KR960706565A - 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조법 및 제조된 라이브러리의 용도 - Google Patents

발췌제거 cDNA 라이브러리 제조법 및 제조된 라이브러리의 용도

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KR960706565A
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파울 비. 피셔
홍핑 지앙
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잭 엠. 그래노유쯔
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Abstract

본 발명은 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리를 제조하는 방법에 있어서, a) 세포의 cDNA 라이브러리를 만드는 단계; b) 상기 cDNA 라이브러리로부터 이중가닥 DNA를 분리하는 단계; c) 상기 이중가닥 DNA로부터 이중가닥 cDNA 삽입물을 방출하는 단계; d)상기의 분리된 이중가닥 cDNA 삽입물을 변성시키는 단계; e) 상기 변성된 이중가닥 cDNA 삽입물을, 상기 cDNA 라이브러리로부터 발췌제거되는 표지화된 단일가닥 핵산분자와 하이브리다이제이션시키는 단계; f) 상기의 이중가닥 cDNA 삽입물로부터 상기의 하이브리다이제이션된 표지화된 단일가닥 핵산분자를 분리하고, 이로써 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리를 만드는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 발췌제거 라이브러리의 다른 용도들을 제공한다.

Description

발췌제거 cDNA 라이브러리 제조법 및 제조된 라이브러리의 용도
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1A∼1B도는 각종 성장 및 분화 조절제에의 계속적 노출이 인간흑색종 세포주, HO-1의 96-시간성장에 미치는 영향을 보여주는 그림, 제2도는 HO-1 세포에서 성장 및 분화 조절제가 정상상태 c-ujn, jun-B, c-myc, HLA. 클라스Ⅰ항원, HLA 클라스Ⅱ(DR6), ISG-54, ISG-15, gro/MGSA, 및 GAPDH mRA 수준에 미치는 영향을 보여주는 그림, 제3도는 분화 또는 말단세포 분화로의 가역적 구속을 유도하는 약제들에 의해 계속적 노출 및 일시적 노출이 HO-1 세포에서의 유전자 발현에 미치는 영향을 보여주는 그림.

Claims (201)

  1. 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리를 제조하는 방법에 있어서, a) 세포의 cDNA 라이브러리를 만드는 단계; b) 상기 cDNA 라이브러리로부터 이중가닥 DNA를 분리하는 단계; c) 상기 이중가닥 DNA로부터 이중가닥 cDNA 삽입물을 방출하는 단계; d)상기의 분리된 이중가닥 cDNA 삽입물을 변성시키는 단계; e) 상기 변성된 이중가닥 cDNA 삽입물을, 상기 cDNA 라이브러리로부터 발췌제거되는 표지화된 단일가닥 핵산분자와 하이브리다이제이션시키는 단계; f) 상기의 이중가닥 cDNA 삽입물로부터 상기의 하이브리다이제이션된 표지화된 단일가닥 핵산분자를 분리하고, 이로써 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리를 만드는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법
  2. 제1항에 있어서, 상기 cDNA 라이브러리가 단일가닥의 원형태로 전파될 수 있는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 cDNA 라이브러리가 λZAP cDNA 라이브러리인 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 이중가닥cDNA의 방출이 적절한 제한효소의 소화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기의 변성단계 d)가 끊임으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단일가닥 핵산분자가 DNA인 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단일가닥 핵산분자가 비오틴으로 표지화되는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 분리단계 f)가 스트렙타비딘-페놀：클로로포름으로 추출함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단일가닥 핵산분자가 또 다른 cDNA 라이브러리로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 cDNA 라이브러리가 단일가닥의 원향태로 전파될 수 있는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 cDNA 라이브러리가 λZAP cDNA 라이브러리인 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 세포가 IFN-β와 MEZ으로 처리된 HO-1 흑색종 세포인 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 단일가닥 핵산분자가 HO-1 흑색종 세포의 또 다른 cDNA 라이브러리로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 세포가 말단분화되고 그리고 상기 단일가닥 핵산분자가 분화되지 않은 세포의 또 다른 cDNA 라이브러리로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 세포가 분화되지 않고 그리고 상기 단일가닥 핵산분자가 말단분화된 세포의 또 다른 cDNA 라이브러리로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 세포가, 실질적으로 신경아세포종 세포, 다형성 신경교아종 세포, 골수성 백혈병 세포, 유암 세포, 결장암 세포, 자궁내막암 세포, 폐암 세포, 난소암 세포 및 전립선압 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 세포가 가역적 성장 저지 또는 손상을 당하도록 유도되고 그리고 상기 단일가닥 핵산분자가 유도되지 않은 세포의 또 다른 cDNA 라이브러리로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  18. 제10항에 있어서, 상기 세포가 유도되지 않은 세포이고 그리고 상기 단일가닥 핵산분자 가역적 성장저지 또는 손상을 당하도록 유도된 세포로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  19. 제10항에 있어서, 상기 세포가 일 발단단계에 있고 그리고 상기 단일가닥 핵산분자가 다른 발단단계에 있는 세포의 또 다른 cDNA 라이브러리로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  20. 제10항에 있어서, 상기 세포가 암세포이고 그리고 상기 단일가닥 핵산분자가 정상세포의 또 다른 cDNA 라이브러리인 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  21. 제10항에 있어서, 상기 세포가 유방, 뇌, 수막, 척수, 결장, 자궁내막, 폐, 전립선 및 난소로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  22. 제10항에 있어서, 상기의 발췌제거된 라이브러리를 숙주 세포안으로 도입하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 세포의 발췌제거 cDNA 라이브러리 제조방법.
  23. 제1항의 방법에 의해 제조된 발췌제거 라이브러리.
  24. 제13항의 방법에 의해 제조된 발췌제거 라이브러리.
  25. 하기 단계들을 포함하는 흑색종 분화관련 유전자를 확인하는 방법：a) 제24항의 발췌제거된 라이브러리의 클론들로부터 프로브를 제조하는 단계； 및 b) 상기 프로브를 IFN-β와 MEZ으로 HO-1 세포로부터 온 총 RNA 또는 mRNA와 하이브리다이제이션 시키되, 이때 상기의 처리된 HO-1 세포의 총 RNA 또는 mRNA와 상기 프로브가 하이브리다이제이션 되지만 미처리 세포의 총 RNA 또는 mRNA와 하이브리다이제이션이 전혀 일어나지 않거나 또는 감소되는 것이 상기 프로브가 제조되는 클론이 흑색종 분화관련 유전자를 보유하다는 것을 나타내는 단계.
  26. 제25항의 방법에 의해 확인된 유전자.
  27. mda-1으로 명명된 흑색종 분화관련 유전자에 의해 생산된 단백질을 암호화하는 분리된 핵산분자.
  28. 제17항의 cDNA.
  29. 제27항에 있어서, 상기 단백질이 인간 단백질인 것을특징으로 하는 분리된 핵산분자.
  30. 제27항의 핵산분자의 서열과 특이적으로 하이브리다이제이션할 수 있는 적어도 15개의 뉴클레오티드를 가진 핵산분자.
  31. mda-4 로 명명된 흑색종 분화관련 유전자에 의해 생산된 단백질을 암호화 하는 분리된 핵산분자.
  32. 제31항의 cDNA.
  33. 제31항에 있어서, 상기 단백질이 인간 단백질인 것을 특징으로 하는 분리된 핵산분자.
  34. 제31항의 핵산분자의 서열과 특이적으로 하이브리다이제이션할 수 있는 적어도 15개의 뉴클레오티드를 가진 핵산분자.
  35. 하기 단계들을 포함하는, 세포내에서 mda-4 유전자의 발현을 검출하는 방법：a) 세포내에서 상기 핵산을 분리하는 단계; b) 상기의 분리된 핵산을 하이브리드 형성을 허용하는 조건하에서 제34항의 핵산분자와 하이브리다이제이션 시키는 단계; 및 c) 형성된 하이브리드를 검출하되, 이 하이브리드의 검출이 세포내에서 md-4 유전자의 발현을 나타내는 것이 특징인 단계.
  36. 세포의 조직계열이 신경외배옆계열임을 나타내는 mda-4 유전자의 발현을 제35항의 방법을 사용하여 검출하는 것을 특징으로 하는 세포의 조직계열을 보이는 방법.
  37. 세포의 핵산을 제34항의 핵산분자와 하이브리다이제이션시키되, 상기 세포의 핵산의 하이브리다이제이션이 상기 세포의 DNA 손상에 대해 반응이 있다는 것을 가리키는 것을 특징으로 하는, 세포에 감마선 조사 및 UV 조사를 함으로써 유도된 DNA 손상에 대한 반응을 유도하는 방법.
  38. 세포의 핵산을 제34항의 핵산분자와 하이브리다이제이션시키되, 상기 세포의 핵산의 하이브리다이제이션이 상기 세포가 시스-플라티늄과 유사하게 작용하는 화학요법제처리에 반응한다는 것을 가리키는 것을 특징으로 하는 세포내에서 시스-플라티늄과 유사하게 작용하는 화학요법제로 처리했을 때의 반응을 추적하는 방법.
  39. a) 시료를, 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론 전사조절 단백질이 mda-4의 5´조절 요소에 결합하는 것을 허용하는 조건하에서 mda-4의 5´조절요소를 함유하는 표적세포와 인큐베이션하는 단계; 및 b) 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론의 존재를 가리키는 상기 결합을 검출하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론을 검출하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 세포가 진핵세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 5´조절요소가 천연의 mda-4 유전자에 연결되어 있고 그리고 상기의 결합의 검출이 mda-4 유전자의 발현이 증대되었는지를 조사함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ 인터페론을 검출하는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 5´조절요소가 마커 유전자에 연결되는 것을 특징으로 하는 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론을 검출하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 마커 유전자가 β-갈락토시다제, 루시페라제 또는 CAT인 것을 특징으로 하는 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ 인터페론을 검출하는 방법.
  44. a) 시료를, 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ 인터페론 전사조절 단백질이 mda-4 유전자의 조절요소에 결합하는 것을 허용하는 조건하에서 mda-4 유전자의 5´조절요소와 인큐베이션하는 단계; 및 b) 타잎Ⅰ또는Ⅱ 인터페론 전사조절 단백질이 상기 조절요소에 결합한 것을 검출하되, 이 결합은 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론의 존재를 가리키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시료에서 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론을 검출하는 방법.
  45. a) 적정 농도의 인간 흑색종 세포를 적정농도의 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물과 인큐베이션 하는 단계; 및 b) 제35항의 방법을 사용하여 mda-4의 발현을 검출하는 단계를 포함하며, mda-4 유전자의 발현은 상기 화합물이 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있다는 것을 가리키는 것을 특징으로 하는 인간 흑색종 세포에서 말단 분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  46. mda-5로 명명된 흑색종 분화관련 유전자에 의해 생산되는 단백질을 암호화 하는 분리된 핵산분자.
  47. 제46항의 cDNA.
  48. 제47항에 있어서, 상기 단백질이 인간 단백질인 것을 특징으로 하는 분리된 핵산분자.
  49. 제46항의 핵산분자의 서열과 특이적으로 하이브리다이제이션할 수 있는 적어도 15개의 뉴클레오티드를 가진 핵산분자.
  50. 하기 단계들을 포함하는, 세포내에서 mda-5 유전자의 발현을 검출하는 방법：a) 세포내에서 상기 핵산을 분리하는 단계; b) 상기의 분리된 핵산을 하이브리드 형성을 허용하는 조건하에서 제49항의 핵산분자와 하이브리다이제이션 시키는 단계; 및 c) 형성된 하이브리드를 검출하되, 이 하이브리드의 검출이 세포내에서 mda-5 유전자의 발현을 나타내는 것이 특징인 단계.
  51. 세포가 정상적인 신경외배옆 세포임을 가리키는 mda-5 유전자의 발현을, 제50항의 방법을 사용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 악성 신경외배옆 세포로부터 정상적인 신경외배옆 세포를 구별하는 방법.
  52. a) 시료를, 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론 전사조절 단백질이 mda-4 유전자의 조절요소에 결합하는 것을 허용하는 조건하에서 mda-5 유전자의 5´조절요소와 인큐베이션하는 단계; 및 b) Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론 전사조절 단백질이 상기 조절요소에 결합한 것을 검출하되, 이 결합은 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론의 존재를 가리키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시료에서 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론을 검출하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 세포가 진핵세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기5´조절요소가 천연의 mda-5 유전자에 연결되어 있고 그리고 상기의 결합의 검출이 mda-5 유전자의 발현이 증대되었는지를 조사함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론을 검출하는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 5´조절요소가 마커 유전자에 연결되는 것을 특징으로 하는 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론을 검출하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 마커 유전자가 β-갈락토시다제, 루시페라제 또는 CAT인 것을 특징으로 하는 타잎Ⅰ또는 타잎Ⅱ인터페론을 검출하는 방법.
  57. a) 인간 흑색종 세포를 적정농도의 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물과 인큐베이션 하는 단계; 및 b) 제50항의 방법을 사용하여 mda-5의발현을 검출하는 단계를 포함하며, mda-5 유전자의 발현은 상기 화합물이 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있다는 것을 가리키는 것을 특징으로 하는 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  58. mda-6로 명명된 흑색종 분화관련 유전자에 의해 생산되는 단백질을 암호화하는 분리된 핵산분자.
  59. 제58항의 cDNA.
  60. 제58항에 있어서, 상기 단백질이 인간 단백질인 것을 특징으로 하는 분리된 핵산분자.
  61. 제58항의 핵산분자의 서열과 특이적으로 하이브리다이제이션할 수 있는 적어도 15개의 뉴클레오티드를 가진 핵산분자.
  62. 하기 단계들을 포함하는, 세포내에서 mda-6 유전자의 발현을 검출하는 방법：a) 세포내에서 상기 핵산을 분리하는 단계; b) 상기의 분리된 핵산을 하이브리드 형성을 허용하는 조건하에서 제61항의 핵산분자와 하이브리다이제이션 시키는 단계; 및 c) 형성된 하이브리드를 검출하되, 이 하이브리드의 검출이 세포내에서 mda-6 유전자의 발현을 나타내는 것이 특징인 단계.
  63. 세포가 정상적인 신경외배옆 세포임을 가리키는, mda-6 유전자의 발현을, 제62항의 방법을 사용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 악성 신경외배옆 세포로부터 정상적인 신경외배옆 세포를 구별하는 방법.
  64. 세포가 토포이소머라제 억제물질에 반응한다는 것을 가리키는 mda-6의 발현을, 제62항의 방법을 사용하여 검출하는 것을 특징으로 하는 토포이소머라제 억제물질에 대한 세포의 반응을 추적하는 방법.
  65. a) 인간 흑색종 세포를 적정농도의, 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물과 인큐베이션하는 단계; 및 b) 제62항의 방법을 사용하여 mda-6의 발현을 검출하는 단계를 포함하며, mda-6 유전자의 발현은 상기 화합물이 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있다는 것을 가리키는 것을 특징으로 하는 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  66. a) 인간 백혈병 세포를 적정농도의, 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물가 인큐베이션하는 단계; 및 b) 제62항의 방법을 사용하여 mda-6의 발현을 검출하는 단계를 포함하며, mda-6 유전자의 발현은 상기 화합물이 인간 백혈병 세포에서 말단분화를 유도할 수 있다는 것을 가리키는 것을 특징으로 하는 인간 백혈병 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  67. a) 인간 림프종 세포를 적정농도의, 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물과 인큐베이션하는 단계; 및 b) 제62항의 방법을 사용하여 mda-6의 발현을 검출하는 단계를 포함하며, mda-6 유전자의 발현은 상기 화합물이 인간 림프종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있다는 것을 가리키는 것을 특징으로 하는 인간 림프종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  68. a) 인간 신경아세포종 세포를 적정농도의, 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물과 인큐베이션하는 단계; 및 b) 제62항의 방법을 사용하여 mda-6의 발현을 검출하는 단계를 포함하며, mda-6 유전자의 발현은 상기 화합물이 인간 신경아세포종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있다는 것을 가리키는 것을 특징으로 하는 인간 신경아세포종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  69. a) 인간 다형성 신경교아세포종 세포를 적정농도의, 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물과 인큐베이션하는 단계; 및 b) 제62항의 방법을 사용하여 mda-6의 발현을 검출하는단계를 포함하며, mda-6 유전자의 발현은 상기 화합물이 인간 다형성 신경교아세포종 세포에서 말단 분화를 유도할 수 있다는 것을 특징으로 하는 인간 다형성 신경교아세포종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  70. 세포가 초기단계의 흑색종 세포임을 표시하는 세포에서의 mda-6의 발현을, 제62항의 방법을 사용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 초기단계의 인간 흑색종 세포를 더 진행된 인간 흑색종 세포로부터 구별하는 방법.
  71. a) mda-6 유전자의 발현이 조절요소의 제어하에 있게끔 mda-6 유전자를 조절요소에 연결하는 단계; 및 b) 연결된 mda-6 유전자를 악성 세포속으로 도입하여 mda-6 유전자를 발현시킴으로써, 세포의 악성 표현형을 역전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포의 악성 표현형을 역전시키는 방법.
  72. a) mda-6 유전자의 발현이 조절요소의 제어하에 있게끔 mda-6 유전자를 조절요소에 연결하는 단계; 및 b) 연결된 mda-6 유전자를 악성 세포속으로 도입하는 단계; 및 c) 단계(b)에서 얻은 세포를 적절한 조건하에 두어 mda-6 유전자를 발현시킴으로써 악성세포를 형질전화 표현형을 역전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포의 악성 표현형을 역전시키는 방법.
  73. a) mda-6 유전자의 발현이 조절요소의 제어하에 있게끔 mda-6 유전자를 조절요소에 연결하는 단계; 및 b) 연결된 mda-6 유전자를 악성 세포속으로 도입하여 mda-6 유전자를 발현시킴으로써, 세포의 악성 표현형을 역전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 악성 피검체내에서 세포의 표현형을 역전시키는 방법.
  74. a) mda-6 유전자의 발현이 조절요소의 제어하에 있게끔 mda-6 유전자를 조절요소에 연결하는 단계; 및 b) 연결된 mda-6 유전자를 악성 세포속으로 도입하는 단계; 및 c) mda-6 유전자의 발현을 유도하에 세포의 형질전화 특성을 역전시키고, 이로써 피검체에서 악성세포의 표현형을 역전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피검체에서 악성세포의 표현형을 역전시키는 방법.
  75. a) mda-6 유전자의 발현이 조절요소의 제어하에 있게끔 mda-6 유전자를 조절요소에 연결하는 단계; b) 연결된 mda-6 유전자를 종양화 세포와 전이성 세포에 도입하는 단계; 및 c) mda-6 유전자의 발현을 유도하고, 이로써 종양화 세포 및 전이성 세포에서 성장억제를 유도하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 종양화 세포와 전이성 세포에서 성장억제를 유도하는 방법.
  76. a) mda-6 유전자의 발현이 조절요소의 제어하에 있게끔 mda-6 유전자를 조절요소에 연결하는 단계; b) 연결된 mda-6 유전자를 종양화 세포와 전이성 세포에 도입하는 단계; 및 c) mda-6 유전자의 발현을 유도하고, 이로써 종양화 세포 및 전이성 세포에서 말단부화 억제를 유도하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 종양화 세포와 전이성 세포에서 말단분화를 유도하는 방법.
  77. 제71, 72, 73, 74, 75 또는 제76항에 있어서, 상기 세포가 흑색종 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제71, 72, 73, 74, 75 또는 제76항에 있어서, 상기 세포가 백혈병 세포인 것을 특징으로 하는 세포.
  79. 제71, 72, 73, 74, 75 또는 제76항에 있어서, 상기 세포가 림프종 세포인 것을 특징으로 하는 세포.
  80. 제71, 72, 73, 74, 75 또는 제76항에 있어서, 상기 세포가 신경아세포종 세포인 것을 특징으로 하는 세포.
  81. 제71, 72, 73, 74, 75 또는 제76항에 있어서, 상기 세포가 다형성 신경아세포종 세포인 것을 특징으로 하는 세포.
  82. 제71, 72, 73, 74, 75 또는 제76항에 있어서, 상기 세포가 카시노마(carcinoma) 세포인 것을 특징으로 하는 세포.
  83. 제71, 72, 73, 74, 75 또는 제76항에 있어서, 상기 조절요소가 프로모터인 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제83항에 있어서 상기 프로모터가 조직-특이적 프로모터인 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제83항에 있어서 상기 프로모터가 유도가능한 프로모터인 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제71, 72, 73, 74, 75 또는 제76항에 있어서, 상기에 연결된 mda-6 유전자가 노출된(naked) DNA 기술, 레트로비루스 벡터, 항체-코팅 리포솜, 기계적 수단 또는 전기적 수단에 의해 세포내로 도입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  87. a) 흑색종으로부터 적당량의 세포를 얻는 단계; b) 상기 세포에서 mda-6 유전자의 발현수준을 측정하는 단계; 및 c) 상기의 발현수준을 미리 결정된 서로 다른 단계에 있는 정상세포와 흑색종 세포의 기준과 비교함으로써 흑색종의 단계를 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 흑색종의 단계를 결정하는 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 발현이 mda-6 단백질에 대한 항체에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제87항에 있어서, 상기 발현이 인 시CB 하이브리다이제이션(in situ hybridization)에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 그 증가가 암에 대한 처치의 유효성을 표시하는, 암세포에서 mda-6 유전자의 발현수준을 측정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 암에 대한 처치의 유효성을 표시하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 암이 흑색종인 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 제90항에 있어서, 상기 암이 백혈병인 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제90항에 있어서, 상기 암이 림프종인 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제90항에 있어서, 상기 암이 신경아세포종인 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제90항에 있어서, 상기 암이 다형성 신경아세포종인 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제90항에 있어서, 상기 암이 카사노마인 것을 특징으로 하는 방법.
  97. mda-7로 명명된 흑색종 분화관련 유전자에 의해 생산되는 단백질을 암호화 하는 분리된 핵산분자.
  98. 제97항의 cDNA.
  99. 제98항에 있어서, 상기 단백질이 인간 단백질인 것을 특징으로 하는 분리된 핵산분자.
  100. 제97항의 핵산분자의 서열과 특이적으로 하이브리다이제이션할 수 있는 적어도 15개의 뉴클레오티드를 가진 핵산분자.
  101. 하기 단계들을 포함하는, 세포내에서 mda-7 유전자의 발현을 검출하는 방법：a) 세포내에서 상기 핵산을 분리하는 단계; b) 상기의 분리된 핵산을 하이브리드 형성을 허용하는 조건하에서 제97항의 핵산분자와 하이브리다이제이션 시키는 단계; 및 c) 형성된 하이브리드를 검출하되, 이 하이브리드의 검출이 세포내에서 mda-7 유전자의 발현을 나타내는 것이 특징인 단계.
  102. 제101항의 방법을 사용하여, 세포가 흑색종 세포임을 나타내는 mda-7 유전자의 발현을 검출하는 것을 포함하는 특징으로 하는, 세포가 흑색종 세포인지 또는 카시노마 세포인지를 결정하는 방법.
  103. a) 인간 흑색종 세포를 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물과 유효량과 인큐베이션하는 단계; 및 b) 제101항의 방법을 사용하여, 상기 화합물이 인간 흑색종 세포에서 말단 분화를 유도할 수 있다는 것을 가리키는 mda-7의 발현을 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간 흑색종 세포에서 말단분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  104. (a) mda-7 유전자의 발현이 조절 요소의 제어하에 있도록 mda-7 유전자와 조절 요소를 연결시키는 단계：(b) mda-7 유전자의 발현을 위해 연결된 mda-7 유전자를 악성세포안으로 도입하는 단계로 구성된 세포의 악성 표현형을 역전시키는 방법.
  105. (a) mda-7 유전자의 발현이 조절 요소의 제어하에 있도록 mda-7 유전자와 조절 요소를 연결시키는 단계：(b) mda-7 유전자를 악성세포안으로 도입하는 단계：(c) mda-7의 발현이 악성세포의 형질전환 표현형을 역전시키는 적당한 조건에서 (b)단계의 세포를 두는 단계로 구성된 세포의 악성 표현형을 역전시키는 방법.
  106. (a) mda-7 유전자의 발현이 조절 요소의 제어하에 있도록 mda-7 유전자와 조절 요소를 연결시키는 단계：(b) mda-7 유전자의 발현을 위해 연결된 mda-7 유전자를 악성세포안으로 도입하는 단계로 구성된 환자내의 악성세포의 표현형을 역전시키는 방법.
  107. (a) mda-7 유전자의 발현이 조절 요소의 제어하에 있도록 mda-7 유전자와 조절 요소를 연결시키는 단계：및(b) 연결된mda-7 유전자를 환자의 악성세포안으로 도입하는 단계：(c) 세포의 형질전환 성질을 역전시킬 mda-7 유전자를 유도하는 단계로 구성된 환자내의 악성세포의 표현형을 역전시키는 방법.
  108. (a) mda-7 유전자의 발현이 조절요소의 제어하에 있도록 mda-7 유전자를 조절요소에 연결시키는 단계：(b) 연결된 mda-7 유전자를 종양형성 및 전이성 세포안으로 도입하는 단계：및 (c) mda-7 유전자의 발현을 유도하는 단계로 구성된 종양형성 및 전이성 세포내의 성장억제를 유도하는 방법.
  109. (a) mda-7 유전자의 발현이 조절요소의 제어하에 있도록 mda-7 유전자와 조절요소를 연결시키는 단계：(b) 연결된 mda-7을 종양형성 및 전이성 세포안으로 도입하는 단계：(c) mda-7 유전자의 발현을 유도하는 단계를 포함하는 종양형성 및 전이성 세포내에서 종말분화를 유도하는 방법.
  110. 세포가 흑색종양 세포임을 특징으로 하는 제104, 105, 106, 107, 108. 109항의 방법.
  111. 세포가 백혈병 세포임을 특징으로 하는 제104, 105, 106, 107, 108. 109항의 방법.
  112. 세포가 림프종 세포임을 특징으로 하는 제104, 105, 106, 107, 108. 109항의 방법.
  113. 세포가 신경 모세포임을 특징으로 하는 제104, 105, 106, 107, 108. 109항의 방법.
  114. 세포가 다형성 교아종 세포임을 특징으로 하는 제104, 105, 106, 107, 108. 109항의 방법.
  115. 조절요소가 프로모터임을 특징으로 하는 제104, 105, 106, 107, 108. 109항의 방법.
  116. 프로모터가 조직-특이성 프로모토임을 특징으로 하는 제115항의 방법.
  117. 프로모터가 유도될 수 있는 프로모토임을 특징으로 하는 제115항의 방법.
  118. 연결된 mda-7 유전자가 네이키드 DNA기술, 레트로바이러스 벡터, 항체-피막 리포솜, 기계적 또는 전기적 수단에 의해 세포안으로 도입되는 것을 특징으로 하는 제104, 105, 106, 107, 108, 109항의 방법.
  119. (a) 흑색종양으로부터 적당한 양의 세포를 수득하는 단계：(b) 세포내의 mda-7 유전자의 발현수준을 측정하는 단계：(c) 각각의 단계에서 정상 및 흑색종양세포의 미리 결정된 표준과 발현 수준을 비교하는 단계로 구성된 흑색 종양의 단계를 결정하는 방법.
  120. 발현이 mda-7에 대한 항체에 의해 측정됨을 특징으로 하는 제119항의 방법.
  121. 발현이 인시류 하이브리디제이션에 의해 특정됨을 특징으로 하는 제119항의 방법.
  122. 암세포내의 mda-7 유전자의 발현 수준을 측정하여, 발현 수준의 증가가 처리의 효과를 나타내는 단계로 구성된 암 처리의 효과를 나타내는 방법.
  123. 암이 흑색 종양임을 특징으로 하는 제112항의 방법.
  124. 암이 백혈병임을 특징으로 하는 제112항의 방법.
  125. 암이 림프종임을 특징으로 하는 제112항의 방법.
  126. 암이 신경모세포종임을 특징으로 하는 제112항의 방법.
  127. 암이 다형성교아종 세포임을 특징으로 하는 제112항의 방법.
  128. mda-7 유전자의 발현이 세포가 노화상태라는 것을 나타내는 mda-7의 발현 검출단계로 구성된 세포가 노화상태인지 여부를 결정하는 방법.
  129. (a) 복수개의 세포를 적당한 양의 화합물과 함께 배양하는 단계：(b) mda-7의 발현을 검출하여, mda-7의 발현의 억제가 화합물이 노화를 억제하고 있음을 나타내는 단계로 구성된 노화를 억제하는 화합물을 확인하는 방법.
  130. mda-8로 지정된 흑색종양 분화 관련된 유전자에 의해 생산된 단백질을 암호화하고 있는 분리된 핵산 물질.
  131. 제130항의 cDNA.
  132. 단백질이 사람 단백질임을 특징으로 하는 제130항의 분리된 핵산 물질.
  133. 제130항의 핵산 물질의 서열과 특이하게 하이브리드를 형성할 수 있는 적어도 15개 뉴클레오티드의 핵산물질.
  134. (a) 세포내의 핵산을 분리하는 단계：(b) 하이브리드 형성을 허락하는 조건하에서 분리된 핵산물질을 제132항의 핵산물질과 하이브리드를 형성시키는 단계：(c) 형성된 하이브리드를 검출하여, 하이브리드의 검출이 세포내 mda-8의 발현을 나타내는 단계로 구성된 세포내의 mda-8을 유전자의 발현을 검출하는 방법.
  135. 제134항의 방법을 이용하여 mda-8의 발현을 검출하여, mda-8 유전자의 발현이 세포가 정상 신경교 세포임을 나타내는 단계로 구성되는 정상 신경교 세포를 악성 성상세포종과 구별하는 방법.
  136. (a) 타잎Ⅱ 인터페론의 전사 조절 단백질이 결합되는 mda-8의 5´조절요소를 함유하는 목표 세포와 함께 샘플을 배양하는 단계：(b) 결합을 검출하여, 그 결합이 샘플내의 타잎Ⅱ 인터페론의 존재를 나타내는 단계로 구성된 샘플내의 타잎Ⅱ 인터페론을 검출하는 방법.
  137. 세포가 진핵세포임을 특징으로 하는 제136항의 방법.
  138. 5´조절요소가 순수 mda-8 유전자와 연결되고, 그 결합의 검출이 증대된 mda-8 유전자 발현의 수준의 검진에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 제136항의 방법.
  139. 5´조절요소가 표지 유전자 임을 특징으로 하는 제136항의 방법.
  140. 표지 유전자가 β-갈락토시다제 또는 CAT임을 특징으로 하는 제139항의 방법.
  141. (a) 사람 흑색종양 세포를 적당한 농도의 화합물가 접촉시키는 단계：(b) 제134항의 방법을 이용하여 mda-8 유전자의 발현을 검출하여, mda-8의 발현이 그 화합물이 사람의 흑색종양 세포에서 종말 분화를 유도할 수 있음을 나타내는 단계로 구성된 사람 흑색종양세포에서 종말 분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  142. mda-9로 지정된 흑색종양분화와 관련된 유전자에 의해 생산된 단백질을 암호화하고 있는 분리된 핵산물질.
  143. 제142항의 cDNA.
  144. 단백질이 사람 단백질임을 특징으로 하는 제142항의 분리된 핵산물질.
  145. 제142항의 핵산물질의 서열과 특이하게 하이브리드를 형성할 수 있는 적어도 15개의 뉴클레오티드의 핵산물질.
  146. (a) 세포에서 핵산을 분리하는 단계; (b) 하이브리드 형성을 허락하는 조건하에서 분리된 핵산과 제145항의 핵산물질 0와 하이브리드 형성시키는 단계; (c) 형성된 하이브리드를 검출하여, 하이브리드 형성의 검출이 세포내의 mda-9 유전자의 발현을 나타내는 단계로 구성된 세포내의 mda-9 유전자 발현을 검출하는 방법.
  147. 제146항의 방법을 이용하여 mda-9 유전자의 발현을 검출하여 mda-9 유전자의 발현이 사람 흑색종양 세포의 진행 단계를 나타내는 단계로 구성되는 사람 흑색종양 세포의 진행단계를 나타내는 방법.
  148. (a) 적당한 농도의 사람 흑색종양 세포를 적당한 농도의 화합물과 함께 배양하는 단계; (b) 제146항의 방법을 이용하여, mda-9의 발현을 검출하여, mda-9 유전자의 발현이 그 화합물이 사람 흑색종양 세포에서 종말 분화를 유도할 수 있음을 나타내는 단계로 구성된 사람 흑색종양 세포에서 종말 분화를 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  149. (a) 적당한 농도의 사람 흑색종양 세포를 적당한 농도의 화합물과 함께 배양하는 단계; (b) 제146항의 방법을 이용하여 mda-9의 발현을 검출하여 mda-9의 발현이 그 화합물이 사람 흑색종양 세포에서 UV 조사 및 감사선 조사에 의해 야기되는 DNA 손상의 특이 패턴을 유도할 수 있음을 나타내는 단계로 구성된 UV 조사 및 감마선 조사에 의해 야기된 DNA 손상의 특이패턴을 유도할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  150. mda-11로 지정된 흑색종양 분화와 관련된 유전자에 의해 생산된 단백질을 암호화 하고 있는 분리된 핵산물질.
  151. 제150항의 cDNA.
  152. 단백질이 사람 단백질임을 특징으로 하는 제150항의 분리된 핵산물질.
  153. mda-14로 지정된 흑색종양 분화와 관련된 유전자에 의해 생산되는 단백질을 암호화하고 있는 분리된 핵산물질.
  154. 제153항의 cDNA.
  155. 단백질이 사람 단백질임을 특징으로 하는 제153의 분리된 핵산물질.
  156. mda-17로 지정된 흑색종양 분화와 관련된 유전자에 의해 생산되는 단백질을 암호화하고 있는 분리된 핵산물질.
  157. 제156항의 cDNA.
  158. 단백질이 사람 단백질임을 특징으로 하는 제156항의 분리된 핵산물질.
  159. mda-18로 지정된 흑색종양 분화와 관련된 유전자에 의해 생산되는 단백질을 암호화하고 있는 분리된 핵산물질.
  160. 제159항의 cDNA.
  161. 단백질이 사람 단백질임을 특징으로 하는 제159항의 분리된 핵산물질.
  162. 세포로부터 전체 RNA를 수득하고, 수득된 RNA를 하이브리드 형성 조건하에서 표지된 특이 mda 유전자의 핵산물질과 접촉시키고, 분자와 하이브리드를 형성한 RNA의 존재를 결정하고, 이것에 의해 세포내의 흑색종양 분화과 관련된 유전자의 발현을 검출하는 단계로 구성된 세포내에서 흑색종양 분화와 관련된 유전자의 발현을 검출하는 방법.
  163. 조직 단편을 하이브리드 형성 조건하에서 특이 mda 유전자의 표지된 핵산물질과 접촉시키고, 분자와 하이브리드를 형성한 RNA의 존재를 결정함으로써, 조직 단편에서 흑색종양 분화와 관련된 유전자의 발현을 검출하는 단계로 구성된 조직 단편에서 흑색종양 분화와 관련된 유전자의 발현을 검출하는 방법.
  164. RNA 전사의 프로모터와 작동적으로 연결되어 있는 제27, 31, 46, 58, 97, 130, 142, 150, 153, 156 또는 159항의 분리된 포유류 핵산물질.
  165. 제27, 31, 46, 58, 97, 130, 142, 150, 153, 156 또는 159항의 분리된 포유류 핵산물질을 포함하는 벡터
  166. 벡터가 플라스미드임을 특징으로 하는 제165항의 벡터.
  167. mda-1(ATCC. Accession No. 75582)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  168. mda-4(ATCC. Accession No. 75583)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  169. mda-5(ATCC. Accession No. 75584)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  170. mda-6(ATCC. Accession No. 75585)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  171. mda-6.3 (ATCC. Accession No. 75903)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  172. mda-6.5 (ATCC. Accession No. 75904)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  173. mda-7 (ATCC. Accession No. 75586)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  174. mda-7.3 (ATCC. Accession No. 75905)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  175. mda-7.5 (ATCC. Accession No. 75906)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  176. mda-8(ATCC. Accession No. 75587)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  177. mda-9(ATCC. Accession No. 75588)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  178. mda-11(ATCC. Accession No. 75589)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  179. mda-14(ATCC. Accession No. 75590)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  180. mda-17(ATCC. Accession No. 75591)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  181. mda-18(ATCC. Accession No. 75592)로 지정된 제166항의 플라스미드.
  182. 제110항의 벡터 및 적당한 숙주를 포함하는 흑색종양 분화와 관련된 유전자에 의해 암호화되어 있는 단백질의 생물학적 활성을 가지는 폴리렙티드의 생산을 위한 숙주벡터 시스템.
  183. 제182항에 있어서, 적당한 숙주가 박테리아 세포, 곤충세포 또는 포유류 세포임을 특징으로 하는 숙주벡터 시스템.
  184. 폴리펩티드의 생산을 허락하고, 생산된 폴리펩티드를 회복시키는 적당한 조건하에서 제123항의 숙주벡터 시스템의 숙주세포로 성장시키는 단계를 포함하는 흑색종양 분화와 관련된 유전자에 의해 암호화되어 있는 단백질의 생물학적 활성을 가지는 폴리텝티드를 생산하는 방법.
  185. 제165항의 벡터를 포함하는 포유류 세포.
  186. 제27, 31, 46, 58, 97, 130, 142, 150, 153, 156 또는 159항의 분리된 핵산물질에 의해 암호화되어 있는 정제된 단백질.
  187. 제186항의 정제된 단백질 또는 그것의 부분을 이용하여 항체를 생산하는 방법.
  188. 항체가 단일 클론 항체임을 특징으로 하는 제187항의 방법.
  189. 제186항의 정제된 단백질과 결합할 수 있는 항체.
  190. mda-4의 발현이 세포가 흑색종양 세포 또는 중추신경계통의 세포임을 나타내는 제35항의 방법을 이용하여 결합조직 형성세포 또는 상피세포와 흑색종양 또는 중추신경계 세포를 구별하는 방법.
  191. mda-6 유전자의 발현이 세포가 암세포임을 나타내는 제62항의 방법을 이용하여 mda-6의 발현을 검출하는 것으로 구성된 선암세포와 암세포를 구별하는 방법.
  192. 제62항의 방법을 이용하여 mda-6 유전자의 발현을 검출하여, mda-6 유전자의 발현이 세포가 항암제와 반응함을 나타내는 것으로 구성된 액티노마이신-D, 또는 아드리아마이신과 같은 항암제에 대한 세포의 반응을 모니터하는 방법.
  193. mda-7 유전자가 세포가 멜라닌 세포 또는 초기단계 흑색종양 세포임을 나타내는 제101항의 방법을 이용하여 멜라닌 세포 또는 초기단계 흑색종양 세포와 진행된 전이성 흑색종양 세포를 구별하는 방법.
  194. mda-7 유전자의 발현이 세포가 결합조직형성 세포임을 나타내는 제101항의 방법을 이용하여 결합조직 형성세포와 상대세포를 구별하는 방법.
  195. 제101항의 방법을 이용하여 mda-7 유전자의 발현을 검출하여, mda-7 유전자의 발현이세포가 항암제와 결합함을 나타내는 것으로 구성된 아드리아마이신 또는 빈 크리스틴과 같은 항암제에 대한 세포의 반응을 모니터하는 방법.
  196. 제101항의 방법을 이용하여 mda-7 유전자의 발현을 검출하고, mda-7 유전자의 발현이세포가 DNA 손상과 반응함을 나타내는 것으로 구성된 UV 조사로 유도된 DNA 손상에 대한 세포의 반응을 모니터하는 방법.
  197. 제134항의 방법을 이용하여 mda-8 유전자의 발현을 검출하여, mda-8의 발현이 세포가 항암제와 반응함을 나타내는 것으로 구성된 액티노마이신 D, 아드리아마이신, 또는 cis-백금과 같은 항암제에 대한 세포의 반응을 모니터하는 방법.
  198. 제134항의 방법을 이용하여 mda-8의 발현을 검출하여, mda-8의 발현이 세포가 DNA 손상과 반응함을 나타내는 것으로 구성된 UV 조사로 유도된 DNA 손상에 대한 세포의 반응을 모니터하는 방법.
  199. 제146항의 방법을 이용하여, mda-9 유전자의 발현을 검출하여, mda-9 의 발현이 종양괴사인자 또는 유사한 물질이 존재함을 나타내는 것으로 종양괴사인자 또는 유사하게 작용하는 물질의 존재를 확인하는 방법.
  200. 제146항의 방법을 이용하여, mda-9 유전자의 발현을 검출하여, mda-9 유전자의 발현이 세포가 항암제와 반응함을 나타내는 것으로 구성된 페닐, 부틸레이트 또는 VP-16과 같은 항암제에 대한 세포의 반응을 모니터하는 방법.
  201. 항체가 폴리클론항체임을 특징으로 하는 제187항의 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개되는 것임.
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