KR970001147B1 - 자궁수축에 대한 15-케토-프로스타글란딘 e 또는 f 화합물의 용도 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 자궁수축에 대한 15-케토-프로스타글란딘 E 또는 F 화합물의 용도에 관한 것이다.
프로스타글란딘(이후, PG로 칭함)은 인간 및 대부분의 다른 포유동물의 조직 및 기관에 함유되어 광범위한 생리학적 활성을 나타내는 유기 카르복실산 부류의 일종이다. 천연발생 PG는 공통 구조적 특색으로 하기의 프로스탄산 골격:
을 가지고 있으나, 합성 유사체의 몇몇은 다소 변형된 골격을 가지고 있다.
천연 PG는 5-원 고리부위의 구조적 특색을 기본으로 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH,PGI 및 PGJ로 분류되며, 또한 사슬 부위에서 불포화 및 산화의 존재유무에 따라 다음과 같이 분류된다.
하첨자 1:15-OH
하첨자 2:5,6-불포화-15-OH
하첨자 3:5,6- 및 17,18-이불포화
더욱이, PGF는 9와 11 위치에서의 히드록시기의 배열에 따라 α(히드록시기 둘다가 α배열임) 및 β(히드록시기 둘다가 β배열임)로 아분류된다.
천연 PGE1, PGE2그리고 PGE3은 혈관확장, 저혈압, 소화액감소, 장관과 운동증, 자궁수축, 이뇨, 기관지확장, 그리고 항궤양 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 또한 천연 PGF1α, PGF2α그리고 PGF3α는 고혈압 혈관수축, 장관과 운동증, 자궁수축, 황체호르몬 퇴화, 기관지 수축 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 다른 것들 중에서 PGF2α는 분만촉진제로 싱용화되고 또한 항임신활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 그러나 PGF2α의 적용은 예를 들어 장관수축 그리고 안내압 증가활성 같은 그들의 바람직하지 못한 부작용으로 제한된다.
그 외에, 몇몇 15-케토(즉, 15-위치에 히드록시기 대신 옥소기를 가지고 있음) 프로스타글란딘과 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘은 천연 대사 과정중 효소작용에 의해 천연적으로 생성되는 물질로서 공지되어 있다(Acta Physiologica Scandinavica, 66, 509, 1966). 또한 15-케토-프로스타글란딘 F2a는 항임신 활성을 가지고 있다고 서술되어 있다.
첫 번째 관점에서, 본 발명은 하기 a) 및 b)로 구성된 군에서 선택되는 프로스탄산 유도체의 자궁수축 유효량을 그러한 수축이 필요한 환자에 투여함으로 구성되는 자궁수축 유도방법을 제공한다.
a) 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물 및
b) 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물, 단 비치환 n-펜틸기인 단지 하나의 기만이 프로스탄산 핵의 15 위치에서 탄소원자에 부착되어 있고 5- 및 6-위치의 탄소원자 사이의 결합이 이중결합이고 13- 및 14-위치에서의 탄소원자 사이의 결합이 단일결합임.
두번째 관점에서, 본 발명은 자궁수축을 유도하는 약물제조에 대한 상기 정의된 프로스탄산 유도체의 용도를 제공한다.
세 번째 관점에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 결합되어 있는 상기 정의된 프로스탄산 유도체를 함유하는 자궁수축을 유도하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적어도 몇몇 경우에서는, 임신중절이 자궁수축에 기인한다.
여기에 사용되어진대로, 용어 자궁수축이란 자궁일부 또는 전체와 통상의 자궁근층의 수축을 지칭한다.
용어 임신중절이한 대개로는 수정 또는 난착상에서 임신초기 또는 중기까지 인공 임신중절 또는 유산을 지칭한다.
용어 15-케토-프로스타글란딘 화합물이란 15-케토 PGE 화합물로 칭해지며, 13- 및 14-위치의 이중결합의 존재 유무에 관계없이 프로스탄산 핵의 15-위치에 히드록시기 대신에 옥소기를 갖는 모든 프로스타글란딘 E 유도체를 포함한다.
용어 15-케토-프로스타글란딘 F 화합물이란 15-케토-PGE 화합물로 칭해지며, 13- 및 14-위치 사이의 이중결합의 존재 유무에 관계없이 프로스탄산 핵의 15-위칭 히드록시기 대신 옥소기를 가지고 있는 모든 프로스타글란딘 F 유도체를 포함한다.
여기에서 15-케토-PGE 및 F 화합물의 명명은 상기 기재된 식(A)로 표시되는 프로스탄산의 번호체계를 사용한다.
식(A)는 탄소원자 20개를 갖는 기본 골격을 나타내는 반면, 본 발명에서 사용되어지는 15-케토-PGE 화합물과 15-케토-PGF 화합물은 같은 수의 탄소원자를 갖는 것들로 제한되어지지 않는다. 식(A)에서의 탄소원자의 번호는 번호 1의 카르복실계 탄소원자에 인접하고 α-탄소원자에서 5원 고리로 향하여 출발하는 α-사슬이 2∼7번, α-사슬이 부착된 탄소원자에서 출발하는 전술한 고리가 8∼12번, 그리고 고리에 인접한 탄소원자에서 출발하는 ω-사슬이 13∼20번이다. 탄소원자의 수가 α-사슬에서 감소되어질 때, 번호는 2-위치에서 시작하는 순서로 감소되며, 탄소원다의 수가 α-사슬에서 증가할 때, 화합물은 카르복시기(C-1) 대신에 1-위치에서 각각의 치환체를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 유사하게, 탄소원자의 수가 ω- 사슬에서 감소되어질 때 번호는 20-위치에서 시작하는 순서로 감소되며, 탄소원자의 수가ω-사슬에서 증가될 때 화합물은 20-위치에서 각각의 치환제를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 화합물의 입체 화학은, 다른 방법으로 명시되어 있지 않다면 상기식(A)의 것과 동일하다. 그래서, ω-사슬에서 10개의 탄소원자를 갖는 15-케토-PGE는 15-케토-20-에틸-PGE로서 명명된다.
상기 식은 가장 전형적인 것인 특별한 배열을 나타내고, 본 명세서에서는 그것에 관한 어떤 특별한 지시가 없다면 상기 배열을 가지는 화합물이 표현되어진다.
PGE는 일반적으로 11-위치의 탄소원자에 히드록시기를 가지고 있으나, 본 명세서에서 용어 PGE는 11위치에서의 히드록시기보다 다른 기를 갖는 PG를 포함한다. 그러한 PGE를 11-데히드록시-11-치환된-PGE라고 칭하는데, 예를들면, 치환체가 메틸기인 경우에는 11-데히드록시-11-메틸 PGE로 칭한다. PGE에도 또한 동일하게 적용된다.
비록 PGE와 PGF가 일반적으로 프로스탄산 핵의 11위치에서 히드록시기를 갖는 화합물을 지칭할지라도, 본 발명에서의 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물과 15-케토-프로스타글란딘 F 화합물은 11위치에서 다른 기를 갖는 화합물을 포함하도록 확장되었다. 그러한 화합물을 11-데히드록시-11-치환된 화합물이라고 명명된다.
상기 서술된 대로, 15-케토-PGE 또는 F 화합물의 명명은 프로스탄산을 기준으로 한다. 그러나 이들 화합물은 IUPAC 명명법 체계에 따라 또한 명명된다. 예를들면, [13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2는 (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3]-히드록시-2[(4R,S)-4-플루오로-3-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산이다. 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르는 메틸 7-{1R,2R,3R)-3-메틸-2-[3-옥소-1-데실]-5-옥소-시클로펜틸-헵트-5-에노에이트이다. 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1메틸에스테르는 에틸 7-{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-(7-메틸-3-옥소-1-옥틸)-5-옥소-시클로펜틸-6}-옥소-헵타노에이트이다. 13,14-디히드로-케토-20-에틸-PGF2a이소프로필 에스테르는 이소프로필 (Z)-7[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소-1-노닐)-시클로펜틸}-헵트-5-에노에이트이다.
본 발명에서 사용되는 15-케토-PGE 화합물은 15-위치에서 히드록시기 대신에 옥소기를 갖는 한에는 PGE의 어떤 유도체일 수도 있으며, 5- 및 6-위치 사이의 이중결합(15-케토-PGE2화합물)과 단일결합(15-케토-PGE1화합물) 또는 17- 및 18위치 뿐만 아니라 5- 및 6위치 사이의 2개의 이중결합(15-케토-PGE3화합물)을 가질 수도 있다.
유사하게, 15-케토-PGF2화합물은 15-케토-PGF1화합물, 15-케토-PGF2화합물 또는 15-케토-PGF3화합물(α-또는 β-형 포함)일 수도 있다.
본 발명에서 사용된 화합물의 전형적인 예로는 15-케토-PGE1, 15-케토-PGE2, 15-케토-PGE3, 13,14-디히드로-15-케토-PGE1, 13,14-디히드로-15-케토-PGE2, 13,14-디히드로-15-케토-PGE3, 15-케토-PGF1, 15-케토-PGF2, 15-케토-PGF3, 13,14-디히드로-15-케토-PGF1, 13,14-디히드로-15-케토-PGF2, 13,14-디히드로-15-케토-PGF3그리고 그들의 유도체 등이다.
상술한 유도체로는, α-사슬에서의 카르복시기에서의 에스테르,약제학적으로 허용되는 염, 각각 2- 및 3-위치 사이 또는 5- 및 6위치 사이 각각에서 이중결합 또는 삼중결합을 가지는 불포화 유도체, 3-, 6-, 16-, 17-, 19- 및/또는 20-위치의 탄소원자에서 치환체(들)을 갖는 치환된 유도체 및 11-위치에서 히드록시기 대신에 저급알킬 또는 히드록시(저급)알킬기를 갖는 화합물을 들 수 있다.
바람직한 화합물에 존재하는 치환체들의 예들은 다음과 같다:3-, 17-, 및/또는 19-위치의 탄소원자에서의 치환체로는 저급알킬, 예를들어, C1∼4-알킬, 특히 메틸, 에틸이 있다. 16위치의 탄소원자에서의 치환체로는 에틸, 메틸 등의 저급알킬, 히드록시 및 염소, 불소와 같은 할로겐원자, 트리플루오로메틸페녹시같은 아릴옥시(높은 활성도 때문에 선호됨) 등이 있다. 20-위치의 탄소원자에서의 치환체는 C1∼4알킬 같은 포화 및 불포화 저급알킬, C1∼4알콕시 같은 저급알콕시 및 C1∼4알콕시 C1∼4알킬 같은 저급알콕시(저급) 알킬 등이 있다. 6위치의 탄소원자에서의 치환제로는 카르복실을 형성하는 옥소가 있다. 9- 및/또는 11-위치의 탄소원자에 히드록시, 저급알킬 또는 저급(히드록시) 알킬 치환체를 가지는 PG의 입체화학은 α,β 또는 그들의 혼합물일 수 있다.
전술한 유도체는 사슬이 천연 PG 보다 짧은 ω-사슬의 말단에 알콕시, 페녹시 또는 페닐기를 가질 수 있다.
특별히 바람직한 화합물은 16-위치에서 메틸, 에틸 등과 같은 저급알킬, 클로로, 플루오로 같은 할로겐원자를 갖는 화합물, 20-위치에서 메틸, 에틸 등과 같은 저급알킬기를 갖는 화합물 및 사슬의 나머지 부분대신 16-위치에서 할로겐 또는 할로알킬로 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시를 갖는 화합물들이며, 이들 화합물들은 향상된 자궁수축 활성을 갖는다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물의 군은 식(Ⅰ)을 가지고 있다.
상기 식에서 A는 수소, 히드록시, 할로, 저급알킬 및 히드록시(저급)알킬이고, Y는 상기 정의된 A의 기 또는 옥소로서, 단 A와 Z중의 적어도 하나는 수소와는 다른 기이며, Z는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그들의 관능성 유도체이고, R1은 비치환되거나 또는 옥소 또는 아릴로 치환 및 비치환된 2가의 포화 또는 불포화, 저급 또는 중급의 비방족 탄화수소 잔가이고, R2는 비치환되거나 또는 옥소, 히드록시, 할로, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 아릴 및 아릴옥시 등으로 치환된 포화 또는 불포화의, 저급 또는 중급의 지방족 탄화수소 잔기이고, 단 A 및 Y가 둘다 히드록시이라면, R1-Z는 -CH2CH=CH(CH2)3COOH이어야 하며, R2는 8개의 탄소원자를 갖는 3-히드록시-히드로카르빌기이어야 하고, R2의 α와 β탄소원자 사이의 결합은 단일결합이어야 한다.
상기 식에서, R1과 R2에 대한 정의에서 불포화된이란 용어는 주 및/또는 부 사슬의 탄소원자 사이에 고립되거나, 분리되거나 또는 연속적으로 존재하는 이중결합 및/또는 삼중결합을 적어도 하나 또는 경우에 따라서는 하나이상 포함함을 의미한다. 통상의 명명법에 따라, 두 개의 연속적인 위치 사이의 불포화는 상술된 2위치의 더 작은 수를 지칭함으로써 나타내지고 2개의 말단위치 사이에의 불포화는 그 위치 모두를 지적함으로써 나타내진다. 바람직한 불포화는 2-위치에서의 이중결합과 5-위치에서의 이중 또는 삼중결합이다. 저급 또는 중급의 지방족 탄화수소 잔기라는 용어는 1 내지 14의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 히드로카르빌기(측쇄로서, 1 내지 3의 탄소원자가 바람직함)을 언급하며 R1에 대해서는 2 내지 8탄소원자, R2에 대해서는 6내지 12탄소원자가 바람직하다.
할로라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 그리고 요오도를 지칭한다.
저급이라는 용어는, 다른 식으로 명시되어 있지 않으면 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 기를 포함함을 의미한다.
히드록시(저급)알킬에서의 기 또는 잔기와 같이 저급알킬이라는 용어는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 그리고 헥실같이 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 포화의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소라디칼을 들수 있다.
저급알콕시라는 용어는 저급-알킬-O-페닐기를 지칭하고 여기에서 저급알킬은 상기 정의된 바이다.
히드록시(저급)알킬이란 용어는 상기 정의되고, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸 같은 적어도 한 개의 히드록시기로 치환된 알킬을 지칭한다.
저급알카노일옥시라는 용어는 식 RCO-O-의 기(식중, RCO-는 상기 정의된 바의 저급알킬기, 예를 들어 아세틸의 산화에 의해 형성된 아실기임)를 지칭한다.
시클로(저급)알킬이라는 용어는 상기 정의된 바의 저급알킬기의 고리화에 의해 형성된 시클릭기를 언급한다.
아릴이라는 용어는, 비치환 또는 치환된 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭(바람직하게는 모노시클릭)기, 예를들면 페닐, 톨릴, 크실릴 및 티에닐을 들수 있다. 치환체의 예는 할로, 할로(저급)알킬이며, 여기에서 할로 및 저급알킬은 상기 정의된 바와 같다.
아릴옥시라는 용어는 식 Aro-의 기(식중에서, Ar은 상기 정의된 바임)를 지칭한다.
X와 같은 카르복시의 관능성 유도체라는 용어는 염(바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염), 에스테르 그리고 아마이드를 들수 있다.
적절한 약제학적으로 허용되는 염으로는 통상적으로 비독성 염을 들수 있고, 무기염기와의 염, 예를들면, 알칼리금속염(예. 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예. 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모니움염, 유기염기와의 염, 예를들면 아민염(예. 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)메탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염, 카페인 등), 염기성 아미노산염(예. 아르기닌염, 리신염 등)과 그 유사물이 있다. 이들 염들은 전통적인 방법에 의해 예를들어 대응산과 염기에서부터 또는 염의 교환에 의해 제조될 수 있다.
에스테르의 예로는 지방족 에스테르로서, 예를들어, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t -부틸에스테르, 펜틸에스테르, 1-시클로프로필 에틸에스테르 등과 같은 C1∼6의 알킬에스테르, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등과 같은 저급알케닐에스테르, 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르 등과 같은 저급알키닐에스테르, 히드록시에틸에스테르 같은 히드록시(저급)알킬에스테르, 메톡시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르 등과 같은 저급알콕시(저급)-알킬에스테르 등이 있고, 방향족 에스테르로서 예를들어, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 살리실에스테르, 3,4-디-메톡시페닐에스테르, 벤즈아미도페닐에스테르 등과 같은 임의 치환된 아릴에스테르, 벤질에스테르, 트리틸에스테르, 벤즈히드릴에스테르 등과 같은 아릴(저급)알킬에스테르 등이 있다. 아마이드의 예로는, 메틸아마이드, 에틸아마이드, 디메틸아마이드 등과 같은 모노- 및 디-저급알킬아마이드, 아닐라이드, 톨루이다이드 같은 아릴아마이드 및 메틸설포닐아마이드, 에틸설포닐아마이드, 톨릴설포닐아마이드 등과 같은 저급알킬-또는 아릴-설포닐 아마이드 등이 있다.
Z의 바람직한 예로는 -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH(CH3)2그리고 -CONHSO2CH3등이 있다.
바람직한 R1의 예는 -(CH2)2-, -(CH2)6-,-CH2CO(CH2)2-CH2CH=CH(CH2)3-, -CH2CO(CH2)4-등이 있다.
선호되는 R2의 예는 -(CH2)2CO(CH2)4-CH3, -(CH2)2CO(CH4)-COOH, -(CH2)2COC(CH3)2(CH2)3-CH3, -(CH2)2COCH2O-페닐, -(CH2)2COCH2O-메탈클로페닐, -(CH2)2COCH2O-메타트리플루오로페닐, -(CH2)2COCH2O-3-티에닐, -(CH2)2CO(CH2)2-페닐, -(CH2)2COCH2CH(CH3)(CH2)CH3-(CH2)2COC(CH3)2CH2OCH2CH3, -(CH2)2COCH(CH=CH)(CH2)3CH3, -(CH2)2CO-시클로펜틸, -(CH2)2CO-시클로헥실, -(CH2)2CO(CH2)2-시클로 헥실, -(CH2)2COCH2CH(CH3)(CH2)CH=C-(CH3)2,-(CH2)2COCH(CH3)CH2CC=CH, -CH=CHCO(CH2)4-CH3, -CH=CHCOC(CH3)2(CH2)3-CH3, -CH=CHCOCH2O-페닐, -CH=CHCO-CH2O-메탈클로로페닐, -CH=CHCOCH2O-메타트리플루오로페닐, -CH=CHCOCH2O-3-티에닐, -CH=CHCO(CH2)2-페닐, -CH=CHCOCH2CH(CH3)(CH2)3CH3, -CH=CHCOC(CH3)2CH2OCH2CH3, -CH=CHCOCH(CH=CH)(CH2)3CH3, -CH=CHCO-시클로펜틸, -CH=CHCO-시클로헥실, -CH=CHCOCH2CH(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2, -CH=CHCOCH(CH3)CH2CC=CH, -CH=CHCH2COCH(CH3)(CH2)4CH3등이 있다.
상기 식(I)에서 고리 및 α- 및/또는 ω-사슬의 배열은 천연 프로스타글란딘에서의 배열과 같은 수도 있고 다를수도 있다. 그러나 본 발명은 또한 천연 배열을 갖는 화합물의 혼합물 및 비천연 배열의 그것을 포함한다.
본 발명의 전형적인 화합물의 예는 15-케토-FGE와 그들의 유도체로서, 예를들면 13,14-디히드로-15-케토-PGE 및 6-케토-유도체, △2-유도체, 3R,S-메틸-유도체, 16R,S-메틸-유도체, 16,16-디메틸-유도체, 16R,S-플루오로 유도체, 16,16-디플루오로-유도체, 17S-메틸-유도체, 19-메틸-유도체, 20-메틸-유도체, 그리고 15-케토-PGE, 13,14-디히드로-15-케토-PGE, 15-케토-PGE, 15-케토-PGE 및 13,14-디히드로-15-케토-PGE의 16-데스부틸-16-트리플루오로메틸페녹시 유도체가 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물중 몇개는 신규이고 일본국 특허출원 제18326/1988 및 108329/1988호에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, 이러한 화합물은 여기에서 설명되거나 공지된 방법과 유사한 방법에 의해서 제조할 수 있다.
13,14-디히드로-15-케토 탄소원자의 실제적인 제조는 다음 단계를 포함한다. 합성 도표(I)에서 (III)을 언급하면서, 상업적으로 구입가능한 (-)-코레이 락톤(1)의 콜린스(collins) 산화 반응으로 제조된 알데히드를 디메틸(2-옥소헵틸)-인산 음이온과 반응시켜 α,β-불포화된 케톤(3)을 산출하고, α,β-불포화된 케톤(3)을 대응하는 포화 케톤(4)로 환원시키고, 케톤(4)의 카르보닐기를 디올로써 대응하는 케탈(5)로 보호시키고 p-피닐벤조일기를 탈보호시켜 대응하는 알코올(6)을 산출하고, 다음에 새로 유도된 히드록시기를 디히드로피란으로 보호시켜서 대응하는 테트라히드로피라닐 에테르(7)을 산출한다. 상기 과정에 따르면, ω-사슬이 13,14-디히드로-15-케토-알킬기인 PGE의 전구체가 제조된다.
상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)을 사용하여 5,6,7-위치의 탄소원자로 구성된 기가 -CH2-C(O)-CH2인 6-케토-PGE1은 다음 단계로 제조할 수 있다. : 테트라히드로피라닐 에테르를, 예를들어, 다이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 대응하는 락톨(8)을 산출하고, 락톨(8)을 (4-카르복시부틸)트리페닐 포스포니움 브로마이드로부터 생성된 일리드와 반응시킨 후 에스테르화(10)시키고, 5,6-이중결합 및 9-위치에서의 히드록시기 사이를 NBS 및 요오드로 고리화시켜 할로겐화 화합물(11)을 산출하고, 화합물(11)을 예를들어 DBU로 탈히드로할로겐화시켜 6-케토 화합물(13)을 산출하고, 이어서 존스(Johns) 산화시켜 보호기를 제거시킨다.
더욱이 5-, 6- 및 7-위치의 탄소원자로 구성된 기가
인 PGE2(19)는 다음 단계로 제조할 수도 있다 ; 합성 도표 II 에서 보여진 것처럼, 상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)를 환원시켜 락톨(8)을 산출하고, 결과된 락톨(8)을 (4-카르복시부틸)트리페닐 포스포니움 브로마이드로부터 유도된 일리드와 반응시켜 카르복실산(16)을 산출하고, 이어서 에스테르화시켜 에스테르(17)을 산출하고, 에스테르(17)을 존스 산화시켜 화합물(18)을 산출하고, 보호기를 제거한다.
상기 테트라히트로피라날 에테르(7)를 출발물질로 사용하여,
를 갖는 화합물을 -CH2CH=CH-를 갖는 PGE2를 제조하고 결과된 화합물(18)을 5- 및 6-위치 사이에서의 이중결합을 환원시키기위한 촉매환원하고 이이서, 보호기를 제거시키는 것 같은 방법을 사용하여 제조되어질 수 있다.
의 모노알킬구리 착화합물 및 디알킬구리 착화합물 4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온과 1,4-첨가반응시켜 형성된 구리에놀레이트를 6-알콕시카르보닐-1-요오도-2-헥신 또는 유도체로 포집하여 수행될 수 있다.
11-β형 PGE는 합성도표 III에 따라 조제되어질 수 있다.
대응하는 PGF 화합물은 유사하게 생성되어질 수 있다.
히드록신 대신 11위치에서 메틸기를 갖는 PGE유도체는, 9-히드록시-11-토실레이트를 존스 산화시켜 얻어진 PGA형 화합물로써 디메틸구리 착화합물을 반응시켜 제조되어질 수 있다. 다른 방법으로는, 그들은, 불포화된 케톤(3)을 환원시키고, P-페닐벤조일을 제거하고, 생성된 알코올을 토실화시키고, DBU로 처리하여 락톨을 형성시키고, 뷔티히 반응으로 α-사슬을 도입하고, 9-위치에서의 알코올을 산화시켜 PGA형 화합물을 산출시키고, 그리고 11-위치로 메틸기를 도입하기 위해 생성물을 디메틸 구리 착화합물과 반응시켜 예를들어 소디움 보로히드라이드로 환원시키면 바로 11-메틸-PGE형 화합물을 산출하게 되는 11-메틸-PGE형 화합물을 산출함으로써 생성된 포화된 케톤(4)의 카르보닐을 보호하여 제조될 수 있다. 11-히드록시메틸-PGE형 화합물은 PGA형 화합물을 벤조페논-민감화 메탄올 광 부가반응을 하여 수득되는데 이것을 소디움 보로히드리드로 환원시켜 11-히드록시메틸-PGF형 화합물을 산출한다. 본 발명에서 사용된 화합물의 합성경로는 상기의 것에 제한되지 않으며, 다른 보호, 환원 및/또는 산화방법을 사용하여 변화되어질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 강력한 자궁수축 활성을 나타내기 때문에, 그들은 자궁수축 실행을 위한, 특히 치료유산, 임신인공중절 및/또는 피임을 위해서일 뿐만 아니라 불완전한 유산에서의 태아의 만출기서를 위한, 완전 또는 불완전 후의 출혈, 소파수술 후의 출혈, 월경시 자궁출혈의 치료를 위한, 고통, 분만유도, 자궁퇴축의 자극을 위한 약품이나 약제학적 조성물에 사용되어질 수 있다.
이러한 화합물은, 상기 적용에 사용될때 위장관 수축 같은 부작용을 거의 또는 완전히 피하는데 유리하다.
본 발명에 사용되는 화합물은 동물과 인간을 위한 의약품으로 사용될 수 있고, 통상적으로는 경구토여, 스프레이에 의한 경구투여, 정맥주사(점적주법포함) 피하주사, 좌약, 스프레이, 코팅, 가아글링 및 유사방법에 의해 전신 또는 국소적으로 적용될 수 있다.
반변에 적용량은 동물 및 인간환자, 연령, 체중, 치료되어야 할 증상, 바람직한 치료효과, 투여경로, 치료기간 등에 따라 달라지는데, 만족스러운 효과는 0.001 내지 500mg/kg 적용량은 하루에 2∼4회 분할된 용량으로 또는 서방형으로 투여함으로써 수득될 것이다.
경구투여에 대한 본 발명의 고형 조성물로서는, 정제, 트로키, 캡슐화 부칼스(buccals), 환제, 산제, 과립 및 그 유사물이 있다. 1종 이상의 탄성물질을 함유하는 고형 조성물을 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필 섬유소, 미정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 같은 적어도 1종의 불활성 희석제와 혼합시킨다. 조성물은 불활성 희석제외에 윤활제(예. 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예. 셀루로오스 칼슘 글루코네이트), 안정제[α,β- 또는 γ-시클로덱스트린, 에테르성 시클로덱스트린(예. 디메틸-α-, 대메틸-β-, 트리메틸-β-, 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린), 측쇄 시클로덱스트린(예. 글루코실- 또는 말토실-시클로덱스트린), 포르밀 시클로덱스트린, 황-함유 시클로덱스트린, 이소프로톨 또는 포스포리피트]와 같은 부가제를 함유하고 있다. 그러한 시클로덱스트린은 화합물의 안정도의 증가를 이룰수 있다. 그 안정도는 종종 포스포리피드의 리포솜을 형성함으로써 증가되어질 수 있다. 정제와 환제는 백설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 프탈레이트와 그 유사물과 같은 장 및 위장관 필름으로 코우팅될 수 있으며, 필요하다면 더욱이 2개 또는 그 이상의 층으로 코우팅될 수 있다. 그외에 조성물은 젤라틴과 같이 쉽게 흡수되는 물질로 제조된 캡슐 형태일 수도 있다.
경구투여를 위한 액체조성물로서는 약제학적으로 허용되는 유탁제 용액, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등이 있고, 에틸알코올의 정제수 같이 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유한다. 조성물은 습윤제, 현탁제, 감미제, 교미제, 향료 및 방부제 같은 부가물을 함유할 수 있다.
경구투여를 위한 조성물은 1종 이상의 활성성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 스프레이일 수 있으며, 이것은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 스프레이는 특히 천식의 발작치료 및 예방에 적절하며, 예를들면, 플론(Flon)같은 팽창제에 계면활성제의 도움으로 유효성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
비경구투여를 위한 본 발명의 주사제로는 멸균 수용성 또는 비수용성 용액, 현탁액 그리고 유제가 있다. 수용액 또는 현탁액용 희석제로는 예를들어 주사용 증류수, 생리식염수 그리고 링거용액 등이 있다. 비수용성 용액 및 현탁액을 위한 희석제로는 예를들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브오일 값은 식물유, 에탄올 같은 알코올 및 폴리소르베이트가 있다. 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 등과 같은 다른 부가제를 함유할 수 있다. 이들을 예를들어 박테리아 보류 여과기로 여과, 소독제와 배합, 가스멸균 또는 조사멸균에 의하여 멸균시킨다. 이들은 주사용 멸균수나 멸균용매를 사용전에 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 직장 또는 질좌약이다. 이것은 본 발명에 따른 적어도 1종의 활성 화합물의 흡수를 촉진시키는 비이온성 계면활성제를 경우에 따라 함유하는 체온에 의한 카카오 버터와 같은 좌약 기제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
여기에서 설명만을 위해 제공되고 본 발명의 범주를 제한하지 않는 하기 실시예를 참고로하여 본 발명을 더욱 완전히 이해할 것이다.
실시예 1
디메틸-(3-m-트리플루오로메틸페녹시-2-옥소프로필)-포스포네이트의 합성 :
소디움 히드록사이드 수용액(4g/50ml)에 용해된 클로로아세트산(9.45g)을 실온에서 수용성 소디움 히드록사이드(2g/30ml)에 용해된 트리플루오로클레졸(8.1g)에 가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 28시간동안 110oC 까지 가열하였다. 냉각된 후, 반응용액을 묽은 염산으로 산성화시켜 백색 침전을 생성시키고, 이것을 여거하였다. 여과된 침전을 물로 세척하고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용약을 MgSO4로 건조시켰다. 용액에 용매를 제거하여 조생성물을 수득하고 있것을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 메틸-m-트리플루오로메틸페녹시 아세테이트를 수득하였다.
수율 : 7.3g
m-부틸리튬(1.6-M)을 아르곤하에서 -78oC 로 냉각된 건조 THF(200ml)중의 디메틸 메틸포스포네이트(7.8g)에 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 40분동안 교반하였다.
건조 THF 용액중의 메틸 m-트리플루오로메틸페녹시 아세테이트(7.3g)을 -78oC 의 상기 반응 용액에 가하고 반응 35에 삽입 용액의 대부분을 진공내에서 제거시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 추출물에서 용매를 제거하여 조생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피하여 디메틸(3-m-트리플루오로메틸 페닐옥시-2-옥소프로필)포스페이트를 수득하였다.
수율 : 8.3g
실시예 2
1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3-옥소-4-m-트리플루오로메틸페녹시-1-trans-부테닐)-7R-p-페닐벤조일옥시-cis-비시클로[3,3,0]옥탄(23) :
건조 THF(20ml)중의 디메틸(3-m-트리플루오로메틸페녹시-2-옥소프로필)포스포네이트(2.3g)을 실온에서 THF(50ml)중의 NaH(60%, 0.282g)에 가하고, 반응 혼합물을 (-)-코레이 락톤(21)의 콜린 산화반응후에 수득된 THF(30ml)중의 알데하이드(22)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 통상작업후, α,β-불포화케톤(23)을 수득하였다.
실시예 3
1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3-옥소-4-m-트리플루오로메틸페녹시부틸)-7R-p-페닐벤조일옥시-cis-비시클로[3,3,0]옥탄(24)의 합성 :
상기 언급된 α,β-불포화 케톤(23)을 5% Pd-C 및 수소로 수소화시켰다.
수율 : 1.68g
실시예 4
1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3R,S-히드록시-4-m-트리플루오로메틸-페녹시부틸)-7R-p-페닐벤조일옥시-cis-비시클로[3,3,0]옥탄(25)의 합성 :
포화 케톤(24)(1.68g)을 메탄올(25ml)중의 NaBH3(0.027g)으로 환원시켰다. 통상작업후 수득된 조생성물을 에틸 아세테이트-헥산(3 : 1∼2 : 1)으로 실리카겔 크로마토그래피 시켰다.
수율 : 1.58g
실시예 5
1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-4-m-트리플루오로메틸페녹시부틸)-7R-p-페닐벤조일옥시-cis-비시클로[3,3,0]옥탄(26)의 합성 :
DMF(3ml)중의 알코올(25)(1.58g)을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.20g) 및 이미다졸(1.08g)로 처리하였다. 통상작업후 수득된 조생성물을 에틸 아세테이트-헥산(1 : 2)로 실리카겔 크로마토그래피 시켰다.
수율 : 1.98g
실시예 6
1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3R,S-t-부틸디메틸-실릴옥시-4-m-트리플루오로메틸페녹시부틸)-7R-히드록시-cis-비시클로[3,3,0]옥탄(27)의 합성 :
실릴에테르(26)(1.98g)을 실온에서 5시간동안 건조 메탄올(40ml)중의 K2CO3(0.383g)으로 처리하고, 통상 작업을 위해 반응 혼합물에서 시행하여 조생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 2)시켜 1.21g의 정제 화합물(27)을 산출하였다.
실시예 7
1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-4-m-트리플루오로메틸페녹시부틸)-7R-(2-테트라히드로피라닐)-옥시-cis-비시클로[3,3,0]옥탄(28)의 합성 :
알코올(27)(1.21g)을 디클로로메탄중의 디히드로피란 및 촉매량 p-톨루엔설포닌산으로써 대응되는 테트라히드로피라닐 에테르(28)로 전환시켰다.
수율 : 1.40g
실시예 8
1S-2-옥사-3R,S-히드록시-6R-(3R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-4-m-트리플루오로메틸페녹시부틸)-7R-(2-테트라히드로피라닐)-옥시-cis-비시클로[3,3,0]옥탄(29)의 합성 :
상기 언급된 테트라히드로피라닐 에테르(28)(1.40g)을 톨루엔중의 DIBAL-H(1.5몰, 2.9ml)로써 -78oC 에서 대응되는 락톨(29)로 환원시켰다.
실시예 9
13,14-디히드로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α)(30) 및 그의 메틸에스테르(31)의 합성 :
DMSO중의 락톨(29)을 (4-카르복시부틸)트리피에닐 포스포니움 브로마이드(4.33g)에서 생성된 일리 및 NaH(60%, 0.781g)과 DMSO에서 수득된 메틸설피닐 카르바니온에 가했다. 반응용액을 3시간동안 교반하였다. 통상작업후, 13,14-디히드로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-11R-(2-테트라피라닐)-옥시-PGF2α(30)을 수득했다.
조생성물을 다이아조 메탄으로써 13,14-디히드로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-11R-(2-테트라피라닐)-옥사-PGF2α메틸에스터(31)로 전환시켰다.
실시예 10
13,14-디히드로-15R,S-히드록시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-11R-(2-테트라피라닐)-옥시-PGF2메틸에스테르(32)의 합성.
THF중의 에틸에스테르(31)(0.67g)을 실온에서 12시간동안 테트라부틸암모니움 플루오라이드(1-M, 1ml)로 처리하였다. 통상작업후 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 디올(32)를 산출하였다.
수율 : 0.227g
실시예 11
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16--m-트리플루오로메틸페녹시-11R-(2-테트라피라닐)옥시-PGF2) 메틸에스테르(33)의 합성 :
디올(32)(0.227g)을 -78oC 에서 아세톤중의 존스 시약으로 산화시켰다. 통상작업후에 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 디케톤(33)을 수득하였다.
수율 : 0.135g
실시예 12
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸-페녹시-PGF2메틸에스테르(34) :
디케톤(33)(0.135g)을 40∼45oC 에서 4시간동안 아세트산-물-THF(3 : 1 :1, 15ml)의 혼합 용매로 처리하였다. 통상작업후 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGF2메틸에스테르(34)를 수득하였다.
수율 : 0.086g
실시예 13
13,14-디히드로-15R,S-히드록시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-11R-(2-테트라피라닐)옥시-PGF2α(35) 합성 :
THF중의 카르복실산(34)(0.327g)을 2일동안 테트라부틸 암모니움 플루오라이드(1-M, 0.55ml)로 처리하였다. 통상의 작업후 수득된 조생성물을 실리카겔에 크로마토그래피하여 (35)를 산출하였다.
수율 : 0.152g
실시예 14
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸-페녹시-11R-(2-테트라피라닐)옥시-PGF2(36)의 합성 :
디올(35)(0.152g)을 콜린스 시약으로써 대응하는 디케톤(36)으로 산화시켰다.
수율 : 0.103g
실시예 15
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸-페녹시-PGF2(37)의 합성 :
디케톤(36)(0.103g)을 35∼40oC 에서 3.5시간동안 아세트산-물-THF(3 : 1 :1, 20ml)의 혼합 용매로 처리하였다. 통상작업후에 얻어진 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGF2(37)를 수득하였다.
수율 : 0.0373g
제형예 1
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸-페녹시-PGF2α메틸에스테르(50mg)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 생성된 용액을 만니톨(18.5g)과 혼합시켰다. 혼합물을 체(구멍크기 : 30mm)로 통과시키고, 30oC 에서 90분간 건조시킨 다음, 체를 다시 통과시켰다. 생성된 분말을 미크로크기의 실리카(에어로실(Aerosil), 200g)와 혼합하고, 혼합물을 제3호 경질 젤라틴 캡슐(100)에 충진하였다. 캡슐은 캡슐당 0.5mg의 16-데스부틸-13,14-디히드로-15-케토-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGF2α메틸에스테르를 함유하는 장용성 캡슐이다.
제형예 2
(주사용 분말) (중량부)
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸 1
-16-m-트리플루오로메틸페녹시
PGF2α메틸에스테르
트윈 80(Tween 80) 0.1
만니톨 5
증류수 0.4
상기 성분들을 혼합, 교반, 멸균, 여과, 냉동건조시켜 주사용을 산출하였다.
제형예 3
(주사용액) (중량부)
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸- 0.2
16-m-트리플루오로메틸페녹시
PGF2α메틸에스테르
비이온성 계면활성제 2
증류수 98
상기 성분들을 혼합, 멸균시켜 주사용 용액을 산출하였다.
제형예 4
(경구투여용 분말) (중량부)
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸- 5
16-m-트리플루오로메틸페녹시
PGF2α메틸에스테르
가벼운 무수 실릭산 5
아비셀(Abicel) 20
유당 70
상기 성분들을 혼합하여 경구투여용 분말을 산출하였다.
제형예 5
(연질 젤라틴 캡슐) (중량부)
13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸- 1
16-m-트리플루오로메틸페녹시-
PGF2α메틸에스테르
가벼운 무수 실릭산 899
파나세이트(Panasate) 20
상기 성분들을 혼합하고 연질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
상기 제형들예에서, 활성성분을 본 발명에서 사용된 화합물들내에 임의의 다른 화합물로 대치시킬 수 있다.
생물학적 시험
시험예 1
(자궁수축)
쥐(여성, 150g)을 시험동물로 사용하였다. 쥐를 실혈즉사시키고 자궁을 적출하였다. 대략 2.0cm 크기의 조각을 절단하여 티로이드(Tyrode) 용액 또는 뷰빌리언(Beauvillain) 용액을 함유하는 마그너스(Magnus)관에 현수하였다.
자궁조각을 그것이 안정되고 다음에 옥시코신(1mU)을 투여하여 여러번 수축할때까지 대략 5분간 유지하였다. 안정한 수축이 이루어진 후, 그 부분을 시험화합물로 처리하였다. 시험화합물로 수득된 수축을, 100%로 한 옥시토신에 의한 수축에 대한 비율로 표현하였다.
결과는 표 1(15-케토-PGE 유도체)과 표 2(15-케토-PGE 유도체)에 기재한다.
X-1 : 13,14-디히드로-15-케토-PGE에틸에스테르
X-2 : 13,14-디히드로-5-케토-△ -PGE
X-3 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE에틸에스테르
X-4 : ±13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE에틸에스테르
X-5 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGEn-부틸에스테르
X-6 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE메틸에스테르
X-7 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE에틸에스테르
X-8 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-16,16-디메틸-PGE에틸에스테르
X-9 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-PGE에틸에스테르
X-10 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE메틸에스테르
X-11 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE에틸에스테르
X-12 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-11-데히드록시-11R-히드록시메틸-19-메틸-PGE메틸에스테르
X-13 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-20-메틸-PGE에틸에스테르
X-14 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE에틸에스테르
X-15 : 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGE에틸에스테르
X-16 : 13,14-디히드로-15-케토-PGE
X-17 : 13,14-디히드로-15-케토-PGE메틸에스테르
X-18 : 13,14-디히드로-15-케토-PGE에틸에스테르
X-19 : 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGE메틸에스테르
X-20 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE메틸에스테르
X-21 : 13,14-디히드로-15-케토-3R,S,16R,S-디메틸-PGE메틸에스테르
X-22 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGE에틸에스테르
X-23 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-히드록시-PGE에틸에스테르
X-24 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE
X-25 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE메틸에스테르
X-26 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE에틸에스테르
X-27 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGE에틸에스테르
X-28 : 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE에틸에스테르
X-29 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-20-메톡시-PGE메틸에스테르
X-30 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE에틸에스테르
X-31 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGE메틸에스테르
X-32 : 13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGE메틸에스테르
X-33 : 15-케토-16R,S-플루오로-PGE메틸에스테르
X-34 : PGE
X-35 : PGE메틸에스테르
X-36 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGE메틸에스테르
X-37 : 13,14-디히드로-15-케토-△ -PGE
X-38 : 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGE
X-39 : 15-케토-16R,S-플루오로-PGE
X-40 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE
X-41 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE메틸에스테르
X-42 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE
X-43 : 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGE
X-44 : 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGE
Y-1 : 13,14-디히드로-15-케토-PGF
Y-2 : 13,14-디히드로-15-케토-PGF메틸에스테르
Y-3 : 13,14-디히드로-15-케토-PGF에틸에스테르
Y-4 : 13,14-디히드로-15-케토-9β-PGF메틸에스테르
Y-5 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGF에틸에스테르
Y-6 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF
Y-7 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF메틸에스테르
Y-8 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-플루오로-PGF메틸에스테르
Y-9 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGF에틸에스테르
Y-10 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGF메틸에스테르
Y-11 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF
Y-12 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF메틸에스테르
Y-13 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGF메틸에스테르
Y-14 : 13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-PGF메틸에스테르
Y-15 : 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF메틸에스테르
Y-16 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF
Y-17 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF메틸에스테르
Y-18 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF에틸에스테르
Y-19 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF이소프로필 에스테르
Y-20 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGFn-부틸에스테르
Y-21 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGF메틸에스테르
Y-22 : 13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGF메틸에스테르
Y-23 : 13,14-디히드로-15-케토-20-n-부틸-PGF메틸에스테르
Y-24 : 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부필-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGF메틸에스테르
Y-25 : 15-케토-16R,S-플루오로-PGF메틸에스테르
Y-26 : 13,14-디히드로-15-케토-PGF에틸에스테르
Y-27 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF메틸에스테르
Y-28 : PGF
Y-29 : 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGF
Y-30 : 15-케토-17S-메틸-PGF에틸에스테르
시험예 2
(장관수축…문헌예)
조각을 위스타(Wistar)쥐(웅성)의 예장에서 절단하여 마그너스관에 현수하였다. 조각을 랑세틸콜린(1×10 g/m)을 투여하여 여러번 수축시키고, 같은 강도의 수축을 2회 이상 준 후 시험화합물로 처리하였다. 시험화합물로 수득된 수축을, 100%로 취한 아세틸콜린(1×10 g/ml)에 의한 수축에 대한 비율로 표현하고, EC치를 50% 수축에 대한 농도로서 계산하였다. 결과는 표 3에 기재한다.
시험예 3
(안고혈압…참고예)
일본산 백색 토끼(웅성)을 시험동물로 사용하였다.
안내압을 폐활량계를 사용하여 0.4%의 국소 옥시베프로카인 히드로클로라이드 마취하에 측정하였다. 시험 화합물을 에탄올에 용해시키고, 생리식염수로 적어도 50배로 희석시켜서 토끼의 정맥으로 1mg/kg 투여량으로 투여하였다. 결과는 표3에 기재한다.
** + : 안내압의 증가는 적어도 3마리 동물중 1마리에서 관찰된다.
- : 어떤 증가도 안내압에서 관찰되지 않았다.
상기 결과에서, 본 시험에서 사용된 화합물이 장관수축과 15-히드록시형 PGE 및 PGF에 의해 유발되는 안고혈압을 수반하지 않고 특별한 자궁수축 활성을 나타낸다고 결론지을 수 있다.
시험예 4
(항임신)
골덴 햄스터(Golden Hamster)(웅성, 9주)를 질에서 정충이 관찰된 날(1일로 함)로부터 계산된 임신 4,5 및 6일째에 시험화합물로 피하처리하였다. 8일째, 동물을 즉사시키고 유지 또는 임신중절을 표시의 존재 유무에 의해 결정하였다. 항임신에 대한 ED의 수치는 임신중절이 처리된 동물의 50%에서 일어날 때의 투여량으로 계산하였다. 결과는 표 4에 기재한다.
시험예 5
(장관수축…참고예)
조각을 위스타쥐(Wistar rat)(웅성)에 예장에서 절취하여 마그너스관에 현수하였다. 조각은 아세틸콜린(1×10 g/ml)을 투여함으로써 여러번 수축되었고 동일한 강도로 2회 이상 수축을 준후 시험화합물로 처리하였다. 시험화합물에 의해 수득된 수축을, 100%로 취한 아세틸콜린(1×10 g/ml)에 의한 수축에 대한 비율로 표현하였으며, EC수치를 50% 수축에 대한 농도로서 계산하였다. 결과를 표 4에 기재한다.
유사하게, 13,14-디히드로-15-게토-PGF메틸에스테르는 50∼500μg/함스터(hamster)의 ED으로 항임신작용을 나타내었으며 장관수축은 없다.
또한 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGF를 500μg/함스터(hamster)의 투여량으로 투여하였을때, 난착상의 어떤 표시도 6마리 동물중 2마리에서 관찰되지 않았으며, 태아의 사망은 6마리 동물중 4마리에서 관찰되고 그것이 항임신작용을 가지고 있음을 나타낸다.
상기 결과에서, 시험에서 사용된 화합물이 천연 PGF로 처리하여 보여진 바처럼 장관수축을 수반함이 없이 강력한 항-임신 활성도를 나타낸준다고 결론 내어질 수 있다.
Claims (13)
- a) 15-케토프로스타글란딘 E 화합물 및 b) 15-케토프로스타글란딘 F 화합물(단 비치환 n-프로필기인 단 하나의 기만이 프로스탄산 핵의 15-위치 탄소원자에 부착되어 있고 5- 및 6-위치의 탄소원자 사이의 결합이 이중결합일 때에는, 13- 및 14-위치의 탄소원자 사이의 결합은 단일결합이어야 함)에서 선택되는 프로스탄산 유도체를 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 결합된 형태로 포함하는 자궁 수축 유발 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 자궁수축을 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 프로스탄산 유도체가 프로스탄산 핵의 α-사슬의 자유 말단에 카르복시(-COOH)기를 가지는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 6,15-디케토-프로스타글란딘 E 화합물 또는 6,15-디케토-프로스타글란딘 F 화합물인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 16-(저급)알킬-프로스타글란딘 E 화합물 및 16-(저급)알킬-프로스타글란딘 F 화합물인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 16-할로-프로스타글란딘 E 화합물 또는 16-할로-프로스타글란딘 F 화합물인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 20-(저급)알킬프로스타글란E 화합물 또는 20-(저급)알킬-프로스타글란딘 F 화합물인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 15-케토-16-아릴옥시-PGE 또는 15-케토-16-아릴옥시-PGF인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 15-케토-16-데스부틸-16-아랄옥시 PGE 또는 15-케토-16-데스부틸-16-아릴옥시 PGF인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-아릴옥시-PGE 또는 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-아릴옥시-PGF인 조성물.
- 제10항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-트리플루오로메틸페녹시-PGE 또는 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-트리플루오로메틸-페녹시-PGF인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상술된 프로스탄산 유도체가 13,14-디히드로-15-케토-17-옥시-PGE 또는 13,14-디히드로-15-케토-17-옥사-PGF인 조성물.
- 유리형태, O-보호된 형태, 생리학적으로 허용되는 염 형태 또는 생리학적으로 허용되는 생리학적으로 가수분해될 수 있는 그들의 에스테르 형태로 있는 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-트리플루오로메틸-페녹시-프로스타글란딘 E2.
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