana išvalyta chromatografiškai su silikageliu, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (60:8:1), gautas pavadinime nurodytas junginys (0,12 g). Pagamintas dioksalato seskvihidratas, l.t. 65-70°C (higroskopinis); (Rasta: C, 52,97; H, 5,51; N, 11,07. C₁₈H₂₂N₄. 2 (C₂H₂O₄) . 1,5H₂O yra C, 52,69; H, 5,83; N, 11,17%); Έ NMR (360MHz, D₂O) δΐ,96-2,08 (2H, m, CH₂); 2,31-2,40 (2H, m, CH₂) ; 2,56 (3H, s, CH₃) ; 2,95 (3H, s, CH₃) ; 3,20-3,27 (3H, m, CH ir CH₂) ; 3,643,68 (2H, m, CH₂) ; 7,28 (1H, dd, J=2 ir 8,7Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=2Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d,.J=2Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H);7,81 (1H, d, J=2Hz, Ar-H).

PAVYZDYS

4-[ 5-(1,2,4-Triazol-l-ilmetil)-lH-indol—3—ii] -N-metilpiperidinas. Oksalatas

N-metil-4-(formiletil)piperidino (0,1 g, 0,71 mmol) ir 4-(1,2,4-triazolilmetil)fenilhidrazino dihidrochlorido (0,185 g, 0,71 mmol) tirpalas 4% H₂SO₄ buvo virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 h. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pašarmintas su K₂CO₃ tirpalu ir ekstrahuotas su CH₂C1₂ (2x100 ml) . Nešvarus produktas chromatografuotas per silikagelį su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃(40:8:1), gautas pavadinime nurodytas junginys (60 mg). Gauto oksalato l.t. 218-220°C; (Rasta: C, 58,61; H, 6,03; N, 17,94, C₁₇H₂₁N₅, 1,02 (C₂H₂O₄) yra C, 58, 96; H,

6,38; N, 17,56%); ^XH NMR (360MHz, D₂O) δ 1,88-2,02 (2H, m, CH₂) ; 2,20-2,34 (2H, m, CH₂) ; 2,92 <3H, s, CH₃) ; 3,103,24 (3H, m, CH ir CH₂) ; 3,60-3, 64 (2H, m, CH₂) ; 5,51 (2H, s, CH₂) ; 7,21 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H); 7,26 (IH, s, Ar-H); 7,51 (IH, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,69 (IH, s, Ar-H); 8,05 (IH, s, Ar-H); 8,55 (IH, s, Ar-H).

PAVYZDYS lH-4-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -piperidinas. Dioksalato dihidratas

1. 4-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -N-benzilpiperidinas

Gautas iš N-benzil-4-(formilmetil)piperidino, naudojant būdą, aprašytą 22 pavyzdyje; ^ΧΗ NMR (360MHz, CDC1₃) δ 1,80-1, 94 (2H, m, CH₂) ; 1,98-2,06 (2H, m, CH₂) ; 2,142,24 (2H, m, CH₂) ; 2,33 (3H, s, CH₃) ; 2,76-2,85 (IH, m,

CH) ; 3,02-3, 08 (2H, m, CH₂) ; 3,60 (2H, s, CH₂) ; 7,037,10 (4H, m, Ar-H); 7,26-7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (IH, d,

J=8,5Hz, Ar-H); 7,52 (IH, d, J=l,8Hz, Ar-H); 8,30 (IH, pi, s, NH).

2. lH-4-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-indol-3-il] piperidinas. Dioksalato dihidratas (30 ml) , pašarsu etilacetatu amonio formiato (0,32 g, 5,07 mmol) ir 4-[ 5- (2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -N-benzilpiperidino (0,4 g, 1,08 mmol) tirpalą metanolyje (40 ml) buvo sudėta Pd/C (10%; 0,4 g) ir mišinys maišytas 60°C 3 h. Katalizatorius atskirtas filtruojant per celitą, tirpiklis pašalintas vakuume. Liekana sudėta į H₂O minta su NH₃ tirpalu ir ekstrahuota (3x100 ml). Sujungti ekstraktai išdžiovinti (Na₂SO₄) ir išgarinti, o liekana chromatografuota per silikageli,, eliuuojant su CH₂/MeOH/NH₃ (30:8:1), gautas norimas piperidinas (0,2 g). Pagaminto dioksalato dihidrato

l.t. 80°C (higroskopinis); (Rasta: C, 50, 53; H, 5,54; N, 10,87 .C₁₇H₂₀N₄.2 (C₂H₂O₄) . 2,2H₂O yra C, 50,43; H, 5,72; N, 11,20%); NMR (360MHz, D₂O) 5 1,91-2,03 (2H, m,

I

CH₂) ; 2, 30-2,34 (2H, m, CH₂) ; 2,55 (3H, s, CH₃) ; 3,193,36 (3H, m, CH ir CH₂) ; 3,55-3,62 (2H, m, CH₂) ; 7,28 (IH, dd, J=l,2 ir 8,6Hz, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H); 7,47 (IH, d, J=2,0Hz, Ar-H); 7,52 (IH, d, J=2,0Hz, Ar-H);

7,69 (IH, d, J=8,6Hz, Ar-H); 7,82 (IH, d, J=l,2Hz, Ar-H).

PAVYZDYS lH-4-[ 5-(1,2,4-Triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] -piperidinas. Oksalatas

Gautas iš N-benzil-4-(formilmetil)piperidino ir 4(1,2,4-triazolilmetil)fenilhidrazino dichlorido, vartojant būdus, aprašytus 23 ir 24 pavyzdyje. Pagaminto oksalato l.t. 272°C; (Rasta: C, 58,27; H, 5,56; N, 18,79. C₁₆H₁₉N₅.C₂H₂O₄ yra C, 58,21; H, 5,70; N, 18,86%); ^LH NMR (360MHz, D₂0) δ 1,86-1,98 (2H, m, CH₂) ; 2,24-2,28 (2H, m, CH₂) ; 3,15-3,36 (3H, m, CH ir CH₂) ; 3,52-3,56 (2H, M, CH₂) ; 5,51 (2H, s, CH₂) ; 7,21 (IH, dd, J=l,6 ir 8,5Hz, Ar-H); 7,27 (IH, s, Ar-H); 7,52 (IH, d, J=8,5Hz, Ar-H); 7,70 (IH, d, J=l,6Hz, Ar-H); 8,09 (IH, s, Ar-H); 8,60 (IH, s, Ar-H).

PAVYZDYS lH-3-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Dioksalatas

1. 3-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -N-benzilpirolidinas

Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4—(2 — metilimidazolil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 22 pavyzdyje; *H NMR (360MHz, CDC1₃)' δ 1,98-2,06 (IH, m, CH iš CH₂).; 2,34 (3H, s, CH,) ; 2,34-2,44 (2H, m, 2 iš CH iš CH₂) ; 2,71 (IH, i, J=7,4Hz, CH ' iš CH₂) ; 2,80 (IH, t, J=6,9Hz, CH iš CH?) ; 3,05 (IH, t, J=8,7Hz, CH iš CH₂) 3,61-3,73 (1H, m, CH) ; 3,72 (2H, AB kv, J=13Hz,

CH₂); 6,95-7,14 (4H, m, Ar-H); 7,22-7,41 (5H, m, Ar-H);

7,40 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, pi, s, NH).

2. lH-3-[ 5-(2-Metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirolidinas. Dioksalatas

Gautas iš minėto N-benzilpirolidino, naudojant būdą, aprašytą 24 pavyzdyje. Pagaminto dioksalato l.t. 210213°C (roetanolis/eteris); (Rasta: C, 53,93; H, 5,22; N, 12,50. C₁₆H₁₈N₄.2 (C₂H₂O₄) yra C, 53,81; H, 4,97; N, 12,55%); ^XH NMR (360MHz, D₂O) δ 2,91-2,30 (1H, m, CH iš CH₂) ; 2,55 (3H, s, CH₃) ; 2,55-2,60 (1H, m, CH iš CH₂) ;

3, 35-3, 64 (3H, m, CH ir CH₂) ; 3,80-3, 90 (2H, m, CH₂) ;

7,30 (1H, dd, J=2 ir 8, 6Hz, Ar-H); 7,47 (1H, d, J=2Hz,

Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=2Hz, Ar-H);

7,70 (1H, d, J=8,6Hz, Ar-H); 7,80 (1H, d, J=2Hz, Ar-H).

PAVYZDYS

N-Metil-3-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Dioksalatas

Į atvėsintą (0°C) maišomą mišinį lH-3-[ 5- (2-metilimidazol-l-il) -lH-indol-3-il] pirolidino (0,12 g, 0,45 mmol), acto rūgšties (0,136 g, 2,3 mmol) ir NaCNBN₃ (71 mg, 1,1 mmol) metanolyje (15 ml) sulašintas formaldehido (89 mg iš 38% tūris/tūris tirpalo H₂O, 1,1 mmol) tirpalas metanolyje (10 ml). Mišinys buvo maišomas 0°C 0,1 h, po to pašildytas iki kambario temperatūros ir maišytas

1,5 h. Sudėtas prisotintas K₂CO₃ tirpalas (lOml) ir tirpiklis pašalintas vakuume. Liekana ekstrahuota su etilo acetatu (3xl00ml) ir sujungti ekstraktai išdžiovinti (Na₂SO₄) bei išgarinti. Nešvarus produktas chromatografuotas per silikagelį, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH/NH₃(60:8:1), gautas pavadinime nurodytas produktas (0,1 g).

Pagaminto dioksalato l.t. 191-194°C (MeOH/Et₂O) ; (Rasta: C, 54,39; H, 5,30; N, 11,87. C₁₇H₂₀N₄.2 (C₂H₂O₄) . 0, 2H₂0 yra C, 54,36; H, 5,30; N, 12,07%); ⁴H NMR (360MHz, D₂O) δ 2,26-2,45 (IH, m, CH iš CH₂) ; 2,55 (3H, s, Me) ; 2,625 2,75 (IH, m, CH iš CH₂) ; 3,02 ir 3,03 (viso 3H, s, Me) ;

3,23-3, 45 (2H, m, CH₂) ; 3, 60-3, 68, 3,77-4,1 ir 4,124,15 (viso 3H, kiekvienas m, CH ir CH₂) ; 7,30 (IH, d, J=8,9Hz, Ar-H); 7,48 (IH, d, J=2,2Hz, Ar-H); 7,52 (IH, s, Ar-H); 7,53 (IH, d, J=2,2Hz, Ar-H); 7,70 (IH, d,

J=-o,9Hz, Ar-H); 7,78 (IH, s, Ar-H).

PAVYZDYS lH-4-[ 5-Imidazol-l-il-lH-indol-3-il] piperidinas. Diok15 salatas

Gautas iš N-benzil-4-(formilmetil)piperidino ir 4(imidazoiil)fenilhidrazino hidrochlorido, vartojant būdą, aprašytą 22 ir 24 pavyzdyje. Pagaminto dioksalato

l.t	155-	•157°C: (Rasta: C,	54,	32 H, 5	,50; N,
11,	66.C₁₆H_1E	,N₄.2 (C₂H₂O₄) .0,3 (Et₂O)	yra	C, 54,33;	H, 5,38;
N,	11,96%)	: ^ΣΗ NMR (360MHz, D₂O) δ	1.90-2,04	(2H, m,
ch₂:	); 2,32	(2H, pi, d, J=13Hz,	CH₂) ;	3,20-3,32	(3H, m,
CH	ir CH₂)	; 3,55-3,60 (2H, m,	CH₂) ;	7,41-7,44	(2H, m,

Ar-H); 7,64 (IH, s, Ar-H): 7,68 (IH, d, J=8,7Hz, Ar-H);

7,85 (IH, s, Ar-H); 7,92 (IH, d, J=2Hz, Ar-H); 9,06 (IH, s, Ar-H).

PAVYZDYS 30 lH-4-[ 5-(1.2.3-Triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas. Hemioksalatas

Gautas iš N-benzil-4-(formilmetil)piperihino ir 4(1,2,3-triazol)fenilhidrazino hidrochlorido, vartojant būdus, aprašytus 22 ir 24 pavyzdyje. Pagaminto hemioksalato l.t. 278°C (MeOH/Et₂O) ; (Rasta: C, 61,84; H, ι

6,10; N, 22,21. C₁₅H₁₇N₅.0, 5 (C₂H₂O₄) yra C, 61,53; H,

5,81; N, 22,42%); ^XH NMR (360MHz, D₆-DMSO) δ 1,66-1,82 (2H, m, CH₂) ; 1, 98-2,06 (2H, m, CH₂) ; 2,83-2,89 (2H, m, CH₂) ; 2, 98-3,08 (1H, m, CH) ; 3,21 (2H, pi, d, J=12,5Hz, CH₂); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,51-7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,73 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N-Metil-4-[ 5-imidazol-l-il-lH-indol-3-il] piperidinas. Seskvioksalatas

Gautas iš N-metil-4-(formilmetil)piperidino ir 4-(imidazolil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 22 pavyzdyje. Pagaminto seskvioksalato l.t. 217°C; (Rasta: C, -57,41; H, 5,83; N, 13, 30 .C₁₇H₂₀N₄.1,5 (C₂H₂O₄) . 0,14(CH₃OH) yra C, 57,61; H, 5,66; N, 13,34%); ^XH NMR (360MHz, D₂O) δ 1,94-2,06 (2H, m, CH₂); 2,34-2,38 (2H, m, CH₂); 2,94 (3H, s, CH₃) ; 3,20-3,27 (3H, m, CH ir CH₂) ;

3, 63-3,67 (2H, m, CH₂) ; 7,40-7,43 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,84-(lH, s,

Ar-H); 7,90 (1H, d, J=l,3Hz, Ar-H); 9,07 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N-Metil-4-[ 5-1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas . Hemioksalatas

Gautas iš N-metil-4-(formilmetil)piperidino ir 4(1,2,3-triazoiil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 22 pavyzdyje. Pagaminto hemioksalato l.t. 251254 °C (MeOH/Et₂O); (Rasta: C, 62,21; H, 6,49; N, 21,21. C₁₆H₁₉N₅.0,5 (C₂H₂O₄) .0,1H₂O yra C, 62,22; H, 6,20; N, 21,34%); Gi NMR (360MHz, D₂O) δ 1,69-2,01 (2H, m, CH₂) ;

2.25-2,31 (2H, m, CK₂) ; 2,94 (3H, s, CH₃) ; 3,04-3,20 {31-1, m, CH ir CH₂) ; 3,61-3,65 (2H, m, CH,) ; 7,32 (1H, s, Ar-H); 7,44 (IK, dd, J-1.9 ir 8,7Hz, Ar-H); 7,58 (1H,

I d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,86 J=8,7Hz (1H, d, J=l,8Hz, Ar-H);

7,94 (1H, s, Ar-H); 8,29 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N-Metil-3-[ 5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas, Oksalatas

Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4(1,2,3-triazolil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 26 ir 27 pavyzdyje. Pagaminto oksalato l.t. 154156°C (MeOH/Et₂O) : (Rasta: C, 57,06; H, 5,39; N, 19,43. C1₅H₁₇N₅.C₂H₂O₄ yra C, 57,14; H, 5,36; N, 19,60%): ²H NMR δ(360ΜΗζ, D₂O) 2,23-2,38 (1H, m, CH iš CH₂) ; 2,55-2,69 (1H, m, CH iš CH₂) : 3,01 (3H, s, Me) ; 3,13-3,42 ir

3,55-3, 60 (viso 2H. kiekvienas m, CH₂) : 3,70-4, 09 (3H, m, CH ir CH₂) : 7,39 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,42-7,46 (1H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J=8,7Hz, Ar-H); 7,62 (1H, s, Ar-H);

7,93 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N-Metil-3-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Dioksalatas

Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4-(2metil)imidazol-l-ilmetil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 26 ir 27 pavyzdyje. Pagaminto dioksalato

I. t. 152-153°C; (Rasta: C, 55,41; H, 5,51; N,

II, 61, C₁₈H₂₂N₄.2 (C₂H₂O₄) yra C, 55, 69; H, 5,52; N,

11,81%); ³H NMR (360MHz, D₂O) δ 2,22-2,46 (1H, m, CH iš

CH₂); 2,58-2,76 (1H, m, CH iš CH₂) ; 2,65 (3H, s, Me) ;

3,02 ir 3,03 (viso 3H, s, Me) ; 3,21-3, 44, 3,60-3, 67,

3,75-3,95 ir 4,09-4,14 (viso 5H, kiekvienas m, CH ir 2 iš CH₂); 5,42 (2H, s, CH₂) ; 7,17-7,19 (1H, m, Ar-H);

7,32 (2H, s, Ar-H); 7,39 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H); 7,67 (1H, s, Ar-H).

I

PAVYZDYS

N-Metil-3-[ 5-imidazol-l-il-lH-indol-3-il] pirolidinas. Dioksalatas

Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4-(imidazolil)fenilhidrazino hidrochlorido, naudojant būdus, aprašytus 26 ir 27 pavyzdyje. Pagaminto dioksalato l.t. 173-175°C (MeOH/Et₂O) ; (Rasta: C, 53,94; H, 5,07; N,

12,51. C₁₆H₁₈N₄.24 (C₂H₂O₄) yra C, 53,81; H, 4,97; N,

12,55%); ³Η NMR (360MHz, D₂O) δ 2,26-2,45 ir 2,60-2,78 (kiekvienas 1H, kiekvienas m, CK₂) ; 3,02-3,03 (viso 3H, kiekvienas s, Me) ; 3,23-3,45, 3, 61-3,66, 3, 78-3, 95 ir

4,11-4,16 (viso 5H, kiekvienas m, 2 iš CH₂ ir CH) ;

7,42-7,45 (viso 1H, kiekvienas s, Ar-H) ; 7,49 (1H, d,

J=9,2Hz, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,69 (1H, d,

J=9,2Hz, Ar-H); 7,86-7,89 (2H, m, Ar-H); 9,09 (1H, s,

Ar-H).

35 PAVYZDYS

N-Metil-3-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]pirolidinas. Seskvioksalatas. Hemihidratas

Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4(1,2,4-triazolilmetil)fenilhidrazino dihidrochlorido, kaip aprašyta 26 ir 27 vioksalato hemihidrato alkoholis/Et₂0) ; (Rasta: 16,99.C₁₆H₁₉N₅.1,3(C₂H₂O₄) pavyzdyje. Pagaminto sesk59-61 C (izopropilo 55,10; H, 5,79; N,

l.t.

C,

0,4H₂O yra C, 55, 08; H, 5,57;

N, 17,27%); H NMR (360MHz. D₂O): δ 2,20-2,42 ir 2,542,72 (kiekvienas 1H, kiekvienas m, CH₂) ; 3,0 ir 3,02 (viso 3H, kiekvienas, Me): 3,16-3,42, 3,56-3,62, 3,723,76, 3,82-3,94 ir 3,98-4,10 (viso 5H, kiekvienas m, 2 iš CH₂ ir CH) , 5,52 (2K, s, CH,) , 7,22 ir 7,24 (viso 1H, kieKvienas

Ar-H).

d, J=8,6Hz, Ar-H), 7,52

I (1H, d, J=8,6Hz, Ar-H) , 7,66 (1H, s, Ar-H) , 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,58 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N-Metil-3-[ 5-imidazol-l-ilmetil-lH-indol-3-il] -pirolidinas. Oksalatas. Hemihidratas

Gautas iš N-benzil-3-(formilmetil)pirolidino ir 4-(imidazol-l-ilmetil)fenilhidrazino hidrochlorido, kaip aprašyta 26 ir 27 pavyzdyje. Oksalato hemihidrato l.t. 101-104°C (izopropilo alkoholis/Et₂0) ; (Rasta: C, 59,51; H, 6,35; N, 14,54, C₁₇H₂₀N₄, C₂H₂O₄, 0,6H₂O, 0,l(iPrOH) yra C, 59, 86; H, 6,25; N, 14,47%); ^XH NMR (360MHz, D₂O) δ 2,26-2,42 (1H, m, CH iš CH₂) , 2,60-2,74 (1H, m, CH iš

CH₂) , 3,03 (3H, s, Me) , 3,16-4,12 (5H, pi, m, 2 iš CH₂ ir CH), 5,45 (3H, s, Me), 7,27 (1H, dd, J=l,6 ir 8,5Hz, Ar-H), 7,31 (1H, s, Ar-H), 7,38-7,40 (2H, m, Ar-H),

7,58 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 7,70 (1H, s, Ar-H), 8,39 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas. Dioksalatas

Gautas iš 2-aminoimidazolo ir 4-fluornitrobenzolo, kaip aprašyta 16 pavyzdyje. Kad nevyktų aminoimidazolo reakcija su natrio nitritu diazotinimo sąlygomis, amino grupė buvo apsaugota kaip acetamidas su Ac₂O/AcOH prieš hidrinimą ir hidrazino susidarymą. Vykstant Fischer reakcijai 4-[ 2-(metilkarbonilamino)imidazol-l-il] fenilhidrazino su N,N-dimetilaminobutanaldimetilacetaliu, gautas pavadinime nurodytas produktas. Susidariusio dioksalato l.t. 199-200°C (MeOH/Et₂O): (Rasta: C, 50,35; H, 5,06; N, 15,05, C₁₅H_i9N₅, 2,1 (C₂H₂O₄) yra C, 50,31 H, 5,10; N, 15,28%); ⁴H NMR (360MHz, D₂O) ; δ 2,91 (6H, s, i

3,50 (2H, t, (1H, dd, J=l,8

7,67 (1H, d,

PAVYZDYS

N,N-Dimetil-2-[ 5- (2-aminoimidazol-l-ilmetil)-lH-indol3-il] etilaminas. Seskvioksalatas

1. 4-Cianofenilhidrazinas. Hidrochloridas

Į atšaldytą (-15°C) ir maišomą 4-aminobenzonitrilc (50 g, 423 mmol) suspensiją koncentruotoje druskos rūgštyje (550 ml) lašais buvo sudėtas natrio nitrilo (31,5 g, 457 mmol). tirpalas vandenyje (200 ml) tokiu greičiu, kad temperatūra būtų žemiau -10°C. Sudėtas reakcijos mišinys buvo greitai nufiltruotas, kad būtų pašalintos kietos medžiagos, o filtratas buvo sudėtas dalimis į atšaldytą (-20°C) ir maišomą alavo (II) chlorido dihidrato (477 g, 2,1 mol) tirpalą koncentruotoje druskos rūgštyje (370 ml) tokiu greičiu, kad temperatūra būtų žemiau -10°C. Per 15 minučių pasikeitus nuo -10 iki 0°C. Filtruojant buvo surinktos baltos nuosėdos, praplautos su dietilo eteriu (4x250 ml) ir išdžiovintos, gauta 56 g (78%) pavadinime nurodyto junginio; l.t. 235-237°C (etanolis/vanduo 1:1); ¹H NMR (250MHz, DMSO-d_s) δ 10,50 (3H, pi, s, -N+H₃), 9,10 (1H, pi, s, -NH-) , 7,71 (2H, d, J=8,8Hz, Ar-H), 7,03 (2H, d, J=8,8Hz, Ar-H); m/z (Cl) 132 (M⁺-l).

2. 2-[ 5-Ciano-lH-indol-3-il] etilaminas. Hidrochloridas

Į maišomą 4-cianofenilhidrazinc (50 g) suspensiją etanolio ir vandens (5:1; 21) mišinyje buvo sudėtas 4chlorbūtanaldimetilacetalis (45 g) ir -gautas mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 18 h. Tirpikliai pai šalinti vakuume ir liekana aceotropinta su toluenu, gauta ruda kieta medžiaga. Šią nešvarią medžiagą iškristalinant metanolyje (150 ml) gautas 23 g (35%) geltonos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys: l.t. 270-274°C: ³H NMR (250MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (1H, pi, s, indolo N-H), 8,17 (1H, d, J=l,lHz, Ar-H), 7,97 (3H, pi, s, -N⁺H3) , 7,54 (1H, d, J=8,5Hz, Ar-H), 7,46 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, dd, J=8,5 ir 1,1Hz, Ar-H), 3,05 (4H, pi, s, -CH₂CH₂N-); m/z (Cl) 184 (M⁺-l).

3. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-ciano-lH-indol-3-il] etilaminas

Gautas baltos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys su 58% išeiga iš minėto triptamino, esant sąlygoms, aprašytoms 1 pavyzdyje (4 stadija); l.t. 132134°C (heksanas-etilo acetatas); ¹H NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,42 (1H, br, s, indolo N-H), 7,93 (1H, s, Ar-H),

7,41 (2H, s, Ar-H), 7,12 (1H, d, J=2,2Hz, Ar-H), 4,71 (1H, br, s,-NH-), 3,44 (2H, q, J=6,9Hz, -CH₂NH-) , 2,94 (2H, t. J=6,9Hz, Ar-CH₂-), 1,45 (9H, s, t-Bu) ; m/z (Cl) 286 (M⁺+l).

4. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-aminometil-lH-indol-3il] etilaminas

Ankstesnės stadijos produkto tirpalas (11,3 g) absoliutaus etanolio (750 ml) ir chloroformo (22 ml) mišinyje buvo hidrogenizuotas esant 50 psi ant platinos (IV) oksido (1 g) 28 valandas. Katalizatorius nufiltruotas, o tirpikliai pašalinti vakuume. Liekana valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją (silikagelis, dichlormetanas-metanolis-amoniakas 90:10:1), gautas 9,5g (82%) baltos kietos medžiagos pavidalo pavadinime nurodytas junginys l.t. 147-149°C; ^TH NMR (360MHz, CDC1₃) δ 8,04 (1H, br, s, indolo N-H), 7,52 (1H, s, Ar-H), 7,33 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,16 (1H, il·!

d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,03 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, pi, s,

-NHBOC) , 3,96 (2H, s, Ar~CH₂NH₂) , 3,45 (2H, pi, kv, CH₂NHBOC), 2,95 (2H, t, J=6,8Hz, Ar-CH₂-) , 1,49 (9H, s, t-Bu); m/z (Cl) 288 (M⁺-l).

5. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-dimetilaminometil-lHindol-3-il] etilaminas

Gautas bespalvės tirštos alyvos pavidalo pavadinime nu10 rodytas junginys su 71% išeiga, iš ankstesnės stadijos produkto, esant sąlygoms, aprašytoms 3 pavyzdyje (3 stadija); *H NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,07 (1H, pi, s, indolo

N-H) , 7,50 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H),

7,16 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H), 7,02 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, pi, s, -NH-), 3,54 (2H, s, Ar-CH₂N-) , 3,45 (2H, kv, J=6,2Hz, -CH₂NH-), 2,94 (2H, t, J=6,2Hz, Ar-CH₂-) ,

2,27 (6H, s, -NMe₂), 1,43 (9H, s, t-Bu).

6. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-trimetilamoniometil20 lH-indol-3-il] etilaminas. Jodidas stadijoje pagaminto produkto (2,9 g) tirpalas bevandenio dietilo eterio (170 ml) ir jodmetano (36 ml) mišinyje buvo paliktas stovėti kambario temperatūroje 16 h tamsoje. Balta kieta medžiaga buvo nufiltruota, praplauta su dietilo eteriu ir išdžiovinta ant fosforo pentoksido 50°C vakuume, gauta 4,2 g (100%) pavadinime 1 nurodyto junginio; l.t.

(360MHz, DMSO-d₆) δ 11,09 (1H, s, Ar-H) (skyla): H indolo N-H), 7,69 (1H,

NMR

199-202 C )1H, br, s,

7,44 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H), 7,26 s, Ar-H), 7,19 (1H, d, J=8,3Hz, Ar-H), 6,89 (1H, pi, t, -NH-), 4,57 (2H, s, Ar-CH₂N-) , 3,23 (2H, kv, J=7,6Hz,

-CH_;NHCH₂-) , 49,30;

3,01 (9H, s, 37 . (9H, s, b, r

N,

-N Me₃) 2,83 (2H, t, J=7,6H; t-Bu); m/z (FAB) 332.

Ar8,79, .C₁₉H₃₀IN₃O₂ vra: C, 49, 68;

. N-tret-Butiloksikarbonil-2-[ 5-2-nitroimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas

Natrio hidridas (0,6 g 60% dispersijos alyvoje) buvo sudėtas į maišomą 2-nitroimidazolo (1,6 g, 14,2 mmol) tirpalą DMF (65 ml) kambario temperatūroje. Po pusės valandos buvo sudėtas minėto metiljodido (3,26g, 7,1 mmol) tirpalas DMF (40 ml) ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 h, po to maišytas kambario temperatūroje 18 h. Po apdorojimo vandeniu nešvarus produktas valytas impulsine (flash) chromatografija, gautas pavadinime nurodytas junginys (2,6 g); ^XH NMR (360MHz, CDC1₃) δ 1,43 (9H, s, t-Bu), 2,94 (2H, t, J=7,0Hz, CH₂) , 3,403,48 (2H, m, CH₂) , 5,69 (2H, s, CH₂) , 7,01 (1H, s, Ar-H), 7,09 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,10 (2H, s, Ar-H), 7,37 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar-H), 8,12 (1H, s, indolo-NH).

8. 2-[ 5-(2-Nitroimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] -etilaminas

Minėto imidazolo (2,6 g, 6,7 mmol) tirpalas 90% HCO₂H (150 ml) buvo maišomas kambario temperatūroje 1,25 h. Reakcija buvo nutraukta, pridedant MeOH ir tirpikliai pašalinti vakuume. Nešvarus produktas valytas impulsine flash chromatografija per silikagelį, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (30:8:1). Gautas geltonas alyvos pavidalo produktas: ^XH NMR (360MHz, d₄-MeOH) δ 2,87-2.94 (4H, m, 2 iš CH₂) , 5,71 (2H, s, CH₂) , 7,05 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H),

7,35 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,55 (1H, s, Ar-H).

9. N, N-Dimetil-2-[ 5--(2-nitroimidazol-l-ilmetil)-iH-indol-3-il] etilaminas

I

Gautas iš minėto triptami.no, esant 3 pavyzdyje (3 stadija) aprašytoms sąlygoms; ^XH -NMR (250MHz, CDC1₃) δ 2,33 (6H, s, N(Me)₂), 2,62 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂) , 2,92 (2H, t, J=7,4Hz, CH₂), 5,68 (2H, s, CH₂) , 7,00 (1H, d,

J=l,0Hz, Ar-H), 7,07 (1H, dd, J 1,0 ir 8,2Hz, Ar-H),

7,09 (1H, d, J=2,4Hz, Ar-H), 7,10 (1H, d, J=2,4Hz, Ar-H),

7,35 (1H, d, J=8,2Hz, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H), 8,19 (1H, pi, s, indolo-NH).

10. N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-lilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Seskvioksalatas

Pavadinime nurodytas junginys gautas iš 9 stadijoje pagaminto produkto, esant 5 pavyzdyje nurodytoms są15 lygoms (2 stadija). Gauta seskvioksalato druska, l.t. 211-212°C (MeOH/Et₂O) ; (Rasta: C, 54,46; H, 6.08; N, 16,53, C₁₆H₂₁N₅. 1,5(C₂H₂O₄), 0,06 (MeOH) yra C, 54,46; H,

5,81; N, 16,66%),	^XH NMR (360MHz,	D₂O)	δ 2, 91	(6H, s,
N(Me)₂), 3,25 (2H,	t, J=7,4Hz,	CH₂) ,	. 3,49	(2H, t,
J=7,4Hz, CH₂), 5,16	(2H, s, CH₂),	6, 77	(1H, d,	J=2,3Hz,
Ar-H), 6,83 (1H, d,	J=2,3Hz, Ar-H)	, 7,1	9 (1H, dd, J=l,5
ir 8,5Hz, Ar-H),	7,39 (1H, s,	Ar-H)	, 7,56	(1H, d,

J=8,5Hz, Ar-H), 7,61 (1H, s, Ar-H).

39 PAVYZDYS

N-Metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas. Oksalatas

1. N-Benzil-2[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas

Į 2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il] etilaminc (1,5 g, 6,2 mmol) tirpalą EtOH (30 ml) buvo sudėtas šviežiai nudistiliuotas benzaldehidas (0,66 g, 6,2 mmol;

ir tirpalas maišytas kambario temperatūroje 21h, NaBH₄(0,24 g, 6,3 mmol) buvo sudėtas dalimis per .10 min, kambario temperatūroje ir gautas mišinys maišytas 0,5 h, po to tirpiklis pašalintas vakuume. Gauta liekana sudėta į vandeni (10 ml) ir parūgštinta su IN HC1 (15 ml). Po to mišinys pašarmintas su 2N NaOH ir ekstrahuotas su EtOAc (4x50 ml) . Sujungtos organinės fazės praplautos NaCl tirpalu (30 ml) , išdžiovintos ir sukoncentruotos. Liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (85:15), gautas pavadinime nurodytas produktas (l,38g, 67%); ^XH NMR (360MHz, CDC1₃) δ 2,94 (4H, s, 2 iš CH₂) , 3,80 (2H, s, CH₂) , 5,38 (2H, s, CH₂) , 7,04 (1H, d, J=2Hz, Ar-H), 7,08 (1H, dd, J=l,5 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,18-7,30 (5H, m, Ar-H), 7,32 (1H, d, J=8,4Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, d, J=2Hz, Ar-H), 8,17 (1H, pi, s, indolo-NH).

2. N-Benzil-N-metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilaminas

Į maišomą minėto amino (1,14 g, 3,4 mmol) tirpalą bevandeniame DMF (45 ml) buvo sudėtas K₂CO₃ (0,89 g,

6,4 mmol) ir dimetilsulfatas (0,46g, 3,7 mmol). Mišinys maišytas kambario temperatūroje 3,5 h, po to supiltas H₂O (90 ml) ir ekstrahuota su EtOAc (2x100 ml) . Sujungti organiniai tirpalai praplauti NaCl tirpalu (40 ml), išdžiovinti ir sukoncentruoti. Liekana chromatografuota ant silikagelio , eliuuojant su CH₂Cl₂/MeOH (90:10), gautas reikalingas produktas (0,69g); ^XH NMR (360MHz, CDC1₃) δ 2,34 (3H, s, CH₃) , 2,70-2,76 (2H, m, CH₂) ,

2,94-3, 00 (2H, m, CH₂) , 3,60 (2H, s, CH₂) , 5,38 (2H, s, CH₂) , 7,04 (1H, d, J=2Hz, Ar-H), 7,08 (1H, dd, J=2 ir

8,4Hz, Ar-H), 7,20-7,36 (6H, m, Ar-H), 7,44 (1H, s, Ar-H),

7,94 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, pi, s, indolo-NH).

3. N-Metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3ilj etilaminas. Oksalatas

Ϊ

Minėto benzilamino' (0,69 g, 2,0 mmol) tirpalas etanolyje (100 ml) ir 2N HCl (2 ml) buvo hidrinta, esant 30psi 10% Pd/C (0,6g) 4h. Katalizatorius pašalintas filtruojant per hyflo, tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana chromatografuota ant silikagelio, eliuuojant su CH₂Cl₂/EtOH/NH3 (40:8:1), gautas pavadinime nurodytas N-metilaminas (0,34 g, 68%). Pagamintas oksalatas perkristalintas iš izopropilo alkoholio; l.t. 149-150°C; (Rasta: C, 55,42; H, 5,72; N, 19,55, C₁₄H₁₇N₅. C₂H₂O₄,

0,15 (iPA) yra C, 55,72; H, 5,75; N, 19,76%); ^XH NMR (360MHz, D₂O) δ 2,44 (3H, s, CH₃) , 2,87-2, 98 (4H, m, 2 iŠ CH₂) , 5,41 (2H, s, CH₂), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,09 (1H, dd, J=l,6 ir 8,4Hz, Ar-H), 7,31 (1H, d, J=8,4Hz,

Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 7,99 (1H, s, Ar-H).

PAVYZDYS

Tablečių gaminimas

Tabletės, turinčios atitinkamai 1,0, 2,0 25.0 26.0

50,0 ir 100,0 mg sekančių junginių, yra gaminamos toliau aprašytu būdu:

N,N-Dimetil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol3—ii] -etilaminas. Oksalatas.

N,N,-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3il] -etilaminas. Benzoatas.

N,N-Dimetil-2-[ 5-(1,2,4-tetrazol-l-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas. Sukcinatas.

N-Metil-4-[ 5-imidazol-l-il-lH-indoi-3-ii] piperidinas. Seskvioksalatas.

N-Metil-3-[ 5-1,2,3,-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas. Oksalatas.

DOZAVIMO LENTELĖ, 1,25 mg AKTYVAUS JUNGINIO

Kiekis-mg

Aktyvus junginys	1,0	2,0	25,0
Mikrokristalinė celiuliozė	49,25	48,75	37,25
Modifikuotas maistinis kukurūzų krakmolas	49,25	48,75	37,25
Magnio stearatas	0,50	0,50	0,50
DOZAVIMO LENTELĖ, 26-100mg	AKTYVAUS	JUNGINIO
Aktyvus junginys	26,0	Kiekis-mg 50,0	100,0
Mikrokristalinė celiuliozė	52,0	100,0	200,0
Modifikuotas maistinis	2,21	4,2	8,5
kukurūzų krakmolas Magnio stearatas	0,39	0,75	1,5

Visas aktyvus junginys, celiuliozė ir dalis kukurūzų krakmolo yra sumaišoma ir granuliuojama į 10% kukurūzų krakmolo pastą. Gautos granulės nusijojamos, išdžiovinamos ir sumaišomos su kukurūzų krakmolo likučiu bei magnio stearatu. Gautos granulės supresuojamos į tab15 ietes, turinčias 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 ir 100 mg aktyvaus ingradiento tabletėje.

•D p

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1 12 X yra azotas arba A -C; n yra nulis, 1, 2 arba 3;

B¹ yra deguonis, siera arba N-R¹³;

A¹¹ ir A¹² nepriklausomai yra C_x_₆ alkilas, C₂_₆ alkenilas, C₂_₆ alkinilas, C₃_₇ cikloalkilas, arilas aril (C₁_₆) alkilas, C₃_₇ heterocikloalkilas, heteroarilas arba heteroaril (Ci-g) alkilas, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilis, halogenas, cianas, trifluormetilas, C^g alkoksilas, Ο₃_₆ alkiltio arba arba C₇_g alkilas;

ir R¹⁷ nepriklausomai yra vandenilis ir

I

R^x ir R^y nepriklausomai yra vandenilis, angliavandenilis arba heterociklinė grupė arba R^x bei R^y kartu yra C₂_₆alkileno grupė.

1. Junginys, kurio formulė I, arba jo druska ar pirminė vaisto forma:

kurioje punktyrinis žiedas reiškia dvi negretimas dvigubas jungtis bet kurioje penkianario žiedo padėtyje;

du, trys ar keturi iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likusieji yra anglis su sąlyga, kai du iš V, W, X, Y ir

Z yra azotas ir likusieji yra anglis ir minėti azoto atomai nėra gretimose padėtyse penkianariame žiede;

A¹ yra vandenilis, angliavandenilis, heterociklinė grupė, halogenas, cianas, trifluormetilas, -OR^X, -SR^X, -NR^XR^Y' -NR^xCOR^y' -NR^xCO2R^y' -NR^xSO2R^y arba -NR^zCTNR^xR^y;

A yra nesurišta elektronų pora, kai keturi iš V, W, X,

Y ir Z yra azotas ir likęs yra anglis; arba kai du ar trys iš V, W, X, Y ir Z yra azotas ir likę yra anglis, 2

A yra vandenilis, angliavandenilis, heterociklinė grupė, halogenas, cianas, trifluormetilas, -OR^X, -SR^X, -NR^xR^y' -NR^xCOR^y' -NR^xCO2R^y' -NR^XSO2R^Y arba -NR^zCTNR^xR^y;

E yra jungtis ar linijinė arba šakota alkileno grandinė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų; .

F yra grupė, kurios formulė

I kurioje

U yra azotas arba C-R²;

B yra deguonis, siera arba N-R³;

R¹ yra -CH₂. CHR⁴. NR⁶R⁷ arba grupė, kurios formulė kurioje punktyrinė linija yra nebūtina cheminė jungtis;

2- [ 5- (l-benziltetrazol-5-ilmetil) -lH-indol-3-il] etilaminas ;

N,N-dimetil-2-[ 5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol3— ii] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol3 —ii] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas;

N, N-dimetil-2-[ 5-(tetrazol-2-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas ;

N, N-dimetil-2-[ 5- (tetrazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,4-triazol-5-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(1-metil-l,2,4-triazol-3-ilmetil)-1Hindol-3-il] etilaminas;

I

N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,3-triazol-l-iimetil)-lH-indol-3il] etilaminas;

2-[ 5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas ;

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIA, ir jo druskos bei pirminės vaistų formos:

(HA) kurioje

3- [ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

l-metil-3-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piro lidinas;

3-[ 2-(N,N-dimetilamino) etil] -5- (2-metiltetrazol-5-il) benzo[ b] tiofenas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol3—ii] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(imidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(l-etiltetrazoi-5-ilmetil)-lH-indol-3il] etilaminas;

N, N-dimetil-2-[ 5- (1,2, 4-triazol-l-il) -lH-indol-3-il] etilaminas ;

l-metil-4-f 5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

l-metil-4-[ 5- (1,2, 4-triaze~-l-ilmeti_) -lH-indol-3-ilj piperidinas ;

3-(2-aminoetil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas;

3-(2-aminoetil)-5-(l-metiltetrazol-5-il)-benzo[ b] tiofenas;

3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIB, ir jo druskos bei pirminės vaistų formos:

A

25_R2₇ (IIB) kurioje

Y¹ yra azotas arba A²²-C;

n yra nulis, 1, 2 arba 3;

B² yra deguonis, siera arba N-R²³;

A²¹ ir A²² nepriklausomai yra C^g alkilas, C₂_₆ alkenilas, C₂_₆ alkinilas, C₃_₇ cikloalkilas, arilas, aril (Ο₃_₆) alkilas, C₃_₇ heterocikloalkilas, heteroarilas arba heteroaril (Cp.g) alkilas, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilis, halogenas, cianas, trif luormetilas, Ο₃_₆ alkoksilas, C_x_₆ alkiltio arba -NR^xR^y;

22 23 24 °7

R , R , R ir R nepriklausomai yra vandenilis arba C^g alkilas; ir

R^x ir R^y nepriklausomai yra vandenilis, angliavandenilis arba heterociklinė grupė arba R^x bei R^y kartu yra C₇_₆alkileno grupė.

4-[ 5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

l-metil-4-[ 5- - (imidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas; l-metil-4-[ 5- -(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperi- dinas;

l-metil-3-[ 5- -(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il] piroli- dinas;

l-metil-3-[ 5- - (2-metilimidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

l-metil-3-Γ 5- -(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il] pirolidinas;

l-metil-3-[ 5-(1,2, 4-triazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il] pirolidinas;

l-metil-3-[ 5-(imidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il] piroli dinas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-il)-lH-indol-3-il] etilaminas;

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-aminoimidazol-l-ilmetil)-lH-indol3—ii]etilaminas;

I

N-metil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il] etilaminas;

ir jų druskos bei pirminės vaistų formos.

4- [ 5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il] piperidinas;

4-[ 5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil) -lH-indol-3-il] piperidinas;

4-f 5- (2-metii imidazoi-1- ) - i H- ; -.'.doi-3-ill piperidinas;

I

4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIC, ir jo druskos bei pirminės vaistų formos:

(UC) kurioje

15 Y² yra azotas arba A³²-C;

Z¹ yra azotas arba CH; n yra nulis, 1, 2 arba 3;

B³ yra deguonis, siera arba N-R³³; ^{20 * * * * 25 * * *}

20 A³¹ ir A³² nepriklausomai yra C_x_₆ alkilas, C₂_₆ alkenilas, C₂_₆ alkinilas, C₃_₇ cikloalkilas, arilas, aril (C_x_₆) alkilas, C₃_₇ heterocikloalkilas, heteroarilas arba heteroaril (C_x_₆) alkilas, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilis, halogenas, cianas,

25 trifluormetilas, C_x_₆ alkoksilas, C_x_₆ alkiltio arba

-NR^xR^y;

R³¹ yra -CH₂. CHR³⁴. NR³⁶R³⁷ arba grupė, kurios formulė:

,33 ,34

R , nepriklausomai vra vandenilis arba C_x_₆ alkilas;

I

R* ir R^y nepriklausomai yra vandenilis, angliavandenilis arba heterocikline grupė ar R^x bei R^y kartu yra C₂_₆alkileno grupė.

5-HTi receptorių agonistas.

5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IID, ir jo druskos bei pirminės vaistų formos:

kurioje

W⁴ yra azotas arba C-A⁴²;

n yra nulis, 1, 2 arba 3;

B⁴ yra deguonis, siera arba N-R⁴³;

A⁴¹ ir A⁴² nepriklausomai yra C_x_₆ alkilas, C₂-₆ alkenilas, C₂_₆ alkinilas, C₃_₇ cikloalkilas, arilas, aril (Cj.g) alkilas, C₃.₇ heterocikloalkilas, heteroarilas arba heteroaril (Ci-g) alkilas, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilis, halogenas, cianas, trif luormetilas, 0χ_₆ alkoksilas, Ch.g alkiltio ar -NR^xR^y;

41 44 4fi47

R yra -CH₂.CHR .NR R arba grupe, kurios formulė arba

42 43 44 45 46 47

R , R , R , R , R ir R nepriklausomai yra vandenilis arba C]__₆ alkilas; ir

R^x ir R^Y nepriklausomai yra vandenilis, angliavandenilis ar heterociklinė grupė arba R^x bei R^y kartu yra C₂_₆alkileno grupė.

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra atrinktas iš šių junginių:

7. Farmacinė kompozicija su farmakologiškai priimtinu nešikliu arba inertiniu užpildu, besiskiriant i tuo, kad turi junginį pagal bet kurį iš prieš tai išvardintų punktų.

7 3 4 5 6 7

R“, R , R , R , R ir R nepriklausomai yra vandenilis arba C^g alkilas;

R^x ir R^y nepriklausomai yra vandenilis, angliavandenilis ar heterociklinė grupė arba R^x ir R^y kartu yra C₂_₆ alki leno grupė;

R“ yra vandenilis, angliavandenilis arba heterociklinė grupė;

T yra deguonis, siera arba grupė, kurios formule =N.G;

I ir

8. Junginys pagal bet kurį iš 1-6 punktų, skirtas panaudoti terapijoje.

9. Panaudojimas junginio pagal bet kurį iš 1-6 punktų pagaminimui medikamento gydyti ir/arba išvengti klinikinių būsenų, kurioms reikalingas selektyvus panašių į

10. Junginio pagal bet kurį iš 1-6 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:

(A) reaguoja aktyvus karboksilinės rūgšties darinys, kurio formulė R^a-CO₂H su junginiu, kurid formulė III ar formulė IV, arba jų druska:

NHR^b

N H R ^b

N (IV) (III) a b c 1 kur vienas iš R , R ir R yra grupė, kurios formulė A , kitas yra grupe, kurios formule A ir trečias yra grupė, kurios formulė -E-F, kaip apibrėžta 1 punkte; arba (B) reaguoja junginys, kurio formulė XIV:

\W° r LT 3594 B (XIV)

kurioje A¹, E ir F yra pagal 1 punktą , Hal yra ha- logenas ir du iš V^a, W^a, X^a, Y^a ir Z^a, prie vieno iš kurių prijungta Hal grupė, yra anglis ir likęs yra azotas; su reagentu, kuris turi anijoną -A²,' kur A² yra

apibrėžtas 1 punkte; arba (C) ciklizacijos būdu prisijungia alkinas, kurio formulė R^a-C=C-R^b prie azido, kurio formulė R^c-N₃, kur R^a, R^b ir R^c yra apibrėžti anksčiau; arba (D) ciklizacijos būdu prisijungia nitrilas, kurio formulė N=C-R^d prie azido, kurio formulė R^e-N₃, kur vienas iš R^d ir R^e yra grupė, kurios formulė A¹, o kitas yra grupė, kurios formule -E-F pagal 1 punktą; arba (E) reaguoja junginys, kurio formulė R^e-L su tetrazolo junginiu, kurio formulė XV:

d (XV) d o kurioje vienas iš R bei R yra grupė, kurios formulė A¹, o kitas yra grupė, kurios formulė -E-F pagal 1 punktą ir L yra tinkama nueinanti grupė; esant bazei; arba (F) ciklizacijos būdu susijungia nitrilas, kurio formulė N=C-E-F, kur E ir F yra apibrėžti 1 punkte, su natrio azidu, toliau seka parūgštinimas mineraline rūgštimi; arba (G) reaguoja junginys, kurio formulė XVI:

(XVI) kurioje V, W, Y, Z, A¹, junginiu, kurio formulė karbonilu:

o

A‘ ir E yra kaip 1 punkte; su /11 arba jo forma su apsaugotu kurioje R“ yra aukščiau anksčiau nurodytą grupę R' mulė -CH₂ • CHR'ⁱD, kur R \ apibrėžta ir· R¹*' atitinka arba yra grupė,·· kurios fora pagal 1 punktą ir D* yra lengvai pakeičiama grupė; po to seka, jeigu reikalinga, N-alkilinimas standartiniais būdais, norint įvesti dalelę R³; arba (H) ciklizacija junginio, kurio formulė XXII:

kurioje V, W, X, Y, Z, A¹, A², E ir R¹ yra pagal 1 punktą, ir D yra lengvai pakeičiama grupė; po to seka, jeigu reikalinga, N-alkilinimas standartiniais būdais, norint įvesti dalelę R³; arba (J) ciklizacija junginio, kurio formulė XXV:

kurioje V, W, X, Y, Z, A¹, A\ E ir R² yra pagal 1 punktą, B^a yra deguonis arba siera, o R²¹ atitinka grupei R¹ pagal 1 punktą arba yra tos grupės pirmtakas;

po to seka, jeigu reikalinga, pervedimas grupės R į norimą grupę R; ir (K) po to, kur tinkama, pradžioje gautas junginys, kurio formulė I, pervedamas i tolesni I formulės junginį įprastiniais būdais.